肝细胞癌

2022年2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布美国食品和药物管理局（FDA）已授予T细胞疗法ET140203和ECT204孤儿药称号（ODD），用于治疗肝细胞癌（HCC）。目前正在三项I/ II期临床试验中招募患者，以研究T细胞疗法的安全性和潜在疗效，这些细胞已被设计用于靶向特定的肝癌抗原。 ET140203是一种研究性治疗，在患者的T细胞收集，工程表达Eureka专有的ARTEMIS®细胞受体，并注入患者。ET140203 T细胞在肝癌细胞上表达TCR-mimic抗体以靶向甲胎蛋白(AFP)-肽/HLA-A2复合物。此外，ET140203 ARTEMIS T细胞还结合了该公司专有的肿瘤浸润技术，在动物模型中显示了增强的浸润实体肿瘤的能力，可能导致患者疗效的提高。 ET140203目前有两项正在进行的临床研究，即ARYA-1和ARYA-2：ARYA-1研究是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性的成年HCC患者；ARYA-2研究是一项开放标签、剂量增加、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性、复发/难治性肝母细胞瘤(HB)、未指定肝细胞瘤(HCN-NOS)和HCC的儿童受试者。 ECT204是一种实验性的针对Glypican 3 (GPC3)的 T细胞治疗，GPC3是一种在超过70%的HCC细胞中发现的有希望的HCC抗原。ECT204目前正在ARYA-3研究中进行研究，这是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，用于GPC3阳性的成人HCC患者。 上述两款T细胞疗法分别针对AFP和GPC3表达的肝癌患者，且目前仍处于研究阶段。在此之前，已有两款分别T细胞疗法公布研究数据，包括新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞Ori-CAR-001和甲胎蛋白(AFP)特异性T细胞疗法ADP-A2AFP。 20 22 1、T细胞疗法ADP-A2AFP治疗， 所有患者AFP水平均下降 研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！ 队列3中13名晚期肝细胞癌患者接受了ADP-A2AFP的治疗。结果显示，两名患者报告了总共3种与治疗相关的严重 AE，包括细胞因子释放综合征（1 级）、输液相关反应（2 级）和中性粒细胞减少症（3 级）。最佳总体反应包括1例完全缓解（CR）、4例疾病稳定（SD）、4例疾病进展（PD），1例在数据截止时没有扫描结果。疾病控制率为64%。从第16周到第32周，队列3中完全缓解患者的靶病灶 (TL) 病灶直径 (SLD) 总和降低了100%。 20 22 2、首个中国CAR-T研究， 疾病控制率近80% 与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。 研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。 T细胞疗法作为一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果。2月2日，Nature杂志发布了CAR-T疗法领域一项重大发现：Carl June教授团队通过长期研究发现，CAR-T疗法的效果可以持续10年；即导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着活跃状态。这无疑是给肿瘤患者带来了新的希望，相比于PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的拖尾效应，T细胞免疫治疗能获得更长久的抗肿瘤疗效！ 此前，T细胞免疫疗法的应用多局限在血液肿瘤方面，针对实体瘤的疗效仍有限。但随着研究的不断深入，其在肝癌、妇瘤领域也开始展露头角。总的来说，它是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法，值得进行更深入的研究。    

Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。单药治疗晚期肝癌时，在数值上有突破，但未达到研究终点。此次在2022 ASCO GI上公布的研究数据显示，其联合度伐利尤单抗在晚期肝癌的一线治疗中显示出了不错的疗效。 单药治疗疗效初显 联合治疗蓄势待发 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。 DEDUCTIVE： Tivozanib联合度伐利尤单抗 一线治疗晚期肝癌 自2020年来，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。基于此，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。而在刚刚结束的ASCO GI会议上，就公布了这一研究结果。 这项开放标签、多中心、Ib/II期研究的目的是评估Tivozanib联合度伐利尤单抗的安全性和有效性，该试验由2个队列组成。A队列包括以前未经治疗的HCC患者；B队列纳入的是经“T+A”方案治疗的肝癌患者。此次报道的是队列A结果，队列B目前仍在招募中。研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。 纳入A队列(n = 20)的患者中，中位年龄为68.5岁，85%为男性，65%为白人。此外，60%的ECOG评分为1。研究结果显示，5名患者对联合治疗有反应，均为部分反应，ORR为27.8%；此外，40%的患者病情稳定，疾病控制率（DCR）为67.8%。中位缓解持续时间为NE (95% CI, 2.6-NE)。中位PFS为7.3个月(95% CI, 1.8 -NE)，中位OS为13.4个月(95% CI, 8.2-NR)；1年OS率为76%。 在安全性方面，A队列中80%的患者经历了任何级别的治疗相关AE (TRAE)；值得注意的是，没有观察到4级或5级TRAE。3例TRAE为3级的患者中，2例为高血压，1例为消化道出血。此外，95%的患者出现了任何级别的治疗紧急性AE (TEAE)， 55%的患者有严重程度为3、4或5级的TEAE；其中1例为4级TEAE，1例为5级TEAE，均为肝性脑病。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱，从本项研究可以看出，Tivozanib和度伐利尤单抗联合应用在既往未经治疗的晚期肝细胞癌患者中显示出早期疗效和可管理的安全性。目前研究仍处在早期阶段，我们也期待后面能有更加严谨的III期研究结果来证实这一结果。    

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益！ JTO：卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 新药：TCR-T疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格，治疗肝细胞癌 新药：国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 01 ANNALS OF ONCOLOGY：Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益！ HER2CLIMB研究在先前报道的数据中已经证实了，Tucatinib联合曲妥珠单抗及卡培他滨可显著改善了人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+） 转移性乳腺癌（mBC）患者的总生存期 （OS） 和无进展生存期 （PFS）。此次HER2CLIMB研究汇报了长期随访后的最终OS数据以及安全性结果。 HER2CLIMB 是一项针对局部晚期或转移性HER2+乳腺癌（伴或不伴脑转移）患者的随机、双盲、安慰剂对照试验，患者以2：1的比例随机接受Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。   研究共纳入612名患者，在经过中位时间29.6个月的随访后Tucatinib组患者中位OS为24.7个月，安慰剂组患者中位OS为19.2个月（HR 0.73，95%CI 0.59-0.90，P=0.004），两组患者2年OS率分别为51%和40%，亚组OS分析数据结果与总体患者结果一致。   Tucatinib组患者中位PFS为7.6个月，安慰剂组患者中位PFS为4.9个月（HR 0.57，95%CI 0.47-0.70，P<0.00001），两组患者1年PFS率分别为29%和14%。同时Tucatinib组患者展现出了良好的耐受性，因不良反应而停止治疗的比率也比较低。   研究数据表明，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案为HER2+ 转移性乳腺癌患者提供了具有临床意义的生存获益。 02 JTO：卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 卡瑞利珠单抗联合卡铂以及培美曲塞已成为中国晚期/转移性表皮生长因子受体突变阴性（EGFR-）/间变性淋巴瘤激酶突变阴性（ALK-）非鳞状NSCLC的一线标准治疗方案。CameL-sq研究则对比了卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂及紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，并同时分析了循环肿瘤 DNA （ctDNA） 动力学的预测价值。 CameL-sq研究是一项双盲、随机Ⅲ期临床研究，纳入了国内53家中心的389例ⅢB-Ⅳ期鳞状NSCLC患者，患者按1：1的比例随机分配接受卡瑞利珠单抗或安慰剂（Q3W）联合卡铂及紫杉醇治疗4-6个周期，然后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。并在基线和两个治疗周期后采集患者外周血液ctDNA样本。   研究结果显示，卡瑞利珠单抗组患者（n=193）中位PFS为8.5个月，安慰剂组患者（n=196）中位PFS为4.9个月（P<0.0001），两组患者中位OS分别为未达到和14.5个月（P<0.0001）。同时两组患者均未观察到意外的治疗/免疫相关不良事件。生物标记物分析显示，卡瑞利珠单抗组患者在经过两个周期的治疗后，ctDNA清除率与患者PFS（P<0.0001）和OS（P<0.0001）成独立相关。   CameL-sq研究表明，卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案，而ctDNA动力学水平监测可预测患者治疗疗效。 03 新药：TCR-T疗法获FDA快速通道资格，治疗肝细胞癌 12月23日，来恩生物医药有限公司宣布，其潜在“first-in-class”疗法LioCyx-M004获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗乙肝相关肝细胞癌，这是一款利用mRNA电转技术靶向乙肝表面抗原的TCR-T细胞疗法。在早期的Ⅰ期临床研究中，LioCyx-M004已展现了良好的安全性，并使患者生存期得到显著提升。 04 新药：国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 12月22日，必贝特医药宣布，其在研CDK4/6抑制剂BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验申请已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。该研究将以中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，由徐兵河院士团队领衔。 BEBT-209的设计旨在通过降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性，减少CDK6抑制导致的血液系统和免疫抑制毒性，使药物可能更加安全有效。Ⅰ/Ⅱ期临床试验早期结果表明：与对照组相比，BEBT-209治疗乳腺癌具有更好的疗效及安全性，相同入组条件下，BEBT-209联合氟维司群治疗的最佳总体客观缓解率（ORR）为45%，Ⅲ期临床试验推荐剂量组的最佳ORR更是高达50%。本次获得CDE批准的Ⅲ期临床研究，旨在评估BEBT-209联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性。   参考文献： [1]Tucatinib vs Placebo Added […]

要点提示 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 Lancet Oncol：阿基仑赛在复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中缓解率高且缓解持久，安全性可控 BMC Cancer：与双药方案相比，三药新辅助治疗方案未给局部进展期胃癌带来额外生存获益 新药：恒瑞卡瑞利珠单抗新适应证申报上市 01 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）在先前的II期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌（HCC）患者的倾向评分匹配（PSM）研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。日前，J Clin Oncol在线发表了一项研究，比较在晚期HCC患者中，索拉非尼与HAIC-FO方案的疗效。 研究发表截图 在这项开放标签的III期试验中，先前未接受全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼治疗。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。研究人员开发了一种基于基因组测序预测HAIC-FO功效的探索性模型。   研究结果显示，2017年5月至2020年5月期间，262名患者被随机分配。中位肿瘤大小为11.2 cm（四分位距，8.5-13.7cm）。65.6%的患者存在大血管侵犯，肝脏肿瘤体积受累超过50%和/或 Vp-4 门静脉肿瘤血栓形成的患者比例为49.2%。 在数据截止时（2020年10月31日），HAIC-FO 的中位OS为 13.9 个月，索拉非尼的中位OS为 8.2 个月（HR = 0.408；95% CI：0.301 – 0.552；P< 0.001）。16 名（130 名中的12.3%）接受HAIC-FO的患者出现肿瘤降期，其中15名接受治愈性手术或消融，最终实现中位OS为 20.8 个月，1年OS率为 93.8%。在高风险亚群中，HAIC-FO的OS 显著长于索拉非尼（10.8个月 vs 5.7个月；HR=0.343；95%CI：0.219 – 0.538；P< 0.001）。 新开发的15个突变基因预测模型识别出 83% 的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO反应者的OS比HAIC-FO无反应者长（19.3个月 vs 10.6个月；HR=0.323；95%CI：0.186 – 0.560；P=0.002）。 这项研究表明，HAIC-FO在晚期HCC中取得了比索拉非尼更好的生存结果，即使与高肝内疾病负担相关。 02 Lancet […]

近年来，肝细胞癌(HCC)的治疗经历了重大进展。尤其是针对晚期肝癌的一线治疗，从索拉非尼、仑伐替尼单药治疗到免疫联合治疗。众所周知，现有获批的免疫联合方案均为免疫+抗血管生成药物。而随着HIMALAYA研究结果的公布，这一情况被打破，度伐利尤单抗+Tremelimumab双免联合方案首次在晚期肝癌一线治疗中取得突破，获得了阳性结果！虽然目前该研究的完整数据暂未公布，但近日该联合方案已被BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南收录，用于晚期肝癌的一线治疗，这可能是肝癌治疗领域的独一份！ 联合治疗成大势所趋 度伐利尤单抗联合治疗 肝癌领域初尝试即获成功 CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。其中，CTLA-4可与B7-1/B7-2 配体结合，其发挥作用是在T细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段；而PD-1发挥作用是在效应T细胞识别周围组织细胞抗原的阶段。因此，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。 在晚期肝癌的治疗中，已有双免联合方案获批，即纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合，尽管用于晚期肝癌的二线治疗，但也证实了双免联合方案的安全性和有效性。参考这一联合治疗研究的经验，结合理论基础，研究人员开展了PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抗体Tremelimumab（“D+T”）治疗晚期肝癌的相关研究，结果不负众望，更是登上了JCO杂志！ 研究 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估不同剂量Tremelimumab（T）+度伐利尤单抗（D）、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期不可切除的肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。 332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗的既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期uHCC患者，随机分为4组： T300+D组（n=75例）：T药300 mg + D药1500 mg，1个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W（每4周1次）； 单药D组（n=104例）：D药1500 mg单用，Q4W； 单药T组（n=69例）：T药750 mg单用，前7个疗程Q4w，7个疗程后Q12W； T75+D组（n=84例）：T药75 mg + D药1500 mg，连续4个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W。 研究结果显示，在所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，获得了长达18.73个月的中位OS和24%的ORR。T300+D组mDOR尚未达到，其余3组mDOR均超过了11个月。 关于安全性，在四个治疗组中，分别有20.8%~43.5%的患者发生了3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）。对于T300 + D方案组，最常见的TRAEs为1级或2级皮肤不良反应。严重TRAEs的发生率在Tremelimumab单药治疗中最高(24.6%)；T300 + D、度伐利尤单抗和T75 + D组的发生率分别为17.6%、10.9%和14.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR数据，都进一步支持了其在uHCC上的应用。 III期研究结果曝阳 肝癌一线治疗终登“喜马拉雅”之巅！ 在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。基于Study 22和HIMALAYA研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。 HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。 本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。据小编所知，这是首个仅凭阳性结果就被纳入指南的治疗方案，也对“T+A”联合方案的地位构成了不小的威胁。 不止于肝癌， 胆道肿瘤一线治疗也要拿下 10月25日，阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有显著统计学意义和临床意义。 在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS得到了改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗耐受性良好，安全性与对照组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。 晚期胆道癌一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，患者迫切需要新的治疗方法。晚期胆道癌目前一线标准治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。这一III期临床研究的阳性结果无疑给胆道肿瘤的治疗注入了一剂强心剂，一线治疗领域终于迎来10多年来的首个优于标准治疗的方案，免疫加入战场，或将改变现有治疗格局！ 在今年4月，《2021 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在指南会上公布了初步修订意见，在“D+T”联合治疗一线治疗凭借阳性结果即入指南的情况下，我们期待度伐利尤单抗+化疗也能凭借该III期临床阳性结果在胆道肿瘤一线治疗领域创造历史，早日纳入指南推荐，为更多患者带来新的治疗选择！ 参考资料： […]

我国70%的原发性肝细胞癌（HCC）在发现时已属于晚期，多伴有肝内血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家，根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），这类患者属于C期[1]。一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）与索拉非尼（商品名：多吉美）以及以A+T为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。 BCLC 肝癌分期及治疗路线图 CNLC肝癌分期及治疗路线图 然而，2019年国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中， 这类患者被分为CNLC IIIa 和IIIb期，而且治疗手段更多样化，包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、手术（IIIa期），而在系统治疗中还包括了FOLFOX4 化疗方案[2]。   在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南中，还将肝动脉灌注FOLFOX化疗（HAIC-FOLFOX）和TACE联合系统治疗分别用于IIIa和IIIb期肝癌患者的一线治疗列为II级专家推荐[3]。 仑伐替尼联合HAIC治疗晚期肝癌ORR逾70% 2019年5月JAMA Oncology发表的由中国肝胆外科专家牵头开展索拉非尼联合HAIC治疗伴门脉侵犯BCLC C期（32.4%同时伴有肝外转移），肝功能Child-Pugh A级， ECOG体力状态评分0~2分的晚期肝细胞癌研究结果显示，中位随访期为10个月，联合治疗组（125例）中位总生存期（OS）显著长于索拉非尼组（122例），分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P <0.001）；3个月、6个月和9个月的OS率也高于索拉非尼组，分别为96% vs. 87.7%、82.4% vs. 59.0%、65.6% vs. 24.6%；中位无进展生存（PFS）更优（7.03个月 vs. 2.6个月；P <0.001）；联合治疗组的客观缓解率（ORR）远高于索拉非尼组（RECIST标准：40.8% vs. 2.46%；P<0.001）[4]。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了由广东省人民医院陈晓明教授牵头开展的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合HAIC-mFOLFOX一线治疗晚期肝癌的回顾性研究的结果（摘要#e16603）。结果显示，联合治疗24例伴随肝内血管侵犯 （17例）或同时血管侵犯和肝外转移（7例）的CNLC IIIa和IIIb期 HCC（Child-pugh A，83.3%，Child-pugh B 16.7%）的ORR为58.3%（RECIST标准）和66.7%（mRECIST），疾病控制率（DCR）达到79.1%[5]。 中位随访11.3个月的PFS为8.1个月，6个月，9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%[5]。 近日，据陈晓明教授在接受本平台采访时透露，该研究入选病例数已扩展到68例（截至今年9月），ORR（mRECIST标准）仍然接近70%，具体数据结果计划在2022年ASCO大会发布。 HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效优于其联合索拉非尼方案在意料之中 在2007年至2017年的十年期间，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案。2017年首次公布的仑伐替尼头对头对比索拉非尼的III期REFLECT临床研究结果显示，仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的ORR、PFS、治疗失败时间（TTP）以及OS分别是索拉非尼的 2.6倍、2.6倍、3.0倍和1.5倍[6]。 仑伐替尼治疗不可切除的中国HCC的 ORR， PFS， TTP 以及 OS优于索拉非尼[6] 由我国专家牵头开展的多项II期和III期回顾性或前瞻性临床研究结果显示，HAIC治疗中期和晚期HCC的ORR在40%-50%[7-8]。陈晓明教授认为，HAIC具有快速起效，高效缩瘤的特点，其与仑伐替尼的联合治疗进一步提升ORR，有望让更多患者实现转化降期后的肿瘤切除，从而提升中晚期HCC的患者的远期生存。 仑伐替尼联合TACE治疗中晚期肝癌提升ORR，延长OS 经肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗已成为目前国内原发性肝细胞癌（HCC）非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，TACE治疗覆盖分期广，而且针对IIb和IIIa期HCC， TACE被推荐作为主要治疗手段。另外，TACE也被推荐用于治疗预后差的伴有门静脉癌栓的IIIb期HCC。 但是，TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。“一方面TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，尤其是治疗直径超过7cm的肿瘤血供丰富的较大肝脏肿瘤，很难通过栓塞完全堵塞肿瘤血管。”据陈晓明教授介绍，“而残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另外，TACE会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。” 近年来一些研究结果也显示，系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率，在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。 《Hepatology International》今年发表了由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的肝细胞癌（BCLC B期 49.2%，BCLC C期 […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)已越来越多地用于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的HCC中取得了显著的无进展生存和总生存。根据这项临床研究的结果，晚期HCC的一线全身治疗已转向“T+A”方案。 与传统的抗癌药物不同，ICIs也可以引起非典型的反应模式。ICI治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病 灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。今天我们就带大家看一例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后出现假性进展的病例。 患者整体情况和抗肿瘤治疗经过 患者男性，74岁，因腹部超音波发现肝脏S8肿瘤而入院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和高血压，Child-Pugh分级为A级。 实验室评估显示肿瘤标志物升高：α-甲胎蛋白（AFP）为22,882 ng/mL；维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA-Ⅱ)为4793.3 mAU/mL。 腹部动态CT显示一个直径54mm的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。基于患者的酒精性肝病史而被诊断为HCC。 患者不接受手术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。第一次TACE后证实右髂转移，采用放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤行另一次TACE。 因此，在首次治疗后5个月开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在给予联合治疗两个疗程后，CT扫描显示肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤生长。肺部也有新的病变，提示疾病进展(PD)。肿瘤标志物水平也有所升高。 虽然考虑改变治疗方案，但在医生酌情思考后，决定继续进行联合治疗。在给予阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三个疗程后，CT扫描显示肺和髂肿瘤均减少。在第四个疗程结束后，CT扫描显示肺部肿瘤消失。在给予联合治疗5个疗程后，CT扫描显示肺肿瘤无复发，髂和盆腔淋巴结转移进一步减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。随着肿瘤的减小，肿瘤标志物水平也降低。 该患者正在持续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗，没有出现任何重大不良事件。 病例讨论 近十年来，索拉非尼一直被认为是肝细胞癌一线标准治疗方案。基于IMbrave150研究数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前是肝癌的一线标准全身治疗，预计其应用在未来会增加。免疫检查点抑制剂是通过宿主的免疫功能发挥抗肿瘤作用的抗癌药物，在疗效和副作用方面具有独特的优势。当肿瘤出现一定的生长时，常规的抗癌药物被判定无效，但ICIs可能会出现一种叫做假进展的现象。之前的一项系统综述和荟萃分析报告称，在接受ICI治疗的癌症患者的临床试验报告中，假性进展的总发生率为6.0%。这种现象已在各种癌症中得到证实，恶性黑色素瘤发病率为10-15%，肺癌发病率为5 – 7%，头颈部癌症发病率为2-3%。 在本例患者中，使用阿替利珠单抗治疗HCC显示了短暂的肿瘤生长，这被认为是假性进展。假性进展的临床特征已被报道，包括CT所示肿瘤生长，但总体状况和性能状态没有下降，肿瘤标记物等测试值没有恶化，在组织活检中观察到免疫细胞持续浸润。然而，对于这一临床特征还没有达成共识。在本病例中，假性进展发生在相对较早的时候(治疗开始后6周)，当假性进展被证实时，肿瘤标记物增加。因此需要进一步积累的病例来确定使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后假性进展的特征。 在临床实践中，仅在一次诊断成像后，很难区分真进展和假进展，如果做出了错误的判断，可能会停止对ICI的有效治疗，因此，患者的预后可能会恶化。免疫相关反应标准( IrRC)、实体瘤免疫相关反应评价标准(irRECIST)、免疫相关RECIST (iRECIST)都已被提出用于ICIs治疗效果的判断标准。为避免错失可能从ICI中获益较大的患者的治疗机会，有必要利用新的评价标准仔细评估治疗效果。 综上所述，我们给大家介绍了一个用阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的HCC假性进展的病例。预计在未来，ICIs在HCC领域的应用将继续增加，因此有必要提高对假性进展的认识和诊断。 参考来源： A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者的PFS ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 又一款国产PD-L1抑制剂来啦！泰特利单抗上市申请获受理 FDA孤儿药资格认定！亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法GC012F临床全球化再进一步 01 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性nsqNSCLC患者的PFS ORIENT-31是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，探究了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）以及化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者的疗效及安全性。 研究共纳入444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为A组（n=148，信迪利单抗+ IBI305+化疗）、B组（n=145，信迪利单抗+安慰剂2+化疗）以及C组（n=151，安慰剂1+安慰剂2+化疗）。研究的主要终点是独立放射检查委员会（IRRC）测定的无进展生存期（PFS）。   研究结果显示，IRRC测定的A、B、C三组患者的中位PFS分别为6.9（95%CI 6.0-9.3）个月、 5.6（95%CI 4.7-6.9）个月以及4.3（95%CI 4.1-5.4）个月。与C组相比，A组患者PFS显著延长（HR 0.464，95%CI 0.337-0.639；p<0.0001），B组患者亦显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%CI 0.555，1.013；p=0.0584）。三组患者客观缓解率（ORR）分别为43.9%、33.1%和25.2%，3级以上不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。   以上数据表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者而言，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著改善其PFS。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 多激酶抑制剂Cabozantinib与免疫检查点抑制剂（包括阿替利珠单抗）的联合应用，在多种肿瘤的治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性，COSMIC-312研究是一项开放标签、全球、Ⅲ期研究，评估了Cabozantinib联合阿替利珠单抗与索拉非尼单药治疗晚期aHCC的疗效及安全性。   研究纳入了837名aHCC患者，按2:1:1的比例随机分为C+A组（n=432，Cabozantinib 40 mg qd，阿替利珠单抗 1200 mg q3w）、S组（n=217，索拉非尼 400 mg bid）或C组（n=188，Cabozantinib 60 mg qd）。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST1.1确定的PFS与总生存期（OS）。   研究结果显示，有30%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），31%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。与S组患者相比，C+A组患者中位PFS显著延长（6.8个月 vs. 4.2个月，HR 0.63，99%CI 0.44-0.91；p=0.0012），但OS的中期数据未显示出统计学意义（HR 0.90，96% CI […]

最近的研究表明，一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而，到目前为止，联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分，已经被报道为两种药物联合，其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中，评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究： 三联方案治疗具有普适性， 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。 治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]

GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段。 01 肝细胞癌 肝细胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.66万人，于2030年增加至100万人，2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人，预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人，2024年至2030年复合增长率为2.2%。目前针对HCC的治疗水平已大幅提升，从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是，HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限，尤其是对于晚期肝癌患者，仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物，但临床疗效有限，仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。 02 GPC3靶点介绍 GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中，GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达，而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此，许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。从作用机制的角度，目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体（Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。 图1：GPC3与HCC发展的作用机制 03 靶向GPC3药物一览    考虑到肝细胞癌巨大的患者人群且目前治疗手段有限，作为肝细胞癌的潜在靶点，GPC3潜力巨大。目前，针对GPC3靶点的研发涉及单抗、双抗及CAR-T疗法。（1）单抗疗法：作为一个创新靶点，GPC3的研发管线并不拥挤，绝大多数单抗仍处于临床前阶段。罗氏旗下中外制药（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首个靶向GPC3的抗体，目前处于临床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的单克隆抗体，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之间的肽段，主要通过ADCC发挥抗肿瘤作用，临床前试验表明可明显抑制肝癌裸鼠肿瘤的生长。但GC33的临床之路并不顺利，屡次遭遇滑铁卢。2016年，《Journal of Hepatology》杂志发表了GC33的二期临床结果，结果显示，GC33与安慰剂相比，并未明显提升晚期HCC患者治疗的PFS和OS，试验失败。祸不单行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》发表GC33联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期试验结果，结果显示联用方案较单药并不会导致更优异的结果，试验失败。今年6月，中外制药重启了GC33的Ⅰ期临床研究，适应症为实体瘤，在此次的试验设计中，通过更高的药物剂量、更精确患者群体的筛选，GC33临床结果有望改善。（2）双抗疗法：ERY974是一款CD3×GPC3的双抗药物，同样由罗氏旗下中外制药研发，2017年进入临床Ⅰ期，近年来并无临床数据的更新。ERY974一端靶向肿瘤细胞表面的GPC3靶点，另一端靶向T细胞表面的CD3靶点，重新定位T细胞实现对肿瘤细胞的杀伤。结构设计： 优势：（1）ERY974具有Fc结构，Fc端可通过与FcRn结合进入胞饮再循环过程避免被溶酶体降解，半衰期较长；（2）Fc区域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，进一步提升治疗潜力。劣势：Fc区域的保留导致药物免疫原性可能较大，T细胞CD3的激活可能诱导“细胞因子风暴”的风险。此外，Fc端的保留导致药物的分子量较大，可能削弱药物对实体瘤的潜在穿透力。 图2：ERY974结构图 （3）CAR-T细胞疗法：实体瘤适应症向来被认为是CAR-T疗法的难点，但目前国内针对GPC3 CAR-T细胞疗法的研发可谓方兴未艾，诸多企业布局了这一靶点，包括科济药业、药明巨诺、艺妙神州等，其中科济药业的CT011临床进展居前，目前处于临床Ⅰ期，其余的产品均处于临床前阶段。CT011是一款靶向GPC3的自体人源化CAR-T产品，基于科济药业的CycloCAR平台构建，是国内首个获批IND的实体瘤CAR-T细胞候选产品，也是全球首个获得IND许可的靶向GPC3的CAR-T候选产品。截至2019年7月，共13名两年内至少复发两次的HCC患者接受了CT011治疗，ORR达20%，治疗3年、1年和6个月患者的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%，中位总生存期（OS）为278天。不良事件方面，出现一例5级CRS（7.7%，1/13），无3级及以上神经毒性（NT）。除了单药疗法外，公司正通过联合方案拓展CT011的临床应用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼联合用于实体瘤的治疗。2021 ASCO披露了CT011联用方案的Ⅰ期临床结果，截至2021年1月30日，试验纳入6名HCC患者，均先前接受过至少两种前线治疗，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的联用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的联用方案。结果显示，ORR达16.7%（1/6），DCR达50%，mPFS达4.2m，安全性方面，无DLT出现，未观察到神经毒性，3级及以上CRS发生率达50%。 图3：CT011作用机制 （4）CAR-NK细胞疗法：2017年底，科济药业在Molecular Therapy上发表了靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。临床前结果显示，靶向GPC3的CAR-NK细胞株在体外可特异性地杀伤表达GPC3的肝癌细胞，且不受血清可溶性GPC3、实体瘤低氧环境的影响。与CAR-T细胞治疗相比，CAR-NK方案有望显著降低治疗成本。 04 总结 我国是肝细胞癌的高发国家，全球报告的HCC病例中超过45%来自中国，2019年，我国HCC发病人数达36.94万人，预计到2024年增加至41.65万人，复合增长率为2.4%。而目前针对晚期肝细胞癌的二线治疗，尽管瑞戈非尼已经获批上市，但ORR仅11%，临床获益十分有限。GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段，希望针对这一靶点的研究不断取得实质性突破，凸显靶点治疗价值。

10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。   Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，引发对癌症的免疫反应，并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。 I/II期研究数据优异， 双免疗法征战晚期肝癌一线治疗 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：T300+D组（300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗）、T75+D（75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗）、单药D组（1500 mg度伐利尤单抗）、单药T组（750 mg tremelimumab）。 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月 […]

读者朋友们，又是一周的肿瘤新闻时间！这周肿瘤资讯又有什么值得关注的呢？首先来看乳腺癌方面，其首个CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌获批上市；一线宫颈癌也迎来新的免疫联合方案……速来和小编一起围观吧！ 1 NMPA受理FcγRIIB单抗BI-1206临床申报 2021年10月8日，NMPA受理凯信远达（CASI Pharmaceuticals）从BioInvent International AB引进的FcγRIIB单抗BI-1206临床申报。 BI-1206通过阻断FcγRIIB (CD32B)蛋白有望能恢复并提高利妥昔单抗或其它CD20单抗在治疗某些非霍奇金淋巴瘤疾病的活性。2019年1月，该药被FDA授予治疗套细胞淋巴瘤的孤儿药资格。 2 NMPA批准ALK-1单抗GT90001C临床试验，治疗晚期肝细胞癌患者 2021年10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 3 FDA授予Alpha DaRT 突破性设备指定，用于治疗复发性胶质母细胞瘤 2021年10月10日，Alpha Tau Medical公司称，美国食品和药物管理局（FDA）已授予α射线癌症疗法Alpha DaRT（扩散性α射线疗法）突破性设备称号，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。 4 NMPA将环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，治疗多个癌肿 2021年10 月 13 日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）显示，恒瑞医药环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，拟定适应症包括恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等多个瘤种。 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是临床上常用的细胞毒药物之一，其抗癌谱广，对白血病和实体瘤都有效，且能作为免疫抑制剂，用于治疗各种自身免疫性疾病。 5 NMPA批准EGFR/HER3双抗两项临床试验 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，百利药业申报的1类新药SI-B001双特异性抗体注射液获得两项临床试验默示许可，拟开发用于：1）联合FOLFOX/FOLFIRI或伊立替康或氟尿嘧啶治疗不可切除性或转移性RAS野生型BRAF野生型MSS/pMMR结直肠癌；2）联合甲磺酸奥希替尼片治疗有EGFR突变的对第三代EGFR TKI不敏感或对第三代EGFR TKI敏感但治疗后耐药或进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 6 FDA批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐单抗，一线治疗宫颈癌 2021年10月13日，FDA 已批准帕博利珠单抗(Keytruda，k药) 与化疗联合，无论是否联合贝伐单抗 (Avastin)，还是其肿瘤 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高的表达，用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。 早在2018 年 6 月，FDA […]

要点提示 Liver Cancer：肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 Journal of Hematology & Oncology：针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和 CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 新药：重磅CD38单抗达雷妥尤单抗皮下注射剂在华获批 新药：泽布替尼在澳大利亚获批治疗套细胞淋巴瘤 01 Liver Cancer：肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 目前，对于晚期肝细胞癌（HCC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管治疗成为其主要治疗手段之一。而随着免疫治疗的应用，有研究发现抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效。但是其对于HCC患者应用免疫治疗是否有影响，目前还不明确。因此，Liver Cancer在线发表了一项评估早期免疫治疗期间抗生素的暴露与HCC生存关系的研究。 研究发表截图 研究人员比较了在免疫治疗30天前和开始ICI治疗后接受抗生素及未接受抗生素治疗的患者的结果。 研究纳入449例在12个中心接受ICI治疗的HCC患者，其中包含美国（n＝250)、欧洲（n=109）和亚洲（n=91）。其中接受抗生素的患者有170例，未接受抗生素的患者有279例。前者中82例患者在ICI开始前接受抗生素治疗（pATB，18.3%），128例患者在ICI开始30天内接受抗生素治疗（eATB，28.5%）。40例患者在两个时间窗都有接受抗生素治疗。 中位随访17.0个月（95%CI 15.5-53.2）后，总体人群的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为15.4个月（95%CI  12.6-16.6）和4.4个月（95%CI 3.7-5.3)。在428例可评估影像学疗效的患者中，26例（6.1%）达到完全缓解（CR），50例（11.7%）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为17.8%（95%CI 13.9 -22.2)。174例患者（40.7%）病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为58.4%（95%CI 51.4-66.1）。ICI治疗获得PR/CR的患者比SD或进展的患者中位OS显著延长（未达到 vs 12.1个月；HR 0.37，95%CI 0.27-0.51；p<0.0001）。 接受抗生素治疗和非抗生素治疗组的ORR分别为20.2%（95%CI 14.0-8.2）和16.1%（95%CI 11.6-21.8）；DCR分别为63.1%（95%CI 51.6-76.3）和55.4%（95%CI 46.7-65.4）。两组的中位OS为15.3个月（95%CI 11.1-52.5）和15.4个月（95%CI 11.3-17.6），而PFS分别为6.1个月（95%CI 4.6-8.1）和3.7个月（95%CI 3.2-4.5）。 研究表明，HCC患者中早期抗生素使用（ICI治疗前30天或治疗后30天内）反而有可能从免疫治疗中获益，这值得进一步研究。 02 Journal of Hematology & Oncology：针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 BCMA特异性嵌合抗原受体-T细胞（CAR-Ts）在难治性或复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）中表现出显著疗效；然而，单靶点免疫治疗存在原发性耐药和复发问题。研究人员提出了双特异性CAR来减轻这些限制。Journal of Hematology & Oncology在线发表了一项BCMA和CD38双特异性CAR-T细胞疗法对R/R MM患者可行性和安全性的研究。 研究发表截图 研究人员构建了一个靶向BCMA和CD38的人源化双特异性BM38 CAR，并在体外和体内测试了BM38 CAR-Ts的抗骨髓瘤活性。23名R/R MM患者在Ⅰ期试验中接受了BM38 CAR-T的输注。 与表达单个BCMA或CD38 CAR的T细胞相比，BM38 […]

●免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。 在2020年的ASCO会议上，就报道了一项“经动脉灌注化疗（HAIC）联合特瑞普利单抗及阿帕替尼一线用于晚期肝细胞癌——单中心回顾性研究”；此外，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和HAIC的三联方案荣登2020 ESMO ASIA，显著延长肝癌患者总生存，DCR高达90.1%。而在今年刚刚结束的ESMO会议上，一项HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗晚期肝癌的II期试验也显示出不俗的疗效，DCR达到92.31%。 多款以国产PD-1为主的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就，信迪利单抗同样不甘落后。今天，我们就给大家带来一项回顾性研究，旨在探讨信迪利单抗为主，联合索拉非尼、经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗不可切除肝癌的有效性和安全性。结果显示，患者可显著获益！ 这是一项为期22个月的中国单中心回顾性队列研究，分析了接受信迪利单抗单药治疗(信迪利单抗单药组)、信迪利单抗-索拉非尼双药治疗(双药组)或信迪利单抗-索拉非尼联合TACE治疗(三联组)的肝癌患者数据。共80例患者纳入本研究(22例给予信迪利单抗，23例给予信迪利单抗联合索拉非尼，35例给予信迪利单抗、索拉非尼联合TACE)。 研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、疾病控制持续时间(DDC)、客观缓解率（ORR)、客观缓解持续时间(DOR)和临床受益率(CBR)(最佳整体缓解被确认为部分或完全缓解，或6个月病情稳定的患者的百分比)。 截至2020年12月31日临床数据收集截止日期，所有患者的中位OS为11.0个月(95% CI 7.7-14.3)。 三联治疗组的中位OS为13.0个月(95% CI NE-NE)，是三个治疗组中时间最长的(p<0.0001)。相比之下，单药组的OS为3.0个月(95% CI 1.9 4.1)，而双药组的OS为9.0个月(95% CI 6.3 11.7)(p=0.005)。而三联组的OS明显长于双药组(p=0.040)。 在所有三种治疗方案中，60例患者(75.0%)观察到疾病进展或死亡，中位无进展生存期为4.0个月(95% CI 3.1-4.9)。 三联组和双药组的中位无进展生存期明显长于单药组：分别为5.0个月 vs 4.0个月 vs 2.0个月，p<0.001)。然而，双药组和三联组之间没有统计学差异(p=0.450)。 每组患者均以病情稳定(SD)为主(33例，41.3%)。80例患者中12例(15%)达到完全缓解(CR)，其中一半患者接受了信迪利单抗联合索拉非尼和TACE治疗。相反地，信迪利单抗单药组22例患者中15例(68.2%)病情进展(PD)。双药组与三药组的CR、PR、SD和PD比值分别为(17.4% vs 17.1%)、(8.7% vs 11.4%)、(47.8% vs 51.4%)和(26.1% vs 20%) (p> 0.05)。 此外，三组间临床获益率差异有统计学意义(p=0.008)，信迪利单抗单药组、双药组和三药组分别为13.6%、34.8%和54.3%。在DDC数据上，三联组优于信迪利单抗单药组(p<0.008)和双药组(p=0.005)。同样，三联治疗组的CBR明显高于信迪利单抗单药组(p=0.002)，双联治疗组与单药治疗组并无显著差异(p=0.099)，三联治疗组与双联治疗组也无明显优势(p=0.145)。 信迪利单抗单药治疗的中位DOR是3.5±1.6个月，优于双药组(2.6±1.0个月)和三联组(3.4±1.1个月)，但没有统计学意义(p=0.056)。信迪利单抗单药组(95% CI 0.8 3.2)和双药组估计的中位疾病控制持续时间为2.0个月，短于三联组(4.0个月，p=0.0025)。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为高血压38例(47.5%)、疲劳19例(23.8%)、腹泻16例(20.1%)和肝功能异常16例(20.1%)。与1级和2级相比，3级或4级不良事件较少发生，最常见的是高血压(10%)和肝功能障碍(5%)。除疾病进展外，没有治疗不良事件相关的死亡或停药。经对症支持治疗后，所有不良事件均好转。 以信迪利单抗为主的三联疗法组(37.1%)发生严重不良事件的频率高于双药治疗组(30.4%)和单药治疗组(31.7%)。除高血压外，三联组中最常见的3级或4级不良事件是肝功能障碍(11.4%)。 据研究人员所知，该单中心回顾性研究是迄今为止中国首例以免疫治疗(信迪利单抗)为主的治疗不可切除肝癌患者的研究。结果显示，信迪利单抗与索拉非尼和TACE联合使用时的无进展生存期和疾病控制时间以及总生存期比信迪利单抗与索拉非尼联合使用或信迪利单抗单独使用时有显著改善。以信迪利单抗为主的免疫治疗联合索拉非尼和TACE可增强单药治疗的抗肿瘤活性，并有可能提高早期生存率。目前，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期肝癌已在国内获批，这一研究也为该方案联合局部治疗提供了新的临床证据，确定该方案在不可切除的肝癌患者中的疗效和安全性需要进一步的前瞻性研究。 参考文献： Therapeutic efectiveness and safety of sintilimab-dominated triple therapy in […]

在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。 该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。     其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。   本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。 索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。   多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。  

多纳非尼作为首个在总生存方面优于索拉非尼的靶向药物，已于2021年6月9日获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。在ZGDH3研究中，多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉非尼组，分别为20.7%和15.7%，这也为患者长生存创造了先决条件。来自吉林大学第一医院的温晓玉教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者，在接受多纳非尼一线治疗后保持了长时间的疾病稳定，截至末次随访，整体生存时间近40个月。 患者整体情况 患者男性，62岁，既往有慢性乙肝病史、糖尿病史、白内障史，有白内障手术史。 2016年4月13日，经病理诊断为肝细胞癌。入组时BCLC分期为C期，无门静脉侵犯和/或肝外转移；ECOG评分为1；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.97μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2016年4月13日，接受原发肝癌切除术，术程顺利。术后复查确认复发。2016年12月30日，首次服用多纳非尼（0.2g，每日两次）治疗，8周后经疗效评估为疾病稳定（SD）。随后继续使用，靶病灶持续稳定。经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，而由研究者评估的PFS为11.2个月。 肝左叶靶病灶影像学改变：8-48W被评为SD 肝左叶非靶病灶影像学改变：8-24周为SD；32-48周为PD 肝右叶非靶病灶影像学改变：8-48w为SD 2017年12月12日～2018年01月16日患者接受后线其他分子靶向治疗。截至2020年3月31日末次随访时，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，OS达到39.1个月。 在安全性方面，患者出现3级高血压，坚持服用降压药物，监测血压。除此之外，其他不良反应均为1~2级，经过相应的对症处理后已恢复。值得注意的是，本例患者出现的不良反应均未导致多纳非尼的剂量调整。 病例讨论 此次，针对这一超3年长生存的病例，我们邀请到了吉林大学第一医院的温晓玉教授我们进行了深度的解读。 在ZGDH3研究中，多纳非尼在总生存方面显示出了优于索拉非尼的疗效（12.1 vs 10.3个月，p = 0.0363)。本例患者接受多纳非尼治疗后，达到了近40个月的长期生存。值得注意的是，ZGDH3研究的入组患者中61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，基线特征较差。本例患者也属于BCLC C期患者，但如此长时间的总生存期仍然振奋人心， 分析可能与以下因素相关： 1、可能与本例患者无门静脉侵犯和/或肝外转移有关，肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高，是肝癌预后的不良因素。此外，ZGDH3研究的亚组分析显示，在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼创造出了21.7个月的最长mOS，这也合理解释了本例患者近40个月的长生存。 2、虽然对于患者来说，肿瘤的缩小是所重视的一方面，但是治疗的终极目标还是长生存。本例患者根据研究者评估的最佳疗效是疾病稳定（SD），且保持这一状态近1年。这种长期的疾病稳定为患者带来持久的病情控制，减少换药，并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼安全性良好，不良反应可控，患者对治疗耐受，≥3级不良反应仅出现了高血压，并在坚持服用降压药物，监测血压的情况下已经恢复。除此之外，均为1~2级不良反应，且不良反应的发生未导致暂停用药及剂量调整，这些也助力了患者的长生存。  

要点提示 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 01 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 期刊官网截图   ASCO指南推荐更新：   新辅助放化疗及手术后，应向ECOG评分0-1且未出现病理学完全缓解（即切除标本中残留病变至少为ypT1或ypN1）的局部晚期食管癌患者提供纳武利尤单抗辅助治疗。证据质量：中等；推荐强度：强。   本次指南推荐更新是基于双盲、对照、III期随机对照试验CheckMate-577。该研究结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著改患者无疾病生存期（DFS），纳武利尤单抗组和安慰剂组患者的中位DFS分别为22.4个月和11.0个月。此外，纳武利尤单抗组降低疾病复发或死亡风险31%（HR=0.69）。 02 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 近日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗（任何淋巴结浸润情况、PD-L1表达情况；无论之前是否接受过新辅助化疗）。   新闻截图   本次批准是基于III期CheckMate-274试验（NCT02632409）的结果。该研究结果表明，接受纳武利尤单抗治疗的患者DFS为20.8个月，而安慰剂组为10.8个月。与安慰剂相比，纳武利尤单抗降低30%疾病复发或死亡风险。   03 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 近日，中国药品监督管理局审评中心（CDE）授予康方生物自主研发的免疫治疗新药Cadonilimab（PD-1/CTLA -4双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。     本次研究基于一项PD-1/CTLA-4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究。研究结果显示，对于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌患者，AK104治疗的客观缓解率（ORR）为47.6%，疾病控制率（DCR）可达66.7%。与抗PD-1加抗CTLA-4联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体相当。 04 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应证 近日，绿叶制药宣布，其控股子公司博安生物开发的贝伐珠单抗生物类似药获得NMPA批准，用于治疗肝细胞癌。这是该药在中国获批的第四个适应证，此前已获批用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤。 05 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 近日，至本医疗科技（上海）有限公司宣布，其与拜耳合作开发的伴随诊断（CDx）试剂人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒（利用二代测序技术，可逆末端终止测序法）已通过国家药监局创新医疗器械特别审查，用于实体肿瘤中NTRK基因融合变异的检测。   参考文献： [1]Shah MA, Hofstetter WL, Kennedy EB; Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Expert Panel. Immunotherapy in Patients With […]

近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？ 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？ 和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。 综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先？ 1 “双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。 目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后，早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。 目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料： Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

咖啡是很多人喜欢的一种饮料。尤其是要熬夜“肝”工作的时候，咖啡更是提神醒脑的必备饮品。 在提神醒脑之外，咖啡还可以保护一下因熬夜而受伤的肝。最近，南安普段大学的OliverJ. Kennedy等人分析了英国生物银行中近50万人的数据就发现，喝咖啡可以护肝[1]。相比不喝咖啡的人，喝咖啡的人患上慢性肝病的风险低了21%，肝癌风险也低了20%。 咖啡原产于非洲。据传当地牧民放羊时，发现羊在吃了一种植物的种子后变得异常兴奋，由此发现了咖啡。如今，咖啡已成了一种风靡世界的饮料，与茶和可可并称为世界三大饮料。 在咖啡中，除了让人兴奋的咖啡因，还含有绿原酸、咖啡豆醇、咖啡醇等多种活性物质[2]。这些活性物质的含量会因咖啡的种类不同而不同，比如脱咖啡因咖啡中不含咖啡因，过滤咖啡和速溶咖啡中咖啡豆醇和咖啡醇含量较低等。 此前已有研究发现，饮用咖啡对慢性肝病有保护作用，可以预防肝硬化和肝细胞癌[3,4]。那不同种类的咖啡，活性成分含量不同，对肝病的保护作用是否会有不同呢？ 研究人员利用英国生物银行的数据进行了研究，并通过调查问卷收集了参与者们每天喝多少咖啡、喝哪种咖啡，以及其他的相关信息。 最终，共有494585名基线时没有慢性肝病的参与者被纳入了研究。其中，384818名参与者喝咖啡，每天中位喝两杯，109767名参与者不喝咖啡。喝咖啡的人中，19%主要和脱咖啡因咖啡，55%喝速溶咖啡，23%喝研磨或者浓缩咖啡。 中位10.7年的随访中，参与者中一共有3600人患上了慢性肝病，2439人患上了脂肪肝，184人患上了肝细胞癌，301人因慢性肝病死亡。 相比不喝咖啡的人，喝咖啡的人患上慢性肝病的风险低了21%，患上慢性肝病或脂肪肝的风险低了20%，因慢性肝病死亡的风险低了49%。喝咖啡还与肝癌风险降低20%相关，但由于肝癌患者人数过少，这一数据没有达到显著性要求。 按咖啡种类进行分析后，研究人员发现，不管是脱咖啡因咖啡，还是速溶咖啡，亦或研磨咖啡和浓缩咖啡，都与慢性肝病发病风险、慢性肝病死亡风险负相关。体重正常或超重、是否患有糖尿病，也都不影响咖啡对慢性肝病的保护作用。 不同种类的咖啡都显著降低慢性肝病、慢性肝病或脂肪肝、因慢性肝病死亡的风险，不显著地降低肝细胞癌风险   不过要喝咖啡来护肝，有人可能担心，我喝多了咖啡，心脏会不会出问题？这个担心倒不是空穴来风，美国心脏协会的指南中就提出，咖啡可能导致心律失常患者症状加重，应避免大量摄入[5]。 但最近，有一项研究却给出了相反的意见。加利福尼亚大学的Gregory M.Marcus等人分析英国生物银行中386258人的数据结果显示，喝咖啡与心律失常风险升高无关，每天每多喝一杯咖啡反倒与心律失常风险降低3%，房颤风险降低3%，室上性心动过速风险降低4%相关。 不光护肝还能护心，看来可以每天喝几杯咖啡了。不过最好别晚上喝，不然夜里睡不着，被迫熬夜可就得不偿失了。 参考文献： [1]. Kennedy O J,Fallowfield J A, Poole R, et al. All coffee types decrease the risk of adverseclinical outcomes in chronic liver disease: a UK Biobank study[J]. BMC PublicHealth, 2021, 21(1): 1-14. [2]. Ludwig I A,Clifford M […]

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，虽然影像学技术和治疗策略取得了长足的进步，但是晚期HCC仍有较差的预后。目前，转化治疗作为一种新兴的治疗方案逐渐进入大众视野，通过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗后，使原来无法切除的肿瘤变成能达到R0切除。虽然既往有报道使用索拉非尼后进行肝癌转化手术，但使用瑞戈非尼二线治疗后进行肝癌转化手术的报道较少。我们在此报告了一个晚期不可切除的HCC患者，在接受瑞戈非尼二线化疗后，通过转换手术成功治疗。 国际肝胆 患者就诊过程及整体情况 基本情况 患者男性，68岁，慢性丙型肝炎感染，既往有高血压和2型糖尿病病史。患者因肝癌进一步治疗入院。入院时神志清醒，身高168cm，体重76.9公斤。体格检查没有发现贫血或黄疸的迹象。腹部平软，肝脾摸不到。 实验室检查：谷氨酸转氨酶水平91 IU/L，天门酸转氨酶水平49 IU/L， γ谷氨酰转移酶水平37 IU/L，碱性磷酸酶水平373 IU/L，总胆红素水平0.9 mg/dL。血清AFP水平17034 ng/mL；DCP为2275mAU/mL，CEA为4.5μg/L；CA19-9 27 U/ml；Child-Pugh A级。 抗肿瘤治疗经过   1 既往手术史 患者因HCC破裂接受了急诊经导管动脉栓塞术(TAE)，随后接受了肝第5段部分切除术和肝第6段亚段切除术。肝切除术后6个月，患者因腹膜播散再次在附近医院接受TAE，并行大网膜结节切除术和部分降结肠切除术。第二次手术7个月后，CT显示肝第7节段HCC复发并伴有腹膜播散。经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝7段。TACE术后1个月CT显示肝内肝癌复发及肺转移。 2 一线索拉非尼耐药 患者开始服用800mg/天的索拉非尼(标准剂量)，没有出现不良事件。但治疗3个月后病情进展(PD)，索拉非尼被判定无效。 3 瑞戈非尼二线治疗实现降期转化 瑞戈非尼的起始剂量为160mg，每天口服一次，用3周停1周。治疗初期，患者出现3级低磷血症，对症治疗后得到了改善。开始瑞戈非尼治疗 9个月后，由于出现2级手足综合征，暂停使用瑞戈非尼。停用10天后，他重新服用瑞戈非尼，剂量降低为标准剂量的一半，即80mg，每天1次。减少剂量后，没有出现不良事件，所以在减少剂量9个月后，瑞戈非尼的剂量增加到160mg/天。患者在接受瑞戈非尼治疗10个月时病灶就达到部分缓解（PR）。 AFP水平从最大值47,050 ng/mL下降到24.6 ng/mL，DCP水平从最大值56171 mAU/mL下降到38 mAU/mL。 在瑞戈非尼治疗19个月后，他接受艾尔巴韦和依巴司韦格佐普韦片治疗HCV，并在治疗后12周获得持续病毒学应答(SVR)。瑞戈非尼治疗22个月后，CT显示新的肺转移和腹膜播散增强结节，大小为10mm。PET/CT显示腹膜播散性高代谢病变，最大标准化摄取值(SUVmax)为5.6，而右肺转移灶为2.4。 腹膜播散行手术切除，病理结果为HCC转移。第三次手术后2个月，CT显示肝3段HCC复发，肺转移灶的大小没有变化。HCC为单个小于20mm的结节，接受射频消融(RFA)治疗。肺部转移采用胸腔镜手术(VATS)治疗。距离肝细胞癌破裂已经过去了4年零6个月，基于这些治疗，病人仍然存活。 肝癌破裂是原发性肝癌严重的并发症之一。与未破裂的HCC相比，破裂的HCC与较差的生存相关，中位总生存期分别为8.9周和28周。本例患者属于晚期不可切除的肝细胞癌，尽管接受索拉非尼治疗后病情进展迅速，但对瑞戈非尼二线治疗反应良好，在接受瑞戈非尼治疗后能够达到PR，并通过转化手术成功治疗。肝癌破裂4年6个月后，患者生存状况良好。  

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 The Lancet Respiratory Medicine：埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究） CLIN CANCER RES ：预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物：来自III期REFLECT研究 JNCI：吸烟与按肿瘤相关巨噬细胞浸润分类的结直肠癌发生率之间的相关性 Caners：结直肠癌患者体重指数（BMI）与肿瘤学结局的相关性：一项基于大规模人群的研究 01 The Lancet Respiratory Medicine：埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究） 日前，The Lancet Respiratory Medicine在线发表了上海市肺科医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行院长共同牵头的埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究）的成果。   文章发表截图   该研究为国内首个非小细胞肺癌术后辅助治疗领域的注册临床研究，全国共29家中心参与，研究历时六年，入组322例II-IIIA期术后EGFR突变阳性受试者，按1:1随机分组，试验组给予EGFR-TKI埃克替尼125mg ，每天三次（TID）口服治疗2年，对照组给予标准辅助化疗组长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗4周期后随访，直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为无病生存期（DFS），关键次要研究终点为3年和5年DFS率、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了患者DFS，且安全性更优。辅助靶向治疗组中位无疾病复发时间DFS为47.0个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS按临床特征各亚组分析均显示辅助靶向治疗组优于标准辅助化疗组。辅助靶向治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。在安全性方面，辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹，而标准辅助化疗组常见不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐，以及血液学毒性。   EVIDENCE研究结果证明，埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗的一种“高效低毒”的方式，也为针对携带EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗提供了重要的循证依据。 02 CLIN CANCER RES ：预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物：来自III期REFLECT研究 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评估了血清或组织生物标志物与REFLECT的疗效结局之间的相关性。    文章发表截图   REFLECT试验证实，在不可切除的肝细胞癌中，仑伐替尼对OS的影响不劣于索拉非尼。该研究通过ELISA测定血清生物标志物（VEGF、ANG2、FGF19、FGF21和FGF23），评估了血清生物标志物水平相较于基线的药效学变化，以及临床结局与基线生物标志物水平的相关性。   研究中，407例患者被纳入血清分析（仑伐替尼组n=279；索拉非尼组n=128）；58例患者被纳入基因表达分析（仑伐替尼组n=34；索拉非尼组n=24）。两种治疗均与VEGF增加相关；两种治疗中仅仑伐替尼与FGF19和FGF23增加相关。在第4周期第1天，与无应答者相比，仑伐替尼治疗组应答者的FGF19和FGF23增幅更大（分别为FGF19：55.2%vs18.3%，P=0.014；FGF23：48.4%vs16.4%，P=0.0022）。   […]

对国内肝癌患者来说，又传来一条好消息：   6月22日，国家药品监督管理局正式批准百济神州的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。前段时间，知名明星赵英俊、吴孟达皆因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。 在中国，肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐秘，早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已经中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。 从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。因此，近年来，免疫治疗无疑成为了对抗肝癌最有力的武器之一。 同时，我国大部分晚期肝癌患者都有乙肝病毒感染，颇具“中国特色”。这也意味着，“中国肝癌”更需要“中国特色方案”。值得关注的是，此次替雷利珠单抗获批的临床数据，包括了近一半的中国患者数据，对国内肝癌患者来说更具有参考意义。   数据可喜   此次国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。 RATIONALE 208研究是是一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究。这项研究主要招募的患者条件是至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。通俗来说，也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。 临床设计 招募了249位患者进行入组评估（122位中国患者），其中有超过100例的患者在入组之前，已接受过2线及2线以上治疗，也就是说，相比于其他同类研究，患者基线情况更差，然而疗效数据依旧让人眼前一亮。 临床数据 无进展生存期/总生存期方面：中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存（mOS）为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。这对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言，这是一个非常不错的临床结果。 同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。尤其适合由于手术等情况需要停药一段时间的肝癌患者。 此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望，让人实实在在的感到眼前一亮。   安全可信   肝脏内本身有大量巨噬细胞，同时我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染，对于肝癌伴HBV感染的患者、特别是长期HBV感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肝炎/肿瘤进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。 替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免效应T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。同时参照已上市的各PD-1药品的中国说明书数据，显示替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间。 综上所述，替雷利珠单抗强效安全，是肝癌联合治疗的潜在优选拍档。   未来可期   RATIONALE 208研究设计开始的较早，所以使用的是单药方案，通过本研究，我们就可以看到针对二线及以上的肝癌患者来说，替雷利珠单抗无疑可以成为国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一，为“历尽艰辛”的肝癌患者们带来了全新的希望。 除了二线治疗研究之外，替雷利珠单抗在肝癌的一线治疗中也在同步探索： ○ 百泽安®一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床研究RATIONALE 301已完成入组，旨在比较替雷利珠单抗（百泽安®）和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。 ○ 此外，百泽安®联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/II期研究也正在有条不紊地开展中，值得期待。 替雷利珠单抗在中国获批二线及以上肝癌适应症，给中国肝癌患者带来了一个新选择。同时我们也相信替雷利珠单抗将继续在肝癌治疗领域中不断突破，不仅在二线治疗，也不仅是单药治疗，更会在一线联合治疗中大放异彩！  

等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期 中国癌，不再可怕   肝癌，中国最具特色的癌症类型，死亡率极高，又被称为“中国癌”。我们以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。根据权威调查数据： 2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 或许，不少人还记得这位长者——傅彪，一个总是在荧屏中给大家带来欢乐的“老好人”。2004年，傅彪确诊晚期肝癌，仅仅一年之后，他就永远地离开了我们。可以说，傅彪的离开是中国肝癌严峻形势的缩影。   肝癌靶向治疗：虽不尽人意，却无可奈何   跟其他癌症一样，对于早期肝癌，可以直接手术切除，这也是唯一可能治愈的方法。但大部分患者确诊就是晚期，失去手术机会，只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 可惜的是：肝癌患者唯一可选的靶向药是多吉美（索拉非尼），一个2007年批准的“老药”。 三期临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月）[1]。不少国内的患者和医生也反映多吉美的效果不好，手足综合征的副作用很大，用了之后患者的生活质量得不到保证。 没办法，11年过去了，肝癌靶向治疗依然是原地踏步，油盐不进。 不过，这种情况很快就会被改变。   仑伐替尼：彻底改变肝癌“缺医少药”的状况   仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼，英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等，由日本卫材（Eisai）公司研发。 毫无疑问，仑伐替尼注定是肝癌治疗史上的里程碑式药物，尤其是针对中国肝癌患者。从一期临床数据到三期临床公布，仑伐替尼只用了2年半。 2015年10月，仑伐替尼公布针对肝癌的一期临床数据[2]：招募20位标准治疗失败的晚期肝癌患者，使用仑伐替尼治疗，其中14位患者肿瘤都有缩小，包括3位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率15%，具体数据如下图。 （Ikeda, M., et al, 2016）   PR（部分缓解）是指肿瘤缩小至少30%，PD（进展）是指肿瘤增大至少20%，SD（稳定）是介于PR和PD之间。   2016年4月，仑伐替尼公布针对肝癌的二期临床数据[3]：招募46名晚期肝癌患者，结果17位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率37%，另外19位患者肿瘤稳定不进展。一共78%的患者肿瘤没有长大（SD+PR），中位生存期达到了18.7个月。 （Ikeda, K., et al. 2017） 2017年6月，在全球最顶尖的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的三期临床试验数据：招募954位未经系统治疗的肝癌患者，按照1:1随机使用仑伐替尼或者老药索拉非尼，结果： 仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月），总生存期没有差别（13.6个月 VS 12.3个月）。 虽然仑伐替尼在有效率和无进展生存期方面占优势，但毕竟总生存期没有改变，所以，很多研究人员认为：仑伐替尼跟索拉非尼差不多，是个“非劣效”的药物。   为中国肝癌患者“量身定做”，生存期提高近5个月   “非劣效”的说法，其实是不对的。 2017年9月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，国内肝癌治疗泰斗解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比索拉非尼在中国患者的临床数据，非常令人振奋： 在总生存期方面：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。具体临床数据如下： （2017 CSCO） 也就是说：这个神奇的药物，专门提高中国肝癌患者的生存期，让患者获得更长久，这是一种福气吧？ 秦叔逵教授指出：仑伐替尼的成功对于亚洲，尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国，因HBV感染引起的肝癌占90%以上，而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是，在仑伐替尼的III期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 所以，对中国肝癌患者来说，仑伐替尼是必须要了解的全新药物，无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说，它都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题，让中国患者有了更好的选择，看到了生的曙光。 2017年12月18日，仑伐替尼获得了我国药监局的优先审批评审资格，意味着它将以更快的速度获得审批，或许今年十月份就能上市。 我们也更期待：这个“中国定制”版的好药上市之后，能够尽快纳入医保，减轻癌患家庭的负担，让更多的“中国癌”患者吃得起，并得到更科学的治疗。 […]

  KN035，这是一个抗肿瘤药物的代号。在肿瘤治疗领域里，这样的代号通常意味着一款处在临床试验期间，尚未获得上市许可的临床新药。 每年，这样只有代号的药物就有成百上千个，其中大部分都会倒在上市前的临床试验中，只有少部分药物具备确切疗效，通过临床并获批上市，大家就可以在医院买到。 KN035就是这些新药中的一员。2016年，KN035就开始进行安全性试验；通过安全性检测之后，2017年，KN035正式进入临床阶段，针对晚期实体瘤的临床试验在中美日三国同步开展。 可就是这个连正式名字都没有的国产抗癌药，使用了全球顶尖的抗癌技术——单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低；同时，作为国内第一个获得临床审批的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着： ‍ 我国的肝癌患者又可以有机会通过临床试验，用上全球顶尖的抗癌药了！   大国重器，国产抗癌新药研发的新高度   作为一位癌症医疗领域的工作者，同时也是一路陪伴各位咚友共同努力的抗癌伙伴，咚咚介绍过不少的“抗癌神药”，不过，绝大部分都是国外的。 其实，我们也一直在寻找出国产抗癌药的翘楚，寻找到那个让我们自豪的Made in China！比如，我们有疗效惊艳全球的CAR-T细胞治疗技术，有疗效堪比进口药的肺癌靶向药…… 国产抗癌新技术疗效惊艳世界：有效率100%，药监局正式受理！ 了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 同样，KN035也是一款由我国自主研发的，全新的免疫治疗药物：PD-L1抑制剂。‍ 关于免疫治疗及PD-1/PD-L1抑制剂，咚咚肿瘤科在之前的科普文章中已经有过多次详细介绍。从2014年开始，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗席卷全球，它彻底打破了传统的癌症治疗方式，还带来了横跨多个癌种的突破性进展，部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。 作为免疫治疗的重要部分，KN035是全球首个PD-L1单域抗体。以往的PD-1/PD-L1抗体需要在冰箱中低温保存，并在使用时保证30分钟以上的静脉注射。而KN035只需在常温中保存，且使用时只需皮下注射。成功上市后，在门诊或患者自行均可注射。 当然，便于保存和使用仅仅是KN035技术革新的表象，先进的技术让KN035拥有更多优势： 更小的分子量，KN035在进攻肿瘤组织和肿瘤微环境时拥有更快的速度，且滞留时间更久，发挥作用的时间更长； 更低的使用剂量，与传统PD-L1抑制剂相比，KN035的有效治疗剂量更低，因此使用的患者可能出现的副作用更低。‍ ‍想象一下：可以由患者自行携带并注射的“抗癌神药”，让我们距“癌症只是慢性病”这个目标跨进了一大步。 3个月前，PD-1抑制剂Opdivo的上市申请获得了CFDA的受理，我们曾撰文表示：中国的肿瘤治疗水平终于迎头赶上了世界先进水平，为了这一刻，我国的临床医生及患者们已经等了3年零4个月。 而KN035和国内其它PD-1/PD-L1抑制剂的出现，代表了中国的癌症治疗水平在这一刻跨越了近一个世纪的时光，走到了世界顶尖水平的前列。   临床试验，我国肝癌患者可首先使用的顶尖抗癌药物   作为我国近期最重要的抗癌新药之一，KN035已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和日本的PMDA批准在美国和日本开展临床试验，意味着它可以在中美日三国同步开展临床试验！ 在中国，KN035优先选择了肝癌患者作为临床试验对象。肝癌对中国而言，具有特殊的治疗意义。 我国是肝癌大国，由于我国特殊的饮食习惯及对乙肝病毒防治措施的缺失，肝癌披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国每年新发肝癌患者约为45.7万人，全世界一半的肝癌患者都在中国。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 对于晚期肝癌患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式，目前CFDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼（多吉美）。 索拉非尼属于血管生成抑制剂，对控制病情发展具有一定效果，但在缩小肿瘤方面表现不佳：三期临床中，索拉非尼针对肝癌的客观缓解率（ORR）仅为2%（安慰剂组为1%），中位生存期10.7个月（安慰剂组为7.9个月）。 对国内的肝癌患者而言，一旦索拉菲尼无效或耐药，就面临着“无药可用”的窘境。 KN035在中国开展针对肝癌患者的临床试验，也就意味着我国的肝癌患者终于有机会通过临床试验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ KN035对不同肿瘤的疗效到底如何呢？由于处在早期临床试验阶段，我们并没有准确答案。不过，通过跋山涉水，我们在一次会议上找到了KN035在剂量爬坡阶段的临床试验数‍据：15位患者参与临床试验，包括肺癌、肾癌、肝癌和膀胱癌等，3位患者肿瘤缩小至少30%（PR水平），5位患者肿瘤稳定不进展（SD水平），总的疾病控制率53.3%，这跟国外的PD-1/PD-L1抗体的临床试验数据差不多。 具体到肝癌来说，我们只能从PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的原理进行推断，它的疗效或可参考PD-1抑制剂Opdivo的临床结果： 2017年9月，基于一个214人参加的二期临床试验-Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者：有效率20%，疾病控制率64%，九个月生存率74%。具体临床数据如下，详细数据和副作用请参考：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   肝癌患者如何加入KN035临床试验   对于“临床试验”这几个字眼，与我们共同抗癌的咚友应该并不陌生。在咚咚肿瘤科开辟的咚咚临床招募平台里，数百位咚友成功入组了临床试验，用上了临床新药。 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 对于国内的初治的肝胆肿瘤患者（包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）而言，如果您对KN035这个新药感兴趣，可以在咚咚肿瘤科APP按照图片方式联系咚咚助手小红。 重点提醒： 目前，KN035正在开展一期临床，也就意味着所有参与临床试验的患者都将成为KN035的使用者，不必担心存在安慰剂的风险。 在申请加入临床试验的过程中，我们将确保您的病例信息不会被用于临床招募以外的地方，也不会因临床招募而向您收取任何费用。 最后，期待更多的Made in China，给国内的肿瘤患者带来福音！