ADC

近日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，但目前样本量较少，仍需后续数据的支撑。 SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。 （一）Trop2 浅析 Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。  图：TROP2作用机制 （二）Trodelvy：率先上市 Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。 从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。 在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。  图：Trodelvy结构 数据来源：Immunomedics 作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。 在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。 （三）DS-1062：老将出马 DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。 第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。 此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。  图：DS-1062结构 数据来源：第一三共 目前，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗（包括靶向药、PD-1/L1、化疗等）失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，其中6mg/kg组实现了21%的ORR，DCR达67%，PFS为8.2个月。 在2021年ESMO乳腺癌线上会议，研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中，DS-1062初步客观缓解率达43%，其中5例实现完全或部分缓解，DCR达95%。值得一提的是，研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说，针对TNBC适应症，DS-1062具有超越Trodelvy的潜力，但考虑到目前样本人群数量有限，后续仍需纳入更多的试验人群，以进一步确定药物疗效。 （四）国内Trop2 ADC布局：群雄割据 考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景，国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外，君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段，复旦张江的已提交IND，而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利，复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。 君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。 （五）总结 Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关，Trop2作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔。近年来，Trop2 ADC药物的研发进展迅速，Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市，并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年，Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症，有望进一步拓宽销售额。 聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。但在热闹研发的背后，须警惕同质化风险和研发失败的风险，数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争，而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。  

欧洲肿瘤内科学会（ASCO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。其中，抗体药物偶联物（ADC）势头猛烈，在这次大会上公布了5款ADC药物在乳腺癌上的研究进展共6项，让我们一起来看看吧~ DS8201正面battle TDM1， 降低复发风险72%！ 本次ESMO会议最受关注的ADC研究：非DESTINY-Breast03莫属。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。 两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1组患者（均为1/2级）发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。 DS8201稳定持续发力， 超后线OS超过29个月！ DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者安全性和有效性，研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性MBC患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。患者均接受5.4 mg / kg DS8201治疗。主要终点是ORR， 其他终点包括反应持续时间，PFS和OS。本次报告了最终OS结果。 结果显示：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 安全性方面，DS8201与先前报告的结果一致。 随着生存随访时间的增加，18个月和24个月mOS表现出显著和持续的获益。这些最新的结果继续表明，DS8201对以前治疗过的HER2阳性MBC患者仍有生存益处（中位数既往治疗线数为6）。目前，DS8201的疗效和安全性还在进行进一步的随机对照临床试验研究。期待ing~ 新型ADC药物拯救晚期乳腺癌， PFS达7个月 曲妥珠单抗duocarmazine（SYD985,Byondis B.V.,NL）是一种新型HER2靶向抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与含有duocarmycin的药物结合组成。TULIP研究评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效。 TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。 结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR或HRQoL存在显著差异。 SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。 TDM1亚洲人群获益率一致， 但增加血液病不良反应 EMILIA 是一项随机、开放标签、3 […]

我们都知道，不同的癌症患者治疗的难度也不一样。 很多时候，如果患者的基本情况比较好，那么一线就可以从多药联合方案开始尝试，获得比较好的疗效，甚至在这一线就将癌症“击退”；但如果患者的基本情况比较差，或者多发转移、多线耐药等等，那么治疗方案的选择会越来越局限，甚至于到最后没有方案可选，只能采取姑息治疗手段。 但近些年，随着靶向治疗的发展，越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗，精准性提升、副作用减少，并且发挥出相当不错的疗效。 被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC）就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明，这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。 让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历，看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。 肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制，末线治疗完全缓解2年！[1] 对于人类的一生来说，47年仅仅是一半的时光，远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难，与病痛顽强地抗争了三十多年。 她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩，不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年，在1992年的时候，因为肾脏的部分功能逐渐衰竭，这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月，移植来的肾终于支撑不住，出现了非常严重的慢性肾小球病，她不得不又移植了另一颗新肾。 仅仅大半年以后的2012年6月，47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移。 癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗？我们无从得知。但可以肯定的是，接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统，在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症，而且非常容易发展成转移性的癌症，甚至是多发转移的癌症，就像这位患者一样。 当然，不幸之中的万幸，她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中，相对比较容易治疗的一个类型。 2012年7月，患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗，完成了6个周期后，肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定；此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。 2013年9月，患者接受CT复查，发现肝脏疾病进展，于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好，出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻，因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月，再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月，患者复查显示肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定。 但这种稳定并没能维持太久。很快，在2014年8月，CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。 一线二线治疗均失败，患者只能转至三线治疗。这一次，医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月，仅仅3个月的治疗，骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了！ T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物（ADC），靶向性更强，对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间，ECOG评分（这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准，分数越低越好）一直保持在0分，她的生活与正常状态几乎无异。 T-DM1的治疗持续了整整2年，最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查，她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。 纵观这位患者的整个治疗过程，最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药，且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案，体力更好，几乎完全恢复了正常的生活。 ECOG评分标准 0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异； 1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动； 2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动； 3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅； 4分：卧床不起，生活不能自理； 5分：死亡。   上表为ECOG评分的标准，患者在T-DM1治疗期间为0分，属于体力比较好的状态，能够自理，生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。 值得注意的是，患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害，但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析，T-DM1并不依赖患者的肾功能，在轻度和中度肾功能不全的患者中，疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究，但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。 在这位患者的治疗过程中，ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点，ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。 什么是ADC？“生物导弹”引领精准治疗新时代！ 从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。 图片来源为参考资料[2]   其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。 这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。 作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。 目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。 可以说，这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。 01 T-DM1：显著改善生存质量，3年无侵袭生存率88.3% 在上述病例中，拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1，是最经典的两款HER2靶点ADC之一。 根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。 此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月；脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。 02 Enhertu：治疗乳腺癌，整体 缓解率约60% Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC，目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症，包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。 根据既往研究结果，在HER2表达水平较高（ICH3+）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%（Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%），并持续14~20个月以上（Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月）；在HER2表达水平较低（ICH1+或2+）的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。 03 ARX788：HER2阳性乳腺癌 临床试验 ARX788是一款由华人背景深厚的公司Ambrx Inc.研发的新药，已经在中国患者的临床试验中取得了非常出色初步数据。 根据2020年底的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公开的、以中国患者为受试群体的临床试验数据，共计42例病灶可评估的受试转移性三阴性乳腺癌患者接受了ARX788治疗，整体缓解率为31%；且每3周接受1.3 […]

在HER2治疗领域，单抗、小分子、ADC三类药物竞争激烈。近年来，兼具单抗+化疗药于一体的抗体药物偶联物（ADC）在临床应用中优势凸显。 2013年 FDA批准T-DM1用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC），被称为一代ADC。 2020年1月21日 T-DM1在中国获批上市，用于接受过新辅助治疗后仍残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2019年12月21日 FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，俗称二代ADC。 近日，ADC硝烟再起，一项头对头比较DS-8201和T-DM1二线治疗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的3期临床试验DESTINY-Breast03 (NCT03529110) 到达主要研究终点。 DS-8201 vs T-DM1 同台竞技，谁与争锋？ DESTINY-Breast03是一项全球、随机、开放标签、注册3期临床试验，旨在评估DS-8201（5.4mg/kg）在HER2阳性不可切除和/或转移性患者中的安全性和有效性，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗。该试验在亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美洲的多个研究中心入组了约500例患者。主要研究终点是基于设盲独立中心审评的PFS。 2021 年 8 月 9 日，DESTINY-Breast03到达主要研究终点，与T-DM1相比，DS-8201显著改善了患者的无进展生存期（PFS）；在关键的次要终点中，也表现出OS改善的强烈趋势。安全性特征与之前的临床试验一致，未发现新的安全性问题。该试验的具体研究结果将在即将举行的医学会议上发表，“汝爱一生”也会持续跟进报道，敬请关注。 关于DS-8201 DS-8201是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。 DS-8201通过选择性靶向HER2表达肿瘤、释放有效载荷拓扑异构酶抑制剂并导致细胞死亡，透膜性游离药物攻击临近癌细胞的作用（旁观者效应）。此外，DS-8201还能发回类似曲妥珠单抗的抗体依赖细胞街道的细胞毒性作用（ADCC）和Akt磷酸化抑制作用。 相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。 DS8201与T-DM1的区别 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。 结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。 在JCO发布的1b期研究中，纳入了54例HER2低表达（IHC 2+/ FISH阴性或IHC 1+）乳腺癌患者组数据。这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案。结果显示，ICR（独立中心委员）评估的确认ORR（客观缓解率）为37%，DCR（疾病控制率）为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR（缓解持续时间）为10.4个月，中位PFS（无进展生存期）为10.4个月。中位OS（总生存期）为29.4个月。 DS-8201在乳癌方面有成绩斐然，强悍的后线保底能力，数据之高无药可及。此外，DS-8201还破历史性挑战HER2低表达人群，依然能获得好的疗效数据。期待早日在国内上市，惠及更多患者。 参考资料   https://www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-demonstrates-superiority-over-t-dm1-in-her2-metastatic-breast-cancer  

文章来源：新浪医药     政策简报 我国新冠疫苗接种超10亿剂次 截至2021年6月19日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗101048.9万剂次。（国家卫健委） 人工关节全国集采即将来临 国家组织医用耗材联合采购平台发布消息，定于6月21日召开“国家组织人工关节集中带量采购”企业培训会。从会议透露出的信息来看，本次全国集采的范围包括初次置换人工全髋关节、初次置换人工全膝关节，每家企业可以派4名代表参加培训；另近日，国家医保局党组成员、副局长陈金甫同志出席国家组织高值医用耗材联合采购办公室工作会议并讲话。其中重点提到，研究部署国家组织人工关节集中带量采购工作。（国家组织医用耗材联合采购平台、国家医保局） 5种高血压用药中选京津冀“3+N”联盟药品联合集采 河北省医保局透露，在京津冀“3+N”联盟药品联合带量采购中，尼麦角林、托拉塞米、卡维地洛、吲达帕胺、非洛地平5个品种药品中选。从7月1日起，全省所有采购主体将全面执行中选结果。本次集中带量采购的5种药品都为高血压用药。自执行日起，12个月为一个采购周期，全省所有公立医疗机构、军队医疗机构均参加药品集中带量采购，医保定点社会办医疗机构将按照定点协议管理要求参照执行。（河北省医保局） + 产经观察 漱玉平民在创业板上市 18日，漱玉平民大药房连锁股份有限公司发布了“首次公开发行股票并在创业板上市新股发行公告”。发行人股票简称为“漱玉平民”，股票代码为“301017”。公告显示，发行人本次发行的募投项目拟投入募集资金金额为55987.14万元。（企业公告） 嘉应制药将易主 嘉应制药近日公告称，新南方医疗投资接受表决权委托，并认购公司非公开发行股份后，将成为公司控股股东，朱拉伊将成为公司实际控制人。（企业公告） 31亿美元！BMS、卫材合作开发ADC药物 18日，卫材和百时美施贵宝联合宣布，双方达成全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研抗体偶联药物（ADC）MORAb-202。根据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。 药闻资讯 诺华Zolgensma在症状前和有症状SMA儿童中显示强劲疗效 诺华近日公布了新数据，加强了Zolgensma作为一款重要的一次性疗法和唯一基因疗法对脊髓性肌萎缩症（SMA）的变革性益处。来自已完成的3期SPR1NT临床试验双拷贝队列的新数据，显示了接受治疗的症状前SMA儿童在没有任何呼吸或营养支持的情况下达到了年龄相适应的里程碑发育，并且没有出现严重的治疗相关不良事件。来自已完成的3期STR1VE-EU试验的数据表明，接受Zolgensma治疗后患者运动功能迅速改善，大多数患者达到了1型SMA疾病自然史中未观察到的运动里程碑。安全性与先前报告的数据一致。（生物谷） Zynlonta治疗恶性淋巴瘤疗效显著 ADC Therapeutics SA近日在第16届国际恶性淋巴瘤年会上公布了CD19靶向性抗体偶联药物（ADC）Zynlonta 2项临床试验的新数据。来自LOTIS-2试验的最新结果证明了Zynlonta的持久反应，在过度预治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的中位缓解持续时间达到了13.4个月。来自LOTIS-3试验的最新结果，突出了Zynlonta联合伊布替尼在复发或难治性DLBCL和套细胞淋巴瘤患者中的潜力。（生物谷） 和黄医药索凡替尼新适应症获批 治疗晚期胰腺神经内分泌瘤 和黄医药近日宣布，索凡替尼正式获得NMPA批准，用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（pNETs）。该批准是继索凡替尼于2020年12月在中国获批用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤（epNETs）之后，索凡替尼第二项获批的新药上市申请。（生物谷） 百济神州「泽布替尼胶囊」新适应症获批 百济神州宣布，泽布替尼胶囊（百悦泽）新适应已获得国家药监局附条件批准。用于治疗成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者，在中国取得第3项适应症的批准，以及针对华氏巨球蛋白血症在全球的第2项批准。（医药魔方） 百济神州PD-1单抗2项新适应症即将获批 近日，国家药监局官网显示，百济神州PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗）2项新适应症上市申请已处于“在审批”阶段，将于近期获得NMPA批准。（医药魔方）   国内首个CAR-T疗法！复星凯特Yescarta即将获批上市 国家药监局官网显示，复星凯特靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法阿基仑赛注射液（axicabtagene ciloleucel）在中国的上市申请（受理号：CXSS2000006）处于“在审批”阶段，有望于近期获NMPA批准上市，将会是国内首个获批上市的CAR-T疗法。（医药魔方） 健康元：阿地溴铵吸入粉雾剂获临床试验批准 健康元公告，公司收到国家药监局签发的关于阿地溴铵吸入粉雾剂的《药物临床试验批准通知书》。另外，丽珠制药厂生产的马来酸氟伏沙明片通过仿制药质量和疗效一致性评价。（企业公告） BMS阿扎胞苷片欧盟获批：缓解期AML患者首个一线口服维持疗法 百时美施贵宝近日宣布，欧盟委员会已批准Onureg（阿扎胞苷片），作为一种一线口服维持疗法，用于治疗在诱导治疗（有或无巩固治疗）后获得完全缓解或血小板计数未完全恢复的完全缓解、并且不适合或选择不进行造血干细胞移植的急性髓性白血病（AML）成人患者。AML是成人中最常见的急性白血病之一。（生物谷） 多发性硬化新药！赛诺菲Aubagio欧盟获批 赛诺菲近日宣布，欧盟委员会已批准扩大Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）适用人群，用于一线治疗年龄10-17岁的复发-缓解型多发性硬化儿科患者。值得一提的是，Aubagio是欧盟批准用于一线治疗多发性硬化（MS）儿童和青少年的第一个口服MS疗法。（生物谷） 首创热休克反应诱导剂Miplyffa遭美国FDA拒绝批准 Orphazyme A/S近日宣布，FDA在审查了Miplyffa（arimoclomol）的新药申请后，向该公司发送了一封完整回应函。arimoclomol是一款首创（first-in-class）热休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的产生，该药用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC）。（生物谷） BioVaxys临床开发获FDA积极审查答复 BioVaxys宣布，美国FDA已审查了对其CoviDTH计划进行B类审查的IND（试验性新药）前申请，并确定书面答复足以解决该公司有关其计划进行的新冠病毒T细胞免疫反应诊断关键三期研究的生物生产和临床开发计划问题。FDA表示，将在2021年7月23日前提供书面答复。（美通社） 台湾63人接种阿斯利康疫苗后猝死 台湾6月15日起开放日本捐赠近124万剂阿斯利康疫苗，接种顺序1至7类族群施打，其中以75岁以上长者（含65岁以上具原住民身分者）人数最多，19日进入施打疫苗第5天，全台湾传出63人接种阿斯利康疫苗后猝死，但死因是否与接种疫苗直接相关，仍有待厘清。（东森新闻云） 又一三级医院骨科主任被调查！ 据上海市金山区纪委监委消息：复旦大学附属金山医院骨科主任张新潮涉嫌严重违纪违法，目前正接受上海市金山区纪委监委纪律审查和监察调查。（看医界）

群雄并起，免疫争霸。 用这样颇有江湖气息的词语来形容如今癌症治疗中各类全新的疗法，实在再贴切不过了。大家都知道，如今的癌症治疗已经彻底进入了“免疫时代”，以PD-1及PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了巨大的成功，为患者们带来了革命性的疗效。 在今年刚刚结束的ASCO大会中，PD-1及PD-L1抑制剂同样占据了绝对的主角，各类研究轮番登场，从晚期肿瘤跨越到中期、早期肿瘤；从肺癌、肝癌这样发病人数众多的“癌症之王”到鼻咽癌这样相对少见的罕见癌症，PD-1抑制剂出尽了风头。 然而尽管如此，我们仍有一个不得不面对的现实：PD-1抑制剂作为一款划时代的药物，仍然有着它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都会对PD-1抑制剂产生应答，单独使用，它对癌症患者们仅有约20%的有效率，即便是采取当下更加火热的联合疗法，也并非适用于所有患者。 研究和开发更新的免疫药物，成了破解这个难题的关键。幸运的是，当大部分人的目光都聚焦在风头正劲的PD-1抑制剂身上时，仍有研究者们对全新的免疫疗法孜孜不倦。在这次ASCO会议中，就有不少这样亮眼的研究成果展现。而在其中，一款叫做MGC018的抗体偶联药物格外亮眼。 为什么这款药物能和大名鼎鼎的PD-1抑制剂扯上关系，还要从它的药物机制说起。我们曾经发表过不少关于抗体偶联药物（ADC）的科普文章。（详情参考：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！） 而MGC018同样不例外，由一个精准瞄准癌细胞的雷达和杀灭癌细胞的武器组成。它用于扫描癌细胞的雷达叫做别B7-H3抗体，而与雷达结合的抗癌武器是一种倍癌霉素DNA烷基化剂，它们二者的完美结合，就能有效精准的给癌细胞造成杀伤。 在这里，负责MGC018“雷达”功能的B7-H3抗体我们要划上重点，可能有读者会觉得它非常眼熟。它与我们的PD-1抑制剂奠基者，诺贝尔奖的“无冕之王”陈列平教授有着密不可分的关系。 陈列平教授在PD-1抑制剂的诞生过程中起到了举足轻重的作用。1999年，陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱，从而奠定了PD-1抑制剂的理论基础。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 而我们提到的B7-H3，同样和B7-H1（PD-L1）一样，是免疫调节分子B7家族成员，在多种实体瘤中表达。B7-H3与疾病严重程度和不良预后相关。 通过B7-H3对癌细胞的精准的定位，ADC药物MGC018就具有能够诱导免疫记忆、介导免疫调节活性并增强与检查点阻断剂联合用药的抗癌活性等临床前潜质，大举抑制癌细胞的生长。 在这次ASCO大会上，MGC018作为一款全新的药物公布了一项小规模的早期临床数据。但尽管如此，作为大名鼎鼎的PD-1抑制剂的“小师弟”，它的亮相同样吸引了不少目光。 好在MGC018用优异的临床数据回应了所有人的关注：在MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验（NCT03729596）中，29例晚期实体瘤患者被招募进5个剂量递增队列（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg），每3周静脉给药一次。 分析结果显示，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性证据，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。2例患者靶病灶缩小，其中一例患者缩小了29%。11位患者（50%）患者PSA降低超过50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性（包括1例未证实的PR），靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。 此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗（最高剂量）。这3例患者先前均接受过3种不同的检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后，这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%（1例confirmed PR）。截至2021年5月，最后1例患者保持MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据，MGC018启动了一个黑色素瘤患者的扩展队列，招募20位患者。 安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列，MGC018相关的毒性包括临床可控的血液学和皮肤毒性。29例患者中有27例（93%）经历了至少一次治疗相关的不良事件，最常见的包括疲劳、恶心、输液相关反应、皮肤疾病和中性粒细胞减少症。副作用整体可控。 尽管在本次大会中MGC018作为一款全新的ADC药物，仅公布了一期的小样本临床数据，但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言，这已经是一个非常优秀的开端了。后续咚咚将继续关注MGC018及更多全新免疫药物的临床数据，希望能给患友们带来更多希望！  

文章来源：汝爱一生     #维迪西妥单抗# 6月9日，中国国家药监局（NMPA）正式宣布荣昌生物注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 荣昌生物正在开发的维迪西妥单抗用于治疗目前尚缺乏治疗手段的常见HER2表达适应症，包括：乳腺癌以外的HER2表达（IHC 1+或以上）癌症适应症，例如胃癌和尿路上皮癌；以及HER2低表达的癌症（IHC 2+/FISH-或IHC 1+）适应症，例如HER2低表达的乳腺癌。本次维迪西妥单抗是以胃癌的适应症获批上市，期待更多适应症的获批，造福更多患者。   在刚刚结束的ASCO 2021上也公布了维迪西妥单抗的多项临床研究进展，让我们一起来看看吧~ 中国首款原研ADC 生物导弹来袭！ 化疗，可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，化疗药物的作用往往是广泛的，杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也具有一定的影响，从而造成了巨大的毒副反应。近年来，随着精准治疗理念的深入人心，靶向治疗迅速崛起，肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时，还能有效避免正常细胞的损伤。   将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。 荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物，据介绍，它的分子结构包括一个新型人源化HER2抗体，其连接子在肿瘤细胞具有可裂解性，其小分子细胞毒药物具有高毒性及旁杀伤效应。维迪西妥单抗挑战了HER2高低表达全人群，本次的获批也意味着中国迎来了首款由中国公司自主研发的ADC。 乳腺癌篇 挑战HER2高低表达全人群，mPFS达5.7个月！ 超过55%的乳癌患者属于HER2低表达人群，往往被归类于内分泌型乳癌或三阴乳癌，在治疗上也鲜有进行抗HER2的治疗。荣昌生物自主研发的ADC药物维迪西妥单抗在乳腺癌领域挑战了HER2高低表达全人群。C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。 在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受维迪西妥单抗治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：   1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）； 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）； 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）； 2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）； 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。    在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。 常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。   维迪西妥单抗在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 对于HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。  胃癌篇 首个用于胃癌的ADC药物，mOS达7.9个月！ 本次获批上市是基于一项单臂、开放、多中心的关键性临床试验。结果显示：在入组的127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括IHC 3+、IHC 2+/FISH+、及IHC 2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中，通过使用维迪西妥单抗治疗，患者客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为7.9个月。   在安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。 维迪西妥单抗在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后的医疗空白。  mUC篇 燃炸ASCO大会，ORR高达94.1%！成为史上最强UC数据 RC48-C014是一项由北京大学肿瘤医院郭军教授开展的研究者发起的Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性UC患者中的抗肿瘤活性和安全性，该研究入组包含了HER2低表达人群。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性，Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）确定为维迪西妥单抗（2.0mg/kg）+特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W。 […]

文章来源：汝爱一生 昨日（5 月 18 日）CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。  早在今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。预计在2021年底之前发布ACE-Gastric-01研究的1期数据，并在2021年下半年启动ACE-Gastric-02（一项针对HER2阳性胃癌的全球3期试验）。并且将在2021年下半年启动全球性3期临床试验，检验ARX788作为二线疗法，治疗HER2阳性胃癌的效果。  生物导弹ADC引领乳癌浪潮 ADC（antibody-drug conjugates），即抗体药物偶联物，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒小分子（cytotoxin/payload）组成，其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。  本次CDE授予突破性疗法的ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列的对细胞毒素AS269的数量，位置和化学键的设计筛选，ARX788的活性得以最大的优化。与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。  曲妥珠耐药有救了！DCR高达100%！ 该突破性疗法的认定是CDE综合评估了ARX788的临床试验数据后授予的。在SABCS 2020年会上公布的最新结果显示：接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。 ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。 （图源自 Insight 数据库） 新码生物董事长兼总经理梁学军表示：“ARX788是全球基于非天然氨基酸技术设计的首款ADC药物，国内的开发进度快于欧美。CDE拟纳入突破性治疗品种是对ARX788的高度肯定，我们将加倍努力争取让国人更早用上好药。”  DS-8201制霸HER2乳腺癌 让我们再来回顾下DS8201在乳腺癌上创下的辉煌成就。 DESTINY-Breast01纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者。入组患者中有38%为亚裔。患者既往中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗，属于超级后线难治型。 结果显示共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201：

文章来源：汝爱一生   2021年ESMO乳腺癌大会期间公布了阿斯利康/第一三共开发的一款新药DS-1062（Datopotamab Deruxtecan）在乳腺癌领域的最新研究数据。 D2-1062大家也许还比较陌生，但是它的前辈——大名鼎鼎的“神药”DS-8201，一定有所耳闻，作为潜在的“best-in-class”靶向HER2的抗体偶联物，在肺乳胃肠四大癌种尽显神药本色！那么它的后辈DS-1062又表现如何呢？让我们一起来看看吧~ DS-1062 DS-1062 新型ADC来袭！ DS-1062是由第一三共开发的一款靶向Trop2的ADC药物。  ▪ 滋养层细胞表面抗原2（Trop2 ）是一个跨膜糖蛋白，在NSCLC、乳腺癌和其他实体瘤均有高表达，被认为是一个有前景的治疗靶分子，TROP2过表达与肿瘤的侵袭性强和生存期短有关，有研究发现肺腺癌的TROP2高表达率达到64%，鳞癌的过表达高达到了75%。 目前DS-1062在肺癌、乳腺癌均有铺设临床试验。在2020 ASCO大会上报道了其肺癌领域的I期临床数据：纳入的39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗，研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。 最难三阴乳腺癌 最难三阴乳腺癌   疾病控制率高达95%！ TNBC约占乳腺癌的10％至15％，与其他乳腺癌亚型相比，其疾病复发率更高且预后更差。据估计，仅有12.2％的TNBC患者可以存活五年，一般不会超过两年。那么面对这类亟需拯救的患者，DS-1062担下重任，展开了一项TROPION-PanTumor01研究，其在TNBC患者中的初步临床数据已在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）乳腺癌虚拟大会上作为最新的微型口头报告（摘要＃LBA4）提交。 为了符合纳入该队列的条件，患者必须患有晚期或转移性HR- / HER2-三阴乳腺癌，并且至少接受了1种标准治疗出现复发或进展。需要根据RECIST v1.1标准进行可测量的疾病，并且需要针对TROP2表达对患者进行选择。 截至2021年1月8日，通过盲目独立中心评估的在可评估的21例接受DS-1062 [6 mg / kg（n = 19）或8 mg / kg（n = 2）]治疗的患者中，初步客观缓解率（ORR）为43％。观察到5个已确认的完全或部分缓解（CR / PR），还有4个正在等待确认的CR / PR。疾病控制率达到95％。 在TNBC队列中看到DS-1062的安全性与先前在TROPION-PanTumor01的非小细胞肺癌（NSCLC）队列中报道的安全性一致。没有患者因不良事件（AEs）而中断治疗。但是有6例患者（25％）发生了因AEs引起的剂量下降，最常见的原因是口腔炎（13％）和粘膜炎症（8％）。≥3级的TEAE包括口腔炎（13％），疲劳（4％）和贫血（4％）。≥25％的患者中，最常见的TEAE是口腔炎，恶心，疲劳，呕吐和脱发。没有观察到药物相关性间质性肺病（ILD）的病例。 麻省总癌症中心乳腺癌研究主任，医学博士Aditya Bardia表示：“对于以前接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者而言，目前的治疗方法有限，从历史上讲，这是一种非常难以治疗的乳腺癌亚型。” “ DS-1062在三阴性乳腺癌患者中显示出的初步的安全性和有效性令人鼓舞，并为乳腺癌患者提供了进一步的发展。” 此次阿斯利康和一三共共同合力推进DS-1062的全球开发，会加快1062的临床推进，未来可期、肺乳众癌通吃的新靶点即将诞生！ “神药”DS-8201 “神药”DS-8201 席卷肺乳胃肠四大癌种！ 说完了DS-1062，我们再来回顾下它的“前辈”DS-8201取得的辉煌成就： 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 DS-8201同样是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 DS8201凭借其强大的药型以经典的DESTINY系列研究，席卷了肺乳胃肠四大癌种，数据已在2020年ASCO大会上公布，鼓舞人心！ 其在乳癌的数据创造了两个史上之最: 01 后线保底能力最强：在中位治疗线数6线的情况下，赫赛汀、T-DM1均耐药的情况下，DS-8201仍能获得60%的有效率，后线挽救能力之强令人感慨； 02 […]

文章来源：基因药物汇   抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。  即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。  

文章来源：基因药物汇 抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。  即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。  

2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]

就在两天前，咚咚曾报道了一款全新的抗癌药物——肿瘤疫苗GP2。 它的出现，创造了人类癌症史上一个罕见的治疗奇迹：针对Her2阳性的乳腺癌术后患者，肿瘤疫苗GP2实现了5年复发率为0，全员临床治愈的震撼结果。 下面这张梦幻的K-M曲线图，整整8年无病生存率均为100%的一字直线，是所有抗癌领域的医生和患者都梦寐以求的完美治愈图景。 代表肿瘤疫苗GP2疗效的蓝色曲线，整整8年无病生存率均为100% GP2带来的惊喜还未完全消失，就在我们满心欢喜的认为，肿瘤疫苗GP2是不平凡的2020带给我们最后一个抗癌礼物时，更大的惊喜就这么突兀降临了： 仍然是乳腺癌患者，仍然是抗肿瘤新药，新型ADC类抗癌新药DS-8201在2020年12月8日更新了临床数据，针对晚期Her2阳性的乳腺癌患者，DS-8201创造了完全突破历史的临床数据： 客观缓解率（ORR）为61.4%； 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； 疾病控制率（DCR）为97.3%； 最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月。   这些临床数据代表了乳腺癌药物“划时代”的重要突破，具有丝毫不亚于肿瘤疫苗GP2所代表的重要意义。 GP2疫苗治疗为早期、中期乳腺癌术后治疗带来了完全治愈的希望，而新型抗癌药DS-8201，则为晚期乳腺癌患者带来了治愈的曙光。两者结合，把2020年称作乳腺癌患者的“奇迹之年”并不为过！ 接下来，我们就来聊一聊这款“神仙抗癌药”到底带来了怎样的惊喜。 1 被称为“神仙抗癌药”的DS-8201 带来了怎样的抗癌惊喜？ 事实上，我们并不是第一次报道这款新型抗癌药物DS-8201了。早在2019年，Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以“神仙抗癌药”的称呼。 咚咚肿瘤科对此也做过报道：用药两个月, 他全身的转移肿瘤完全消失了: 什么样的“神仙”抗癌药有此奇效？ 说了那么多，ADC药物到底是一种怎样的新型抗癌药物，能具有如此优异的疗效？ ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。而DS-8201，正是其中最闪亮的一个。 2 临床试验更新，更加惊艳的疗效 奠定DS-8201药物威名 上文中，一战成名的“神仙抗癌药”其实并没有在它擅长的领域中发挥，DS-8201真正的舞台，还是在对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注：这款曾经创造了优异成绩的乳腺癌Her2药物，还能再续辉煌吗？结果并没有让人们失望，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： 临床设计： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 最重磅的数据来咯：本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： 客观缓解率（ORR）为61.4%； 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； 疾病控制率（DCR）为97.3%； 最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月。 这个临床数据虽然复杂，但通过几个重要内容的解读，各位读者就能真正体会的DS-8201为何能被称为“神仙抗癌药”了。 【1】晚期Her2乳腺癌患者，在所有乳腺癌患者中占据了非常大的一个群体。过去，针对Her2阳性的乳腺癌患者治疗一直是肿瘤治疗中的一大难点，恶性程度高，治疗难度大，直到针对Her2阳性的靶向药物诞生后才迎来转机。   【2】目前，Her2阳性的乳腺癌一线治疗标准方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物。一旦一线治疗耐药，二线治疗的可选药物仍十分有限，且疗效有限。来到三线治疗，我们的治疗方案就颇有些捉襟见肘了，目前尚无标准治疗方案，客观缓解率最低仅为9%，无进展生存期约在3~6个月之间，“无药可用”的问题非常严重；   【3】此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。按照传统的经验，这个时候再来使用抗肿瘤药物，有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%，接近100%的奇迹；   【4】不仅有效率高，有效时间也很长，中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 毫不客气的说，DS-8201在Her2阳性的晚期乳腺癌患者药物中绝对属于顶尖系列。目前，DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，同时在近期正式发表的中国晚期乳腺癌规范诊疗指南中也被推荐为Her2阳性的晚期乳腺癌治疗方案。   突破历史，迈入治愈的大门，我相信DS-8201这个“神仙抗癌药”的名头一定会随着它为乳腺癌患者带来越来越多的治疗获益而传遍所有抗癌圈子。希望DS-8201能尽快在中国大陆地区上市，惠及广大乳腺癌患者，也希望能有更多类似这样的“神仙抗癌药”不断出现，为更多癌症患者带来希望。   告别这个不平凡而惊喜的2020，我们正在迎来治愈的2021！

ADC药物SG治疗难治性肿瘤, 这两类患者生存期大幅提升

“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！” 前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。 而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法： 这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？ 这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。 几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。 很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。 幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。 短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？ ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。 ① Sacituzumab-Govitecan Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。 Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示： 对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。   ② DS-8201 2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。 DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后： ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。   值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。 另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。 ③ Enfortumab-Vedotin 2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示： 经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。 既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。 除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。 该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。 ④ Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。 Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。 其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。 随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。 目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。 参考文献： [1]. […]

ADC陆续在多个难治性癌症获得突破

ASCO靶向治疗新进展公布

美国FDA已加速批准抗体偶联药物sacituzumab govitecan上市

抗体偶联药物轮番上市，抗癌奇迹接连上演

招招制敌

Padcev是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物

结合了靶向药的精准和化疗药的高效，定点爆破精准狙杀癌细胞

它能成为又一“不限癌种”新疗法吗？

期待该联合疗法能给膀胱癌患者带来新的希望

导读Intro 全新抗癌药IMMU132三线用于极度难治的三阴乳腺癌，有效率34%，控制率45%，寻求FDA加速批准！   近年来抗癌新药不断涌现，批获效率提升，当然效果也越来越好，让大家真正意义上能够正确树立“把肿瘤当做慢性病治疗”、“与癌共舞”的观念，不再“闻癌色变”。 这几年来，用于实现临床治疗跨越式发展的“神药”也有不少： PD-1抗体，将晚期癌症患者的五年生存率提高4倍，肿瘤治疗史上最大的突破； AZD9291，用于部分晚期肺癌患者，有效率70%，显著延长患者的生存期； 艾乐替尼，针对ALK融合的晚期肺癌患者，轻轻松松活过8年； 尼拉帕尼，针对BRCA突变的卵巢癌患者进行维持治疗，无进展生存期提高了4倍。 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！ 肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位” 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 今天，再给大家更新一下全新的抗肿瘤药物——IMMU132的临床数据。IMMU132属于抗体耦联药物（ADC），它结合了靶向药的精准和化疗药的高效，可以对多种实体肿瘤进行“定点爆破”。早在2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位。 别看它名字又长又复杂，作为明星抗癌药，IMMU132专门针对极度难治的晚期肿瘤患者，效果很不错。   针对多线治疗失败的小细胞肺癌，IMMU132可以使60%的患者肿瘤缩小；针对化疗、靶向和PD-1治疗都失败的非小细胞肺癌，IMMU132的控制率高达43%。详情参考：专治不服！全新抗癌药IMMU132继续挑战难治肺癌，控制率56%！ 在最近召开的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，IMMU132更新了针对三阴乳腺癌的临床数据：作为三线治疗方案，IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，74%的患者至少出现过一次肿瘤缩小！ 临床设计： 招募了110位三阴乳腺癌患者，59%的患者至少用过4种药物治疗之后失败。对于三阴乳腺癌来说，这些患者绝对是晚期而且几乎无药可用。IMMU132的剂量是10mg/kg，第1/8天使用，21天一个周期。 临床数据： 经过评估，IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，而且74%的患者至少在一次CT检测中发现了靶病灶缩小；一旦有效，IMMU132的疗效持续时间7.6个月；所有患者的无进展生存期5.5个月，中位生存期高达12.7个月。 这个临床试验由美国麻省总院的Aditya Bardia教授负责，他说：IMMU132作为难治/复发的三阴乳腺癌患者的三线治疗方案，临床效果确实惊人，疗效持久。 鉴于疗效这么好，IMMU132的生产厂家——Immunomedics公司计划在2018年第一季度向FDA提交临床数据，争取获得加速批准。   副作用： 常见的副作用包括嗜中性粒细胞减少(63%)，恶心(63%)，腹泻(56%)，贫血(52%)，疲劳(50%)，呕吐(46%)；3级以上副作用主要包括中性粒细胞减少（41%），白细胞减少（14%），贫血（10%）和腹泻（8%）。   其实，除了IMMU132，咚咚还报道过一些其它的值得关注的靶向药，比如LOXO-101、Napabucasin、PEGPH20、Rova-T等，个个都是潜在的突破性药物，针对不同的肿瘤，效果都很好，详情参考：未来三年，最值得关注的6大抗癌新药 对于这些抗癌新药，经常有患者问如何才能用的上？ 当然，这些药物在国内都没有批准上市，市场、医院是没有购买和使用渠道的，想要用药唯一的办法是到国外参加临床试验。 然而，绝大多数病友无法真正参与进国外参加临床试验：药物是免费的，花费却是巨大的。 于是无数适合用药的病友与“神药”擦肩而过。 现在咚咚肿瘤科为此类有需求的患者打开了国界大门提供服务，有需求入组国外临床试验的患者，可以到咚咚肿瘤科APP咨询客服，咚咚为大家提供入组评估、联系国外医生二次评估、国外临床试验手续协同办理等服务，通过咚咚肿瘤科能够更顺利入组临床试验、使用到新药哦。 同时，咚咚还为大家提供了PD-1抑制剂、艾氟替尼（AST2818）、索凡替尼等数十种国内临床试验绿色通道，各位病友如有感兴趣的临床项目，或者已经检测是MSI-H或者PD-L1阳性，可以联系相应癌种的咚咚临床招募助手进行咨询。肝癌胆管找小红（dongdongys1002），肺癌淋巴瘤找小青（dongdonglczs），乳腺癌食管胃癌尿路上皮癌找小紫（dongdonglczm）。 具体药物查阅可参考：临床招募名额更新丨这些“救命”的临床新药，通过咚咚免费用！   参考资料： http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/sacituzumab-govitecan-highly-effective-in-heavily-pretreated-mtnbc