抗血管生成，是二三十个已经上市、几十个尚在研发的肿瘤靶向药，共同的作用机理：通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤血管，从而扼杀癌细胞，这是一个古老而简单的抗癌理念。 截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： ● 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； ● 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布、安罗替尼等）。 几乎绝大多数晚期实体瘤患者，在疾病诊治的某个阶段，会被医生推荐使用其中某一个药物，不管是单药使用，还是与其他类型的药物联合使用。 虽然这类药物已经上市多年且应用广泛，但不少病友甚至包括一部分基层医院的医生，对这类药物的使用，仍然存在不少误区。本文就给大家揭露关于抗血管生成类靶向药的3大真相。 1 使用抗血管生成类药物 无需基因检测 虽然，这也是一类靶向药，但是和EGFR抑制剂、ALK抑制剂等特异性的酪氨酸酶抑制剂不同： 截止目前，并不存在某个基因、某个蛋白、某个指标，与抗血管生成类靶向药的疗效紧密相关；因此，单纯为了判断病人是否适合接受抗血管生成类药物，以及到底优选哪个抗血管生成药物，而进行昂贵的基因检测，纯属骗局。 那么，病友就要反问了，不进行基因检测，我们怎么知道自己是否适合接受这类药物，而且这类药物有二三十个之多，到底怎么选呢？答案很简单：依据临床试验结果、参考药品说明书。 比如，截至目前，安罗替尼根据大规模临床试验的结果，获得的适应症是晚期肺癌的三线治疗，也就是至少两套方案的化疗失败以后，病人就可以尝试安罗替尼治疗。 与此相反的是，呋喹替尼、阿帕替尼等其他同类药物，截至目前，尚未在临床试验中证实用于晚期肺癌三线治疗的确切疗效，那么呋喹替尼和阿帕替尼，严格讲就不能用于晚期肺癌的三线治疗。 此外，这些药物的说明书上也写的很明确：安罗替尼的适用人群是晚期肺癌三线治疗，阿帕替尼适用人群是晚期胃癌的三线治疗，呋喹替尼的适用人群是晚期结直肠癌的三线治疗。药品说明书是国家药监局基于大规模临床试验数据批准的官方的、正式的使用指南，照着做就行了。 2 抗血管生成药物治疗癌症有效 那不吃饭、少吃肉也能抗癌么？ 一部分科普文章，为了将抗血管生成药物的抗癌机理，解释的通俗易懂一些，经常用的一个比喻是“饿死癌细胞”。 的确，抗血管生成药物，通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤新生血管，从而诱导癌细胞死亡，从某种意义上讲，的确是“饿死了癌细胞”。但是这是从微观和分子层面上讲的，并不是鼓励病友通过不吃饭、少吃饭、不吃肉、少吃肉等方式，企图从宏观上“饿死癌细胞”——这么做，不仅不能饿死癌细胞，还会导致病友面黄肌瘦、营养不良、恶液质，反而加速肿瘤的进展。 对于肿瘤病友而言，医学界绝大多数专家认可还是要均衡膳食、少量多餐，同时在条件允许的前提下，积极补充高能量、高蛋白的食品，“吃饱了，才有力气抗癌”。 当然，咚咚不鼓励病友去购买和使用任何保健品、任何食疗产品。事实上，家常便饭、营养均衡、少量多餐，就已经很好。 市面上售卖的各类保健品，不管来自哪个国家，不管标榜的是什么成分，几乎可以肯定的是，其中不含任何真正有利于抗癌的东西——如果有，为啥不开发成正式的抗癌药，从而年入成千上百亿呢，甚至还拿个诺贝尔奖呢？ 3 截止目前，不推荐将抗血管生成药物 用作根治性治疗后的巩固治疗 在临床工作中，我们偶尔遇到部分病友，将抗血管生成的靶向药，用作手术切除或者根治性放化疗后的巩固治疗，这也是没有科学依据的，是不可取的错误用药。 从机理上讲，手术切除后，病人身体里已经不存在肉眼可见的、体积相对较大的、结构成熟的肿瘤组织了，剩下的最多是散落在各个隐秘的角落里的“游兵散勇”，这些零散的癌细胞并没有纠集在一起、形成真正意义上的肿瘤血管，那么使用抗血管生成药物的意义何在呢？肿瘤血管都不明显甚至不存在，抗个啥子呢？靶子都不在，即使是神枪手，也得不了及格分。 此外，近年来国内外开展的众多大型临床试验，探索将抗血管生成类靶向药用作手术等根治性手段治疗后的患者的巩固治疗，无一例外，均以失败告终。 以肾癌为例，截止目前，已经有4个大型国际多中心三期临床试验，每个临床试验都入组了一两千名患者，实验组在手术后接受抗血管生成类靶向药巩固治疗。 研究者尝试过帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多种药物，对照组手术后不接受靶向药巩固治疗，结果无一例外：抗血管生成靶向药巩固治疗，增加了不良反应，却不能延长患者的生存期。 下图是有1538名患者参与的，帕唑帕尼用于肾癌术后巩固治疗的临床试验，两组生存曲线交叉在了一起，没有分开。 参考文献： [1]. RandomizedPhase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy inPatients With Localized or Locally Advanced Renal Cell […]
时光飞逝，岁月如梭，2020年已悄然过半，尽管受到COVID-19疫情的影响，但是美国食品药品监督管理局（FDA）的审查工作丝毫没有慢下脚步。我们汇总了今年上半年（截至6月30日）获得FDA批准上市抗肿瘤药物（实体瘤），详情如下：
近年来，肿瘤药物越来越多。除了传统的放化疗，还有以EGFR、ALK、ROS1等为代表的几十个靶向药，和以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的近十个免疫治疗药物，琳琅满目，争奇斗艳。相比于传统放化疗，靶向和免疫药物的副作用更小、生存期更长，因此受到广大肿瘤病友的热烈欢迎。 新药多了，用药时机要有讲究。病友们经常问一个问题：什么时候该用靶向药，什么时候该用免疫药？今天，我们来讨论一下这个用药时机问题。 1 PD-1类药物：同等条件下 建议要早用 随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。 目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。 1 早期患者：手术前、手术后 还是复发后？ 对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？ 关于这个问题，咚咚已经多次做过科普，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期，详情参考： ○ PD-1用药时机大有讲究：术前明显优于术后，越早越好？ ○ 抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。 2019年底，法国的Rachael Batteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析： 早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。 在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中，早用Y药这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组，具体如下： 2 中晚期患者：越早越好 中晚期的实体瘤病人，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。 比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受K药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许用K药（等于说这一组其实是后用K药），1274名患者参与了该临床试验，最终证实：先用K药这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。 2 靶向药：需要有甄别的早用 与免疫药相似，面对靶向药，许多患者也会就用药时机发起灵魂拷问：晚期患者，是一线使用，还是二线使用？对于可手术的早中期患者，是术后辅助治疗，还是复发后治疗？ 首先，来谈谈一线二线的选择时机。与免疫治疗不同，对于晚期肿瘤患者，使用靶向药有效的病人，最终几乎都会耐药。许多靶向药一线使用或是后线使用，只要用过，总生存期一般也没有差异。当然，这情况不包括奥希替尼、ALK抑制剂等。参考：OS近39个月,30%PFS超三年,奥希替尼重磅数据公布, 三代优先完胜1+3！ 不过，总体来说，和那些由于各种原因，与压根没有上过靶向药的病人相比，用过靶向药的病人，生存期是明显延长的。 而对于可手术的早中期患者，是提前到术后辅助治疗，还是等到复发后治疗，也暂时没有明确结论。 比如，在今年的美国临床肿瘤学年会上，广东省人民医院吴一龙教授开展的EGFR靶向药辅助治疗临床试验给出了总生存期数据（摘要号：9005）：222名手术切除的中晚期EGFR突变阳性的肺癌患者，一组是手术后就开始吃易瑞沙等靶向药，吃满2年；另一组是先打化疗，等肿瘤万一复发转移了，再开始吃易瑞沙等靶向药，吃到耐药就换药（一般平均吃1年左右），中位随访观察了76.9个月（七年多），两组的中位总生存期无统计学差异，先吃靶向药这一组是75.5个月，后吃靶向药这一组是79.2个月。 事实上，截止目前，在绝大多数手术切除的实体瘤，手术后直接就用靶向药来巩固治疗和等到复发转移再用靶向药来治疗相比，没有总生存期和长期生存率上的差异。目前，奥希替尼也在向辅助治疗发起冲击，但OS数据还未出炉。参考：颠覆历史!明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗,疾病复发/死亡风险降低83% 需要指出的是，无论靶向药延不延长生存期，其在肿瘤治疗中的地位丝毫不受影响。首先，靶向药一般是口服用药，使用更方便。大量的临床应用经验提示，靶向药的不良反应相对较轻，副作用主要表现为皮疹。而化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。因此，靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。这对患者来说，也是至关重要的。 参考文献 [1]. ModellingSurvival of Patients Treated with Adjuvant Nivolumab Who Have Melanoma withLymph Node Involvement or Metastatic Disease After Complete […]
在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。因此，靶免的联合再次成为绝佳选项。
2020年初，FLAURA研究最终OS数据出炉，这是一个真正具有统计学意义的OS数据，显示了一线奥希替尼很好的临床获益。基于这项研究的重磅意义，FLAURA 研究再次被新英格兰杂志收录。如今，奥希替尼进入中国已经 3 年，已有超过 7 万中国患者因奥希替尼重获新生。从 AURA 研究到 AURA 3 研究，再到 FLAURA 研究，奥希替尼共 4 次在新英格兰杂志上刊出，多次给 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者带来突破和希望。未来奥希替尼仍将以循证为基石，为 NSCLC 患者带来更多获益。 FLAURA研究是一项多中心、双盲、随机III期临床研究，旨在探索奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼用于一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的临床获益。研究中入组了556位患者，症状稳定的CNS转移患者也被纳入，所有患者均携带EGFR 19del或L858R突变，其中279位接受一线奥希替尼治疗，277位接受吉非替尼/厄洛替尼治疗，每6周进行评估直至进展。两个主要分层因素为突变类型（EGFR 19del vs L858R）和患者种族（亚裔 vs 非亚裔），研究终点包括：PFS、OS、ORR、DCR等。 三大优势奠定奥希替尼“重磅炸弹”地位 第一优势：PFS优势 从FLAURA研究的数据可以看到，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼组显著延长了PFS（18.9个月vs 10.2个月），降低了54%的疾病进展风险（HR=0.46）。从亚组（性别、年龄、种族、吸烟史、脑转、EGFR突变类型）分类来看，所有亚组使用奥希替尼均有获益，相对来说，女性患者和非亚裔人群获益更加明显。 第二优势：OS优势 FLAURA研究的最终OS数据出炉，进一步彰显了奥希替尼相对吉非替尼/厄洛替尼的优势。从结果中可以看出奥希替尼的OS高达38.6个月。而吉非替尼/厄洛替尼组在T790M进展后改用奥希替尼的情况下，其OS仍只有只有31.8个月。从下图中可以看到，首次进展后，奥希替尼组有32.6%的患者使用化疗；吉非替尼/厄洛替尼组有30.6%（65%×47%）的患者因T790M进展改用奥希替尼，14.3%（65%×22%）的患者改用化疗。两组中均有22%的患者在尚未接受二线治疗的情况下死亡。后线治疗方式和种类很贴近真实世界中患者采取的治疗方案，大大提高了FLAURA研究结果的可信度。值得注意的是，从亚组数据分析来看，EGFR 19del、非亚裔人群从奥希替尼的治疗中OS获益更为明显。 第三优势：CNS优势 FLAURA研究中入组了116位CNS转移（中枢神经系统转移）的患者，其中53位接受奥希替尼治疗，63位接受吉非替尼/厄洛替尼治疗。结果显示，奥希替尼组不光PFS获益（15.2个月 vs 9.6个月），OS也获益明显，疾病进展风险降低至47%。 PFS、OS、CNS三重获益，着实不易 奥希替尼自上市以来，从加速获批用于二线治疗T790M阳性，到和一/二代TKI同列一线，再如今一线数据碾压一/二代TKI，一路高歌猛进，给晚期肺癌患者带来一次又一次福音。 目前NCCN、CSCO、ESMO等权威指南均直接推荐奥希替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者一线治疗选择，NCCN指南更是直接把奥希替尼作为优先推荐。2020年5月23日，2020版CSCO非小细胞肺癌指南发布，新指南中奥希替尼的一线治疗推荐级别升级为I级推荐，这是我国广大一线医学专家对奥希替尼临床数据的充分认可，也是对奥希替尼中国人群临床获益高度肯定。期盼奥希替尼能走得更远，在更多领域大显身手。 参考文献： 1． Soria J C , Ohe Y , Vansteenkiste J […]
ASCO-GI大会之后，2020年ASCO大会来临之际，免疫靶向药物在消化道肿瘤中取得不俗的进展。今天小编就分别给大家汇总下食管癌、胃癌、肠癌和肝胆肿瘤在上半年最新进展，去探一下未来免疫靶向治疗在消化道肿瘤领域的走向和趋势。
最近一段时间，靶向治疗又开始重新回到抗癌的中心位置：小分子激酶抑制剂、大分子单抗、双特异性抗体、CAR-T、TCR-T、抗体偶联药物…… 这一系列以某个靶点为核心，利用不同技术平台研发的抗癌药物或者抗癌新技术，层出不穷。不仅有老靶点研发出新药，而且也不断发现新靶点，一派欣欣向荣的景象。 今天，咚咚给大家讲一讲“间皮素”这个靶点，以及针对这个靶点研发的一系列新药。 间皮素，这个蛋白其实在很多实体瘤中都高表达——超过90%的恶性间皮瘤患者、超过60%的肺腺癌患者、接近一半的食管癌患者、超过1/3的三阴性乳腺癌患者以及不少胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌…… 有研究显示，每年有超过37万新发的实体瘤患者高表达间皮素，现存的表达间皮素的实体瘤患者多达200万以上。 因此，这是一个受众很广的抗癌靶点，如果针对这个靶点的新药、新技术能研发成功，几十上百万癌症病人潜在可获益。 既然这个靶点阳性率这么高，自然也就吸引了众多药企研发针对这个靶点的新药。 不久前，JCO杂志就公布了一款靶向间皮素的抗体偶联新药的临床试验数据。这个新药名字叫做Anetumab Ravtansine，代号是BAY 94-9343，是一个间皮素的单抗连着微管蛋白的抑制剂DM4（一种剧毒的化疗药）。 抗体偶联药物，咚咚之前的文章已经介绍过很多次了，就是通过单抗精准定位，把剧毒化疗药带到癌细胞旁边，然后释放出来，把癌细胞毒死。由于化疗药仅在癌细胞周围形成高浓度，这样一来对正常细胞的毒副作用会大幅度降低。 一共有148名标准治疗失败的晚期实体瘤患者入组了这项I期临床试验，前45名患者是剂量爬坡；后面有32人接受了6.5mg/kg，3周一次的治疗；有35人接受1.8mg/kg，1周一次的治疗；36人接受了2.2mg/kg，1周一次的治疗。 入组的患者有恶性间皮瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤，各种癌都有。 接受治疗后，138名患者疗效已经可以评价：1名卵巢癌患者肿瘤完全消失，11名患者肿瘤明显缩小，66名患者肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达56.5%——这还包括不少患者接受的是低剂量、以及部分患者间皮素表达并不高。 在后续接受了比较接近标准剂量治疗的病人里，恶性间皮瘤的控制率从60%到75%不等。而卵巢癌的控制率，从42%到67%不等。此外，对12名疗效最好的患者进行了充分研究，发现其中60%以上的患者间皮素高表达。 结合以上数据，未来如果挑选间皮素高表达的患者入组，接受的都是标准剂量治疗，那么该药物的有效率和控制率还能进一步提高。 治疗的不良反应方面，3-4级需要药物处理的副作用发生率大约在30%左右，常见表现是：乏力、恶心、肝酶升高、皮炎、腹痛、低白蛋白血症、高血糖、贫血以及呼吸困难。不过绝大多数不良反应，经过积极处理以后，均可以控制。 上面提到的药物是针对间皮素的抗体偶联药物。除了这类技术，还有靶向间皮素的CAR-T技术，陆陆续续也有成功案例。 2018年免疫细胞治疗鼻祖之一Carl June教授就报道过靶向间皮素的CAR-T用于治疗癌王，晚期胰腺癌，6名患者接受治疗2名患者疾病稳定，1名患者疗效很好——肝转移灶几乎完全失去了代谢活性。 下图就是那名幸运的晚期胰腺癌患者，接受治疗前后PET-CT以及增强CT的对比图： 靶向间皮素的CAR-T除了用于治疗癌王，用于其他实体瘤也有成功的数据。 比如，2019年的美国临床肿瘤学会议上，就报道过一组积极的数据。20名患者接受治疗（18个恶性间皮瘤、1个肺癌、1个乳腺癌），治疗后2名患者PET-CT上代谢活性完全消失，5名患者肿瘤明显缩小，4名患者肿瘤保持稳定，超过一半的患者有临床获益。 此外，CAR-T配合PD-1抗体，在16名晚期间皮瘤患者中，产生高达63%的肿瘤明显缩小率，1年生存率达80%以上，振奋人心。 参考文献 [1]. First-in-Human,Multicenter, Phase I […]
抗血管生成的小分子靶向药，国内外已经上市的已经有接近20个，比如大家熟知的索拉菲尼、仑伐/阿西/阿帕/呋奎/安罗/卡博/凡德替尼、瑞戈非尼、西地尼布、阿伐普利尼、尼达尼布等。 这些抗血管生成药物，广泛用于软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、肺癌、胃肠间质瘤等多种实体瘤。 坦率地说，这些药物是没有本质差异的；当然，毕竟不同药物所覆盖的靶点以及对每个靶点的特异性、亲和力有一定区别，因此在一定程度上，不同的药品也有自己的特色，比如：卡博替尼对于骨转移的患者或许有更好的疗效，安罗替尼用于滑膜肉瘤和腺泡软组织肉瘤似乎更有针对性，仑伐替尼用于肝癌在中国人群中疗效比索拉菲尼更好一些，而用于肾癌卡博替尼和舒尼替尼数据更好…… 不过，仅是靶向药物不足以体现最强的癌症治疗技术。现在是免疫治疗的黄金时代，通过免疫治疗我们已经创造了一个又一个“抗癌奇迹”。 但在免疫治疗的光辉下，始终有一片阴影存在：微卫星稳定型（MSS）癌症。这类癌症一直是免疫治疗难以破解的困局，以肠癌为例，95%的肠癌患者都属于微卫星稳定型肠癌，PD-1免疫治疗对这部分患者几乎无效。 于是，靶向与免疫治疗的联合，成了研究者们破解这个难题的“杀手锏”。但面对MSS型肠癌，多个免疫靶向的组合都折戟沉沙，曾在I期临床试验中被人们寄以厚望的PD-L1单抗+靶向药考比替尼的组合在最终的Ⅲ期临床中惜败，双药联合取得的生存获益与瑞戈非尼类似。 等到现在，终于有一匹免疫+靶向联合的黑马杀出了。 一、挑战PD-1久攻不下的“高地” 最近，国际顶尖肿瘤学杂志JCO刊登了一项II期临床试验结果，颇有看头。这是一个50人（晚期难治性胃癌25人、晚期难治性肠癌25人）参与的临床研究，入组的患者至少接受过3种标准治疗方案治疗依然进展然后才入组： ● 25名入组的胃癌患者，有23名患者已经接受过其他的抗血管生成药物比如雷莫卢单抗等，疾病依然没有控制，其中7名患者尝试过PD-1抗体单药治疗无效，的确是一群难治的晚期胃癌患者。 ● 25名肠癌患者中，全部都已经接受过贝伐单抗这个抗血管生成药物的治疗无效，只有1个患者是MSI阳性的，其余患者都是MSS型的，对单药免疫治疗的有效率，历史数据显示低于5%。25名胃癌患者中，没有人是MSI阳性的。 超过60%的患者，PD-L1表达是阴性的，只有2个病人PD-L1表达超过10%，其余即使是阳性的，也都是弱表达。因此，这是一群看上去就知道，对单药PD-1抗体敏感性很低的免疫治疗抵抗性的患者。 结果显示：这样50名患者，接受PD-1抗体O药联合瑞戈非尼治疗，有效率高达40%，甚至在24名明确是微卫星稳定MSS型的肠癌患者中，有效率也达到了33%。7名之前接受单药PD-1抗体治疗无效的晚期胃癌患者中，有3名患者肿瘤明显缩小。总的抗癌控制率高达86%。 这些种种迹象均表明，在瑞戈非尼的协助下，PD-1抗体的疗效明显大增，对原来不敏感甚至单药PD-1抗体治疗已经耐药的患者，再次恢复了疗效。 二、瑞戈非尼有点不一样，值得期待 那么，是不是其他抗血管生成药物联合PD-1抗体，也能有如此神奇的疗效呢？目前缺乏有力的临床试验证据。不过，中山大学附属肿瘤医院朱孝锋教授等国内外的免疫学家却有不同的推测。 朱教授检测了429种小分子抑制剂对恶性黑色瘤免疫逃逸的控制力，这400多种药物针对的是52种目前已知的致癌激酶，当然这429种药物，也包括了上面提到的近20种抗血管生成药物。结果发现： 只有瑞戈非尼可以明显地抑制肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1和IDO介导的免疫逃逸。 说白了，朱教授的体外试验发现，虽然小分子靶向药有400多种，但是似乎只有瑞戈非尼配合PD-1抗体可以极大地增强PD-1抗体的抗癌疗效。 无独有偶，2017年美国马里兰大学的Eduardo Davila检测了484种包括已经上市和尚未上市的抗癌靶向药，在恶性黑色素瘤体外模型中，抑制癌细胞免疫逃逸的能力。结果同样发现：只有瑞戈非尼和另外一种尚未上市的抗癌药NU7441，具有与PD-1抗体最强的协同作用。 基于上述两个重磅的临床实验，瑞戈非尼与PD-1抗体的组合可能是免疫+靶向双药联合一个不错的选择。 当然，近期即将召开的ASCO会议中也披露了数个非常具备治疗潜力的组合，例如我们熟悉的“王炸”组合仑伐替尼+PD-1抗体，即将在ASCO披露更加惊艳的数据；“TA”组合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗也有优异表现，值得期待。详情参考：10年征程,4类全新疗法,带肝癌患者全面盘点:药物这么多,怎么选？ 越来越多优秀的联合方案正在不断迭新，相信距离我们彻底攻克癌症的那天已经不远了。 参考文献 [1]. RegorafenibPromotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression inMelanoma. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4530-4541 [2]. RegorafenibPlus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric […]
之前，咚咚提到过：“不是所有牛奶都叫特X苏”，不是所有肺癌都一样。 因为，携带有ALK突变的肺癌患者是“超级幸运儿”，针对ALK的靶向药有很多种，生存期很长，出现耐药了也不用慌，还有其他药物后续排着队。给药方式也很简单，在家口服，随后只需要按时复查即可。真实世界里，ALK靶向药也缔造了很多“治愈”神话。 正因如此，一直以来，ALK突变被称为“钻石突变”。 如今，“钻石突变”的传奇还在续写，在本次2020 ASCO会议上，ALK靶向药的战斗机——阿来替尼，其一线对比克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者的OS数据更新，又给我们带来了惊喜！ 5月29日，阿来替尼关键III期ALEX研究的5年长期生存数据公布。 ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。 研究在全球31个国家的161个中心入组了303例患者，按1:1随机分组，分别接受阿来替尼600 mg BID（n=152）或克唑替尼250 mg BID（n=151）治疗。阿来替尼中位持续随访时间为48.2个月，阿克唑替尼23.3个月。 最新结果显示：两组5年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5% vs 45.5%）。克唑替尼组OS为57.4个月，阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。 另外，阿来替尼面对老大难的肺癌脑转移问题，也不在话下。 对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。 在安全性方面，尽管患者接受治疗的中位时间更长，但阿来替尼的安全性仍保持良好并且与之前的数据一致，未发现新的安全性信号。 本次ALEX研究的5年长期生存数据的公布，对ALK阳性晚期肺癌患者而言，无疑又是一剂“强心针”，超高的5年生存率（62.5%），以及远远未到的OS数据，都验证了那句话“不是所有肺癌都一样”。 再说一下，ALEX的研究去年公布的无疾病进展（PFS）数据：阿来替尼组的最终PFS为34.8个月，3倍于克唑替尼的10.9个月。阿来替尼的PFS数据，可与其他靶向药的OS数据媲美。 无论是超高的5年OS数据，还是超长的PFS数值，阿来替尼都赋予人们把癌症变为慢性病的美好想象。 参考文献： [1]. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9518) Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. […]
重磅消息：一项可改变肺癌治疗格局的临床数据诞生！ 美国当地时间5月28日，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显，针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%；针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 值得一提的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。这也意味着奥希替尼有可能将成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！ ADAURA研究为靶向辅助治疗添信心 众所周知，癌症越早治疗，效果越好，超早期的肺癌患者可能只需手术切除便可治愈，但往后的患者的治疗方案可能就没这么简单。 尽管手术可以切除主要病灶，但对于散布于全身的零星的癌细胞是无能为力的。这个时候术后予以化疗、放疗或可以将它们“赶尽杀绝”，降低复发风险，使患者能够获得更长的生存时间。 这个为减少复发风险而在手术后使用的放化疗，我们称之为：辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是否有效或是否有必要一直颇具争议。 以下为该领域的临床探索[1-4]： DFS：无疾病生存期；OS：总生存期 其中，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 好在，ADAURA研究结果的公布，为靶向辅助治疗增添了一份信心。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS[5]。 结果显示： ● 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ● 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 在数据截止时（2020年4月），已经初步观察到奥希替尼能够改善总生存期（OS），但数据尚未成熟，暂未发布。 可以说，大家的期待已经不满足于OS数据是否获得阳性结果这么简单了，而是OS将有多长，是否能突破现有早期肺癌治疗格局。 不过，即便辅助靶向治疗不能大幅或明显延长OS，但靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少，这对患者的生存质量也是至关重要的。当然，我们更期待，OS数据也有提高，活得更久才是硬道理。 说一个轶事，在整个试验过程中，除了临床研究设计者，医生和患者都不知道试验分组情况，都不知道吃的是奥希替尼还是安慰剂。因为奥希替尼组的数据实在太好了，具有压倒性的疗效，独立数据监测委员会建议ADAURA研究提早揭盲，让吃安慰剂的患者马上停止，这才有了ADAURA研究结果的提前公布。 逆瘤而上，奥希替尼势能不减 奥希替尼，是阿斯利康史上研发速度最快的新药，从一诞生起便备受瞩目。奥希替尼的整个临床过程与上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短（7个月）的进口抗癌新药的记录。 凭借其两个关键系列临床，奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一： ● AURA临床，奥希替尼初出茅庐，一战成名，扎根T790M突变的NSCLC二线治疗。 ● FLAURA临床，奥希替尼一线大捷，突出重围， 拿下EGFR突变NSCLC一线治疗。 如今，奥希替尼研发势能不减，逆瘤而上，ADAURA临床又出奇兵，向前推进，进军NSCLC术后辅助治疗。 当然，奥希替尼也没有让大家失望，提前2年递交答卷，待OS数据成熟也只是时间问题，后续更新指南、获批辅助治疗适应症都顺理成章。总之，奥希替尼将给EGFR突变阳性手术切除的肺癌患者带来新的福音。 从二线到一线，再到辅助治疗，一步一个脚印，向前推进，奥希替尼还会带来什么惊喜，敬请期待。 参考文献 [1]. Goss GD,O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completelyresected non-small-cell lung […]
好消息，2020年5月27日，国家药品监督管理局（NMPA）批准诺华二代ALK抑制剂塞瑞替尼新适应症，用于ALK阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗（受理号：JXHS1900008）。 图片来源：NMPA 2017年5月，塞瑞替尼在美国获批一线治疗，在此之后，经过整整3年等待，塞瑞替尼终迎国内一线获批，为医生和患者提供了新的选择。 ASCEND-4/8奠定塞瑞替尼一线地位 本次获批是基于ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了塞瑞替尼在中国一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位。 ASCEND-4 ASCEND-4临床是一项涉及28个国家共376名晚期ALK阳性NSCLC患者(包括中国)的临床III期试验，患者按1:1随机分配接受塞瑞替尼或铂类为基础的化疗。 结果显示：在所用人群中，塞瑞替尼组无进展生存期（PFS）是16.6个月，而化疗组PFS只有8.1个月。而在亚组人群中，塞瑞替尼组PFS长达26.3个月，大大高于化疗组的10.6个月。 塞瑞替尼在亚洲人群中疗效更出色-BIRC评估中位PFS达到26.3个月 需要指出的是，在ASCEND-4临床研究中，塞瑞替尼采用的是750mg空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显著的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是塞瑞替尼的研究重点。 为了解决这个问题，ASCEND-8临床研究应运而生，目的是比较塞瑞替尼在较低剂量下的疗效和副作用，来验证减量后塞瑞替尼的疗效是否会受影响。 ASCEND-8 研究入组了306名晚期ALK阳性NSCLC患者，分成三组，分别使用塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。 临床结果：塞瑞替尼作为一线药物，在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中的客观缓解率（ORR）相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%。 减量后，塞瑞替尼在三组患者中的PFS分别为，未达到、17.0和12.2个月，减量后反而看到了疗效的大幅提升，这可能跟450mg随餐组的副作用更小有关系。 在降低用药剂量（450mg）与服用方式（随餐）后，原来常见腹泻、呕吐、恶心等副作用发生概率显著减少，尤其是3/4级比较严重的副作用。 在塞瑞替尼450mg随餐剂量下，药物的安全性和治疗依从性得到了显著提升。同时，药物的药物经济学也得到了大幅度的提升。这将为患者带来更多希望与获益。 不止于一线，塞瑞替尼深耕于脑转领域 可以看到，塞瑞替尼一线获批是凭借其扎实的临床数据。但塞瑞替尼的实力不仅仅只是一线治疗ALK阳性的患者这么简单。要知道，ASCEND系列临床也观察到塞瑞替尼颅内疗效优异。 以ASCEND-4临床为例，入组的376名患者中，有30%为脑转移患者，这其中又伴有症状的患者比例高达60%。 一般来说，脑转移分为两大类：无症状稳定期；有症状进展期。其中，有症状进展期的脑转移患者预后显著更差。 可以说，ASCEND-4研究是目前唯一一个挑战有症状脑转移的临床研究。坦率地讲，如果ASCEND-4临床试不收治这类患者，那就无从知晓塞瑞替尼针对这部分患者的疗效了，而其他同类ALK靶向药纳入的多为无症状稳定期的患者。当然，这也给临床试验的结果带来了不确定性。 幸运的是，塞瑞替尼依然获得不错的临床效果。这些患者使用塞瑞替尼后PFS达到10.7个月，显著高于化疗的6.7个月。颅内客观缓解率(iORR)为46%，颅内治疗反应持续时间(iDOR)为16.6个月。 ASCEND-4这样的设计更符合真实世界，这也为有症状进展期脑转移患者提供了数据支持。 关于塞瑞替尼 塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者提供安全有效的治疗以及显著的临床获益。同年10月，进入国家医保目录，2019年5月中国妇女发展基金会发起并开展“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”，帮助肺癌患者持续获得规范化治疗，减轻患者治疗过程中的经济负担，帮助更多的患者改善其生存期和生活质量。该项目由瑞士诺华公司无偿提供捐赠药品。 徐燕 副教授 北京协和医院 呼吸与危重症医学科 主任助理 擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗。 研究领域集中于肺癌诊治及中枢神经系统转移。 发表各类医学论文六十余篇，总影响因子超过170分。 《Thoracic Cancer》 编委 《中国肺癌杂志》青年编委 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委 常务副主任 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会 青年委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会 青年委员会 委员 北京肿瘤防治研究会 委员 中国肺癌防治联盟 青年委员会 委员 参考资料： [1]. […]
高通量测序的临床应用极大丰富了晚期非小细胞肺癌的靶向治疗手段，诸多驱动基因突变都有相应靶向药可供选择。 非小细胞肺癌的驱动基因除了常见的EGFR、KRAS外，还有BRAF、MET、ALK、ERBB2、ROS1、RET等。目前已经有大量针对这些基因突变的药物上市，还有更多的药物正处于临床或临床前阶段。 如今，针对MET 14号外显子跳跃突变的靶向药—Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼相继亮相2020 ASCO，展示其激动人心的临床数据。 MET 14号外显子跳跃突变是一种常见MET基因驱动突变，在非小细胞肺癌中出现的频率约为1-3%。 之前，全球没有MET抑制剂获批，临床上利用ALK抑制剂来治疗非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变的患者，但缺乏可靠的临床研究数据支持。临床需要难以满足，MET抑制剂呼之欲出。 直到2020年，MET通路终于有了真正的单靶点高度特异性抑制剂上市。 ● 2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Tepotinib用于治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 ● 2020年5月6日，美国FDA加速批准Capmatinib用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。 与此同时，另一款国产MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）也在本届ASCO闪耀登场。 图1. 三大MET抑制剂分子结构图 三足鼎立——三大MET抑制剂 表1. 三大MET抑制剂Exon 14+ II期临床数据一览 在2019 AACR上，沃利替尼已经展示了其展示其II期临床研究数据（NCT02897479）初步疗效，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会上陆舜教授将再次展示该研究更新数据，从已公布的三个MET抑制剂疗效数据看，和美日两个进口产品相比，该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差，其中93%的患者处于IV期，肺肉瘤样癌PSC患者超过1/3，脑转移患者超过1/4，沃利替尼治疗Exon14+NSCLC，客观缓解率仍然达到47.5%，疾病控制率更是高达93.4%，可以说是民族创新，疗效优异。 众所周知，晚期肺肉瘤（PSC）患者和脑转移患者通常预后都不是很好，这样看来沃利替尼数据相当亮眼。哪怕患者的病情很恶劣，也能从沃利替尼治疗中获益。 另一方面，沃利替尼安全可靠。副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，在可接受的范围内。而且沃利替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例，在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。 总体来说，沃利替尼临床疗效优异，安全性也不差，考虑到沃利替尼临床入组患者PSC比例、脑转移比例更高，其未来临床应用场景可能会比其他MET抑制剂更广。 作为第一款有上市潜力的国产创新MET抑制剂，沃利替尼有望进一步开拓国产靶向药的疆土，填补国内MET抑制剂的空白，非常期待后续的临床数据更新。 参考资料： [1]. Phase II study of savolitinibin patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types ofnon-small cell lung cancer (NSCLC) harboring […]
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