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肺癌与基因检测的那些事儿

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新技术助力肺癌治疗

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新一代靶向药肯定比老一代好吗?应该按照顺序使用吗?

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了解每种药物的特性和优缺点,才可能做出最有利的选择

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口服靶向药该什么时候吃,饭前还是饭后?

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注意服药时间和饮食影响

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耐药后,有些癌细胞居然表示:药别停!

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耐药的癌细胞,并不是无懈可击。听说过“抗癌成瘾”么?

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吃靶向药不注意这几点,等于白吃!

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服药靶向药有哪几点需要额外注意呢?看这里

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第4代EGFR靶向药“呼之欲出”?BLU-945完美逆转耐药难题

第4代EGFR靶向药“呼之欲出”?BLU-945完美逆转耐药难题

对肺癌患者来说,EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等E靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。 要知道,在没有靶向药的化疗时代,晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右,跟靶向药简直天壤之别。 但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。所以,多数使用靶向药的肺癌患者,都会担心:靶向药耐药后,到底该怎么办?尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办? 1 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中,平均20个月左右,第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 ① MET扩增等耐药突变   对于出现获得性耐药突变,如果有已知的靶向药可用,比如,MET/BRAF/HER2/ALK等,可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药,这是目前研究最多的解决策略。 近期,在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果,利用奥希替尼联合沃利替尼(一款即将上市的MET抑制剂)治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示:69例三代药耐药后出现MET扩增患者,接受奥希替尼+沃利替尼治疗,有效率为30%;36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增患者,有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况:   ② C797S突变   不过,导致三代药耐药的最常见原因,还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变,也就是大名鼎鼎的:C797S突变(还包括顺式和反式)。 C797S反式突变的比例不高,这类患者可以尝试三代药联合一代药,可以维持一段时间,通常几个月后,大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者,目前唯一一个可能有效针对性的靶向药治疗方案,就是:布加替尼联合西妥昔单抗,一个EGFR单抗联合一个ALK抑制剂。 近期,JTO杂志上报道的5例EGFR C797S顺式突变的患者,接受西妥昔单抗联合布加替尼治疗的结果:3例患者客观有效,2例疾病稳定。也就是说,有效率为60%、抗癌控制率为100%,中位无疾病进展生存时间为14个月。不过,相对而言两者联合是有“副作用”的:价格较贵。 2 第四代靶向药呼之欲出 针对C797S突变,以上多药联合治疗的策略,是一种无奈的选择。而广大医生和病友真正期待的,还是所谓的“四代靶向药”:最好就是一个口服药,一个就够,直接逆转C797S耐药,有效率还特别高,且疗效维持时间特别长,就像三代药逆转T790M突变一样。 事实上,科学界和医学界一直没有停止研发的脚步:EAI045 、TQB3804、CH7233163等,一直在不断优化和尝试。 在今年的欧洲临床肿瘤学年会(ESMO)上,又一个“四代药”横空出世:BLU-945。从多项体外细胞和动物试验数据来看,这个药物如果副作用能耐受,或许是一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。 首先,在细胞系试验中。针对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药,都要高出1000-2000倍!   其次,在动物试验中。针对携带三重突变的肺癌小鼠: ○ 单用第三代靶向药已经无效,小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠; ○ 如果接受BLU-945治疗,小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小; ○ 而如果接受BLU-945联合奥希替尼治疗,小鼠体内的肿瘤迅速缩小,直至完全消失。 期待这款药物能尽早进入临床试验,取得更多鼓舞人心的疗效! 参考文献: [1]. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on […]

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如何辨别靶向药物公敌——西柚?

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到底哪种水果是西柚?西柚是柚子吗?葡萄柚和西柚是同一种水果吗?葡萄柚需要忌口,葡萄需要忌口吗?

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胰腺癌为什么特别难治?希望在哪里?

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需要多管齐下!

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靶向药耐药后,有这些特征的人40%已经活过2年!

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靶向治疗后再用免疫治疗,效果好吗?

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癌症患者出现皮肤不良反应怎么办?看这 2 点就够了!

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不要慌,看这里!

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哪些肺癌患者可以用靶向药?

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靶向治疗自诞生之日起就饱受关注,被很多肺癌患者和家属视为救命稻草,如今肺癌的靶向治疗手段更是日新月异,几乎每年都有新的靶向药物上市,靶向治疗在肺癌中的临床应用越来越广泛,但尽管如此,也并不是每一位肺癌患者有可用的靶向药。   本文,我们给大家梳理一下哪些肺癌患者可以使用靶向药。   1 病理类型   在肺癌中,靶向治疗主要应用在非小细胞肺癌中的肺腺癌。肺癌分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌,而非小细胞肺癌又可进一步细分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌等。   小细胞肺癌的靶向治疗研究并不少,但大多数的研究结果并不理想。常见的靶向药物在小细胞肺癌中的研究均未能取得成功,即使是一些血管生成抑制剂在小细胞肺癌中的表现也不尽如人意,造成这一状况可能有以下几点原因:小细胞肺癌激酶基因突变频率低、遗传变异复杂、病理机制了解不够。当前尚有多款靶向药在小细胞肺癌中的临床研究正在进行,很期待它们能填补小细胞肺癌靶向药的空白。   至于肺鳞癌、大细胞癌、肺肉瘤样癌这些非小细胞肺癌,当前的靶向药物的临床应用场景也很有限,但当基因检测出EGFR、MET、ALK等常见可靶基因的突变时,亦可使用靶向药治疗。   另一方面,对于正在使用靶向药的肺腺癌患者来说,在用药过程中也会发生组织类型改变,由肺腺癌变成肺鳞癌或小细胞肺癌,而这往往导致靶向药耐药的情况出现。   图1.肺癌分类   2 临床分期   靶向药的毒副作用虽然远小于化疗,但从根本上来说,两者都属于全身系统治疗。当前几乎所有已获批的靶向药都只能用于晚期癌症,肺癌中的靶向药亦是如此。早期的肺癌患者临床上仍以手术为主,少数情况下辅以化疗。早期肺癌患者切勿私自尝试服用靶向药,手术仍是当前唯一根治早期肿瘤的选择,即使是术后辅助治疗,靶向药的效果和化疗相比,也不具备明显优势。   肺癌靶向药在肿瘤早期的临床应用早有研究,但效果一般,除了个别研究的结果比较正向外,多数靶向药在早期肺癌术后辅助治疗中的效果均不尽如人意。   3 分子特征   靶向药,顾名思义就是瞄准肿瘤细胞特有的靶点(基因是否突变的状态)对其进行打击的一类药物,靶向药的特性决定了大多数靶向药在用药前都需要基因检测,只有存在特定的分子特征,才能有临床获益。也有一些靶向药不依赖靶点突变,如一些抗血管生成抑制剂,这类靶向药通常需要和化疗联合使用。   肺腺癌中常见的可使用靶向药的分子特征包括以下基因突变:EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3等,不同的分子特征对应着不同的靶向药。中国肺腺癌人群中约65%存在可使用靶向药的基因突变,其中以EGFR突变为主。存在EGFR敏感突变就可以考虑吃针对EGFR突变的药物(EGFR-TKI),有效性可达70%~80%,如果不存在EGFR突变,使用EGFR-TKI治疗获益的可能性极低(低于10%),在这种情况下只能使用化疗。   靶向药固然好,但有“靶”才能“靶向”,如果没有靶点,那么靶向药物将无用武之地。因此靶向药物的高效性是有条件的,只针对有相应靶点的患者。我们必须先通过基因检测等手段确定突变的靶点,根据靶点信息来选择相应的靶向药治疗,盲目的使用靶向药物反而会耽误患者的治疗。   分子特征一方面可以决定患者适合用哪些靶向药,另一方面也决定着患者不能使用哪些靶向药。靶向药的机理和靶点密切相关,当靶点发生一些特殊突变,导致靶向药物不能结合靶点时,靶向药自然也就失去了功效。肺腺癌中由于靶点特殊突变导致靶向药耐药的情况较为常见,比较典型是EGFR和ALK靶向药,在用药一段时间后发生EGFR/ALK继发突变,导致药物对靶点的抑制失效,临床表现为药物不再能控制疾病进展。除了和靶点突变相关,靶向药的临床疗效还和靶点信号通路的下游及旁路基因的突变有关,靶向药虽然抑制了靶点,但当靶点旁路和靶点下游信号通路仍处于激活状态时,靶向药一样会失去杀伤抑制肿瘤细胞的效果。以EGFR突变为例,KRAS蛋白是EGFR的下游, MET是EGFR信号通路的旁路基因,晚期肺癌患者在检出EGFR-TKI敏感突变的同时,如同时检出KRAS或MET基因的激活突变,通常意味着患者对EGFR-TKI单药治疗不敏感。   总之,能否使用靶向药要听从肺癌专科医生的建议,家属和患者不可操之过急,在未做好各类检测的情况下,贸然使用所谓“效果好”的靶向药,应综合考虑选择对的治疗方式,权衡住院花费,把每一笔钱都花在刀刃上,合理安排治疗项目。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献: [1]. 胡鹏程, 耿僡临, 魏慎海,等. 晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展[J]. 山东医药, 2020, 060(016):102-106. [2]. 刘文建, 孔祥旋. 肺癌驱动基因及其靶向治疗的价值[J]. 中华养生保健, 2020, 038(005):71-72. […]

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肺癌靶向药常见的副作用及处理方法

肺癌靶向药常见的副作用及处理方法

最近几十年,肺癌靶向药的发展可谓是非常迅速,靶向治疗也为肺癌患者提供了更高的生存率,尤其是对于驱动基因阳性的患者来说,靶向药的出现给他们带来更多的生存希望。   但是,尽管靶向药相对于化疗来说副作用已经很小了,基于个体差异,有些患者仍然遭受着靶向药带来的严重副作用,下面就来了解一下靶向药物常见的副作用及其处理办法。   1 皮疹   EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状EGFR-TKI所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后l周.2周发生,常发生于皮脂腺丰富的部位,严重时下肢亦可受累甚至遍及全身;多伴有瘙痒和皮肤干燥,常使患者心烦意乱,影响日常生活和夜间睡眠,还可能导致正常治疗无法继续,严重影响肿瘤的治疗效果,其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。     处理办法:1级患者可通过涂抹外用抗生素或激素类药物进行处理;2级患者需要在涂抹外用抗生素或激素类药物的基础上,口服抗感染药物;3级患者需调整TKI药物的剂量,并进行激素强化治疗,可同时外用抗生素类和激素类药物;4级患者需停用靶向药物,其余处理与3级相同。无论处于哪一级别,患者都应保持皮肤清洁,避免搔抓,避免用碱性洗液或肥皂清洗皮肤,以免造成更多的皮肤刺激。   2 腹泻   在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中,腹泻的总体发生率报道为9.5%-95.2%,≥3级的发生率为1%-14.4%。腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常,腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时,患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状,少数患者还会伴有明显中毒症状(烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等)表现。腹泻分级标准如下:     处理办法:1级和2级需给予密切观察,改变饮食(如清淡饮食,少量多餐),口服止泻药物,持续腹泻时间较长者需将TKI减量,直至恢复至1级;3级及以上患者需要住院治疗,暂停口服TKI,并进行粪便检测,服用止泻药物,必要时需要静脉加用抗生素治疗。   3 口腔黏膜炎   EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎,常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂,进一步形成点状、片状溃疡,可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜溃疡表面覆伪膜、渗血,引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。     处理办法:1级如溃疡疼痛影响进食,可在进食前使用麻醉类药物涂布于溃疡处,进食少渣、滑润食物,避免酸、热、辛辣食物,每天进餐后即刻口腔清洁,使用小头软毛牙刷,刺激性小的牙膏,餐后使用含漱液,每次10 mL,含漱3 -5分钟,之后可使用促进粘膜愈合药物涂抹于口腔内部,以促进粘膜愈合;2级,在1级治疗的基础上,如口腔粘膜干燥可使用人工睡液,口腔湿润凝胶,保持室内湿度适宜,保证每日水的摄入量;3级及以上者,需减量或停用TKI,如疼痛明显需全身给予吗啡类药物和抗焦虑药物,必要时给予肠外营养。除此以外,需要保持口腔清洁,保证每日均衡营养及水的摄人,禁烟酒,禁用含有酒精的含漱剂,唇部干燥可使用无刺激性油膏。   4 肝损伤   TKI药物引发的肝损伤其临床表现通常无特异性,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此对于肺癌患者口服靶向药出现以上症状无法解释时需要考虑肝损伤的可能。     处理办法:及时停用可疑肝损伤药物;充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗;急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性,ALT和AST的暂时性波动临床上很常见,真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见,因此,多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时,若继续用药则有诱发急性肝衰竭/亚急性肝衰竭的危险。   5 间质性肺疾病   间质性肺疾病是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称,以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化,甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR—TKI导致的间质性肺疾病虽然发生率较低,但一旦发生可严重威胁患者的生命。主要临床症状常见以咳嗽(以干咳为主)起病,伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。     处理办法:对于患者来说,一旦在口服TKI期间出现了明显的干咳,呼吸困难或发热等症状时,应立即就医。临床上一旦发生或怀疑间质性肺疾病时,应立即停止EGFR-TKI,尤其为2级以上者,需立刻停用;若有引起或加重间质性肺疾病的合并用药,可换用其他对间质性肺疾病无影响的药物;对于确诊或高度怀疑EGFR—TKI相关性间质性肺疾病的患者,应立即开始以糖皮质激素治疗,根据分级的不同使用不同程度和剂量的激素。同时需要进行相应的对症支持治疗,并注意补充钙及维生素D,监测血糖,预防消化道出血。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献: [1]. 中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81.   CN-66260

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靶向药物的这些服药注意事项,临床医生和患者都应该关注!

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但其实,靶向药对服药要求更加苛刻。发挥疗效需要与癌细胞上的靶点相互作用。不科学、不合理的用药,不仅等于”白吃“,甚至还会有比传统化疗更多的副反应。

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为什么有人靶向药一用好几年,有人俩月就耐药?一旦耐药了肿么办?

为什么有人靶向药一用好几年,有人俩月就耐药?一旦耐药了肿么办?

为什么靶向药有人能用很多年,有的很快就开始耐药?

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八款KRAS新药介绍

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肺癌靶向药亚洲人群数据公布,三年总生存率高达93%!

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ALK靶向药物的选择,使用的药物越多生存期越长

ALK靶向药物的选择,使用的药物越多生存期越长

ALK靶向药物的选择:用的靶向药物越多,治疗效果越好

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抗癌药用多少才是最佳剂量?大有门道

抗癌药用多少才是最佳剂量?大有门道

任何一款药品,都有自己的使用剂量。同一款药品,用于不同的病人,有时候剂量是一样的;但是,更多的时候,剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点: 首先,同一款药品可能有不同的功效,比如甲地孕酮,医生给有的病人开这款药,是为了开胃;医生给妇科肿瘤的病人的开这款药,有时候是为了抗癌——后者的剂量,自然是要更大一些的。 其次,很多药品的剂量,是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如: ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算; ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量,用于晚期肝癌患者,一般需要按照体重分类来推荐,60kg以上的病友,推荐12mg每天;60kg以下的病友,推荐8mg每天。 这也很容易理解,体型壮硕的人,吃馒头都要多吃一个才能吃饱,吃药也是类似的道理。 最后,还有一种情况,是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量,都需要结合患者使用以后的副作用情况,进行微调。这本来是一句正确的废话,但是到底如何微调,由此衍生出众多的问题:   大夫,我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害,停了4天,这两天身体好一点了,是不是重新吃回去,还用原来的剂量么? 大夫,我母亲上一个疗程用了免疫治疗后,出现了严重的肺炎,用激素处理肺炎花了一个多月,PD-1抗体的使用耽搁了一个多月,会不会影响疗效? 大夫,我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了,医生推荐了安罗替尼,可是这个药有三种不同的剂量,我们是从高剂量开始吃,副作用扛不住了再减量好;还是先从最低剂量的开始吃,吃一阵副作用不大,再往上加,哪一种策略更好? ……   今天,咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量,通常不影响疗效;死扛着原剂量导致停药,则得不偿失 绝大多数时候,医生会按照药品说明书上建议的最大剂量,推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的,大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是,如果少数病友使用了这个剂量后,出现了严重的不良反应,那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻,患者能继续服药更长时间。这样做,比死扛着硬要接受最大剂量的药物,副作用扛不住,从而早早地停药,最终疗效要更好。这方面,已经有众多研究的数据。 近期,发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究,再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应,当然总体的发生率并不高,但是用的人多了以后,总有人或多或少会“中招”。782人用药,随访观察下来: ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量,也就是说近70%的患者还是可以耐受的; ○ 另外242名患者由于不良反应,经历了不同程度的药物减量:43名患者减量到了600mg,156名患者剂量减半到400mg,剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示:相比于没有减量的患者,那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友,生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友,生存期明显缩短。     无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验: 晚期肠癌患者,三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg,绝大多数人就是从160mg开始吃,副作用不能耐受的就减量,减量到120mg甚至80mg,如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组,一组是按照传统的方式从高到低吃药;另一组反过来,先吃80mg或者120mg,吃1-2周后,副作用觉得还能耐受的,升级到160mg,160mg依然能耐受的就继续吃,吃不消的退回来,如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的,就不尝试160mg这个剂量了,甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入,逐步爬坡,寻找最佳剂量的方式,在小规模II期临床试验中,被证实反而可以诱导更好的生存期,因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述,化疗药、靶向药使用的精髓,还是那句古话“留得青山在,不愁没柴烧”,在病友自己能承受的不良反应下,尽可能延长用药时间,细水长流,这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1:在一定范围内,疗效与剂量、间隔关系不大   与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同,PD-1抑制剂等免疫治疗药物,本质上只是一个导火索或者说是一个打火机,这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应,让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素,还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾,与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量,并非那么直接相关。 事实上,众多临床研究已经显示,在相当大的剂量范围内(比如从1mg/kg到10mg/kg,相差10倍的剂量范围)和相当广的时间间隔内(2周一次到6周一次,相差3倍的时间跨度),PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此,由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天,或者药物的剂量这一次是100mg,下一次是200mg,其实本质上讲,对疗效的影响并不大。     参考文献: [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]

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2020年肺癌罕见靶点最新进展

2020年肺癌罕见靶点最新进展

随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步,肺癌精准诊疗在不断前进。对于其中备受关注的MET靶点,国内外学者始终保持着高度的关注和积极的探索,并于今年在MET通路中取得了重大突破。接下来,让我们从肺癌少见突变、MET通路、检测方法、治疗策略和耐药机制等方面一起看看2020年肺癌罕见靶点,尤其是MET通路的最新研究进展!   1 肺癌少见驱动基因 靶向治疗新进展   随着二代基因测序的广泛开展,约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因[1],有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期,如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年,而KARS突变型肺癌可达到近5年等[2]。随着靶向治疗药物研发的快速进展,针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望,具有广阔应用前景[3-7];对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言,未来将会根据不同驱动基因越分越细;针对不同靶点研发特异性的靶向药物,相信能够为患者带来更多的治疗选择。   2 MET Exon14+NSCLC 靶向治疗新进展   MET已经成为继EGFR、ALK之后的又一明星靶点,无论是机制研究、药物研发还是临床应用方面都取得了重要进展:MET 14外显子跳跃突变是导致MET通路持续激活的主要原因[8];MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%[9],在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%[10],更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群[11-15];化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗需求[16,17];Capmatinib和Tepotinib等高选择性的MET-TKI治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出显著临床疗效[18,19],并相继获批上市[20,21],开拓了MET基因靶向治疗新时代。   3 从EGFR-TKI耐药 看MET扩增治疗新进展   EGFR-TKI耐药的分子机制存在较大的异质性,MET扩增可以作为EGFR-TKI耐药后的BioMarker之一[22]。EGFR-TKI耐药患者MET扩增并不一定总是伴随T790M出现,MET扩增是除T790M外的最重要EGFR-TKI耐药靶点之一[23,24];化疗进展的EGFR突变患者,EGFR+MET双靶具有更高的客观缓解率[25]。对于尽早使用EGFRTKI联合MET-TKI治疗是否能够预防后续发生MET扩增导致耐药、何种BioMarker检测是未来精准诊疗所必须等问题亟待在未来的临床研究中进行探索与验证。   4 MET检测在NSCLC中的 意义与方法   MET作为NSCLC的原发驱动基因之一,在肺癌中的重要性已经得到非常好的体现;DNA-NGS检测中,当引物探针覆盖区域不够时可能会导致MET 14外显子跳跃突变的漏检,基于RNA的RT-PCR或NGS检测方法能更好的提高MET 14外显子跳跃突变的检出率,但对标本的高要求以及费用高等问题导致临床推广存在一定难度[26-28];MET抑制剂的疗效与MET 14外显子跳跃突变类型无关,但是其突变类型的多样性也对检测提出了更高的要求[29];MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一,MET扩增的检测方法选择、检测率如何提高等目前仍存在争议[27,30];目前FISH依然是MET扩增检测的金标准,但与目前临床应用广泛的NGS检测的判读标准目前还未统一,且在组织的获取方面均为临床中面临的挑战[31]。MET检测对NSCLC的精准治疗意义重大,但是目前在临床研究以及实践中关于MET检测,在检测方法、标本选择以及临界值的界定等方面仍需要更多的探索。    总  结    目前,在肺癌靶向治疗领域,随着药物研发与临床试验的迅速发展,针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等罕见突变在全球范围内已经有了非常好的相对应的治疗药物,尤其是MET靶点在今年更是取得了突破性进展,多种高选择性MET抑制剂已相继在国外获批上市或纳入优先评审。在未来,相信越来越多罕见基因突变患者能够通过精准靶向治疗获得更多的生存获益!     参考文献: [1]. Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638. […]

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