肺癌的免疫治疗中，存在一个“吸烟者悖论”——吸烟容易得肺癌，但吸烟的肺癌患者往往免疫治疗的效果更好。 这样下来，不吸烟的肺癌患者看起来就很惨。你想，吸烟者得肺癌多少是自己“作”出来的，而不吸烟的人得肺癌却很“无辜”。但免疫治疗里反倒是不吸烟的无辜患者疗效较差。 其实，不吸烟的肺癌患者并不惨，虽然他们免疫治疗效果较差，但却更适合靶向治疗。华盛顿大学的Ramaswamy Govindan分析160位不吸烟肺癌患者的肿瘤样本发现，其中78%~92%都具有临床可操作的驱动突变，有靶向药可用[1]。相比之下，吸烟的肺癌患者中这一比例不到一半。 肺癌是跟吸烟关系很大的一类癌症，大多数肺癌患者都有吸烟史，大多数的肺癌治疗方案也是根据吸烟的肺癌患者开发，在吸烟的肺癌患者身上进行试验的。 然而在不同地区，也会有10%~40%不等的肺癌患者从不吸烟[2]。相比于吸烟的肺癌患者，不吸烟的肺癌患者中女性占比明显更高，年龄也更为年轻，人口统计学特征明显不同。 那不吸烟的肺癌患者，病理特征是否也会和吸烟的肺癌患者不同？更关键的是，在吸烟的肺癌患者上试验出来的治疗方法，又是否适用于这些不吸烟的患者呢？ 为了解决这一问题，Govindan等人分析了在自己医院就诊的84例，以及来自CPTAC队列和TCGA队列的36例和40例不吸烟肺癌患者肿瘤样本测序数据，并与299例吸烟肺癌患者的数据进行了对比。 分析显示，吸烟的肺癌患者肿瘤中，基因突变的频率明显更高。不吸烟的肺癌患者肿瘤突变负荷以不同的数据来源大约在1.25~1.95/Mb之间，而吸烟的肺癌大约在10/Mb左右，显著高于不吸烟的患者。突变多了，产生的新抗原也会更多，这也是吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好的原因。 在不吸烟的肺癌患者中，51%具有EGFR突变，是不吸烟肺癌患者中最常见的肿瘤驱动突变。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驱动突变也多见于不吸烟的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1则多见于吸烟的患者。 不吸烟肺癌患者中的突变比例 总体来说，在研究者自己医院、CPTAC队列和TCGA队列中的不吸烟肺癌患者，分别有81%、78%和92%具有临床可操作的突变，而在吸烟的肺癌患者中只有49.5%具有临床可操作的突变。 鉴于肺癌患者经常进行的细针穿刺活检无法获得足够的样本进行测序，没有吸烟史的肺癌患者可能最好要换一种活检方法，获取更多的肿瘤样本，以便进行测序，确定靶向治疗方案。 论文作者Govindan也表示：“我们的研究强调为不吸烟的肺癌患者进行高质量的活检和临床基因组测试，以确定他们的最佳靶向治疗方案。” 此外，研究人员还分析了不吸烟肺癌患者患癌的可能原因： ● 6.9%不吸烟肺癌患者的正常组织具有癌症易感基因，可能在遗传上就是癌症高危人群； ● 5.9%显示出吸烟相关的突变特征，可能与二手烟等环境致癌物有关。 参考文献： [1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical […]
靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。 2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓： 两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。 因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。 不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]
靶向药，绝大多数情况下，只是肿瘤抑制剂，并不是肿瘤杀灭剂，因此几乎所有的晚期实体瘤患者接受靶向治疗，有朝一日都是会耐药的。 由于已经上市的靶向药总类是有限的，针对某个特定突变或者某一类肿瘤有效的靶向药更是少之又少。比如，ROS1突变、RET突变等特异性突变，目前全国上市的靶向药只有1个；相对较多的，比如EGFR突变，目前也只有1代、2代和3代，3大类药物，先用1代或者2代，后续真正有机会用上3代的病人，大约只有30%-40%（一部分病人耐药后，肿瘤爆发进展，很快就去世了，压根没有机会去做二次活检或者液体活检，没有机会用上第三代药物；有机会二次活检、基因检测的，也只有不到50%的病人真的携带T790M突变）的病人。 因此，为了让目前正在使用的靶向药，尽可能多维持一段时间，不少民间抗癌斗士，发明了很多的自创小技巧，比如：靶向药轮换，靶向药联用，靶向药剂量加倍……这些民间抗癌绝技，到底是否靠谱？是对所有情景都靠谱，还是只适用于少数病人？亦或是压根就是拿自己的生命开玩笑、无理取闹？今天，先来说一说靶向药剂量加倍这件事。 绝大多数药物，不管是什么类型的药物，一般而言剂量越大副作用越大。因此靶向药剂量加倍，有一个非常重要的前提，首先一定要确保病人不良反应能耐受，否则还没起效病人先死于治疗相关的不良反应，肯定是得不偿失。 其次，有一点几乎可以肯定的是，对于大多数靶向药，如果用药一段时间，已经出现了身体颅内、颅外多处病灶的广泛进展，这时候希望简单通过药物剂量翻倍取得较好的疗效，是不太可能的。哪怕短时间，一两周内还能压制住耐药的癌细胞，也很快就去失去疗效。 这一点，是有临床研究数据支持的：2014年荷兰的J.L.Kuiper教授就报道过，在特罗凯常规剂量（150mg，每天一次）单药治疗耐药的晚期肺癌患者中，尝试高剂量冲击治疗（最高剂量尝试到1500mg一次，提高10倍），11名患者接受了这样的探索性的治疗，结果只有1人有效，中位无疾病进展生存期只有1.6个月，堪称非常失败了。 从那以后，虽然民间还有零零星星的病友，执着地进行类似的尝试，但是学术界已经不再开展类似的尝试了。 不过，靶向药剂量加倍也不是一无是处，对于一些特殊的病情或者特殊的病人，的确是有一定科学价值的。 比如，大家都知道EGFR L858R突变的病人相比于EGFR 19缺失突变的病人，是更难治的，同样剂量的同一代靶向药治疗后，L858R突变的病人疗效更差，表现为中位无疾病进展生存期和中位总生存期更短。既然这样，有学者就尝试一上来就给L858R突变的病人使用更高剂量的靶向药，看看是否可以逆转这类病人先天的劣势。 近期，一项我国学者主持的2期临床试验，给出了积极的阳性结果。253名晚期EGFR突变肺癌入组，86名L858R突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗，另外90名L858R突变的病人接受剂量加倍的凯美钠治疗，另外还有77名19缺失突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗。 结果显示：三组的中位无疾病进展生存期分别为9.2个月、12.9个月和12.5个月，也就是说接受常规剂量治疗的L858R突变的病人的确生存期短于19缺失的病人，但是接受加倍剂量靶向药治疗的L858R突变的病人生存期已经可以媲美19缺失的病人了。 同理，三组的有效率也是类似的规律，分别是48%、73%和75%——因此，对于L858R突变这类天生就对靶向药敏感性差一些的突变，酌情加倍剂量，或许是未来值得探索的方向。 另外一个值得探索的方向是脑转移患者，由于绝大多数靶向药透过血脑屏障的能力不是100%（事实上能有50%就已经很牛逼的，普通的靶向药一般都低于10%甚至低于5%），因此存在一种情况：靶向药使用后，颅外病灶控制的很不错，但是脑部进展了；这种情况下，很有可能靶向药对付颅外病灶依然是有效的，而对付脑转移之所以无效是由于浓度不足。这类病人，在患者副作用能耐受的前提下，加大剂量有一定可能性是有效的。 比如，吴一龙教授开展的奥希替尼加倍剂量治疗肺癌脑膜转移的临床试验，就是初步成功的。此外，其他癌种里也有零星的成功案例。比如，针对HER2阳性乳腺癌开展的多中心2期临床试验PATRICIA研究，近期就报道了初步的、阳性的结果，39名HER2扩增、合并脑转移的乳腺癌患者，接受了帕妥珠单抗联合加倍剂量的赫赛汀治疗。 结果显示：颅内的客观有效率为11%，4个病人脑转病灶明显缩小；而临床获益率可达68%，其中有2个病人疗效维持时间已经超过2年。不过加倍剂量的HER2双靶治疗，不良反应也不容小觑，有2个病人由于3度不良反应（心脏毒性以及癫痫发作）需要永久停药。 综上所述，民间抗癌绝技“靶向药剂量翻倍”，并非一无是处，但是需要在有经验的医生指导下，精选一部分病人、特殊的病情条件下，密切关注不良反应前提下，方可酌情尝试。 参考文献： [1]. JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen , et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib.Eur J Cancer. 2014 […]
靶向治疗，高效、低毒，已经问世二十多年，造福了成千上万的肿瘤病友。不过，靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题，那就是：绝大多数晚期癌友，经过靶向药治疗后，经过一段时间后，都会出现药物耐药。 因此，最常见的治疗模式，是这样的： 一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友，先进行全面的基因检测、分子分型等分析，看看病人是否携带有某种敏感突变（或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变），从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。（比如EGFR突变适合奥希替尼，ALK突变适合阿来替尼，HER2扩增适合曲妥珠单抗；而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件） 一旦经过全面分析后，判断病人适合接受某种靶向药，病人如果不考虑经济因素等其他理由，就会开始接受相应的靶向治疗，经过或长或短的一段时间后，靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。 这时候，大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测，尝试查找耐药突变。因为，一旦如果能找到相应的耐药突变，或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药，这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会，从而提高疗效、延长生存期。 这方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变，患者首选了第一代、第二代靶向药，使用1年后出现药物耐药；这时候医生推荐二次活检或者液体活检，看看是否有耐药突变，尤其是是否有T790M突变，假如的确有这个经典的耐药突变，患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼，从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。 当然，现在越来越多的病人，一开始查出来有EGFR突变，就直接使用第三代靶向药奥希替尼（因为这样做，副作用更小、总生存期更长），平均管用2年左右后，药物出现耐药。 接下来，怎么办呢？不是就没有解药了！还是可以二次活检或者液体活检，基因检测，看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变（比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增），假如的确有这些耐药突变，那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药，就是一个非常好的解决方案。 比如，那些一线奥希替尼治疗后耐药，出现MET扩增的病人，可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示，138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗后，有效率高达48%，中位无疾病进展生存期为7.6个月，比化疗的疗效好不少，而且副作用小很多。 当然，以上介绍的都是常规的思路。那么，有的病友会问了，假如晚期肿瘤病友，一开始基因检测就提示没有敏感突变，甚至直接就是耐药突变，而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市，那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么？ 这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人，哪怕一上来盲试第三代靶向药，有效率都低于5%甚至低于3%；同理，一开始就携带有RAS突变肠癌病人，硬要上EGFR单抗，不仅没有生存获益，甚至会让生存大打折扣。这个问题，基本没有讨价还价的余地。 那么，病友们还有一个问题，一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人，先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物，一段时间后，是否有可能转变成有敏感突变的病人，或者让对抗性的耐药突变丢失，转变成可以接受靶向治疗的幸运病人？这个问题，一直以来，多数专家认为是很难的，甚至几乎不太可能的。 不过，近期的研究显示：一开始的对抗性耐药突变，经过一段时间治疗后，还是有一定可能性被洗脱的，从而变成可以使用靶向治疗的病人。 比如一开始RAS突变的肠癌，接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后，有可能变成RAS野生型的肠癌，从而适合接受EGFR单抗治疗，最终获得较长的生存期。 近期，日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。 第一个案例是一个45岁的男性，晚期KRAS突变的直肠癌，接受了标准的4线联合治疗后，由于直肠肿瘤疼痛难忍，医生安排了一个姑息性质的原发灶切除，结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是，抱着试一试的心态，这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗，结果肿瘤明显缩小，疗效维持了7个多月。 第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者，第一次基因检测就发现KRAS突变，所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶，但是肝转移灶一直在增大，后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗，依然耐药。走投无路了，医生切除了一个腹腔淋巴结，做全面的基因检测，结果发现KRAS变成了野生型。于是，也是抱着试一试的心态，尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康，肿瘤明显缩小，目前疗效一直维持。 第三个案例是58岁肠癌患者，一开始接受了根治性手术，术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗，结果2年后出现肝脏转移，这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗，然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌，基因检测提示KRAS变成了野生型。不过，这个病人并未尝试EGFR单抗，还是老老实实选择了贝伐联合化疗，2年后出现了肺转移，肺转移穿刺活检，第三次基因检测发现，肺转移灶有KRAS突变。同一个病人，三个不同部位的病灶，KRAS状态变来变去，的确是一个非常有趣的案例。 事实上，一开始是KRAS突变的肠癌，经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后，再次进行穿刺活检或者液体活检，基因检测后，大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱，尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人，这时候选择尝试一下EGFR单抗，有效率还是不错的。 针对这些发生了幸运大反转（确诊时对抗性的耐药突变被洗脱）的肠癌病人，德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家，都在开展正式的临床试验，探索在这类患者中，尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者，让我们期待这些大大小小的临床试验，给我们带来更多好消息。 参考文献： [1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. [2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer […]
KRAS是常见的驱动基因，可以在多个肿瘤中以不同突变亚型出现，是肿瘤治疗重要的靶点之一。其中，在中国肺癌患者中KRAS G12C突变率约为2.8%-5%，基于肺癌患者的庞大基数，这些人群数量并不少。 虽然KRAS如此重要，但是遗憾的是，基于KRAS靶点结构的特点（KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物），数十年来的靶向药物研发均以失败告终，KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。 所幸，经过全球研究者不懈努力，一款高选择性KRAS G12C抑制剂AMG510（Sotorasib）在2019年首次亮相，于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了研究结果，打破了KRAS“无药可用”的困境。 LUMAKRA™（Sotorasib） 国内肺癌患者有幸用上LUMAKRA™（Sotorasib），逆转颓势 虽然LUMAKRA™（Sotorasib）目前尚未在中国获批上市，不过已经有国内肺癌患者通过一些渠道用上了该药，从治疗中获益。以下这位王女士便是受益者之一。 王女士，65岁，家住河北保定。今年3月份的时候出现咳嗽，既往身体素质较好，还经常去健身房锻炼，所以当时没当回事，以为是咽炎。直到4月底，王女士外出跟朋友们游山玩水时，感觉自己咳嗽越来越严重了，走路时气喘，才提前结束行程回家看病。 5月初，王女士到医院检查，CT结果怀疑为肺癌。基于胸腔积液较多导致左肺不张，看不清肿瘤位置，无法穿刺进行病理活检，王女士在县医院住了20多天，并接受对症处理。随后，王女士被转院到了北京大学肿瘤医院，经过MRI检查，确诊为IVA期右肺腺癌cT3bN1M1a（右肺门、纵膈淋巴结转移，右侧胸膜及纵膈胸膜转移）。基因检测提示：KRAS G12C突变（丰度34.4%）；PIK3CA E545K突变（丰度5.9%）。 当时，王女士的主治医生推荐使用靶向药治疗，即LUMAKRA™（Sotorasib）。医生介绍说，“这是全球首个获批的靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物，也是NCCN指南的推荐用药。但这个药当时在国内还没获批，也没有渠道购买。所以只能先采取其他治疗方式。” 医生和王女士在病房交流 王女士先接受了免疫联合化疗治疗，用药两个周期后效果不明显，遂换用化疗药。然而，王女士出现较严重的不良反应，包括腹泻、牙龈肿痛、吞咽困难、脱发等。所幸，王女士的家人在网上查到LUMAKRA™（Sotorasib）已经在博鳌乐城先行区落地，在7月底联系上了海南博鳌医院。8月27日，从博鳌医院传来好消息：药终于到了！ 做了全面的身体检查之后，9月14日，王女士终于用上了LUMAKRAS™（Sotorasib）。截至目前，王女士并没有出现不良反应，治疗顺利，预计很快可以出院并带药返家继续治疗，她对今后的治疗充满了信心。 Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌，疗效显著，后线治疗疾病控制率超80% 王女士使用的KRAS靶向药LUMAKRA™（Sotorasib），是一种口服的高选择性抑制剂，专门靶向KRAS G12C突变患者。它的疗效已经在一项名为CodeBreaK 100的全球、多中心临床研究中得到了证实。 继2019年首次在ASCO大会亮相后，Sotorasib随后在多个国际会议持续更新数据，主要是围绕非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的研究结果进行公布。Sotorasib的研究结果引起了全球肿瘤领域专家的关注。 在2021 ASCO会议上，Sotorasib披露了CodeBreaK 100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》，可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大，并且受到高度重视。 根据最新研究结果，CodeBreaK 100研究共纳入了124例既往接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，在后线接受Sotorasib治疗。研究入组的患者有超过半数（71/124）既往接受过二线及以上治疗，且大部分（113/124）患者均接受过免疫治疗药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。从患者的基线情况来看，可以说纳入人群属于既往多线耐药、较为难治且预后较差的患者。 研究结果显示：总人群的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，提示不仅疗效可观，且展现出较持久的肿瘤缓解能力。患者的中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 主要研究结果 亚组分析显示，Sotorasib在不同特征人群中都显示出较一致的治疗效果。 各亚组研究结果 基于积极的研究结果，5月28日，安进宣布美国食品和药物管理局（FDA）加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市，适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 遗憾的是，该药至今尚未在中国获批，国内KRAS突变患者的药物可及性较差，实属惋惜。“柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过一些渠道申请Sotorasib的治疗用药。 博鳌先行先试项目，让更多中国患者有机会用好药、新药 海南成美药业有限公司与百济神州达成合作意向并签署合作协议，引进LUMAKRA™（Sotorasib）落地博鳌乐城先行区，为急需治疗的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗手段，文中王女士的申请用药就是通过该渠道获得，有望改善疾病的预后。 对LUMAKRAS™（Sotorasib）新药有需求的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，可咨询乐城患者服务中心客服热线：4000-118-118。参考价格为8700美金一盒，每盒有240片，每天服用8片，可持续服用一个月。 具体患者就医流程及问询联系人请见下图：
绝大多数中晚期癌症，是不可治愈的疾病，就像慢性高血压、2型糖尿病，即使我们已经有相对可靠的药物，控制这类疾病，但是有一点依然无法避免，那就是需要长期服药。 不过，癌症和高血压、糖尿病等疾病毕竟又截然不同： ○ 部分不幸的病友，经过一段时间的治疗后，疾病控制不住而去世； ○ 少数幸运的病友，经过一段时间的治疗后，有可能实现肿瘤完全消失且维持一段时间。 对于这类少数的幸运儿，药物治疗是否有可能在一个合适的时机，安全地停止下来，从而实现临床治愈，这是近期研究的热门话题。 因为随着靶向药、免疫检查点抑制剂等新药不断出现，中晚期实体瘤患者的生存期不断延长，一直不间断地用药大概率会诱导耐药且“是药三分毒”，而且一直用药大部分病友无法耐受副作用。如何科学合理安全的停药，是众多中晚期病友梦寐以求的话题。 事实上，关于PD-1免疫治疗后实现完全缓解的病友或者用满2年后疾病没有进展的病友，是否可以安全停药，已经有众多的研究，欢迎大家温习：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案 由于免疫治疗起效后，机体免疫系统会产生免疫记忆效应，因此对于一部分已经实现完全缓解或者用满2年疾病超级稳定的病人，目前部分专家是赞成有条件停药且密切随访的。 争议更大的是靶向药是否可以提前停药，还是必须“药不能停”/“一直吃到死”。 今年5月，《Cancers》杂志公布了一项有趣的回顾性研究的成果。研究者分析了461名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、接受靶向药治疗（维罗非尼、达拉非尼+曲美替尼等）的患者，其中37人实现了病灶完全消失，幸运儿的比例是8%（不算太低了，双免疫治疗可以让晚期恶性黑色素瘤的完全缓解率提高到10-15%）。 26名患者实现完全缓解后再继续巩固一段时间后停药，11人一直吃药。中位随访19个月后（最长的病人是70个月）： ● 11个一直吃药的病人全部维持完全缓解的状态、没有人出现疾病复发转移； ● 26个提前停药的病人，只有4个病人依然维持完全缓解的状态，其他病人均出现了疾病复发转移。 那些提前停药、结果一段时间后出现肿瘤反弹的病人，再次用回原来的靶向药，60%的病人药物再次起效。 上述研究给我们启示： 【1】对于绝大多数病人，靶向治疗后实现肿瘤完全缓解，并不代表身体里真的已经毫无癌细胞，只是目前的医学手段有限、目前的影像学技术依然灵敏度有限，没有发现隐藏的、很小很少的癌细胞罢了。如果贸然停药，大部分病人在一段时间后依然会出现疾病反弹。 【2】靶向治疗后实现肿瘤完全缓解的病人中，的确有一部分病人，尽管比例并不高，停药后或许是可以长期维持的。 那么，如果将这些极端幸运儿挑选出来，让这些病人实现安全、可靠的提前停药呢？ 近期一个意大利的专家团队，给出了一个可能的解决方案：检测血液中肿瘤DNA（也就是ctDNA）。他们观察了24名服用靶向药接近5年，肿瘤实现完全缓解或者残留病灶很小且一直保持稳定，从而提前停药的晚期恶性黑色素瘤患者。停药后，中位随访了37.8个月（随访时间最短也有33.7个月，最长的41.9个月），结果发现：停药后，1年的无疾病进展生存率是70.8%，2年的无疾病进展生存率是58.3%。 同时他们发现： ● 那些在停药时，外周血中已经检测不到肿瘤DNA的病人，停药后绝大多数可以长期维持； ● 而那些停药时，外周血中依然有相当浓度的肿瘤DNA的病人，停药后大多数很快反弹——更重要的是，6名影像学判断肿瘤已经完全消失且外周血中检测不到肿瘤DNA的病人，截至目前，无1例停药后出现疾病反弹。 综上所述，对于长期接受靶向治疗，疗效达到了完全缓解，而且通过外周血ctDNA检测无法发现肿瘤DNA的病人，或许可以酌情考虑提前停药，定期复查的策略。 参考文献： [1]. LorenzaDi Guardo , Giovanni Randon, Francesca Corti, et al. Liquid biopsy andradiological response predict outcomes following discontinuation of targetedtherapy in patients with BRAF mutated […]
近日，北京市医疗保障局发布《关于规范调整影像等医疗服务价格项目的通知》，其中就涉及到肿瘤化疗用药指导的基因检测，按照每个位点120元进行收费。 同时注明：病理学诊断和实验室诊断类项目，项目内涵未列的样本类型，符合卫生行政主管部门相关管理规定的，可参照相应项目价格执行，不受项目内涵中样本类型限制。 目前，肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代，肿瘤的治疗已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。 肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前，若能进行基因检测及分析，对于治疗的用药指导非常重要。具体来说，可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物，对患者的重要变异基因进行解析，并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。同时，一些患者在治疗过程中常常会存在耐药问题，而耐药机制众多，只有明确耐药原因才能选择进一步的治疗方案。基因检测即可针对复杂耐药进展患者，分析耐药机制和进展原因，为进一步调整用药提供指导方案。 靶向用药指导基因检测在多个国家文件中都进行了推荐，在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》中就明确部分抗肿瘤药物经靶点检测后方可使用。 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物 此次化疗用药指导基因检测设定医疗服务收费标准，也预示这肿瘤用药指导基因检测越来越不可或缺，成为辅助临床诊疗强有力的工具。
文章来源：114肿瘤资讯 很多肿瘤患者在治疗时经常会问，“医生，我有没有什么需要忌口？吃XX会不会影响治疗效果呢？” 从整体来说，一种食物一般不会影响整体的治疗，所以医生往往都会建议保持营养均衡，多吃新鲜蔬菜水果即可。 但凡事都有例外，有一种常见的水果——柚子，却不适合肿瘤患者吃，尤其是对于正在使用某些抗癌药治疗的患者来说； 吃柚子不仅会影响药物疗效，还会引发严重的副作用，可以称得上是“靶向药的头号杀手”。 西柚：靶向药的「头号杀手」 研究表明，柚子与多种抗癌药物都会发生交互作用干扰药物效果及加强副作用。 柚子中的呋喃香豆素及其化合物对CYP3A4活性有强烈的抑制作用，会干扰抗癌药物的代谢，导致不能及时排除体外，药物长时间滞留在人体内，就会引起严重的副作用。 CYP3A4是细胞色素P450家族酶类中的一员，是人体内非常重要的一种药物代谢酶，主要表达部位在肝脏和小肠。 目前临床有一半以上的口服药物都需要经过CYP3A4的代谢转化。 当药物进入肝脏或小肠时，CYP3A4就会参与到代谢中，直接或间接地促进药物的转化; 而柚子中的呋喃香豆素衍生物会强烈抑制体内 CYP3A4活性，导致药物的代谢速度减慢甚至不代谢，这些药就会在人体内反复作用，与此同时药物的副作用增强，就会对人体造成严重损害。 不可与西柚同服的“69个抗癌药” 当然，这也并不是说所有肿瘤患者都不能吃柚子，而且也不是所有抗肿瘤靶向药都会受到呋喃香豆素的抑制。 这里给大家列出了与柚子会发生交互作用的抗癌药物，包括我们常见的阿昔替尼、克唑替尼等，如果你正在服用这些药物最好就不要再吃柚子了。 不能吃柚子，柚子的“亲戚”能吃吗? 当然可以了，除了柚子，尽管其他水果中也有呋喃香豆素的存在，比如橙子、橘子、柠檬，但都只是少量的，只会轻微地影响肝脏代谢的活性，并不会造成较大的影响，所以服用靶向药的患者可以少量进食，正常吃就好。 不过为了保证用药安全，还是建议在用药期间避免食用西柚、西柚汁及其含有西柚成分的饮料，避免饮用柚子类浓缩果汁，其他柚子类食物也尽量少吃。 科普：需“远离”西柚的6大类药物 目前已经发现柚子会对近90种药物会产生影响，其中有40多种药物会受到严重影响，而且吃的柚子越多，就更容易发生各种不良反应。 所以，除了抗癌药物，如果你还服用以下几种药物也需要注意了！ 1.降脂药 如果在服用阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等降脂药期间吃柚子，肌毒性风险增加，表现为骨骼疼痛、乏力肝损伤，严重可导致横纹肌溶解与急性肾衰竭。必要时可以更换为非CPY3A4代谢降脂药，例如瑞舒伐他汀。 2.降压药 由于柚子本身也有降压功效，与CYP3A4抑制剂合用，会导致药物的生物利用度提高1-4倍，所以服用硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米等降压药期间吃柚子或喝柚子汁，使血压骤降，轻则引起头晕、心慌、乏力，重则诱发心绞痛、心肌梗死或脑卒中。 3.镇静安眠药 柚子与CYP3A4抑制剂合用，会导致进入血液循环的药量增加2-3倍，延长地西泮、咪达唑仑等药物引起眩晕和嗜睡的时间，产生中枢神经抑制作用，严重可导致精神紊乱。 4.避孕药 避孕药主要是人工合成的雌孕激素类药物，药物需要经CYP3A4这种代谢酶分解代谢，如果和柚子一起吃，柚子中的呋喃香豆素会抑制人体CYP3A4产生作用，人体血药浓度会升高，激素水平不稳定，容导致月经周期的紊乱。 5.抗心律失常的药物 抗心律失常的药物，比如胺碘酮、伊伐布雷定等，切勿与柚子同服，否则可能引起尖端扭转型室速、方式传到阻滞、心动过缓等症状，甚至危及生命。 6.免疫抑制剂 柚子容易导致环孢素、他克莫司等免疫抑制剂的血药浓度增高，增加肾毒性，长期将柚子与此类药物通用，容易导致肾衰竭。 如果在用药期间，你还是忍不住想吃柚子或橙子、柑橘的话，那么你需要认真阅读药物说明书，特别是“药物互相作用”这一项。 如果写着“与CYP3A抑制剂不能同时服用”的字样，那就别和柚子一起吃。 如果没有出现“与CYP3A4产生相互作用”的条目，那么也建议你少吃或不吃，毕竟大部分中药在这一栏都是“尚不明确”。 […]
文章来源：健识局 很多企业到医院“接单”，拿到“病人”后，转给有检测能力的机构 文丨大卫 “院外肿瘤基因检测的监管太难了，商人们钻漏洞的能力太强了。”在某市卫健委工作的郑心向健识局感慨。 当下，基因检测在很多肿瘤诊疗中被视为必要程序。然而，对于这样一个新生事物，各地、各院却有着大量“隐秘的角落”。 例如，即使医院经过招标采购，接入了第三方肿瘤基因检测服务，部分医生或科室还是会与非中标机构开展合作。 除了可能的利益交换，这也与基因检测的特殊性存在一定关联。郑心曾经在三甲医院当医生，也曾接诊过大量需要做基因检测的肿瘤患者。过往的实践告诉他：即使招标采购，中标机构可能也无法满足临床的实际诊疗需求。 受限于技术、人才和市场需求，每个基因检测公司的检测业务不尽相同。单独一家，很难在覆盖所有类型检测的同时，还能保证很高的检测水平。也就是说，正规中标机构满足不了院内需求的情况时有发生，医生与其它非中标机构合作就有了理由。 现实之下，自然就有漏洞可钻。一家基因检测机构的工作人员曾对健识局表示：医院本身也知道，这种情况没法监管。 这种严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下，回扣自然成为促销手段。有业内人士向健识局爆料，基因检测的回扣比例在10%-50%不等。 当肿瘤诊疗发展到今天，患者是否需要基因检测已不太有争议，需要引起重视的是：如何合规合法地开展？ 检测机构丛生，医保并不买账 2020年，农工党海南省委员会向海南人民政府递交了一份提案，建议将肺癌和乳腺癌靶向治疗相关基因检测费用列入省医保范围。 提案的初衷，是想节约医疗费。由于基因检测费用居高不下，而肿瘤靶向药物纳入医保后价格又很低，一些患者为了省检测费，或者出于“死马当活马医”的心态，选择了不做基因检测而盲吃靶向药。浪费医疗资源的同时，还贻误治疗时机。 海南省大部分三甲医院没有做基因检测的能力，必须要外送检测。提案称，海南省50多家基因检测机构大部分相关检测资质不齐，外送检测质量难以保障。 对此，海南省医保局在回复中表示：要综合考虑医保基金承受能力、参保人负担水平等因素，适时将基因检测项目纳入医保支付范围。 海南现象在全国十分普遍。健识局获悉，除北京外，全国其他省份都没有将基因检测纳入医保。 企查查数据显示，自2017年以来，全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上，2020年新注册企业1591家。全行业48%的企业注册资本高于500万。 基因检测的风潮从2015年左右兴起。这一年，中国药审制度改革，大量进口癌症新药开始快速进入中国市场，基因检测需求随之增长。2016年，全国新注册基因检测企业首次突破1000家，2018达到最高峰期，近两年有所降低。 这么多检测机构，自然不是都具备真正的检测能力。很多企业其实只负责“拿单”，从医生或院方手上拿到病人，再转给有检测能力的机构。 一家基因检测企业告诉健识局：他们甚至接过行业头部企业的单子，对方来不及测。更多的时候，他们是接一些中小机构的业务，业内称为“渠道客源”。 这样复杂的格局，使得基因检测行业鱼龙混杂：和医生私下合作的检测机构可能并没有检测能力，只是凭借商业贿赂换取了医生的推荐。 和所有诊疗方式一样，“贿赂之门”一旦开启，滥用在所难免。 核心需求人群不多，监管难度却很大 基因检测是否是必要手段？对此，行业里也有分歧。 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥主任曾表示：只有部分肿瘤病人必须做基因检测。其它肿瘤患者做基因检测是盲目的，因为一些肿瘤没有发现明确的靶点，患者需要做手术和标准的常规治疗，没有必要把钱浪费在昂贵的基因检测上。 还有一些病种，即便做了基因检测、确定了靶点，但囿于新药研发进展有限，依然无药可治。 […]
与化疗药物令人望而生畏的副作用相比，靶向药物所引起的不良反应要缓和很多。因此不少患者在使用靶向药物期间遇到一些不适时，如呼吸困难、咳嗽等，有些患者为了减少麻烦会想着先忍一忍，捱到下次复查再说，殊不知有可能一开始能忍受的小症状捱到后面会危及患者的生命。 今天给大家分享一个案例，患者在使用奥希替尼一周之内就出现了严重的诱导性肺炎，非常庆幸的是，通过及早的诊断和治疗，最终缓解了症状，并再次从奥希替尼中获益。 分清药物诱发的肺病和 短暂性无症状肺部浑浊 临床影像学检查时，如果患者的肺部出现异常，呈现出白花花的一片，往往存在两种可能性。一是感染导致的肺部炎症，需要使用抗生素治疗；二是药物诱导性肺炎，需要使用激素进行治疗。 另外，针对EGFR基因的第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）会导致一种“短暂性无症状肺部浑浊”，这种情况的发生概率是20%，一般而言这种良性的肺部浑浊会自动消失。有报道称，如果患者使用奥希替尼时出现了这种“短暂性无症状肺部浑浊”，会延长患者使用靶向药物的时间，更好地从治疗中获益。对于靶向药物耐药这一最大的缺点而言，这无益是好事情。 但是需要警惕的是，使用奥希替尼治疗时，有少数患者(1-3%)会发生药物诱发的间质性肺病，和短暂性无症状肺部浑浊很容易混淆。如果搞混两者，没有及时治疗药物诱发的肺病，造成的后果会相当严重。 靶向药物仅使用一周就出现了不明原因肺炎 一名71岁白人女性被确诊为晚期非小细胞肺癌，进行的分子检测表明PD-L1表达为阴性，ALK和ROS1基因为阴性，EGFR基因的19号外显子缺失突变为阳性，存在骨转移。她开始每天服用80毫克的奥希替尼进行治疗。 治疗仅进行了一周，患者就出现了进行性呼吸急促，并因为急性缺氧性呼吸衰竭而入院。入院的检查发现呼吸急促、心动过速、双肺呼吸音减弱。白细胞轻度增多。胸部X光片显示右肺有斑片状浑浊，因此怀疑是脓毒症肺炎。 医生开始给患者使用万古霉素和头孢吡肟进行治疗，并暂时停用了奥希替尼靶向药物。 图1.影像学检查发现肺部斑片状浑浊 原来不是感染，而是药物诱发的肺炎 两种广谱抗生素治疗几天后，患者的不适症状没有得到任何改善。呼吸衰竭仍在继续恶化，胸部CT的检查显示有胸腔积液。因此医生推断为药物诱发的肺炎，并开始给予高剂量的皮质类固醇治疗。在使用类固醇治疗24小时后，患者的症状显著改善。随后停用了所有的抗生素，使用皮质类固醇继续治疗，在患者出院之后逐渐减量。 图2.患者治疗前后的胸部影像学检查 及时治疗肺炎后，再次从靶向药中获益 患者出院六周以后，CT影像学检查显示胸腔积液几乎完全消失。鉴于之前奥希替尼的疗效很好，目前的肺炎症状完全缓解，医生再次给患者启动了奥希替尼的靶向治疗。最开始使用的药物剂量为标准剂量的一半，也就是每天40毫克，然后逐渐增加到80毫克的全剂量。幸运的是，患者再次使用奥希替尼的耐受性良好，没有出现异常，受益明显。 警惕多一点，遗憾少一些 这名患者的经历可谓有惊无险。好在及早诊断和对症治疗，才有后期再次启用奥希替尼治疗的机会。如果被当成“感染性肺炎”或“短暂性无症状肺部浑浊”，那么很有可能会引发风险，耽误治疗从而影响患者的生存。 当然，我们也并不能因为出现了肺部浑浊，就立即使用抗生素，或者停止靶向药物，还是得结合影像学等检查和患者的反应进行综合判断，尽量保证诊断的准确性。 肿瘤治疗就是一部惊心动魄的历险记，任何时候不能掉以轻心。 参考文献：Turab Mohammed，et al.,Successful Rechallenge with Osimertinib after Very Acute Onset of Drug-Induced Pneumonitis, Case Rep Oncol 2021;14:733–738
文章来源：国际肝胆资讯 自从首款胆管癌靶向药Pemigatinib获批后，针对FGFR和其他靶点的研究层出不穷，虽然各靶点药物都已显示出不错的疗效，但一直没有相关药物获批。5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，这无疑给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。 Infigratinib大起底 Infigratinib，这是一种创新型、口服、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3选择性强效抑制剂，具有明确的新型化学结构及药理作用。FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。此外，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。临床研究显示，infigratinib在治疗伴FGFR2基因融合的化疗难治型胆管癌患者和伴FGFR3基因组变异的晚期尿路上皮癌患者中疗效显著。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。 2021 ASCO GI： 二线治疗FGFR2融合/重排的患者，DCR为84.3%！ 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。 所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。 与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。 胆管癌二线靶向药物大PK： 孰优孰劣？ 在2021 ASCO会议上也将公布首个获批胆管癌的靶向药物Pemigatinib的更新数据，最新公布的摘要结果显示，研究结果显示，Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。可以看出，与Pemigatinib相比，Infigratinib在ORR和DCR之间的结果相似，总生存方面，Pemigatinib更胜一筹。 目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。期待能为胆管癌一线治疗带来新的治疗选择。 无独有偶，一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者，研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨＋顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期，次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。 至此，Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展，我司有幸对接到了这两项临床试验，有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息。 两款药物在针对FGFR2融合/重排的胆管癌患者中，都显示出来不错的疗效，并且两者疗效不相上下。但遗憾的是，两款药物都未涉及FGFR2突变的患者。总的来说，目前针对FGFR靶点的研究都集中在FGFR2融合的患者中，除了上述两大获批药物外，也有多款新药正在研发中。4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。在美国和欧盟，泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。我们也期待能有更多的靶向药物在胆管癌患者中发挥作用，为更多患者带来新的治疗选择。 值得注意的是，不同于Pemigatinib只用于胆管癌二线治疗，Infigratinib除了对胆管癌二线治疗有效，既往数据显示，其在胆管癌后线治疗中的疗效同样不可小觑！ 2020 ASCO： Infigratinib三线/后线治疗 优于标准化疗方案 在2020 ASCO大会上，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。试验的主要终点是研究者评估的ORR。 […]
5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（即sotorasib,曾名为AMG510）用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1]，结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras，咚咚之前也做过很多次科普： ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候，人们发现，从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性，可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后，这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年，人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3]，再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中，尤其是KRAS的突变，胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中，最常见的突变类型是KRASG12C，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年，它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的，甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8]，124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗： 36%的患者肿瘤缩小了30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到了10个月。 FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 目前，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行，用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]
EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100% 2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。 而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。 除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#
肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]
癌症是体细胞基因突变导致的一种病，有这么一个基因的突变存在于一半以上的癌症中，它就是p53。但遗憾的是，各种肿瘤靶向药出了一代又一代，却一直没有攻克p53这个存在最广的靶点。 但在不久前，一款药物Eprenetapopt可能能打破p53没有靶向药的现状。在II期临床试验中，Eprenetapopt治疗52名携带p53突变的骨髓异常增生综合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全缓解[1]。 开发Eprenetapopt的ApreaTherapeutics公司 p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。人们最初以为p53是一个促癌基因，后来才发现它是最为重要的一个肿瘤抑制因子[2]。 当细胞中DNA受到损伤时，p53蛋白就会被激活，通过下游的信号通路让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生[3]。p53突变失活后，细胞失去对DNA损伤的监控，很容易积累突变变成癌细胞。 而突变失活的p53，不但失去抑制肿瘤的功能，还会影响正常的p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成[4]。 p53的作用 p53突变不但会让肿瘤容易发生，还会让肿瘤更难治。比如血液系统肿瘤骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，携带p53突变的患者常常化疗效果很差，缓解期很短，尤其是p53双等位基因都突变的患者和核型复杂的患者，预后更差[5,6]。这些患者，即使进行了骨髓移植，也很容易复发[7]。 由于致癌的p53突变是其失活突变，要想靶向p53就得恢复p53突变的功能。药物研发上，想要抑制一个蛋白的功能容易，想恢复一个蛋白的功能却很难。就拿现有的靶向药来说，目前所有上市的靶向药都是靶向某一种癌蛋白，抑制其致癌功能，没有一种是靶向抑癌蛋白恢复其抑癌功能的。 恢复p53的功能虽难，但也有一些研究为这一目的指明了方向。一些潜在具有恢复p53蛋白功能的先导化合物已经被合成了出来[8]，已经用于治疗AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被发现具有恢复p53功能的作用[9]。这些分子都能与p53蛋白中的半胱氨酸残基上的巯基作用。 p53蛋白的DNA结合域 Eprenetapopt正是根据这一思路设计的第一款p53靶向药，它在体内能结合突变型p53中的半胱氨酸残基，将其构象转化成野生型p53的构象，恢复p53的功能[10]。 在这次的II期临床试验中，研究人员共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他们均携带p53突变，平均年龄74岁，男性占48%，87%具有复杂核型，21%有p53双等位基因突变。研究所用的治疗方案是Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷。到试验结束时，有39名患者符合条件被纳入分析。 在MDS患者中，Eprenetapopt联合阿扎胞苷获得了62%的有效率，47%的患者完全缓解。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4个月和11.4个月，中位生存期12.1个月。 在AML患者中，这一治疗方案获得了33%的有效率和17%的完全缓解率。中位响应时间和完全缓解时间也分别达到了12.7个月和14.0个月，中位生存期10.4个月。其中，主要是幼稚细胞＞30%的AML患者治疗效果较差。 Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS和AML的生存曲线 作为对比，先前的研究中，单独使用阿扎胞苷治疗p53突变的MDS和AML患者，中位生存期大约只有6个月，差不多是Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗的一半。 研究中，37%的患者出现了治疗相关的中性粒细胞减少症，发生率与阿扎胞苷单药治疗时相似。还有40%的患者出现了治疗相关的神经不良反应，其中3例达到了3级不良反应标准。这些神经系统不良反应在停药5天内完全可逆，减少剂量后不再出现。 目前，FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的突破性治疗认证，和治疗AML的孤儿药称号，相关的III期临床研究也正在进行[11]。希望国内患者也能尽快用上这一药物。 参考文献： [1]. Cluzeau T,Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)[J]. Journal of Clinical Oncology,2021: JCO. 20.02342. [2]. […]
文章来源：无癌家园 2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款堪称“治愈系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55位患者，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。基于此数据被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（治疗NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 虽然这款药物不区分癌症种类，有效率超高，但是大家同样也关心这个药物是否能够长期使用，长期使用是否安全等问题。 就在2020年美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上更新了广谱抗癌药拉罗替尼治疗NTRK实体瘤的最新数据。 ORR高达79%，不限癌种拉罗替尼攻克NTRK实体瘤 其中，NTRK融合组的中位缓解持续时间（DOR）为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月。融合组的中位无进展生存期（PFS）为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位总生存期（OS）为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR、中位PFS以及中位OS表现方面都优于非融合组。 治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。 在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。 广谱抗癌药拉罗替尼国内招募正式开始 2019年7月，拉罗替尼将在国内开展临床招募的信息公布后，引起了广泛的关注，经过半年多的审批流程，近日，我们得到拜耳公司的最新信息，目前“治愈系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤的试验终于正式在国内开始招募患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”！ 这项试验由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤成人的疗效。 试验分类：安全性和有效性 试验范围：国际多中心试验 哪些患者可以免费使用拉罗替尼？ 相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。 如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往治愈之路的大门。 然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。 首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，这款药物对所有存在NTRK融合突变的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用拉罗替尼后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。 NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及一些肉瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。 除了拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，关于这个靶点的治疗，近两年是肿瘤领域除了免疫检查点抑制剂之外的另一个研发热点，比如2019年刚上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性！ 参考文献 1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-i/# 2.https://www.onclive.com/web-exclusives/larotrectinib-benefits-patients-with-ntrk-fusions-regardless-of-pretreatment-or-performance-status?p=2
今年全国肿瘤宣传周的主题是“健康中国健康家—— 关爱生命科学防癌”。在抗癌的道路上，药价一直是广大患者及家属最为关心的问题之一，特别是在新医保政策实施后。 因此，小编第一时间针对肺癌患者所关心的诸如“报销适应症、报销材料以及流程”等相关问题进行了梳理，希望可以帮助大家在医保报销过程中“少走弯路”。看完后，记得一键保存，让医保报销再也不被当作“麻烦事“！ 温馨提示：一键保存至本地后，横屏观看效果更佳
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】 手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位： ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！ ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图： 即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴： 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。 ②临床支持： 早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？ 术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低： ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待： 美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑： ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？ 这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图） 你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。 ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图） 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？ ⑥靶向辅助的最佳时间： 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待： ADAURA研究：术后2年未复发率 分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续 Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药，这极大地影响了靶向药的适用范围，使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因，研发作用于这个基因的靶向药，这个难题不久迎刃而解了吗？ 其实，科学家们已经找出很多广泛存在的靶点，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内，但由于其独特的生物特性，使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重，在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物，因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而，值得庆幸的是，这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初，约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法，并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因，RAS突变蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶，是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物，将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强，但只能作用于单一抗原表位。为此，科学家们研制出了双特异性抗体，它可以同时与两种特异性抗原结合，相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白，它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了，RAS和p53突变蛋白虽位于胞内，但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原（HLA）蛋白构成复合体，并且在细胞表面呈现，而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接，另一端激活T细胞，就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力，终于找出一种双特异性抗体“diabody”，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性，还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段，还有诸如稳定性较差，在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。 参考文献： [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]
非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK突变，因为靶向治疗的效果好，患者能够实现长期生存，往往被称为“钻石突变”。目前已有一代、二代、三代靶向药在国内、外获批，而我国患者目前可用的一线治疗药物包括一代药物克唑替尼，以及二代药物阿来替尼与塞瑞替尼。 2021年3月1日，全新医保政策的落地带来了更多创新药品以及大幅降价，其中医保二线续约、一线进入的塞瑞替尼新医保价格降幅超过三成，为我国ALK突变NSCLC患者带来更多、更负担的起的创新药物选择。 01 WCLC2020：塞瑞替尼450mg一线治疗脑转移，临床数据令人惊喜 塞瑞替尼（Ceritinib）这款二代靶向药以450mg随餐口服的剂量在中国上市。在2021年一月举行的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，专注于塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的ASCEND-8研究的最终分析结果出炉： 塞瑞替尼一线治疗脑转移患者的客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率（DCR）达到91.7%，为塞瑞替尼450mg随餐口服方案治疗ALK突变NSCLC患者以及脑转移患者提供了关键的疗效数据。 塞瑞替尼最早获批ALK突变患者的一线治疗，是基于临床III期ASCEND-4研究。ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。 ASCEND-8研究以750mg空腹服药作为对照组，两个试验组分别为450mg、600mg随餐服用，共有198名初治患者被纳入研究，进行疗效数据分析。 2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了ASCEND-8研究的初步疗效数据：450mg、600mg随餐组和750mg空腹组治疗的ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，三组差异看似不大，但中位PFS却相差明显： ○ 750mg空腹组仅为12.2个月； ○ 600mg随餐组为17.0个月； ○ 而450mg随餐组中位PFS最长，中位随访超过25个月，中位PFS仍然没有达到[2]。 图1 ASCEND-8研究PFS数据 而2021年第21届WCLC上公布的研究最终分析数据，在ORR方面与此前无变化，且首次报告了不同塞瑞替尼剂量方案对脑转移患者的疗效：按照独立评审委员会（BIRC）的分析，450mg随餐组治疗脑转移患者的ORR为75%，与治疗无脑转移患者时相差不大。而600mg随餐组ORR为60%，750mg空腹组仅为52.4%，都明显低于治疗无脑转移患者时的疗效。 图2 ASCEND-8研究治疗脑转移患者疗效 而本次分析更新的安全性数据则显示，虽然450mg随餐组的不良反应发生率与750mg空腹组区别不大，但患者的胃肠道不良反应明显更少、更轻，导致减量或停药的不良反应更少，因此治疗过程中的剂量维持情况更好，治疗脑转移患者不减效，450mg随餐方案则明显是更适合患者的治疗选择[3]。 02 塞瑞替尼450mg随餐服用亚裔患者数据引起高度关注 ASCEND-8研究纳入疗效分析的198例患者中，亚裔患者占了37%（74例），所以国内病友们应该对这些患者的数据更加关注。在2020年的ESMO年会上，就公布了这批亚裔患者的疗效数据，亚裔患者在治疗的ORR方面与研究整体人群相差不大，但生存期数据却堪称惊艳。 研究数据截止（2020年3月）时，研究的随访时间长达38个月，450mg、600mg随餐组和750mg空腹组亚裔患者的中位总生存期（OS）尚未达到，这说明塞瑞替尼治疗大幅延长了患者的生存期，而450mg随餐组的3年生存率更是达到了93.1%，且这组患者的3年PFS率也有58.9%，比其它两组的37.6%和22.0%高[4]。 图3 ASCEND-8研究中亚裔患者一线治疗的OS对比 疗效数据和治疗安全性的改善，让塞瑞替尼450mg随餐服用方案在这两方面的表现可圈可点。不过对于使用靶向治疗的病友们，疗效和安全性虽然是选择治疗方案考量的重要因素，仍然需要考虑到治疗药物的可及性，尤其是价格方面的影响，也是必须要面对的问题。 03 获批进入医保，塞瑞替尼大幅降价惠及患者 塞瑞替尼最早于2018年在我国上市，是首个获批用于ALK突变NSCLC患者二线治疗的二代靶向药物，且这一适应症在同一年就被纳入国家医保目录，当时并有慈善援助项目从而让更多患者能够用得起药。 2020年5月，塞瑞替尼一线治疗的适应症在国内正式获批，而也是在2020年的医保谈判中，塞瑞替尼的支付范围扩展为“ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者”，即同时涵盖了一线、二线治疗。 此次塞瑞替尼一线治疗的医保政策在3月份正式实施，价格再次下降3成，这将帮助更多我国患者能用得起药，“钻石突变”靶向治疗的长期生存获益，才算是名副其实。 刘宝刚 教授 主任医师 博士生导师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科一病区 主任 参考文献： [1]. Soria J C,Tan D S […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文·许柯 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙，曾用名：艾氟替尼）已获批上市，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼，在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼（商品名：泰瑞沙）和国产的阿美替尼（商品名：阿美乐）。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别，以便于大家做出选择。 都说结构决定性质，在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式： 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么？伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰，针对苯环上的甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说，伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少，阿美替尼通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，同时更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 当然，结构设计的改变还只是停留在实验室阶段，真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面，奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉，二线使用奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过10个月，与化疗相比，疾病风险下降70%；一线使用中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为：ORR为68.4%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息，阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点，具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布，我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些，这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中，艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效，纳入 116 例患者（40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例，160 mg/d 组 50 例，240 mg/d 组 15 例），Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。 […]
号外！号外！肺癌药物医保新政策正式落地了！新医保正式实施！ 时间回溯到2020年12月，根据国家医保局发布的信息，162个独家品种进入2020年医保谈判（目录内24个），119个药品通过谈判，进入医保目录，谈成率达到73.46%，谈判成功的药品平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。新的医保目录于2021年3月1日正式实施！ 在中国，肺癌的发病率和死亡率双双名列第一，肺癌药物在肿瘤治疗领域具有举足轻重的地位。本次医保目录更新，共有9种肺癌药物被纳入医保。 01 平均价格降幅达6成，多款肺癌药物纳入医保 按照国家医保局的要求，各省（区、市）药品集中采购机构要将谈判药品按支付标准在省级药品集中采购平台上公开挂网。医保经办部门要及时更新信息系统，确保3月1日起开始执行。 据小编了解，截止3月1日，31个省份已公布并确定2020版医保目录执行时间为2021年3月1日，分别是北京、河北、山西、陕西、甘肃、青海、重庆、四川、浙江、山东、广东、海南、湖南、江苏、内蒙古、宁夏、广西、天津、云南、湖北、西藏、上海、福建、黑龙江、吉林、辽宁、新疆、贵州、江西、河南、安徽。也就是说，从3月1日起，这31个省份的肺癌病友可以享受新的医保价格了。 与2020年药品价格相比，2021年医保谈判药品价格降低了约6成。尤其是首次进入医保目录的抗癌药，降价幅度更大。 对广大肺癌病友来说，家庭负担得到了大幅度减轻，解决了老百姓最关切的现实问题。 本次谈判进入医保目录的9种肺癌药物具体如表1所示。 1、卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗，商品名“艾瑞卡”，2020年6月，卡瑞利珠单抗在国内获批用于联合培美曲塞、卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 经过此次医保谈判之后，卡瑞利珠单抗正式列入医保，其医保支付范围为： 联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2、奥希替尼 奥希替尼，商品名“泰瑞沙”，2019年8月，奥希替尼一线治疗在国内获批，用于存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。 奥希替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，经过此次医保谈判之后，奥希替尼一线治疗也正式列入医保，其医保支付范围为： EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗； 既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。 2017年奥希替尼在中国上市时，每盒（80 mg*30粒）单价为51300元。2020年医保谈判前，奥希替尼以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，每盒价格为15300元，降幅高达70%。 2020年医保谈判以后，奥希替尼一线适应症进入医保，报销范围从已纳入医保的二线治疗扩大到一线，所有使用奥希替尼的患者都能享受到医保价，即由医保前的15300元（80 mg*30粒）每盒，降至每盒价格为5580元，降幅63.5%。 更欣喜的是，据多位奥希替尼一线治疗病友反馈，他们已经开始享受医保价格。按70%的报销比例核算，奥希替尼治疗平均月治疗自付费用为1674元，年治疗费用仅需自费20088元，是目前最便宜的EGFR突变三代肺癌靶向药。 着实帮肺癌患者减轻了很大的经济负担，可以说无论从疗效还是治疗费用上，奥希替尼都是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择。 研究表明，奥希替尼单药一线治疗中位总生存期（OS）超过了3年，达到38.6个月，多个权威临床实践指南均强烈推荐奥希替尼作为一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的首选药物。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销，对这部分患者来说无疑是一大好消息。 3、塞瑞替尼 赛瑞替尼，商品名“赞可达”， 2020年5月，塞瑞替尼在国内获批ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 塞瑞替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，支付标准为198元/150mg粒。 经过此次医保谈判之后，赛瑞替尼正式列入医保，其医保支付范围为：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 以往患者二线使用赛瑞替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用赛瑞替尼的患者也可以进行医保报销。 4、阿美替尼 阿美替尼，商品名“阿美乐”，为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药，其于2020年3月在国内获批EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 经过此次医保谈判之后，阿美替尼二线治疗正式列入医保，其医保支付范围为：既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，医保后价格降至3520元/盒，月治疗费用为10560元（3盒/月），按70%的报销比例核算，医保报销后阿美替尼二线治疗月治疗自费金额为7392元。 5、安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物，它于2018年5月在国内获批，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，2019年8月又获批小细胞肺癌的三线治疗。 经过此次医保谈判之后，安罗替尼正式列入医保，其医保支付范围为：既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。 新的支付标准为：306.88元/12mg粒，266.90元/10mg粒和224.99元/8mg粒。相比医保谈判前的支付标准，降幅达36.99%。 注：以上费用按照推荐剂量、不含赠药且报销比例为70%估算。各地和个人的实际情况可能存在差异，具体以实际支付情况为准。 02 新医保，新希望 相比以往，2020版医保目录的惠民政策更加凸显：一方面降价的幅度再突破50%以上，抗癌药物价格再创历史新低，平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。 另一方面适应症的广度也不断拓展，以肺癌为例，多款肺癌药物扩大了进入医保报销的适应症，从二线、三线扩大到一线，更多的病友能享受到医保的福利，减轻罹患肺癌所承受的沉重家庭经济负担。 2021年医保新政策实施后，肺癌药物价格的调整以及国家医保的准入大幅提升了药物的可及性，为生存期延长的患者与患者家庭减轻了经济压力，也减少了患者因经济负担能力而不得不放弃或贻误药物治疗的可能。类似奥希替尼这类创新药物的逐渐普及，使患者对治疗具有更好的依从性，生存期显著延长，给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。 在全民医保时代，医生与患者将能选择更好的优选靶向药。
江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号，这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少，在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头，《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究，以供大家参考和学习。 先说重点：相比吉非替尼，达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好，而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药，达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究，入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者，有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗，他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为：45毫克每天；如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次，如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为：250毫克每天； 这一临床试验共计入组了346名患者，其中有170名患者分配至达克替尼用药组，176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼，达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%，达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月，而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼，达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月，而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应，很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量，因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下（降低剂量至每天30毫克或15毫克）。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分，一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月，如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月，如果患者最后调整剂量到15毫克每天，目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量，反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（概率达到90.6%）、甲沟炎（64.7%），唑疮性皮肤炎（56.5%），口腔炎（51.2%）。在达克替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物，对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲，EGFR突变的患者，使用达克替尼的疗效更优，比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应，而将药物剂量降低，患者反而获益更好了。这个有点让人意外，不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸，如果药物不良反应大，想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是，达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点，因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴，我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据，也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况，这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们，不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]
癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]
EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 20突变约占5%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效有限。而2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新研究结果，让这一难题的解决看到了希望。 1、EGFR 20突变，靶向治疗时代未能解决的临床需求 谈及EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，首先想到的就是靶向治疗，EGFR-TKI治疗已经深入人心。但这主要针对的目标人群是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（21L858R）。 EGFR 20突变是相对少见的突变类型，在NSCLC中约占5%左右。但由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。令临床医生非常头疼，因为这一突变的出现，由于其特殊的空间结构，使其不易与EGFR-TKI结合，导致EGFR-TKI原发性耐药，这是现有EGFR-TKI对20突变疗效不佳的重要原因。 目前，临床上对EGFR 20插入突变的治疗，一般为化疗，或免疫结合化疗的策略，但由于不够精准，疗效并不理想。因此，针对EGFR 20插入突变治疗的临床需求并没有得到满足。 2、创新靶向药亮相，正视图攻克EGFR 20插入突变临床难题 在刚刚举行的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我们期待已久的创新靶向药映入眼帘，小编带大家一起看一下最新的研究成果。 Mobocertinib（TAK-788） 2020年10月15日， 武田中国研发的这款Mobocertinib创新药，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。 这款药物为何如此优秀呢？在其I/II临床试验中，研究者评估晚期NSCLC接受至少一种治疗失败的EGFR 20插入突变晚期NSCLC，接受Mobocertinib（160mg，每日1次 ）的疗效。 总体人群中，独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达20%以上，疾病控制率约80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3月；达到疾病缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（图1）。对治疗过程中的最佳疗效，我们从“瀑布图”来看，多数达到了客观缓解和疾病稳定，说明多数病例对Mobocertinib有反应（图2）。 这表明，对EGFR 20插入突变这一难治性疾病，接受前期一种及以上治疗失败后再接受Mobocertinib治疗，有8成患者仍可达到疾病稳定，2成可达缓解状态且缓解持续时间长（8成患者DoR超过半年）。 图1 患者接受Mobocertinib的疗效数据 图2 肿瘤最佳缓解的瀑布图 预设的亚组分析表明，对不同种族、先前是否接受免疫治疗、先前是否接受EGFR-TKI及基线是否存在脑转移来讲，接受Mobocertinib均有效，提示其获益人群广泛（图3）。 图3 客观缓解率的亚组分析数据 腹泻、皮疹、恶心是接受Mobocertinib治疗最常见的副反应，但多数可控；PPP队列和EXCLAIM队列安全性表型也较为一致。以上结果告诉我们，Mobocertinib在经治EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的ORR和PFS获益，且安全性良好。 Amivantamab（JNJ-6372） Amivantamab同样是一款针对EGFR 20插入突变的创新靶向药，该药已于2020年3月获得美国药监局（FDA）突破性指定，当年10月，在我国进入突破性治疗药物的批准程序；12月，这款药物已向FDA提交申请，预计将很快得到批复。 本届WCLC上，研究者公布了CHRYSALIS研究EGFR 20插入突变队列的最新结果，该研究纳入铂类进展后的患者。值得关注的是，该队列81例患者中，约一半（49%）为亚裔，其结果能反映亚洲人群的疗效情况。 研究结果非常优秀：整体人群的ORR为36%，且均为部分缓解（PR）（图4），临床获益率（达PR或SD超过11周）73%；中位DoR为6.8月，其中18例获得持续缓解（图5）；中位PFS为8.3月，中位总生存期（OS）为22.8个月。 皮疹、甲沟炎等是Amivantamab治疗后最常见的不良事件，安全性同样良好。 Amivantamab的疗效数据可谓更加优秀，近4成经治患者达到了PR，而且持续时间长；在OS数据上，该药达到了统计分析中同类数据的三倍，其中位PFS同样超过了半年。 […]
要说二十一世纪治疗手段进步最快的癌症，那肯定是肺癌了。受益于靶向治疗技术，晚期肺癌的生存期正在不断延长，少数患者更是仅通过靶向治疗就能获得长达 5 年以上的生存期，这在以前只能使用化疗的时代，是不能想象的。靶向治疗技术伴随着临床基因检测技术的发展而愈发繁荣，通过基因检测指导靶向治疗已是晚期肺癌的治疗标准，当前肺癌中已经获批可使用靶向药的靶点已多达10个（EGFR/ALK/MET/RET/ROS1/HER2/BRAF/NTRK1/NTRK2/NTRK3）,对应的靶向药物更是多达个，了解这些靶向药的特性是用好靶向治疗的关键。 靶向治疗 vs 化疗 1 EGFR靶向药 EGFR靶向药，也称 EGFR-TKI，是最早出现的肺癌靶向药。东亚人群中，约 40%~60%的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 突变，高比例的肺癌人群占比推动 EGFR 成为肺癌靶向药研究的最大热点，从第一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），到第二代靶向药（达可替尼、阿法替尼），再到第三代靶向药（阿美替尼、奥希替尼），还有不少正在研发的第四代靶向药。 第一代EGFR靶向药：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。以吉非替尼为代表的第一代靶向药开创了晚期癌症靶向治疗的先河，通过可逆结合 EGFR 抑制 EGFR 驱动的癌细胞增殖。第一代 EGFR 靶向药主要针对 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 等常见 EGFR 突变，及少数 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q）。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）同为第一代EGFR 靶向药，药效和副作用不相伯仲。 第二代EGFR靶向药：包括阿法替尼、达可替尼，均已在国内上市。第二代 EGFR 靶向药的显著特点是不可逆地结合抑制 EGFR，这一特性使得第二代靶向药在面对 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q、S768I 等）时，能获得很好的疗效。 第三代EGFR靶向药：包括阿美替尼（国产）、奥希替尼。不少使用第一代或第二代靶向药的患者在用药一段时间都会产生新的 EGFR 突变，最常见的为 T790M 突变，导致第一代和第二代靶向药耐药。第三代靶向药最初就是为解决耐药问题而研发，而从实际临床数据来看，第三代靶向药不仅可用于二线针对耐药突变，也可用于一线治疗 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 突变等常见突变，疗效丝毫不逊于一二代药物。第三代靶向药的优异临床数据使得自首个三代靶向药问世后，大量的新的三代靶向药涌入临床，国内今年已上市一款国产第三代 EGFR 靶向药，尚有两款药物正处于 II 期临床。 第三代EGFR靶向药最终同样会产生耐药性，克服其耐药的第四代靶向药正处于研发中，这是一场科学同病魔的赛跑。 EGFR靶向药示意图 2 ALK靶向药 […]
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