靶向药

过去二十多年里，晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗，并且随着彼此药物研发的不断进步，目前已经开始出现越来越多的组合疗法：靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中，双靶向治疗（如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等）和双免疫治疗（如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等），是其中最亮眼的组合模式。   一直以来，“看热闹不嫌事大”的专家和病友们，都在期待这样的临床试验，能够直接回答：如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗，又适合接受双免疫治疗，那么到底哪个组合更强？   毕竟双靶向和双免疫，堪称目前能找到的TOP组合拳了，这两者巅峰对决，自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日，《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合，双免疫治疗胜！   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验，这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药，也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼，那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼，到底哪个疗效更好呢？   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验，1:1分组，133接受了双免疫治疗，132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展，可以交叉到另一种治疗，截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组，有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后，结果显示： 两组治疗模式的有效率很接近（46% vs 43%），但是正如大多数专家预期的那样，双免疫一旦起效疗效维持时间会更长（未达到vs 12.7个月），双免疫治疗这一组的总生存期会更长（2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%；3年生存率分别是66.2% vs 44.8%）。 因此，不出所望，双免疫治疗组完胜，2年生存率提高20个百分点。 此外，从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律：不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗，在治疗满3年左右，生存曲线都会出现平台期，意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人，很有可能已经实现了临床治愈（尤其是下图的无疾病进展生成曲线，依然看到了类似的平台期）。     那么从上图的生存曲线大致估计，双免疫治疗的5年生存率大约在60%（临床治愈率在30%），双靶向治疗的5年生存率大约在40%（临床治愈率大约在15%）。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验，上述研究的更多结果，未来逐步揭晓以后，势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）vs免疫联合靶向治疗（PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药）在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献： [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型，尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上： ● 化疗时代，腺癌对培美曲塞敏感，鳞癌则适合紫杉醇等其他药物； ● 靶向治疗时代，腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药，EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRAS，HER2，NTRK，NRG1及其对应的几十个靶向药，鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%，甚至低于5%； ● 免疫治疗时代，鳞癌似乎扳回一局，同等条件下，肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感，不过两者的差异并没有那么大…… 不过，说起肺鳞癌的靶向治疗，除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂，事实上还有一类高频的驱动突变，那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变。 KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变，功能得到了异常增强，就可以让癌细胞变得“百毒不侵”，表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药，从而让这类患者变得异常难治，生存期极短。 而且，这类突变并不少见，众多研究提示，该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。 而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据，可谓已经有一箩筐了。 比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示，携带KEAP1/NRF2突变的患者，不管EGFR、ALK等其他突变情况如何，相比于野生型对照组，其总生存期均大幅度缩短，甚至腰斩，其死亡风险上升64%。 不过，魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR，截至目前，已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市，只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大，副作用无法耐受。 近期，一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib，获得美国FDA的认可，被授予了“评审快速通道”资格，如果后续的更大规模临床试验获得成功，有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。 目前，该药物已经公布的早期临床试验数据显示：Sapanisertib治疗11例其它治疗（包括PD-1抗体联合化疗）均失败的晚期难治性肺鳞癌患者，客观有效率为27%，中位无疾病进展生存期为8.9个月（既往的历史数据为3个月左右）。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验，正在全球招募合适的受试者。 事实上，Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前，其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验，同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索：1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失，7名肾癌患者肿瘤明显缩小，1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下，下表列出了详细的数据： 此后，该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，表现不俗。 一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示： ● 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益，那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率为45%； ● 假如患者对依维莫司就是抵抗的，毫无获益，后续接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率也偏低，大约是23%。   临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言，副作用还算可控。 综上所述，Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂，目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验，期待更多阳性的结果。 参考文献： [1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003 [2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc [3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced […]

胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法   该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]

    //   肝细胞癌是癌症相关死亡的第四大常见原因，造成肝细胞癌如此高死亡率的一项重要原因是肝细胞癌早期临床表现较少，超过60%的初次诊断患者已处于晚期，不再符合手术治疗条件。传统化疗因为耐药等问题治疗肝细胞癌效果受限，而靶向药物以及免疫抑制剂的联用大幅度延长了一部分晚期HCC患者的总生存期（OS)。近期，西京医院消化内科李红医生分享了一名接受多纳非尼治疗的晚期HCC患者的病例，该患者在接受TACE+多纳非尼联合派安普利单抗治疗后病情稳定，疗效评价为PR（部分缓解）。   专家简介 主诉与现病史 …… 患者:男，61岁。 主诉：乙肝表面抗原阳性30年，间断乏力、纳差3年。 现病史：患者于30年前体检发现乙肝表面抗原阳性（具体不详），未进行相关治疗，2009年因牙龈出血至当地医院行相关检查提示“肝硬化、脾大”行脾脏切除术（具体不详），并开始恩替卡韦抗病毒治疗。3年前无明显诱因自觉乏力纳差腹胀，伴油腻饮食后恶心感明显，于当地医院按“肝硬化失代偿期、腹水”给予利尿等治疗。2021年10月因乏力加重至我院门诊就诊，查乙肝表面抗原2461IU/ml，高敏乙肝DNA定量2.48E+2IU/ml，肝功：ALT：158IU/L，AST：122IU/L；腹部超声：肝硬化，肝内实性占位，大小约6.5×4.8×6.4cm，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成。为进一步诊治以“原发性肝癌”收入院。 既往史与个人史、家族史、查体 …… 既往史：无特殊。 个人史：吸烟史10余年，平素吸烟20支/日，现已戒烟，少量饮酒史，无长期服用药物病史。 家族史：父母已故，原因不详，兄弟姐妹体健。 查体：慢性肝病面容，精神差，腹平，肝肋下未及，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。 实验室与影像学检查 …… 实验室检查： 乙肝表面抗原2461IU/ml；甲胎蛋白：4.17ng/ml；AST：122U/L；ALT：158U/L；GGT：158U/L；ALP：104U/L；TBIL：24.6umol/L；DBIL：13.6umol/L；IBIL：11umol/L；ALB：47.5g/L；血凝：凝血酶原活动度75%；自免肝系列阴性；甲肝、戊肝抗体阴性；铜铁代谢相关检查阴性。 影像学检查： 2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。 2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。 腹部超声：肝硬化，肝右叶可见一异常回声区，大小约6.5×4.8×6.4cm，多为肝癌，胆囊大，胆囊壁增厚，多为继发改变，胆囊多发息肉，门静脉右支癌栓形成，主干及左支内径正常，脾脏切除术后改变。 治疗过程 …… 初步诊断： 原发性肝癌伴肝内转移（IIIA期）、肝硬化失代偿期、病毒性肝炎（慢性、乙型）。脾切除术后；PS评分：2分；Child-pugh：A级；中国肝癌分期：IIIA期、BCLC分期：C期。 住院期间给予保肝等治疗后患者乏力等不适症状好转，并于2021-10-13行第一次TACE术，术中可见肝右叶一个大小约8x8cm明显病灶染色，确诊为恶性肿瘤病变，超选至肿瘤供血动脉，加载吡柔比星50mg的载药栓塞微球1支及栓塞微球1支经导管脉冲式注射进入肿瘤栓塞，见肿瘤供血动脉血流缓慢，将导管退至肝总动脉再次高压造影见所栓病灶染色明显减轻。 抗病毒治疗由恩替卡韦改为TAF抗病毒治疗。同时患者完善心脏超声及甲状腺超声、泌尿系超声、胸部CT等未见明显异常，评估无明显靶免联合禁忌证后于2021-10-18开始多纳非尼联合派安普利单抗治疗。 肝功能检测：治疗第8天，ALT、AST降低，治疗第24周肝功能各项指标均显著改善。甲胎蛋白自2021年10月9日至今始终＜7.0 ng/ml。 高敏乙肝DNA定量检测：治疗第24周，HBV-DNA定量水平显著降低。 影像学检查： 2022-02-28 2022-09-28 2022-02-28复查腹部增强CT：肝实质密度欠均匀，肝右叶可见斑片状稍低密度影，大小约为3.9*2.0cm，范围较前缩小，未见明显强化，考虑为术后改变，门静脉右支闭塞，少许腹水。2022-09-28再次复查，病灶较前缩小，大小约为2.0*2.8cm。 经过治疗后，患者一般情况及病毒定量控制良好，目前疾病评估为PR，患者治疗16周时出现腹泻，为水样大便，4-8次/日，给予洛哌丁胺等对症支持治疗后好转，抗肿瘤治疗期间不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，治疗过程中未发生严重不良事件，安全性良好。 病例讨论 …… 针对这一病例，我们邀请到了空军军医大学西京医院周新民教授进行点评。 考虑本例患者确诊为CNLC IIIA期、伴门静脉栓且肝功能状态较差，直接进行手术治疗成功率较低，因此考虑优先进行TACE治疗。TACE总体上是全球范围内最常见的HCC非手术一线治疗，且有研究表明晚期HCC患者在门脉阻塞期间应用TACE生存率将显著提高。使用化学治疗剂（例如多柔比星或顺铂）和碘油的混合物的常规TACE是治疗HCC的推荐治疗标准。 但重复TACE可能导致肝功能恶化，以及患者预后不良。此外，TACE会增加肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子α(HIF-1α）的上调。增加的HIF-1α反过来上调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的表达进而促进肿瘤血管生成。因此在TACE局部治疗后采用抗血管生成靶向药物治疗可为患者带来更为长久的益处。 自SHARP研究以来，索拉非尼一直是晚期HCC患者的标准一线治疗，它主要靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。然而，索拉非尼的使用经常受到其副作用的限制。 多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物，是一种口服小分子多激酶抑制剂，可抑制多种受体激酶，包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。2021年6月，多纳非尼在中国获得首个批准，用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。与索拉非尼相比，它可以显著改善晚期HCC患者的总生存期（OS），提高生存获益的同时具备良好的安全性和耐受性。 免疫药物如PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌、结直肠癌等许多肿瘤类型中已取得了可喜的成果。目前临床上VEGF抑制剂常与免疫抑制剂联用，IMbrave150的结果表明抗PD-1/PD-L1抗体抑制剂和VEGF抑制剂组合通过肿瘤微环境的血管正常化改善免疫检查点阻断，从而提高疗效。 该患者在进行TACE后接受了多纳非尼联合派安普利单抗抗肿瘤治疗，目前肿瘤病灶评估达到部分缓解（PR），且整个治疗过程不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，未出现严重不良事件，这足以证明这一方案的有效性。后续可通过肿瘤大小以及肝功能状态等对患者进行综合评估，判断患者是否适合接受手术治疗。 专家简介 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。    

  2022年10月8日，礼来制药宣布，抗血管生成药物希冉择®（雷莫西尤单抗）已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。 2022年3月，希冉择®（雷莫西尤单抗）已在中国获批联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗，成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。 值得一提的是，2022年3月28日，信达拿到了礼来的雷莫西尤单抗的中国区的销售权。 让我们简单回顾下雷莫芦单抗的发展历程。 ——雷莫西尤单抗亚洲胃癌患者数据—— 2021年10月6日，在Lancet子刊上发表了RAINBOW-Asia（NCT02898077） 试验的研究结果，该研究结果与RAINBOW 研究的一致，支持采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者（主要是中国患者）的二线治疗方案。 RAINBOW-Asia 是一项在中国、马来西亚、菲律宾和泰国的 32 家医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂为对照的 3 期试验，招募了年满18岁的转移性或局部晚期的不可切除的既往接受过氟嘧啶-铂化疗的胃癌或 GEJ 腺癌患者，随机（2:1）分成两组，接受雷莫芦单抗（8 mg/kg）或安慰剂联合紫杉醇（80 mg/m2）治疗。主要终点是无进展生存期和总生存期。 研究设计（来源：2021 ASCO GI） 结果显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者中位PFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的中位OS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫芦单抗的已知安全特征一致，未观察到新的安全性信号。 因此，RAINBOW-Asia 试验达到了预期终点，展示出与全球3期 RAINBOW 研究的一致性。   ——雷莫西尤单抗的适应症拓展—— 雷莫芦单抗（ Ramucirumab， Cyramza®），是礼来公司研发的靶向VEGFR-2 的全人源 lgG1单克隆抗体。可以特异性结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断VEGFR配体、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合，以此抑制配体刺激的VEGFR-2活化，抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管生成，是一种抗血管生成的抗肿瘤靶向药物。 作用机制图 上市以后，雷莫芦单抗通过联合疗法，不断拓展大癌种适应症，已经在美国获批肺癌、肝癌、胃癌和大肠癌等适应症。 不断拓展的大癌种适应症，助推 Cyramza® 业绩持续走高，疫情影响巨大的2019到2020年，依然保持高速增长。 ——雷莫西尤单抗的肝癌、胃癌数据—— 2021年1月21日，CDE官网显示，已受理礼来的雷莫芦单抗的上市申请。不久，国内的各癌种领域现有竞争格局将再次发生变化。接下来，我们看下目前国内肝癌和胃癌领域的治疗现状。 肝癌数据 雷莫芦单抗在肝癌领域获批二线适应症，较安慰剂组OS提升不足3个月。这与肝癌本身的难点有关，异质性强，化疗和靶向药物都不敏感的肝癌，雷莫芦单抗单用，效果肯定不如联用。 随着 O 药和 K 药肝癌 […]

DRD（DNA repair deficiency），和另一个常见的词汇DDR（DNA damage repair），其实是相似的意思，指的都是DNA修复机制缺陷。 具有这类特征的肿瘤病人，对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感，同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。 为什么会这样呢？其背后的原理其实也很简单： 人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性，进化出一整套、十几个甚至是几十个基因（蛋白质）用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤； 另一方面，要从正常细胞变成癌细胞，一定要积累足够的致癌突变，既然是突变，从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变，这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。 那么，癌细胞为了自己的生存和发展，必然要想尽一切办法，尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能，否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变，都被修复了，就无法发生癌变了。 因此，在众多实体瘤中，DNA损伤修复机制的缺陷，是非常常见的，携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人，就是DRD（DDR）阳性的病人。 为何DRD（DDR）阳性的肿瘤病人，会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢？ PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制，从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制，当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候，癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡，必先使之疯狂”，本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织，又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂，就正式开启了疯狂突变的不归路。 同样道理，DRD（DDR）阳性的病人，容易累积更多的突变，从而有更高的肿瘤突变负荷（TMB），因此对免疫治疗更敏感。 上述这些理论分析和预测，近期也越来越得到临床数据的支持。近日，一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验，再一次证实了上述论断。 这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本，发现其中74人（30%）DRD阳性，其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验，随机分成2组，实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗，对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。 结果显示：卢卡帕尼维持治疗，让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍，从15.1周提高到了35.3周。 尿路上皮癌，并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤，也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌，但是经过改良后的DRD检测，阳性率依然达到了30%，并且有随机对照数据显示，这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。 无独有偶，近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验，同样得出了阳性的结果。 这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗：30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人，入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。 结果显示：31%的患者肿瘤明显缩小，63.3%的患者肿瘤得到了控制，疗效维持的中位时间是8.8个月，患者的中位总生存时间为14.2个月。 同样的联合治疗方案，在晚期难治性胃癌患者中，也有不俗的表现：31名患者入组，22.6%的患者肿瘤明显缩小，58.1%的患者肿瘤得到了控制。 最后说一点干货，到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢？ 下面15个是比较公认的：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告，看看有没有中奖吧。 参考文献： [1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405. [2]. […]

本人或者家属罹患肺癌朋友们在网络上寻求帮助，很多是希望“过来人”用经验“提点”一下“萌新”，上周两位朋友刚刚被医生通知开始吃靶向药，到家便向群友们请教吃靶向药会有哪些副作用，需要预防性的做些什么？今天，我们就总结一下几款常用靶向药的副作用和预防性处理的知识。 一、先要知道吃的是什么 目前，国内已上市的肺癌靶向药，涉及的驱动基因包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET扩增及跳跃突变、RET融合、BRAF突变、NTRK融合（本文暂不讨论抗血管靶向药）。目前还没有获批肺癌适应症，但正在临床进行中的有HER-2突变、KRAS突变等驱动基因的靶向药。每个靶向药的高频和严重副作用类型并不完全相同，而同一类靶向药的同一代又有很多相似之处，这些副作用有部分可以做针对性的预防性处理。 二、靶向药分类 由于靶向药种类较多，而且有一些是上市不久的，尽管有临床试验中的副作用数据，但是没有太多的真实世界观察回收的数据，这两类数据可能存在差异，例如奥希替尼在临床试验中并没有发现高频的血小板下降，而真实世界观察却证实了这一点。因此，本文后续内容仅就作者在真实世界中观察到的EGFR/ALK/ROS1/MET四类靶向药的副作用进行论述。 下表中(1)~(9)将在下一部分分别介绍应对方法 注： Capmatinib（暂译卡马替尼）目前国内未上市，但考虑到实际应用的患者数据较多，本文纳入分析。 恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼均上市时间不长，作者观察较少，本文暂无法讨论。 三、副作用的预处理 （1）皮疹 EGFR靶向药均有较高频的皮疹副作用，统计结果中，二代药的最重，三代药最轻。刚开始吃药的患者在皮疹出现之前暂时还不需要外用预防的药物，口服复合维生素B，以及注意“勤换内衣少洗澡”，尤其不要搓澡就好，出现皮疹才需要针对性治疗，切记尽量不要等皮疹自愈，出现之后还是要尽早针对性治疗。 这里补充一个辟谣内容，有皮疹并不代表有效，没出皮疹也不必担心无效，一切以影像复查为准。 （2）口腔溃疡 口腔溃疡在各种靶向药、化疗药的治疗过程中都容易出现，尤其以EGFR一代药中的厄洛替尼和二代药最高频。消化道内黏膜也是表皮细胞，与上图中所示的皮肤受损是一样的原理，但是不同于皮肤，口腔需要每天使用、没衣服可换，所以，吃饭、喝水以接近体温为最佳，改掉吃热饭的习惯；尽量不吃刺激性食物，这个根据个人适应性而定，不特指辣椒；饭后用温开水或生理盐水漱口；尽量不使用刺激性漱口液（高度酒也算）。 （3）腹泻 腹泻也是各种靶向药都容易导致的副作用之一，毕竟大多数驱动基因在没有发生变异的皮肤和黏膜的表皮细胞里都有一定的表达，这些日常需要新细胞替换老细胞的位置也容易受靶向药影响而造成“老龄化加重”，防线也就容易出现缺口（溃疡）。肠道还另有自己的特殊性，这里有大量的细菌和人体存在共生关系，当人体免疫系统正常，尤其是第一道防线黏膜正常的时候，绝大多数细菌安分守己，但是当黏膜受损的时候，部分共生细菌的繁殖也会导致有害菌增多，这时候就需要口服补充剂来维持共生细菌的多样性和绝对数量。因此，预防靶向药的腹泻副作用，一方面需要饮食中保持营养搭配合理和多样性，避免吃刺激肠道和导致胀气的食物，另一方面可以服用预防性口服肠道菌群调节剂。这里要特别说明一下，肠道菌群调节剂是指口服以后可以直接补充正常的生理的菌群，抑制致病菌，从而达到调整肠道菌群目的的药物，也就是说，建议大家选择医保可报销、在医院药房或正规药店出售的药物，而非保健品“益生菌”。挑选肠道菌群调节剂的时候，可以直接买2-3种不同的菌类，交替吃。 （4）血小板下降 EGFR三代药中较为常见，预防此副作用一般仅需要营养均衡，以及按时查血常规，如果医生的安排是每隔两月一次的完整复查，最好自行在间隔一个月的时候就查血常规，当血小板出现明显下降趋势且接近正常值下限100×10^9个/L的时候，可以自行制备传统成方“五红汤”。这里也有一个提醒，提升血小板的主要成分来自药材“花生衣”，药店直接有售，大家如果在学网上某些加（红皮）花生的，基本上达不到升高血小板的剂量，为此，作者特地请教农民伯伯，大约3斤花生可以得到一两花生衣，而“五红汤”每次的花生衣用量就大约一两，剩下那三斤花生怎么办？扔了浪费，吃了可能得高血脂。（别忘了，每天熬汤，明天还有3斤，后天还有……） （5）心律异常 EGFR三代药和多款ALK、ROS1、MET靶向药都有心脏方面的毒副作用，但是类型不同。EGFR三代药主要是心律异常，最常见的是Qt改变，而另外三个基因的靶向药则主要是心率下降。所以，吃EGFR三代药的时候可以选择同时用上辅酶Q10，而心率的问题则没有太好的预防办法，如果出现心率下降过多或者引发不适，也只有和自己的主管医生商定靶向药减量的问题。 （6）下肢水肿 ALK、ROS1、MET的多款靶向药都可能造成外周神经炎性水肿的副作用，经常是吃几天，脚麻了，走两步，脚肿了，预防方面需要营养神经、调节运动规律和休息坐姿、注意监测电解质三管齐下。营养神经方面最好选甲钴胺，而不是维生素B12，因为甲钴胺不需要人体代谢就可以供神经细胞直接应用于自身修复，而维生素B12不能被直接使用，需要经过肝代谢成甲钴胺才可以。调整运动规律和休息坐姿需要注意的是避免单次长时间运动，把每天计划的运动量分多次进行，活动后休息时把腿脚架高，家里的茶几贡献出来放脚用吧。电解质方面也需要注意，如果不是太困难，尽量每个月复查，出现低钾或低钠则更容易下肢水肿，低了需要及时调整饮食或就诊开药。 （7）肝功能损伤 EGFR靶向药中，一代药的肝功能损伤最为高发，二代三代则较少。ALK、ROS1、MET的靶向药中，仅有塞瑞替尼肝功能损伤发生率稍高。预防性保肝存有争议，这里，我们提醒有基础肝病，包括乙肝、脂肪肝等疾病的患者，或者曾经在治疗中出现肝功能损伤的患者，可以主动和医生提出预防性保肝治疗。 提醒病毒性肝炎转阴之后的朋友，靶向治疗期间需要定期查病毒DNA，有报道显示，EGFR靶向药治疗造成病毒复阳机会高于非靶向治疗。 （8）胃痛、胃胀、恶心、食欲下降等 和口腔溃疡、腹泻情况类似，靶向药也容易造成胃黏膜受损。这时候出现的食欲下降，大家千万别直接吃增加食欲的激素类药品，肠胃没调整好，强行多吃反而会制造出更大的问题，除了出现相关问题及时到消化内科就诊，提前到开始治疗的时候，做好平时的防护很重要。规律饮食、细嚼慢咽、不吃烫的食物、选择食物的时候不作践自己的胃就很重要，有幽门螺旋杆菌需要尽早看专科，三联或四联治疗，有慢性胃炎则需要根据具体情况是否选择枸橼酸铋钾、果胶铋等针对性治疗，或在靶向治疗期间服用保护黏膜的L-谷氨酰胺呱仑酸钠，临时胃部反酸、胃痛也可以避开靶向药加服铝碳酸镁等中和胃酸的药物。 （9）血脂升高 血脂项目里需要观察的最主要两个指标是甘油三酯和胆固醇。在靶向治疗之前就异常升高需要治疗的朋友就早点看内科吧。这里我们主要说说几种ALK靶向药容易造成的血脂升高，其中，据观察，阿来替尼更为突出一点，也是很多朋友问我发胖问题解决办法的根源（果然人们的悲欢并不相通，想增重的朋友羡慕嫉妒恨）。预防高血脂，平时管住嘴、迈开腿是关键，能量是守恒的，药里没有。但是在饮食和运动两方面都有矛盾点：饮食上，需要平衡晚期肿瘤患者营养不缺乏同时不能高血脂；运动上，需要平衡足够的运动量与前文说的拆分运动量。这就既需要专业的营养科医生的建议，又需要患者日常的饮食和运动科学管理。 写在最后 今天我们讲了九点大多数可以自行操作的副作用预处理，希望刚刚出现和即将出现靶向药副作用的朋友能够看到这些内容，当然更希望提醒已经出现一些副作用的朋友，靶向药的副作用不需要靠自身硬抗，很多专科及时就诊就能解决的问题，拖到严重了反而多花钱也难以解决。

目前，肺癌的治疗方式有很多，如手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗等等。而靶向治疗又因其疗效好，副作用较低，成为了很多患者的治疗选择。 但与此同时，所谓“是药三分毒”，靶向药物的不良反应影响着药物的依从性。有研究表明，1代靶向药经过肝脏代谢，因此肝损伤发生率更高，而2代靶向药常引起腹泻、皮疹、甲沟炎等副作用，3代靶向药副作用包括食欲减退、恶心等，对心脏有一定毒性。 接下来小编就为大家梳理下EGFR靶向药物的常见副作用。   常见的靶向药的副作用   一、皮疹 EGFR靶向药的最常见副作用就是皮疹，这是因为EGFR靶向药影响了上皮组织中的EGFR信号，导致皮肤代谢受阻，从而引发皮疹。 EGFR抑制剂出现的皮疹一般为丘疹脓包型，最常出现在头面部，但前胸、后背、躯干、四肢也可能发生。 参照WHO标准化疗药物血液学毒性反应分级标准以及CTCAE，我们将皮疹分为以下三个级别：   轻度：覆盖＜10%的体表面积，头面和上躯干部，伴随或不伴随症状出现（如瘙痒、灼烧、发紧），对日常生活无影响。 中度：覆盖10%-30%的体表面积，范围已经相当广泛，伴随或不伴随症状，限制社会型日常活动，无继发感染的征象，如红肿、发热等。 重度：覆盖＞30%的体表面积，伴随或不伴随症状，有继发感染的可能，如红肿、发热等，限制自理型日常活动。 处理策略   对于轻度皮疹，一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。 两周后对皮疹程度再次评估，若情况恶化或无明显改善，则应进一步处理。 而对于影响日常生活的重度皮疹，可以考虑减量或者推迟治疗。另外，也可以全身涂抹不含酒精的润肤乳进行预防，并减少日晒时间，采用物理防晒减少皮肤刺激。 二、腹泻 腹泻一般发生在用药两周后，也属于较常见的副作用，但大多数为轻中度（1-2级），只有6%的患者为重度（3级及以上）： 1级：每日比平常增加＜4次的排便； 2级：每日比平常增加4-6次的排便； 3级：每日超过7次排便或血便，失禁，需要考虑住院治疗，日常活动受限。 处理策略   对症处理，常用的治疗腹泻的药物有易蒙停和泄特灵。对于中重度腹泻患者，可以给予易蒙停首次剂量4 mg,维持剂量2mg，直到腹泻停止。 饮食治疗，在药物治疗的基础上，还应该在日常饮食上加以注意。腹泻患者应该避免吃那些辛辣、油腻等刺激性的食物，以免加重腹泻。 如果处理后仍不能缓解，可以减量或者停药。需要注意的是，对于高龄患者（尤其是80岁以上的老人），出现腹泻应该给予更大的关注，必要时可进行全身治疗。 三、腹痛 很多患者在使用靶向药的时候都会出现腹部疼痛的症状，但由于每个人的体质和对疼痛的敏感性不一样，所以每个人的感受也不相同。 处理策略   出现腹部胀痛不适时，可以服用一些香砂养胃丸或者珍珠养胃丸。 出现腹部隐痛并伴有打嗝时，可以在饭后服用一些保和丸来缓解症状。 出现腹部强力持久腹痛时，可能是由于肠道菌群紊乱，可以服用一些益生菌，如培菲康等。如果症状没有缓解，则应该及时就医。 四、口腔黏膜炎 使用EGFR靶向药，口腔黏膜炎的发生率较高，会影响患者进食，带来较大痛苦，口腔黏膜的严重程度可分为以下级别： 1级：几乎无症状或症状较轻 2级：疼痛可耐受，不影响进食 3级：严重疼痛，影响进食 处理策略   1级：可以不用治疗或者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次； 2级：可以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次，每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg，一般靶向药无需减量。 3级：应该停药2-4周，每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。降至2级可继续用药，如无改善，则停药或者换药。 五、肝损伤 使用EGFR靶向药，肝损伤的发生率为5%-55.3%，部分患者会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可导致死亡。 因此，对于有肝病史的患者，要谨慎使用易引起肝损伤的EGFR靶向药。肝损伤可发生于治疗后的一周至6个月内，在此期间，有肝脏基础疾病（例如肝硬化、病毒性肝炎患者）尤其要注意定期检查肝功能。 常规推荐   用药前，明确有肝肾功能状况，应合理选择药物。 […]

肿瘤分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。肿瘤分子靶向治疗将比化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。 近几年，国家花大力气解决老百姓的需求，高度重视抗癌靶向药的保障情况，力争在最短时间内让患者用的起药。近两年，NMPA相关机构加快了审批进程，加快获批FDA认证的药物，让更多的患者有药可用！另一方面，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原研创新转变，中国告别无药时代。 应广大读者要求，小编特意更新肿瘤分子靶向药及其对应靶点清单，按癌种分类列表，方便实用，记得收藏！   注：所有表格中(红色表示尚未在中国内地尚未上市，#表示上市未批准治疗此种癌症，黑色粗体表示在中国内地新上市，黑色粗体斜体表示国产新药)。  

P53是人类癌症中突变最频繁的一个基因，大约一半的癌症都有P53的突变[1]。但这样一个在癌症中高频突变的基因，长期以来却一直缺乏有效的靶向方法，近几年才有了些突破（参考：ASCO速递｜皇冠上的明珠, 癌症治疗大突破: P53靶向治疗取得重大进展, 或为近半癌症患者带来抗癌良药！）。 近日，又有一种P53靶向疗法出炉。美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突变型P53的TCR-T治疗了1位晚期乳腺癌瘤患者，获得了部分缓解，肿瘤缩小了55%，缓解持续了6个月[2]。 患者乳房上的肿瘤在治疗后消失 P53和KRAS可以说是癌症中最难靶向的两个基因了，但它们难以靶向的原因还有不同。KRAS是因为KRAS蛋白的结构接近一个球形，缺乏药物结合位点。而P53难以靶向，则是因为它是一个抑癌基因。 对于一个在癌症中过度激活的癌基因，我们开发一个药物去抑制它的活性相对容易，但对于一个在癌症中失活的抑癌基因，想恢复它的活性可就难如登天了。但如果只是把突变的P53作为识别癌细胞的标志，用另外的手段来杀死癌细胞，那不就能绕过恢复P53功能这一难点了吗？ 先前已经有一些研究发现，一部分的P53突变体，如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的，可以被T细胞和抗体识别[3]。是否能利用这些P53突变体的免疫原性，使用免疫细胞来杀死癌细胞？ 研究人员一共招募了163名难治性晚期实体瘤患者，对他们的肿瘤样本进行分析鉴定，其中97人具有P53基因的非同义突变。在这些非同义突变中，研究人员找出了21个不同的P53突变体抗原肽，并在肿瘤相关淋巴细胞（TIL）中发现了39种针对这些抗原肽的TCR。 分析筛选过程   经过筛选，最终有12人接受了包含靶向P53突变体的TIL细胞治疗，2人部分缓解，分别持续了4个月和6个月。 对这些患者输注TIL后的外周血淋巴细胞的分析显示，输入他们体内的TIL细胞PD-1表达很快升高，并呈现衰竭表型，功能受到了抑制。而且，哪怕是那两位部分缓解的患者，他们体内的TIL细胞中，靶向P53的比例很低，很难说是这些P53靶向的T细胞还是其它T细胞起了治疗作用。 其中一位部分缓解的患者   考虑到肿瘤中的TIL细胞很可能已经被肿瘤中的免疫抑制微环境影响，活性难以保证，研究人员又选取了一位48岁的晚期乳腺癌患者，使用她的外周血淋巴细胞制备靶向P53突变体的TCR-T细胞。 在接受治疗前，这位患者的病情十分危重，双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀，还有左侧胸腔积液和心包填塞。治疗前的测序结果显示，她的肿瘤携带了P53R175H突变，但并不存在相应的反应性T细胞。 由于严重的心肺疾病，这位患者在输注TCR-T细胞后甚至没有接受常规的IL-2治疗，还出现了3级的急性细胞因子释放综合征，一度病危。 但即使这样，TCR-T的疗效依然出众。治疗后6周和14周时，靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%，心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少，所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。但在持续缓解6个月后，她的肿瘤又因为HLA分子丢失而耐药复发。 患者的肿瘤缩小 不过研究人员也强调，目前的一个案例还不足以得出确切的结论，但已经展现出了TCR-T疗法在靶向P53突变上的潜力。希望能在将来进行更大规模的研究 参考文献： [1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187. [2]. Kim S P, Vale N […]

最近一个月，胰腺癌领域传来3大好消息，分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破，带来了抗癌新方案。更重要的是，这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术，可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群，老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年，其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代，各种靶向药“你方唱罢我登场”，更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人，可以尝试PARP抑制剂之外，一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间，秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果，在KRAS野生型（大约占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗体，可以显著延长患者的总生存期（从8.5个月延长到10.9个月，3年生存率从2.7%提高到13.9%）。详细的结果，咚咚已经做了报道：「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件！ 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变，因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变，这方面一直都在缓慢前行。 但是，别忘了还有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的肠癌，或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破，就是基于这样一种朴素的想法。 当然，想要让EGFR抗体起效，大多数专家推测EGFR的表达也很重要，因此在其他癌种里，尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群，也是一个重要的思路。 比如，今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据，6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗，其中31人是联合化疗，总体有效率可达43%，中位总生存期最高达20.6个月（历史数据是11.2个月）。 综上所述，靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群，让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制，豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗，前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息，详见：创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%！ 这其实是一种豪华版TCR-T技术：首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变，然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞，然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来，有两种思路： ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化，然后回输给患者，这种思路就是TIL技术； ● 另一种思路，考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞，之所以具有追杀癌细胞的特异功能，是因为其具有特定的TCR，那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式，传导到其他T细胞上，这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞，同时还培养了更多的同行，这就是TCR-T技术。 利用这类技术，Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试，都有成功的案例。 比如，和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例：42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者，入组了一项2期临床试验，平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变，其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术（同步联合K药）治疗，3人肿瘤明显缩小，其中包括1人肿瘤完全消失，此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片： 3 免疫检查点抑制剂：除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗，近期被2期临床试验证实，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效，客观有效率可达50%，疾病控制率可达74%，1年生存率可达57.7%，显著高于35%的历史数据，详见：ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场；免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案！ 其实，与上述数据一起公布的OX40激动剂，虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗，但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗，疾病控制率也有78%，1年生存率达到了48.1%，也高于35%的历史数据。多一个可用的新药，总是好事。 除了胰腺癌，OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据：比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂，在剂量递增的I期临床试验中，单药治疗56例晚期实体类患者，其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂，治疗失败，OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%，其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣：病人入组接受单药OX40激动剂治疗后，包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小，疗效维持了一段时间，但是没有达到明显缓解的目标，这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗，再一次复查发现：不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小，而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示，OX40激动剂，与PD-1抗体一样，可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

近年来，由于公众健康和体检意识的不断增强，以及生活习惯、环境卫生的改变，肿瘤诊断同时呈现老龄化（主要是老龄人口不断增多、人均预期寿命不断延长）和年轻化（年轻肿瘤患者的绝对数和比例也在缓慢提高）两种看似矛盾又真实存在的大趋势。 中青年肿瘤病友不断增多，也给肿瘤学界提出了一个特殊的问题：生育功能保存。毕竟，随着医药技术的不断进步，哪怕是晚期实体瘤患者，其生存期也得到了显著的延长，一小部分患者甚至可以实现长期生存。自然而然地，就有部分病友希望在“与癌共舞”的同时，能结婚生子，养育下一代。 事实上，不针对生殖系统和性激素分泌相关器官的手术、放疗，绝大多数时候是不影响生育功能的，而以化疗药为代表的全身药物治疗，大多数时候都具有潜在的生殖系统毒性。 目前已经比较明确的是，大剂量烷化剂和顺铂，其生殖系统的毒性尤其强烈。 然而一些新兴的靶向药、免疫治疗药物，是否会对生育功能有影响，相关的研究非常少见。绝大多数时候，出于伦理和安全性考虑，没有哪个国家、哪个组织允许给正在备孕和怀孕的病友使用抗癌药，自然这方面的数据就出奇的少。 不过，近期范德堡大学医学院的Travis Osterman教授报道了1例令人惊喜的案例：一个27岁的晚期ALK突变非小细胞肺癌脑转移女病友，在接受靶向药阿来替尼治疗和脑部放疗的同时，不仅成功控制住了肿瘤进展，还健康生下了1儿1女。 该病友是由于多发脑转移导致的癫痫发作而去医院就诊，并确诊为晚期ALK突变非小细胞肺癌脑转移，一开始的肺部病灶和脑部病灶如下图：   主管医生安排了脑部放疗，同时给予了ALK抑制剂阿来替尼标准剂量治疗，肿瘤明显缩小，疾病控制稳定。   这本来是一个波澜不惊、普普通通的病例。戏剧性的故事发生在确诊后的16个月，这位病友竟然“意外怀孕”了（年轻人嘛，情不自禁的时候，总是难免的），这下可把主管医生难住了——因为截至目前，并没有任何数据研究过阿来替尼对孕妇以及胎儿的安全性。 因此，主管医生召集了妇产科、药理科等在内的相关科室组成一个专家团队，仔细评估了方方面面的风险，同时如实把相关情况告知了病友及其家人。 综合考虑后，病友及其家人决定冒险把孩子生下来。 做完这个决定之后，整个专家团队安排了密集的产检和规律的多学科讨论；好在有惊无险，该病友最终在怀孕的第39周顺产了1名健康的男孩，截止目前该小孩子已经3岁，在生长发育的各个方面，都和同龄小婴儿没有显著差异，正在茁壮成长。 这个故事本来已经充满了戏剧性，然而这个病友还“得寸进尺”，既然吃着阿来替尼，并不影响她生儿子，这位病友在小孩子1岁多的时候，又怀上了二胎，自然又折腾了一遍她的主管医生和多学科专家团队。 这一次，她又成功了，在怀孕39周零3天，顺产了1名女孩。截至目前，这名小姑娘已经1岁，生长发育等方面，也没有出现任何异常。 不过，或许和连续生2个娃有点关系，这个病友在生完2胎3个月后，发现脑部出现了寡进展，主管医生把阿来替尼的剂量翻倍，同时对新增的脑转移病灶做了精准放疗，目前该病友疾病稳定，忙着抚养1儿1女快乐成长。 不得不感叹，国外的病友真剽悍。甚至还有更剽悍的：近期一项针对腹腔化疗的荟萃分析，纳入了12项相关临床试验，发现有19名原发腹膜癌女患者，在接受过腹腔化疗一段时间（中位间隔期是38.4个月）之后，顺利怀孕生子——16人是自然受孕、正常分娩，另外3人是通过试管婴儿等辅助生殖技术的协助，产下健康的胎儿。 不过，上述毕竟是小概率、小样本案例。对于有生育需求的中青年肿瘤病友，在接受放化疗等潜在具有生殖毒性的治疗之前，还是强烈鼓励大家提前冷冻精子、卵子等生育保存准备工作。 参考文献： [1]. Case report: two uncomplicated pregnancies on alectinib in a woman with metastatic ALK-rearranged non-small cell lung cancer. https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2022.100361 [2]. Fertility outcomes after treatment with intraperitoneal chemotherapy. J Obstet Gynaecol. 2022 May 25;1-9.  

之前在群里帮一位刚刚耐药的朋友分析后续治疗计划的时候，说到医生可能会同意继续原来的靶向药加化疗。这时另一位朋友抛出了一个很好的问题： “已经耐药了， 还用原来的靶向药有什么用呢？” 这样一个问题，其实涉及很多层面，绝不是说“总比没有强”这样的敷衍就可以提升大家对肿瘤治疗的认知。今天，我们就系统讲一下在肺癌中常见的五个已知大部分靶向治疗耐药原理的驱动基因变异——EGFR（原发19Del/L858R、继发T790M）、ALK（原发融合）、ROS1（原发融合）、RET（原发融合）、MET（原发14跳跃或扩增）——在继发耐药后，为什么不要轻易停掉靶向治疗药物。 一、你看到的是一个肿瘤还是一团肿瘤细胞？ 大家能够用肉眼看到的，是上图的情形，但实际上，每一个可见的肿瘤体都是由很多细胞组成的，肿瘤直径测量的单位是毫米（mm），而细胞直径单位是微米（μm），差了1000倍，再考虑到肿瘤是三维立体结构，这个数量级就更高。大家如果缺少直观印象，看看血常规的单子上细胞数量级有多少位数表示就知道了。所以，要解决今天的问题，有个基础概念必须明确，每个肿瘤都不是一个单独的个体，而是被压缩在一起的一个细胞群。这个群体中绝大多数细胞带有相同的驱动基因，但也可能有驱动基因不同的细胞，或者在生长、被治疗药物打压过程中再出现其他驱动基因变异的细胞，这就是部分原因可查的靶向治疗耐药已知原理。 看懂上图里的微观视角，是理解本文关于靶向治疗耐药后治疗策略分析的关键基础。 二、耐药后直接将靶向药停了会怎样？ 我们不排除靶向治疗耐药后，选择化疗也可能对未耐药的细胞、已耐药的细胞都有效，但是大家如果查过化疗在非小细胞肺癌中的有效率，就应该明白，此刻选择化疗一定要做好至少30%完全无效几率的打算，被迫单药化疗、之前化疗曾经耐药的，无效风险会更高。同时，我们还需要知道一个基础信息，目前已知的肺癌九大驱动基因阳性的肿瘤，一旦缺乏有效控制，都是有极大的可能迅速进展。那么，谁想让下图中，所有肿瘤细胞都获得自由繁殖的机会？ 与此同时，除了原发灶耐药进展，我们也偶尔会碰见原发灶病情控制良好，却因为症状或例行检查，发现新增转移灶的情况，同样可以深入微观原理来寻找原因、用新增转移灶的活检-基因检测（脑实质转移除外）寻找应对方式。 三、耐药原因和对应治疗策略 首先，我们看看各个基因靶向治疗耐药的原因，如下图所述。 那么，在靶向治疗的某个方案发生耐药之后，无非是以下4个治疗策略。 以EGFR为例 EGFR敏感型突变（19Del、L858R）和三种少见突变类型（G719X、S768I、L861Q）在使用EGFR一代、二代药物继发耐药之后，出现频率最高的T790M突变就是典型的继发错义突变，其次是MET扩增，属于典型的旁路激活。而出现T790M突变之后，三代继发耐药的已知原因里，继发错义突变的C797S和旁路激活的MET扩增最高。当然，EGFR各代靶向药耐药之后出现KRAS突变（仅限12、13、61密码子）、BRAF突变（仅限V600E）、PIK3CA突变（有争议）就是典型下游突变。这些情况是有药对应的，方案A、B更适合，没有药物或当前拿不到药物，方案C也是优先的选择。 在EGFR突变靶向治疗耐药之后，有极少见的原发灶、转移灶组织活检发现EGFR突变消失了。有一个基础研究，考虑EGFR突变并非主干，而是旁系的驱动原因，这个研究并不能通过当前的常见基因检测手段确认，所以，我们只说一下这个现象，至于突变消失是这个研究对应的结果还是检测技术的问题，亦或有其他可以解释的方法，暂时没有更进一步的结论。此类情况，由于不知道是否检测技术所限，所以，方案C是优先选项，血液标本出现这类检测结果更不能轻易停靶向药。 在EGFR靶向药耐药后病情迅速进展，且同时在肿瘤标记物中见到NSE和/或ProGRP明显升高的患者，一定要注意对进展的病灶进行活检，完善病理检查，因为这可能是发生率并不高，但是很典型病理表型转化——腺癌转为小细胞。此类治疗情形出现的时候，转化为小细胞的组织基因检测仍是原有突变类型，但是由于驱动途径或者说通路结构变化，原有靶向药不再起作用，而是需要借助于小细胞肺癌成熟的化疗方案治疗这一部分表型转化的，同时不要轻易停下，因为还可能有表型未转化的部分，这是典型的方案C。 最后说一下耐药后的组织、血液基因检测，仍会看到不少原有的驱动基因，包括EGFR敏感型突变，继发耐药出现T790M，三代药继发耐药之后，T790M又无法测到，原有敏感型突变还存在，其实也是属于这类不明原因耐药，毕竟三代药也是覆盖EGFR敏感型突变的。每当这种情况出现，都是最难做决定的，甚至还有人抱怨基因检测白做了，仍旧是只能选择方案C，甚至被迫只能接受方案D。 就当前阶段技术水准和认知水平来说，当出现不明原因耐药的治疗时，因怀疑检测技术水准，考虑盲试发生率高的继发错义或者旁路激活对应的方案A、B，亦或是相信检测水准，对比只考虑当前还无法做出针对性药物甚至无法认定驱动基因而选择方案C，其实在真实世界里，对于个体来说二者是同等重要的，并不是非得教条认定哪一个赌中的几率高出5%~10%就更好，结合患者身体状况与意愿，选择方案A、B、C都是可行的。 小结 上文所描述的六种目前原发灶单一病理类型可见的靶向治疗继发耐药原因： 三种常见耐药原因 （1）原驱动基因继发错义突变（2）旁路激活（3）下游突变 两种少见耐药原因 （4）原有变异类型消失（5）病理表型转化（驱动途径转化） 不明原因耐药 （6）原有驱动基因还在，变异类型不变，没有已知的新驱动基因出现，没有病理表型改变。 其他常见基因变异耐药后的治疗选择 ALK、ROS1两个原发融合驱动基因的继发耐药中，原基因的错义突变是最常见的，根据基因检测结果，靶向药“更新换代”的治疗方案最优，其他情况都很罕见，当靶向药用到尽头（最高代）的时候，不明原因耐药和旁路激活也经常碰见，一般都是联合治疗的思路。 RET融合的继发耐药则是原驱动基因继发错义突变为主，由于没有已上市的新一代药物，所以基本上是考虑联合化疗的，同时旁路激活（MET）和下游突变（BRAF）也不少见，依旧是有靶向药就联合靶向，没有靶向药就联合化疗。 MET扩增和14跳跃突变的继发耐药中，原基因的错义突变和不明原因耐药都比较常见，按照继发耐药突变的类型从IA、IB、II型中选药是MET治疗的主旋律，不明原因情况下，IA、IB、II型的顺序以及原有靶向药联合化疗都是可选的。 写在最后 在靶向治疗耐药之后，不轻易停靶向药是避免后续爆发进展的重要提醒，当后续的治疗方案中，如果有新的靶向药覆盖了原有靶向药的靶点，则只需要无缝衔接就好——旧药的停药当天就可以换上新药。 同时也要郑重提醒大家：以上内容仅从肿瘤的生物特性和药物治疗机理分析，并结合以观察到的真实世界研究结果，但是不能保证符合每一个人的实际情况，因此，若与主管医生的治疗方案不同，且医生拒绝进一步讨论，请勿自行尝试。 希望大家都能尽可能提升肿瘤治疗的常识，让自己在和医生对话的时候，讨论治疗方案而非单纯听命能够更容易被接受。

很多患者在接触到靶向治疗及靶向药时，常常听到原研药、仿制药等不同的说法，不免心中充满疑问：只知道进口药、国产药，「原研药」、「仿制药」是什么？药品也有仿制吗？它的质量有保障吗？ 原研药通常被俗称为进口靶向药，但实际上原研药是指原创研发出来的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市的新药。 而仿制药是在原研药专利保护到期后，按照原研药相同的药物分子式、活性成分、规格、给药途径进行仿制并销售的药品，它与“原研药”一样要经过审批，是法律认可的药品。   美国FDA规定，仿制药必须和它仿的专利药在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上都完全相同”，在中国叫“一致性评价”，所有经过一致性评价的仿制药才允许上市及销售。   例如大家都熟知的用于治疗非小细胞肺癌的靶向药——吉非替尼片，它的原研药是由英国阿斯利康公司生产，又被称为易瑞沙，于2005年在中国正式上市。 2017年1月12日，国家食药监总局（CFDA）批准齐鲁制药（海南）有限公司生产的抗癌药吉非替尼片，也就是国产的易瑞沙，又叫伊瑞可，而伊瑞可就是阿斯利康「易瑞沙」的仿制药。 不过仿制药相比原研药还是存在一些区别：   药物临床试验 原研药需要经历4期临床试验。其中，I期临床试验在动物上进行，II期、III期都在患者人群中进行，上市后还要进行IV期临床试验。   这整个流程往往要耗时十余年时间，涉及数千名患者，才能全面地考察一种新药的有效性和安全性。 由于仿制药是在原研药的基础上进行仿制的，因此它只需要进行一个规模较小的“生物等效性试验”，考察它和对应原研药的吸收速度、程度，只要为原研药的80%-125%，即可认为其与原研药疗效相同。 生产工艺 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。 因此有的原研药可以三年有效期，可以常温保存，同样的仿制药可能只能低温保存，有效期两年，在这里面就是晶型的稳定性起的作用，不同的生产工艺也会导致药效起伏很大，稳定性差异很大。 辅料使用 药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同，因而需要符合各种要求的优质辅料。   虽然我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作，对制剂工业发展起了很大作用。   但在品种上，规格上还比较少，质量还欠稳定，尚需进一步开发研究，并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要。 杂质 药物生产过程中不可避免地含有一定的杂质，而且会对药的疗效、副作用等产生影响。 例如，青霉素的生产，在培养青霉菌的过程中需要加入大量营养物质，就会难免引入很多杂质，最后必须想办法分离。 而分离工艺的改进是很困难的，到最后可能一个百分点纯度的提高，就需要几千万、上亿的投入。 总结一下： 1.仿制药不是假药，是法律认可的正规药品；   2.仿制药与原研药的药效接近，但在生产工艺、辅料使用及杂质提纯方面存在些许差异；   3.仿制药上市销售前必须要通过「一致性评价」，以此来保证仿制药和原研药具有同等的药效。   因此，对于经济条件较好的患者可以优先考虑使用原研药，以达到最好的治疗效果。对于经济条件有限的患者可以优先考虑使用仿制药，对降低每月医疗开支有很大帮助。   同时，国家已施行进口抗癌药零关税，简化新药审批和国家谈判等一系列好政策，切实帮助患者解决用药难的问题。

近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。   2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg）   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   用药注意事项：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg）   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g）   适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]

在近日召开的欧洲肺癌大会（ELCC）上，国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果，与一代标准治疗组相比，显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）[1]，但总生存期（OS）数据尚未成熟。 对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言，EGFR-TKI已是“三代同堂”，自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段，医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素，并基于当前的循证医学证据，选择最适合患者的EGFR-TKI呢？ 治疗价值全面凸显，一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋 近十余年来，肺癌靶向治疗领域的发展十分快速，在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中，奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比，显著延长了8.7m的中位PFS （18.9m vs 10.2m），同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2]，标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。 在奥希替尼获得成功后，我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。 从三个研究的主要研究终点来看，上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗，在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月（18.9-20.8个月），与对照组相比，均显著降低了疾病进展或死亡风险 （PFS HR=0.44-0.463）[1-3]。 这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗，用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中，临床上选择用药时该考量哪些因素？ 奥希替尼疗效优势证据充足，一线地位略胜一筹 虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当，但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链，它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI：接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月，较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月，也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗，其中 （47%）交叉至奥希替尼组，因此奥希替尼的OS获益更具含金量。 图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破，显著延长患者中位OS 在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%，OS HR值分别为0.63（95%CI 0.45-0.88，P=0.0068）、0.82（95%CI 0.57-1.17，P=0.28）和0.94（95%CI 0.65-1.36，P=0.7446）。此外，三项研究均允许对照组患者交叉至试验组，可能使OS获益被“稀释”，因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。 奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统（CNS）转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI：基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗，可以获得更好的PFS （15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）；在降低中枢神经系统（CNS）转移风险方面，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48），并可减少新发CNS病灶的出现，治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]。 图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据 当前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、日本肺癌学会（JLCS）等国内外权威指南，一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案，这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。 安全性和可及性良好，让奥希替尼更受医患双方青睐 在疗效出色的同时，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 （奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%），患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]。 虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好，但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时，仍可看到一定的差异： 奥希替尼治疗最常见不良事件（AEs）为皮疹（59%）与腹泻（60%），但≥3级以上发生率较低（1%/3%），且临床实践中处理经验丰富； 阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶（CK）升高（35.5%）、AST/ALT升高（29.9%/29.4%）等，其中≥3级CK升高的发生率达7%； 伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高（25%/28%）。 在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中，奥希替尼治疗均体现了良好的安全性，不良事件发生率和严重程度较低，患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗，对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高，奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据，将为临床用药提供重要参考。 除疗效和安全性之外，药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素，奥希替尼已经在这方面做了许多努力，尤其是2020年12月，奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录，使得治疗费用大幅下降，减轻了患者治疗的经济负担，在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。 作为第三代EGFR-TKI中的领跑者，奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效，在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中，奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%，并有望实现长期生存获益[11]。 近期在欧洲肺癌大会（ELCC）公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示，中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18（95%CI 0.10-0.33）。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益，其疾病复发或死亡风险降低达82%（全球人群的DFS HR=0.20，降低疾病复发或死亡风险达80%）[中位DFS：奥希替尼组未达到（NR）vs. 安慰剂组24.9个月]。 图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点：IB-IIIA期患者DFS数据 […]

近来，后台有不少留言问：已经连续吃xx药两年了，什么时候可以停药呢？ 的确，许多幸运的患者朋友找到了适合自己的靶向/免疫药，按疗程服用下来取得了不错的疗效。但疗程走到两年，该不该停药/什么时候停药的难题就出现了。 今天就让我们来说说停药的那些事。 1 疾病进展了，不得不停药 有的患者朋友在治疗过程中，服用某药一段时间内有效，可以达到PR/CR，而当出现疾病进展时，经专业评估，不再从该药物中获益并出现疾病进展时，就应该选择停药，更改为其他药物或疗法。 当然需要排除“假性进展”。 假性进展是指免疫治疗过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现，以肿瘤缩小的时间分为早期假性进展和迟发性假性进展。 具体情况因人而异，目前以临床病理组织学检查为判断的金标准。 2 毒副作用太强，弊大于利，停药 通常在发生严重的免疫相关不良事件时，治疗会被暂时中断，部分早期发生不良事件发生后，可以再次重启治疗。而经历了早期的毒性却不能获益，或者弊大于利的情况，则要狠心停药，寻求其他药物。 3 “治好了“停药 这里的“治好了”应该是临床治愈。 癌细胞在体内很难做到被“彻底”清除，也很难达到完全治愈。而当患者治疗3年，度过了癌症复发的高峰期，达到了5年及以上，复发的几率大大降低，相关指标和影像学检查都没有复发的迹象，可以被认为是“临床治愈”。此时可以选择停药。   但是停药后出现复发，再重新服药，对患者的身体和经济负担都会很大，这里就可以引入“药物假期”。   药物假期最早出现在治疗骨质疏松的药物中，患者长期服药，在控制症状，治愈疾病的同时会出现药物残留蓄积，增加其他不良反应的发生风险。当风险持续累加，症状获得改善后止步不前，慢慢地获益平衡被打破，就可以在专业评估后选择暂时停药，进入药物假期。   近几年，癌症治疗领域对药物假期的关注慢慢升温，广东省人民医院终身主任吴一龙教授对此进行了一个简单的梳理。   进入药物假期的标准主要是基于分子残留病灶（MRD）的检测。   当患者兼备以下3点时，可以考虑进入药物假期： 1.影像学检查（CT、MR、PET-CT等检查）没有发现明显可测量病灶 2.MRD 阴性 3.CEA 阴性 进入药物假期的患者，每 3 个月进行一次随访，如果随访期间上述任何一个标准不达标，则重新进行靶向治疗。   而值得关注的是，MRD的检测需要特殊的技术和要求，现在国内还没有一家测序公司能够真正做到的来检测 MRD。因此，药物假期的实施仍有一段路需要走。

来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第9期     过关斩将，奋战第七年 Impression 她   她是咚友@我爱妈妈（小彭，下面我们称他为小彭）的妈妈，是个特别乐观、勇敢的人，生病以来，几乎看不到她流泪，每当治疗情况不好时也会暗自叹息，但只要治疗稍有起色，就会立马元气满满，恢复信心。她也特别善于归纳总结，下文会有她的超级实用总结，也许对大家有帮助！   咚咚提醒：由于每个人的情况不同，对于他人的治疗方案请理性看待，切勿盲目模仿。 小彭是咚咚7年老铁粉。由于妈妈40+岁时确诊患病，这正是儿子刚刚成才的时期，还有太多的人生美景没来得及看，作为儿子的小彭太不甘心了！为了治好妈妈的病，他如饥似渴地学习抗癌知识，交结咚友，寻医问药，带着妈妈过关斩将！用他的话来说：“我们就像一个班级里的学生，我们是天资不太好的那位，我们从来都没有创造什么奇迹，并且步履维艰，可是我们每次大考的时候却能屡次过关，因为我们是最努力的那一个”。   本期人物 基础信息    Info 肺腺  EGFR21突变  靶向药  索托拉西布联合奥西替尼    特罗凯 奥西替尼 卡博替尼 克唑替尼  化疗 培美曲赛 多西他赛 卡铂 白紫 博来霉素  抗血管生成贝伐单抗  爱必妥 恩度 PD-1 信迪利单抗 01 从无知到恐惧 2016年5月15日，我妈妈因为持续性咳嗽了半年多，去往当地胸科医院拍胸片发现右上肺大支气管根部有1.7*1.6公分的肿瘤，且有毛刺。   当时对癌症一无所知的我们还认为，可能就是和肺气肿一样的东西，是不是平常干农活累到了。妈妈以前身体还可以，没有任何其他基础疾病，除了年轻时候容易感冒咳嗽、对他人吸烟和炒菜油烟比较敏感外，没有其他毛病。我们完全没有意识到问题的严重性，直到医生让我们到省城武汉协和去做确认，我们才意识到问题的严重性。后面赶紧在网上疯狂查询各种信息，越查越紧张，全家人完全无法面对这样的情况。   当时还天真的认为有没有可能是良性肿瘤的可能性？电视剧里面的类似情节跃然眼前，回想起来当时唯一能稳定情绪的居然只剩下电视剧情节。每每想起那时的自己，都倍感当时自己的无知，还有对妈妈的无限愧疚。   02 至暗时刻 2016年5月19日，转到武汉协和医院胸外科，经过一系列的检查，医生给出的方案是：目前没有胸水，没有骨转移，没有脑转移和其他医学影响看得到的转移，认为有手术切除的可能性。   但因为位置不好，手术风险很大，战战兢兢的签了手术同意书以后，妈妈于5月29日做了开胸手术。医生打开胸腔以后发现原发病灶位置凶险，无法手术，且已经发生了胸膜转移，已无手术必要。   医生从胸膜处取出部分组织拿去做化验。提前结束手术的医生，将这个结果平静地告诉了在病房外焦急等候的我们。那真是人生当中一段至暗时刻···· 03 绝望中徘徊 […]

二十多年来，随着近百种分子靶向药物的轮番上市，基因检测逐步深入人心。尤其是中晚期癌症患者，几乎人人都会接受某种或者某几种基因检测，其最主要的目的是为了匹配最合适的靶向药物。   一般而言，绝大多数时候是单个基因变异的结果，就可以指导药物的选择，比如EGFR突变对应奥希替尼，ALK融合突变对应阿来替尼，HER2扩增对应赫赛汀等等。   虽然随着靶向药的不断上市，某一个具体的突变对应的可选的药物越来越多，比如EGFR和ALK都已经是“三代同堂”，一个突变对应近10个不同厂家生产的不同药物；但是，基本逻辑在绝大多数时候，依然是一个基因突变，就可以决定该患者是否适合靶向治疗，以及到底适合用哪一类或者哪一个靶向药。   不过，这种局面最近几年发生了深刻的变化：学术界越来越意识到，肿瘤患者携带的致癌突变是复杂的、是多种多样的，对靶向药的敏感性，也是取决于众多致癌突变综合的作用。因此，单独只看一个最主要的致癌突变就决定治疗方案，可能是不完美甚至是错误的。未来，随着技术的进步和成本的下降，在指导药物选择方面，我们需要考虑的是多基因、多层面、多组学的综合影响。   在这样的学术理念指导下，近期越来越多的临床试验数据显示，不管是化疗，还是靶向药、免疫治疗，甚至是它们之间的联合治疗，到底如何排列组合能发挥最佳疗效，都可以用一个基于多组学检测的分子分型来指导。   比如晚期肾癌患者，PD-1抗体单药，PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，PD-1抗体联合一个抗血管生成药物（阿昔替尼、仑伐替尼、卡博替尼等）都是指南推荐的可选的一线治疗；但是这些治疗对于全体人群，有效率均不足50%，甚至低于40%，对于一个具体的病人而言，到底哪一种选择更好，在此之前是没有答案的。   近期，一项发表于《柳叶刀.肿瘤学》上的研究，利用一套来自35个基因突变和表达的情况构建的分子分型系统（具体怎么分的非常复杂，一般的病友甚至一般的医生都记不住的，反正标本交给相关的检测部门，人家检测完，会告知最终的分型结果），将晚期肾癌患者分成4型： ● 1型和4型是潜在对免疫治疗比较敏感的，这一次1:1分组，一组接受O药单药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗； ● 2型和3型则1:1分组，一组接受单独的靶向药治疗，一组接受双免疫治疗。   结果如下：   ● 1型患者，接受双免疫治疗的有效率高于单药（39% vs 29%）；4型患者，其实双免疫治疗和单药的有效率接近（44% vs 50%）；   ● 2型患者，单药靶向药的疗效已经和双免疫治疗相当（50% vs 51%）；而剩下来的3型患者最难治，单药靶向治疗的有效率几乎是0，双免疫治疗的有效率也不过是20%。   因此，经过这样一分型，每一个类型的最佳治疗方案就出来了，1型优选双免疫，2型或许可以先选择单药靶向治疗，3型优先双免疫治疗，4型单药PD-1可能就够了。   同理，去年底广东省人民医院吴一龙教授团队关于EGFR突变非小细胞肺癌术后的辅助治疗，发表过一个类似的研究。EGFR突变的肺癌，手术做完了，到底是打化疗，还是吃靶向药，一直以来众说纷纭，做了好几个三期临床试验，有的成功，有的失败。因此，很多教授都指出：虽然都是EGFR突变的肺癌，可能病人和病人之间还存在着巨大的差异，要利用多组学检测进一步分分亚型。   对171个患者的病理组织进行深度测序并和治疗结果进行匹配后发现，除EGFR之外，有5个基因突变显著影响疗效：RB1，NKX2-1，CDK4，TP53，MYC。这些基因突变有的是提示辅助化疗更好，有的是提示辅助靶向药更好。 通过对这5个基因进行加权平均，可以把总人群分成3大类： ● 一类是不携带任何突变或者携带正向和负向的突变基本相互抵消的人群，这类病人术后接受靶向治疗和接受化疗，疗效基本相当； ● 第二类是携带正向突变（倾向于靶向药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助靶向治疗； ● 第三类是携带负向突变（倾向于化疗药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助化疗。   这样三分法之后，再把当初所有EGFR突变分群接受靶向药对比化疗的临床试验数据套进去，谁优谁劣一目了然。     综上所述，未来更多的研究将不再单纯只考虑一个基因对药物敏感性的影响，而是需要综合考虑多个基因，甚至是多个层面（基因层面，mRNA层面，蛋白表达层面等）的致癌因素，最终构建出靠谱的分子分型，从而更好地指导抗癌药物和抗癌方案的选择。     参考文献： [1]. Nivolumab,nivolumab-ipilimumab, and […]

近年来，靶向治疗已成为癌症治疗的重要手段之一，它凭借“肿瘤细胞针对性强+副作用低”的优势，使很多常见恶性肿瘤的治疗效果显著提高，大大提升了患者的生存期和生活质量，也因此被癌症患者和家属视为“救命稻草”。 但其实，靶向药并不是人人可用，而且它的使用是有很多讲究的，你不经意间吃的一些食物或者药物，都会大大降低靶向药的疗效，甚至会让你置于危险之中。 今天，小募就给你介绍一下那些影响靶向药疗效的食物和药物，避免你在治疗癌症的过程中踩雷，帮你更好地发挥靶向药的作用。 一、食物或药物为何能影响靶向药疗效？ 我们体内有一类叫做细胞色素P450 (CYP450)的酶，临床上约90%的药物都是通过这类酶来代谢的，如果食物或药物中的某些成分能抑制或诱导CYP450酶的活性及表达，就会导致药物作用或毒性的改变。 具体来说，当这种酶合成增加或活性提高时，药物代谢加快，药物作用减弱或缩短，反之则会抑制药物代谢，增加药物作用及毒性。 临床上，很多抗肿瘤药，包括阿来替尼、克唑替尼、特罗凯、安罗替尼、吉非替尼、奥西替尼、卡博替尼、乐伐替尼、阿西替尼、色瑞替尼、奥拉帕尼、拉帕替尼等靶向药，以及多西他赛、培美曲塞、紫杉醇等化疗药都会受到这一机制的影响。 二、服用靶向药期间，这些食物不能吃！   CYP450酶是一个庞大的代谢酶家族，它的成员有很多，其中受食物影响较多的主要有CYP3A4､CYP2C､CYP2E1､CYP1A2和CYP2D6这几种亚型，如果食物中的某些成分影响了这些酶的活性或表达，就会影响靶向药的疗效。   1. 增加靶向药不良反应的食物   比如葡萄柚、大豆､含黄酮类化合物的果蔬､辣椒以及大蒜等食物，它们能抑制CYP3A4这种酶的活性，降低靶向药的代谢速度，导致血药浓度升高，增加患者出现口腔溃疡、甲沟炎、腹泻、呕吐等不良反应的发生率，甚至诱发药物中毒。   这些食物对靶向药的疗效有多大影响呢？以葡萄柚为例，有研究表明，230毫升的葡萄柚汁，对肝内CYP3A4酶的抑制作用可持续24小时至72小时。   所以，在服用靶向药期间，要避免吃上述食物。  2. 降低靶向药疗效的食物 在我们常吃的食物中，像巧克力、咖啡因、茶叶、碳烤食物、蜂蜜以及酒等都属于这类食物，它们会增加CYP3A4等酶的活性成分，从而加快药物的代谢，导致靶向药物药效降低。 除了刚刚说的这些食物之外，还有一些食物也会对CYP450酶的活性起到抑制或者诱导的作用，你可以参考下图来查看。 ??? 三、服用靶向药期间，这些药物要慎用！   与药物代谢有关的CYP450酶主要包括CYP3A4､CYP2C19､CYP1A2和CYP2D6等几种，其中CYP3A4是最主要的，它可代谢包括抗肿瘤药物在内的约60%的临床用药。   所以，能影响这几种酶活性的药物都可能会影响靶向药的疗效，它们会通过下面这三种方式来影响靶向药的疗效：   1. 作为抑制剂：   会抑制CYP450酶的活性，导致靶向药在身体的代谢减慢，治疗效果不会因此增强，但副作用会明显加重。所以，要尽量避免这类药物与靶向药联用。   2. 作为诱导剂：   这类药物能够诱导CYP450酶的产生，导致CYP450酶含量过高，靶向药代谢速度过快，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，治疗效果大折扣，甚至会降低患者OS的生存获益。   因此，在服用靶向药期间，也要尽量避免和这类药物联用，如果必须要使用的情况下，应间隔足够的时间或者调整靶向药的剂量，具体的调整方法应听从医生的建议。   3. 作为底物：   何谓酶的底物呢？我们都知道，酶是一种有催化功能的蛋白质，底物就是能和特异的酶结合的物质。当酶结合其特异底物时，在适当条件下，就会被催化转变为其它物质，它对靶向药疗效的影响跟抑制剂类似。 我们常用的药物中，哪些药物属于这三类药物呢？你可以对照下面的表格来了解下～ ??? 除了上面这些西药之外，像人参、土茯苓、丹参、华蟾素、香菇多糖、消癌平、康艾、康莱特等中药或者中成药也对CYP3A4酶有抑制或者诱导的作用，也会影响靶向药的疗效。 至于哪种靶向药和哪类药物不能一起吃，你可以对照上面的表格和靶向药的说明书来看，像吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼等药物就不能与CYP3A4抑制剂/诱导剂联用。  

肺癌死亡率在所有恶性肿瘤中位居第一，严重威胁人类健康。对于早期肺癌的治疗，外科手术是首选方式。III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有很大的异质性，手术前的新辅助治疗以及手术后的辅助治疗非常重要。在所有NSCLC中，我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%  VS 西方患者10%~15%），基于ADAURA研究，奥希替尼获批用于IB-IIIB期R0切除患者的术后辅助治疗。成为首个获批用于早期NSCLC的靶向药。目前，针对术前新辅助，尚未有EGFR-TKI获批。术前化疗引起的肺损伤也可能使后续手术切除更加困难，关于最佳治疗方法尚无共识，术前治疗后手术切除的作用仍存在争议。 近日，我国Shao Feng、Zhang Qiang等医生发表了一篇案例报道，报道了阿美替尼用于术前新辅助的三个案例，一起来看一下吧~ 案例一： 一名 64 岁的中国男性高血压患者，40年吸烟史，于 2021 年 1 月因刺激性咳嗽和痰中带血到当地医院就诊，胸部计算机断层扫描 (CT) 显示 7.8 ×左上肺空间 4.9 厘米。肺穿刺活检示鳞癌，免疫组化显示PD-L1高表达，TPS≥90%，NGS检测EGFR突变（外显子19缺失），临床分期为IIIC（T3N3M0）。PET/CT示左侧肺癌伴阻塞性肺炎，左侧锁骨区、前腔静脉后方、主动脉窗、左侧气管旁区、双肺门淋巴结肿大，FDG代谢增加。大脑的磁共振成像 (MRI) 显示没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，这使得她的恶性肿瘤兼容。 患者于 2021 年 1 月开始进行全身化疗，初始剂量为 400 毫克白蛋白结合紫杉醇和 0.4 毫克卡铂。在卡铂的第二次化疗输注期间出现皮疹和瘙痒，因此停止使用卡铂治疗。化疗2个周期后，客观肿瘤缓解通过RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准）评价为疾病稳定（SD）。2021年2月开始口服第三代EGFR-TKI 阿美替尼（110 mg/天）近8周后，影像学显示肿瘤明显消退，病灶体积缩小至2.2×2.0×1.8 cm，部分缓解（PR），临床分期降至 IB 期 (T2N0M0)。经外科医生评估后，患者符合手术条件，于2021年4月经患者同意行VATS左上肺叶切除术+淋巴结清扫术。术后病理示间质纤维肺组织伴大量淋巴细胞浸润，大量坏死组织，残留肿瘤细胞<10%（主要病理反应，MPR），被认为是鳞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼新辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。   案例二： 一名 68 岁的中国男性，3 级高血压于 2020 年 12 月入院，体检发现有 1 周的肺占位史。胸部 […]

随着靶向药和免疫药物的问世，众多肺癌患者避免了化疗带来的巨大副作用，又大大延长了生存期。 作为发病率与死亡率最高的肿瘤，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。如今已有越来越多的患者靠着靶向药生存期超过五年。 目前已有37种靶向和免疫药物应用于肺癌治疗，进入了“无化疗”时代。这么多种药物应该如何选择使用呢？ 临床指南及专家共识均指出：精准用药需由基因检测进行指导。 2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 01 肺癌：EGFR突变阳性 EGFR（表皮生长因子受体）主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 一线治疗 首选药物：奥希替尼（3代）； 其他选择：吉非替尼（1代）、厄洛替尼（1代）、阿法替尼（2代）、达可替尼（2代），厄洛替尼+雷莫芦单抗； 特定情况：厄洛替尼+贝伐单抗。 二线治疗 T790M阳性：奥希替尼、阿美替尼（3代）； T790M阴性：系统性治疗（化疗，不推荐免疫疗法）。 三线及以上治疗 化疗。   注：其中雷莫芦单抗尚未在国内上市。   02 肺癌：ALK重排阳性   ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，且ALK的靶向药有效率高，副作用不大，显著增加了治疗机会。 ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 一线治疗 首选药物：阿来替尼（2代）； 其他选择：克唑替尼（1代）、塞瑞替尼（2代）、布加替尼（2代）。   二线治疗 克唑替尼耐药：阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼； 2代靶向药耐药：劳拉替尼（3代）。 三线及以上治疗 劳拉替尼或化疗。 注：其中布加替尼、劳拉替尼尚未在国内上市。   03 肺癌:ROS1重排阳性 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 一线治疗 […]

HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变，针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市，疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后，中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过，HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里，最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变，这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间，相比于EGFR突变、KRAS等高频突变，HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而，考虑到全球每年近200万新增肺癌患者，每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者，可以达到4-6万人，依然是一个不小的数目。 最近几年，全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药：一开始，最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼，该药物在小规模2期临床试验中，给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过，扩大样本量后，最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望：90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者，接受波齐替尼治疗，中位随访9个月，客观有效率仅为27.8%，疾病控制率为70%，中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿，用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者，勉强可以算是差强人意，但的确不够惊艳。 紧接着，国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据：最开始的15例患者，用药后8位患者肿瘤明显缓解，3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%，疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据：周教授主持的2期临床试验，60名患者入组接受了吡咯替尼治疗，客观有效率为30%，中位无疾病进展生存时间为6.9个月，中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好，不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例： 既然单个靶向药，有效率扩大样本后，基本徘徊在25%-30%左右，中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下，那么让靶向药和化疗联合，也是目前无奈但更现实的考虑。 其实，早就有人尝试过这样的思路，几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物，在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中，已经是标准治疗方案；这一次，法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌，一共治疗了45名患者，30%合并脑转移，有效率为29%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展生存期为6.8个月，有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点，但是由于化疗的参与，不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗，疗效基本就是上面的数字了。接下来，要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物（ADC）了。这类药物一头是抗体，可以精准地找到癌细胞，另一头是数量不等的化疗药，可以在癌细胞附近局部释放，从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异，最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来，风头正劲的就是DS-8201（国外已经上市，国内有类似药物已经上市）。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据，令人振奋：91名患者接受治疗，中位随访13.1个月，客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%，控制率从70-80%提高到了92%以上，中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月，中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等），最需要注意的是间质性肺炎，较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献： [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]

癌症患者是不幸的，但有一些癌症患者却又显得特别幸运，他们的肿瘤具有某些特殊的突变，相应的靶向药疗效特别好。 就比如说肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%（参考文章：史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了！）。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。 NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中，15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗，1人完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅一人出现了进展，客观缓解率达到73.3%[1]。 NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶，是神经生长因子的受体。在正常情况下，NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径，参与调控神经元的生长、发育和维持[2]。 经常关注咚咚的朋友大概已经发现了，NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。 在1986年时，Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排[3]，此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。 NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中 在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。 Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前，Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效[4]，并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。 研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，使用Larotrectinib给他们治疗。 这些患者中位年龄48.5岁，19人的肿瘤组织学类型都是腺癌，还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中，有10人接受过3线或更多的全身治疗，6人接受过免疫检查点抑制剂治疗，10位患者在入组时有脑转移，其中2人接受过脑部放疗。 在本次分析时，20位患者中有15人完成了疗效评估，被纳入了疗效分期。15人中，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。 根据现有数据，研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化 相比于其它肺癌，具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢？ 研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估，5人部分缓解，2人病情稳定，1人病情进展，客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化，4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。 安全性上，研究中16位患者报告了治疗相关不良反应，8位患者报告了严重不良反应，但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关，分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量，3位患者暂停治疗，无人因不良反应停止治疗。 根据这些试验结果，研究人员建议，对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。 参考文献： [1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418. [2]. Farago A F,Azzoli […]

随着对肿瘤发生机制的深入研究，针对肿瘤细胞增殖的特异性分子作为药物用靶点的分子靶向治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用，其较为特异的发挥抗肿瘤作用，治疗效果明显改善，生存质量显著提高，这为肿瘤治疗开辟了一片新天地。 本文汇总了临床常用的肿瘤靶向药物，详情如下： 肺癌 肝癌 结直肠癌 胃癌 胃肠间质瘤 神经内分泌瘤 乳腺癌 肾癌 黑色素瘤 卵巢癌 前列腺癌 以上为常见实体恶性肿瘤的临床用药，期待更多的靶向药物上市（比如NTRK抑制剂、PI3K抑制剂、KRAS G12C 抑制剂等），为患者带来生存获益。

绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。 EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。 为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。 结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。 该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。   L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！ 但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。 不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。   除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？ 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]

进入21世纪以来，肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面：靶向治疗和免疫治疗。 靶向治疗：是通过寻找癌细胞特异性的靶点（某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等），然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。 免疫治疗：是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞，具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。 靶向治疗和免疫治疗的出现，让众多晚期癌症患者，获得了实实在在的好处：不少难治性晚期癌症，5年生存率从5%-10%左右，提高到了15%-30%，部分敏感人群甚至提高到了50%以上。 不管是靶向治疗，还是免疫治疗，在新药研发的第一步，都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好，打蛇打七寸，抗癌的关键，也是寻找到肿瘤的“七寸”。 上周，《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示，携带该全新突变的肺癌患者，对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感，而劳拉替尼在国外已经上市，在国内也已经进入正式的评审阶段，预计会在几个月内正式上市。 来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式，检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本，从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者，LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分，因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意，进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药，具有重大意义。 接下来，该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本：30例小细胞肺癌患者，没有1例LTK融合突变阳性；542例非小细胞肺癌患者，2例阳性，阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者，该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例，均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式： 再往下，该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中，通过复杂而严谨的实验，初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展，大概率是这类肿瘤的“七寸”，如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变，大概率可以起到显著的治疗效果。 最后，该研究团队在其他标准治疗（化疗、PD-1抗体联合治疗等）均失败，患者知情同意的前提下，给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼，结果肿瘤快速且持久地缩小了，截止目前，疗效依然维持。 上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像，全身广泛转移的病灶大面积缩小，疗效堪称奇迹。 尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四，但是随着未来进一步深入挖掘，或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型（比如不同的融合搭档，不同的融合位点等），从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过，即使一个致癌突变的突变率只有不到1%，但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型，这些病人从此有望多了一种药物选择，也意味着多了一份生的希望。 EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变，早就有靶向药上市，甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年，一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变（有的突变率低于1%），也纷纷有特异性的靶向药上市，造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低，但是被某个病友撞到了，那也是一条独一无二的生命，也值得医学界付出100%的努力。 除了非小细胞肺癌，近期在小细胞肺癌领域，也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变：Rlf–Mycl融合突变，该突变在A型小细胞肺癌（ASCL-1表达型小细胞肺癌）中阳性率高达7%，在所有小细胞肺癌中占比4.8%（这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了）。 截至目前，尚未发现能特异性征服该突变的靶向药。不过，最近几年制药界研发小分子靶向药的速度越来越快，我们有理由相信：在不久的将来，就会有针对该突变的高效、低毒的靶向药问世。有了靶点，就有了方向！ 参考文献： [1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24.  doi:10.1038/s41586-021-04135-5.  [2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.  

最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化，让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。 国际肝胆肿瘤领域新进展，从单独免疫 药物治疗到免疫联合治疗，好消息不断 朱秀轩教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（小编注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。） 这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。 在肝癌免疫治疗研究中，为什么中国亚组的效果会看起来更好？ 朱秀轩教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。 一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。 随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。 肝癌的一线治疗不断突破新方案： 免疫组合疗法为患者提供更多选择 朱秀轩教授：现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。 第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。 在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。 那么，免疫组合疗法能否替代 索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗？ 朱秀轩教授：我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。 但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。 胆管癌的靶向治疗： 出现不少亮点 朱秀轩教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。 过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中， IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（小编注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。） 除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。 这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。 胆管癌的免疫治疗： 出现重大突破 朱秀轩教授：和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。 在肝癌相关研究中，约15% 的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。 胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。 然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。 PD-1/PD-L1类免疫药物， 相互之间有差别吗？ 朱秀轩教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。 首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。 国内首款获批的CTLA4抑制剂， 如何给中国患者带来获益点？ 朱秀轩教授：这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。（小编注：朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方） 早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。 说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。 CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。 Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。 回国愿景：推动国际水平的标准化 治疗，以及更多新疗法的临床研究 朱秀轩教授：我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构，我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时，我们医院有不少跨国合作，能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案，这也是让我觉得很有意义的事情。还有我们刚才说的各种新药的研究，我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中，它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目，不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究（包括针对实体瘤的）。我相信将来能够有一天，一些新的细胞免疫治疗，会在中国开始进入临床研究，然后再普及到世界各地，造福全球患者。

考大家一个服用靶向药的小常识：肺癌患者张大爷遵医嘱每天晚上7点准时服用靶向药，但是昨晚因外出未归漏服了一次，张大爷今天早上8点多回到家是立即补服呢，还是等到晚上7点吃一次就可以？ 看完这篇文章，可以在留言区告诉我你们的答案！ 近几年，肿瘤靶向治疗已成为治疗肿瘤的热点。肿瘤靶向治疗就是利用肿瘤组织或细胞具有的特异性结构作为靶点，将能与靶分子结合的抗体以及配体达到治疗的一种疗法。 肿瘤患者在服用靶向药的过程中，总会犯一些看似不起眼的“小错误”，很多人不以为然，但其可能影响治疗进程，造成不可逆的后果！ 今天我们总结了服用靶向药的几点注意事项，希望能够引起大家的重视！   突然减量、增量或停药 减量 肿瘤患者服用靶向药物的量是医生根据患者的身体情况、病情程度等综合决定，每个人之间不一定相同。 有的患者因觉得身体状况有所好转，或靶向药费用高，为了节约费用，自行降低药物剂量，这也是不可取的。降低药物剂量会导致血药浓度不足，达不到应该有的效果，吃了等于白吃！ 增量 也有的患者为了追求自认为“更好、更快”的治疗效果，自行加大服药剂量，这种做法很有可能导致严重的不良反应，影响治疗，甚至威胁生命！ 停药 还有部分患者在服用靶向药之后出现不良反应，擅自停药。 大多数靶向药物的不良反应比较轻微，如果不影响正常生活且在可控范围内，没必要停药；对于部分不良反应严重的患者，可以先咨询主治医生，在医生的指导下对症治疗或者停药、减量，不可擅自停药。 饭前还是饭后服药效果好 大多数靶向药建议空腹或餐后2小时服药，那究竟是空腹吃好还是饭后吃好呢？ 其实，餐前服药和餐后服药无明显区别。有的患者空腹吃药后，胃肠道反应强烈，造成不适和服药的依从性变差，这种情况下，患者选择在餐后30分钟到2小时左右服药，能明显减轻胃肠道不适感。并不会影响药代动力学，仍然可以让靶向药发挥最大的效力！ 服药要定时定量 口服靶向药需每天定时服药，间隔 24 小时，以保持稳定的血药浓度。如第一天为早上 8 点服药, 则以后均是早上 8 点服药。如果漏服药物 1 次，漏服时间不超过 12 小时，则应补服药物。漏服时间超过 12 小时，则不应补服，下次也不用加量。 例如，早上 8 点口服，若在晚上 8 点前想起漏服，可以补服。若在晚上 8 点后想起漏服，则不需要补服，且第二天早上 8 点口服剂量不变。 避免同服的药物和水果 01 避免同时服用的药物 有些药物成分会导致靶向药代谢速度过快，药物在人体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生作用，就被排出体外了，使得疗效大打折扣，如糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类，及圣约翰草等。因此，服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。 若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。胃内 pH 值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响，使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内 pH 升高的药物都会降低靶向药的疗效。 01 避免同时服用的水果 患者在服用靶向药期间，不要吃西柚、柚子、葡萄、石榴、杨桃等水果。它们在代谢过程中影响药物的代谢，进而影响药物疗效，特别是西柚。 注意副作用，及时停药 […]

2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？ 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。   但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？ 02 肺癌的免疫治疗 近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？   2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？ 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。   对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。   近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]