HER2

LORDSHIPS研究正式发表，为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是这种方案的获益较为有限，并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用，抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR＋/HER2＋ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究（LORDSHIPS），正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1]，为此，医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见，并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景，LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景，张剑教授表示，过去对于HR+/HER2+乳腺癌，并没有将其作为一个单独的群体进行研究，但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同，这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC，SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性，研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此，张剑教授强调，在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂，能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性，起到“一石二鸟”的增效作用，基于此，开展了I期临床研究（LORDSHIPS研究），采用了CDK4/6抑制剂（达尔西利）+抗HER2治疗（吡咯替尼）+内分泌治疗（来曲唑）三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索，也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞，有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性，考虑到三药联用，可能会存在一部分毒性的叠加，因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此，在剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d，达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至150mg/d；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至100mg/d，或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明，从2019年2月到2020年6月，共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者，在2022年1月1日数据截止之时，中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组，其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例，2.5/400/100mg/d剂量组为6例，2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面，总体客观缓解率（ORR）达到了66.7%，中位无进展生存期（PFS）长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR（80.2%）和PUFFIN研究的ORR（81.7%）具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多，值得进一步研究。 在安全性方面，张剑教授强调：“这种方案肯定不像化疗，会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用，但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（46.7%）、白细胞减少（40.0%）、口腔黏膜炎（26.7%）和腹泻（20.0%），与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是，由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量，因此，中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外，即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎，通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后，综合考虑疗效和安全性，该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药，可及性高，且具有协同作用机制，联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上，抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此，张剑教授表示：“临床研究中的药物选择，一方面需要考虑药物机制的合理性，其次药物可及性要高，此外，我们更愿意使用国产原研药物，这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI，已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（12.5个月vs 5.6个月，HR=0.48，95CI% 0.37-0.63），吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月（HR=0.69，95CI% 0.48-0.98）。而且吡咯替尼的安全性如何调控，也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现，目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路，作为HR+/HER2+的基础用药，不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面，都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，并且有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2＋乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此，在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出：“设计之初，我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的，我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明，达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外，达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感，该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然，后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法，证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（15.7个月vs 7.2个月，HR=0.42），并且与同类CDK4/6抑制剂相比，达尔西利具有安全性优势（不良反应单一，以血液学不良反应为主，主要为中性粒细胞减少，但没有粒缺性发热出现；肝脏毒性低；没有3/4级腹泻发生），可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示：“综合考虑上述因素，我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式，建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的，我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据，后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型，其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别，二者治疗不可同日而语。基于此，越来越多的研究展开了探索，比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法，而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究，研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道：“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看，应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果，我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究，能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索，为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破，至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到，基于国内创新药物联合应用的探索，未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”，未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景，他表示：“事实上，我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视，投入也越来越多，例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心，目前开展的新药临床研究达到了八、九十项，其中国内药企的新药占据了大多数，这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈，并且以恒瑞为代表的国内创新药企，也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现，为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’，并获得license out资格，从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位，也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外，我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板，推动这些目标的早日实现”。最后，张剑教授也强调实现上述目标，任重而道远，需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评： 目前，在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9]，作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌，近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后，且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下，LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示，总体ORR为66.7%，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%，获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案（80.2%，CLEOPATRA研究/81.7%，PUFFIN研究）。总体中位PFS为11.3个月，抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到，最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小，目前尚属于Ib期研究，但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果，我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究，希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证，进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现，能够为研究者带来更多探索的可能性，从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan），在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。 HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！ DS-8201带来PFS与OS双改善！   DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。 结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。 具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ DS8201 指引治愈乳腺癌的DESTINY？   除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。 基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 在2021 ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 而基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 […]

HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变，针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市，疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后，中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过，HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里，最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变，这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间，相比于EGFR突变、KRAS等高频突变，HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而，考虑到全球每年近200万新增肺癌患者，每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者，可以达到4-6万人，依然是一个不小的数目。 最近几年，全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药：一开始，最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼，该药物在小规模2期临床试验中，给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过，扩大样本量后，最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望：90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者，接受波齐替尼治疗，中位随访9个月，客观有效率仅为27.8%，疾病控制率为70%，中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿，用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者，勉强可以算是差强人意，但的确不够惊艳。 紧接着，国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据：最开始的15例患者，用药后8位患者肿瘤明显缓解，3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%，疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据：周教授主持的2期临床试验，60名患者入组接受了吡咯替尼治疗，客观有效率为30%，中位无疾病进展生存时间为6.9个月，中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好，不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例： 既然单个靶向药，有效率扩大样本后，基本徘徊在25%-30%左右，中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下，那么让靶向药和化疗联合，也是目前无奈但更现实的考虑。 其实，早就有人尝试过这样的思路，几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物，在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中，已经是标准治疗方案；这一次，法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌，一共治疗了45名患者，30%合并脑转移，有效率为29%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展生存期为6.8个月，有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点，但是由于化疗的参与，不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗，疗效基本就是上面的数字了。接下来，要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物（ADC）了。这类药物一头是抗体，可以精准地找到癌细胞，另一头是数量不等的化疗药，可以在癌细胞附近局部释放，从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异，最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来，风头正劲的就是DS-8201（国外已经上市，国内有类似药物已经上市）。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据，令人振奋：91名患者接受治疗，中位随访13.1个月，客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%，控制率从70-80%提高到了92%以上，中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月，中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等），最需要注意的是间质性肺炎，较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献： [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]

要点提示 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性。 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证。 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 01 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性 肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。结果显示，阿贝西利在先前接受过化疗的p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现了良好的临床活性。 期刊官网截图 MiST2研究是一项单臂、开放标签、II期临床试验，对接受至少一个疗程含铂化疗后具有任何间皮瘤亚型（胸膜或腹膜）并伴有放射学进展的成年患者进行了p16ink4A免疫组化筛查。存在可测量病灶（根据RECIST v1.1） 、预期寿命≥12周、ECOG评分为0-1的p16ink4A阴性间皮瘤患者接受阿贝西利治疗（200 mg，每天两次）24周（每周期28天）。主要终点是12周时的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。 2019年9月31日-2020年3月2日期间，在26名存在p16ink4A缺失且接受至少一剂阿贝西利治疗的患者中，14名（54%；95% CI：36%-71%）在12周时达到了疾病控制。26名患者中有8名（27%）发生了任意原因引起的≥3级的不良事件；有3名（12%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肺栓塞）；6 名（23%）发生严重不良事件，导致1名（4%）患者停止治疗（腹泻、尿路感染、胸部感染、中性粒细胞减少性脓毒症、跌倒、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1名患者出现了与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻）；1名患者（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症）。 02 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 PROfound研究显示，在同源重组修复基因缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受奥拉帕利治疗者的影像学无进展生存期（PFS）和OS均有显着改善，且明显控制了疾病进展。近日，研究者评估了PROfound研究中患者的疼痛以及健康相关生活质量 （HRQOL），该结果于Lancet Oncol发表。结果显示，相比内分泌治疗，奥拉帕利能够减轻疼痛负担且维持更好的HRQOL。 期刊官网截图 这项开放标签、随机、III期研究中，以下15个基因中存在突变 [BRCA1、BRCA2或ATM（队列A）和BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L（队列B）]且在接受新一代内分泌后疾病进展的mCRPC患者随机分配（2：1）接受奥拉帕利（300 mg，口服每日两次）或恩杂鲁胺（160mg，口服每天一次）或阿比特龙（1000 mg，口服每天一次）加泼尼松（5mg，口服每天两次）治疗。本次报告的是预设的次要终点（队列A中疼痛、HRQOL、症状性骨骼相关事件以及首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的时间）。通过简短疼痛清单评估疼痛，通过癌症治疗-前列腺功能（FACT-P）评估HRQOL。 2017年2月6日至2019年6月4日，245名患者被纳入队列A（奥拉帕利组162名,对照组83名）。奥拉帕利组在数据截止时的中位随访时间为6.2个月，对照组为3.5个月。在队列A中，奥拉帕利组至疼痛进展的中位时间显着长于对照组（HR 0.44；95% CI：0.22–0.91；p=0.019）；奥拉帕利组在基线时未使用阿片类药物的患者首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的中位时间为18.0个月，对照组为7.5个月（HR 0.61；95%CI：0.38–0.99；Pnominal =0.044）；奥拉帕利组在治疗期间FACT-P总分有临床意义改善的患者比例高于对照组（10% vs 1%，优势比8.32；95% CI：1.64–151.84；Pnominal =0.0065）。两组均未达到首次出现症状性骨骼相关事件的中位时间（HR 0.37；95%CI：0.20–0.70；Pnominal=0.0013）。 03 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证 近日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）poziotinib的新药申请，适应证为治疗携带HER2外显子20插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前poziotinib已获得相应的快速通道资格。 04 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，Astellas旗下的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应证为转移性胰腺癌患者的一线治疗。 Zolbetuximab为靶向Claudin […]

目前认为携带HER2改变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制发生，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过表达（2%-30%），预后和预测结果不同。   到目前为止，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变NSCLC患者中显示出较小获益，客观缓解率（ORR）范围为0%-19%。未发现曲妥珠单抗化疗优于单独化疗[中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月和7个月]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断的疗效有限（ORR范围为13%-21%）。 相比之下，新型选择性更高的HER2 TKI（如Poziotinib和吡咯替尼）在HER2突变预治疗的NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自在HER2突变NSCLC患者中评价抗体偶联药物（ADC）ado-trastuzumabe-emtansine（TDM-1）和trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的II期研究，缓解率分别为50%和62%，这些药物为HER2改变NSCLC的治疗带来了希望。 此外，HER2突变NSCLC的治疗模式已经发生了从单药治疗向具有不同作用机制的药物联合治疗的转变，例如ADC与不可逆TKI或免疫检查点抑制剂，将改变HER2驱动的NSCLC的治疗前景。本文对HER2突变NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和更新的综述。 非选择性HER2 TKI 1.阿法替尼：DeGrève等人首次在一项在既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者中开展的II期研究中评价了阿法替尼的疗效和安全性。疾病进展后，患者可继续接受阿法替尼50mg加紫杉醇（每周80mg/m2，每3/4周为1周期）治疗。在7例HER2突变患者中，阿法替尼单药治疗时分别有1例和5例患者达到未证实的部分缓解（PR）和疾病控制，而另1例患者在接受联合治疗后41.9周达到证实的PR。 在一项同情用药项目中，28例既往接受过大量治疗的HER2突变NSCLC患者接受阿法替尼30-50mg每日一次治疗，中位至治疗失败时间（TTF）为2.9个月。4例存在A775_G77GinsYVMA插入突变的患者继续接受长于1年的阿法替尼治疗，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率（DCR）为100%。 这些结果表明，阿法替尼可能对这种特殊突变亚型患者有效。在一项回顾性研究中报告了相似的结果；相反，在另一项观察性研究中，携带G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼治疗中获益最大。 在EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中的65例接受了抗HER2药物治疗。阿法替尼在11名患者中具有中度活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。NICHE II期试验纳入了13例接受阿法替尼40mg每日治疗的HER2突变难治性NSCLC患者，ORR和DCR分别为7.7%和53.8%；中位PFS和中位总生存期（OS）分别达到15.9周（95%CI，6-35.4）和56.0周[95%CI，16.3-未达到（NR）]。 2.达可替尼：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期试验预先指定的队列中，包括既往接受过HER2突变治疗且每日接受达可替尼30-45mg的患者，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月（95%CI，2-4）和9个月（95%CI，7-21）。所有应答者均有P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入患者中未观察到应答。 3.来那替尼：Nagano等人报告了阿法替尼和来那替尼对A775_G776insYVMA插入具有较高水平细胞死亡的患者来源的肿瘤类器官的体外活性。相反，L775P和L775S突变与这些药物的耐药性相关。 SUMMIT II期篮子试验包括26例携带HER2突变的难治性NSCLC病例，每日接受240mg来那替尼治疗。仅在1例患者（ORR 3.8%）中观察到PR，该患者存在激酶结构域错义突变（L755S）。尽管缓解率较低，但中位PFS为5.5个月，6例患者继续治疗长于1年。 选择性HER2 TKI 4.Poziotinib：Poziotinib是一种共价、不可逆和强效的EGFR/HER2抑制剂。一项首次人体I期试验在75例晚期、基因组未选择的实体瘤（包括NSCLC）患者中评估了连续和间歇性Poziotinib的安全性和最大耐受剂量（MTD）。47治疗耐受性良好，推荐的II期剂量为每日16mg。连续给药队列51例患者中的8例和间歇给药队列20例患者中的4例达到PR。 在12例既往接受过大量治疗的EGFR或HER2外显子20突变NSCLC患者中进行的一项Poziotinib单中心II期试验的早期结果表明，ORR为42%（16mg每日剂量），缓解持续时间超过1年，HER2突变组的中位PFS时间达到5.6个月。 ZENITH20是目前正在进行的Poziotinib确证性多中心和多队列II期试验，包括初治患者。2020年世界肺癌大会（WCLC）上展示了包括90例HER2突变预治疗NSCLC患者的队列结果：ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2），中位缓解持续时间（DoR）为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。在既往接受过大量治疗（3线既往治疗）的患者中观察到更大的缓解（38.7%）。基线时中枢神经系统（CNS）受累的14例患者中有4例达到客观缓解（28.6%），而其余患者保持稳定，因此CNS特异性DCR为100%。 5.吡咯替尼：吡咯替尼是EGFR、HER2和HER4的小分子共价、泛HER抑制剂。在一项单中心II期研究中，15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者每日接受吡咯替尼400mg治疗，结果良好，8/15例患者达到PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月（95%CI，1.6-11.2个月）。包含60例HER2突变难治性NSCLC患者的后续多中心II期试验的更新数据显示ORR为30%，中位DoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1个月），中位PFS和OS分别为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）和14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。 在预先指定的亚组分析中，44例携带12bp外显子20插入的患者（27.3%）和5例携带9bp外显子20插入的患者（60%）获得更高的ORR，而G776和L755P突变患者的ORR分别为16.7%和25%。既往接受过至少2线化疗的患者的缓解率也较高（ORR 44% vs 20%），但CNS受累方面未观察到差异（25% vs 31.3%）。 6.Tarloxotinib：一项II期试验目前正在招募携带EGFR外显子20插入或HER2突变的化疗预治疗NSCLC患者，以及任何实体瘤和NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的患者。Tarloxotinib以每周150mg/m2的剂量静脉给药。HER2突变队列（n=11）的初步数据显示，9例可评估患者中，有2例PR（ORR 22%）和4例疾病稳定（DCR 67%）。 7.Mobocertinib：Mobocertinib（TAK-788/AP3278）是新一代TKI，通过EGFR活性位点中Cys797残基的共价修饰与EGFR不可逆结合。在34例EGFR/HER2外显子20插入的难治性NSCLC患者中进行的I/II期首次人体多中心研究的早期结果报告，14例可评估患者中的3例出现客观缓解，所有患者均携带EGFR外显子20插入。推荐剂量为每日160mg，毒性与其他TKI一致。II期试验仍在招募患者，以评价TAK-788在携带EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效（NCT02716116）。 虽然HER2突变亚型的疗效数据仍有待等待，但最近已发表了EGFR突变扩展队列的更新结果，在28例患者中的12例（ORR 43%）中观察到经证实的PR，DCR为86%，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.4-15.6）。 抗HER2 ADC   8.T-DM1：T-DM1通过受体介导的内吞作用渗入HER2阳性肿瘤细胞，溶酶体中抗体部分蛋白水解降解后释放DM1。一项小型II期试验报告T-DM1单药治疗15例复发性HER2改变NSCLC患者的疗效有限，总体ORR为6.7%，中位PFS和OS时间分别为2个月（95%CI，1.4-4）和10.9个月（95%CI，4.4-12）。HER2扩增/过表达亚组未获得缓解，HER2突变队列7例患者中仅1例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效有限，本研究提前终止。 Li等人进行的一项II期篮式试验的分析强调了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，以3.6 mg/kg的剂量静脉给药。18例患者中的8例达到PR，中位DoR为4个月（范围：2-9），中位PFS为5个月（95%CI，3-9）。79纳入28例HER2突变预治疗NSCLC患者的更新数据显示ORR为50%（95%CI，31%-69%）。后一项篮子试验纳入的11例HER2扩增NSCLC患者也接受了T-DM1给药，ORR为55%（95%CI，23-83）。 此外，Peters等人研究了T-DM1在HER2过度表达NSCLC中的疗效，免疫组化（IHC）2+亚组无缓解，IHC3+亚组的ORR为20%（95%CI，5.7-43.7），尽管中位PFS（2.6 vs 2.7个月）和OS（12.2 vs 5.3个月）时间相当。 9.DS-8201：DS-8201的体外和体内试验显示，其对T-DM1耐药和HER2低表达模型具有极佳的抗肿瘤活性，同时具有良好的药代动力学和安全性特征，因此表明其有可能解决HER2改变肿瘤患者未满足的医疗需求。在非乳腺和非胃/胃食管肿瘤中评价DS-8201的首次人体I期试验的扩展队列入组了携带HER2改变的复发性NSCLC患者,更新数据包括11例既往接受过HER2突变治疗的NSCLC患者，显示ORR为72.7%，中位DoR为9.9个月（95%CI，6.9-11.5），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。 多中心II期试验DESTINY-Lung01的结果显示：HER2突变队列（队列2）包括42例患者，产生了前所未有的疗效数据，ORR为61.9%（95%CI，45.6-76.4），中位DoR为NR（95%CI，5.3-NR），中位PFS为14个月（95%CI，6.4-14）。OS数据尚不成熟（95%CI，11.8个月-NR）。 DESTINY-Lung01试验还纳入了49例HER2过度表达的NSCLC患者（队列1）。与队列2相比，尽管结果不那么可观，但结果仍很有前景，ORR为24.5%（95%CI，13.3-38.9），中位DoR为6个月（95%CI，3.2-NR），中位PFS为5.4个月（95%CI，2.8-7）。根据HER2 […]

导语 乳腺癌在传统三种分型的基础上，近年来发展出一些新的分子分型，其中HER2低表达在DS-8201等新药出现之后成为热门概念。由于临床尚无相应的治疗药物，HER2低表达还是一个相对宽泛的概念，究竟有多少HER2表达可算作HER2低表达且对药物有效，尚无标准可言。   ADC Academy有幸邀请到在ADC药物临床研发领域有丰富经验的复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，基于2021 SABCS发布的DAISY研究数据，解读HER2低表达的边界问题。 50%乳腺癌患者为HER2低表达，DS-8201可能改写治疗实践 HER2低表达并不是全新的概念，此前HER2阳性的标准是以曲妥珠单抗的疗效为基础进行判断，而HER2 3+或HER2 2+/ISH+的患者对曲妥珠单抗有效，因此这就成为HER2阳性的标准，也称为HER2高表达，整体乳腺癌人群占比约15%。HER2低表达的患者处于HER2无表达和高表达之间，一般认为是HER2 1+或HER2 2+/ISH-的患者，按照这个定义大约50%左右的乳腺癌患者为HER2低表达。所以HER2低表达是很大的一个群体，当针对性的有效药物出现时，很快便受到广泛关注。 图1. HER2低表达在乳腺癌中的比例 传统的抗HER2药物对HER2低表达人群无效，临床按照HR+或三阴性乳腺癌（TNBC）进行治疗。直到DS-8201等新型抗HER2药物的出现，HER2低表达的抗HER2治疗又重新回到乳腺癌领域专家的视野。在I期临床研究DS-8201-A-J101中，入组了54名HER2低表达晚期乳腺癌患者，这些患者经过多种方案中位治疗线数达7线后，DS-8201治疗的客观缓解率（ORR）依旧达到37%，中位无进展生存期（mPFS）达到11.1个月，这使DS-8201具有改变当前乳腺癌治疗分子分型临床实践的潜力。 图2. I期临床研究中，DS-8021在HER2低表达乳腺癌表现出突破性疗效 DAISY研究探索HER2低表达边界，DS-8201在HER2 0、低表达和高表达均有效 基于A-J101、DB01和DB03研究，DS-8201在HER2阳性和HER2低表达均表现出突破性的疗效，2021 SABCS公布的DAISY研究则是在此背景下进行的一项开放性多中心II期临床研究，以期评估DS-8201在HER2高表达、低表达和HER2 0患者的疗效，并探索DS-8201耐药的机制以及与疗效和耐药相关的生物标志物。 图3. DAISY研究的试验方案 DAISY研究计划入组162例晚期乳腺癌患者，根据HER2检测的结果分别进入HER2高表达、低表达和HER2 0三个队列中接受DS-8201治疗，主要研究终点是最佳客观缓解率（BOR）。截止到2021年10月19日，共入组186例患者，在可评估的179例患者中，68例为HER2高表达，78例为HER2低表达，38例为HER2 0。整体人群的中位治疗线数为5线，71.5%的患者为HR+。结果显示，整体人群的BOR为48.6%，中位缓解时间（mDOR）为8.5个月，mPFS为7个月。从队列1到队列3，随着HER2表达水平的降低，DS-8201的疗效逐渐减低，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，mDOR为9.7、7.6和6.8个月，mPFS为11.1、6.7和4.2个月。 图4. DAISY研究，DS-8021在HER2高表达、低表达和HER2 0乳腺癌均有效 尽管疗效有所下降，但看起来没有HER2表达的HER2 0患者也显示出有效性，达到接近30%的ORR。DS-8201作为新一代ADC药物，由于其高药物抗体比（DAR）、高活性载药和强效旁观者效应，使其在HER2低表达乳腺癌中取得突破性进展。但如果没有HER2的表达，DS-8201作为ADC药物如何进入肿瘤细胞发挥作用？DAISY研究作为一个探索性的II期研究有很多数据值得关注。 HER2 0并非HER2完全阴性，DS-8201对0和1+之间的患者有效 根据2018年ASCO/CAP指南，根据染色强度和完整细胞膜染色数的百分比，将HER2检测的IHC结果分为0、1+、2+和3+，其中无染色或微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞≤10%，这样的结果为IHC 0。可以看出，IHC 0的肿瘤其实并非完全没有HER2表达，而是表达更少，表达HER2的细胞占整体肿瘤细胞的比例≤10%。 图5. ASCO/CAP HER2检测指南，IHC HER2 0到3+的标准 DAISY研究中正是将IHC 0定义为HER2-null，即HER2表达的肿瘤细胞≤10%。由于DS-8201的每个抗体携带8个高活性细胞毒载药，识别进入这些表达HER2的肿瘤细胞后可以高效杀伤肿瘤，并通过旁观者效应有效的杀伤周围不表达HER2的肿瘤细胞，从而产生抗肿瘤效应。这可能可以解释为什么DAISY研究中HER2 0的患者也能产生30%的ORR。从这个角度来看，IHC有一点染色的患者都可能对DS-8201的治疗产生疗效。 现有IHC检测，难以精准识别HER2 0和1+ 现有HER2检测的目标主要为识别HER2高表达的患者，经过多年的标准化，检测结果的重复性和一致性已经成熟，从而可以指导临床治疗。但对于HER2低表达甚至HER2 0则不是关注的重点，并且HER2低表达的肿瘤其异质性更强，这为标本取样、处理、染色洗脱等各个流程都带来挑战，甚至病理医师在判读0和1+时也会比较复杂。2013年Am J Clin Pathol杂志曾发表一篇研究，采用IHC和FISH分辨HER2检测的0和1+，其中IHC为0的检测结果在Central Lab和Local Lab之间的一致率仅15%。 图6. […]

2021年最后一个月，SABCS 2021会议结束。这个会议也见证了乳腺癌新药在HER2+和HR+人群治疗新的突破。 1 HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗 约15-20%的乳腺癌是HER2阳性的。当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。HER2+单抗药物的成功开发，起始于赫赛汀，并且后续还有Perjeta和Kadcyla巩固HER2+乳腺癌的市场，将晚期乳腺癌一二线治疗，新辅助和辅助治疗都打入适应症，这三个药物在2021年前三季度的总收入占罗氏总收入约一半。特别是Kadcyla成为第一个批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物，这个重要的突破目前也受到来自AZ的挑战。 ▲罗氏HER2资产在2021年前3季度收入占比约一半 第一三共和AZ联合开发的HER2+ ADC药物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元，在乳腺癌领域获批的适应症只有HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗，基于Destiny-Breast 01研究结果获得了加速批准。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域瞩目的焦点，在这个试验与Kadcyla在HER2+二线治疗人群进行头对头比较，截至2021年5月21日，共随机入组524名患者。中位年龄为54岁（20-83岁）。PFS的风险比（HR）为0.2840（P=7.8 x 10-22）；T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。OS目前数据未成熟，但也显示了优势的趋势。在SABCS 2021会议上还公布了Destiny-Breast 03研究的亚组分析结果，与总体人群疗效一致。 ▲Destiny-Breast 03显示Enhertu的PFS显著优于Kadcyla 有意思的是，在SABCS 2021会议上，Enhertu还公布了名为DAISY的II期生物标志物研究，纳入了三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达和无表达患者，结果显示HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），PFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果，ORR与化疗类似，这可能也是与ADC药物旁观者效应特性有关。 Enhertu的Destiny-Breast系列试验还在向更前线的治疗探索，从末线治疗到前线，目前其他在研的采用了新型载荷Her2 ADC也采取这样的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在开展末线研究，和荣昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝转移HER2+乳腺癌的研究。 除了ADC的进展之外，尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌并未显示效果，但是目前有不少尝试与HER2+靶向药物联用，包括罗氏正在开展Trastuzumab Emtansine与 Atezolizumab 或安慰剂连用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌中。康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2+乳腺癌患者初步结果，入组36例受试者中多数已经接受3线以上HER2靶向治疗，22例可评估患者中ORR为50%，1例达到CR,mPFS为5.6个月。尽管目前数据有限，但也为末线患者无化疗方案提供选择性。 2 CDK4/6抑制剂前线探索的忧喜 CDK4/6抑制剂也在向前线治疗探索。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中，辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域领导者，去年为辉瑞公司贡献了 50 亿美元，一直希望将Ibrance能批准用于前线乳腺癌，但连续两个早期人群试验失败，Pallas研究用于HR+/Her2-ve 早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B试验完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，试验结果没有达到延长iDFS（侵袭性无病生存）的主要终点。   而礼来 (Lilly) 的 CDK4/6 抑制剂 Abemaciclib 于2021年10月13日获得批准用于辅助治疗 HR 阳性、Her2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分至少为 20% 的乳腺癌患者，尽管无论Ki-67分数，在高复发风险患者中已经显示了iDFS优势,但在Ki-67≥20%中疗效更为显著，所以获批加上了这一人群限制，这是第一个FDA批准的用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。在今年ESMO会议上更新的2年和3年DRFS（无远处转移生存），同样证明了Abemaciclib对于高风险HR阳性人群辅助治疗的有效性。但对于细胞增殖标志物Ki-67 分数的要求可能会限制一部分市场机会。 ▲长期随访证明了Abemaciclib作为辅助治疗有效性 另一个也在冲击辅助治疗市场的还有诺华的 Ribociclib ，其正在进行的NATALEE试验将于明年年底发布结果，与MonarchE研究不太一样的是，NATALEE纳入的是中危和高危患者人群，而从MonarchE成功的结果看，对于高危人群来说疗效更为明确，所以Natalee试验成功与否可能也会与最终纳入不同风险程度患者比例有关。 3 SERD的崛起 […]

2020年世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开，大会上公布多个罕见靶点的研究进展，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容，以飨读者。 DESTINY-Lung01研究数据更新，DS-8201治疗的ORR达61.9%！（摘要号：MA11.03） 3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变，其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物（ADC），由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的研究结果。 HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg）。截至数据截止日期2019年11月25日，42名患者（64.3%女性）接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。 这项研究数据表明，DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC，后线ORR达35.7%！（摘要号JCC01.15） 目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获批治疗HER2突变阳性NSCLC，导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。 2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。 在2020年7月14日最后一次随访时，在这14名可评估患者中，ORR为35.7%（5/14）。中位PFS为8.0个月（95%CI：5.8-10.2）、DOR为5.3个月（95%CI：3.6-7.0）、总生存期（OS）分为12.9（95%CI：3.8-22.0）个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%（2/7）和42.9%（3/7）；这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8（95%CI：6.6-11.0）vs.6.1（95%CI：4.0-8.2）个月；HR=0.362；P=0.144]。 吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据 吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗，初显疗效（摘要号：FP14.15） 来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI，WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201（SUMMIT）研究。 两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC，患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗（PUMA-NER-4201）或来那替尼±曲妥珠单抗治疗（SUMMIT）。 在PUMA-NER-4201中，纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月（1.4-9.8个月），ORR为0%（95%CI：0-19.5），35%（6例）的患者疾病稳定（SD）；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月（2.9-5.4个月），ORR为14%（95%CI：5-28），DCR为49%，其中2%（1例）达到完全缓解（CR），12%（5例）达到部分缓解（CR），35%（15例）达到疾病稳定（SD）。 在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中，接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月（1.9-10.9个月），ORR为4%（95%CI:＜1-20），35%（9例）患者达到SD；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月（2.9-6.7个月），ORR为8%（95%CI：2-19），20%（10例）达到SD。 PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据 研究结果显示，来那替尼作为单药治疗，在HER2突变的NSCLC中活性有限，来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。 ARROW研究中国亚组数据公布，ORR达到56.3%（摘要号JCC01.14) 在NSCLC患者中，1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib（BLU-667）在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据，对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗，通过盲法独立中心研究（BICR）评估中国患者的ORR和安全性。 2019年8月至12月，一共纳入37名患者，其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日，28名患者继续接受研究治疗，中位治疗时间为6.1个月（0.9-9.4个月）。在32名可评估的患者中，ORR为56.3%（95%CI：37.7-73.6），其中有1例达到CR和17例PR，DCR为96.9%（95%CI：83.8-99.9）。 该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效，这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。 LOXO-292联合奥希替尼解救耐药（摘要号：FP14.07） Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂，对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。 纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中，10例患者可评估，其中有ORR为50%（5例）、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。 对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。 TATTON研究数据出炉，赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题（摘要号FP14.03） TATTON研究（NCT02143466）的初步数据表明，MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列（B和D）的最终数据。 截至2020年3月4日，B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者，患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗，研究终点位患者的耐受性/安全性。 研究结果显示，B组的ORR分别为33%、65%和67%，中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者，临床上的标准治疗策略为化疗，而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观，ORR为65%/62%，有望提供新治疗思路。 TATTON研究疗效数据 VISION试验安全性数据公布，METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好（摘要号：FP14.09） 一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子（METex14）跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。 纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日，共有255名患者接受了Tepotinib治疗，中位治疗时间为5.1个月（0-43.4个月），仍有39.6%（101例）的患者目前正在接受治疗。 VISION试验安全性数据 常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症，多为轻度或中度（见表）。TRAEs导致27.8%（71例）患者剂量减少，35.3%（90例）患者中断治疗，10.6%（27例）患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少（36例），16.1%患者的治疗中断（41例），3.5%患者的治疗中断(9例）]。 12.2%（31例）的患者出现严重TRAEs，其中最常见的是胸腔积液[3.5%（9例）]和周围水肿[2.4%（6例）]；0.8%（2例）患者有导致死亡的TRAEs：一名患者呼吸困难，一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示，患者使用Tepotinib耐受性总体良好。 拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布，治疗颅内转移的ORR达71%！（摘要号：MA11.09） 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂，本次WCLC大会发布了由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。 NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据 截至2019年7月15日，该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者，其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC），使用拉罗替尼进行治疗。7例（6例NSCLC，1例SCLC）患者有中枢神经系统（CNS）转移。IRC评估的13例患者中，ORR为77%（95%CI：46–95），INV评估的ORR为71%（95%CI：42-92），CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%（95%CI：29-96），INV评估的ORR为57%（95%CI：18-90）。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到（范围为1.8至30.3个月以上），预估12个月的PFS率为69%。 该研究数据显示，拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性，在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。 TRIDENT-1研究最新结果公布，Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著！（摘要号：MA11.07） Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，TRIDENT-1研究中期数据显示，无论之前是否使用TKIs治疗，使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。 TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者，其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者，ORR达到86%；ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%；ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%；ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%；NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。 TRIDENT-1研究疗效数据 研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中，患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。 参考文献：https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20  

HER2阳性乳腺癌发展迅速、自然预后相对较差。近20余年，不断涌现出针对该靶点的治疗药物以及不断优化的方案配伍，使得这部分患者的治疗效果和治疗后预后大大改善。   随着不同分子机制的抗HER2药物陆续涌现，HER2阳性乳腺癌从早期到晚期，从新辅助、辅助到解救治疗，逐渐形成了细化分层、前后呼应的多临床决策点。加之分子病理以及对HER2检测标准的重新认识，能够从抗HER2治疗中获益的人群在扩大，可能对抗HER2治疗潜在耐药的人群也逐渐被识别出来。   为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估患者预后，更好地发挥抗HER2靶向治疗药物的效果，减少治疗盲目性，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头制定了2021版的专家共识，该部分重点讲述了HER2检测和结果判定标准、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗、晚期解救治疗的推荐，相较2019年上一个版本有一定的改动，我们一起学习一下。   1 HER2检测和结果判定标准 （1）HER2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER2药物疗效的预测指标。 （2）抗HER2靶向药物治疗的适应证是HER2阳性浸润性乳腺癌。 （3）HER2阳性的定义为免疫组织化学检测3+或ISH检测阳性，判读标准及结果解读如下图）： （4）HER2 ISH检测标准。 （5）当HER2检测结果与临床实际不符时，推荐复检。 原发灶与转移灶之间，多次转移灶之间如HER2检测结果不一致的，以最近1次的转移灶检测为准；同时考虑到HER2状态的时空异质性问题，不完全排斥在即使最近1次转移灶检测HER2转阴的情况下，继续谨慎选择抗HER2治疗并持续监测疗效（较2019年版更新）。 （6）HER2低表达乳腺癌： 临床研究中发现，部分既往判定为HER2阴性的HER2低表达患者同样可以从新型抗HER2靶向治疗中获益，以此为基础，提出了针对HER2低表达这一人群的定义：免疫组织化学检测1+或2+并且ISH检测阴性。 2 HER2阳性乳腺癌辅助治疗原则 （1）HER2阳性辅助治疗适应证，见下表： （2）HER2阳性乳腺癌辅助治疗用药推荐 1）辅助化疗方案推荐 辅助方案推荐AC-T＋抗HER2治疗或TCb＋抗HER2治疗；对于一些淋巴结阴性小肿瘤的早期患者可选wPH方案或4周期TCH方案。 HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略 2）辅助靶向治疗推荐 曲妥珠单抗周疗剂量为2mg/kg（首次剂量为4mg/kg），或3周1次剂量为6mg/kg（首次剂量为8mg/kg），共1年。6个月的短期疗程和2年的疗程均未达到疗效差异，暂不推荐。术后未能及时接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，延迟靶向治疗仍可获益。 对淋巴结阳性的高危患者，推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗。淋巴结阴性的HER2阳性患者，当伴有其他不良预后指标（如Ki-67＞30%、G3、pT2+、ER/PR-、脉管癌栓以及年龄＜35岁）时，也可推荐HP辅助双靶（较2019年版更新）。 参照ExteNET研究结果，具有中高复发风险的患者，特别是ER阳性，亦可考虑在曲妥珠单抗治疗结束后，给予1年的酪氨酸激酶抑制剂强化治疗（较2019年版更新）。 3）曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者存在无症状性心功能不全，监测频率应更高。 3 HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合化疗应是首选的治疗策略。（较2019年版更新：双靶从可选改为首选） （1）新辅助治疗方案 新辅助治疗方案可选择TCbH（P）、TH（P）、AC-TH（P）、TCH等方案。化疗方案主要为传统的含蒽环类药物方案和去蒽环类仅紫杉类药物方案，蒽环类药物由于心脏毒性一般不与曲妥珠单抗同时使用（但也有相当一部分专家认为蒽环类药物仍不可摒弃，尤其是对于淋巴结阳性的高危患者）。 新辅助治疗的方案 （2）新辅助治疗后的辅助治疗 1）术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗或者曲帕双靶治疗的患者，术后辅助治疗推荐继续使用靶向治疗，总时长为1年； 2）如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后有辅助治疗适应证者仍推荐曲妥珠单抗±帕妥珠单抗； 3）新辅助治疗后达到pCR的患者，应继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）； 4）未达pCR的患者，根据KATHERINE研究结果，可采用T-DM1行术后辅助强化治疗14个周期。若条件不允许，也可继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗），或根据ExteNET亚组结果，选择曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（较2019年版更新）。 新辅助治疗的术后辅助治疗 4 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 （1）治疗总则 1）HER2阳性复发转移乳腺癌（MBC），首选治疗应该是以抗HER2为基础的治疗； 2）曲帕双靶治疗联合化疗应作为一线治疗的标准方案。新辅助/辅助治疗接受过曲妥单靶或曲帕双靶治疗的MBC患者，复发转移后仍应接受抗HER2治疗。对停用曲妥珠单抗或者双靶治疗敏感与不敏感的患者治疗策略有所差别，见下表； 3）HER2与激素受体均阳性的绝经后MBC患者，在不适合化疗、疾病发展缓慢或一线化疗后疾病稳定的患者中也可以采用抗HER2联合内分泌的治疗策略。 HER2阳性的MBC人群区分 HER2阳性MBC的治疗策略 （2）方案选择 1）一线治疗方案：首选帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物（较2019年版，建议改为首选）。可考虑方案包括单靶联合紫杉类药物或其他化疗药物。其他可选方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等。 2）二线治疗方案：无论患者既往是否使用过曲妥珠单抗，吡咯替尼联合卡培他滨是二线治疗优选方案；T-DM1也是国际标准二线治疗（较2019年版增加）。 其它有临床实验结果支持的非首选方案包括：帕替尼联合卡培他滨；一线曲妥珠单抗进展后，继续使用曲妥珠单抗；经多线治疗后或不能耐受化疗的患者使用曲妥珠单抗联合拉帕替尼纯靶治疗；未使用过帕妥珠单抗的患者中使用曲帕双靶联合卡培他滨。 3）三线后治疗方案：可以考虑trastuzumab […]

要点提示 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 01 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 在BROCADE3试验（NCT02163694）中，在卡铂/紫杉醇中添加聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂veliparib改善了晚期HER2阴性、胚系BRCA1/2突变乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）（HR 0.71，95%CI 0.57-0.88；P = 0.002）。其中有一队列患者在进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受veliparib/安慰剂维持单药治疗，直至进展，本次报告了该队列的分析。研究结果显示：veliparib单药维持治疗具有可耐受的安全性特征，联合化疗后可延长PFS。 官网截图 患者以2：1的比例随机接受veliparib加卡铂/紫杉醇或安慰剂加卡铂/紫杉醇。在21天周期的第-2至5天给予Veliparib[120 mg，每日两次（BID）]或安慰剂，第1天给予卡铂（AUC 6 mg/mL），第1、8和15天给予紫杉醇（80 mg/m2）。进展前停用卡铂和紫杉醇的患者以300-400 mg BID的递增剂量连续接受盲态研究药物单药治疗。 研究结果显示：随机分配至veliparib + 卡铂/紫杉醇组的136/337例患者和随机分配至安慰剂 + 卡铂/紫杉醇组的58/172例患者在疾病进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受盲态veliparib或安慰剂单药治疗。在该设盲单药治疗亚组中，研究者评估的veliparib组自随机化后的中位PFS为25.7个月，安慰剂组为14.6个月。在联合治疗和单药治疗期间，随时间变化的Cox模型的HR均有利于veliparib。 单药治疗阶段发生的任何级别不良事件（AE）主要是胃肠道事件。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症和贫血（veliparib组各4%；安慰剂组分别为5%和2%）。 02 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 2021年11月30日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予PARP抑制剂奥拉帕利的补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于辅助治疗已经接受过化疗新辅助或辅助治疗、携带胚系BRCA突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。 03 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 2021年11月30日，ImmunoGen公司宣布，靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADCs）mirvetuximab soravtansine，在关键性Ⅲ期临床试验中获得积极顶线结果。 在治疗对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者时，mirvetuximab soravtansine达到32.4%的客观缓解率。这些患者都接受过血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗的治疗，并且高度表达叶酸受体α。该公司计划在2022年第一季度向美国FDA提交该药的生物制品许可申请（BLA）。 04 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 2021年11月30日，Atara Biotherapeutics公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已经接受了T细胞免疫疗法tabelecleucel（tab-cel）的上市许可申请（MAA），用于治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。新闻稿指出，这是全球首款接受监管机构审评的即用型同种异体T细胞疗法。   参考文献： [1]H.S. Han.B.K. ArunB. KaufmanD. MaagC.K. RatajczakV. Diéras.Veliparib monotherapy following carboplatin/paclitaxel […]

要点提示 JCO：poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 CCR：国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 CCR：安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示，更多癌种将获益！ 新药：国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 01 JCO：poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 非小细胞肺癌（NSCLC）中Erb-b2受体酪氨酸激酶2基因（ERBB2或HER2）外显子20的插入突变的发生率为2%-5%。研究者在既往接受过治疗的HER2外显子20插入的NSCLC患者中评价了酪氨酸激酶抑制剂poziotinib疗效和安全性，研究结果显示poziotinib在既往接受过治疗的HER2外显子20插入NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性。 官网截图 在本研究的队列2中，患者接受poziotinib（16 mg）每日一次治疗。主要终点是由独立审查委员会根据RECIST v1.1评价的客观缓解率（ORR）；次要结局指标是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。 研究结果显示：2017年10月至2021年3月期间，90例既往接受过中位2线治疗（范围：1-6）的患者接受了治疗。中位随访9.0个月，ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2）；90例患者中25例获得部分缓解（PR）。DCR为70.0%（95%CI，59.4-79.2）。大多数患者（74%）的肿瘤缩小（中位缩小22%）。中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）；中位DOR为5.1个月（95%CI，4.2-5.5）。无论既往治疗线数和类型、是否存在中枢神经系统转移和HER2突变类型，均观察到临床获益。 ≥3级治疗相关不良事件包括皮疹（48.9%）、腹泻（25.6%）和口腔炎（24.4%）。大多数患者降低了poziotinib剂量（76.7%），中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。 02 CCR：国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 本项I/II期研究的I期结果表明，帕米帕利 60 mg BID在中国晚期癌症[包括上皮性卵巢癌（OC）]患者中具有抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。本项开放性II期研究在中国进行，招募了既往接受过（≥）2线治疗的铂类药物敏感OC[PSOC，末次铂类药物治疗后6个月发生疾病进展（≥）]或铂类药物耐药OC[PROC，发生疾病进展的BRCA突变（gBRCAmut）]成人（≥18岁）患者。 官网截图 研究结果显示：在总患者人群（N = 113；PSOC，N = 90；PROC，N = 23）中，中位年龄为54岁（范围，34-79），25.6%的患者既往接受过≥4线全身化疗。中位研究随访时间为12.2个月（范围：0.2-21.5）。82例PSOC患者和19例PROC患者可评价疗效。 在PSOC患者中，8例达到完全缓解（CR），45例PR；ORR为64.6%（95%CI，53.3-74.9）。在PROC患者中，6例达到PR；ORR为31.6%（95%CI，12.6-56.6）。常报告的3级（≥3级）不良事件（AE）为血液学毒性，包括贫血和中性粒细胞计数降低。 03 CCR：安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示，更多癌种将获益！ 安罗替尼在多种癌症的临床试验中取得了良好的效果，但安罗替尼对肿瘤微环境（TME）和全身免疫的影响尚未见报道，因此迫切需要确定其潜在的机制，以揭示其在神经母细胞瘤（NB）和其他癌症中应用的新机会。 官网截图 本研究采用生物信息学、NB同系小鼠模型、流式细胞术、RNA-seq和免疫荧光染色等方法探索安罗替尼对TME的作用机制，并进一步探索含安罗替尼的联合治疗策略。 研究结果显示：安罗替尼至少部分通过CD4 + T细胞促进肿瘤血管正常化，将免疫抑制性TME重编程为免疫刺激性TME，显著抑制肿瘤生长并有效预防全身免疫抑制。而且，安罗替尼与PD-1检查点抑制剂联合用药可抵消单药治疗后PD-L1上调引起的免疫抑制，延长血管正常化期，最终诱导NB消退。 本研究首次动态评价了多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对TME的影响，这些发现对指导NB和其他癌症相关药物的检测具有非常重要的临床价值。基于这些发现，研究者正在进行一项关于安罗替尼、伊立替康和替莫唑胺治疗难治性或复发性NB的疗效和安全性的II期临床研究（NCT04842526），希望能观察到患者获益。 04 新药：国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物已启动一项AK112或安慰剂联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究。AK112是其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，也是全球领先进入Ⅲ期临床研究阶段的同类药物。   参考文献： [1]Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After […]

要点提示 JAMA Oncology：同步放化疗后继以巩固化疗或可成为结直肠癌新辅助优选治疗方案 CCR：抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗一线治疗HR+/HER2+MBC展现出良好疗效 新药：SIRPα抗体首次获批临床 新药：OX40抗体首次获批临床 01 JAMA Oncology：同步放化疗后继以巩固化疗或可成为结直肠癌新辅助优选治疗方案 新辅助治疗已越来越多地被用于直肠癌的治疗，但对于结直肠癌新辅助治疗的优选治疗方案仍需进一步探索。一项发表于JAMA Oncology的Ⅱ期临床研究探索了同步放化疗后继以巩固化疗的治疗方案用于局部晚期结直肠癌新辅助治疗的疗效及安全性。 研究纳入了311例cT3-4和（或）淋巴结阳性直肠腺癌患者，随机分为A[接受三周期氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂治疗后进行同步放化疗（CRT，氟尿嘧啶/奥沙利铂50.4 Gy）]、B（CRT后继以巩固化疗）两组，两组患者均于新辅助治疗后进行全直肠系膜切除术。本研究的主要重点包括，长期肿瘤预后，毒性反应事件、健康状况（GHS）以及生活质量（QoL）等。 对306名（A组156名，B组150名）可评估病例进行了中位时间43个月的随访后，数据显示，两组患者3年无进展生存期（PFS）率均为73%（HR 0.95;95%CI 0.63-1.45,P=0.82），3年累计局部复发率（6%vs 5%，P=0.67）和远处转移率（18%vs 16%，P=0.52）均无明显差异。 3年后，A组生存的85例患者中有10例（11.8%）发生3至4级慢性毒性反应，B组生存的66例患者中有8例（9.9%）发生3至4级慢性毒性反应。GHS、QoL评分在患者行全直肠系膜切除术后有所下降，但在随机分组的1年后均恢复到预处理水平且组间无差异。 结果表明，CRT后继以巩固化疗的新辅助治疗方案对于局部晚期结直肠癌患者安全、有效。 02 CCR：抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗一线治疗HR+/HER2+MBC展现出良好疗效 目前，抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗联合内分泌治疗或化疗是否为激素受体（HR）、HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）一线治疗更好的治疗方案尚缺乏临床证据。一项发表于Clinical Cancer Research的纳入了中国9家中心392例患者的开放标签、非劣效性、Ⅲ期、随机、对照试验对这一问题进行了探索。 研究将纳入的HR+/HER2+MBC患者按1:1的比例随机分为ET组（n=196，曲妥珠单抗联合内分泌治疗）与CT组（n=196，曲妥珠单抗联合化疗），在进行了中位时间30.2个月（IQR 15.0-44.7）的随访后，数据显示，ET组的中位PFS为19.2个月（95%CI 16.7-21.7），CT组的中位PFS为14.8个月（95%CI 12.8-16.8，HR 0.88 95%CI 0.71-1.09，pnon-inferiority＜0.0001）。与ET组相比，CT组的毒性发生率明显更高。 结果表明，在HR+/HER2+MBC患者一线治疗中，曲妥珠单抗加内分泌的治疗疗效与安全性并不低于曲妥珠单抗加化疗。 03 新药：SIRPα抗体首次获批临床 11月22日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物的IBI397临床试验申请获药监局批准，用于治疗晚期恶性肿瘤。IBI397是信达生物2020年3月从Alector引进的一款SIRPα抗体。 IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂：IBI397并非直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低SIRPα/CD47通路信号，解除免疫抑制；另一方面，IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc gamma受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。 04 新药：OX40抗体首次获批临床 近日，CDE官网显示，百济神州BGB-A445注射液临床试验申请获药监局批准，用于治疗晚期实体瘤。BGB-A445是一款OX40激动剂抗体，此前已在国外开展I期临床。 BGB-A445与其他进入临床阶段的OX-40抗体不同，它不阻断OX-40与配体的结合，保留APC细胞上的OX-40配体信号传导，同时可以最大化T细胞上的OX-40信号传导。OX40是一类重要的T细胞共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，与配体OX40L结合后，激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，增强T细胞反应，促进其增殖、存活、记忆细胞形成以及细胞因子分泌。OX40/OX40L的相互作用与炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展密切相关。 参考文献： [1]Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients […]

要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。   参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]

乳腺癌的治疗从来不是单靠手术，全身治疗是延长患者总生存期（OS）与无病生存期（DFS）的关键。 日前，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会公布了《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》。其中，《乳腺癌全身治疗指南》对化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗以及是否选择进行和采用强化治疗进行了详细的描述。对此，“医学界肿瘤频道”就诊疗重点内容进行分析。 导读： 1、分子分型、复发风险如何评估？ 2、乳腺癌辅助化疗方案有哪些？这些注意事项你知道吗？ 3、内分泌治疗方案怎么选？多长时间才够？ 4、曲帕双靶还是单靶，抗HER2治疗用对了吗？ 分子分型、复发风险怎么评估？   乳腺癌全身治疗方案是基于复发风险、分子分型制定的。 对于低危、中危、高危风险的乳腺癌评估主要根据是否存在淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级等临床病理学指标以及ER、PR、HER2、Ki-67等免疫组化指标联合制定的。其中淋巴结转移情况是相对重要的判定点。 乳腺癌的分子分型主要包括Luminal A型、Luminal B型（HER2阴性）、Luminal B型（HER2阳性）、HER2阳性（非Luminal型）、三阴性型。对于不同的分子分型，可选用包含内分泌治疗、抗HER2治疗、靶向、免疫治疗的方案。 在指定治疗方案时，应综合考虑患者的复发高危分级、分子分型。此外，近年来PARP抑制剂（PARPi）在BRCA基因突变的患者中表现出出色的疗效，在评估时应建议患者进行易感基因检测，以便指导后续用药与遗传咨询。 对于化疗的获益人群也应该进行筛选。低危的乳腺癌患者可以不进行化疗；对于中危乳腺癌患者应考虑分子分型、TNM分期进行评估；高危型乳腺癌患者均推荐进行化疗。 乳腺癌辅助化疗方案有哪些？ 这些注意事项你知道吗？     乳腺癌术后全身治疗包括化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗等。近年来，关于“去化疗”的讨论热火朝天，但目前化疗在乳腺癌术后全身治疗中的地位仍未改变。 乳腺癌化疗常见方案包括： ①以蒽环类为主的多柔比星/环磷酰胺（AC）、表柔比星/环磷酰胺（EC）方案； ②蒽环类与紫杉类药物联合方案，如TAC； ③蒽环类与紫杉类药物的序贯方案，如AC→紫杉醇（1周/次）、AC→紫杉醇（3周/次）； ④不含蒽环类的方案，如多西他赛/环磷酰胺（TC）； ⑤对于可能出现紫杉醇或多西他赛输液反应的情况，可考虑用白蛋白紫杉醇代替。 2个强化方案包括： ①在三阴性乳腺癌中，考虑使用卡培他滨强化治疗（中国专家认为，三阴性乳腺癌优选含紫杉类和蒽环类的剂量密度方案）； ②在BRCA基因突变阳性时，可考虑使用PARPi。 在进行化疗时，有几个需要注意的点，你知道吗？ ★ 1、心脏毒性 乳腺癌化疗药物，如蒽环类、紫杉醇、环磷酰胺等，均可带来心功能损害。因此，每次化疗前应进行心动图和左心室射血分数（LVEF）测定，评估患者的心功能。 其中，对使用蒽环类化疗方案的患者应当尤其注意： 应该至少每3个月评估一次LVEF； 若患者出现心脏毒性的症状，LVEF＜45%或较基线下降15%，则应考虑评估心肌肌钙蛋白T，必要时停药评估患者心功能状态。 ★ 2、化疗的禁忌证 ★ 3、剂量 化疗药物首次剂量应该按照推荐剂量使用，如有特殊情况，可下调剂量，但不可低于推荐剂量的85%。 但是如果患者出现不良反应，如何减量？在确保安全性的同时，如何保证化疗方案的有效性？ 根据指南： 若患者出现不良反应，可考虑一次性下调20%，但化疗方案仅允许下调2次。 ★ 4、同步放化疗还是序贯？ 指南推荐，辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，应当等化疗结束后再进行内分泌治疗，放疗和内分泌治疗可以先后同时进行。 对于要使用卵巢功能抑制（OFS）药物的患者，应在化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物。 内分泌治疗方案怎么选？多长时间才够？     对于HR+乳腺癌患者而言，内分泌治疗能够有效延长患者的OS与DFS。值得注意的是，ER 1%~100%均被称为ER+，但ER 1%~10%的生物学行为通常与阴性相似，在内分泌治疗中获益也较为有限。 在乳腺癌术后内分泌治疗方案的选择上，判断患者的卵巢功能状态是关键的一步。 对于绝经前的女性，可以选择他莫昔芬（TAM）、OFS+TAM、OFS+芳香化酶抑制剂（AI）。其中，OFS药物推荐用于高复发风险的患者。高危患者推荐使用药物性OFS 5年，中危患者可以使用2~3年。 […]

对于很多乳腺癌病友而言，拿到病理报告时往往是一头雾水，病理报告太复杂，充满专业术语，看不懂！ 其实乳腺癌病理报告功能强大，可以告诉我们癌细胞属于哪一类型，乳腺癌处于哪个分期，后续该如何治疗，预后又会怎么样…… 只要抓住以下五个关键点，就能轻松看懂乳腺癌的病理报告啦！ 组织类型 根据组织类型，可以粗略地将乳腺癌进行分类，下图将乳腺癌的常见类型进行分类。 原位乳腺癌占所有新发乳腺癌的15%~30%，相对而言是非常早期的癌，几乎不会发生淋巴结转移或远程转移，治疗以局部治疗为主，发展为浸润性癌的概率也较小。 临床上最常见的是乳腺浸润性导管癌，占所有乳腺癌的一半以上。浸润性乳腺癌的发展已经侵犯至乳腺间质，可能发生淋巴结转移和远处器官转移，治疗上以多学科综合治疗为主。 肿瘤大小 根据肿瘤的最大直径，大致可将乳腺癌分为三个档次，这样可以粗略地对应于早期（最大直径≤2cm）、中期（最大直径2~5cm）、局部晚期（最大直径＞5cm）。当然，肿瘤不仅要看大小，还要看是否发生淋巴结转移和远处转移。 肿瘤部位 肿瘤部位也就是肿瘤长在乳房的哪个方向，一般用四个象限进行区分，即外上象限、外下象限、内下象限和内上象限。位于中央区和内象限的乳腺癌患者，一般建议术后放疗。 腋窝淋巴结 根据腋窝淋巴结是否有转移，可能简单地分为两种：一种是没有癌转移，这样的乳腺癌有可能不需要化疗，但还需要结合其他指标来最终判断化疗的必要性；另一种淋巴结有癌转移，哪怕只有一个淋巴结内见到癌细胞，这样的乳腺癌都需要化疗和放疗。 如患者进行了腋窝淋巴结清扫，病理结果显示为2/16，则意思表述为术中取出了16个淋巴结，其中有2个淋巴结发生了转移。若术前的前哨淋巴结活检结果均为阴性，患者无需进行腋窝淋巴结清扫。 淋巴结转移得越多，病情越严重，预后也就越差。 如果淋巴结转移较多，日后更要密切随访体内其他部位是否有癌转移，这些部位包括：肺、肝、骨、脑等。 免疫组化 病理报告中免疫组化结果指标很多，其实只要抓住四个重要指标就可以了： ER是雌激素受体 “+”号越多，代表患者雌激素水平越高，部分病理报告显示为50%ER（++），其中50%指的是细胞阳性率，主要是用于考虑治疗方法的选择。 PR是孕激素受体 “+”号越多，代表患者孕激素水平越高。 HER2是人类表皮生长因子受体 其中HER2（0）和HER2（1+）表示免疫组化结果为阴性；HER2（2+）表示尚不能确定是阴性还是阳性，需要进一步确定；HER2（3+）表示阳性。 Ki67是肿瘤增值指数 Ki67百分数越高，肿瘤生长越快。 ER、PR阳性的乳腺癌需要接受内分泌治疗，HER-2阳性的乳腺癌需要接受靶向治疗。  

吃不下没胃口、咽不下肚子隐隐不适，以为是胃炎，却拿到了中晚期胃癌的确诊通知单，这应该是大多数胃癌患者的真实经历，胃癌除了发病隐匿之外，似乎对中国人/亚洲人有着“偏爱”。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示【1】： 去年，全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例、37.3万（48.5%）死亡病例发生在中国。 这些数据既庞大，又陌生，却和我们每一个人息息相关。 在国内，每天约有1022人死于胃癌，这是什么概念呢？就在你点开这篇文章浏览到这句话的小一分钟里，就有1名胃癌患者已经离世。新确诊的人数则更多了。 一线之后无药可用？ 二线后新星为胃癌带来新希望 多年以来，针对胃癌的治疗方式是手术联合化疗，难有突破。据统计【2】，进展期胃癌五年生存率常年只有30%，也可以这么说：如果今天有10个人确诊胃癌，5年后的今天可能只活下来3个人，甚至更少。 目前势头火热的分子靶向治疗，包括HER2、FGFR2、EGFR、MET等多个靶点，各领域的科研人员卯足了劲钻研，其中HER2方向受到的关注更多。 HER2是一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白，在胃癌患者中，15-25%可检出HER2过表达，其中胃食管连接癌患者检出率更高，每10个人就有3个是HER2阳性！另外，HER2胃癌的低生存率向来令人揪心，5年生存率仅有21.4%【3】。 针对这类HER2阳性的胃癌患者，国内外指南推荐的一线标准治疗方案是曲妥珠单抗联合化疗，也就是大家熟知的“赫赛汀”。赫赛汀进入国内至今已有近20个年头了，尽管取得了不错的成绩，但躺在功劳簿上的赫赛汀似乎再无突破性进展。一线治疗后耐药了、进展了的患者，赫赛汀已然是一种束手无策的态势，实在令人可惜。 此时，你是不是该问我，赫赛汀出现耐药后是不是真的无解了呢？不是的！ ADC就是我们期待的新希望。ADC，全名是抗体偶联药物，是由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子三部分偶联组成。简单来说，ADC是靶向药物和化疗药物的结合体，既实现了化疗药物对肿瘤细胞的精准杀伤，又有效避免了化疗药的疗效因剂量效应关系带来的毒副反应【6】，可以说是一颗自带导航、可以精准扑杀癌细胞的“魔法子弹”。 而在国内就有这么一颗“魔法子弹”已经获批上市——维迪西妥单抗。荣昌生物自主研发的注射用维迪西妥单抗是一款靶向HER2的ADC药物，获批用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗【4】。 值得注意的是，维迪西妥单抗不仅是对出现耐药的HER2胃癌患者呈现明显的疗效，而且它的重要关键性研究纳入的都是HER2中高表达（IHC 2+/3+）人群，也就是说，无需FISH检测状态，只要是IHC 2+及以上的患者即可考虑应用维迪西妥单抗。 维迪西妥单抗在克服HER2胃癌耐药后无药可用难题之上，极大地拓展了HER2阳性胃癌的获益人群！ 免疫组化， 你我必不可少的HER2检测！ 根据指南【5】推荐，对HER2靶点建议采用免疫组织化学（IHC）和原位杂交法相结合的策略进行检测。 免疫组织化学（IHC）是一种临床病理诊断中常用的技术和手段。从20世纪70年代开始，IHC技术就已经应用于病理诊断，对诊断肿瘤、肿瘤分类、判断预后都非常重要。获取到的肿瘤标本一般可先经IHC检测，若IHC 2+，再进行ISH检测以明确是否有基因扩增。HER2阳性的定义是IHC 3+，或FISH阳性。 目前IHC检测在各大医院均已开展，据小编了解，单项IHC检测只需100~300元，相比价格高昂的基因检测，IHC检测兼具着费用低和痛苦小，更具备着创伤小、恢复快的优点，减轻了大多数胃癌患者的经济负担和身体耗损。建议每位胃癌患者都应该进行IHC检测，确定HER2靶点情况再进行下一步治疗！   参考来源： 【1】https://www.iarc.who.int/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ 【2】Bang YJ, et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, […]

药物研发 1、礼来中国宣布，预防性治疗偏头痛药物Emgality在一项全球多中心3期临床研究中取得积极主要研究结果，该研究入组人群以中国患者为主。该研究分析显示，在主要研究终点和全部四个关键次要终点方面，galcanezumab治疗组均显著优于安慰剂组。2、在第22届世界肺癌大会上，阿斯利康III期试验结果POSEIDON公布。结果显示，与单独化疗相比，接受度伐利尤单抗、替西木单抗和化疗联合方案的转移性NSCLC患者的PFS和OS出现统计学显著改善；与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗组的PFS显著改善，OS的积极趋势未达到统计学显著性。3、赛诺菲宣布rilzabrutinib治疗天疱疮的3期PEGASUS试验未能达到其主要或关键次要终点。该实验主要疗效终点是使用rilzabrutinib后，患者从29周到37周能够应用最小剂量的皮质类固醇，实现症状持久且完全性的缓解（没有新发的和已存在的皮损）。试验结果显示，rilzabrutinib治疗组达到主要终点的患者比例，与安慰剂组无显著差异。4、安进公布了其潜在“first-in-class”抗体疗法tezepelumab的关键性3期临床试验NAVIGATOR的最新数据分析。分析结果显示，在伴有鼻息肉的症状未受控制的重度哮喘患者中，在接受标准治疗同时，添加tezepelumab与安慰剂相比将疾病加重率降低86%。5、歌礼制药旗下全资子公司甘莱制药宣布，肝脏靶向性前体药物ASC41口服片剂健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病患者药代动力学美国I期临床试验取得良好顶线数据。药物相互作用数据表明，在使用或不使用伊曲康唑或苯妥英的情况下，活性代谢物ASC41-A的暴露量并无临床显著的差异。6、施维雅和Neurochlore宣布，在评估布美他尼与安慰剂治疗儿童和青少年自闭症谱系障碍的两项III期临床研究中，未观察到疗效差异。经双方协商，施维雅和Neurochlore决定提前终止两项正在进行的临床研究。7、MacroGenics公布HER2靶向阻断抗体药物Margenza治疗转移性HER2阳性乳腺癌成人患者关键3期SOPHIA研究的最终总生存期结果。研究显示，与接受曲妥珠单抗+化疗的患者相比，接受Margenza+化疗的患者未显示OS在统计学上具有显著优势。8、Horizon Therapeutics宣布，评估Tepezza治疗慢性甲状腺眼病疗效和安全性的一项4期临床试验已入组了首例患者。9、Ardelyx宣布评估口服钠氢交换体3抑制剂tenapanor用于慢性肾脏病透析成人患者控制血清磷的长期单药治疗3期PHREEDOM研究的结果已发表于美国肾脏病学会杂志《Kidney360》。所有3项3期试验均达到了主要终点和关键次要终点：tenapanor短期、长期、与磷酸盐结合剂合用均显著降低了血清磷水平。10、Alnylam Pharmaceuticals公布其在研RNAi药物vutrisiran在治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性患者的3期临床试验中获得的最新结果。数据分析结果表明，在第9个月时，该试验达到主要终点和所有次要终点，即与安慰剂相比，vutrisiran对患者健康和功能的重要领域指标产生具有统计学意义的显著改善，包括神经损害、生活质量、日常活动和社会参与能力、营养状况和心脏应激标志物。11、Inventiva宣布启动名为NATiV3的3期临床试验，评估其主要候选药物lanifibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效和安全性。Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，于去年获得美国FDA授予的突破性疗法认定。12、Knopp Biosciences公布右旋普拉克索在中重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者中开展的2期临床试验EXHALE进一步临床和生物标志物数据。试验数据表明，口服右旋普拉克索导致的患者嗜酸性粒细胞的计数减少与肺功能改善显著相关。13、Cardiff Oncology宣布，该公司开发的PLK1抑制剂onvansertib与Folfiri Avastin联用，在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌经治患者的1b/2期临床试验中获得积极结果。结果显示，在接受2期推荐剂量治疗的19名患者中，8名获得部分缓解。14、BioMarin宣布，FDA已暂停了基因疗法BMN307的Phearless 1/2期临床试验。BMN307是一种基于腺相关病毒5的苯丙氨酸羟化酶基因疗法，正在Phearless研究中评估治疗苯丙酮尿症成人患者。15、Adaptimmune Therapeutics在国际肝癌协会2021年会上公布了该公司开发的TCR-T细胞疗法在治疗晚期肝细胞患者的1期临床试验ADP-A2AFP中获得的最新结果。试验结果显示，该公司开发的靶向甲胎蛋白的TCR-T细胞疗法显示出临床抗癌活性，在接受目标剂量治疗的患者中，一名患者获得完全缓解，疾病控制率为64%。16、Newron Pharmaceuticals宣布启动临床试验Study 008A，这是首个在精神分裂症患者中开展的关于evenamide的潜在关键性研究。17、博雅辑因宣布，旗下子公司广州辑因针对输血依赖型β地中海贫血的造血干细胞基因编辑疗法产品ET-01的多中心1期注册性临床试验，已于中国医学科学院血液病医院完成首例患者入组。18、基石药业公布了普拉替尼胶囊治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌中国患者的疗效和安全性数据。数据显示：普吉华®在RET融合阳性晚期NSCLC中国患者中具有持久的临床抗肿瘤活性，整体安全可控，且没有发现新的安全信号。19、绿叶制药宣布，其研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已在中国完成治疗前列腺癌的III期临床研究，达到预设终点。III期研究结果显示：LY01005以3.6mg剂量每28天肌肉注射一次治疗前列腺癌，可有效控制睾酮至去势水平，临床疗效与对照药物相当，注射部位不良反应较对照药物显著改善，患者顺应性增加，其他不良事件发生率相似，安全性特征相近，整体临床安全耐受性良好。20、中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，信达生物子公司Incyte引进的PI3Kδ抑制剂parsaclisib片，已启动一项治疗骨髓纤维化受试者的3期国际多中心临床研究。该产品用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的适应症。21、信达生物制药宣布其胰高血糖素样肽-1受体/ 胰高血糖素受体双激动剂IBI362在糖尿病受试者中的II期临床研究完成首例受试者给药。22、开拓药业宣布福瑞他恩治疗雄激素性脱发的中国II期临床试验达到了主要终点。结果显示，福瑞他恩治疗雄激素性脱发安全性良好，研究过程中大多数不良事件为轻度，且未出现严重不良事件。23、康辰药业发布公告称，其研发的1类新药KC1036在治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究中符合预期研究效果。该研究结果显示，KC1036单药具有良好的安全性及耐受性，在晚期实体瘤患者中显示了较突出的抗肿瘤活性。24、由北京佑安医院临床试验机构承接的重组人血小板源生长因子凝胶Ⅰ期临床试验项目启动会在北京举行，适应症为治疗糖尿病足溃疡。25、百奥赛图旗下全资子公司祐和医药宣布其CD40中国I期临床研究编号为YH003003完成首例患者用药，此项临床研究旨在评估YH003在晚期实体瘤受试者中的安全性，耐受性和药代动力学。 药物审批 FDA 1、礼来/勃林格殷格翰宣布FDA授予Jardiance (恩格列净) 治疗射血分数保留的成人心衰患者的突破性疗法资格。2、Global Blood Therapeutics宣布，FDA已受理Oxbryta的一份sNDA和一份NDA，并授予优先审查。其中，sNDA寻求加速批准Oxbryta用于治疗4-11岁镰状细胞病儿童患者；NDA寻求批准Oxbryta一种新的、适用于儿科患者的适龄分散片剂型。3、微芯生物发布公告称，公司收到美国FDA签发的西奥罗尼治疗小细胞肺癌的孤儿药资格认定。4、双成药业发布公告称，其向FDA提交的依替巴肽注射液ANDA已获得FDA的上市许可批准。依替巴肽注射液的适应症为抗凝血，用于急性冠状动脉综合征患者，包括接受药物治疗的患者和进行经皮冠状动脉介入术PCI的患者，以降低死亡或新发生心肌梗死的联合终点发生率。5、泰德制药研发的二代高选择性P2X3抑制剂一类创新药TCR1672已向FDA提交IND申请并获得受理，分别用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽、不明原因慢性咳嗽的成年患者和疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。6、舒泰神发布公告称，STSA-1005注射液获得FDA临床试验许可，同意STSA-1005注射液针对治疗重型COVID-19适应症开展临床试验。 NMPA 1、CDE官网显示，阿斯利康的PARP1选择性抑制剂AZD5305获批临床，用于晚期恶性实体瘤治疗。2、NMPA最新公示，赛诺菲在中国提交的度普利尤单抗注射液新适应症上市申请，已正式获得批准。根据CDE优先审评公示，该适应症针对12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎患者。3、CDE官网显示，赛诺菲申报的1类新药avalglucosidase alfa已获得临床试验默示许可，拟开发用于早发型庞贝病患者的酶替代治疗。4、CDE公示显示，罗氏申报的1类新药RO7247669注射液获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗肝癌。5、歌礼制药全资子公司甘莱制药宣布，ASC42治疗原发性胆汁性胆管炎患者的临床试验申请已获NMPA受理。6、CDE官网显示，荣昌生物靶向HER2的抗体偶联药物维迪西妥单抗第2个适应症正式纳入优先审评，用于治疗既往接受过系统化疗且HER2表达为免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。7、CDE官网显示，豪森药业的注射用卡非佐米申报上市并获受理。两个月前安进/百济合作的卡非佐米原研药获批上市，目前国内尚无其他企业申报这一品种。卡非佐米用于至少接受过两种（硼替佐米和免疫调节剂）先前的多发性骨髓瘤患者。8、信达生物申报新型抗SIRP-alpha抗体IBI397。IBI397是一款首创SIRP-alpha抑制剂，信达于2020年3月与Alector,Inc.达成合作引进。9、科伦提交了普瑞巴林胶囊4类仿制上市申请，目前正在审评审批中；此外龙泽制药的普瑞巴林胶囊获批上市并视同过评。普瑞巴林用于治疗带状疱疹后神经痛及纤维肌痛。10、恒瑞医药发布公告称，药品非布司他片收到NMPA核准签发的药品注册证书。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。11、恒瑞医药发布公告称，其子公司盛迪亚生物医药收到NMPA核准签发关于SHR-1701注射液、贝伐珠单抗注射液的《药物临床试验批准通知书》。12、华纳药厂发布公告称，公司从CDE“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台查询获悉，全资子公司华纳大药厂手性药物提交的“盐酸西替利嗪”原料药通过了CDE审批。该药物主要用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎和哮喘等。13、通化东宝发布公告称，收到NMPA核准签发的磷酸西格列汀片《药品注册证书》。磷酸西格列汀是一种强效、高选择性二肽基肽酶-4抑制剂，该类药物较传统降糖药物，具有不增加低血糖风险、对体重影响中性、心血管安全性良好等优势。14、以岭药业发布公告称，公司益肾养心安神片收到NMPA核准签发的《药品注册证书》，用于失眠症中医辨证属心血亏虚、肾精不足证，症见失眠、多梦、心悸、神疲乏力、健忘、头晕、腰膝酸软等。15、康弘药业发布公告称，收到NMPA签发的关于盐酸普拉克索缓释片的《药品注册证书》，用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状。16、康泰生物发布公告称，其全资子公司民海生物13价肺炎球菌多糖结合疫苗收到NMPA签发的《药品注册证书》。该疫苗适用于2月龄-5周岁婴幼儿和儿童，接种本疫苗后，可使机体产生免疫应答，用于预防由肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F引起的侵袭性疾病（包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症）。17、福安药业发布公告称，其全资子公司广安凯特收到NMPA签发的克林霉素磷酸酯注射液药品注册证书，主要适用于革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病，包括：扁桃体炎、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染等。18、亚太药业发布公告称，公司药品非布司他片收到药品注册受理通知书。非布司他片为2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。临床用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。19、立方制药发布公告称，公司收到NMPA下发的盐酸羟考酮缓释片药品注册申请《受理通知书》，用于缓解持续的中度到重度疼痛。20、步长制药发布公告称，其全资子公司陕西步长收到NMPA核准签发的关于天癸更年软胶囊的《药品补充申请批准通知书》。天癸更年软胶囊功能主治：滋补肝肾，活血化瘀。用于更年期综合征属肝肾阴虚兼血瘀证型，可改善烘热汗出、烦躁易怒、失眠、健忘、头晕耳鸣、腰膝酸痛、胸闷、胁痛、大便干燥、皮肤瘙痒等症状。21、天宇药业发布公告称，公司艾瑞昔布原料药和赛洛多辛原料药通过CDE技术审评。艾瑞昔布是新一代非甾体抗炎类创新药，主要用于缓解骨关节炎。赛洛多辛由日本桔生制药研发，可用于治疗良性前列腺增生症引起的症状和体征。22、海思科发布公告称，其全资子公司辽宁海思科收到NMPA下发的注射用头孢美唑钠的《药品补充申请批准通知书》，适用于治疗由对头孢美唑钠敏感的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、摩氏摩根菌等所引起的部分感染。23、赛隆药业发布公告称，其全资子公司赛隆药业获得NMPA核准签发的注射用泮托拉唑钠《药品补充申请批准通知书》。注射用泮托拉唑主要适用于十二指肠溃疡；胃溃疡；中、重度反流性食管炎；十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。24、方盛制药奥美拉唑肠溶片获批通过一致性评价，用于治疗消化性溃疡。25、CDE官网显示，齐鲁制药的PD-L1/4-1BB双抗QLF31907获批临床，用于恶性肿瘤的治疗。26、CDE最新公示显示，再鼎医药引进的TPX-0022胶囊已在中国申报临床。公开资料显示，这是一款MET/SRC/CSF1R抑制剂。27、安帝康生物宣布，公司自主研发的用于治疗和预防甲型、乙型流感的候选新药ADC189的临床试验申请，获得了CDE的默示许可。28、CDE公示显示，普米斯生物两款新药获得临床试验默示许可，分别是：1.PD-L1/TGF-β的双特异性抗体PM8001注射液，拟开发用于晚期肺癌；2.PD-L1/4-1BB双特异性抗体PM1003注射液，拟开发用于晚期恶性实体瘤。 其它 1、辉瑞宣布，英国MHRA已批准口服JAK1抑制剂Cibinqo（abrocitinib）在英国上市，用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。2、英国NICE发布最终指导草案，推荐辉瑞口服JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib，托法替尼），用于治疗2岁及以上活动性多关节型幼年关节炎和幼年银屑病关节炎患者。3、欧盟委员会批准阿斯利康旗下Alexion罕见病药物Ultomiris的扩大适应症申请，用于治疗儿童和青少年阵发性夜间血红蛋白尿症。4、小野制药宣布，中国台湾药品监管部门已批准抗PD-1疗法Opdivo联合抗CTLA-4疗法Yervoy一线治疗恶性胸膜间皮瘤成人患者。5、Nabriva Therapeutics宣布，其合作伙伴住友制药已获得批准，在中国台湾销售新型抗生素Xenleta（lefamulin，来法莫林）口服和静脉制剂，用于成人治疗社区获得性肺炎。6、天士力发布公告称，公司收到荷兰药品审评委员会签发的关于其旗下产品逍遥片通过药品注册批准的通知，用于缓解精神压力和疲劳等症状，如情绪低落和食欲减退。7、三诺生物发布公告称，公司旗下产品糖尿病管理系统软件收到湖南省药监局颁发的一项《医疗器械注册证》。其可与适配的具备网络传输功能的智能检测设备配合使用，支持用户手动记录患者数据，并可显示数据、统计分析、导出数据以及打印。  

看点： 42个新药申请获得临床试验默认许可，包括23个国产1类新药 CDE新受理30个新药（38个受理号）的临床试验申请 苑东生物首个自主研发1类生物药获批临床！ 多款双抗获批临床，来自齐鲁制药、普米斯生物、康方生物… 药智数据显示，本期（9月1日至9月10日）有42个新药获批临床（67个受理号）；涉及26款国产新药，16款进口新药，更多动态如下： 新药临床申请·新获批 本期，42个新药（67个受理号）获得临床试验默示许可，包括23个国产1类新药。获批临床的创新药包括多种组合双特异性抗体、靶向HER2的ADC、CTLA-4单抗、靶向NGF单抗、白介素22-Fc融合蛋白、FGFR4小分子抑制剂、KRAS小分子抑制剂、肺炎疫苗、中药新药等，适应症包括肠易激综合征，男性勃起功能障碍，类风湿性关节炎、疼痛、肝衰竭、睡眠呼吸暂停、高钾血症，以及肝细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌等肿瘤。  数据来源：药智数据 1、普米斯生物两款双特异性抗体新药获批临床  PM8001注射液是普米斯生物开发的一款PD-L1/TGF-β双特异性抗体。此前，该产品已在中国获批临床，拟开展针对肺癌等晚期肿瘤的临床研究。目前，普米斯生物正在晚期实体肿瘤受试者中开展1期临床试验，及考察初步疗效的2a期临床试验。此次PM8001再次获批临床，拟开发用于晚期肺癌。 PM1003注射液普米斯生物开发的PD-L1/4-1BB双特异性抗体。这类产品可以通过结合PD-L1来阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，同时还能激活4-1BB下游免疫活化信号，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这种双靶向机制有望极大增强候选药的抗肿瘤疗效。此次PM1003获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。 2、三款PD-L1/4-1BB双抗获批临床  三款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体获批临床，包括普米斯生物的PM1003、维立志博的LBL-024和齐鲁制药的QLF31907。 截至目前，国内已有多款PD-L1/4-1BB双抗或PD-1/4-1BB双抗进入临床阶段，除本次获批的三款外，还有科望生物的ES101，基石药业的NM21-1480，以及百利药业四抗：GNC-039、GNC-038、GNC-035，信达生物靶向PD-1/4-1BB双抗IBI319。 3、AK112注射液  AK112是康方生物自主研发的一款PD-1/VEGF双特异性抗体。此前，AK112已在中国、澳大利亚等国家开展了剂量爬坡和扩展的1期临床研究。2021年5月，康方生物又分别开展多项单药或联合用药的临床试验，适应症涵盖非小细胞肺癌、复发性卵巢癌、妇科肿瘤等。此次该产品再次获批临床，拟开发用于广泛期小细胞肺癌。 4、注射用BJ-005  BJ-005是博际生物开发的一种重组双功能融合蛋白，可同时靶向PD-L1和TGF-β，通过靶向免疫检查点和调节肿瘤细胞生长的细胞因子途径，从而抑制肿瘤生长，达到癌症治疗的目的。2021年6月，BJ-005在美国获批临床，成为博际生物第2款获FDA临床许可的自主研发产品。此次，该产品在中国获批临床，拟开发用于晚期实体瘤。 5、HBM4003注射液  和铂医药1类新药治疗用生物制品HBM4003注射液两项新适应症获批临床，分别为晚期肝细胞癌和其他实体瘤、晚期恶性实体瘤。HBM4003是全人源的抗 CTLA-4 重链抗体，与传统抗体相比，重链抗体(HCAb)分子量更小，具有更好的组织穿透潜力；还可通过显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），特异性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞。临床前研究表明，该产品具有更强的抗肿瘤活性、差异化的药代动力学和药效动力学特征。 6、EP-9001A注射液  EP-9001A注射液为苑东生物首个自主研发的1类生物药，是一种全新作用机制的人源化单克隆抗体药物，靶向人神经生长因子（NGF）。它通过选择性靶向结合并抑制NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的作用机制。临床前研究显示，EP-9001A注射液对多种疼痛模型均有显著镇痛效果，起效剂量低，镇痛效果强效持久。EP-9001A注射液本次获批的临床研究适应症为骨转移癌痛。目前国内外尚无同类产品获批上市。 7、注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白  F-652（注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白）是亿帆医药子公司亿一生物开发的1类创新生物药，为利用基因工程技术通过CHO细胞表达的重组人白细胞介素22-Fc（IgG2）融合蛋白。据悉，该产品完全模拟人体白介素22的活性机理，Fc片段大大延长了白介素22的半衰期，在药物疗效方面具有显著提升。截至目前，F-652已在全球范围内完成了5项临床研究，F-652还曾获得FDA授予治疗GvHD的孤儿药资格。此次F-652获批开展的临床研究为一项F-652联合常规方案治疗慢加急性肝衰竭的2期临床试验。 8、ABSK-011胶囊  ABSK-011胶囊是和誉医药自主研发的一款FGFR4口服小分子抑制剂。研究表明FGFR4受体的过度激活与多种癌症（尤其肝细胞癌）的生长、增殖、存活密切相关，通过抑制FGFR4的活性阻滞相关信号传导，有望达到抑制肿瘤生长的疗效。此前，该药已获批针对晚期恶性肿瘤的临床试验，本次获批适应症为，FGF19过表达的晚期或不可切除肝细胞癌。 9、HMPL-453酒石酸盐片  HMPL-453是一种潜在同类最佳高选择性高效小分子抑制剂，对FGFR1/2/3的抑制作用IC50处于低纳摩尔水平。HMPL-453在FGFR异常活化的肿瘤模型中展现出的强效抗肿瘤活性。目前，该产品已在中国启动了晚期恶性间皮瘤的2期临床试验，以及针对晚期肝内胆管癌患者的2期研究。此次HMPL-453在中国获批临床，拟开发适应症为：联合化疗或抗PD-1单抗用于晚期实体肿瘤患者。 10、TNP-2092胶囊  TNP-2092是一款多靶点偶连分子，通过抑制RNA聚合酶、DNA解旋酶和拓扑异构酶IV三个重要靶点实现杀菌作用，具有更强的杀菌活性和更低的耐药频率。该化合物最初由Cumbre研发，2009年4月Cumbre宣布破产，丹诺医药收购了该公司。2019年11月，TNP-2092在中国获得临床试验默示许可，用于治疗肝硬化高血氨症和肝性脑病。此次，该产品新适应症获批临床，拟开发用于腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的治疗。 11、YL-15293 片  YL-15293是上海璎黎药业开发的一种KRAS小分子抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸共价结合将KRAS G12C突变体锁死在失活状态来发挥作用。本次获批开展YL-15293片治疗晚期恶性实体瘤的临床试验。值得一提的是，此前该药已在美国获批临床研究，YL-15293将在中美同步开展临床试验。 12、注射用DN1508052-01  DN1508052-01是迪诺医药开发的一款高效的小分子Toll样受体8（TLR8）激动剂，用于癌症免疫治疗。此前，DN1508052-01已先后在美国和中国获批临床。其中，该产品已在中国获批开展临床研究的适应症为：用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。此次DN1508052-01再次获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。 13、JYP0061片  JYP0061是嘉越医药开发的一款1类小分子新药，此次为该产品首次在中国获批临床，拟用于自身免疫性疾病如中重度类风湿性关节炎(RA)。 14、AK3280乳膏  AK3280 是由基因泰克研发的是一种小分子药物。2020年07月，由上海爱科百发生物医药技术有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗特发性肺纤维化。本次获批新适应症：病理性瘢痕。 此外，此次获得临床试验默示许可的1类新药还有：北京赛特明强医药的ST-1703片，拟用于治疗HER2阳性晚期实体瘤（包括脑转移瘤）；鲁抗医药的CMS203片，拟用于治疗男性勃起功能障碍；南京爱德程医药的AL8326片，拟用于治疗晚期恶性实体瘤；阿诺生物的AN0025片，拟用于治疗局部晚期或局部复发食管癌；以及吉林天衡药业的中药1类新药芹槐胶囊，适应症为清热消积，利湿化浊，用于痛风伴高尿酸血症患者的长期治疗；北京厚成医药的中药1类新药HC001颗粒，适应症：清热利湿、健脾止泻，用于治疗小儿急性水样腹泻（湿热证），症见大便水样或蛋花样粪便，或夹少量黏液，或伴有腹痛、恶心、呕吐、口渴、食欲不振、烦躁哭闹，或伴发热等。  新药临床申请·新受理 本期，CDE新受理30新药（38个受理号）临床申请。其中，26个品种（34个受理号）为国产新药，4个品种（4个受理号）为进口新药，更多动态如下： 数据来源：药智数据  

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~25%，HER2蛋白的高表达预示着癌细胞生长速度的加快，且HER2过表达与癌细胞的转移有关，常提示其预后较差。 曲妥珠单抗的问世开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新篇章。NOAH研究证明了与单独使用曲妥珠单抗相比，使用曲妥珠单抗和化疗进行辅助治疗可显著提高乳腺癌患者的生存率和缓解率，因此被广泛应用于早期和晚期乳腺癌。而皮肌炎是曲妥珠单抗治疗的一种罕见不良反应，尚未得到充分记录。在这例研究中，一名患者因乳腺癌而接受曲妥珠单抗和紫杉醇的治疗，在第 5 个曲妥珠单抗周期后开始出现疲劳和全身皮疹并逐渐恶化。 # 案例分享 # 一名 35 岁妊娠妇女，妊娠 36 周，肿块大小为 23 × 11 毫米，左侧腋窝多发淋巴结达 23 × 10 毫米，参与超声检查。在进行空芯针活检后，她被诊断出左乳房上外象限为 II 级浸润性导管癌。免疫组织化学检查雌激素和孕激素受体的表征为阴性，但在> 25% 的肿瘤细胞中结果为 HER2 阳性和 Ki67 阳性。患者在妊娠 38 周时分娩，然后进行转移评估。幸运的是，没有发现转移，她的癌症分期为II期。 患者先接受了 4 个疗程的阿霉素和环磷酰胺的新辅助化疗。在乳房超声检查后，观察到肿块和腋窝淋巴结的大小明显减少。此后，患者接受了为期 12 周的紫杉醇和 AryoTrust (TH)，然后每 3 周继续使用 AryoTrust。值得注意的是，用于该患者的曲妥珠单抗生物仿制药的通用名称是 AryoTrust。之后做了左乳房四边形切除，未见肿瘤残留，左腋前哨淋巴结切除活检也为阴性（对新辅助化疗反应很好）。保乳手术后，考虑对整个乳房和区域淋巴管进行放射治疗。在 5-6 周内提供给整个乳房的剂量在 45 到 50 Gy 之间（每天 1.8-2 Gy 肿瘤剂量，每周 5 次分次），额外的加强剂量或 10-16 GY […]

抗HER2抗体-药物偶联物的开发为乳腺癌患者（包括 HER2 低表达患者）开辟了新的治疗选择。传统的抗HER2治疗的适应证人群是HER2阳性即HER2免疫组化（IHC3+）或IHC2+/原位杂交（ISH）阳性的患者。HER2低、中表达且无HER2扩增的乳腺癌是被排除在抗HER2治疗之外的。抗体-药物偶联物（ADC药物）如DS-8201和SYD985的出现为HER2低表达在内的乳腺癌患者开辟了新的治疗选择，让更多的乳腺癌患者有靶向药可用。 近日，《柳叶刀》杂志上刊登了一项研究显示：通过免疫组织化学 (IHC) 检测，HER2 低阳性的肿瘤可以鉴定为不同于 HER2 零表达肿瘤的新的乳腺癌亚组，以改进对治疗耐药、激素受体阴性（HR-）肿瘤患者的治疗选择。 HER2低表达患者， 使用靶向药同样有效！ 在这项对个体患者数据的汇总分析中，我们评估了 2310 名在4 项试验包括 GeparSepto、GeparOcto、GeparX和GAIN-2。2012 年 7 月 30 日至 2019 年 3 月 20 日之间，在所有试验中随机分配参与者之前，前瞻性地进行了集中 HER2 检测。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南，HER2 低阳性状态定义为免疫组织化学 (IHC) 1+ 或 IHC2+/原位杂交阴性，HER2-0 定义为 IHC0。 2310 名参与者中共有 1098 个 (47·5%) 为 HER2 低阳性，1212 个 (52·5%) 为 HER2 零。1098 名 HER2 低阳性肿瘤患者中有 703 名 (64·0%) […]

文章来源：环宇达康国际医讯     乳腺癌是每个女性的噩梦，至今为止，它是全球妇女高发的恶性肿瘤之一，也是我国女性最常见恶性肿瘤。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，虽然赫赛汀的问世极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍然面临到严峻的耐药问题，给这部分患者带来巨大的生存挑战，迫切需要新的治疗方案。 近年来，随着一些令人兴奋的新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。 疾病控制率100%！FDA授予HER2+乳腺癌新药ARX788快速通道 2021年1月，FDA授予全新抗体偶联药物ARX788 快速通道指定，旨在加速这一先进抗癌疗法的上市进程，为一线治疗后进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者带来更好的治疗选择。这也是 ARX788 的一个重要里程碑，期待 ARX788 尽快获得FDA批准早日上市。 基于ARX788 1 期临床试验的积极结果，FDA授予ARX7881快速通道指定。 这项临床试验结果在2020年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)上更新了数据，值得一提的是，这项在中国 HER2 阳性乳腺癌 1 期试验中，客观缓解率 (ORR) 高达 74%，其中 19 名患者中有 14 名有响应，疾病控制率 (DCR) 高达100%。在美国和澳大利亚进行的 1 期 HER2 阳性泛肿瘤试验中，客观缓解率（ORR） 为 67%，3 名患者中有 2 名有反应，疾病控制率（DCR ）为 100%。 目前，全球已启动多项ARX788的临床研究，其中一项针对既往接受过赫赛汀 等一线治疗 方案失败的 HER2 阳性乳腺癌患者的临床研究正在招募患者，想参加的患者可联系全球肿瘤医生网医学部初步评估。 注：做了病理及基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在HER2阳性或其他突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部（4006667998）看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。 初识新型抗体偶联药物ARX788 ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似， ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。 […]

文章来源：汝爱一生   “降阶梯治疗”是近年来提出的一种全新的治疗策略，主要是通过去化疗来实现治疗优化，从而降低治疗强度，使治疗更安全。降阶梯治疗在HER2+早期乳腺癌领域开展的如火如荼，今年的2021 ASCO大会上公布了WSG-ADAPT-HER2+/HR-新的生物标志物和远期生存结果。HER2+治疗中是否可以只有双靶完全的去化疗呢？让我们一起来探讨一下吧~ HER2+强表达/非基底样肿瘤患者 更适合降阶梯治疗？ WSG-ADAPT研究中，134例患者按5:2随机分为帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（T）组（92例）和紫杉醇（Pac）+帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（T）组（42例）。有60%的患者的肿瘤为cT2-4, 42%为临床淋巴结阳性。 结果显示：12周双靶加单药化疗的标准治疗方案取得了非常优秀的pCR率，达到了90%；而去化疗单纯靶向治疗组（P+T）达到了一个耐人寻味的具有临床意义的pCR率34%。但是中位随访五年后，iDFS率、dDFS率和OS均没有看出显著的差异（趋势上有化疗组略好）。 研究者们发现无论是研究组还是对照组12周新辅助治疗后pCR（vs.非pCR）与iDFS的改善密切相关。达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 98%（95% CI，90%-100%），而未达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 82%（95% CI，69%-90%）（HR , 0.14; 95% CI, 0.03-0.64 ; P = .011)。 在69例pCR患者中，39例（56.5%）未接受术后化疗（P+T组：n=9, 29% vs P+T+Pac：n=30,79%）；在这些患者中，仅观察到1例（1.4%）远处复发。无化疗的P+T组中，在低HER2表达（IHC 1+/2+和FISH阳性）和/或PAM50基底样亚型的患者中均未观察到pCR（n=17,19%）。在总研究人群中，低HER2表达和/或无早期反应与更差的dDFS（P=0.029）和iDFS（P=0.068）密切相关。 此研究首次发现去化疗的新辅助靶向治疗的患者有机会取得良好的生存率，而此生存获益并非由术后辅助阶段追加化疗带来。这意味着在未来HER2+强表达/非基底样肿瘤的患者或许最有机会可以通过单纯靶向治疗获得生存获益，但是从90%的pCR率上，小编认为去化疗对目前来说还为时尚早。  动静结合：HR+患者强调早期通过 Ki67反应来优化后续治疗 本次2021 ASCO大会上还公布了前瞻性Ⅲ期WSG-ADAPT HR+/HER2-研究的部分研究结果。又有哪些HR+患者更适合去化疗方案呢？让我们一起来看看吧~ 内分泌治疗两周后研究者们发现，Ki67的表达是影响后续治疗预后的强预测因子。中位随访4.9年后，基线和内分泌治疗后仍然较高的Ki-67水平与较差的iDFS密切相关（均P＜0.001）；在CT队列中（n=2331），较高的RS、淋巴结状态和肿瘤大小与较差的iDFS相关。 RS＞25患者中（n=965），内分泌治疗后低ki67水平、N0状态和c/pT1状态与iDFS改善相关； 此研究证明动态观察内分泌治疗反应非常重要。通常患者较高的ki67水平会导致较差的治疗预后；反之，当患者基线RS评分较高时，如果内分泌治疗后可以获得较低的ki67水平同时伴有限的初始肿瘤负荷时，也可以通过去化疗方案来获得不错的生存获益。 无论是HR阳性，还是HER2阳性，都有一些有特殊特征的人群可以通过去化疗来获得长期的生存获益。相信在不久的未来，通过科学家们的不断努力和证实，一定可以实现去化疗的决策，造福更多患者。     参考资料 ASCO 2021 […]

文章来源：基因药物汇   非小细胞肺癌是除小细胞型以外的肺癌亚型的统称，约占所有肺癌患者的85%左右。同时非小细胞肺癌也是靶向治疗发展最迅速的领域之一，指南推荐患者需检测靶点数量多达12种。 但靶向治疗的发展仍未能完全跟上患者的需求，仍有很大一部分患者即使检测到了驱动基因突变，也没有获批的靶向治疗药物可选择。 好在，随着靶向药物研究的发展，越来越多的突变亚型患者等到了新药。   HER2：历时九年，从13%到62%的跨越 在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。 由于HER2与EGFR（HER1）同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。 拓展阅读：七款药物、历时九年，从13%到62%的飞跃！HER2非小细胞肺癌靶向治疗缓解率提升四倍！ 从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这类肺癌患者的治疗现状终于有了长足的进展。 图左：阿法替尼治疗，整体缓解率13%，中位治疗持续时间3个月； 图右：达克替尼治疗，整体缓解率12%/0。 波齐替尼治疗，整体缓解率25%，中位无进展生存期5.5个月。 他索替尼（Tarloxotinib）治疗，整体缓解率22%。 T-DM1治疗，整体缓解率44%，中位无进展生存期5个月。 Enhertu治疗，整体缓解率61.9%（HER2突变）/24.5%（HER2过表达），中位无进展生存期14个月（HER2突变）/5.4个月（HER2过表达）。   KRAS：曾经“不可成药”，终于迎来“克星” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。 直接作用于KRAS的药物进展较慢，因此研究者将目光放在了KRAS所涉及的通路的上游及下游。 PLK1抑制剂Onvansertib（PCM-075）已经在结直肠癌的治疗中展现出了一些效果，MEK抑制剂曲美替尼联合多西他治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率33%。此外KRAS突变的患者对于免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）的响应率较高，缺乏治疗手段的患者也可以考虑接受免疫治疗。  拓展阅读：与近三分之一的人类癌症有关！曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”！ 就在近期，几款KRAS抑制剂的研究终于有了全新的进展，曾经“不可成药”的靶点终于迎来“克星”。 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。   EGFR ex20ins：新药打破长期难治“困境” EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便如此，仍有一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 拓展阅读：打破短生存期“魔咒”，生存期延长两倍！EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药！ EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 Mobocertinib（TAK-788）治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。 Amivantamab（JNJ-6372）治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。 Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。   3.49年 vs 2.08年：靶向治疗，改写患者生存期的关键 一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示，存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者，中位总生存期为3.49个月；存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者，中位总生存期为2.38年；不存在驱动基因突变的患者，中位总生存期为2.08年。 我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。而靶向治疗药物所做的事情，就是让“天堑”变“通途”。 我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”。  

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 J CLIN ONCOL：多纳非尼有望成为晚期肝细胞癌患者一线单药治疗新选择 Liver Cancer：接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期肝细胞癌患者疾病进展后，继续卡瑞利珠单抗治疗仍能获益 新药：恩沃利单抗获美国FDA孤儿药认定，治疗软组织肉瘤 新药：靶向CD47和HER2！国产双特异性抗体获批临床 01 J CLIN ONCOL：多纳非尼有望成为晚期肝细胞癌患者一线单药治疗新选择 近日，一项对比多纳非尼与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究在J CLIN ONCOL发表。结果显示，在中国晚期HCC患者中，多纳非尼在改善总生存期（OS）方面优于索拉非尼，并且具有良好的安全性和耐受性，有望作为这些患者的潜在一线单药治疗。 在本研究中，Child-Pugh评分≤7且既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者被随机分配（1:1）至多纳非尼组（n=328；0.2g，每日口服2次）或索拉非尼组（n=331；0.4g，每日口服2次），直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。 与索拉非尼组相比，多纳非尼组的中位OS显著延长（12.1个月vs.10.3个月；HR，0.831；P=.0245）。中位无进展生存期（PFS）为3.7个月vs.3.6个月（P=0.0570）。客观缓解率为4.6%vs.2.7%（P=0.2448），疾病控制率为30.8%vs.28.7%（FAS；P=0.5532）。多纳非尼组的患者发生药物相关3级及以上不良事件的数量显著少于索拉非尼组(n=125 vs.n=165；38%vs.50%；P=0.0018)。 02 Liver Cancer：接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期肝细胞癌患者疾病进展后，继续卡瑞利珠单抗治疗仍能获益 一项预治疗晚期肝细胞癌（HCC）的多中心、开放标签、平行组、随机、II期研究中，卡瑞利珠单抗显示出较强的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，并且随着随访时间的延长，预治疗的晚期HCC患者，尤其是在根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义为进展后继续治疗（TBP）的患者，继续接受卡瑞利珠单抗治疗后，疗效评估为持续缓解和较长的生存期，并且较安全。 在此II期研究中，217例患者接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg静脉注射，每2周或3周一次。中位随访时间13.2个月。2年结局显示，总体患者第12、18、24个月时的持续缓解率分别为68.3%、59.8%、53.1%。中位总生存期（OS）为14.2个月，总体患者18、24个月的OS率分别为41.3%和33.7%。 其中172例发生进展（根据RECIST）的患者中，102例接受了TBP，70例未接受（非TBP）。TBP组的中位OS为16.9个月，非TBP组为9.4个月。TBP组与非TBP组18个月和24个月OS率分别为47.5%与33.1%和38.8%与23.2%。未观察到新的不良反应。 03 新药：恩沃利单抗获美国FDA孤儿药认定，治疗软组织肉瘤 近日，先声药业集团有限公司宣布，其与思路迪（北京）医药科技有限公司及江苏康宁杰瑞生物制药有限公司合作的恩沃利单抗再获美国FDA授予孤儿药资格，适应证为软组织肉瘤。此前，恩沃利单抗已获得FDA授予治疗晚期胆道癌的孤儿药资格认定。除在美国获得两项孤儿药资格外，恩沃利单抗在中国的上市申请也已获得国家药监局受理，并纳入优先审评审批程序。 04 新药：靶向CD47和HER2！国产双特异性抗体获批临床 近日，宜明昂科宣布，中国国家药监局（NMPA）已批准其CD47xHER2双靶点抗体-受体重组蛋白药物IMM2902开展临床试验，针对的适应证为HER2表达的晚期实体瘤。新闻稿指出，这是宜明昂科第三款基于CD47靶点的新药项目进入到临床研究阶段。  

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 新药：原研PD-1/HER2双特异抗体在美国获批临床 01 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 I-SPY2期试验探究了Ⅱ/Ⅲ期高危HER2-乳腺癌患者在新辅助治疗阶段，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和PARP抑制剂奥拉帕利联合标准紫杉醇化疗（DOP）治疗对比标准新辅助化疗的安全性和疗效。研究结果显示，DOP方案优于标准新辅助化疗。   官网截图   73名参与者被随机分为DOP组和299名对照组。与对照组相比，DOP方案能够显著提高所有HER2-人群（20% vs 37%）、激素受体（HR）阳性/HER2阴性（14% vs 28%）队列和三阴性乳腺癌（TNBC）（27% vs 47%）队列的病理完全应答（pCR）率。   总体而言，DOP组12.3%的患者出现免疫相关的3级不良事件，而对照组为1.3%。与免疫反应相关的基因表达特征与两臂的pCR呈正相关，而肥大细胞特征与非pCR呈正相关。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 近日，一项探究在新辅助治疗阶段帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH）治疗+ 化疗的基础上加用阿替利珠单抗疗效的研究结果在ANNALS OF ONCOLOGY发表。结果显示，在PH+ 化疗基础上，阿替利珠单抗新辅助治疗相比安慰剂未能提高pCR。因此独立数据监测委员会（IDMC）于2021年1月建议因获益-风险特征不利而停止治疗。     在此III期研究中，HER2+的早期乳腺癌患者被随机分配（1:1）至阿替利珠单抗新辅助治疗（A；840mg,q2w,1-4周期，1200mg,q3w，5-8周期）组和安慰剂（PL）组。此外，两组患者均接受剂量密集多柔比星 + 环磷酰胺治疗，随后接受紫杉醇+PH治疗。术后，患者继续PH + 阿替利珠单抗/安慰剂治疗，共完成52周。   结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗组（n=226）的pCR为62.4%（95%CI，55.7-68.7），安慰剂组（n=228）为62.7%（95%CI，56.1-69.0）；其中，在PD- L1阳性的人群中，阿替利珠单抗组（n=109）的pCR为64.2%（95%CI，54.5-73.2）,安慰剂组（n=109）为72.5%（95%CI，63.1-80.6）。   在新辅助治疗阶段，阿替利珠单抗组相比安慰剂组发生3-4级不良事件（51.8% vs43.6%）和严重不良事件（19.5%vs13.3%）的概率增加。 03 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 6月17日，石药集团发布公告称，旗下自主研发的抗体偶联药物（ADC）SYSA1801获得中国国家药监局批准开展针对实体瘤的临床研究。SYSA1801是一款同类首创的抗Claudin 18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，能够有效通过Claudin […]

文章来源：汝爱一生     #维迪西妥单抗# 6月9日，中国国家药监局（NMPA）正式宣布荣昌生物注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 荣昌生物正在开发的维迪西妥单抗用于治疗目前尚缺乏治疗手段的常见HER2表达适应症，包括：乳腺癌以外的HER2表达（IHC 1+或以上）癌症适应症，例如胃癌和尿路上皮癌；以及HER2低表达的癌症（IHC 2+/FISH-或IHC 1+）适应症，例如HER2低表达的乳腺癌。本次维迪西妥单抗是以胃癌的适应症获批上市，期待更多适应症的获批，造福更多患者。   在刚刚结束的ASCO 2021上也公布了维迪西妥单抗的多项临床研究进展，让我们一起来看看吧~ 中国首款原研ADC 生物导弹来袭！ 化疗，可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，化疗药物的作用往往是广泛的，杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也具有一定的影响，从而造成了巨大的毒副反应。近年来，随着精准治疗理念的深入人心，靶向治疗迅速崛起，肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时，还能有效避免正常细胞的损伤。   将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。 荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物，据介绍，它的分子结构包括一个新型人源化HER2抗体，其连接子在肿瘤细胞具有可裂解性，其小分子细胞毒药物具有高毒性及旁杀伤效应。维迪西妥单抗挑战了HER2高低表达全人群，本次的获批也意味着中国迎来了首款由中国公司自主研发的ADC。 乳腺癌篇 挑战HER2高低表达全人群，mPFS达5.7个月！ 超过55%的乳癌患者属于HER2低表达人群，往往被归类于内分泌型乳癌或三阴乳癌，在治疗上也鲜有进行抗HER2的治疗。荣昌生物自主研发的ADC药物维迪西妥单抗在乳腺癌领域挑战了HER2高低表达全人群。C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。 在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受维迪西妥单抗治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：   1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）； 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）； 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）； 2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）； 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。    在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。 常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。   维迪西妥单抗在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 对于HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。  胃癌篇 首个用于胃癌的ADC药物，mOS达7.9个月！ 本次获批上市是基于一项单臂、开放、多中心的关键性临床试验。结果显示：在入组的127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括IHC 3+、IHC 2+/FISH+、及IHC 2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中，通过使用维迪西妥单抗治疗，患者客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为7.9个月。   在安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。 维迪西妥单抗在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后的医疗空白。  mUC篇 燃炸ASCO大会，ORR高达94.1%！成为史上最强UC数据 RC48-C014是一项由北京大学肿瘤医院郭军教授开展的研究者发起的Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性UC患者中的抗肿瘤活性和安全性，该研究入组包含了HER2低表达人群。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性，Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）确定为维迪西妥单抗（2.0mg/kg）+特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W。 […]

中国是胃癌大国，全球每年新发的110万例胃癌中，有42%-44%发生在中国。而且，中国新发胃癌中，早期胃癌占比很低，仅约为20%；绝大多数发现时已是进展期，需要全身治疗。 更不幸的是，由于胃癌异质性非常强，导致治疗效果非常差，患者接受单纯化疗的中位总生存期（OS）仅为12个月左右；总体5年生存率不足50%。   近日中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款抗体偶联药物（ADC）——注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希），有望为部分胃癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   图片来源：123RF NMPA信息显示，维迪西妥单抗适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。   值得注意的是，这也是中国胃癌患者迎来的全新类型治疗药物，这类药物能够像“导弹”一样精准杀死癌细胞！公开信息显示，这是目前获批的首款由中国公司自主研发的抗体偶联药物。 这款新药有何不同之处？ 抗体偶联药物，能够像导弹一样，完成对癌细胞的精准打击。   这枚药物“导弹”由三部分组成：（1）单克隆抗体，是识别癌细胞的“导航仪”，实现精准制导；（2）细胞毒性药物，是杀伤癌细胞的“弹头部分”；（3）连接子，把毒药“挂”到抗体上，可以看作是“导弹引线”，决定什么时候释放毒药。   ▲抗体偶联药物示意图：粉色为单克隆抗体、深黄色为细胞毒性药物、浅黄色为连接子。（图片来源：药明康德内容团队制作） 当这些药物导弹发现肿瘤时，能识别出癌细胞表面的抗原分子，并牢牢吸附在上面。两者一旦结合，就会启动癌细胞的“大门开关”，抗体偶联药物就会被带入到癌细胞里面；随后在癌细胞内释放出细胞毒性药物，从内部发起猛烈攻击，最终让癌细胞凋亡。   ▲抗体偶联药物与癌细胞表面抗原分子结合（图片来源：药明康德内容团队制作）   维迪西妥单抗就是这样一枚针对胃癌常见靶点HER2的“导弹”，而且有着独特的药物特点。维迪西妥单抗的抗体部分是一个全新的人源化HER2抗体，对HER2抗原的亲和力更高；其连接子更容易裂解释放毒素分子，增强对临近肿瘤细胞的作用；其毒素分子MMAE是微管蛋白抑制剂，抑瘤作用较好，而且维迪西妥单抗偶联了4个MMAE分子，相比其他偶联8个毒素分子的抗体偶联药物安全性更好。   目前抗体偶联药物在HER2阳性胃癌的应用潜力，已经受到中国临床肿瘤学会（CSCO）《胃癌诊疗指南2021》关注。 哪些患者能获益？ 维迪西妥单抗此次获批的适应症来看，符合条件的患者有几个特点：局部晚期或转移性胃癌患者，HER2过表达，而且已经至少接受过2种系统化疗。   HER2是一种原癌基因。HER2检测结果中，当免疫组化染色（IHC）呈3+，或免疫组化染色呈2+且荧光原位杂交技术（FISH）检测呈阳性时，则为过表达。如果患者体内存在HER-2过表达，则称为HER-2阳性。而当癌细胞内的HER2过度表达时，会刺激癌细胞生长，增加癌细胞侵袭性。   中国胃癌患者的HER-2阳性率为12%-13%。CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，所有经病理诊断证实为胃癌的患者，均有必要进行HER2检测。   图片来源：123RF 对于HER2过表达的患者来说，此次维迪西妥单抗获批为后线治疗增添了治疗选择。这非常重要。因为虽然化疗联合曲妥珠单抗使HER2过表达胃癌患者中位总生存期达到了16个月，但后续治疗过程中也面临着肿瘤耐药问题，后线治疗乏善可陈。   在胃癌的治疗中，CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，HER2阳性的一线治疗首选曲妥珠单抗联合化疗；二线治疗主要为单药化疗，若患者既往未接受曲妥珠单抗治疗，可曲妥珠单抗联合化疗。HER2阴性的一线和二线治疗主要为化疗。   而在胃癌的三线及三线以上治疗中，则不再区分HER2阳性还是阴性，现有治疗选择包括阿帕替尼、纳武利尤单抗单药，或帕博立珠单抗单药。现有研究证据显示，HER2过表达胃癌的二线治疗都没有取得很好的结果。维迪西妥单抗作为抗体偶联药物，为HER2过表达胃癌患者的后线治疗带来了希望，在临床试验中取得良好效果。 维迪西妥单抗延长患者生存期 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授牵头的一项2期研究显示，维迪西妥单抗用于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2中高表达（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或晚期胃癌患者，可显著延长患者生存期。   在这项研究中，共纳入127例受试者。研究结果显示，维迪西妥单抗的客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。这对于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，尤为可贵。   安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。   值得注意的是，即使在一线或二线治疗中，接受过曲妥珠单抗治疗的患者，后续治疗中使用维迪西妥单抗仍然有获益。亚组分析显示，74例既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者中，维迪西妥单抗的客观缓解率为27%，其中有60例患者既往接受过3线及以上治疗，此类患者的客观缓解率为25.0%。   沈琳教授表示：“维迪西妥单抗对HER2阳性，包括HER2低表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的治疗，获得了全球领先的临床数据，是胃癌治疗领域的重大突破，非常值得骄傲。”   图片来源：123RF   维迪西妥单抗的上市，为胃癌精准治疗带来了更多选择。相信随着更多创新疗法的出现，越来越多胃癌将不再是绝症，患者能生存更久。   当然，面对胃癌，我们最好是能规避风险因素，预防胃癌的发生；并做好筛查，早发现、早治疗；尽量避免胃癌带来的伤害，保护自己和家人健康。     […]

乳腺癌选择治疗手段时，HER2的表达是一个重要的指标。然而HER2的表达并非一成不变，有时候HER2阴性的乳腺癌在复发时能变成HER2阳性，相应的用药选择也就不一样。这是怎么回事呢？小编带大家来看一看。 乳腺癌分类 乳腺癌目前的发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重威胁女性的生命健康。所幸随着医学技术的不断发展，治愈率有了很大程度的提升。目前，针对乳腺癌的不同亚型，分别有不同的治疗措施： · 激素受体(ER)阳性的乳腺癌(65-75%)：可以使用内分泌治疗药物。   · HER2阳性的乳腺癌(15-20%)：可以使用曲妥珠单抗，帕托珠单抗或DS8201（一种单抗偶联药）。   · 三阴乳腺癌(15%)：最难治，目前也逐渐有了一些新的突破。 图1.乳腺癌的分型 但是有时候，事物的发展总是会让人意外。乳腺癌的这种分子分型居然不是一成不变的，有可能HER2阴性的乳腺癌会变成HER2低表达的乳腺癌。而这样的改变将会极大地拓宽这类患者的治疗选择，比如可以使用蛋白抗体偶联药物DS8201。 HER2亚型乳腺癌的诊断标准 HER2，又名ERBB2，全称人表皮生长因子受体2。HER2会促进乳腺癌细胞的分裂、增殖和迁移，约15-20%的乳腺癌中HER2表达阳性，这种一般通过曲妥珠单抗或帕托珠单抗来进行治疗。 医院出具的病理诊断报告里，会对乳腺癌的HER2表达状态进行检测，检测的方法是免疫组化。如果报告标识着HER2有三个加号则判断为HER2阳性；如果HER2是两个加号则需要用原位免疫荧光杂交（FISH）进行核查，如果FISH的结果是阳性则判断为HER2阳性。 HER2的免疫组化结果基本如下： 1.HER2免疫组化为3个加号，阳性； 2.HER2免疫组化为2个加号，FISH验证为阳性； 3.HER2免疫组化为2个加号，FISH验证为阴性； 4.HER2免疫组化为1个加号； 5.HER2免疫组化为减号，也就是0个加号； 1和2的情况都是HER2阳性，可以使用蛋白抗体进行靶向治疗。3、4和5的情况，一般都不使用抗HER2蛋白抗体进行治疗。 其实3和4只是HER2低表达，只有5才是HER2阴性。目前对于HER2低表达的乳腺癌，临床试验正在使用DS-8201蛋白抗体偶联物进行治疗。 了解完这些知识，我们重点来看3、4、5之间的转换。 HER2的变身 ESMO乳腺癌虚拟大会上的一个报道引起了研究者们的广泛关注。乳腺癌复发时，HER2的表达状态可能会出现变化。有些原本完全不表达HER2的乳腺癌开始低表达HER2，也有一部分HER2低表达的乳腺癌转换为不表达，这种变化的总体概率达到了30%。对于HER2阴性表达的三阴乳腺癌，有14%的概率会在复发的时候转变为HER2低表达。 图2.HER2表达状态的转换 来自意大利帕多瓦大学肿瘤学院的Federica Miglietta博士介绍了这一发现，她认为，基于HER2这种表达状态的转变，以前的诊断有些武断。 在此之前，对HER2的表达按照阴性或阳性的二分法进行区分。而现在我们知道HER2的表达是动态变化的，这样的变化使患者可以针对性地采取不同的治疗措施。所以，对于复发性乳腺癌，需要再次穿刺活检，进行HER2表达状态的验证。 肿瘤会进化，没准是好事 肿瘤的异质性和进化的特点，决定了肿瘤细胞的狡猾善变。其实肿瘤病灶里的很多癌细胞群落处于一种动态变化的过程，因此乳腺癌的HER2表达状态出现变化也不奇怪。癌细胞可能在分裂增殖的时候发现了HER2表达有好处，于是就保留了下来。当我们使用抗HER2的药物打击，它们可能会发现HER2表达是个累赘，逐渐变为HER2阴性表达的乳腺癌。 图3.肿瘤进化示意图 接下来还需要思考的是： · 如果是复发性乳腺癌，在原发病灶和不同器官的转移病灶上，结果是否有差异？ · 对于HER2低表达的乳腺癌使用靶向药物的治疗效果如何？ · 从HER2阴性到低表达转换的乳腺癌，靶向药物能否快速见效？ 我们不断发现问题，再针对这些问题去寻找答案。有句俗话说的好：“所长即所短。”肿瘤的不断进化和异质性，造成了现有的治疗药物不断耐药，导致这类顽疾难以彻底治愈。但是异质性和进化也同样是肿瘤的弱点，我们终究会利用这一弱点去击溃肿瘤。 参考文献： Abstract 4MO_PR ‘HER2-low breast cancer: evolution from primary breast cancer to relapse.‘ will be presented by Federica […]

文章来源：基因药物汇 根据2020年公布的统计数据，乳腺癌已经超越肺癌成为了新发患者数量最多的癌症。 相比起其它类型的癌症，乳腺癌患者的整体生存期较长，治疗效果普遍较好。但若将不同分型的疗效分开评价，我们会发现，相当大一部分乳腺癌的疗效仍不能满足患者期望，晚期、转移性、复发性以及三阴性乳腺癌患者的5年生存率不足30%。 作为这样一个热点方向、重点方向，乳腺癌的治疗受到了临床广泛的重视。目前，针对各类分型的乳腺癌的新药与新疗法研发非常多，依据不同的理论、从不同方向，全面改善着患者的生存情况。 乳腺癌精准治疗的前提：明确分子分型 随着驱动基因的重要性不断增强，明确乳腺癌患者的分子分型、尤其是明确HER2的状态成为了为晚期乳腺癌患者提供精准治疗的前提。 明确患者的分子分型有多重要？打个比方，在癌症精准治疗蓬勃发展的当下，HER2阳性的乳腺癌与三阴性乳腺癌的治疗策略之间的差异，很可能比HER2阳性的乳腺癌和胃癌之间的差异还要巨大。 参考CSCO乳腺癌指南，乳腺癌患者最常见的分子分型包括： 不同分型的患者，治疗的难度、现有治疗方案的疗效以及期望的最终生存期也不尽相同。部分难治的分型，如三阴性乳腺癌，更是成为了当前研究的重难点方向，受到了充分的重视。 HER2抑制剂：ADC药物超越靶向疗效，开启全新时代 对于HER2阳性的乳腺癌患者来说，HER2抑制剂曲妥珠单抗的问世开启了一个靶向治疗的时代，让这部分患者摆脱了化疗低响应的桎梏，一跃成为了疗效最好的乳腺癌类型之一。 但随着精准治疗的发展，仅仅以曲妥珠单抗的疗效并不能满足所有患者的生存需求。包括新型“生物导弹”ADC药物在内，更多以曲妥珠单抗为基础、进一步提升疗效，或更进一步为耐药患者提供治疗选择的HER2抑制剂新药与新方案走入临床，开启了全新的治疗时代。 01 T-DM1：3年无侵袭性疾病生存率88.3% 根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla）辅助治疗的患者3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。 专家分析指出，该研究中纳入的患者均为晚期的HER2阳性乳腺癌患者，曾经接受过新辅助治疗、手术治疗，并在术后12周内开始接受T-DM1或曲妥珠单抗的辅助治疗。在前线的治疗中，约75%的患者接受过蒽环类药物的治疗，约20%的患者曾经接受过曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗。 与最经典的HER2抑制剂相比，ADC药物T-DM1仍然取得了更有优势的疗效。这样的结果有力地证实了ADC药物在癌症治疗中的优势。 02 Enhertu：后线、末线治疗缓解率60.9%！ Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）是另一款经典的ADC药物，在包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌在内的多类癌症的治疗中取得了重磅突破。 根据Ⅰ期DESTINY-Breast01试验的结果，在111例HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为59.5%，中位缓解持续时间为20.7个月；在HER2表达较低（ICH1+或2+）的患者中，Enhertu治疗的整体缓解率仍然可以达到44%。 此后进行的Ⅱ期临床研究结果显示，在184例经治（中位治疗6线）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为60.9%；中位随访11.1个月时，患者的中位缓解持续时间为14.8个月，中位无进展生存期16.4个月。 03 图卡替尼：多重耐药后患者也有可靠治疗选择 使用过包括T-DM1等在内的ADC药物后再次耐药，这部分耐药患者的治疗方案同样也是ADC药物临床推广过程中一个必须考虑的重点。抗癌并非一蹴而就的事情，只有在确保拥有值得信赖的后线治疗方案的前提下，患者才能放心地选择一种新的治疗手段。 Ⅱ期的HER2CLIMB试验中纳入了曾经接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，分析了图卡替尼（Tucatinib，Tukysa）联合治疗方案对于这部分患者的疗效。 01 缓解率：40.6% vs 22.8% 研究结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的整体缓解率为40.6%，而安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者整体缓解率仅为22.8%。更高的缓解率意味着有更多的患者能够从治疗当中获益，这是患者维持无进展生存、长期生存的重要前提。 02 无进展生存：1年无进展生存率翻倍！ 在无进展生存期方面，图卡替尼联合组患者的1年无进展生存率为33.1%，中位无进展生存期为7.8个月，显著超过了接受安慰剂联合组患者的12.3%和5.6个月。 03 总生存：2年总生存率提升超过一半！ 在总生存期方面，图卡替尼联合疗法的表现同样出众，2年总生存率44.9%，中位总生存期21.9个月，显著超过了安慰剂联合组的26.6%和17.4个月。 04 脑转移：疗效同样出众 乳腺癌同样也是一类比较容易发生脑转移的癌症，且发生了脑转移的患者，若无合适的药物，生存情况非常不理想。HER2CLIMB试验中纳入了共计291例脑转移的患者，比较充分地对比了发生脑转移的患者使用图卡替尼联合方案治疗的效果。 结果显示，接受图卡替尼联合方案治疗的患者，1年无进展生存率24.9%，中位无进展生存期7.6个月；而接受安慰剂联合方案治疗的患者，中位i无进展生存期仅有5.4个月，1年无进展生存率为0。 专家指出，图卡替尼联合方案带来的显著缓解，尤其是对于脑转移病灶的更长的控制时间，能够为患者接受其它方案治疗（如放疗）带来机会。这是改善患者生存期与生存质量的关键。 04 来那替尼：联合用药方案为耐药患者带来全新突破 2020年2月27日，FDA批准了来那替尼（Neratinib）+卡培他滨（Capecitabine）联合用药方案，用于治疗已接受2线或以上抗HER2疗法治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 该批准主要基于Ⅲ期NALA试验的结果，该结果表明，来那替尼+卡培他滨联合用药组的中位总生存期为21个月，1年无病生存率为29%，2年无病生存率为12%；而常规拉帕替尼（Lapatinib）+卡培他滨联合用药组的中位总生存期为18.7个月，1年无病生存率为15%，2年无病生存率仅为3%。 TROP-2抑制剂：首款三阴性乳腺癌靶向药物问世！ 2020年4月23日，FDA批准Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）用于治疗转移性三阴性乳腺癌的成年患者，患者既往应接受过≥2种方案治疗。 该批准基于TNBC的sacituzumab govitecan Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，中位随访9.7个月时，患者客观缓解率为33.3%，中位缓解持续时间为7.7个月，临床获益率达到了45.4%；独立审查委员会的评估结果更加乐观，接受治疗的患者客观缓解率为34.3%，中位缓解持续时间为9.1个月。 这是首款靶向TROP-2的ADC药物，也是三阴性乳腺癌靶向治疗全新的突破，为“无化疗”时代的到来增添了全新的希望。 […]

文章来源：找药宝典 近25%的结直肠癌患者确诊时为转移性疾病，其中大约2%~3%的患者会出现HER2扩增，与乳腺癌和胃癌不同，目前尚无已获批的HER2靶向治疗。近期，DS-8201凭借后线治疗HER2扩增的晚期CRC患者的优秀数据再次荣登顶级期刊《柳叶刀•肿瘤》。除此之外，DS-8201在肺癌，胃癌以及乳腺癌领域也是表现亮眼，值得关注。 DESTINY-CRC01 ORR为45.3%  结直肠癌HER2过表达有效 DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201后线治疗HER2表达，接受过≥2线治疗并进展（可包括曲妥珠单抗之外的HER2靶向治疗）的结直肠癌患者的II期，开放标签的多中心研究。入组后随机分为3个队列，A（n=53例）: HER2 IHC 3+（ or IHC 2+/ISH+;  B（n=7例）: IHC 2+/ISH2;  C（n=18例）: IHC 1+。患者每3周静脉注射一次trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受不的良事件或撤销同意或死亡。主要终点是ORR和安全性， 截至2019年7月3日，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%，未接受过抗HER2治疗者，ORR为45.9%；队列B或C未观察到反应。 A组的患者中位PFS为6.9个月； 中位OS未达到。 DESTINY-Lung01 HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。 2020WCLC公布的更新的结果显示：HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。 HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。 DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 DESTINY-Gastric01 死亡风险降低41% 胃癌适应症正式获批 获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。 结果显示 DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%； mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险； mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险； 安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% […]