胰腺癌是大家心目中公认的癌王，因为绝大多数胰腺癌患者发现的时候已经是中晚期，而丧失手术机会的中晚期胰腺癌患者，中位的总生存期不足1年。 最近二三十年来，靶向治疗、免疫治疗风生水起，极大改善了众多难治性实体瘤的治疗效果。不过，绝大多数时候，靶向治疗和免疫治疗，在晚期胰腺癌中，似乎并不发挥作用。因此，不少病友错误地以为，胰腺癌就没有靶向药、就不适合免疫治疗。 事实并非如此。 2019年，《新英格兰医学》杂志公布过针对BRCA突变的胰腺癌患者靶向治疗的三期临床试验数据。154名晚期胰腺癌、一线化疗后未出现疾病进展的患者，3:2分组，92人接受奥拉帕利巩固，62人接受安慰剂对照。 结果显示：靶向药奥拉帕利巩固组，中位无疾病进展生存时间明显更长，从3.8个月翻倍到了7.4个月，而且中位总生存时间达到了18.9个月，超过了1年半（历史数据不足1年）。 不过，BRCA突变的阳性率，在胰腺癌中并不算高，上述三期临床试验中，一共筛选了3315名胰腺癌患者，发现了247名BRCA突变阳性的患者，阳性率为7.5%。 那么，除了BRCA突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌突变对应的靶向药中获益呢？ 近期一项多中心回顾性研究，给出了肯定的答案。 事实上大约25%的胰腺癌患者，通过全面的基因检测，可以发现目前已经有针对性药物上市的基因突变——这些药物只是尚未在胰腺癌中经过正规的临床试验检验，真实的疗效有待进一步证实。不过，这个世界上总存在一小部分其他标准治疗已经失败、自己愿意主动尝试这类“借别的癌种里的成功经验，来治疗自己的毛病”的敢吃螃蟹者。 美国的一帮科学家发起了一项名为“了解你的肿瘤”的临床试验计划，鼓励并支持其他治疗失败、通过基因检测发现驱动突变的志愿者，尝试在其他癌种里已经成熟的针对性靶向药。 这项计划一共入组了1856名晚期胰腺癌患者，1082名患者成功进行了深度基因检测，其中282名（28%）患者发现了在其他癌种里已经有成熟的、针对性靶向药的驱动突变。 截止到目前，1082名患者中有667名患者的详细治疗情况和随访情况被获得，其中包括189名患者携带有靶向药对应的基因突变。这189名患者中，有46名患者勇敢地尝试了在其他癌种里已经上市、在胰腺癌中却尚无临床试验数据的靶向药，另外143名患者只接受了常规治疗、没有去尝试这些超出药品说明书的治疗药物。 结果显示：46名勇敢尝试靶向药的患者，中位总生存期明显延长，从1.32年翻倍到了2.58年。 而那些有驱动基因突变并未用药的患者，和那些没有驱动基因突变的患者，中位生存期没有差异。 下图的三条生存曲线把三类患者的最终结局展现的淋漓尽致： ○ 最上方的红线代表那些基因检测找到了驱动突变并使用了针对性靶向药的患者； ○ 中间的绿线代表那些基因检测找到了驱动突变却没敢使用针对性靶向药的患者； ○ 最下方的蓝线代表那些基因检测压根没有找到驱动突变因此也没有办法使用靶向药的患者。 红线代表的勇敢者生存期翻倍，而中间绿线代表的患者明明有机会可以改善治疗的疗效却白白错过了大好的机会，最终中间绿线和底下蓝线代表的患者，生存期与历史数据接近。 很多患者一定很好奇，28%的胰腺癌患者都找到了有靶向药可用的驱动基因突变，这些突变到底是哪些基因突变？下面的长图里给出了明确的答案：主要是BRCA突变、ALK融合、CDK4/6扩增、AKT2突变、ATM突变、BRAF突变、STK11突变以及dMMR相关的突变等。 BRCA突变的阳性率为5%左右，杂七杂八的突变加在一起的突变阳性率在25%-30%——但是，胰腺癌中最常见的致癌突变是KRAS。 KRAS突变，在胰腺癌中占80%以上。虽然现在已经有不少KRAS抑制剂，如BGB-283、AMG-510等，进入了临床试验，但是这些药物单药治疗KRAS突变的胰腺癌疗效不佳。十几年前，EGFR抑制剂特罗凯曾经被批准用于晚期胰腺癌，但是疗效也很一般。那么，针对KRAS突变的胰腺癌，到底有没有解决方案呢？ 近期，《癌细胞》上公布了一项振奋人心的结果： 通过同时阻断EGFR和CRAF（BRAF的兄弟）可以让晚期胰腺癌患者肿瘤完全缓解。同时服用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯等）和CRAF抑制剂，可以让部分晚期胰腺癌患者实现肿瘤完全缓解，并且长期生存。 当然，截至目前上述研究只是体外小鼠试验的数据，CRAF抑制剂尚处于研发的早期。但上述研究依然给广大胰腺癌病友，带来了振奋人心的曙光。 参考文献： [1]. OverallSurvival in Patients With Pancreatic Cancer Receiving Matched TherapiesFollowing Molecular Profiling: A Retrospective Analysis of the Know Your TumorRegistry Trial. Lancet Oncol. 2020 […]
早中期实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等，做了根治性的手术，已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了，有时候也不是立刻就万事大吉了，因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。 为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险，医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做，辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。 然而，并不是所有的患者都适合接受辅助治疗，也不是所有的辅助治疗手段都有效。 对于绝大多数实体瘤，I期等极早期的患者，手术切除后，整体的治愈率就已经非常高，再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固，属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因，反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。 因此，对于一部分极早期的实体瘤患者，当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候，你应该感到高兴，并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗，反而是伤害自己。 极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗，这一点经过多年的科普宣传，已经逐渐被广大病友所接受。 这几年，争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者，医生判断需要接受辅助治疗进行巩固，那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？ 比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者，手术后是否可以不接受化疗，而接受EGFR靶向药巩固治疗？ 比如一个HER2扩增的胃癌患者，手术后除了常规化疗，是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？ 比如一个BRAF突变的肠癌患者，手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗，以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤，到底有没有价值，到底该不该用？其实这个问题的答案，金标准只有一个： 手术后任何形式的辅助治疗，到底有没有用，评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移，而不是推迟复发转移。 为了更生动形象地说明上述论断，先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌，手术切除后，EGFR突变的病人，接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗，相比于化疗到底有没有优势。这个问题，由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然，学术界对这个答案的理解，还众说纷纭）。 在这个多中心3期临床试验中，483名符合条件的患者，手术切除后1:1随机分成两组，实验组接受易瑞沙辅助治疗，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗，中位随访36.5个月。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月，两组相差10.7个月。 乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是，再仔细看两组的生存曲线（如下图）： 两条曲线在两年内是明显分开的，也就是说在手术治疗后的前2年左右，吃靶向药这一组相比于打化疗这一组，出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少，因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。 但是，从手术后3年左右开始，下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起，也就是说，如果随机观察时间拉长到三年以后，两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。 手术后前2年，化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后，两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起，其实说明了一个简单的道理： 吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率，只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人，推迟到了2年以后3年以内才复发转移。 也就是说张三如果打化疗，本来应该是手术后1年半就复发转移了，结果吃了靶向药，他变成了手术后2年半才出现复发转移，但是本来命中注定就该复发转移的张三，并没有因为吃了2年的靶向药巩固，就逃脱了复发转移的厄运。 如果一款靶向药巩固治疗后，不能真正降低复发转移的概率，而只是推迟了复发转移的发生时间，那么这一款靶向药的辅助治疗，大概率不能真正延长患者的总生存期。 还是拿张三举例子： 张三如果一开始选择打化疗，化疗后1年半就复发转移，复发转移后张三这个时候再用靶向药，管用1年左右，疾病再次出现进展，张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。 反过来，如果张三当初手术后一上来就吃靶向药，吃了2年，停药半年左右就出现了肿瘤复发转移，其实这也说明靶向药耐药，张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。 说白了，对于张三而言，靶向药要么是在手术切除后就开始吃，而且一吃吃两年，结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗，等肿瘤复发转移以后，依然有机会吃靶向药，这时候靶向药只要吃1年左右。 这两种方式，总的生存期是一样的，如果把靶向药看成馒头，把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头，把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么，只要馒头还是同一个馒头，不管是中午吃馒头，还是晚上吃馒头，最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上，就是总生存期是一样的。 果不其然，今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。 当然，也有正面的例子。 比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，手术后高危的患者，接受积极的靶向药（联合化疗，或者单药）巩固治疗，可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。 比如著名的HERA研究，入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者，5102名患者，1:1:1随机分组，一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗，一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固，另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后，最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗，赫赛汀的加入，明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率，平均提高了六个百分点，靶向药巩固1年和2年，效果是类似的。 与此同时，是药三分毒，赫赛汀辅助治疗2年，有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年，只有4.4%的患者出现心脏毒性。 因此，HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后，安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗，是目前绝大多数国家的标准治疗。 综上所述，手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者，是否需要接受靶向药巩固治疗，评价的金标准，是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间，是远远不够的。 参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, […]
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