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肺癌三代EGFR靶向药耐药,160毫克伏美替尼挑战耐药成功,但又不成功

肺癌三代EGFR靶向药耐药,160毫克伏美替尼挑战耐药成功,但又不成功

肺癌不管是全球还是咱们国家都是最常见的恶性肿瘤,含铂类化疗曾经是晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗,但是化疗的不良反应比较大,患者的生活质量收到了严重影响。有统计数据表明仅有部分患者能从化疗获益,而且中位无进展生存时间仅为4到6个月。 靶向药物的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局,从第一代靶向药吉非替尼,厄洛替尼,到后面不断出现的阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等靶向药,极大地改变了EGFR基因阳性肺癌的治疗格局。靶向药让患者能有较好的生活质量,无进展生存期也比较长,但是也有耐药的问题。如果患者一线使用的是第一代靶向药,后面有60%的概率可以使用第三代靶向药奥希替尼。但随着最近第三代靶向药被纳入一线治疗,很多患者一线使用三代靶向药也出现了耐药的问题。摆在大家面前的问题是三代药耐药后怎么办? 一、EGFR的三代靶向药耐药,伏美替尼还管用吗? 对于EGFR阳性的肺癌患者来说,他们可能面临很多靶向药可以选择。这就面临一个困难,究竟是选择哪一款药物合适?其实除非是这些三代靶向药在一个临床试验里,进行头对头的双盲对比研究分析患者的治疗数据,否则不能给出那个药物比哪个更好。 三代靶向药的分子式结构 在很长一段时间,笔者以为目前市面上的三代靶向药分子式结构都差不多。所以一款靶向药耐药另一款不一定管用。但写这个文章的时候专门搜了下资料,发现伏美替尼的分子式结构还是与奥希替尼,阿美替尼存在一定的区别。所以这也是发布在《lung cancer》的研究使用160毫克的伏美替尼来解决三代靶向药的耐药问题。 这个临床试验纳入了39名患者,根据患者的病情进展分成了两组。脑病灶进展的患者有22名患者,脑外病灶进展的患者有17名患者。这些患者都是之前使用第三代靶向药后病情进展,一般这个时候身体状况并不是很理想了,其中84.6%的患者有中枢神经系统转移。对于这些患者分别使用单药伏美替尼(剂量为160毫克),或者联合抗血管生成靶向药或化疗。 所有患者的PFS和OS治疗数据 结果表明,单药伏美替尼或联合其他药物治疗的中位无进展生存期达到了5.5个月,中位总生存期达到了9.8个月。如果脑外病灶进展的患者,通过160毫克伏美替尼治疗中位无进展生存期是3.2个月,中位总生存期是6.7个月,也就是脑外进展的患者从加量伏美替尼获益的比较小一些。一些分析表明,如果患者的肿瘤存在EGFR基因的T790M突变,如果伏美替尼治疗期间还联合使用了放疗,则患者的中位无进展生存期会比较长。不良反应方面,160毫克伏美替尼还是让84.6%的患者出现不良事件,其中大多数患者发生的不良反应都是二级以下的不良反应,总体安全性是可控的。 脑内和脑外进展患者的治疗数据 二、讨论和启示 如果说上面的治疗数据,算是给三代靶向药耐药的患者一点缓冲时间。但我们为什么又说不成功呢?因为患者使用160毫克的伏美替尼治疗起效了,很快就又忘记了耐药的痛苦了。在大概有效期几个月之后再次耐药,于是治疗再次陷入困境。 靶向药和化疗间隔穿插,治愈肺癌的唯一希望 上面的图示来自两篇癌度微信公众号的精选文章,道理和逻辑是很明确的。那就是尽量在靶向药还有效的时候,这个时候患者身体还比较好的时候,通过化疗这种办法把靶向药耐药癌细胞给清理掉。然后继续靶向药。过一段时间继续这样的循环,以达到靶向药的最大有效时间。这是癌度这么多年做内容发现的唯一的办法。如果说一个靶向药耐药了,加量吃另一个靶向药获得了喘息时机,这个时候一定不能掉以轻心。因为加量的靶向药耐药之后,后面很难通过化疗清理掉对靶向药耐药的克隆,靶向药复敏是不可能的。所以从这个角度来说,160毫克伏美替尼挑战三代靶向药耐药成功,为何又是不成功的,因为后面患者耐药之后复敏的概率可能会降低了。 参考文献: R. Qi, et al., Efficacy and safety of re- challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: a real-world study, Lung Cancer (2023)

玉米
猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗,如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了,化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果,所以不能说化疗是完全无用的。 但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言,由于这些实体肿瘤具有很强的异质性(肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群),所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案,可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物,比如类似冬眠的“滞育”的状态,或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去,所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。 尽管如此,化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键,尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者,往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题,以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。 化疗药物顺铂的耐药机制,以及可能的办法 顺铂是一种很有效的化疗药物,它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题,比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。 高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究,研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组,发现表皮生长因子受体EGFR活性升高,则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导,过度活跃的EGFR会触发耐药机制,从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。 研究者通过各种分析和研究,发现了下面的一个信号通路,其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程,从而导致表皮生长因子EGF的分泌,EGF则会激活EGFR信号通路,导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙,那就记住EGFR就行了。 化疗药物顺铂的耐药信号通路 上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1,这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语,癌度不给大家详细解读,上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系,只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。 EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗? EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变,大概50%的肺腺癌存在这个基因突变,针对这个驱动基因也有很多的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。 这里我们再仔细看上面的图示,信号通路的传递是TRPV1过量表达,然后引发了自噬分泌,激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点,那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药,而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢?当然研究者希望既能解决顺铂耐药,还想缓解顺铂导致的神经疼痛,也就是一石二鸟。 EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点,因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗,在感觉化疗出现耐药的情况下,尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法(这里只是根据上述研究的猜想,具体需要数据验证)。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗,当然这种情况下靶向药是主力,化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用,避免化疗药物把患者的体质打的比较差。 但如果顺铂化疗药物是治疗的主力,如卵巢癌患者的术后辅助治疗,那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好?当然上面的用药思路可能有患者实际探索过,这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。 参考文献: Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

玉米
不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤,肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型,非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变,KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生,长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想(这里用了“理想”这个词,希望理想汽车别起诉我们)。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批,但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点,还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文,看看人家的研究思路,以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路,靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤,应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看,KRAS基因位于EGFR的下游,而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用,KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了,这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游,如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药,使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib(比美替尼)是一种针对MEK1/2的抑制剂,可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路,使用MEK的靶向药在下游阻断,来治疗KRAS突变的癌症,这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌,治疗应答仅为0%到12%,疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来,这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵,来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验,入组的是IV期非小细胞肺癌,着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索,这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索,这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下:EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克,比美替尼每天2次每次15毫克(一周吃5天,停药2天)。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况,43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变,22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中,1名患者已经确定为部分缓解(占比5%),8名患者病情稳定(占比36%),整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者,8个患者达到了部分缓解,治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解,也就是如果EGFR耐药了,单独加MEK靶向药似乎不大管用,因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章,希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤,通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效,这些药物还都能弄到,这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说,确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的,所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者,是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药,会让患者的治疗效果更好?尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者,或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下,在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因,也可能会柳暗花明。

玉米
「减量不减效」已成抗癌治疗新风向!靶向药剂量下降75%,疗效无明显差异?原因竟是

「减量不减效」已成抗癌治疗新风向!靶向药剂量下降75%,疗效无明显差异?原因竟是

抗癌治疗,剂量是关键。药用少了疗效不足,可能控制不住肿瘤;药用多了,又有可能副作用太大,身体扛不住。   但是,药物的推荐剂量就是最佳剂量吗? 最近,MSKCC的一项研究就发现,使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中,那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者,疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天,成为研究人员的分析重点。 这122名患者,总体的中位无进展生存期8.1个月,中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量: ● 32人经历过一次减药,最终剂量为75mg/天; ● 16人经历过2次减药,最终剂量为50mg/天; ● 2人经历过3次减药,最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4,但分析计算显示,减少过治疗剂量的患者,疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%,死亡风险是未减药患者的78%,均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者,无进展生存期(左)和总生存期(右)均没有显著差异   但需要注意的是,这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者,在未出现不良反应的患者中,减少剂量是否也不会影响疗效?这还有待进一步的研究。   既然减量不减效,为何推荐剂量那么高?   抗癌药减量不影响疗效的研究,我们报道过不少,比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗(参考:PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的?),以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差(参考:一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效)等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效,那为什么推荐剂量那么高呢?很多人第一反应大概是药厂想多挣钱,这个原因可能存在,但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市,大多都要经历三期临床研究,人数由少到多,目的也不尽相同:I期研究主要是确定药物剂量;II期研究验证药物的安全性;III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说,I期研究都会做一个剂量递增试验,找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2],一共测试了每天10~200mg共7个剂量,其中150mg和200mg的耐受性较差,剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功,因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效,更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说,这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后,进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效,不仅要耗费巨资重做III期临床,还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看,这依然是一个无解的难题,恐怕需要全社会的通力合作才能解决。   参考文献: [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]

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饮食选择决定癌症靶向药效果?无进展生存期翻倍:12.8个月 vs 35个月

饮食选择决定癌症靶向药效果?无进展生存期翻倍:12.8个月 vs 35个月

在我们的癌度的病友群中,经常有病人或家属询问关于靶向药的用法,例如如何正确地服用靶向药?是否可以同时服用中药?以及是否应该在进餐前或进餐后服用靶向药?这些问题非常具体,但很难得到明确的答案。 最近,2023年6月的《国家综合癌症网络杂志》刊登了一项新研究,该研究发现使用阿来替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有用药方面的问题,阿来替尼与低脂早餐一起服用则血药浓度比较低,如果与更为丰盛的早饭或午饭一起服用,药物在血液中的浓度则更高。也就是说,食物的选择会显著影响药物在患者血液中的浓度,进而影响靶向药物的治疗效果。 靶向药阿来替尼的血液药物浓度影响疗效 在非小细胞肺癌患者中,存在着许多患有ALK驱动基因突变的患者,这些患者往往是比较年轻且不吸烟。对于ALK阳性肺癌存在多种靶向药物可用,因此整体治疗效果很好,许多患者的生存时间能够跨越五年。 阿来替尼是第二代ALK靶向药物,对ALK基因突变阳性肺癌的治疗应答率达到了83%,中位无进展生存时间为35个月。美国FDA批准的相关数据显示,患者血液中阿来替尼的药物浓度会影响治疗效果。如果血液中的药物浓度低于435ng/mL,那么患者使用靶向药物治疗时病灶缩小的效果就会较小。因此,435ng/mL被称为阿来替尼的血液药物浓度阈值。最近的临床试验也证实,血液药物浓度高于阈值和低于阈值的患者的无进展生存时间相差2倍,这可不是开玩笑;37%的患者的血液药物浓度未达到阈值,其中位无进展生存时间仅为12.8个月。从这些数据可以看出,即使使用相同的靶向药物,个体的血液药物浓度差异也可能导致治疗时间的长短不同。 然而,目前阿来替尼的血液药物浓度测量仅用于研究目的,尚无提供临床测试服务的机构。 阿来替尼的吸收受食物的影响 由于靶向药阿来替尼的水溶性较差,因此在患者的胃肠道中吸收效果也较差,其生物利用度约为37%左右。这意味着即使肺癌患者都服用相同剂量的阿来替尼,药物的吸收效果仍然会有很大的差异。 在健康受试者中,高脂肪饮食会导致阿来替尼的血液浓度增加3倍。因此,建议患者在进餐时服用阿来替尼。但是,食物的种类是否会影响阿来替尼的吸收呢?这正是本文要介绍的内容。 由于脂肪可以增加亲脂物质(如阿来替尼)在胃肠道中的溶解度,研究中使用了几种食物,包括低脂酸奶、欧陆式早餐(以培根和香肠为主料)以及患者自选的午餐。患者在进食这些食物的同时服用阿来替尼,以测量相应的血液药物浓度。 随机交叉药代动力学 DIALECT 试验的研究设计 如上图所示,如果患者在早餐时食用低脂酸奶并同时服用阿来替尼,则血液药物浓度显著降低,比与欧陆式早餐一起服用的患者低14%,比午餐时服药的患者低20%。这种差异可谓相当大,更不用说患者在空腹时服用阿来替尼,那时药物的血液浓度可能更低。 研究者的忠告 由于ALK阳性肺癌患者中许多是非吸烟女性,阿来替尼的用药通常需要每天两次,间隔12小时服用。然而,很多患者在两次用药之间严格遵守12小时的间隔,但只是早上或晚上吃一点点零食。这对药物的吸收和治疗效果来说可能不是好事情。 研究者建议在服用阿来替尼时尽量多摄入食物,因为足够的脂肪对药物的吸收和疗效影响更大,远远重要于两次用药之间是否严格间隔12小时。 最后,再次强调一下研究数据,当在低脂肪饮食状态下服用阿来替尼时,约三分之一的患者无法达到有效的血液药物浓度,导致中位无进展生存期可能仅为12个月,而非许多专家宣传的35个月。这个差距就在于饮食这个小细节。 参考文献: Daan A.C. Lanser, MSc, et al., Influence of Food With Different Fat Concentrations on Alectinib Exposure: A Randomized Crossover Pharmacokinetic Trial, Journal of the National Comprehensive Cancer Network (2023).

玉米
跨越五年,肺癌术后用奥希替尼三年,复发后再用仍有效!

跨越五年,肺癌术后用奥希替尼三年,复发后再用仍有效!

根据最新的流行病学统计,新确诊的肺癌中有42.9%是局限性肺癌,有望通过治疗性手术达到治愈的目标。通常情况下,患者在手术后会接受辅助化疗,以消除残留的微小肿瘤并降低手术后复发的风险。然而,术后辅助化疗对五年总生存率的改善效果并不显著。 近期,研究者开始在手术后的辅助治疗中使用靶向药物。ADAURA研究显示,如果患者的肺癌携带EGFR基因突变,那么在肿瘤切除后使用奥希替尼进行三年治疗,可以显著延长无病生存期。正因为这些研究成果,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准将奥希替尼用于EGFR阳性突变肺癌的术后辅助治疗。 然而,在使用奥希替尼进行治疗时,我们常常会担忧一点:如果肺癌复发,奥希替尼是否还能起效?由于在术后辅助治疗期间已经使用了第三代EGFR靶向药,这是否意味着我们无药可用?接下来,我们将分享一个案例,希望能够为大家提供一些启示。 确诊三期肺癌,术后靶向药辅助治疗 2015年11月,一名有吸烟史的74岁女性被确诊为非小细胞肺腺癌。全身计算机断层扫描确认左肺上叶存在局限性病变,大小为6.3厘米×4厘米。她在2016年1月接受了肺叶切除手术,组织学检查发现同侧肺门和纵膈淋巴结有转移,是IIIA期肺癌。基因检测显示存在EGFR基因的L858R突变。 在接受顺铂和长春瑞滨的辅助治疗后,患者参加了ADAURA临床试验,并在2016年6月至2019年6月期间接受靶向药物治疗,总共的辅助治疗期为3年。 出现复发和转移,能用之前用过的靶向药吗? 然而,到了2020年8月,CT影像学检查发现右肺结节生长,6个月的时间里,从5毫米增加到了8毫米。PET-CT检查显示示踪剂摄取有所增强,于是患者进行了立体定向放疗。但在2021年1月的随访检查中发现了脑部转移,增强脑核磁检查发现5个转移病灶,最大的达到了3.9厘米×3.7厘米,并且患者已经出现了轻微的精神错乱。考虑到治疗的紧急性,选择了奥希替尼作为一线治疗,而未进行脑部放疗。 在使用奥希替尼治疗时,医生并无十足把握,因为她之前参加的临床试验在揭盲后发现,她已经使用奥希替尼治疗了三年。另外,液体活检也未发现EGFR常见的突变,这可能是因为患者血液中肿瘤细胞裂解的碎片浓度太低。于是问题来了:已经用了三年的奥希替尼,那么对于复发的脑转移再使用奥希替尼是否还有效果呢? 复发的脑转移再使用奥希替尼,仍然有效 让人惊喜的是,2021年2月的复查结果表明,在使用奥希替尼30天后,患者的脑部病灶显著缩小,达到了临床部分缓解的状态。到2022年4月,核磁检查显示转移灶发生了变化,此后进行了立体定向放疗。直至现在,患者仍在接受每日80毫克的奥希替尼治疗,且在2022年11月的评估中,病情仍然处于稳定阶段。 脑转移病灶在奥希替尼治疗前后对比 讨论和分析 通过这篇文献,我们希望告诉大家,即使在前期辅助治疗中使用了靶向药,复发后的治疗中靶向药可能仍然有效。当然,这需要进行密切的监控,一旦发现某个病灶对靶向药无反应,可以通过放疗进行治疗,然后继续使用靶向药,以最大程度地延长患者的生存期。 这里,我们并不是鼓励大家在术后使用奥希替尼,因为肺癌术后辅助治疗目前只有第一代靶向药埃克替尼被纳入医保,如果患者术后使用三代靶向药奥希替尼,是不能进行报销的,这一点也是需要我们国内的病友了解和关注的。 总的来说,我们可以大胆地在术后辅助治疗中使用靶向药,对于后期可能出现的耐药问题,我们自然会有其他的应对方法。 . 参考文献: Alessandro Di Federico, et al., Effective retreatment with osimertinib in CNS-relapsed epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer patient following resection and adjuvant osimertinib, Anticancer Drugs. 2023 Apr 14;

玉米
没有靶向药,PD-L1阴性,他的肺癌是如何缓解的?

没有靶向药,PD-L1阴性,他的肺癌是如何缓解的?

无论在世界上哪个国家,肺癌都是最常见的恶性肿瘤之一,其中肺腺癌是非小细胞肺癌的主要亚型,这类肺癌患者能从靶向药物治疗中受益。然而,部分非小细胞肺癌找不到驱动基因突变,没法使用靶向药,对这类患者来说,只能选择免疫治疗。 然而,有许多患者不愿接受化疗,只希望使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗,但如果PD-L1的表达水平不高,单独使用PD-1/ PD-L1抑制剂的效果并不好。如果患者的免疫治疗未能起效,那么后续的治疗将会变得十分被动。接下来,我们将分享一个案例报告,希望能给大家参考。 罕见的BRAF基因突变肺癌 一名63岁的男性患者,没有既往病史。在入院前一个月,他出现了左胸痛、干咳和声音嘶哑等症状。他是一位重度吸烟者,吸烟史长达20年。对他进行的胸部CT检查显示左肺有一肿块(3厘米×4.5厘米),同时,双肺还有散在结节,最大的达到了2.5厘米。磁共振成像(MRI)检查未发现脑部转移的迹象。 患者肿瘤PD-L1的检测结果为阴性,即TPS评分小于1%。此外,基因测序结果显示患者没有常见的驱动基因突变,只检测到BRAF基因的E501Q突变,突变频率高达45%。然而,这种基因突变没有靶向药物治疗,只有BRAF基因的V600E突变才有靶向药。至此,患者的情况不太乐观,没有靶向药的治疗机会,而且PD-L1表达为阴性,用免疫治疗的获益可能也不大。 PD-1抑制剂联合化疗,患者病灶显著缩小 研究显示,如果PD-L1表达为阴性,单用免疫治疗效果不太好,但如果联合化疗的话,能增加患者获益的可能性。于是,这位患者开始接受培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗的综合治疗。经过三个治疗周期后,肿瘤病灶显著缩小,达到了部分缓解。在完成6个治疗周期的联合用药后,治疗方案中去除了卡铂,用帕博利珠单抗联合培美曲塞进行了35个周期的治疗。 在2022年2月进行第27个治疗周期时,患者感染了新冠病毒,表现出咳嗽、呼吸困难、高烧等症状。患者此前已经接种了辉瑞公司的新冠病毒疫苗。经过抗生素、皮质类固醇和预防性抗凝治疗后,患者的病情逐渐稳定。一个月后的胸部CT显示,肺部损伤已有所改善。 一直到2022年4月的第35个治疗周期,患者的病灶始终保持在部分缓解的状态。在最近的随访中,他的病情一直稳定,在没有接受任何治疗的情况下,已经存活了38个月。 新冠期间和治疗后影像学检查结果 讨论和启发 让我们设想一下,如果患者和家属拒绝化疗而选择盲试靶向药,又或者患者不愿意接受化疗而选择使用PD-1单药治疗,结果会是怎样呢?大多数情况下可能无法达到预期的治疗效果。而且,在经历了一次次治疗失败的尝试后,患者的身体状况可能会日益恶化,也不大可能从治疗中获益。 因此,我们在此提醒大家,一定要按照当前的循证医学证据来选择治疗方案。例如,除非PD-L1达到80%的高表达水平,否则使用PD-1单药效果不会很好,得联合化疗才行。尽管化疗过程可能会很艰难,但只有通过有效的治疗,我们才能赢得长期生存的机会,才能超越化疗带来的痛苦。在这方面,家属也需要做好对患者的心理辅导。如果有更多的问题,欢迎在癌度群组中进行交流。 参考文献: Kien Hung Do et al, PD-L1-negative non-small cell lung cancer harbouring a rare BRAF mutation with successful treatment of first-line pembrolizumab plus chemotherapy: A case report and review the literature, Respirol Case Rep. 2023 May 3.

玉米
免疫治疗后立刻用肿瘤靶向药,当心严重的副作用!

免疫治疗后立刻用肿瘤靶向药,当心严重的副作用!

靶向药物与免疫治疗是癌症治疗的常见策略。然而,许多患者在使用一种治疗手段后,如果发现效果不佳,或者疾病进展,常常急切地更换其他治疗方案。但是这种做法需谨慎,因为之前的治疗药物可能会在体内停留一段时间,两种治疗措施一起,可能会出现不耐受或者严重的副作用。 今天我们将为大家分享一项最新的研究报告。对于携带KRAS基因G12C突变的肺癌患者,如果最初使用PD-1抑制剂进行治疗,在出现耐药之后,不要着急马上使用AMG510这种靶向药物,要至少间隔30天,否则可能会引发严重的肝毒性。 KRAS基因G12C突变的治疗措施 根据统计,KRAS基因的G12C突变存在于13%的非小细胞肺癌中,而针对这个突变位点很长时间都没有靶向药。Sotorasib(AMG510)是第一款针对KRAS基因G12C突变的靶向药。 CodeBreak200三期随机临床试验结果表明,在先前接受过治疗的肺癌患者中,使用AMG510的生存获益大于化疗,无论是在无进展生存期、治疗应答率、治疗应答时间以及安全性等方面都展现出明显的优势。 因此,AMG510已成为肺癌患者在化疗联合免疫治疗失败后新的治疗标准,并成为二线治疗方案的优选药物。 免疫治疗后马上用AMG510,出现严重不良反应 如果患者在初期使用化疗和PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗,然后在疾病进展后转用AMG510靶向药物治疗,这种治疗顺序看似无害,但事实上却观察到了各种不良反应,如肺炎、过敏反应和肝炎等。 例如,有些患者在使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后转用Sotorasib(AMG510),肝活检结果显示有免疫治疗诱导的肝炎。研究者因此提出假设:AMG510可能会引发严重的免疫治疗介导的肝炎。 当然,假设是不够的,得有临床试验证据支持。一项涵盖16个法国医疗中心的多中心回顾性研究,包括了102例接受AMG510治疗的患者,并设定了序贯治疗和对照组。 在序贯治疗组的48名患者中,他们在接受PD-1抑制剂治疗后立即开始使用Sotorasib(AMG510)。而在对照组中,许多患者在开始靶向治疗前没有接受PD-1抑制剂治疗。 研究结果显示,序贯治疗组的相关不良反应率非常高,达到了50%,而对照组的相关不良反应率仅为13%。序贯治疗组中有50%的患者出现了严重的靶向治疗相关不良反应,其中16名患者经历了与AMG510相关的严重肝毒性。与对照组相比,序贯治疗组患者出现肝毒性的比例高出三倍。 间隔PD-1抑制剂和靶向药的治疗时间可以避免严重不良反应 而且比较奇怪的是与AMG510相关的严重不良事件,往往发生在刚刚结束免疫治疗不久的患者身上。如果结束免疫治疗还不到30天就使用AMG510,出现严重不良反应的概率很高很多。30天后再使用AMG510,不良反应发生率大幅降低。 这一结果表明,免疫治疗后,等待一段时间后(至少30天)再接受靶向治疗,会大大降低患者出现严重不良反应的可能性。 讨论和启示 药物的相互作用很复杂,有时候两种药物一起会出现严重的副作用,因此我们要小心避免。如果一种药物在体内的停留时间很久,那么得多等一段时间,等到药物都代谢掉,再使用另一种。 我们建议在使用免疫治疗后的30天内不要使用AMG510这款靶向药物。尽量将两种治疗的间隔时间拉长,这样可以降低不良反应,提高药物的效果,从而使患者获益更多。 参考文献: Chour A, et al., Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023),

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罹患晚期肺癌的她,靶向治疗期间生下一个健康的婴儿

罹患晚期肺癌的她,靶向治疗期间生下一个健康的婴儿

近年来,随着城市化和工业化的加速发展,空气污染日益加重;社会经济水平提高,人们的生活方式和饮食习惯也发生了变化,这些因素都会影响肺癌的发生,肺癌年轻化逐渐成为趋势。另外,很多女性晚婚晚育,因此在怀孕期间发现肺癌的情况有所增加。 在临床试验中,怀孕女性通常不能入组。因此,我们对处于怀孕期间的患者使用靶向药的情况知之甚少。如果患者坚持要继续怀孕,靶向治疗是否会影响孩子的发育?最近有一项研究对此进行了报道,让我们一起来了解相关情况。 35岁的她,怀孕期间确诊为晚期肺癌 2021年9月24日,一名无吸烟史的35岁女性被转诊至厦门市第五医院呼吸科,她的症状是持续咳嗽和咳痰长达两周,腿部瘀斑持续十天。 当时她已经怀孕25周了。在怀孕期间定期进行的产科检查中未发现胎儿异常,但后来发现她患有妊娠糖尿病。 进一步的检查发现她有白细胞增多、贫血、血小板减少,C反应蛋白和降钙素原浓度升高。医生怀疑她患有急性下呼吸道感染,于是给她静脉输注了阿奇霉素,但是两天后她出现了下肢出血。 随后,患者被紧急送往急诊室,被诊断为弥散性血管内凝血伴低氧血症。胸部CT扫描发现她的双肺有多个炎症病灶和散在结节,右肺中叶和左肺下叶有斑片状实变,纵膈有肿大的淋巴结,同时肿瘤还转移到了胸椎。超声检查还显示肝脏和脾脏也有转移灶。值得庆幸的是,胎儿的超声检查结果正常。 两天后,患者病情加重,科室讨论后,医生怀疑可能是妊娠合并肺癌。2021年9月29日患者进行了超声引导下颈部淋巴结穿刺检查,结果证实为肺癌转移灶,ALK免疫组化检测呈阳性。 免疫组化检测显示ALK阳性 靶向治疗和妊娠并行 尽管患者拒绝进一步的基因检测,但ALK免疫组化阳性表明极可能有ALK阳性突变。患者开始接受ALK的第二代靶向药阿来替尼治疗,每日两次,每次600毫克,同时进行抗生素、输血和预防性抗凝治疗。 治疗五天后,患者症状得到迅速缓解,决定继续靶向治疗,同时坚持妊娠。 2021年10月8日出院后,患者将阿来替尼剂量减少至每日一次,每次600毫克。幸运的是,一个月后的检查发现肿瘤标志物的水平正常。 患者在接受靶向治疗期间顺利妊娠,胎儿发育正常。2021年12月24日,病人在妊娠39周后成功分娩了一个健康的男婴,身体状况良好,所有评估结果均正常。 靶向治疗期间影像学检查的结果 经过三个月的治疗后,患者进行了胸部CT检查,结果显示原发灶和转移灶都明显缩小,达到了临床上的部分缓解,只有骨转移似乎有些加重,而脑部的核磁检查没有发现转移。 在随访期间,患者病情仍然处于部分缓解状态,并且她生下的男婴也没有发现发育异常。 讨论和启示 这是第三个阿来替尼治疗期间正常生育的案例报道。出生时,母体血液中阿来替尼的浓度是新生儿血液的4.3倍,分别为299ng/mL和69.2ng/mL。阿来替尼在羊水和胎盘中的浓度分别为27.3 ng/mL和1136.25 ng/mL,而在母乳中的浓度为152 ng/mL。由此看来,药物会通过母乳排出,因此不建议给孩子喂母乳。 尽管这个治疗故事令人振奋,但我们仍希望癌症远离年轻人,远离我们每一个人。 . 参考文献: M. Shang, et al., The Safety and Efficacy for the Treatment of Alectinib in A Women with ALK-positive Lung Cancer Delivered a Healthy Male Neonate throughout Pregnancy: a case report, […]

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腰围增大,体重变重:警惕这款靶向药的不良反应!

腰围增大,体重变重:警惕这款靶向药的不良反应!

我们常常担心病人会变得瘦弱,因此考虑使用各种营养补充剂和食疗来增加体重。当病人的体重增加时,家属会感到高兴。然而,我们也需要关注体重增加的原因。如果是治疗引起的体重增加,特别是脂肪过度增加,这可能对患者有害。 最近的一篇文章提到了ALK的第二代靶向药物阿来替尼可能会导致患者长期服用后出现体重增加的不良反应。我们和大家一起来看看。 阿来替尼与体重增加 阿来替尼是ALK的第二代靶向药,用于非小细胞肺癌的靶向治疗。这种药必须与食物一起服用,因为不进食或低脂饮食会导致药物吸收不足。 阿来替尼具有良好的治疗效果,一线治疗的患者中位无进展生存时间大于34个月,生存时间超过五年的比例大于62.5%。此外,这种靶向药可以长时间使用,而且低级别的毒性对患者的生活质量影响较小。 然而,阿来替尼也有许多不良反应,其中一个是体重增加,其背后的机制仍不清楚。据ALEX研究报道,10%的患者出现了体重增加。但由于随访期间没有测量体重,因此这个10%的数字可能被低估了。例如,ALESIA试验报道有12-18%的患者体重增加。 (图片来源:摄图网) 目前我们对于阿来替尼引起体重增加的病因了解甚少。虽然其他靶向药如劳拉替尼也出现了这种情况,但是对于克唑替尼、布格替尼等药物却没有体重增加的报告。 药物引起的体重增加不一定是好事,通常是由于内脏和皮下脂肪组织的积累引起的。这可能会导致血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征、二型糖尿病、高血压和心血管疾病等。 腰围增加九厘米,肥胖比例增加40% 该研究纳入了46名患者,他们的随访时间不等,有的为3个月,有的为1年。经过三个月的治疗,患者的腰围平均增加了3.3±6.3厘米,一年后随访患者的腰围增加为9±6.1厘米,平均增加了9厘米,腹部肥胖的比例增加了40%。 患者选择和研究的流程 更令人担忧的是,内脏脂肪组织的面积也随之增加,经过三个月的治疗,内脏脂肪面积增加了10.8平方厘米,一年后增加了35.7平方厘米。皮下脂肪组织面积在三个月内增加了18.8平方厘米,一年后增加了45.4平方厘米。 不同时间点内脏和皮下脂肪组织的变化 在治疗的第一年中,肌肉萎缩性肥胖的发生率从23.7%增加到了47.4%。其中两名患者出现了食欲增加,另外4名患者出现了代谢综合征。 讨论和启示 虽然这项研究的患者数量较少,但是它的结论值得我们关注。我们不能认为癌症患者体重增加就一定是好事。长期服用靶向药物导致的身体肥胖,尤其是内脏脂肪和皮下脂肪的增加,这会增加一系列慢性疾病的发生风险,进而影响后续治疗,尤其是对年长患者更为明显。 我们建议大家注意适度的体育锻炼,以尽量消耗药物引起的脂肪增加。此外,除了检测肿瘤标志物的变化和影像学检查指标的病变大小外,还需要注意患者的体重变化情况。在医生的指导下,需要及时采取一些治疗措施。

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靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

针对肺癌的KRAS基因突变的靶向治疗,如同一盏明灯,为许多肺癌患者带来了希望。目前,针对KRAS基因的G12C位点已经逐渐有几款靶向药获批,其中比较有代表性的是AMG510(Sotorasib,中文名索拖拉西布)。尽管这款药尚未获批用于一线治疗,也尚未在国内上市,但各种媒体已经宣传它可以治愈肺癌,让人们充满期待。 我们并不希望打击大家的积极性,但我们需要正视一个现实问题——靶向药的耐药。患者使用靶向药的中位无进展时间通常只有几个月或几十个月,而一旦耐药,该如何应对?是否有方法可以延缓靶向药的耐药?最近发表在《临床研究杂志》的一项研究给了我们一些启示,该研究探讨了通过KRAS基因靶向药AMG510来解决这个问题的可能性。 KARS基因靶向药AMG510耐药机制 2021年,美国FDA批准了第一个针对肺癌KRAS基因G12C突变的靶向药Sotorasib(AMG510)上市,这给许多肿瘤患者带来了希望。然而,大多数患者很快会对药物产生耐药,治疗效果不再显著。这就是人们常说的拿钱买药换时间,但无法提供治愈的希望。 研究人员通过转基因小鼠模型来模拟研究,发现肺癌细胞会很快适应靶向药的压力。靶向药AMG510的失效是因为肺癌细胞增加了KRAS基因数量,以应对靶向药施加的选择压力。 图、癌细胞增加突变的KRAS基因数量,产生耐药 如上图所示,服用靶向药物后,肿瘤病灶会缩小。然而,很快癌细胞就会增加突变的KRAS基因数量(如图中红色荧光显示),以抵抗AMG510的作用。这时我们该怎么办呢?   一种可行的方法是增加药物剂量,这可能会产生一定的效果,但是患者可能会出现更多的不良反应,并且癌细胞仍然会不断增加突变KRAS基因的数量,这就成了一场看谁能抵抗过谁的竞赛。   研究者还发现,携带高拷贝数KRAS突变基因的肿瘤细胞如果不再接触AMG510,会失去适应能力。换句话说,当靶向药被撤掉后,这些携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就失去了生存优势,生存空间被其他的癌细胞占领。 基因消融,会是未来的抗癌黑科技? 研究人员采用了另一种方法,即通过基因消融来消除突变的KRAS基因。这种方法非常神奇,但目前只能在模型动物上应用,在人体里开展研究还需要时间。 基因消融是指通过人工的方式使得一个特定基因在细胞或整个生物体中失去功能,一般采用技术将外源基因导入细胞内,或使用获得诺贝尔奖的基因编辑等技术对特定基因进行编辑,从而让基因失去功能。对癌症治疗来说,就是通过技术手段使得特定突变基因(如KRAS基因G12C)失去功能。想象力是不管是什么基因突变导致的肿瘤,那就通过基因消融的技术将那个突变的基因给消除掉。 KRAS基因消融诱导了肿瘤病灶完全消失 科学家通过某种技术手段成功消除了有G12C突变的KRAS基因,如上图所示。治疗一段时间后,大部分小鼠模型的肿瘤完全消失,即达到了完全缓解的效果。这种治疗方法不仅适用于G12C突变的肺癌,还能治疗KRAS基因的其他突变位点。 但是,何时这种基因消融技术能应用于人体临床试验,获得批准上市并被纳入医保,目前还未知,我们只能鼓励大家保持信心并等待。 等待,时间会给予答案 每个患者都会关心:何时能够治愈癌症?晚期实体瘤的治愈机会很少。目前我们只能等待,但是一些新的治疗方法,如TILs免疫细胞治疗已经开始进行临床试验并招募患者。同时,基因消融技术也有望在未来有所突破,进行人体临床试验。 两种KRAS基因的治疗机制 我们目前可以使用的靶向药是我们通往更好药物的钥匙。因此,不要盲试或者盲目加大剂量。我们之前的文章经常建议,使用靶向药几个月后停药,然后使用化疗一段时间,再用回靶向药,这样可以延缓靶向药耐药。我们也建议对AMG510这样的药物进行相同的操作。如果使用药物后KRAS基因的数量增加了,那么撤下药物,携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就没有生存优势了,我们就可以停用一段时间。这样可以最大化延长药物的有效期。   时间是我们最需要努力争取的,这种努力不一定需要花费很多钱,而更多地涉及策略和思路。 参考文献: Marina Salmón et al, Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma, Journal of Clinical Investigation (2023)  

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新一款KRAS基因靶向药D-1553,疾病控制率达90%!

新一款KRAS基因靶向药D-1553,疾病控制率达90%!

肺癌目前仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌病例的大多数(约85%),这类肺癌里有个老大难,那就是有KRAS基因突变的肿瘤。约25%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变,而这种基因突变往往预示着预后不良。 KRAS基因突变类型 我们拿到一份基因检测报告时,要留意看有没有基因突变,是哪些基因发生了突变,还需要注意查看突变发生在基因的哪个位点。 KRAS基因里最为常见的突变是G12C突变(占比40%),其次是G12V突变(占比18-21%)和G12D突变(占比17-18%)。 很长时间以来,我们认为KRAS基因突变不大可能有靶向药,但随着Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)相继获批,KRAS基因突变正式迎来了靶向药。 今天我们给大家介绍一款新药,garsorasib(代号D-1553)。在临床前的研究中,这款备选靶向药具有很好的生物利用度,入脑效果也不错。该药物在国内开展的一期临床试验结果发布,癌度编译出来供大家参考。 D-1553的神奇效果 2021年6月至2022年3月,一共有79名之前接受过治疗但是病情进展的患者入组,这些患者都有KRAS基因的G12C突变,中位随访时间为8.8个月。 一期临床试验主要是验证药物的安全性,以及探索什么剂量用药最合适。这些患者服药的剂量有四种:每天一次,每次600毫克或1200毫克;或者每天两次,每次400毫克或600毫克。 在后面的剂量扩展研究里,患者每天接受两次药物,每次服药600毫克。这些患者中有38%出现了三级以上的不良反应,但是大多数是可控的。 患者使用药物后肿瘤病灶缩小情况 在74名可以评估疗效的患者中,有30名患者的病灶显著缩小,达到了临床缓解。有38名患者病情稳定,也就是肿瘤病灶缩小没有超过30%但是也没增大超过20%,这部分患者也是受益于治疗的。确认的治疗应答率为40.5%,而疾病控制率高达91.9%。对于一期临床试验的一款新药,这是很让人满意的效果。 患者对治疗的应答时间和状态 这些患者的中位无进展生存时间为7.1个月,D-1553对脑转移的患者表现出治疗活性,脑转移患者的治疗应答率为17%,疾病控制率为100%。   总体而言,D-1553这款药物将成为KRAS基因G12C突变肺癌的一个治疗选择。目前对于该药人们正在启动二期临床试验,大家可以及时在癌度申请临床用药的机会。 治疗24周后脑病灶消失 讨论和启示 对于KRAS基因G12C突变的肺癌患者,目前还没有纳入医保的靶向药。如果通过正规途径购置国外获批的药物,价格会非常昂贵。对这部分患者来说,最为关键的治疗选择还是去参加临床试验。 也有部分患者直接就用上了化疗联合PD-1抑制剂。尽管我们国家多个PD-1抑制剂被纳入了医保,但是化疗联合PD-1抑制剂治疗不能作为KRAS肺癌的唯一方案,因为这种联合治疗往往也存在耐药问题,也有患者因为不良反应而中途停止治疗。所以一定要尽量争取每一次靶向用药的机会。 关于KRAS基因的靶向药耐药机制,最近有一些新的研究报道,后面将会为大家编译,让我们一起面对这些烦人的问题,并一起想办法克服掉。 参考文献: Li Z, Song Z, et al., D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, Journal of Thoracic Oncology (2023)

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药物降期,让ALK突变晚期肺癌患者也可以手术治愈

药物降期,让ALK突变晚期肺癌患者也可以手术治愈

很多比较年轻的晚期肺癌患者往往有ALK融合基因突变。对这类患者而言,除了按照晚期肺癌来治疗,还有没有其他更好的治疗手段呢? 目前已经有一些研究证实,化疗和免疫治疗可以让肿瘤降期,进而争取手术治疗的机会。但对于有ALK突变的肺癌患者来说,PD-1抑制剂的应答率很低,甚至很多时候还不如化疗。那么,有ALK突变的局部晚期肺癌患者,该如何争取手术治疗的机会? 靶向药让肿瘤降期 有大量的证据表明,靶向药可以让肿瘤病灶缩小或完全消失。如果肿瘤的扩散仅限于胸腔,那么进行“挽救性手术”就是可行的。 此外,ALK突变阳性肺癌患者手术之后,使用靶向药进行辅助治疗,可以降低术后的复发风险。尽管这个适应症还没获得相应的批准,但初步的结论证实用靶向药是安全的。 对于不能进行手术的有ALK突变的肺癌患者,一线使用ALK二代靶向药阿来替尼,能否争取进行挽救性手术的机会呢?我们一起来看看最新的这个研究。 ALK靶向药阿来替尼的新辅助治疗 这个研究共纳入了10个ALK突变阳性的晚期肺癌患者。他们被纳入研究之后就开始服用ALK靶向药阿来替尼进行新辅助治疗,用药的剂量是每天两次,每一次600毫克。这些患者在2020年1月至2021年12月间接受了手术。 肿瘤患者的临床分期和病灶缩小情况 这些患者在手术之前平均用了212天的阿来替尼(时间范围是42天到415天),通常在手术之前一周停药,在多学科会诊之后评估手术的可行性,然后进行挽救性手术。 所有这10个患者均接受了R0切除术,手术包括肺叶切除术八例,双肺叶切除和(左)全肺切除各一例。这样的手术并不容易,主要原因是血管周围纤维化或纵膈淋巴结组织增厚。没有患者出现主要的并发症,有三个患者出现了次级并发症。 手术检查癌细胞的坏死情况 50%的患者出现了完全病理反应,手术后的组织里没有发现活的癌细胞。90%的患者出现了主要病理反应,活的肿瘤细胞不超过10%。虽然随访的时间尚短,但仅有一个患者病情复发了,原因是该患者术后没有继续使用阿来替尼进行辅助治疗。 争取手术机会 根据研究者的结论,尽管手术存在一些技术困难,但是阿来替尼治疗晚期肺癌进行挽救性手术是可行的。 这个研究纳入的患者虽然是晚期肺癌,不过确诊的时候没有脑和骨等转移灶,肿瘤只是局限在肺部胸腔内,这种情况是大家需要了解的。 希望今天的文章能为那些ALK基因突变阳性的肺癌患者带来一些启发。好好利用靶向药,实现肿瘤降期,争取挽救性手术机会! 参考文献: Alessandro Leonetti, et al., Salvage surgery after first-line Alectinib for locally-advanced/metastatic ALK-rearranged NSCLC: pathological response and peri-operative results, Clinical Lung Cancer (2023)

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17 款第四代靶向药,攻坚肺癌EGFR 耐药

17 款第四代靶向药,攻坚肺癌EGFR 耐药

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤,位居全球恶性肿瘤发病率的第二位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因,同时也是非小细胞肺癌(NSCLC)中研究最早、最深入的靶点。 中国NSCLC人群中,EGFR基因敏感突变率约为30%,肺腺癌患者中可达40%,不吸烟的腺癌患者可高达50%;鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变,多为晚期鳞癌患者。 此外,EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此,指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测,认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上,其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见,EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。 针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前,NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主,目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题,第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。 目前共有 17 种第四代 EGFR 靶向药在研,部分药物已经进入人体试验阶段,相信在不久的将来终将上市。 1. BBT-176   BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司开发的针对包括 C797S 在内的三重突变(Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S)的四代靶向药。   临床前研究显示:BBT-176 具有较强的抗肿瘤活性,特别是在动物模型中显示出明显的脑转移疗效。目前正在开展 I/II 期临床实验(NCT04820023)以观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。 2.  BI-4020 BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研发。 临床前研究显示:BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突变,并在含顺式三突变 Del19/T790M/C797S 的小鼠异体移植模型中显示出良好的药效。 3. BLU-945 BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。 临床前研究显示:BLU-945 […]

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癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

2018年,免疫治疗获得诺奖,成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年,靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心,不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法,还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白,正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起,防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中,CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中,参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上,德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗,Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月,中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月,患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6,降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001,具有更强的ADCC活性和CDC活性,能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中,一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后,大部分肿瘤不同程度缩小,11人客观缓解 此外,国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中,CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率,6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月,仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域,EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过,能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌,而另一个主要亚型肺鳞癌,却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少,但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力,变得“百毒不侵”,也让相关患者变得难以治疗,生存期很短。 去年,一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力,它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子,在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前,Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献: [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

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非小细胞肺癌患者如何选择靶向治疗?NCCN最新指南这样推荐!

非小细胞肺癌患者如何选择靶向治疗?NCCN最新指南这样推荐!

中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出:“中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步,其中,最大的进展就是精准靶向治疗。” 靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中,靶向治疗大大改善了治疗,使患者在获得良好治疗效果的同时,生活质量得到很大的提高。 NCCN指南,就是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network )发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。 今天,一起来看非小细胞肺癌NCCN 2022 V5版指南中对于靶向治疗方案的制定! NCCN指南对晚期非鳞癌和鳞癌一线推荐检测: EGFR ALK融合 KRAS ROS1融合 BRAF NTRK1/2/3融合 MET E14 跳跃缺失 RET融合 PD-L1表达 1. EGFR 在非小细胞肺癌(NSCLC)中,尤其是肺腺癌,EGFR基因的突变频率非常高。EGFR突变主要集中在18-21号外显子上,引起EGFR下游通路的激活,细胞的生长不受控制,从而导致肿瘤的发生。 NCCN指南对在EGFR突变进行了细分,分成了19号外显子或缺失L858R组,少见突变(S768I、L861Q、G719X)组以及20号外显子插入突变组,不同突变类型推荐药物不同。 19号外显子或缺失L858R:优选奥希替尼,其他选择:阿法替尼、吉非替尼、达可替尼、厄洛替尼联合雷莫芦单抗或贝伐珠单抗。 注:厄洛替尼联合贝伐珠单抗适用于非鳞癌且无咯血史患者。 S768I、L861Q、G719X:优选阿法替尼或奥希替尼,其他选择:厄洛替尼、吉非替尼或达可替尼。 20号外显子插入突变:系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib。 2. KRAS G12C突变 KRAS基因最常发生突变的位点是第12、13和61位密码子。在KRAS突变类型中,G12C突变最常见,约占所有KRAS突变的44%,最常见的癌种是非小细胞肺癌。 NCCN指南针对KRAS G12C突变阳性患者系统治疗进展后推荐Sotorasib。 3. ALK融合 肺腺癌患者中ALK融合的发生率为3 ~10%,且多发生于年轻并且无吸烟史的患者。 对于国内患者来说,六个ALK抑制剂克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼、洛拉替尼均已上市;其中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼、洛拉替尼均已获批一线适应证。 NCCN指南针对ALK基因重排阳性患者优选阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼,其他选择:塞瑞替尼、克唑替尼。 4. ROS1 在非小细胞肺癌中,ROS1重排的发生率为1%-2%,常见于女性无吸烟史及年轻的患者。 NCCN指南针对ROS1基因重排阳性患者优选恩曲替尼或克唑替尼,其他选择:塞瑞替尼。同时在脚注中提到,恩曲替尼在一线治疗中可能对脑转移患者更合适。 5. BRAF 2022年6月23日,基于3项临床试验结果FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变阳性、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者。 NCCN指南针对BRAF V600E 阳性患者优选达拉非尼联合曲美替尼,其他选择:维莫非尼、达拉非尼单药治疗。 6. NTRK […]

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谱新章、愈芳华 | 吴小华教授畅谈卵巢癌诊疗进展,患者长生存或成为可能

谱新章、愈芳华 | 吴小华教授畅谈卵巢癌诊疗进展,患者长生存或成为可能

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。近年来,随着靶向、免疫治疗时代的到来,肿瘤治疗领域也迎来巨变。多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(PFS)时间,PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[1]。“谱新章、愈芳华——第二届女性肿瘤峰会”现场,医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授畅谈卵巢癌领域最新进展与探索,促进我国女性肿瘤治疗的健康发展。 “三个70%”,困扰着卵巢癌患者的魔咒 70%的卵巢癌患者就诊时已是晚期;虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发;卵巢癌患者的五年生存率约为30%,即5年后70%的患者面临死亡风险。这三个70%像魔咒一样困扰着卵巢癌患者。 对此,吴小华教授坦言:“当前,手术治疗依然是卵巢癌患者治疗周期中的重要一环,此后进行的化疗以及维持治疗都建立在R0切除的基础上,R0切除是实现治愈且延长生存期的重要治疗手段。目前为止,前瞻性和回顾性研究证实,R0切除比R1切除的总生存率提高了约1.7倍,比R2切除的总生存率提高了约4倍。任何程度的残留均不利于生存,且更快复发,即使在复发卵巢癌患者中,达到R0的二次减瘤术也能带来显著总生存获益。” 只有达到R0切除的标准,患者才能实现最大的生存获益。吴小华教授表示,目前,随着术前评估的进步以及医生手术技巧的提高,我国卵巢癌R0切除能够达到60%。希望相关部门能加强妇科肿瘤医生的人才建设,提高医生的手术技巧,让更多的患者实现R0切除,为后续的化疗、靶向治疗提供坚实基础。 PARP抑制剂 ,妇科肿瘤的首个靶向药大放异彩 PARP抑制剂是在同源重组基因缺陷(HRD)基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物,它的问世改变了卵巢癌的治疗模式,使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分,具有里程碑式的意义[1]。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床,手术+化疗±贝伐珠单抗和PARPi维持治疗已成为一线治疗。 “过去,我们治疗手段是化疗和贝伐珠单抗,但它们只能提高患者的PFS,不能提高总生存期,2014年全球首个PARP抑制剂奥拉帕利上市,重塑了卵巢癌的治疗格局,改变了卵巢癌全程管理的治疗模式,从过去的手术+化疗变成了手术+化疗+维持治疗的模式,可以说开启卵巢癌维持治疗新时代。”吴小华教授说道。 随着奥拉帕利的上市,近年来,PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验,疗效显著,已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。目前,获FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib等。国内获批卵巢癌维持治疗适应证的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会(CGCS)2021年版指南,奥拉帕利和尼拉帕利被批准用于卵巢癌一线维持治疗Ⅰ类推荐[2]。面对众多PARP抑制剂不断涌现的今天,吴小华教授表示,如何选择药物,如何合理地将药物应用到临床是目前值得考虑的问题。 超7年OS获益,PARP抑制剂书写卵巢癌患者“长生存”奇迹 面对较高的死亡风险,延长卵巢癌患者的生存成为当前困扰妇科医生的难题。在2022 欧洲肿瘤内科学会年会上,SOLO-1研究[3]7年超长随访数据得以公布,为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。 吴小华教授介绍,在SOLO-1研究随访7年的OS结果中。中位随访时间达到88.9个月,安慰剂组后线交叉率为44.3%。奥拉帕利组5年与7年分别仍有51.2%和45.3%的患者未接受后续治疗,至第一次后续治疗或死亡的中位时间(TFST)的HR为0.37。奥拉帕利组7年总生存率提升超20%,具有临床获益,总生存(OS)HR为0.55,治疗降低总死亡风险45%。此外,奥拉帕利长期安全性良好,未观察到新的安全信号。 可以看到,SOLO-1研究随访7年的OS结果为新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗提供了更加详实的证据,有望进一步改变卵巢癌治疗的临床实践。 前路漫漫,卵巢癌联合方案及克服耐药仍需探索 卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手,在基于精准医疗发展的基础上,我们取得了很多进展与突破,但依然有很多值得去研究的方面。 吴小华教授认为,基于PARP抑制剂的联合用药具有很大优势。“药物就是一个双刃剑,联合使用不等同于‘叠加使用’,联合增效可以实现在药物疗效上实现1+1>2的效果。在药物安全性上,不增加新的安全信号应当是联合治疗的追求。目前,关于全身联合治疗及局部联合治疗等方案已有相关研究正在开展之中,在全身联合治疗中,如PARP抑制剂联合免疫或靶向治疗、化疗、抗血管治疗药物等相关探索;在局部联合治疗中,PARP抑制剂联合放疗,腹腔热灌注化疗(HIPEC)等局部治疗手段也在进行相关探索。 “卵巢癌患者的最后经历了铂耐药复发性,这是我们妇瘤科医生的一个痛点、难点,也是我们临床研究的一个热点。未来,抗体偶联药物(ADC)类药物或许能够带来一些突破,同时也期待新的靶向药物或组合药物来克服这一难题。”吴小华教授介绍。当前,PARP抑制剂耐药后的治疗方案,PARP抑制剂后PARP抑制剂的使用,以及联合治疗顺序和方式,治疗时机和治疗时长等都在探索之中。   专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、主任医师、教授、博导     

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单抗、ADC、CAR-T:同靶点不同机理,抗癌到底哪家强?

单抗、ADC、CAR-T:同靶点不同机理,抗癌到底哪家强?

随着生物医药技术的进步,近年来越来越多的抗癌靶点被发掘出来。与此同时,针对同一个抗癌靶点,不同作用机制的抗癌药物也如雨后春笋般涌现。 比如HER2扩增是乳腺癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中常见的致癌变异,针对这个明星靶点: 既有小分子酪氨酸激酶抑制剂(关闭致癌蛋白的发动机); 也有单克隆抗体直接阻断致癌蛋白和癌细胞之间罪恶连接; 还有以该靶点为导航后面挂着数量庞大化疗药的抗体偶联药物(ADC); 以及靶向攻击这个致癌蛋白的CAR-T…… 一时间,携带这类靶点的病友,有了众多的选择,那么到底哪一种作用机制的抗癌药,疗效更好、安全性更可控呢? 一般而言,小分子酪氨酸激酶抑制剂都是口服化合物,使用方便、副作用较小但是容易耐药; 大分子单抗,一般需要静脉注射,同时多数时候需要联合化疗一起使用,疗效方能发挥最大化; ADC药物同时兼具单抗和化疗药物的优点,副作用从理论上将更小,从而是近年来研发的热点; CAR-T细胞回输,操作比较复杂,有可能导致严重的不良反应,但是一旦起效,在部分病人身体内疗效维持的时间可以非常持久,甚至让少数患者达到临床治愈,因此也吸引了众多企业界和学术界的关注。   除了HER2这个明星靶点,另一个在消化道肿瘤和胸部肿瘤中常见的抗癌靶点——Claudin18.2,近期也迎来了多种作用机制的抗癌药物井喷式的临床试验数据。   本文重点介绍一下这个新起的抗癌明星靶点及其多种机制的抗癌药物,以此作为一个实际的案例,来说明不同作用机制抗癌药物的异同和取舍。   01 首先是针对Claudin18.2的CAR-T,这是一种免疫细胞治疗;需要取足够的患者的外周血,分离产生T淋巴细胞,然后体外进行基因改造,使这些T细胞获得能够特异性识别高表达Claudin18.2这种致癌蛋白的肿瘤组织的能力;此后,患者经过1-2轮的清髓化疗,把自身骨髓内的淋巴细胞清除掉,然后再将在体外经过基因改造和功能活化的T细胞,静脉输液的方式回输给病人。 靶向Claudin18.2的CAR-T,目前研发最成熟的是一款国产的产品,其详细的抗癌数据,咚咚已经做过专门的报道,参考文章:「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年 简而言之,这款CAR-T治疗晚期难治性消化道肿瘤有效率为48.6%,其中那些接受了治疗剂量的晚期胃癌患者,客观有效率高达61.1%(其中部分患者甚至是PD-1抗体治疗失败后的难治性患者);而整体的非血液学3-4级不良反应发生率大约在10%上下,主要是腹痛、溃疡、出血和胰腺炎等。 02 除了CAR-T,靶向Claudin18.2最明星的产品,当然是技术路线最成熟,相对而言最容易研发的单抗。 靶向Claudin18.2的单抗,其实六七年前就已经闪亮登场,造成过学术圈的轰动(参考:ASCO2016 l 新药IMAB362:胃癌生存期延长近1倍),这个明星药物,在过去的6年多里,经历了被天价收购、多个II期临床试验探索最佳人群和剂量,最终于近期迎来了第一个决定性的、全面胜利的III期临床试验(临床试验名字也取得很吉利:SPOTLIGHT)。 这项3期随机对照临床试验入组了565例Claudin18.2高表达的初治的晚期胃癌、食管胃结合部癌,1:1随机分组,一组接受标准的双药化疗,一组接受靶向药IMAB362(现在已经有正式的大名,zolbetuximab)联合化疗治疗,结果显示: 靶向药的加入,显著延长了患者的无疾病进展生存期(10.61 vs 8.67月)和总生存期(18.23 vs 15.54月),3年生存率从9%翻了一倍多到21%。 客观有效率方面,两组是相似的,分别是60.7%和62.1%(这是一线治疗的数据,且主要是化疗的加成)。不良反应方面,大约有13%的病人由于无法耐受该靶向药的副作用而提前停药。 03 除了CAR-T和单抗,这个靶点也有很多公司正在研发ADC。 不久前召开的美国临床肿瘤协会消化道肿瘤年会上,就公布了一款ADC药物的早期临床试验数据。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长是这款新药的首要研究者,一共入组了27例其他治疗失败的晚期难治性胃癌和胰腺癌患者,其中胃癌13例,胰腺癌14例。其中8例患者是Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者,接受ADC药物治疗后,客观有效率高达75%,3级不良反应发生率11%,无4-5级严重副作用。目前来看这款ADC药物的数据激动人心,期待更进一步的大规模验证。 综上所述,针对致癌突变或致癌蛋白驱动的晚期实体瘤患者,针对致癌靶点,可以研发多种多样的抗癌药物,其抗癌活性、不良反应各有千秋,未来将给广大病友带来更多的治疗选择和生存希望。  

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众望所归:洛拉替尼纳入国家医保,全面提升药物可及性,惠及更多患者

众望所归:洛拉替尼纳入国家医保,全面提升药物可及性,惠及更多患者

洛拉替尼纳入医保目录,助力更多ALK患者获益,开启ALK 3.0全面可及新时代。   非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的肺癌类型,占所有肺癌的80%-85%,具有预后差、早期诊断难等特点[1]。近十年来,随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因,可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长[2]。ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是其精准治疗手段,为ALK阳性NSCLC患者显著提高了生存获益。 2022年4月,在抗肿瘤活性、克服耐药、治疗脑转移等方面均表现出显著优势的三代ALK-TKI洛拉替尼于国内获批上市,为患者带来新的治疗选择。2023年1月,洛拉替尼加速纳入新版国家医保药品目录,为患者极大减轻了经济负担,患者迎来了更多生存希望。为了了解洛拉替尼纳入医保后在ALK阳性晚期NSCLC患者中的应用前景,“医学界”特邀福建省肿瘤医院林根教授就此分享个人学术见解及用药感悟。 全面布控,精准打击 对于洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的应用,林根教授表示已经有高级别的循证医学证据作为支撑,即国际、多中心、Ⅲ期临床研究CROWN,这项研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC中的一线标准治疗地位。 林根教授回顾了这项研究的重点数据:“在跟克唑替尼头对头对比一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的研究中,洛拉替尼的数据非常亮眼。中位随访36.7个月时,克唑替尼组的中位无进展生存期(PFS)为9.3个月,而洛拉替尼组的中位PFS仍未达到,根据预测有望超过60个月;PFS HR值更是少见的低至0.27,令人惊艳。与此同时,两组3年的PFS率分别为63.5%和18.9%,相对克唑替尼,洛拉替尼展现出显著的PFS获益[3]。” 图1. CROWN研究意向治疗(ITT)人群中两组患者的PFS数据 不仅如此,林根教授对于洛拉替尼的颅内疾病控制能力也非常关注:“在基线伴脑转移的患者中,洛拉替尼组的颅内客观缓解率(IC-ORR)达83.3%,颅内完全缓解(IC-CR)率高达72.2%;洛拉替尼组经盲态独立评审中心(BICR)评估的中位颅内进展时间尚未达到,而克唑替尼组仅为7.3个月,洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%(HR=0.10)。另外,对于基线无脑转移患者,洛拉替尼可延缓其脑转移的发生。在CROWN研究基线无脑转移的患者中,洛拉替尼组仅1例出现颅内进展,而克唑替尼组则有25例,洛拉替尼组的3年无颅内进展率高达99.1%,颅内疾病进展风险下降98%(HR=0.02),提示洛拉替尼对于颅内疾病的控制能力同样出色。” 图2. CROWN研究基线无脑转移患者的颅内应答情况 2022年,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上更新公布了CROWN研究亚裔人群数据,结果显示洛拉替尼一线治疗中国ALK阳性晚期NSCLC患者与全球人群获益一致,洛拉替尼为中国患者带来了新的有效治疗手段。对此,林根教授表示:“洛拉替尼在亚裔人群中的表现依旧出众,洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的中位PFS分别为尚未达到和9.2个月(HR=0.24),3年PFS率分别为63%和12%;洛拉替尼组BICR评估的3年颅内无进展率高达98%,颅内进展风险降低97%(HR=0.03),洛拉替尼表现出与总体人群一致甚至更优的颅内获益[4]。” 在洛拉替尼的安全性方面,林根教授提及:“对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现中枢神经系统(CNS)反应,但洛拉替尼的CNS相关不良事件绝大部分为1-2级,可通过暂停用药和减量得到有效控制。总的来说,洛拉替尼服用方便且安全性良好,利于患者进行长期用药及管理。洛拉替尼有望改写中国ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗格局,并期待洛拉替尼成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。” 优化排兵布阵,助力患者更长生存 在不断更新迭代的ALK-TKI的加持下,ALK阳性晚期NSCLC的中位生存期已高达5-7年,林根教授认为优化ALK-TKI的排兵布阵对于延长患者生存期意义重大,其中关键在于“好药先用”,原因有以下几点: 1.ALK融合基因突变的基因组背景相对单纯,肿瘤突变负荷(TMB)值较低,即ALK融合基因突变在某种意义上来说是一种相对纯粹、高度依赖于ALK通路的驱动基因[5]。若将强效药物用于一线治疗,更利于疾病控制,且不易出现耐药。 2.ALK-TKI用于一线、二线治疗疗效差异较大,且耐药机制也不同。通常来说,ALK-TKI用于二线治疗的耐药机制相对一线治疗更加复杂,更不利于后续治疗策略的制定。因此,尽早应用疗效更好的药物有利于患者的长期获益。 CROWN研究表明,洛拉替尼用于一线治疗可显著降低患者的疾病复发或死亡风险,更可使70%以上基线伴脑转移的患者颅内病灶完全消失,同时,洛拉替尼具有更广谱强效的抗ALK耐药突变活性,可克服耐药,改善患者临床结局。 从获批到进入医保洛拉替尼加速药物可及,降低患者用药经济负担 对于洛拉替尼在获批上市不到1年时间内纳入国家医保,林根教授表示:“洛拉替尼进入医保后,患者获益明显,更低的价格使更多患者能‘吃得起好药’、能‘长时间吃药’,从而提高生存期和生活质量。后疫情时代,肿瘤患者的经济负担更重,洛拉替尼纳入医保将显著降低患者的用药经济负担,提高药物可及性,临床医生也能有更多选择为患者制定更合适、更高效的治疗策略,助力ALK阳性晚期NSCLC患者整体生存期的提高。“ 专家简介   林根 教授 福建省肿瘤医院内科主任医师 参考文献: [1]桑梓,刘晓会,黄晓宇,耿明飞. 非小细胞肺癌中ALK、KRAS蛋白表达及其临床意义[J]. 实用癌症杂志, 2022,37(08):1246-1249. [2] 王可,李娟,孙建国,李力,张西,张建勇,余敏,叶贤伟,张明,张瑜,姚文秀,黄媚娟.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J].中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828. [3] Benjamin J. Solomon, et al. AACR2022, Abstract #CT223. [4] Zhou Q, et al. 992P. ESMO 2022. [5] Liu SY, […]

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突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

2021年5月,全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌,一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症,让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初,这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM,向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症,其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌,而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中,接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”,不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者,中位年龄65.5岁,男性占76%。其中,14名患者做过胰腺切除手术,30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中,有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小,8名患者被确认为部分缓解,中位缓解持续5.7个月。数据截止时,已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是,胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主,G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功,相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后,也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症,大约50%的患者携带KRAS突变,其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前,Sotorasib也曾挑战过结直肠癌,但没能达到预设目标,遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者,其中44人接受Adagrasib单药治疗,中位年龄59岁;32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中,客观缓解率23%,中位缓解持续4.3个月,中位无进展生存期5.6个月,中位总生存期19.8个月。 安全性上,93%的患者发生了治疗相关的不良反应,34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗,23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中,客观缓解率46%,疾病控制率100%,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上,所有患者都出现过治疗相关不良反应,16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,客观缓解率46% 此前就有研究发现,结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性,本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前,更大规模的研究已经开始,期待能获得成功。  

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2023抗癌新希望:双特异性抗体引领癌症“治愈”风向,双重靶向带来更多希望!

2023抗癌新希望:双特异性抗体引领癌症“治愈”风向,双重靶向带来更多希望!

2014年O药获批上市,开启了肿瘤的免疫治疗时代。2021年,戈沙妥珠单抗、DS-8201等ADC药物相继有了突破,引领了ADC药物的大爆发。而在刚刚过去的2022年,又有一类新型抗癌药迎来爆发,那就是双特异性抗体。 2022全年共有4款双特异性抗体获批上市,年底时又有两种新型双特异性抗体登上了顶级医学期刊NEJM。那么什么是双特异性抗体?双特异性抗体相比单抗联合应用又会有哪些优势呢? 什么是双特异性抗体? 抗体类药物大家都很熟悉了,常见的免疫治疗药物K药、O药,还有靶向药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等,都属于抗体类药物。双特异性抗体和这些一般的抗体类药物有什么不同呢? 抗体分子大体上呈现一个对称的“Y”字形,在“Y”的两个分支上各有一个抗原结合位点。天然的抗体中,这两个抗原结合位点靶向的是同一个抗原。像PD-1抑制剂K药,“Y”上的两支各可以结合一个PD-1分子。而双特异性抗体则是通过一些特殊的方法,让抗体的左右两侧分别靶向不同的靶点。 这两个靶点,可以靶向两个不同的细胞,也可以靶向癌细胞上两个不同的分子,还可以靶向同一个分子上的不同结构域,为治疗癌症提供了更多的可能性。 抗体分子 靶向不同细胞——为免疫系统牵线搭桥 最常见的一类双特异性抗体,干的是给免疫系统牵线搭桥的活。通常来说,一端靶向T细胞上的CD3分子,另一端则靶向各种各样的肿瘤抗原,以此把T细胞带到癌细胞跟前并通过CD3激活T细胞,让T细胞来完成杀伤,类似于CAR-T疗法中CAR分子的作用。 相比于CAR-T疗法,CD3×肿瘤抗原的双特异性抗体可以批量生产,患者可以直接使用无需等待,成本也会低一些。而且通常来说,双特异性抗体导致的细胞因子释放综合征、神经毒性等免疫相关不良反应也比CAR-T轻一些。 百济的贝林妥欧单抗,今年获批的Mosunetuzumab和Teclistamab,以及最近登上NEJM的两个双特异性抗体Talquetamab和Glofitamab都属于这类双特异性抗体。 贝林妥欧单抗靶向CD3和B细胞抗原CD19,主要用于治疗各类B细胞白血病。在III期临床研究中,贝林妥欧单抗相比标准化疗,将复发或难治性前B细胞淋巴瘤患者的中位生存期从4.0个月延长到7.7个月,12周完全缓解率从16%提高到34%[1]。 Mosunetuzumab同样用于治疗B细胞肿瘤,不过靶向的是CD3和CD20。在II期临床试验中,90名复发或难治性滤泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治疗,完全缓解率达到了惊人的60%[2]。 Teclistamab则是靶向CD3和BCMA分子,用于治疗多发性骨髓瘤。最新的I、II期临床试验中,165名复发或难治性多发性骨髓瘤患者在Teclistamab治疗后,客观缓解率63%,完全缓解率39.4%,中位总生存期18.3个月[3]。 Talquetamab靶向的是CD3和恶性浆细胞的GPRC5D分子,最新临床研究中,232名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg剂量的Talquetamab治疗,客观缓解率分别达到了70%和64%[4]。 Glofitamab与Mosunetuzumab类似,也是靶向CD3和CD20分子,不过它有两个CD20结合位点,对癌细胞的亲和性更强。II期研究中,154名接受Glofitamab治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有39%获得完全缓解,其中78%持续完全缓解超过一年[5]。 双特异性抗体连接癌细胞和免疫细胞 双重靶向——提供更强的选择性和疗效 通过两个不同的靶点提供更强的选择性和疗效也是双特异性抗体常见的一种设计思路。国内康方生物的卡度尼利单抗、用于肺癌的Amibantamab都是这一类双特异性抗体的代表。 卡度尼利单抗的两个靶点大家应该非常熟悉,PD-1和CTLA-4——最常见的两个免疫检查点。在复发或转移性宫颈癌中,卡度尼利单抗获得了12%的完全缓解率和33%的客观缓解率,中位总生存期17.5个月[6],并已在国内获批。在肝癌、胰腺癌等其它癌症中,卡度尼利单抗也显示出了不错的疗效。 Amibantamab是首个获批用于肺癌的双特异性抗体,靶向两个非小细胞肺癌标志物EGFR和c-MET。在81接受过铂类化疗的EGFR 20外显子插入IV期非小细胞肺癌患者中,Amibantamab的客观缓解率达到40%,3人完全缓解,中位总生存期22.8个月[7]。 卡度尼利单抗的双重靶向增强了其选择性 靶向HER2分子的不同结构域——阻止HER2发挥功能 Zanidatamab靶向HER2分子的第2结构域和第4结构域,可以把癌细胞表面的HER2分子全都连在一起,捆成一团,阻止HER2分子与其它HER2或HER3二聚发挥功能。被捆成一团的HER2还更容易被细胞内化,可以减少癌细胞表面的HER2水平。 在HER2阳性的乳腺癌和胃癌的一线治疗中,Zanidatamab联合化疗分别取得了86.4%和75%的客观缓解率[8]。在HER2阳性的局部晚期或转移性胆道癌、结直肠癌等其它实体瘤中,Zanidatamab单药治疗也有37%的客观缓解率[9]。 Zanidatamab把HER2捆在一起 双特异性抗体的双重靶向为药物研发带来了更多的可能性,可以实现许多单抗无法实现的作用。除了癌症之外,双特异性抗体还被用来治疗血友病、黄斑变性等一般方法难以治疗的疾病。期待在将来能有更多的双特异性抗体问世,让更多无药可用的疾病得到治疗。 参考文献: [1]. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847. [2]. […]

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顶尖期刊总结:癌症未来十年存在的6大谜题!有你关注的内容吗?

顶尖期刊总结:癌症未来十年存在的6大谜题!有你关注的内容吗?

1997年,全球首个肿瘤靶向药利妥昔单抗获FDA批准,肿瘤学正式进入了精准治疗的时代。到如今,越来越多的癌症患者会选择做个肿瘤测序,根据测序结果精准用药。而激酶抑制剂、单抗、ADC等精准治疗药物的发展,也让让越来越多的患者能从精准医疗中获益。   不过时至今日,在肿瘤精准医疗中依然有很多未解之谜,精准医疗可能还是不够精准。近日,《自然》杂志的子刊Nature Reviews Cancer就总结了未来十年中,肿瘤精准医疗亟待解决的六大谜题[1]。 谜题一:靶向药是不是用晚了? 如果问最著名的靶向药是什么,伊马替尼(格列卫)绝对排得上号。以其为原型的电影《我不是药神》火遍全国,还推动了国内的医疗改革。 单说疗效的话,伊马替尼也十分的出众。慢性粒细胞白血病(CML)患者使用伊马替尼后,预期寿命甚至不受影响。除了每天要按时服药外,跟健康人没什么两样。 但在实体瘤里,靶向药的效果却差了很多。哪怕是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂,在肺癌中的客观缓解率也只有55%左右,5年生存率约60%。问题出在哪里?药物的应用时机可能是很重要的一点。 不同于早期CML患者,终末期的CML患者使用伊马替尼的效果很差,缓解率10%左右,中位生存期只有1年。而实体瘤患者中,应用靶向药的患者大多已处于晚期,肿瘤已经发生了复杂的克隆进化,在靶向药的压力下很快就能进化出耐药性。 但在另一方面,实体瘤的驱动突变往往更为复杂,其靶向药的副作用很多也都比伊马替尼大,将伊马替尼的成功复制到其它靶向药中恐怕没那么简单。 谜题二:致癌突变为何有时致癌,有时不致癌 癌症是基因突变造成的一类疾病,然而很多癌症的驱动突变并不仅仅存在于癌症之中:   ● 肿瘤中最常见的TP53突变,同样存在于类风湿关节炎患者的滑膜中,而且类风湿关节炎几乎没有癌变的风险; ● 与骨髓异常增生综合征相关的SF3B1突变,在铁粒幼红细胞贫血中也很常见; ● 黑色素瘤中占50%左右的驱动突变BRAF,在80%的良性痣中也存在,频率比恶性黑色素瘤中还高; ● 在人体眼睑、食道黏膜、血液等的正常组织中,也能找到很多致癌突变。 另外,还有研究发现,乳腺导管原位癌的HER2突变频率,比浸润性乳腺癌更高;膀胱癌中FGFR3的突变频率也和肿瘤的侵袭性负相关。 这些发现共同提出了一个问题——细胞的癌变,除了获得关键驱动突变外,还需要哪些条件?这些驱动突变是如何与其它因素一起造成细胞癌变的? 非恶性组织中的癌症驱动突变 谜题三:泛癌种靶向药真的泛癌种吗?   精准肿瘤学的发展,为我们带来了一批泛癌种靶向药。不管你的肿瘤组织学来源是哪,只要检出了特定的基因突变就可使用。就像去年刚在国内获批NTRK抑制剂拉罗替尼,不管是肺癌、乳腺癌还是结直肠癌,只要检测到了NTRK融合突变就可应用。 然而,并非所有的靶向药都是这样。就比如BRAF抑制剂,在携带BRAF突变的黑色素瘤和毛细胞白血病中效果都不错,但对携带相同突变的结直肠癌疗效不佳。 当然,目前这一问题的原因已经得到了破解,结直肠癌中的BRAF被抑制后,会通过EGFR重新激活下游的MAPK通路,当与EGFR抑制剂联用时,BRAF抑制剂也能在结直肠癌中获得不错的疗效。但在其它靶向药中,是否也会出现组织来源影响疗效等类似现象? BRAF抑制剂对黑色素瘤和毛细胞白血病很有效,但只有与EGFR抑制剂联用才对结直肠癌有效 谜题四:肿瘤异质性怎么解决? 肿瘤,尤其是实体瘤,经常有很强的异质性,不同的转移灶,甚至同一个病灶里的不同区域,都可能是不同的亚克隆。这些亚克隆对同一种治疗的反应不同,精准治疗的成功很大程度上取决于一次能靶向多少亚克隆。 而且,不同的亚克隆之间会相互争夺养分和生存空间,存在很强的竞争关系。如果其中一个亚克隆被精准治疗清除,其它的亚克隆可能因为竞争减弱快速增长,形成混合反应。这也是肿瘤精准治疗中的一个难题。 靶向不受致癌突变影响的共有野生蛋白可能是这个问题的一个解决方法,比如CAR-T疗法常用靶点CD19就是除浆细胞外所有B细胞都会表达的标志物。靶向CD19可以把恶性的B细胞连同正常的B细胞一并一网打尽。只不过这种方法难免影响没癌变的正常细胞,带来的副作用不一定可以接受。 精准治疗对不同亚克隆的影响 谜题五:患者基本特征会对治疗有什么影响? 个体差异是医学领域永远无法回避的一个问题,在肿瘤治疗中也是如此。很多癌症的发病率和肿瘤遗传景观都有明显的地理差异或种族差异,有些和区域流行的病毒毒株相关,有些和生活方式相关,有些和患者的遗传背景相关,比如:   ● 华南地区鼻咽癌高发被认为和当地流行EBV高危毒株有关; ● 山东临朐传统食物酸煎饼可能是当地胃癌高发的元凶; ● 亚裔年轻女性癌症患者中,发生酪氨酸激酶突变的频率明显高于其它人群。 另外,肠道菌的影响也不可忽略。已经有研究发现肠道微生物可以改变激素代谢,影响前列腺癌的治疗,一些肠道菌的丰度还被发现与免疫疗法的效果相关。 在肿瘤治疗中,该如何利用这些繁杂的信息实现更精准的治疗,目前还有待进一步研究。 谜题六:免疫治疗适合哪些人? 免疫治疗在近些年获得的成绩无需多说,在很多癌症中都取得了很好的效果,而且有着长期获益的特点。但免疫治疗也有着有效率较低的缺点。 有效率低就要筛选出更可能对免疫治疗有效的患者,这样的指标目前主要有两类:一是TMB、微卫星不稳定性、错配修复缺陷等反应肿瘤突变负担的指标;二是PD-L1等免疫治疗靶点的表达。 然而,除了这两个指标外,还有很多指标可能会影响免疫治疗的效果,比如:   ● 肿瘤突变特征。肿瘤突变衍生的新抗原具有免疫原性才有助于免疫治疗; ● […]

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全球首款口服SERD获批,晚期乳腺癌大杀器再添一员!| FDA速递

全球首款口服SERD获批,晚期乳腺癌大杀器再添一员!| FDA速递

乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗(他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI)后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α(ESR1)突变。而无论ESR1突变状态如何,接受选择性雌激素受体降解剂(SERD)的患者都能获益。 2023年1月27日,FDA批准elacestrant(艾拉司群,Orserdu)用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备,用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。   这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验,主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药, PFS显著延长! 01 EMERALD 研究(NCT03778931)是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验,共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者,其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗(包含CDK4/6抑制剂)后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组(1∶1),分别接受艾拉司群 345 mg口服,每日1次(n=239)或研究者选择的内分泌治疗(n=239),包括氟维司群(n=166)或芳香化酶抑制剂(n=73)。试验根据ESR1突变状态(检出vs.未检出)、既往接受氟维司群治疗(是vs.否)和内脏转移(是vs.否)对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定,并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中,elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ,95% CI: 0.39-0.77,双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示,HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19),表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常,包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次,随食物口服345 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中,首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群,艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降,并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗,但随着疾病进展,肿瘤会对此疗法产生抗性,同时也会累积许多突变,造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生,最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比,艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言,都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群,首个口服SERD艾拉司群的成功上市,带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗,获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + +  关于艾拉司群 02   艾拉司群是首个可以口服的SERD药物,这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年,艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日,艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日,生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请,并获得优先审评资格。 尽管在2022年,许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍,但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂,表明在ER+乳腺癌治疗领域,仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”,造福乳腺癌患者~

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盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性,进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 2018年5月,国家药品监督管理局(NMPA)批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性,2019年8月,NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗,盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。 目前,盐酸安罗替尼已获批多个适应症,如下: 1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。   2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。  3.附条件批准用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌(SCLC)患者的治疗。 4. 附条件批准用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。 5. 用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 规格:(1)12mg;(2)10mg;(3)8mg。 推荐剂量及服用方法 盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg,每日 1 次,早餐前口服。连续服药 2 周,停药 1 周,即 3 周(21 天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服,确认距下次用药时间短于 12 小时,则不再 补服。  剂量调整  使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。 盐酸安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量: 1. 第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服 2 周,停药 1 周; 2. 第二次调整剂量:8mg,每日 一次,连服 2 周,停药 1 周(关于剂量调整方法请参考表 1~ 2 及【注意事项】)。如 8mg 剂量仍无法耐受,则永久停药。  发生非出血性不良反应时,首先应参照表 1 的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表 2 进行剂量调整。 要特别关注的不良反应 1. […]

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为什么结直肠癌发现即晚期?出现“三多、两痛”要警惕

为什么结直肠癌发现即晚期?出现“三多、两痛”要警惕

本文专家: 李进 同济大学东方医院肿瘤医学部主任 结直肠癌是困扰我国患者的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年数据显示,我国结直肠癌发病率排名第二,死亡率位居第五,每年新发病例约55万①,且患者数量仍呈上升趋势。 出现“三多、两痛”症状要警惕 据《内科学年鉴2022》(Ann Transl Med 2022)最新数据,我国76.9%的结直肠癌患者首次确诊就已处于中晚期②。“早期结直肠癌往往没有症状或症状不明显,比如消化不良、腹部不适感、大便潜血阳性等,很容易被大家忽略掉。因此,做好肠癌早筛非常重要!”上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授提示道,出现“三多、两痛”的症状要警惕: “三多”症状: 1. 排便次数的异常增加:大便异常频繁,且腹泻、便秘交替出现,或者是大便发生了细条状、扁条状等改变等; 2. 放屁次数异常增多:如果最近放屁异常频繁,并且伴随刺鼻的臭味,那就需要警惕了; 3. 便血次数突然增多:肠癌和痔疮导致的鲜红血液不同,肠癌以黏性血液大便、大便一侧带血为主,而且还会出现大便发黑的情况; “两痛”症状: 4. 腹部疼痛:如果肿瘤引发肠道梗阻,就会有腹胀、腹痛等症状。疼痛部位往往在中下腹,腹痛会越来越明显,从阵发性发展为持续性; 5. 肛门处疼痛:如果肿瘤的位置靠近肠道末端,会导致肛门有坠胀、疼痛的感觉,同时还会伴随大便习惯改变,异常消瘦等症状。 “现在可以通过基因检测,比如粪便基因检测、大便隐血试验等普查的方法进行早筛。对于高危的人群,如:家族里面有多个结直肠癌病人或者原来就有结肠的炎症,还有MMR(错配修复基因)缺失的病人等,我们建议早一点做筛查。这样有利于早发现、早治疗,那么五年生存率也会相应提高。”李进教授表示。 未做靶点检测,不要盲目使用靶向药物 据《内科学年鉴2022》(Ann Transl Med 2022)最新数据,当前RAS基因检测率仅为41.4%②,随之带来的,便是精准治疗的低应用率——《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》中期数据显示,中国结直肠癌患者靶向药的使用率不超过40%③。 李进教授称,随着诊疗水平的进步以及靶向药物、免疫治疗的出现,越来越多的结直肠癌患者跨越了5年生存期,实现了更长的生存获益。而实现精准诊疗的前提是通过基因检测精准捕捉到患者癌症靶点信息。想用靶向治疗,必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”,对“靶”用药。对于有明确靶点的药物,须遵循靶点检测后方可使用的原则,不得在未做相关检查的情况下盲目用药。 据李进教授介绍,在中晚期/转移性结直肠癌患者中,52.98%的RAS基因状态都是野生型,对于这部分患者而言,已有临床研究证明能够通过特定的靶向药物(如抗EGFR单抗)治疗实现生存获益,改善预后②。 “肿瘤诊治强调‘精准治疗’,而基因检测为转移性结直肠癌的精准治疗奠定了基础。根据基因的突变状态,可以帮助医生制定最合适的治疗及用药方案,从而给结直肠癌患者带来更多的生存获益,规范化的基因检测过程和报告至关重要。”李进教授说道。 “我们在TAILOR研究中,通过RAS检测把能够从中获益的病人挑选出来再进行治疗,观察到了令人欣喜的结果,再一次佐证了患者分层和疗效的关系。”李进教授表示。“由此可见,基因检测反而可以减少浪费,因为有些病人可能本身就不适合某类靶向药物。通过基因检测,在精准诊断的基础上让适合的病人用上该用的药,才能够让更多人获益。” 11月25日,第二届默克精准联盟峰会举办,默克与8家基因测序和伴随诊断公司基于TAILOR研究达成深度合作,持续拓展这一全球首个由中国研究者开展的、使用NGS进行患者筛选入组的转移性结直肠癌大型、多中心III期抗EGFR研究的潜力,助力全球首批全RAS(NRAS+KRAS)西妥昔单抗伴随诊断试剂盒的诞生。 “精准诊疗的发展需要有一个生态圈,需要有行业各方的努力,需要大家一起朝前走。各方都打通,整个行业才能进入良性的进步。心有所持,方能笃定前行。”默克中国医药健康肿瘤事业部负责人袁泽之表示,“2020年精准联盟峰会成立至今,默克不断加深与基因检测上下游、医院、学协会多方的合作。在全行业的共同努力下,我们欣喜地看到我国结直肠癌精准诊疗的进程不断向前发展,这也将为患者带去实质性的获益。” 参考资料:①https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf②Zhang X, et al.Utilization of genetic biomarkers testing and its associated factors in advanced colorectal cancer patients in China: a nationwide multicenter […]

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K药联合化疗继续提升Her2阳性胃腺癌患者总OS获益:一文汇总Her2阳性胃腺癌的靶向疗法

K药联合化疗继续提升Her2阳性胃腺癌患者总OS获益:一文汇总Her2阳性胃腺癌的靶向疗法

近日,默克公司在一份新闻稿中表示:在Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或食管胃交界处(GEJ)腺癌患者中,与化疗加安慰剂相比,帕博利株单抗(Keytruda)和医生选择的化疗方案产生了具有统计学意义的总生存期(OS)好处,满足了KEYNOTE-859 3期试验的主要终点(NCT03675737)。 而OS的益处与PD-L1的表达无关。此外,与单独化疗相比,帕博利株单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总有效率(ORR)方面产生了具有统计学意义和临床意义的改善。预先指定的中期分析的详细结果将在即将召开的医学会议上提出,并提交给监管机构。本文将回顾Her2阳性胃癌靶向治疗的主要方式,以及对未来靶向治疗新方案的展望。 1.全球第五癌——胃癌的治疗现状 胃癌是全球第五大最常见的癌症,也是癌症相关死亡的第四大原因,2022年全球约有100万新病例,约有76万人死于胃癌。大多数非转移性GC患者选择内镜或手术治疗,对于晚期转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者,目前推荐基于全身药物治疗的多学科治疗。标准的化疗方案通常由氟尿嘧啶和铂联合或不联合紫杉醇组成,由此产生的长期生存并不乐观。因此,有必要开发新的抗肿瘤药物,寻找新的治疗靶点。 人表皮生长因子受体2 (HER2)属于表皮生长因子受体(EGFR)家族,其过表达/扩增已被证实在各种恶性肿瘤中,如乳腺癌(BC)、前列腺癌、肺癌。Her2靶向治疗的应用提高了这些恶性肿瘤患者的生存前景。约7.3-20.2%的晚期G/GEJ腺癌患者存在HER2过表达。ToGA试验的完成和曲妥珠单抗的批准对Her2阳性GC患者的生存产生了积极影响,该药已成为晚期转移性Her2阳性GC患者的标准一线治疗药物,开创了GC靶向治疗的先例。CheckMate-649试验的成功为晚期胃癌的免疫治疗打开了大门,极大地提高了Her2阴性胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,除了曲妥珠单抗外,以下针对晚期转移性G/GEJ腺癌的Her2靶向药物仍在研究中:单克隆抗体(maabs)(如帕妥珠单抗、玛氏单抗、荷辛妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(adc)(如T-DM1、DS-8201、Disitamab vedotin)、双特异性抗体(BsAbs)(如ZW25、KN026)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其他新的治疗方法(如CAR-T、bvacb)。特别是Disitamab vedotin已被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Her2过表达晚期转移性G/GEJ腺癌的二线及以上治疗。 2.Her2 靶向治疗的分子机制 HER2,也被称为ErbB2/Neu,属于EGFR家族,位于人类染色体17 (17q21)上;该基因编码一个185 kDa的跨膜糖蛋白(p185)。EGFR家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4,由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。HER2缺乏特异性配体,通过与家族其他成员形成异二聚体,诱导细胞内酪氨酸残基的自磷酸化,激活下游信号(如Ras-Raf-Mek-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, JAK-STAT);这反过来促进细胞生长和增殖,抑制细胞凋亡。 3.Her2阳性胃腺癌的靶向疗法盘点 3.1转移性胃癌中HER2抑制剂 (以曲妥珠单抗和帕博利株单抗为例)   3.1.1曲妥珠单抗  曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,可抑制HER2介导的通路信号,诱导抗体依赖的细胞细胞毒性,防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阻断HER2的单克隆抗体。 TOGA试验是一项随机的III期试验,评估曲妥珠单抗联合5FU和顺铂治疗一线转移的疗效,其结果发表于2010年。在本研究中,3365例成功筛选的肿瘤中,22.1%被鉴定为HER2阳性(免疫组化评分为3+或FISH阳性(HER2:CEP17比值≥2)。在3年的时间里,584例患者被随机(1/1)分为化疗(5FU或卡培他滨+顺铂)联合曲妥珠单抗或单独化疗。顺铂和5FU/卡培他滨每3周给药6个周期,曲妥珠单抗持续至疾病进展。主要终点为总生存率(OS)。结果显示曲妥珠单抗联合化疗优于单独化疗,OS为13.8个月,OS为11.1个月(HR: 0.74, 95% CI (0.60-0.91), P = 0.0046)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月(95% CI 6-8),而单独化疗组为5.5个月(5-6)(HR 0.71, 95% CI 0.59-0.85;P = 0.0002)。曲妥珠单抗联合化疗组的总体肿瘤缓解率(ORR)、进展时间和缓解持续时间也明显改善。在446例HER2高表达(IHC2+和FISH+或IHC3+)的肿瘤患者中,HER2阳性强度与OS之间存在显著的相互作用,其风险比(HR)为0.65 (95% CI 0.51-0.83)。他们接受曲妥珠单抗联合化疗时的中位生存期为16.0个月(95% CI 15-19),而单独接受化疗的患者为11.8个月。 3.1.2帕博利株单抗 Pembrolizumab是一种高亲和力抗PD-1人源化单克隆抗体,通过与T细胞上的PD-1受体结合,抑制程序性细胞死亡-1活性。当主要组织相容性复合体(MHC)肽抗原与T细胞受体(TCR)结合时,T细胞通常被激活。类似地,PD-1与它的配体,程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)和程序细胞死亡配体-2 (PD-L2)结合,防止t细胞进一步激活。肿瘤细胞通过在细胞表面表达PD-L1/PD-L2来规避免疫效应。PD-1通路阻断可抑制PD-1受体信号转导引起的t细胞负性免疫调节,从而逆转t细胞抑制并刺激抗肿瘤反应。市场上有几种靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗药物,已获批准或正在进行临床试验。Pembrolizumab被批准用于多种肿瘤类型的治疗,包括胃癌。 正如开头所述,KEYNOTE-859的结果显示对于Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者,无论PD-L1表达如何,Pembrolizumab加化疗比单独化疗有提高生存率的潜力。 3.2抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(ADC)结合了一种高选择性单克隆抗体(mAb)、一种强效细胞毒性剂和一种能够在靶细胞中释放细胞毒性剂的连接剂。它们通过以下方式发挥其活性:(1)将mAb选择性结合到肿瘤相关抗原上,理想情况下,该抗原在正常细胞上表达有限或不表达;(2) ADC的内部化;(3)癌细胞内溶酶体降解,连接子降解,活性药物释放。其中一些目前正在GEA进行调查。最有前途的药物是曲妥珠单抗-德鲁特康(T-DXd),它结合了曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制剂德鲁特康。它被FDA批准用于既往接受曲妥珠单抗基础方案的局部晚期或转移性Her2阳性GEA患者。此次批准是基于DESTINY-Gastric 01 II期研究的结果。 其他ADC如disitamab-vedotin (RC48-ADC)目前正在研究中。 3.3 […]

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肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

11月5日下午,2022年“CSCO学术年会-创新药物临床研究数据专场”召开,与会专家针对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等具有较大医疗需求缺口但缺乏创新治疗方案的肿瘤领域,带来多项优秀原创性临床研究。研究指出,多款新型靶向疗法在早期临床研究中初步疗效显著,且可显著延长患者的中位生存期。   肺癌中的“棘手亚型”,非小细胞肺癌多款创新疗法初步疗效显著   肺癌是全球第二高发肿瘤,主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两种亚型,其中NSCLC约占85%。国内多位专家牵头开展了新型靶向药物治疗NSCLC的临床研究,并在会上汇报了初步的疗效和安全性数据。   “中国NSCLC患者EGFR 20ins突变约占NSCLC的0.3-0.9%,国内尚无靶向药物获批,预后很差,临床存在未满足需求。”中国医学科学院肿瘤医院段建春教授在汇报中指出,YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI,基于1b期20ins初治队列数据结果已获NMPA突破性疗法认证。在早期研究初步分析中,YK-O29A片可以显著提高初治患者的客观缓解率(ORR为68.4%),大部分受试者在接受YK-029A片治疗后具有良好的获益,且不受是否存在脑转移、突变类型、突变插入位置的限制。   此外,北京协和医院王孟昭教授在会上公布“舒沃替尼(DZD9008)在携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中的2期关键性研究初步结果”。他指出,舒沃替尼(DZD9008)是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,目前正在全球进行临床开发。研究结果显示,92%受试者给药后出现靶病灶体积显著缩小,舒沃替尼针对不同EGFR Exon20ins突变亚型均显示了显著的抗肿瘤活性,且起效时间快,多数受试者首次肿瘤评估即出现客观缓解。   北京协和医院王孟昭教授   HER2阳性乳腺癌脑转移比例高达50%,创新药物显示初步抗肿瘤活性   HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差,一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。“且患者发生脑转移的比例高达50%,预后极差,而现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障。”   复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在会上发布DZD1516用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1期临床研究初步数据,数据显示,DZD1516是一种口服、高效、可逆的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂,具备优异的血脑屏障穿透能力,并显示初步抗肿瘤活性。   延长患者中位生存期将近3倍,晚期卵巢癌一线维持治疗再迎新选择   卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PRIME研究作为中国最大规模的晚期卵巢癌一线PARP抑制剂维持治疗的3期临床研究,其试验结果既填补了PARP抑制剂在中国卵巢癌一线维持治疗中循证医学证据的空白,同时也再次验证,无论生物标记物状态如何,尼拉帕利单药维持治疗都是一线含铂化疗后的优选治疗方案。   中国医学科学院肿瘤医院李宁教授在PRIME研究汇报中表示,尼拉帕利一线维持治疗可以显著延长ITT(意向治疗分析人群)的中位无进展生存期(PFS24.8个月vs 8.3个月)。与安慰剂相比,尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗,具有统计学意义和临床意义的PFS获益。

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一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

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靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

靶向抗癌药的“圣杯 ”:KRAS靶点的成药之旅

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍:2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看,靶向KRAS突变一直十分富有挑战性,一度被认为是“不可成药靶点”,然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发,开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅,并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年,JenniferHarvey博士观察到:感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤;1967年,Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此,这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语,但是直到1982年,人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列,才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年,人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员:NRAS;1984年,人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实:KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一,在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高,大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变; 第二,肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径,这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导,分别为:MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化; PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力; TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此,在正常情况下,KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是,当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变,但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中,胰腺癌中KRAS突变频率最高,超过85%;其次是结直肠癌,大约40%,非小细胞肺癌和胆管癌,分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌:最常见的KRAS突变为KRAS G12C,占肺腺癌的14%,其次是G12V;值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C(44%),但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变(56%); 胰腺癌:KRAS G12D和G12V是主要突变,分别占所有KRAS突变的40%和32%; 结直肠癌:右侧结直肠癌易发生KRAS突变,G12突变约占所有KRAS突变的65%,和胰腺癌一样,G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在,因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外,后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境,KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放,促进肿瘤免疫抑制环境的形成;KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应,从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用,那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果,但历史并非如此一帆风顺:在相当长的时间内,靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因: 首先,RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力,这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性; 其次,RAS蛋白表面光滑,没有可药物表达或结合的位点; 最后,RAS有着多个上游和下游调节机制,这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年,人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展,来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点,这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白,从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时,也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子,它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C,将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应,但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前,Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236,期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余涉及KRAS通路的其他抑制剂,比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物,也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]

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我的肝到底怎么了?靶向治疗过程中,如何预防、应对肝功能损伤?

我的肝到底怎么了?靶向治疗过程中,如何预防、应对肝功能损伤?

  在肺癌的治疗中,如果有人向你推荐某个“没有副作用的高效治疗方式”,请警惕,你很可能被骗子盯上了。说到肺癌靶向治疗的副作用,在一般人的印象里不像化疗的那么可怕,但是有些是比较让人苦恼的。今天我们全面梳理其中一个绝大多数驱动基因阳性相关的靶向药都会有的副作用——肝功能损伤,看看大家都有哪些相关的问题需要注意。 1 肝功能损伤的评价标准 在肝功能的多个指标之中,评价药物副作用最主要的是谷丙转氨酶(ALT,又称丙氨酸转氨酶,GPT)和谷草转氨酶(AST,又名天门冬氨酸氨基转移酶,GOT),大多数医院的化验单上标注ALT、AST,靶向治疗的副作用一般只需要观察这两个指标就可以。 少数患者在靶向治疗中会出现胆红素(TBil)或碱性磷酸酶(ALP)的升高,这两项也都是肝功能的重要指标,根据治疗过程和相关检查(肝胆影像检查)排除了基础病和局部转移压迫等情况,也可以考虑是靶向治疗的副作用。化疗副作用中的肝功能异常更多体现为胆红素和碱性磷酸酶的异常,在靶向治疗中则比较少出现,并且还需要注意碱性磷酸酶在溶骨性转移中也经常出现异常升高。 谷氨酰转肽酶(GGT)则是一个绝对的次要指标,大家不要因为这一项高了两三倍就过度紧张,目前评估肝功能损伤等级的时候几乎不考虑谷氨酰转肽酶。 2 需要预防性保肝吗? 通过是否预防性开保肝药这个动作,大家可能都或多或少从自己的主管医生那里获得了相关的解答,但是大多数医生很少会解释吃药的原因。如果医生充分了解基础病和之前的治疗史,其实确有部分人需要考虑在靶向治疗的过程中预防性保肝,哪些人呢? 1.有脂肪肝、酒精肝甚至肝硬化,还有其他基础肝功能问题的相关疾病; 2.在之前的治疗中,尤其是同类治疗中有过II度以上的肝功能损伤; 3.选择的靶向药是高频率引发肝功能损伤的(例如部分EGFR一代药、ALK二代药,还有近期国外上市的KRAS G12C靶向药索托拉西布,编号AMG510); 4.需要长期服用降脂药; 5.曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈; 6.其他医生建议长期保肝的疾病或有肝功能损伤副作用的治疗。 除了以上情况,大家暂时不必考虑自行服用预防性保肝的药物。提醒大家注意的是,大家经常看到的某些中药材、保健品写疏肝、“保肝”,要注意此“肝(传统医学里的肝经)”非彼“肝(现代医学里的肝功能)”,需要预防性保肝的话别掩耳盗铃。 适合于预防性保肝的药物,根据目前观察到大家医嘱的统计,易善复(多烯磷脂酰胆碱)与百赛诺(双环醇)的使用较多。如果原本有肝功能损伤之后需延续使用保肝药,可以考虑原有保肝药的基础上联合一种预防性保肝药物。 3 靶向治疗导致乙肝复发、加重 2019年欧洲癌症杂志(EUROPEAN JOURNAL OF CANCER,EJC)报道了一项研究,结果显示乙肝表面抗原阳性的非小细胞肺癌患者,接受EGFR靶向治疗过程中有9.36%的患者出现乙肝病毒再活化,与开始靶向治疗前相比,定量监测乙肝病毒DNA增加10倍以上。同时,在乙肝治疗抗原转阴之后的患者中,也曾见到过靶向治疗期间转阳的个例。我国是绝对的乙肝大国,患病比例很高,这就提醒了曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈的肺癌靶向治疗患者,不仅要考虑预防性保肝,密切监测肝功能和监测乙肝病毒DNA定量也至关重要,力争在乙肝病毒活化的最初阶段及时治疗,避免肝功能损伤程度过重导致靶向治疗被迫停药。 怎样的损伤程度导致停药呢?我们看下一节。 4 不同的肝功能损伤如何应对 I度肝功能损伤的用药与预防性用药类似,不必看见化验单上的转氨酶指标有箭头就风声鹤唳、草木皆兵,一般只需要肿瘤治疗的主管医生对症开药就可以,也可以自行购药并告知自己的主管医生,或至少在复诊的时候明确说出自己转氨酶高到什么程度、加了什么保肝药。肝功能复查也仅需要常规的月度抽血复查就行。 II度肝功能损伤也暂时不必停药,主要在保肝治疗药物上加强,预防性保肝使用的易善复、百赛诺单独使用就不够了,需要联合使用,添加或更换的药物升级为保肝效果较强的甘草酸苷、甘草酸二铵等,如果自己的主管医生对保肝药的使用并不擅长,可以看专科,首选肝炎门诊,如果没有也可选择消化内科、肝胆外科。通常在用药一周之后就先复查肝功能看一下效果,下降也不要急于调整保肝药,如果持续上升甚至突破II度损伤的范围就要考虑暂停治疗、调整保肝药、排查肝脏其他疾病、排查肝转移的问题。 III-IV肝功能损伤一般需要暂时停用靶向药,但具体的做法要在与主管医生沟通之后决定。保肝药的选择一般也是至少两种联合,这种情况下自己能做的就比较少了。肝功能损伤的处理方式一般以输液为主,部分可以同步口服,复查肝功能也要随时遵医嘱。需要提醒出现III-IV肝功能损伤的朋友,在与医生交流的时候,一定要把基础疾病、近期用药一项不漏地告诉医生,包括自行使用的各种保健品、偏方之类的情况,虽然在靶向治疗中,但肝功能损伤可能来得出乎预料。笔者十多年前就碰见过类似的耽误治疗事情,一位拟定辅助化疗的患者术后肝功能异常,保肝用药一个月都无法达到治疗标准,患者家属最后才说一直在用灵芝煮水喝,停掉之后不到一周肝功能就恢复正常,并且在化疗过程中再未出现肝功能异常。 5 排查肝转移与原发性肝胆疾病 肝功能的异常可能来自治疗药物、保健品、偏方引发的肝功能损伤,也可能因为乙肝病毒激活,还有一个需要注意的事项就是肝转移与原发性肝胆疾病,这也是前文说到出现肝功能损伤,针对性用药没有在短时间内让肝功能好转就要注意排除肝胆自身问题。 能够引起肝功能异常的转移灶,往往都有较大的体积才会有压迫性的损伤或阻塞。因此,当肝功能严重异常突然出现,排查肝转移方面的检查往往CT平扫就足够,及时做上才是关键,不要为了等核磁排队而耽误常规治疗。鉴别诊断方面,核磁优于CT,但肝脏小结节即使是转移灶,往往也不足以引发肝功能异常。 6 靶向治疗中的食物、药物禁忌 最后说一下大家在患者交流群经常收到,但是仍然容易搞错的信息。靶向治疗药物绝大多数通过CYP3A4酶代谢,少数药物也需要同一系列的其他酶,大家只需要注意哪些食物具有干扰这些酶代谢的成分并且成分含量较高就好,有些含量很低甚至到吃撑了都不足以影响的就不必担心了。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的水果: 葡萄柚,又叫西柚,注意是一种水果,不是葡萄和柚子(别笑,谁搞错了自己面壁半分钟)。 桑葚,除非想要黑手黑舌黑嘴唇参加万圣节,否则尝几个没问题。 杨桃,可能一些南方的朋友好这口,别多吃就行。 石榴,如果吃石榴,一般不会达到影响靶向药代谢的程度,喝石榴汁就不一样了,一小瓶等于2~3个石榴,几口就能喝下去,如果喜欢甜的可能继续喝就会超量,造成肝功能损伤。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的药物: 大环内酯类,克拉霉素、红霉素等。 喹诺酮类,环丙沙星、依诺沙星等。 抗真菌类,伏立康唑等。 抗病毒类,阿扎那韦等。    

玉米
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