文章来源：基因药物汇 尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 携带MET扩增，对于奥希替尼的疗效真的有影响吗？ 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果？ 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短（3.5个月 vs 9.9个月），中位总生存期也更短（15.6个月 vs 30.7个月）。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好，完成了充分的治疗，最终也取得了比较理想的效果。显然，针对性的治疗，对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者，意义非凡。 […]
文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）达到主要研究终点 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 01 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着和黄医药迎来了第3款获批新药。公开资料显示，赛沃替尼是一种小分子MET抑制剂，本次申请的适应证为：间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。 NMPA官网截图 MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象，它在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中均起重要作用。赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂。在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。 02 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 中国国家药监局（NMPA）最新公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 NMPA官网截图 该上市申请的适应证为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 03 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15） 6月23日，信达生物宣布由信达生物与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、双盲、国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）期中分析达到主要研究终点。 基于独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析，不论PD-L1表达情况，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。相关研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 04 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 6月23日，罗氏（Roche）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了其PD-L1抗体阿替利珠单抗（商品名：Tecentriq，泰圣奇）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。值得一提的是，今年4月，阿替利珠单抗刚刚在华获批单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应证。因此，本次获批是阿替利珠单抗在肺癌领域获批的第三项适应证。 据报道，此次获批是基于IMpower132临床试验的全球以及中国列队的结果。IMpower132是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗，对比单纯化疗一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。 05 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证上市申请（sDNA）已获得批准。根据早前发布的新闻稿，这两项sDNA针对的适应证分别是：联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应证。 NMPA官网截图 替雷利珠单抗是一款人源化lgG4抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。此前，NMPA已批准替雷利珠单抗三项适应证，涵盖一线晚期鳞状NSCLC、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。 此次NMPA的批准，使得替雷利珠单抗成为一款可同时用于晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线免疫疗法。同时，它还在肺癌、霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌之外，获批适应证扩展至又一新的癌种——HCC。 06 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 2021年6月22日，默沙东（MSD）公司宣布，其PD-1抑制剂Keytruda，与含铂化疗联用（加或不加贝伐珠单抗），在一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的关键性Ⅲ期临床试验中达到了主要终点。中期分析显示，无论PD-L1状态如何，相比同类含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗），这种组合疗法为患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）提供了有统计学意义与临床意义的改善。 新闻稿指出，K药是在这一患者群体中，首个作为一线治疗获得积极结果的癌症免疫疗法。试验中观察到的药物安全性特征与之前研究保持一致。默沙东计划在即将召开的医学会议上公布具体研究结果，并将数据提交给监管机构。 参考文献： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/gRYLUP80-ttd-w-l3Jq5Eg [2]https://mp.weixin.qq.com/s/1GTwXRB1_e1UGfR0KrUV7Q [3]https://mp.weixin.qq.com/s/P2Cj1EoSAyqI0j3yigi9Lw [4]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=abf4ed30a5bd4faa907404c5cf6b05b6&from=wechat [5]https://mp.weixin.qq.com/s/N-vjyGjTVSomsfPAvtEy2w [6]https://mp.weixin.qq.com/s/QoX903XUQkidfcgkihJY2w
EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100% 2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。 而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。 除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#
肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]
在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。 从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。 肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。 与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章： ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域 去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例： 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效 这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。 该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。 图1：患者初诊和治疗9个月后的对比图 这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。 但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。 命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。 图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图 两个月后，从患者的MRI影像评估结果看到： ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）； ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）； ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。 这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。 这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系？ 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。 所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路 所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。 在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。 过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。 卡马替尼 在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者： […]
和其他非小细胞肺癌不同，肺肉瘤样癌(PSC)是一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌(NSCLC)。由于手术难度大，晚期PSC常常被漏诊或误诊为其他类型的NSCLC，患者对放化疗敏感度低，治疗需求难以满足[1]。近年来，随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索，间质上皮细胞转化因子(MET)酪氨酸激酶(TKI)抑制剂有望为PSC的治疗困境带来突破[2]。本文将从PSC的临床特征、诊断难点和治疗现状切入，结合近期临床研究结果进行讨论，以期为患者带来更多获益。 困境——肺肉瘤样癌，一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌 肺肉瘤样癌(PSC)是一种高度异质性的罕见非小细胞肺癌(NSCLC)，发病率占肺癌总发病率的0.1%-0.5%[1]。根据2015年版世界卫生组织(WHO)肺部肿瘤分类，PSC可分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五种亚型[3]。其中多形性癌是PSC最常见的亚型，是一类含有至少10%梭形细胞和(或)巨细胞成分的低分化非小细胞癌(图 1)[3-4]。 图 1. 多形性梭形细胞癌 HE 染色 PSC多见于老年、男性、吸烟的晚期患者，患者平均年龄为65-75岁[1]。2020年一项纳入SEER数据库共1640名PSC患者的回顾性分析显示，PSC患者男女比例约为1.4 : 1[5]。大部分肺癌患者在确诊时已为晚期，然而在PSC中晚期患者的比例明显更高。另一项来自SEER数据的回顾性分析，1921名PSC患者中有53%(1018名)伴有远处转移性疾病(IV期)[6]。而2017年我国一项5779名肺癌患者的流行病学调查显示，确诊时为IV期的患者占42.4%[7]。 除了临床表现，PSC患者在影像学上也表现出一些特征。计算机断层扫描(CT)显示，PSC患者的肿瘤多位于肺上叶，边缘清晰且瘤体较大，直径常大于125px，大者可达450px，常浸润胸壁和纵隔(图 2)[1,4,8]。 图 2. PSC 患者胸部 CT 影像 但是仅依靠临床表现和影像学检查，PSC的误诊率很高，肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而，由于PSC的高异质性，小活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据[3]。并且PSC患者在就诊时大多已为晚期，难以通过手术获得足够的组织样本，也可能造成漏诊或误诊为其他NSCLC。一项回顾性研究表明，手术前仅有11.6%患者被确诊为PSC，其余近九成患者被误诊为鳞状NSCLC或肺腺癌[9]。如何利用少量样本实现PSC的精确诊断，也是目前临床急需解决的问题之一。目前PSC的临床诊断应综合考虑患者临床表现、影像学和手术切除组织的免疫组化检查结果，以避免漏诊和误诊。 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。既往PSC的主要治疗方案是以手术为主的综合治疗，但由于血管侵犯程度高，PSC易发生转移和复发，平均术后复发时间仅6.8个月，患者获益十分有限[1,10]。同时，PSC对放疗敏感度低，易对多种化疗药物产生耐药，导致放疗和化疗的生存获益并不理想[11]。多项研究数据显示，晚期PSC患者接受不同化疗方案的中位PFS仅2-5个月[10,12]，而中位OS也仅为4-5个月[12]。总体而言，PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高(HR=1.34，P<0.001)[14]，患者的治疗需求远未满足。 MET14外显子跳变——PSC的转机 随着检测手段不断进步，对PSC分子特征的探索也不断深入。研究发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC，以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见，其中MET基因突变的频率为20%~31.8%，来自不同研究的数据显示东西方PSC患者中MET基因突变的比例相似[15-16]。 MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等，会导致MET通路的异常激活，从而驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[17]。回顾性研究显示，中国PSC患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%[15,18]。 MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一种小分子抑制剂，能够阻断MET通路的异常激活，从而起到抑制肿瘤生长的作用。期待这类药物未来更多的研究，为PSC迎来新的希望。 参考文献： [1]. 刘雷, 等, 中国肺癌杂志, 021(012)902-906. [2]. Robin Guo, et al., Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jun 8. [3]. Travis WD, et al., J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260. […]
抗癌大事件 【新型化疗药物，口服紫杉醇就要来了！】 近日，抗癌药物厂商Athenex公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司为口服紫杉醇递交的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，适应证为转移性乳腺癌。FDA预计在明年2月28日之前做出回复。 口服紫杉醇的优先评审是根据其与注射用紫杉醇的临床对照试验结果获得的，在应答率上，口服紫杉醇以36%对24%胜出，应答时间也更长。副作用方面口服紫杉醇的神经损伤明显低于注射组（57%对17%）、但血细胞损伤二者相似。 【可以减轻化疗副作用的新药也要来了！】 新药Trilaciclib可减轻小细胞肺癌患者化疗的毒性，获得FDA优先审评资格。近日，G1 Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了该公司为CDK4/6抑制剂Trilaciclib递交的新药申请（NDA），用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者减轻他们的化疗副作用。FDA同时授予其优先审评资格，预计在明年2月15日之前做出回复。 Trilaciclib是一种短效的CDK4/6抑制剂，在接受化疗之前使用它，可以让骨髓干细胞的细胞周期暂时停滞，让它们不会受到化疗药物的伤害。在临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，Trilaciclib显著减少了化疗引起的骨髓抑制。 【国产“二代PD-1抗体”三期临床研究启动！】 近日，由江苏康宁杰瑞主办的“KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在IV期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”（研究编号：KN046-301）研究者会议在上海召开，标志着双特异性抗体KN046正式进入临床Ⅲ期试验阶段。之所以被称为“二代PD-1抗体”，是因为免疫药物KN046同时针对PD-L1及CTLA-4两个特异性抗体，也就是说使用一个药物，就相当于PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联用。 【一人患肺癌，全家要当心！】 最近发表在Lung Cancer的研究就专门评估了肺癌家族史和肺癌风险的关系，发现“一人得肺癌，全家要当心”。 研究中，在针对亚洲人群数据分析发现，家里有人得肺癌，可能意味着其他亲属的肺癌风险会翻番。具体到家庭角色，父母一方得肺癌，你的风险增加60%；兄弟姐妹得肺癌，你的风险增加78%；儿女得了肺癌，现自己的肺癌风险近乎翻番。此外，1名家人得肺癌，其他人的风险会上升55%，2名或以上家人得肺癌，风险则会飙升到2.72倍。 癌讯新进展 【癌细胞“抢食”人体必需氨基酸，削弱免疫细胞抗癌能力】 蛋氨酸也叫甲硫氨酸，是人体必需氨基酸之一。癌细胞在生长过程中会大量消耗蛋氨酸，在饮食中减少蛋氨酸摄入能够减缓小鼠肿瘤生长。 最近，关于癌细胞与蛋氨酸的研究又有新进展！发表在《自然》杂志的一项研究表明，癌细胞竞争消耗蛋氨酸会影响T细胞的表观遗传修饰，从而抑制T细胞的抗肿瘤功能[1]。 该研究还发现癌症患者补充蛋氨酸摄入能够增强体内T细胞功能，这与以往研究提出的减少蛋氨酸摄入来增强癌症治疗的观点相悖。特异性靶向癌细胞的蛋氨酸代谢可能才是未来癌症治疗的方向。 【肺癌罕见突变又有新突破！靶向MET，非小细胞肺癌精准治疗“双药齐发”】 约3-4%的非小细胞肺癌患者携带MET外显子14跳跃突变，1-6%的患者发生MET扩增。近日发表在《新英格兰医学杂志》的两项临床研究结果分别展示了MET抑制剂Tepotinib和Capmatinib在治疗这类患者上所取得的重大成果[2,3]。 Tepotinib的临床结果显示在99个MET外显子跳跃突变患者中，总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。Capmatinib的临床结果显示，MET外显子跳跃突变的患者总缓解率为41%（接受过1/2线治疗）和68%（未接受过治疗），中位缓解时间为9.7个月（接受过1/2线治疗）和2.6个月（未接受过治疗）。 【PD-1抗体又有新预测指标：新效应T细胞和调节性T细胞的PD-1表达平衡可以预测PD-1阻断治疗的临床疗效】 近期日本名古屋大学医学研究科免疫学系Hiroyoshi Nishikawa研究组取得最新进展[4]。研究报道发现肿瘤微环境中的效应性和调节性T细胞之间的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达平衡可预测PD-1阻断疗法的临床疗效。 PD-1阻断既可诱导功能异常的PD-1以及CD8双阳性的T细胞恢复，又可增强PD-1阳性的调节性T细胞介导的免疫抑制功能。PD-1单克隆抗体通过释放TCR和CD28信号激活PD-1阳性的调节性T细胞，此外，TILs中PD-1阳性的调节性T细胞可以作为治疗靶点，增强ICB的临床疗效。 【靶向药物Dabrafenib联合Trametinib辅助治疗III期黑色素瘤的5年生存分析】 近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了药物治疗III期黑色素瘤5年生存分析的临床数据[5]，通过随机分配870名切除了BRAF V600E或V600K突变III期黑色素瘤的患者，接受为期12个月的口服Dabrafenib（150毫克，每日两次）和trametinib（2毫克，每日一次）或两组匹配的安慰剂。 统计结果显示，5年后，Dabrafenib联合trametinib治疗组存活而无复发的患者比例为52%，安慰剂组为36%。未发生远处转移的存活患者中，Dabrafenib联合trametinib治疗组的比例为65%，安慰剂组比例为54%。 参考文献： [1]. Bian, Y. et al. Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism andhistone methylation. Nature,doi:10.1038/s41586-020-2682-1 (2020). [2]. Paik, P. K. et al. […]
近年来的研究显示，针对驱动基因的个体化分子靶向治疗在晚期驱动基因阳性 NSCLC患者中具有显著的疗效和良好的安全性，已成为标准治疗方案。除了 EGFR、ALK 等常见驱动基因，针对罕见基因突变的药物研究上有很多突破性进展。下面让我们一起看看 2020 年晚期肺癌罕见靶点 RET、MET 靶向治疗研究最新进展! 1 RET靶向治疗篇 Pralsetinib 治疗晚期 RET 融合 NSCLC 患者的Ⅰ/Ⅱ期 ARROW 研究注册数据集[1] Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer(NSCLC). Pralsetinib 是一种在研的、高效、选择性 RET 激酶抑制剂。ARROW 研究是 pralsetinib治疗晚期 RET 阳性患者的一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，研究包括Ⅰ期剂量递增研究（确定Ⅱ期研究的剂量，口服 400mg，QD）与Ⅱ期扩展队列研究（根据肿瘤类型和/或 RET 融合定义）。主要研究终点为 ORR (根据 RECIST v1.1 标准，由盲态独立评估委员会评估)，安全性。 截至 […]
随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步，肺癌精准诊疗在不断前进。对于其中备受关注的MET靶点，国内外学者始终保持着高度的关注和积极的探索，并于今年在MET通路中取得了重大突破。接下来，让我们从肺癌少见突变、MET通路、检测方法、治疗策略和耐药机制等方面一起看看2020年肺癌罕见靶点，尤其是MET通路的最新研究进展！ 1 肺癌少见驱动基因 靶向治疗新进展 随着二代基因测序的广泛开展，约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因[1]，有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期，如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年，而KARS突变型肺癌可达到近5年等[2]。随着靶向治疗药物研发的快速进展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望，具有广阔应用前景[3-7]；对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言，未来将会根据不同驱动基因越分越细；针对不同靶点研发特异性的靶向药物，相信能够为患者带来更多的治疗选择。 2 MET Exon14+NSCLC 靶向治疗新进展 MET已经成为继EGFR、ALK之后的又一明星靶点，无论是机制研究、药物研发还是临床应用方面都取得了重要进展：MET 14外显子跳跃突变是导致MET通路持续激活的主要原因[8]；MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%[9]，在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%[10]，更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群[11-15]；化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗需求[16,17]；Capmatinib和Tepotinib等高选择性的MET-TKI治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出显著临床疗效[18,19]，并相继获批上市[20,21]，开拓了MET基因靶向治疗新时代。 3 从EGFR-TKI耐药 看MET扩增治疗新进展 EGFR-TKI耐药的分子机制存在较大的异质性，MET扩增可以作为EGFR-TKI耐药后的BioMarker之一[22]。EGFR-TKI耐药患者MET扩增并不一定总是伴随T790M出现，MET扩增是除T790M外的最重要EGFR-TKI耐药靶点之一[23,24]；化疗进展的EGFR突变患者，EGFR+MET双靶具有更高的客观缓解率[25]。对于尽早使用EGFRTKI联合MET-TKI治疗是否能够预防后续发生MET扩增导致耐药、何种BioMarker检测是未来精准诊疗所必须等问题亟待在未来的临床研究中进行探索与验证。 4 MET检测在NSCLC中的 意义与方法 MET作为NSCLC的原发驱动基因之一，在肺癌中的重要性已经得到非常好的体现；DNA-NGS检测中，当引物探针覆盖区域不够时可能会导致MET 14外显子跳跃突变的漏检，基于RNA的RT-PCR或NGS检测方法能更好的提高MET 14外显子跳跃突变的检出率，但对标本的高要求以及费用高等问题导致临床推广存在一定难度[26-28]；MET抑制剂的疗效与MET 14外显子跳跃突变类型无关，但是其突变类型的多样性也对检测提出了更高的要求[29]；MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一，MET扩增的检测方法选择、检测率如何提高等目前仍存在争议[27,30]；目前FISH依然是MET扩增检测的金标准，但与目前临床应用广泛的NGS检测的判读标准目前还未统一，且在组织的获取方面均为临床中面临的挑战[31]。MET检测对NSCLC的精准治疗意义重大，但是目前在临床研究以及实践中关于MET检测，在检测方法、标本选择以及临界值的界定等方面仍需要更多的探索。 总 结 目前，在肺癌靶向治疗领域，随着药物研发与临床试验的迅速发展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等罕见突变在全球范围内已经有了非常好的相对应的治疗药物，尤其是MET靶点在今年更是取得了突破性进展，多种高选择性MET抑制剂已相继在国外获批上市或纳入优先评审。在未来，相信越来越多罕见基因突变患者能够通过精准靶向治疗获得更多的生存获益！ 参考文献： [1]. Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638. […]
2020年7月29日——阿斯利康公司宣布，中国国家药品监督管理局（国家药监局）已正式将Savolitinib（沃利替尼）用于治疗间充质上皮转化因子（MET）14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请纳入优先审评。 Savolitinib是由和黄医药与阿斯利康联合开发的MET受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗间充质上皮转化因子（MET）14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC），这是Savolitinib在中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。 1 突破治疗现状，为MET罕见突变患者 带来新希望 中国每年新增肺癌病例超过77.4万例，占全球肺癌新增病例的37%[1]。大约80-85％的肺癌属于非小细胞肺癌[2]。据估计，约2-3%的非小细胞肺癌患者会发生MET14号外显子跳变[3]。多年来，MET罕见突变肺癌患者的治疗一直存在困境，患者预后差，对现有的标准治疗不敏感，在临床中始终缺乏有效的靶向药物。 Savolitinib是一种口服、高选择性的小分子MET抑制剂，其新药上市申请是基于一项进行中的Savolitinib单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET14号外显子跳变NSCLC患者的中国II期临床研究（clinicaltrials.gov注册号：NCT02897479）。 2 中国本土创新 率先惠及国内患者 值得一提的是，Savolitinib是国家1.1类创新药，作为中国本土药企孵化的创新原研靶向药，实现了从零到一的突破。这意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创，本土研发和国际接轨。 2011年，和黄医药与阿斯利康就Savolitinib签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议。Savolitinib的全球开发计划包括非小细胞肺癌、肾癌，并正在探索其他MET驱动的肿瘤。Savolitinib的自主研发，本土上市，和未来走向国际的道路，彰显了推进中国创新走向世界，推进国产创新药全球化脚步的前景。 3 关于优先审评 优先审评是国家药监局为鼓励研究和创制具有明确临床价值的潜在新药、临床急需的药品或疫苗、防治重大传染病和罕见疾病等疾病的药品，以及儿童用药新品种或剂型等而制定。潜在的新药可能具有明确的临床价值，用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病。纳入优先审评资格的新药上市申请可获国家药监局在审评审批的过程中优先配置资源。[5] 参考资料： [1]. Global Cancer Observatory. China Fact Sheet. gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [2]. 美国癌症协会. www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. [3]. Awad M et al. “MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.” Journal of […]
文章作者：韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕，又带来了一波新药信息，在肺癌常见八大驱动基因用药上，有哪些治疗进展呢？目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种，一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO，晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰，出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式，并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念，让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上，四大靶向药物疗效披露：波奇替尼失败，奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。 ALK靶点 今年ASCO，ALK方面的进展有限但很有意思，阿来替尼公布了最终的OS结果，布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究，也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据： ② 二线数据： ③ 三线数据： MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据，横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看，目前上市受理中，期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新，看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO，RET靶点报了两个高效新药，BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展，看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点，出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201，有效率为61.9%。
高通量测序的临床应用极大丰富了晚期非小细胞肺癌的靶向治疗手段，诸多驱动基因突变都有相应靶向药可供选择。 非小细胞肺癌的驱动基因除了常见的EGFR、KRAS外，还有BRAF、MET、ALK、ERBB2、ROS1、RET等。目前已经有大量针对这些基因突变的药物上市，还有更多的药物正处于临床或临床前阶段。 如今，针对MET 14号外显子跳跃突变的靶向药—Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼相继亮相2020 ASCO，展示其激动人心的临床数据。 MET 14号外显子跳跃突变是一种常见MET基因驱动突变，在非小细胞肺癌中出现的频率约为1-3%。 之前，全球没有MET抑制剂获批，临床上利用ALK抑制剂来治疗非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变的患者，但缺乏可靠的临床研究数据支持。临床需要难以满足，MET抑制剂呼之欲出。 直到2020年，MET通路终于有了真正的单靶点高度特异性抑制剂上市。 ● 2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Tepotinib用于治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 ● 2020年5月6日，美国FDA加速批准Capmatinib用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。 与此同时，另一款国产MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）也在本届ASCO闪耀登场。 图1. 三大MET抑制剂分子结构图 三足鼎立——三大MET抑制剂 表1. 三大MET抑制剂Exon 14+ II期临床数据一览 在2019 AACR上，沃利替尼已经展示了其展示其II期临床研究数据（NCT02897479）初步疗效，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会上陆舜教授将再次展示该研究更新数据，从已公布的三个MET抑制剂疗效数据看，和美日两个进口产品相比，该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差，其中93%的患者处于IV期，肺肉瘤样癌PSC患者超过1/3，脑转移患者超过1/4，沃利替尼治疗Exon14+NSCLC，客观缓解率仍然达到47.5%，疾病控制率更是高达93.4%，可以说是民族创新，疗效优异。 众所周知，晚期肺肉瘤（PSC）患者和脑转移患者通常预后都不是很好，这样看来沃利替尼数据相当亮眼。哪怕患者的病情很恶劣，也能从沃利替尼治疗中获益。 另一方面，沃利替尼安全可靠。副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，在可接受的范围内。而且沃利替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例，在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。 总体来说，沃利替尼临床疗效优异，安全性也不差，考虑到沃利替尼临床入组患者PSC比例、脑转移比例更高，其未来临床应用场景可能会比其他MET抑制剂更广。 作为第一款有上市潜力的国产创新MET抑制剂，沃利替尼有望进一步开拓国产靶向药的疆土，填补国内MET抑制剂的空白，非常期待后续的临床数据更新。 参考资料： [1]. Phase II study of savolitinibin patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types ofnon-small cell lung cancer (NSCLC) harboring […]
各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！ 小癌种的新药物 为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。 咚咚小癌种临床招募计划 关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 1：肝胆胰腺肿瘤 KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。 3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！
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