PD-1副作用

随着越来越多的PD-1抗体在国内上市，且逐步进入医保，免疫检查点抑制剂的使用会越来越广泛。在关注PD-1抗体、PD-L1抗体给病友们带来临床获益的同时，不良反应的预警和处理，同样重要——毕竟，有10-15%的病友会遭遇较为严重（3-5级）的不良反应，其中少数不良反应，发生率很低，但致命性很强，比如免疫性心肌炎等。 给大家分享一个直观的数据：2020年2月，纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验，一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现： PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%，其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高，高达3.1%；恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低，为0.2%。 PD-1联合化疗，导致的致死性不良反应发生率明显更高（这个很容易理解），为7.0%；而PD-1单药，致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。 另一项规模更大的荟萃分析，纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据：致死性不良反应发生率为0.43%，最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。 所以，PD-1抗体单药使用，致死性不良反应在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有没有可以预防这些严重不良反应的办法？ 一个最简单的思路，就是把治疗免疫性炎症的药物（激素和免疫抑制剂），连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用，提前预防。这也是非常自然的思路，也有一定的类似的先例：化疗打了以后很多病人会出现白细胞低，白细胞太低会导致感染风险大增，一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规，一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低，就要打升白针——除此之外，也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时，不等白细胞降低，就预防性打长效升白针，提前把白细胞升的很高，留下足够的俯冲余地。 不过，激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣，因此一直以来对上述思路，大多数医学家都持有保留态度。那么，有没有一些特殊的免疫抑制剂，既不影响免疫治疗的疗效，又可以提前预防免疫不良反应呢？近期，一项小规模研究给大家带来了曙光。 这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂，这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗（6位病人）或赛妥珠单抗（8位病人），用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 结果显示： 加上TNF-α抑制剂后，双免疫治疗的不良反应明显下降，14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性；其中接受了英夫利昔单抗预防的病人，严重不良反应的发生率更低。 不过，疗效方面，似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点：8个病人，7个疗效可评价，4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况：用药1周、用药12周和用药36周，分别拍摄了影像学片子，肺部和肝脏的转移灶，均逐步缩小，直至几乎消失。 寻找一些简单的参数，可以预测免疫不良反应的发生风险（年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等）；对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友，接受免疫治疗的同时，可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。 参考文献： [1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138. [2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer. [3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients […]

随着PD-1抑制剂在国内外越来越广泛地被使用，一些罕见的不良反应逐步被发现和报道：有的非常好玩，甚至给病友带来了意想不到的惊喜；有的非常可怕，稍有不慎，甚至会酿成血光之灾。 除了经常被提及的皮疹、腹泻、发热、乏力、免疫性肺炎、免疫肝炎、免疫肠炎、免疫性心肌炎、糖尿病等副作用，本文今天给大家介绍一些少见的PD-1抑制剂相关的“奇葩”副作用。 1 黑发、白发、脱发：概率问题 一头乌黑飘逸的长发，几乎是所有人的梦想。不过，接受PD-1抑制剂治疗后，你的头发可能会发生意想不到的变化，而且变化的方向千奇百怪。 2017年美国医学会皮肤病学杂志，公布了一个鼓舞人心的好消息：14名肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，出现了不同程度的头发变黑、返老还童的现象。事实上，类似的现象在国内的病友中也有所报道。下图就是医学杂志上征得患者本人同意后，刊登出来的患者使用PD-1抗体后头发变黑的对比照： 当然，并不是所有病友都这么幸运，也有人的是变白了。2019年美国LilangiS Ediriwickrema教授就报道了一例睫毛和眉毛变白的病例。 患者眼角的恶性黑色素瘤，治疗后基本完全缓解了，但是另一只眼睛的睫毛几乎全白了。   更倒霉的病友，则是脱发和秃头，而且相比于头发变黑和变白，脱发的发生比例是比较高的，已经有较多的研究报道了PD-1抑制剂导致的脱发，而且多数是头顶和两侧的斑秃。   2 各种激素不足 不容小觑，有的致命 长头发、掉头发、黑头发、白头发、卷头发，这些都有报道，不过毕竟这只是影响“颜值”。 PD-1抗体还有可能导致各种激素分泌不足，从而产生各种各样的并发症。比如胰岛细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，从而产生1型糖尿病；比如甲状腺细胞被破坏，导致甲状腺激素分泌不足，从而导致甲减，严重的甲减如果处理不及时，甚至都会导致患者休克。 上个月，美国的SangeethaGummalla教授报道了一例PD-1抗体导致的严重的黏液水肿、患者昏迷的病例。 除此之外，还有肾上腺和垂体分泌的激素不足，从而导致患者乏力、精神萎靡、代谢减弱直至出现昏迷。肾上腺皮质功能不全常常表现为低钠、低血压、萎靡不振、低ACTH，需要及时补充糖皮质激素才可以缓解。 下图是一例典型的PD-1抗体导致的肾上腺皮质功能不全的患者，抽血化验的化验单：低钠（只有128，正常值135以上）、低皮质醇（只有1.3，正常值是10以上）、低ACTH（在5以下，正常值应该在10以上）。   3 假性肠梗阻 激素和肠动力药物可缓解 美国哈佛大学的RobertJ Besaw教授报道过1例接受PD-1抗体治疗后出现慢性肠梗阻的病人。 病人反复出现肠梗阻的症状，但是反复CT检查发现肠子是通畅的，也没有看到炎症反应、肠道感染等，因此怀疑是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。激素治疗后有所好转，然后就开始全肠外营养支持。此后，患者病情稳定。 这个案例提醒我们：接受免疫治疗的患者，如果无缘无故地出现肠梗阻的症状，经CT、X线等检查排除了肠梗阻，“事出蹊跷，必有妖”，这时候别忘了可能是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。 4 眼压过低、视力全无 本文要分享的最后一个案例，是由于PD-1抗体导致的眼压过低、视力受损。 一个57岁恶性黑色瘤患者接受PD-1抗体治疗20个月后，突然出现右眼视力下降，接近失明；左眼又是完全正常的。 眼科医生经过细致的检查发现：患者并未出现结膜炎等其他不适，只是莫名其妙的眼压过低，从而导致视力爆降。患者接受了激素治疗以及眼科手术，但是视力恢复有限。 综上所述，PD-1抗体虽然总体而言，不良反应发生率远低化疗，但随着大规模使用，一些罕见的、奇葩的副作用，还是要当心。 参考文献： [1]. HairRepigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.JAMA […]

对肿瘤患者而言，肿瘤带来的不适让人难以承受，苦不堪言，但这只是痛苦来源的一个方面，治疗引起的不良反应严重影响患者的生存预后，降低生活质量，也是不容忽视的一面。   我们知道，相比传统治疗，免疫治疗的一大优势就是副反应小。尽管如此，由于免疫相关不良反应比较特殊，且大众的认知相对有限，因此随着免疫治疗在临床上的广泛应用，不良反应也引起了医患的普遍关注。   近日我们有幸对厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师叶峰教授做了专访，关于大家关心的免疫治疗不良反应的一系列问题他都做了详细的解答，希望对患者朋友会有帮助。   叶峰 教授 厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任 主任医师、博士、硕士生导师、副教授 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员 福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员 吴阶平医学基金会MDT专委会常委 厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任 JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员 近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。   一、相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？     叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。   从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。   在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。   免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期；其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现掉头发，恶心呕吐这类的明显副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以受益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。总体说来患者对免疫治疗的接受度还是比较高的。     二、国内已经有多种PD-1/PD-L1抗体药物上市，患者在选择药物的时候需要注意什么？     叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。   应该怎么选择药物呢？   第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。   以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。   第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。   总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。   第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。   第四是价格，这是非常现实的问题，因为进口、国产不同药物的价格不同，患者在选择时也需要结合自身经济条件考量。     三、癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用包括哪些？一般该如何处理？ […]

PD-1严重副作用时有发生，急需解药

迟来两年的免疫相关副作用

自2015年上市以来，PD-1抗体就是抗癌圈当中无愧的C位，适应症广、副作用小，唯一的问题就是有效率低。 于是PD-1联合试验层出不穷，有效率提高的同时，副作用的发生率也提高了。而且，随着PD-1从临床试验走进真实情况，很多患者身体条件远比临床试验中的复杂，出现了不少罕见、可能危及生命的副作用。 我们已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、细胞因子风暴以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！（后续处理方案：大救星：这药能解PD-1致死性副作用） PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 警示：使用PD1要当心细胞因子风暴！ 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 近日，Barbacki Ariane等人报道了一例帕博利珠单抗引发Ⅳ级中性粒细胞减少症的案例，丰富了免疫相关血液系统副作用类型[1]。 本次报道的主人公是一名73岁的老年女性，Ⅳ期肺腺癌，PD-L1表达高达90%，妥妥的强阳性。但是，患者有自身免疫性肌炎和克罗恩病病史，曾经分别持续使用强的松和甲氨蝶呤进行治疗。而且，患者同时还有内分泌疾病的小问题——甲状腺功能减退。 所以，肺癌的一线治疗还是选择常规化疗——卡铂/培美曲塞，但因治疗效果不佳，准备使用PD-1。 治疗前，检查结果显示中性粒细胞计数正常。在PD-1首次注射的2周后，患者的中性粒细胞开始出现下降，但仍处于正常范围内，所以这种现象并没有引起足够的重视，患者又接受了第二次的PD-1治疗。 但是，第三次治疗前的常规检查却令人大吃一惊，患者的中性粒细胞计数，结果为0！ 医生坐不住了，赶紧开始用药：激素、粒细胞集落刺激因子、免疫球蛋白和环孢素A，也开始抗生素经验性用药。幸运的是，升白治疗的12天后，患者严重的中性粒细胞减少状况终于得到了控制。3个月后的随访中，即使激素逐渐减量也再没有出现中性粒细胞减少症的复发，而且，肺癌也得到了稳定的控制。 近年来，在PD-1副作用报道中，中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，且从未超过3级，类似病例在PD-1和lCTLA-4中出现过[3]。 这名患者是幸运的，最终摆脱了严重副作用的困扰，肿瘤也得到了稳定的控制。 但是这种副作用还是非常罕见，PD-1常见副作用有哪些而且应该怎么处理呢？ 发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度；持续时间也不定，三五天到者两周的都有；有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不住可以吃药或者使用退烧针。 疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药（奥施康定、吗啡或者别的止疼药）控制，生活质量还是第一位的。 胸水：有好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。如果患者在使用之前就已经有胸水，请警惕PD-1用后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多，影响了心肺功能，建议抽掉。 血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。注意观察就好，像文章中的中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，非常罕见。 更多详情请看： PD-1抑制剂有哪些副作用？怎么处理？ 老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 学霸患者遇上“最难癌症”：看她如何征服罕见副作用，实现抗癌大逆转！ 对于那些有自身免疫性疾病或者器官移植病史的病人来说，选择肿瘤免疫治疗须谨慎，PD-1未必是最好的治疗方案。   参考文献： [1] Ariane, B., et al., A case of severe Pembrolizumab-induced neutropenia. Anticancer Drugs, 2018. [2] Turgeman, I., et al., Severe complicated neutropenia in two patients with metastatic […]

对于肺癌患者来说，PD-1治疗目前成了标准治疗方案[1]。随着PD-1治疗的逐渐普及，我们发现了PD-1越来越多神奇的副作用，有些罕见但是不危及生命甚至对人有利（白发转黑案例：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞），有些副作用一发生就有生命危险（DMC案例：再敲警钟丨PD-1治疗出现罕见DMC和爆发进展，两位患者去世！），而且PD-1治疗中出现了其他药物没有的可怕副作用——爆发进展[2]。 爆发进展文章扩展阅读： 精准医疗时代，这些基因帮你判断PD-1是否有效 最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”，你知道吗？ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 综合以上结果，MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是容易出现爆发进展的基因情况。 近日，Taro Shinozaki等人报道了一例使用帕博利珠单抗（K药）治疗的非小细胞肺癌患者，在仅仅进行1次治疗后就出现了严重的腹膜播散，这是非小细胞肺癌使用PD-1治疗后出现这种罕见不良事件的首次报道，也是研究人员首次利用尸检证实病人出现肿瘤病情恶化[3]。 患者是一位没有吸烟史的76岁男性，曾患有高血压、血脂异常、反流性食管炎和良性前列腺增生，劳累时存在轻微的呼吸困难，其余体格检查未见明显异常，ECOG评分为1分。胸部X线显示左肺门区存在肿瘤，伴左侧胸腔积液。CT检查证实，其肺部左下叶存在40 mm的肿瘤，同时伴左侧胸腔积液。腹部CT增强扫描显示肿瘤已经出现了肝脏和肾上腺转移。支气管活检显示患者的肿瘤表现为高分化腺癌。基因组分析显示，患者不存在EGFR敏感突变，ALK也不存在基因融合，PD-L1表达约为23%。此外，病人血液中多种肿瘤标志物水平均没有异常升高。 病人首先接受了卡铂+紫杉醇（200 mg/m2）+贝伐单抗（15 mg/kg）的一线化疗，然而，仅在用药后的一周内，病人就出现了全身性的皮疹，S4区肝转移灶的大小也从1cm增加到了1.3cm，肝转移灶的数量也逐渐增多。因此，病人转而开始使用PD-1治疗。然而在治疗开始后，病人开始逐渐出现食欲不振和腹胀，随后病情逐渐恶化。在PD-1给药后第13天，CT增强扫描显示肝内转移灶出现了明显的进展。同时，病人出现了大量的腹水和广泛的腹膜播散。仅仅在使用PD-1后的第14天，病人就因迅速恶化的呼吸衰竭而去世。 患者左肺下叶的腺癌已经播散到了肺、左胸膜、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺、胃、小肠、结肠、骨髓、双侧肺门淋巴结和主动脉旁淋巴结，同时伴随腹膜、网膜和膈的播散。腹腔组织的免疫组化显示，肿瘤细胞的PD-L1表达为12%，类似于之前支气管镜的检查结果。在患者的右肺发现了肿瘤栓塞引起的广泛出血性梗死，这是病人去世的直接原因。 目前，免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤反而快速进展的机制仍然未明，肿瘤的具体类型和病人本身的特质被认为是较为合理的解释，相关的研究认为，MDM2基因扩增和EGFR突变会增大PD-1治疗后病情爆发进展的可能性[4]。 但是在本次报道中，病人的EGFR 未发生突变，且MDM2也未出现过表达。Champiat等学者认为，年龄大于65岁是与此类事件发生的唯一关联因素[2]，而这一点也和本次案例相符。 至少在科学家们找到爆发进展的明确原因之前，老年癌症患者和部分基因异常患者，都应该谨慎选择免疫治疗。   参考文献： [1] Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50. [2] Champiat, S., et al., Hyperprogressive Disease […]

随着肿瘤免疫联合治疗在疗效方面不断取得突破，这种打破肿瘤免疫豁免的新疗法已经逐渐占据了近年来肿瘤治疗研究的最前沿。同时，其所引发的一系列副作用也不断被报道出来。 近日，E. Sabini等人报道了CTLA-4单抗（Tremelimumab）联合PD-L1单抗（Durvalumab）治疗晚期肺癌时，出现新的副作用——Graves’ 眼病（GO）的案例[1]，再一次激起了有关这种联合治疗安全性的讨论。 患者是一名70岁的老年男性，身患晚期肺癌，正在参与一项关于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究（NCT02453282，具体结果将于今年稍后时间公布），在这项试验中，他接受了CTLA-4联合PD-1的治疗。 但是，在接受治疗仅仅1个月后，病人就出现了视物重影的症状，甲状腺功能检查发现患者出现了原发性甲状腺功能减退。考虑到这种情况可能与免疫治疗有关，病人立即暂停了两种单抗的联合使用，同时使用左旋甲状腺素进行替代治疗，强的松治疗也按照每天25mg的剂量进行，并逐渐递减，但是，病人始终没有出现明显的好转。 6个月后，病人出现了明显的双侧眼病伴原发性凝视性复视，病人双眼眼球突出均为20mm，临床活动性评分为2/7分（轻度眼睑水肿和结膜红肿）。眼球的运动能力在所有方向上都明显下降，病人的血液中也出现了抗TSH受体自身抗体（TRAb，1.42 U/L; NV≤0.55）。眼部的核磁检查显示病人的眼外肌增大，特别是下直肌和内直肌。最终，病人被诊断为Graves’ 眼病。 Graves’ 病一般指弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症，并常可出现Graves’ 眼病。Graves’ 眼病又称浸润性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等，本病眼眶炎症常与甲状腺功能异常和免疫系统失调共存，眶组织、眼外肌纤维和甲状腺是免疫攻击的靶目标。 这个病例的出现，提示了肿瘤的免疫治疗与Graves’ 眼病和甲减之间存在着一定联系。作为CTLA-4和PD-L1的抑制剂，Tremelimumab和Durvalumab在肿瘤治疗方面都能够发挥比较不错的疗效。特别是Durvalumab作为PD-L1单抗，在多种实体瘤的治疗中都被证明是确实有效的。而本次报道，也是这两种单抗联合使用引起Graves’眼病的第一次报道。在此之前，这两种药物的单独使用都没有发现过眼部副作用。 本次案例报道中的患者并没有因为停药和激素治疗而使副作用缓解，希望这能给正在PD-1治疗或者准备PD-1治疗的咚友提了个醒：PD-1这类免疫治疗我们了解的始终太少，需要在医生指导下用药，联合用药更要谨慎观察！随时检查甲功肝功肾功，如果出现眼部不适或视力下降，一定要引起重视！   参考文献： [1] Sabini, E., A. Sframeli, and M. Marino, A case of drug-induced Graves’ Orbitopathy after combination therapy with Tremelimumab and Durvalumab. J Endocrinol Invest, 2018.

本月，Alexander Thiem等人报道了2个特别的恶性黑色素瘤病例，这两名年老患者在接受了PD-1治疗后后，肿瘤不但没有被控制，反而出现爆发进展还有弥漫性黑色素沉着症[1]，病情迅速恶化去世。 弥漫性黑色素沉着症（DMC）是一种罕见的转移性恶性黑色素瘤的临床表现，通常表现为渐进性的蓝灰色皮肤变色。DMC时常也会伴随有尿液颜色变深的现象，称黑尿现象。在组织学方面，DMC最大的特征就是真皮中色素沉积。恶性黑色素瘤病人一旦出现DMC，常意味更加糟糕的预后，相关研究已经报道，DMC恶性黑色素瘤病人的平均生存时间仅为4.4个月。   第一名病人是一名78岁的男性患者，被诊断为溃疡性、继发结节性、浅表扩散性黑色素瘤，布雷斯洛厚度为7mm。 在广泛的切除术后4个月，病人又出现了多个不可切除的转移，随即病人接受了每3周一次的2mg/kg K药治疗。 仅仅6周后，病人的脸上和背部就出现了色素沉着，同时而来的还有黑尿的症状，背部皮肤的活检确定了这种色素沉着就是DMC。PD-1治疗只进行了3次，但是病人出现了黑色素瘤病情的爆发进展（包括新出现的肝转移）和黑色素瘤标志物S100β的明显升高（25.3ug/L）。对病人头皮肿瘤组织的基因检测发现，病人存在BRAF-G469S，FGFR3-S249C和TERT启动子-146C>T突变。 在出现DMC的5周后，病人就离开了人世，而这仅仅是他开始使用PD-1抑制剂后的第11周。   第二名病人也是一名男性患者，85周岁，已经确诊为右侧肩胛部的结节性、非溃疡性黑色素瘤，已经进行了广泛的切除，布雷斯洛厚度为5.5mm。切除术的安全边际延长到了2cm，并在术后按照指南定期随访。 两年后，病人的病情出现了新的进展，肝脏和肝旁淋巴结出现了黑色素瘤的转移，测序显示BRAF外显子15为V600野生型。 同样按照每3周2mg/kg进行PD-1治疗，仅仅治疗1周后，患者就出现了颈部的DMC和黑尿症状，在病人的真皮中，研究人员发现了大量的黑色素细胞。免疫组化染色显示，这些细胞中，CD68表达阳性，而MART-1，S100和PD-L1均为阴性。 PD-1治疗3次后，病人就诊断出了新的肺、肝和淋巴结转移。 在出现弥漫性黑色素沉着症的2个月后，病人去世。   这两个病例，说明了我们对免疫治疗仍然存在很多的未知，而DMC可能就是恶性黑色素瘤使用PD-1的一项禁忌症，进一步的原因研究仍有待推进。但是目前可以确定的是，存在DMC的恶性黑色素瘤病人或者年纪较大的患者，使用PD-1应该慎之又慎。   参考文献： [1] Thiem, A., et al., Early onset of diffuse melanosis cutis under pembrolizumab therapy illustrates the limitations of anti-PD-1 checkpoint inhibitors. Melanoma Res, 2018.

PD-1抑制剂在治疗非小细胞肺癌方面的功效已经得到国际社会的广泛认可（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！），但是PD-1治疗带来的相应副作用也不容我们忽视。 Kei Kunimasa等人本月报道了帕博利珠单抗（K药）治疗非小细胞肺癌时引发的一种全新副作用——急性血栓形成，这种可能迅速危急生命的不良反应必须引起我们的重视[1]。 患者是一名48岁的中年女性，没有吸烟史和家族史，因左颈部淋巴结肿大和左肩部疼痛就诊，CT检查显示肺部存在肿块，同时侵犯了主动脉和多个纵隔淋巴结。对左颈部淋巴结的活检提示为腺癌，在增强脑部MRI和PET-CT检查后，患者被确诊为临床Ⅳ期肺癌（cT3N3M1c）伴多发性脑部转移。 患者肿瘤中未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合基因，而PD-L1免疫组化则显示肿瘤PD-L1比例评分（TPS）＞90%。此外，患者的全血计数、凝血因子V测定、纤维蛋白原水平和凝血酶原时间均正常，没有使用PD-1的禁忌症。按照肺癌NCCN指南，PD-L1＞50%就应该考虑将PD-1作为一线治疗，既然身体状况良好，那就准备开始用药治疗咯。 帕博利珠单抗治疗按照每三周200mg的方案进行。在首次治疗7天后，患者感到左腿疼痛和麻木，下肢静脉超声显示深静脉血栓形成，而这在PD-1治疗前是不存在的。此外，增强胸部CT显示，病人同时出现了肺动脉血栓（图中黄色箭头），血清D-二聚体水平也由原来的6.9提高到33.5μg/ml。 所幸发现及时，患者立刻使用肝素进行抗凝治疗，在病情得到控制后改用艾乐妥口服治疗，同时恢复PD-1的使用。可喜的是，PD-1和艾乐妥的联合应用也没有影响疗效，而且病人的急性血栓再也没有复发。 本次报道，是急性血栓形成首次作为PD-1治疗引起的irAE（免疫相关不良事件）出现在人们眼前，其可能与PD-1抗体刺激T细胞炎症反应有关，丰富了irAE的类型，而早期发现和治疗在急性血栓形成的控制方面至关重要。   参考文献： [1] Kunimasa, K., et al., Pembrolizumab-induced acute thrombosis: A case report. Medicine (Baltimore), 2018. 97(20): p. e10772.

PD-1抗体的使用显著改善了很多晚期肿瘤患者的生存率，但使用PD-1抗体有可能出现免疫相关不良反应。 如何发现免疫相关不良反应？一项最新发表的研究显示，医学影像学可以发现74%的免疫相关的不良反应。医学影像可以发现本次试验中出现的全部免疫性肺损伤，肠炎，垂体炎；并能发现大部分的免疫性甲状腺炎和免疫性肝炎。然而免疫性胰腺炎确实藏得很深，影像上看不出相关异常。 这项试验纳入了53名患者，患者平均年龄为61岁，其中女性31人，男性22人。这些患者中，32人为恶性黑色素瘤，18人为肺癌。27名患者接受了O药nivolumab的治疗，26人接受了K药pembrolizumab的治疗。 此项试验收集了这些患者在2014年6月到2017年2月期间拍摄的74个医学图像，这些医学影像图片是在患者出现2级以上不良反应症状的2周前或2周后拍的。对这74个图像进行回顾性分析，可以从影像中检测出了55例免疫相关不良反应，总体检出率为74%。   按照检测方式来分类，结果为： 12个18F-FDG PET/CT图像检出了10例免疫相关不良反应，检出率为83%。 6个MRI图像检出5个免疫不良反应，检出率为83%。 24个CT图像检出了19例免疫不良反应，检出率为79%。 27个超声图像检出了19例免疫不良反应，检出率为70%。 5个标准X光片图像检出了2例免疫不良反应，检出率为40%。   按照检出的不良反应来分类，结果为： 肺部和纵隔的免疫不良反应7例全部检出，检出率为100%。 肠炎8例全部检出，检出率为100%。 垂体炎3例全部检出，检出率为100%。 甲状腺炎20例检出15例，检出率为75%。 免疫性肝炎3例检出2例，检出率为67%。 免疫性关节痛和关节炎5例检出2例，检出率为40%。 胰腺炎7例只检出2例，检出率为28%。   参考文献： Detection of Immune-Related Adverse Events by Medical Imaging in Patients Treated With Anti-Programmed Cell Death 1. Eur. J. Cancer 2018 Apr 23;96(xx)91-104, A Mekki, L Dercle, P Lichtenstein, A Marabelle, JM Michot, […]

作为PD-1抑制剂中的急先锋，pembrolizumab已被批准用于多种癌症的一线治疗，比如恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌和MSI-H/dMMR实体瘤。 但是免疫抑制治疗所带来的副作用，特别是皮肤相关的副作用却一直困扰着无数肿瘤病人，目前已经报道过的皮肤副作用有白癜风、斑秃、麻疹样症状和大疱性类天疱疮（相关情况可以看之前的文章：PD-1副作用处理：缓解副作用，还能增强疗效）。 近日，Kimberly Shao等人首次报道了一例狼疮样皮疹的不良反应，又丰富了PD-1治疗的不良反应情况。 患者是名身患Ⅳ期黑色素瘤的54岁老年男性，每3周接受2mg/kg的pembrolizumab治疗，每2个月接受1次PET-CT检测，以确认pembrolizumab的局部疗效和皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜、骨等组织转移病灶的治疗情况。 治疗3个月后，他首次出现了免疫相关性结肠炎（2级免疫相关不良反应），经过强的松和布地奈德的治疗，病情得到了一定缓解。 治疗第7个疗程时，病人出现了胆囊炎，并接受了胆囊摘除术，在整个围手术期中，pembrolizumab和布地奈德的治疗一直都在进行。 在病人结束pembrolizumab治疗的2个半月后（即开始治疗的7个月后），病人的背部，胸部，侧臂，大腿和腹部爆发性的出现了非瘙痒性的斑丘疹，在经过了系统性的体格检查后发现其身体状况包括血细胞计数和肝功能检查均未出现异常。在对其背部的红斑进行病理活检后发现，其真皮、表皮交界处出现了淋巴细胞浸润，部分角质细胞出现了异常角化，小血管和毛囊周围可见到明显的淋巴细胞炎症反应。PAS染色并未发现基膜增厚，阿尔新蓝染色发现粘液性物质增多。以上这些特征可被总结为狼疮样反应。在未使用局部类固醇和其他类型药物治疗的情况下，这些皮肤症状在1个月内自行缓解。  作为第一个狼疮样皮炎的报道，这个病例说明了，即使在结束治疗后的一段比较长的时间内，免疫相关不良反应仍有可能发生，而这种新的皮肤不良反应的报道也将进一步充实人们对pembrolizumab相关不良反应的了解，缓解患者对不良反应的焦虑。   参考文献： [1] Shao K1, McGettigan S2, Elenitsas R1, Chu EY1.Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: An immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy.J Cutan Pathol. 2018 Jan;45(1):74-77. doi: 10.1111/cup.13059. Epub 2017 Nov 10.

Pembrolizumab（中文名帕博利珠单抗，我们俗称K药）是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)，不论肺癌，肾癌，乳腺癌还是肉瘤，统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后；肠癌以外的其他肿瘤，也是经过一线化疗进展后。 特别强调：这里说的是微卫星高度不稳定（MSI-H），对于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的情况并不是首选K药的条件   149名MSI-H/dMMR患者：有效率39.6%，非肠癌高达46%   我们总结了5个不同的临床试验的患者，从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移，另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种，总体客观缓解率达到39.6%，完全缓解率为7.4%，部分缓解率为32.2%，78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中，结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些，为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月，而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为：结直肠癌，胆管癌，食道癌，前列腺癌，肉瘤，膀胱癌，胃或胃食管交界部癌，肾细胞癌，小细胞肺癌，乳腺癌，腹膜后腺癌，小肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗，所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达，而不是MSI-H/dMMR。 理论上，所有实体瘤都可以检测MSI状态，判断是否适合PD-1治疗，但是MSI-H患者比例实在不高，一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI，如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟，每3周一次。如果疾病无进展，注射24个月后停药，或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。   2799名患者：常见不良反应轻微，严重不良反应罕见   药物不良反应，即PD-1副作用，这个我们说过很多次，不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况，给大家分析总结一下。 最常见的不良反应（即超过20%的患者报道的不良反应）为乏力，肌肉疼痛，食欲减低，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%，其中2级—0.8%；3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%，其中2级—6.2%；3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%，其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高，但是严重不良反应（3级以上）较为危险： 免疫性肺炎的发生率为3.4%，其中1级—0.8%，2级—1.3%；3级—0.9%；4级—0.3%，5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%，其中2级—0.4%；3级—1.1%；4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%，其中2级—0.1%；3级—0.4%；4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%，其中2级—0.2%；3级—0.3%；4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%，其中2级—0.1%；3级—0.1%；4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应，如重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，癫痫部分性发作，格林-巴利综合症，眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者（6人）报道了发生输液反应如过敏的情况。   参考资料： https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status

小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。 而且，三十年来，小细胞肺癌，并没有更有效的新方法问世。 前不久，抗癌药中实力网红，被誉为“小细胞肺癌三十年最新突破”的Rova-T，居然三期临床试验失败了：明星抗癌药Rova-T折戟沉沙：新数据公布，差强人意 不过，近日，FDA决定优先审查PD-1抗体O药Nivolumab用于经过2线以上治疗后进展的小细胞肺癌。这次优先审查的依据是一项I/II期临床试验CheckMate-032。 这项临床试验用于对比O药单药治疗（98名患者），O药3mg/kg联合Y药（ipilimumab）1mg/kg（61名患者），以及O药1mg/kg联合Y药3mg/kg（54名患者）对经过2线以上治疗后依然进展的小细胞肺癌患者的治疗效果。联合用药组每3周一次用药，4次用药后停用Y药，改为O药3mg/kg每2周一次维持治疗。 中位总生存期方面，O药单药为4.4个月，O3Y1组合为6.0个月，O1Y3组合为7.7个月。 1年总生存率方面，O药单药为33%，O3Y1组合为35%，O1Y3组合为43%。 客观有效率（肿瘤缩小30%以上）方面，O药单药为10%，O3Y1组合为23%，O1Y3组合为19%。 疾病稳定率方面，O药单药为22%，O3Y1组合为21%，O1Y3组合为17%。 治疗有效的患者与PD-L1表达无关。 虽然无论单药或者联合用药，有效率都很低，而且跟PD-L1表达无关，但是肿瘤突变负荷（TMB）作为精准预测指标闪亮登场。 客观有效率方面，O药单药使用，低TMB组为5%，中TMB组为7%，高TMB组为21%。 联合用药数据更好为什么FDA只提到PD-1单药呢？ 因为不良反应在联合用药组中更普遍。在单药组，53%的患者产生了不良反应，但只有13%的患者发生3级以上严重不良反应。而在O3Y1组合中，所有不良反应发生率为74%，3级以上不良反应为17%，并有1名患者因治疗而产生的肺炎死亡；O1Y3组合中所有不良反应发生率为79%，3级以上不良反应为30%，并有2名患者因治疗而死亡，分别为重症肌无力和肾衰竭。 综合有效率和不良反应，FDA优先审查只限于O药单药用于小细胞肺癌的使用，而O+Y的组合并不在审核范围之中。 TMB分析需要基于大型基因检测套餐的数据，而通常来说，小细胞肺癌因为较少出现突变，被认为基因检测获益不大。如果PD-1抗体获批用于小细胞肺癌，或许将来也推荐做包含TMB的基因检测套餐。   参考文献： [1] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Checkmate 032: Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) for the treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; […]

PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题，毕竟通常来说，使用免疫治疗后出现免疫相关副作用，效果也更好。打个比方，使用PD-1后出现的免疫相关副作用就是九九八十一难中的最后一难，只要游过这条大河就算取到真经了。 很多病友对于PD-1使用出现皮肤方面的副作用不以为然，因为大部分皮肤副作用就是皮疹，抹些药膏就好了，不过有些皮肤副作用却没有那么温和。 大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid ,BP）是比较特别的一种副作用，而且随着PD-1抑制剂的广泛应用，相关案列陆续被发现。 病人是一名67岁的老年男性，身患BRAF/c‐Kit阴性、NRAS阳性的Ⅳ期黑色素瘤，并且已经出现了肝、肺和脑部的转移。该病人按照每2周注射nivolumab 3mg/kg的剂量进行治疗，在经历了16个周期（即32周）的治疗之后，该病人全身约90%的皮肤出现了严重的爆发性大疱，实验室检查发现自身抗体BP-180>150单位（<9.0），BP-230为6.5单位（<9.0），组织活检和免疫荧光染色发现在大疱病损处，表皮和真皮连接处存在IgG、C3和C5b-9的线性沉积，明确了大疱性类天疱疮的诊断。 最初，病人使用强效糖皮质激素每天2次进行局部治疗，同时使用0.5mg/kg的强的松进行全身治疗，并缓慢撤药。然而在经过了几周的治疗之后病人的病情却进一步加重。于是研究人员将系统性激素治疗的剂量增加到了1mg/kg每天，且延长了逐渐减量的时间，但是该病人的病情却进一步恶化。 最终，研究人员采用了血浆置换，该病人按照每隔一天进行一次血浆置换的频率，共完成了5次血浆置换，随后马上接受了共2次，间隔15天的1000mg利妥昔单抗注射治疗，而最终的治疗效果也是立竿见影的。目前，该病人还在继续使用0.05%的倍他米松乳膏进行1天2次的局部涂抹治疗，系统性的糖皮质激素治疗已经不再使用。 在此之前，PD-1/PD-L1抑制剂相关性大疱性类天疱疮通常使用糖皮质激素加以控制，但是糖皮质激素对免疫系统的抑制作用有可能影响到PD‐1/PD‐L1抑制剂对黑色素瘤的治疗效果。在这个案例中，研究人员一方面采用了血浆置换的方法，因为这种具有靶向性免疫抑制效果，且起效较快的方法已经被成功的应用于大疱性类天疱疮的治疗。另一方面，利妥昔单抗在单独治疗PD-1引起的大疱性类天疱疮方面也取得过不俗的疗效，但是起效速度较慢也是其不足之处，所以相应的治标疗法也应当被联合使用。 同时，近期有研究人员还发现，部分黑色素瘤还存在CD-20阳性的肿瘤干细胞亚群，所以对于这部分病人来说，利妥昔单抗不仅能够缓解PD-1相关性大疱性类天疱疮，可能对黑色素瘤也能起到一定的治疗效果。 在这个病例中，血浆置换和利妥昔单抗的使用确实能够对自身免疫环境起到一定的免疫调节作用，这项新的治疗组合或许能够为PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关不良发应的治疗起到一定的指导作用。   参考文献： Ridpath, A. V., Rzepka, P. V., Shearer, S. M., Scrape, S. R., Olencki, T. E. and Kaffenberger, B. H. (2018), Novel use of combination therapeutic plasma exchange and rituximab in the treatment of nivolumab‐induced bullous pemphigoid. Int J […]

肝癌，一直以来都被人们冠以“癌中之王”的称呼。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 不仅是起病隐袭，肝癌另一个难诊难治的重要原因是药物的匮乏。2007年，肝癌唯一批准的靶向药多吉美上市，为肝癌患者带来了全身治疗的手段，整整十年间，肝癌没有新的治疗药物，只有最近仑伐替尼的上市，打破了这个十年没有新药的魔咒。 今天要与大家分享的咚友投稿故事，可能我们所有故事中极为特殊的一个：钢铁意志的军人遇上了恶性程度极高的肝癌。虽在治疗过程中遭受种种波折各式困难，但军人的意志让他执着向前，在治疗最前沿的顶尖医生帮助下，探索未知全新的肝癌治疗模式，赢得了这场艰难的战役。 向祖国军人致敬！向钢铁英雄致敬！   外科治疗，手术切除   父亲退休前当过近二十年的军人和二十八年的警察，由于长期工作在一线，工作量大且生活无规律，不小心患上了糖尿病。 2016年11月份，父亲一直感觉饮食无味，吃东西口里发苦，皮肤瘙痒，容易疲劳还出现间接性腹泻、恶心等一些症状……我和妈妈很是担心。父亲是一名优秀的军人，他有着坚强的意志，不到万不得已不会告诉我们身体哪里不舒服。开始我们侥幸地认为：可能是长期服用糖尿病药物的副作用吧？紧接着联系了妈妈的朋友——内分泌科的周主任，为父亲办理了住院手续。临走时，妈妈对她说：“我爱人对身体很马虎，你帮他彻底检查一下，结果直接告诉我。” 住院几天后，妈妈还在单位上班。周阿姨急促地打来电话，告知情况非常不好，已做了进一步的核磁共振，考虑巨块型肝癌，速来医院，还没有告诉父亲本人。那天是我人生最灰暗的一天，顿时感觉是世界末日来临，绝望、天旋地转、泪崩，我和妈妈赶到医院，母女抱头痛哭，但我们很快擦干了眼泪去面对父亲。爸爸的上级领导、战友、同事、亲朋好友，也从四面八方赶来，安慰、出谋划策、全力相助。领导、亲人、朋友们的关心和支持，像一股无形的力量增加了我们和病魔作斗争的信心，在此也深表感谢！ 接着，我们转到了肝胆胰外科病房，外科郑主任和我们进行了长谈，管床胡医生反复在电脑上讲解了肝部肿瘤是有包膜，已形成腔静脉癌栓，但还是有手术希望的。 2016年12月6日，进行了长达13个小时肿瘤切除和取腔静脉癌栓手术。我和妈妈一行焦急地等待在手术室外，好像过了一个世纪。最后病理诊断结果为：中分化肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤大小13×15cm，腔静脉癌栓。由于父亲有糖尿病，在医院差不多住了一个半月，伤口才愈合出院。我们真诚感谢为这次重大手术付出心血和汗水的郑主任，周主任，胡医生以及肝胆胰外科全体医护人员！ 2016年12月术后肿瘤病理报告   介入联合靶向药多吉美   原本以为逃过一劫，可以喘口气，但却听到肺部转移的坏消息（2017年1月23日增强CT显示）。于是，父亲分别于2017年1月和3月做了两次肝部介入巩固治疗，看着父亲经历这么多的痛苦，心如刀绞。大病来临，手足无措，后来我们分别去了同济和协和医院，协和张教授建议不要再做介入，在医生的诊断和建议下，抱着一线希望，2月初开始吃靶向药多吉美，由少递增，到一天2次，早晚各2片。紧接着，药物的副作用接踵而来：父亲的头发掉地厉害、高血压、皮疹、包疹、手像灼伤一样疼痛、手脚对称硬皮、脱皮、吃饭难咽、难以入睡……在那么痛苦的情况下，父亲从不哼一声，微笑面对我们，作为女儿，难过的直掉眼泪。 多吉美副作用致皮肤大范围皮疹   靶向药从2月份吃到7月份。增强CT多次显示，肺内转移灶在增大，病情在持续发展，这也可见肝癌的凶险。晚期肝癌的治疗一直没有特别有效的药物，目前唯一获批肝癌靶向药物是多吉美，而多吉美的有效率并不高，因此我们迫切希望有新的治疗选择。   三药联合，绝处逢生   那段时间，我日夜疯狂地搜索国内外网站，看评论、作比较，在微博上我找到了北京武警总医院的黎功教授，他专注研究此病30多年，医术高明，有很多和我父亲类似的案例，病患对他评价非常好。我尝试着加了他的微信。妈妈同时也联系了父亲在北京的战友们，他们心情比我们还要急迫，直接找到了武警医院领导，一个电话接一个电话催促我们立马来北京，病情等不及，时间就是生命！也帮我们联系医院，安排住宿生活，倾情相助。在我们走投无路时，全力帮助我们，感谢父亲这些兄弟般的战友们！ 2017年8月底，我们一家三口踏上了北上的高铁，见到主任，他关切地询问了我家的治疗情况，并且给父亲做了全面检查，当时的甲胎蛋白96.25，根据病情很快制定了治疗方案，开始早晨吃12mg的仑伐替尼/1次+晚上吃10mg的来那度胺/1次。几天后，8月31日，父亲第一次输了100mg的PD-1，三药联合治疗！他又给我们介绍了免疫治疗可能存在的副作用，如何观察和应对策略，还宽慰鼓励我们说：“这是慢性病（这是我第一次用慢性病的态度去正视癌症），别着急，要相信现代医学，癌症治疗不是30年前，有好多还是可以治愈的。在我手上肿瘤完全消失和正在好转的病人有十多例”。 这席话让我们心里更坚定：与癌相争，永不言弃！ 离开北京之前，主任再三嘱咐，强调两种靶向药物的服用剂量，PD-1的注意事项及可能发生不良反应的应对措施，要我和妈妈拿出笔和本子一定记上。两周一次O药，用药一周查血常规、尿常规、尿蛋白、肝肾功能，每天测血压，用PD-1前还需要查甲状腺功能，一定微信发给他看看。 2017年8月底在北京武警总医院时的甲胎蛋白   到九月底我们做了增强CT，最大病灶1.7cm，多发。10月13日肝功检查胆红素升高，25.0（正常值5.1~20），谷丙转氨酶239.1（正常值2~40），谷草转氨酶233.9（正常值0~40），甲胎蛋白回落至5.46，证明三药起效了！10月15日-10月31日停止三药治疗，住院16天做保肝治疗。我们暂时停掉三药，打保肝针，服用保肝药：门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇、牛磺熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾胶囊、水飞蓟素胶囊。11月5日，胆红素降低为20.6，谷丙转氨酶35.8，谷草转氨酶88，开始恢复使用仑伐替尼。 2017年9月CT检查报告显示多发转移，最大约1.7cm   11月22日-11月26日又住院四天，继续保肝治疗。11月22日胆红素降为18.1。消化内科主任医生建议我们做了增强CT，结果显示双肺多发转移瘤，较前明显减少、减小，原双下肺少许间质性病变消失！难以置信！ 12月恢复PD-1治疗，12月16日恰好黎主任来武汉讲学，我们提前联系上义诊。看了增强CT后和最近的肝功能后，主任非常欣慰，表示这种疗法对我们起效了，来那度胺可以不吃了，继续当前治疗一一PD1+仑伐替尼。并继续保持与他微信沟通。 2017年12月份检查到2018年2月肝功能基本恢复正常，我们目前服用水飞蓟素胶囊和水飞蓟宾胶囊保肝。为了能监测PD1和仑伐替尼的疗效，2018年1月30日我们进一步做了肝部核磁共振和肺部CT检查，再次显示比以前明显缩小，几乎看不到病灶。医院医生们都非常惊讶，其中一个肿瘤科主任对我说：“没想到你爸爸这么重的病，会有这么大的转折，恢复得很不错，在以前是想都不敢想的。” 2018年1月CT报告显示明显减少、缩小 2018年1月30日的甲胎蛋白值为3.52   感想总结   感恩让我们遇到黎主任，感恩他用精湛的医术，耐心的倾听，在身患重病、家人无助的时刻，及时制定了治疗方案，给予我们信心、鼓励和帮助，让我们有勇气、有信心取得明显效果，给了我父亲第二次生命。 上帝关上一扇门的同时，也为你打开了一扇窗。我把这些分享给大家，是想帮助那些和我们一样，迷途无路、不知所措的病人，让他们少走弯路，找对医生，病理诊断，制定最佳治疗方案非常重要。 1：一定要注意监测病人的肝功能、血常规、尿常规等各项指标。虽然PD-1已经被美国FDA批准为肝癌的临床二线用药。但是免疫治疗也会带来一定的副作用，在治疗阶段，我们遭遇了肝功能异常，肺部感染，腹泻至低血糖晕倒等症状，一定要在医生的指导下用药，一定要注意监测，及时纠正，非常重要！才能打赢抗癌这场持久战。 2：好心态是自身的免疫力，又增强药物的疗效。身体患癌并不可怕，最可怕的是思想患癌，家人的支持非常重要。 3：多和病友们交流，因为病友都是切身体会，感同身受。这里要感谢那些帮助过我们的病友们，感恩咚咚肿瘤科，医患病友群这个平台，让我们遇到的乐于助人和分享的病友们。 感恩这个时代，让癌症不再是不治之症；感恩中国千千万万医术精湛、医德高尚的医生们，为陷入绝望的家庭带去希望。抗癌的道路还在继续，但是我们充满信心和希望，也希望我们的分享尽微薄之力能让更多病人受益。

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

  各位咚友，2018年的钟声即将敲响，相信在大家的抗癌日历里，这段时间也是难得的休假时间。咚咚一直陪伴各位咚友的抗癌历程，在这个迎接新的一年，迎接新的抗癌希望的特殊时刻，我们也为大家带来了鸡年的最后一篇咚友访谈，看看高度恶性的肝细胞胆管细胞癌晚期患者，如何克服副作用，迎来癌症缓解转机！ 既是今年最后一篇的咚友访谈，当然应有特殊的咚友创造的非凡抗癌奇迹。今天和大家分享的是一位“专业”级的患者家属，通过对医学文献的了解，梳理出了一套针对PD-1抑制剂副作用的应对策略。这也是咚咚一直希望实现的，以“患者自身管理，医患共同决策”为模式，建立肿瘤诊疗的新机制。 更重要的是，这位患者克服了PD-1抑制剂导致的副作用，实现了肿瘤标志物的大幅降低，体感的转优。愿新的一年，各位咚友都能以此如愿，新的一年，迎来抗癌新希望！   ‍遭遇PD-1副作用，肿标大幅下降！ 大家好，本人是癌症家属。母亲晚期肝内肝细胞胆管细胞混合癌，穿刺结果是低分化癌，PD-L1+30%，KI67+60%。目前用了4次PD-1抗体治疗尚未做影像学评估，不过肿瘤标志物CA199从3000下降到42，癌胚抗原等恢复到正常水平，体感有好转。经历过一次免疫治疗诱发的甲亢，现在刚刚转为甲减。 甲亢：甲状腺功能亢进的简称，Hyperthyroidism，文献中认为等同于甲状腺毒症Thyrotoxicosis。 甲减：甲状腺功能减退的简称，Hypothyroidism。 今天想通过我们的亲身经历给大家普及一下这个比较常见但容易被忽视，并在治疗上应有别于单纯甲亢的疾病。   PD-1出现甲亢的概率以及原因   PD-1药物在推荐剂量使用下导致甲状腺功相关的免疫副作用是9%-17%[1,2]。其中甲减远高于甲亢。 在一个99位患者使用PD-1药物的统计中，出现甲状腺相关的免疫副作用有17例。其中12位甲减，3位甲亢，另外3位首先出现甲减之后好转。虽然表面看来甲减概率远高于甲亢，但其中有9位甲减患者是先发甲亢而随后转为甲减的。所以PD-1使用患者出现甲亢的概率有12%之高[2]。而在另一项PD-1和CTLA4联用的报告中甚至出现100%甲亢以及其中89%随后转为甲减[3]。免疫治疗中这么高概率的一过性甲减是怎么回事呢？ 甲状腺炎（Inflammatory Thyroiditis）是PD-1治疗中所出现甲亢和甲减的主要原因，在影像学表现为PET-CT中18FDG增强[2]。甲状腺激素大多数是储备在甲状腺体中的，当PD-1武装的免疫细胞攻击甲状腺后导致甲状腺受损，大量的甲状腺激素将涌入血液中，从而显现出甲亢的症状。但是当这种破坏结束之后，甲状腺激素的仓库造成了永久性损伤，可以释放到血液中的就不够了，于是变成了甲减。   ‍ PD-1导致的甲亢的症状   甲亢症状一般出现在用药12周左右或之后，但最早可出现在2-4周[4]。对我妈妈来说，她最早出现的是精神状态的改变，第一次用药后第二周就很明显了。简单说来是像完全变了一个人，非常接近严重抑郁和消极的状态，极易哭，话不投机就激动或者悲伤，有严重的失眠。让我一度怀疑是不是因为癌症病情导致抑郁了。 顺便说一下，不少晚期癌症病人严重抑郁，我们家属也需要关注他们心理，除了关心以外，其实心理咨询和用药都可以考虑。有时候看看同样严重病情的病人，心态好的效果都可能好一些。其实这也是我写这篇文章的一个原因。虽然大家总是说生病脾气会变差，尤其是这么重的病，要多忍忍。但是我们家属不要忽略了脾气差背后的原因，究竟是心理问题还是需要药物治疗的器质改变。 甲亢的症状除了情绪方面，更重要的是生理方面的改变。对普通的甲亢病人相对比较好辨别：主要包括肌肉无力，心动过速或异常，失眠，手抖，频繁如厕，体重减轻[5]。但是在癌症晚期病人身上，我们可能会忽视这些信号，误认为是肿瘤消耗。 相比比较容易观察的可能是心跳加快。在发现我妈妈心跳过快之后，我们就让她二十四小时带着心率表。一夜之后我们惊呆了，我妈妈静息心跳（睡着时）当时有105。什么概念？我们健康人快走时的心跳差不多是105，想象下一个高代谢的肿瘤患者吃的不多还每天24小时无休一直快走或者慢跑，还是很危险的。 ‍   甲状腺功能测试必要性以及读懂报告   在K药的某些临床试验中，厂商有要求在患者使用之前测甲状腺功能，并在之后跟其他常规检查的项目一起测。O药甲状腺副作用仅略低于K药，不太清楚有没有类似要求。大多数PD-1治疗导致的是原发性的甲状腺功能失常，但有甲亢／甲减病史可能会让患者有更高的概率在治疗中复发。有文章认为家族中有甲状腺功能障碍的患者有更高的可能性在PD-1治疗中患病。家属可能需要在用药前提醒医生这一类有诱因并在随后治疗过程中密切关注。 甲状腺功能测试很方便，只需要抽血就可以检查了。甲状腺功能报告包括甲状腺激素：T3，T4；血清游离甲状腺素：FT3，FT4，以及促甲状腺激素(TSH)。血液中T3，T4主要由甲状腺分泌，99%以上与有些特定蛋白结合储存并没有活性，仅少数为有活性的有游离状态的FT3和FT4，作用于靶器官发挥作用。而FT4又比FT3更能反应甲状腺功能。TSH的功能是参与调节甲状腺激素的生成和分泌。当甲状腺激素过多时会产生负反馈，导致TSH下降，反之亦然。所以，在临床上，当TSH下降低于参考范围，且伴有FT4和／或FT3高于参考范围，就可以被定义为甲亢了[2]。 需要注意的是，TSH偏低的甲减症状也有可能是PD-1诱发的垂体炎导致的。后者除了甲减症状，还会伴肾上腺皮质功能低下。虽然概率比较小但仍需注意区分。另外我母亲在PD-1使用前FT4也有略升高，可能跟增强CT中使用大量的碘有关。   PD-1相关甲亢的治疗的过程以及一些建议   对于普通的甲亢，一般选择使用抗甲状腺药物，在我国有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两种。前者副作用小，后者起效快但会导致肝损甚至肝衰死亡，2009年美国FDA就警告过。除了甲亢危象，怀孕前和妊娠早期，一般优先选择甲巯咪唑。用药减药停药需要咨询内分泌科医生，不可以自己调整，不然很容易反弹。甲亢导致心跳加快是因为大量的甲状腺激素作用于心脏上的β受体。如果心跳特别快可能会联用β受体阻断药减少甲状腺激素对心脏的影响。 对于有同时化疗癌症病人，需要特别注意的是抗甲状腺药物都有白细胞减少，肝功能损害的副作用，极少数会出现粒细胞缺乏。PD-1诱发的甲亢尚未有标准的治疗准则[4]。当PD-1诱发甲亢后，应该考虑当作一过性甲亢来治疗。因此有学者认为应该避免使用亢甲状腺药物，单用β受体阻断药以减少甲减的发生[4]。文中两位患者的FT4都在50左右，使用甲巯咪唑30mg／天后立刻缓解。我母亲可能开始用β受体阻断药（琥珀酸美托洛尔缓释片，47.5mg／天）的时间有点晚，4天后静息心跳还是高达103，人相当疲惫和消瘦，FT4也高达140。 于是没办法，我们开始使用甲巯咪唑（50mg／天）。因为是摸索甲亢药物剂量，每半周测一次甲功，大概两周恢复正常。文中之前提到FT4在50左右的两个病人也是在用甲巯咪唑（30mg／天）后两周恢复的。然后慢慢减少直到停用美托洛尔和甲巯咪唑。停药一周后她果然转成甲减，目前服用优甲乐，但是相对别的irAEs，这个至少是相对没那么危险的副反应。 所以结合我母亲的案例，我觉得应该PD-1的治疗需要密切关注甲状腺功能，当甲亢症状尚轻时尽早尝试单用β受体阻断药。如果进行到非常严重时可能需要咨询内分泌医生，酌情小剂量使用甲巯咪唑控制。 患者的访谈就此结束了，但她的故事远远未结束，正在与咚咚共同谱写一篇更加壮阔的故事。咚咚的故事同样如此，必将与各位咚友一起，创造抗癌全新篇章！ 在此，也向各位咚友祝福新年快乐，新的一年，迎来抗癌新希望！   [1] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, […]

  肿瘤患者，通常都合并贫血，原因很多：缺铁、营养不良、肿瘤慢性消耗、隐匿性出血等。贫血对于肿瘤患者的影响也很大，会导致患者乏力、失眠、精神萎靡以及对药物副作用的耐受力下降等。因此，努力查明肿瘤患者贫血的原因，并及时给予针对性的治疗，意义重大。 在众多可能导致贫血的原因中，有一个不太常见的原因，是：自身免疫性溶血——这个词语，乍一看，怪怪的。但是，其实并不难理解：人体的免疫系统把血细胞，尤其是红细胞，当做了入侵的“坏分子”，进行攻击和破坏，导致红细胞裂解，血红蛋白丢失，因此导致人体贫血——红细胞、血红蛋白以及血红蛋白所携带的氧气，都是人体所必须的，人体的免疫系统为何为发神经、做出这样的“自杀”行为呢？ 可能的原因之一，或许是因为患者使用了PD-1抑制剂等药物。近期，法国的Magalie P. Tardy教授报道了一例由PD-1抗体O药导致的自身免疫性溶血的案例。 一个75岁的老年女性，2014年3月被确诊为IIIB期的霍奇金淋巴瘤。患者先接受了2个疗程标准方案（ABVD方案）化疗，2个疗程化疗结束以后做了PET-CT，结果提示部分缓解，患者依然有发热、盗汗、体重下降等症状。因此，主管医生换了一套化疗方案：新药“苯达莫司汀”+靶向CD30的抗体耦联药物brentuximab vedotin，做了4个疗程。累计6个疗程的化疗结束，患者依然还有病灶残余：纵膈0.6cm的转移性淋巴结。这时候，患者发热、盗汗、体重下降等症状已经完全缓解。然后针对纵膈淋巴结，又做了放疗（36Gy）。患者的治疗就基本告一段落，回家休养了。 半年后，肿瘤卷土重来：横膈以及脾脏出现了病灶。2015年6月，主管医生给予了PD-1抗体O药治疗。注射前，患者的血红蛋白是123g/L，肝功能基本正常。 用药2次后，患者的肿瘤已经开始缩小（是的，PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤就是起效比较快，而且有效率比较高的）。注射O药第二针后的第13天，患者到医院接受定期的抽血化验，一查血红蛋白只有63g/L——相比于基线，下降了一半！同时患者的胆红素升高（总胆红素：26μmol/L、间接胆红素24μmol/L），此外LDH升高。这几项联系在一起，患者出现了溶血，是基本确定的。接下来，患者又接受了一系列的检查（直接试验和间接试验，都查到了自身免疫性的抗体），证实是自身免疫性溶血。 赶紧启动针对性的治疗：2mg/kg（属于大剂量）的泼尼松+输血+其他对症支持。10天后，患者的血红蛋白恢复到了100g/L。此后，激素的剂量逐步减低，并于2015年10月，彻底减停。三四个月没有接受抗癌治疗，复查影像学，自然肿瘤是进展的。 由于一开始病人接受O药才打了一两针就起效了，其他治疗方案又很少，况且自身免疫性溶血已经痊愈。患者及其家属强烈要求再试一试O药，主管医生同意了。在严密和定期的监测下，患者又接受了6次O药治疗，自身免疫性溶血未再发生。   参考文献： [1]Autoimmune hemolytic anemia after nivolumab treatment in Hodgkin lymphoma responsive to immunosuppressive treatment. A case report. Hematol Oncol 2016; 1–3

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   联合化疗：有效率55%，FDA已批准   1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！   2：胃癌 […]

  路遥知马力，日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂，也是恰当的。为什么这么说呢，因为随着2014年底上市以来，使用的患者越来越多，在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用，纷纷冒出来了。 咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。 所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。细胞因子风暴，此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 然而，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是稀罕的。不久前，俄亥俄州的Joseph G. Pressey教授报道了一例肉瘤患者，接受PD-1抗体O药治疗发生细胞因子风暴的案例。 一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊，肿块穿刺提示：腺泡软组织肉瘤，并且经过基因检测证实。完善全身检查发现：患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移，已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性（20%）。主管医生给予脑部伽马刀放疗，口服舒尼替尼靶向治疗，疾病爆发进展。因此，主管医生建议尝试PD-1抗体O药联合培唑帕尼治疗，同时对腿部局部放疗（一方面缓解症状，一方面增敏PD-1抗体）。第一个疗程的治疗非常顺利，没啥副作用。 第二个疗程开始前，完善了常规的抽血化验，一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天，患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病，同时高热41°，心跳160-170次/分，血压很低83/44mmHg，血氧饱和度只有88%，患者马上就要休克昏迷。 医院也搞不明白到底发生了什么，只能硬着头皮抢救，各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的，全上。患者疾病稍微稳住了，但是依然没有好转的迹象。这时候，有人提出这临床表现，有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上，抽血化验了各种细胞因子。结果如下：标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ，都几十上百倍地升高。 这下就知道怎么处理了：广谱抗生素保驾护航下，开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体（tocilizumab）。2天后，患者情况神速般好转。第三天，又用了一次白介素6的抗体，患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后，患者的抽血化验检查，包括细胞因子的检查都恢复正常。此后，患者停止使用PD-1抗体，接受单独的培唑帕尼治疗，病情一直稳定。   参考文献： [1]Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD-1-directed therapy. DOI: 10.1002/pbc.26642 [2]Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and managementofcytokinereleasesyndrome. Blood.2014;124:188–95

  众所周知，免疫细胞就像体内的警察，当人体出现肿瘤细胞时，抗肿瘤淋巴细胞就会被激活，去识别和杀灭这些肿瘤细胞，这就是免疫监视。 但是，在肿瘤细胞的微环境中，免疫抑制分子，像细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）常常是过表达的[1]，使得肿瘤可以逃脱机体的免疫监视。针对这种现象，抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab）和抗PD-1单克隆抗体（nivolumab/pembrolizumab）的相继出现，为肿瘤的治疗提供了全新的方法[2,3]。 但是，这些免疫抑制因子对自身免疫反应也起着重要的作用，一旦他们被抑制，一方面却是可以在一定程度上强化肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击和清除，但是另一方面也在一定程度上解除了免疫系统对自身正常组织的耐受，出现一系列免疫相关的不良事件（Immune-related adverse events，IRAEs）。当然，人们也一直在找寻方法避免这些不良反应的发生，比如使用类固醇激素进行抑制，但是这种方法也会抑制肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击，从而降低了药物的疗效[4]。因此，对免疫相关的不良事件的进一步深入研究就显得尤为重要。 目前，我们已知的与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）有关的自身免疫耐受和针对其治疗所引起的自身免疫病主要包括了Graves病[5]、桥本病[6]、糖尿病[7]、脂泻病[8]、重症肌无力[9]、系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎和艾迪生氏病[5]等等。而与程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）治疗相关的自身免疫病则有系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎[11]和肾上腺功能不全[12]等。 各个器官都有可能因使用抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1而出现自身免疫性疾病，常见的自身免疫病见表1。 表1 抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1治疗引起的常见自身免疫疾病[13]   下面，我们就几种常见的自身免疫不良反应向大家做以简单介绍：   1：皮疹 Ribas A等人曾对39名使用抗CTLA-4药物的恶性肿瘤病人（34名黑色素瘤，4名肾细胞癌，1名结肠癌）进行过免疫副作用的研究，发现在使用抗CTLA-4药物后，皮炎往往是最为常见的免疫副作用，典型的皮炎经常在用药2周内出现，且至少持续1个月，主要表现为瘙痒性的红色斑丘疹，如图1[14]。在皮疹的治疗上，对于不良反应分级为1、2级的，常用止痒剂和类固醇激素进行局部涂抹，但是在使用类固醇激素涂抹前，我们必须确保皮肤并没有发生感染。而对于3、4级的不良反应，首先要做的是进行皮肤组织活检，已确定皮肤损伤的等级，系统性的使用类固醇激素也是一种比较合适的方法[13]。 图1 自身免疫反应引起的皮疹[14]   2：结肠炎 Beck KE等人对198名使用易普力姆玛的肿瘤患者进行了研究（包括肾细胞癌和黑色素瘤），发现免疫性结肠炎的表现与克罗恩病有很多类似的地方，在肠镜下都能观察到粘膜出现溃疡和红疹，肠隐窝内会出现淋巴细胞和中性粒细胞炎症，在部分病例中还会出现隐窝浓重和肉芽肿，如图2[15]。在出现肠炎症状时，区分肠炎的原因十分重要，必须排除由感染引起的肠炎，粪便的病原体检查就是一种重要的方法，而腹部的CT检查也能帮助明确肠炎的严重程度和具体范围[13]。对于级别仅为1、2级的自身免疫性肠炎，可使用布地奈德进行治疗，对于比较严重的肠炎，系统性全身性的类固醇治疗就是必须的了。而某些病例有时会出现激素治疗耐受的肠炎症状，此时可能需要短期使用抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔[16]。 图2 肠隐窝破坏办中性粒细胞浸润[15]   3：甲状腺功能紊乱 Topalian SL等人在对296名使用抗PD-1治疗的病人进行了研究，发现在出现甲状腺功能紊乱的患者中，功能减退的患者要明显多于功能亢进的患者[17]。因为游离T3、T4的减少，患者会出现促甲状腺激素（TSH）的增高。在有些病人身上，有时会出现甲状腺功能亢进的现象，此时可使用非选择性β受体阻滞剂，像普萘洛尔，用以控制症状[13]。Orlov S等人的研究发现，在大多数的案例中，甲状腺功能亢进常能自然缓解，且最终会转变为甲状腺功能减退[18]。   4：自身免疫性肝炎 在Robert C等人的研究中，他们发现低于5%的病人会出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或是天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，所以对于医生来说，如果病人在治疗后出现这些症状，就有可能是出现了自身免疫性肝炎，需要进一步关注[3]。病人常没有明显的特异性症状，仅仅表现为实验室检查的异常。在诊断自身免疫性肝炎时，各类病毒性肝炎需要首先被排除，而CT和B超也可以用来排除肝上的转移性肿瘤[13]。Kim KW等人的研究也发现，部分自身免疫性肝炎的患者会出现肝脏的重大、门静脉周围的水肿和淋巴结肿大[18]。当然，确诊自身免疫性肝炎需要对肝组织进行组织活检。在治疗方面，对于一般的自身免疫性肝炎患者，使用类固醇激素是必须的，对于激素治疗耐受的患者，Johnson PJ等人的研究发现可以同时使用咪唑硫嘌呤或MMF[20]。   5：免疫相关性肺炎 Topalian SL等人的研究发现，大约有1%左右的病人会出现免疫相关性肺炎[17]。此类肺炎常常会严重到危及生命，所以需要对病人的呼吸情况加以关注。其常见的症状为干咳和进行性的短促呼吸。CT检查和肺功能检测是常用的辅助诊断方法。Nishino M等人对3名因使用抗PD-1单抗而发生免疫性间质性肺炎的患者进行了研究，发现CT上常表现为肺部组织的网格状毛玻璃样改变，且会随着用药时间的延长而不断加重，如图3[21]。在下免疫相关性肺炎的诊断之前，左心功能不全和肺部感染性疾病需要首先排除[13]。在治疗方面，免疫相关性肺炎也是首选系统性的激素治疗[22]，对于部分激素治疗效果不好的病人，也可同时联用免疫抑制剂，如英夫利昔[21]。 图3 A、B为同一免疫相关性肺炎病人使用抗PD-1单抗治疗22周和治疗24周时的CT影像，随着治疗时间的延长，肺部损伤逐渐加重。C、D为两名肺炎病人的CT影像，肺部均有网格状的毛玻璃样损伤。[21]   虽然抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体可能给病人多个器官系统带来自身免疫性损伤，但是此类抗肿瘤新药确实为人类战胜肿瘤提供了重要的武器，许多病人正是被此类新药所挽救，而我们接下来要做的就是不断提高药物抗肿瘤的特异性，不断减少其对自身免疫系统的干扰。而更加精准的抗肿瘤治疗也将是未来研究的一大方向。举个例子，如果我们能拥有更加精确的药物投送系统（DDS），能将抗肿瘤药物（如抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体）直接投送到肿瘤微环境中，而不是直接全身注射，其副作用将得到很好的控制，而这也是未来药品发展的一个重要方向。   参考文献： [1] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy […]

  2017年末，我们为大家带来了今年最后一期咚友访谈。 这一次，我们的访谈对象是一位特殊的“少数派”：她的家人罹患了最罕见的混合性肿瘤，恶性程度较高，在使用免疫治疗治疗中的过程中经历了最罕见的副作用，但最最重要的是她的认真与努力，为家人迎来了“少数派”的抗癌胜利。 咚友访谈的魅力就在于此。这些英雄还能让我们在黑暗中翻腾起热血，在绝境中燃烧起希望：这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 这条抗癌之路，我们不取真经不还朝！   确诊时已无药可医，历经周折渐入佳境！   父亲今年六十七岁，身体一向很好，感冒生病都非常少，但已有十多年的糖尿病史。每天他都会坚持运动，严格控制甜食，每日三顿降糖药，晚上长效胰岛素控制着，状态倒也不错。直到今年三月底，父亲因右腹剧痛去急诊做了B超，B超显示是尿路结石，但肝上有占位，于是赶紧查了CT却无显示，当时误以为这是个囊肿，选择做了两次碎石处理。结果导致肿瘤破溃，腹腔淋巴大面积转移，而当时我们对此还完全不知情。 一直等到5月中旬体检，父亲又查了B超，依然是肝占位！于是我们赶紧去北肿做了加强CT等各种检查，最终确认是最难医治，恶性程度也较高的混合性胆管癌肝癌最晚期。我永远忘不了等待结果的煎熬，也永远忘不了被医生宣判的那一刻。 确诊以来，我流的最多的是眼泪，跑的最多的是各大专科医院，看的最多的是各大专家教授，但得到的结论均是胆管癌和肝癌混合，恶性程度高，且腹腔内已多处淋巴转移，是最晚期，根本无法手术，只能尝试化疗。但胆管癌由于不属于高发癌症，所以化疗药物和靶向药物极少，成功率极低，而且还存在肝癌，也就是说万一胆管癌有效了，肝癌也是效果极差，这无异于被判了死刑…… 那是我人生中最灰暗的一段日子，但就在看病的短短十几天里，父亲的病情仍在加重，转移的速度加快，脖子处淋巴相继出现了肉眼可见的肿瘤。这是一场与时间赛跑的生命争夺赛，我不想就此坐以待毙，更不忍面对父亲的落寞与绝望。放下手中的一切，抹去了停不下的眼泪，我冷静下来，开始彻夜找资料，查案例，找病友和医生咨询。 功夫不负有心人，我发现其实父亲的情况并非真正的无药可医，只是国内医疗存在一定的滞后性。很多国外临床表现很好的靶向药物，还有国外癌症领域最为著名的PD-1免疫疗法，在国内只是属于实验阶段。我咨询了几位教授也得到了一致的答复：PD-1在美国早已被认可，德国、日本、香港已应用成熟且在癌症领域效果极佳，但PD-1在国内暂处实验阶段，属于三线疗法。零线为手术放疗，一线二线为化疗靶向，四大治疗全没用的情况下，才有可能建议PD-1，但PD-1在国内是未上市的。 于是重回起点，我开始自己研究！我理解的所谓免疫疗法，其实是唤醒沉睡的免疫细胞，使之与癌细胞对抗。优点是如果应答高，那就算是后续停药，免疫系统也会有记忆功能，还会持续攻击癌细胞，且是全身性的对抗各类癌细胞，更不会造成类似靶向药物停药后的反扑。缺点是应答也是有概率的，且价格高昂起效又慢，一般2至3个月才会起效或看出是否有效果，因为刺激免疫细胞的生成是需要时间的。 其次是它的副作用，我查了不少案例资料，论坛中也请教了不少病友。PD1的副作用比如疲倦，发烧，免疫肺炎等。但这也有个前提，就是病人身体越好，副作用越小。很多医院只在病人所有治疗无效，且经济状况佳的时候才会提出这个方案，导致部分病人折腾手术折腾化疗，已经奄奄一息了才去尝试PD-1，最后PD-1未起作用，就已经被它的副作用打败了。 和父母商量后，我们果断放弃了折磨人又概率极低的化疗，直接给父亲上了PD-1及靶向药E7080这组国内均未批准但临床表现极佳的联合用药。用7080抑制癌细胞发展，给PD-1起效预留好时间，就像一位医生所说：在这场战争中，这个联合方案PD-1是君，7080是臣，我们所需要的，是用臣保君上位！ 虽然找药及取药的过程几经周折，但我相信我走了一条最佳的路，我相信这是一个涅槃重生的开始。   使用PD-1波折重重，希望与困境并存！   等到五月末，用上第一针PD-1的o药，在对副作用了解不少的情况下，我一度紧张到坐立不安，毕竟身边的人还没有用过这个药的，这是场赌博，赌药、赌疗效，甚至赌命。本应一小时输完的液，我们生生拖了三个半小时，只为减少副作用的发生。 这之后观察了几天，父亲的副作用只有疲倦，遛弯走几公里就累了，每天照样该吃吃该喝喝，还开车到处跑，这也让我安心了许多，但也确认了一点，身体越健康，副作用越少。 十五天后，打完PD-1的第二针，手触父亲脖子处的淋巴肿瘤，已明显变软变小了很多。之前脸和手脚都略有浮肿，在联合用药后一周浮肿就完全消失，现在身体和精神也越来越好，证明联合方案见效！最难得的是生活质量完全不同于其他癌症晚期患者，完全与正常人无异。这也更坚定了我没有手术和化疗就直接走PD-1联合靶向的这条路是正确的！验血检查结果附后，谢天谢地，与癌症抗争的第一仗，我赢了！！！ 联合用药后的第26天，肿标志物数据对比大幅下降   去北肿做常规检查时，主任见到我父亲吓了一跳，惊讶于他现在的状态及治疗效果。本想趁父亲脖子转移的肿瘤彻底消失前赶紧取活检做个病理，结果主任说已经太小了，最大的已缩小到黄豆粒大，怕取出来不准，我又不想让父亲做危险的肝穿，就此作罢。虽然治疗效果喜人，但我心里其实也一直在隐隐担忧：真的有这么容易吗？别人治疗如此恶性的晚期癌症，几十趟医院都跑了，手术埋管全身化疗，而父亲就是在家吃靶向药，两周输一次液的PD-1也是在家我妈帮输，如此严重危及生命的晚期癌症，我们在家就治好了？除常规检查，还一次医院都未去过，真的会有这么轻松吗？ 果然，没多久，父亲就出现了一个比较罕见的副作用：PD-1免疫爆发导致的免疫脑炎。说罕见，是因为几位用PD-1比较多的医生，他们都还从未见过，我们是第一例，我也只在国外的临床中看到过，只有不到百分之一的概率。 那是在PD-1第二针后的第十二天，前一天已经有些端倪了，母亲半夜发消息说父亲的状态突然很不对，反应迟钝，走路总要摔倒。我去接父亲时，他的状态已经很糟糕了：出门常走的路不认识了，总走错，把车门打开让父亲上车，父亲完全没反应，站在车门边不知道该干什么。要知道父亲以前搞过机要，记忆力可是超强的，可那天却连家门都不认识了，手部颤抖很严重，说话时嘴唇也会抖，走路也有些颤颤的。到了晚上更严重了，一直卧床，和他说话，他给的回应很差，简单的计算如1+1已完全不会，问我名字也叫不出来，但可以看出他努力在想，发生这种情况，当时我们真的快急疯了！ 我几乎把能问的人都问了一遍，还有几位医生，医生的怀疑分别是：一、肝性脑病，但父亲刚查完血，肝肾功能合格，排除；二、中风和脑出血，但观察父亲嘴不歪且血压正常，应该不会是出血；三、脑梗，也被妈妈排除了；四、脑转（这个需要照个磁共振排除）五、阿尔茨海默，但这个病不会突然发生，父亲前一天还正常的一个人，开车到处跑，怎么会第二天就痴呆？排除；六、胶质瘤，但未有颅内压改变，排除；七、PD-1的免疫脑炎副作用（只有一位医生认为这是最大的可能）这个副作用需要皮质类固醇解决。 父亲晚上的状态越来越严重，但由于PD-1引起的问题大部分医院都不知如何应对，所以只能第二天去有经验的医生那里检查。母亲怕越拖越严重，不想再等，就马上配药，给父亲输了应对PD-1副作用的免疫抑制剂地塞米松，只短短几个小时，父亲明显好转，经过一宿，第二天一早完全恢复正常，无论是身体，智力还是各种能力，这个副作用之后也再没出现过。事后我特意查了PD-1导致免疫脑炎的症状，父亲均吻合，如帕金森样手抖，可逆的进行性痴呆，睡觉时眼扑动等等。之后我也和几位医生探讨过关于PD-1的副作用及应答问题，查过临床有专门的数据报道过PD-1的一些大的副作用与效果显示有平行性，几位常用PD-1的医生也很认可这个观点。关于PD-1，无论是患者还是医生，都是在摸着石头过河，把这个具体经过写出来，给大家个参考。在我们身上发生的这样严重的副作用，虽然概率极低，但希望有人遇到时可以借鉴，有所帮助。 等免疫脑炎安全度过后，父亲又经历了一段比较难熬的时期，PD-1和乐伐替尼（E7080）的整体副作用开始显现，疲倦严重，嗜睡，没食欲，几乎不吃东西，每日主要靠服用营养粉及水果，持续卧床，去洗手间时也是颤微微全身无力，短短半个月瘦了十多斤。当然，联药所导致的副作用里，我父亲算比较严重的，也有很多人感觉并不明显。 那段时间，父亲也有些绝望，我对父亲说：你的体内现在正是硝烟四起的战场，正在打仗，你摄入补给不足，供不上打仗的消耗，所以要多补充营养，等战争结束了，会慢慢好起来，也会胖起来的！ 这些情况都是出现在第二针后期到第四针初期，这段时间可以用煎熬来形容。药物副作用与肿瘤坏死释放的物质都会引起身体强烈不适，这两个作用叠加时，父亲曾用“生不如死”来表达过。父亲曾是位军人，有着坚强的意志，是怎样的痛苦可以让他用到如此强烈的字眼，只恨不能替他去承受！ 还有就是PD-1假性进展的问题，估计有些人深受其苦，我也是其中之一。在PD-1用到三四针时，父亲的肿瘤标志物突然翻倍暴涨，之前脖子上缩小到几乎消失的转移瘤也同时从一个小黄豆粒增长到枣核大小。去医院取血检结果，看着翻倍的肿标，脑子一片空白，手攥着化验单一直在发抖，那种感觉，至今记忆犹新。疯狂的问了无数人，包括医生，百分之九十九的人都告诉我或是进展，或为PD-1无效，让我抓紧更改方案。那时除了绝望还是绝望,我或许太拧，不想就此放弃这个机会，继续翻查文献和案例，发现PD-1假性进展基本都出现在这几针，既然不想放弃，那就坚定信念一条路走到底！ 胜利曙光乍现，誓与肿瘤斗争到底！   好在黑暗总会过去，黎明终会到来。从第四针开始，PD-1副作用变小，身体逐渐适应，到后期体感更是明显好转。第五针输完时，脖子上的转移瘤在经历变大后又重新消失了，父亲已感觉不到任何不适，脸色愈发红润，饭量增大，体力逐渐恢复，体重上涨，血液检查除肿标外，其他指标近乎正常，止疼片也从最早的半日一次变为几乎不再服用。所有的所有，几近正常！谢天谢地，天无绝人之路，这便是了，峰回路转，这便是了！有的时候，你可能觉得生活中所有的门都关上了，但要记住，关上了并不代表锁上了，所以前几针有出现类似情况的朋友，尽量六针后评估，我相信越过山丘，总是会有希望等候…… PD-1从第五针后，父亲恢复神速，几乎每日都会给我们带来惊喜。前一天还走不了什么路，第二天就能走半小时，第三天就能走近一小时了；吃饭也是，前一天还吃不了什么，第二天一顿就能吃一碗饭，第三天早上自己起来摊鸡蛋饼，直径十五厘米的鸡蛋饼，我吃了半张，他吃了六张加一碗粥。不由得感叹药物的神奇，当然更离不开父亲的坚强意志，希望如此疗效可以一直持续下去。 还有一个很神奇的事，父亲使用过PD-1几次后开始出现血糖低，然后把每天三顿的降糖药停掉，就恢复正常了。后来又出现了血糖低，我们把晚上胰岛素也减量后，又恢复了正常，现在胰岛素也全停了，还每天甜食。还有几次血检都是早上感觉血糖低出虚汗，吃了块糖再去检查的。也就是说十多年的糖尿病现在基本好了，这个也不知道是PD-1的神奇“副作用”还是肿瘤引起的。 随着父亲病情日益好转，我们每日过山车一样起伏不定的心也终于开始平稳。八月底时父亲做了CT评估，医生读片结果是病灶有变小一点，淋巴转移减少很多，最大的淋巴结也有变小，这个结果也给了我们许多的信心。 到了9月中旬，父亲由于白蛋白低引起的腹水又让我们苦恼了几天，蛋白低引起的腹水无外乎补蛋白+利尿，白蛋白之前已经输了几天，利尿也用了，效果却都不明显，或者说很慢。无奈之下买了几根病友们推崇，我却一直不屑的艾灸，抱着姑且一试的态度。没想到竟然效果神好！开始明显感觉到腹水减少，腹胀消失，当然，补蛋白还是解决问题的根本～ 父亲用了七次PD-1的O药后影像评估有缩小，近期因为需要拍腹水的问题，大概几天十几天的就会拍次B超，我也可以顺便跟踪肿瘤的情况。观察下来，父亲自八月底磁共振后，九月期间的两次B超都在稳步缩小，不多，但是都在小。十月初的B超稳定不变，促使我决定换K药。在换K药后七天，肿瘤又开始有缩小，虽然不知是否O药的延续，还是K药的效果，亦或是两者共同作用，但我还是决定换k药继续观察。 关于PD-1了解越多也就越发坚信免疫治疗是未来抗癌的大方向。PD-1之所以被医学界称为“抗癌神药”，不是因为它治愈了前总统卡特的恶黑，也不是大家误解的各种简单玄幻的什么增加抵抗力增加免疫力，增加抵抗力的食品药物何其多，有哪个能正经治病？无非都是个辅助罢了。 PD-1它的作用从来都不是简单的增加扺抗力。人体的免疫系统何其强大，可以应对吞噬各种外来病毒，而对于癌症为何无力反抗？只因为癌症不是外来的，癌细胞的形成是自身的基因突变，所以向来医学界治疗癌症最大的难题，就是如何让患者自身的免疫系统去识别癌细胞，进而去攻击它。而PD-1就是起到这个作用，让免疫细胞，也就是T细胞，去发现万恶的癌细胞进而攻击，以达到真正扭转身体的免疫导向，使之向着清除肿瘤的方向发展。 对于免疫系统为何可以识别病毒而不能识别癌细胞，曾看到过个简单易懂又有趣的比喻，说出来就再明白不过了：病毒是外来物质，我们身体是没有这种东西的，所以免疫能够快，准，狠地发现它们并围殴至死，还贴了通缉令（免疫记忆），大家记住了，以后来了杀得更快。并且病毒分子量小，诸如天花病毒再怎么变也有个度，免疫系统还是会认识它，就像你能一眼就能看出非洲兄弟，就算他白了点儿。 但是癌细胞，你要知道它本来就是正常细胞里出来的叛徒，卧底（从正常细胞突变而来），有的癌细胞就长得跟正常细胞一模一样（抗原性弱），这种情况下，免疫是无法发现它们的，就像恐怖分子不亮武器炸弹，你根本不知道它是恐怖分子。所以更别提免疫记忆了，发现都无法发现，何谈记忆？这跟免疫强弱更是没有关系的。所以对于这种癌恐怖分子，免疫是一点作用都没有的，免疫清除的只有它认识的细胞。而PD-1的出现，就是让免疫可以识别出这些恐怖分子。关于PD-1，国内已有不下十家企业在加速临床及审批，希望未来会有更低的价格可以让更多的人可以去尝试乃至受益。 现在越来越多的病友开始盲试PD-1，有人PD-L1表达阴性，用了其实未必没效果。肿瘤用药，就好像喝酒，如果自己不去尝试，永远都不会知道自己的酒量。无论如何，信心永远是最重要的，不管决定用什么方法，真的是坚定信念就尽快用，毕竟如此恶性的病，越犹豫就越会错过最好的时机，当然前提也要确保符合用药的基本身体条件。   写在最后，我的心路历程！   在我给父亲用药这期间，曾有不少人说我大胆，说癌症这么大的病必须要住院听医生的。说实话，我刚拿到结果时马上跑了四个医院，所有医生都给我开了单子让住院，说是虽无有效办法，但也要先赶紧上化疗。我尊重生化医学，尊重影像学，尊重医生对病情的判断，但治疗，只敢信一半。这么说吧，香港的医药是几乎可以和美国同步的，很多新药领先囯内至少五至七年。这当然也是有着国情，审批等各种因素，暂且不论吧。甚至有些医院，还是主任级别的医生，当我提到7080这个临床效果很赞的靶向药时，竟然一脸懵…… 其实在很早前，美国就已把癌症定义为：可治疗，可控制，甚至治愈的慢性病，请注意，是慢性病。而对于我父亲的治疗，唯一不好的消息，就是美国肺癌发病率高，而肝癌发病率很低，所以美国肺癌效果很好的靶向药物一大堆，光是这些药倒着用完，生存期就已经超过了三年半，而肝癌可用药物却是极少。所以对于父亲的治疗，我现在担心最多的就是疗效持续性的问题。 这些日子，看多了生死，看多了隐藏在美好生活之下的病痛。各大抗癌论坛，各大患者群，康复群，转药群，PD-1群，无数的求助无数的病例，还有很多关于孩子患癌的求助，平日只看到生活的美好，其下隐藏的病痛及绝望这些日子才开始体会深刻。不幸的人生，各有各的悲苦。但万幸的是，在经历疾病和丧亲之痛后，依然选择坚强和努力，可以活成我们都尊敬和崇拜的样子，生活以痛吻我，我仍报之以歌！ 父亲曾对母亲说，他有这样好的一个老婆，这样好的一个女儿，这样好的一个女婿，还用了现今世界上最好的药，他值了。父亲也很固执，不愿让任何人知道他的病情，他不要被特殊照顾，他说他不要病怏怏的，他要更加阳光，活要活的有尊严，就算是走，也要走的有尊严。父亲曾偷偷告诉母亲，这个药的价格太高了，用三个月如果没有效果就不治了。而对我而已，钱可以再挣，人在，家才在不是吗？我老公也说：我们做儿女的都拖累你们三十多年了，现在做什么不都是应该的吗？人是最重要的，无论多少钱，我们都会治下去！ 确诊时，不知多少教授曾说父亲活不过两三个月；不知多少人说没希望，劝我放弃，带父亲过好余下的时光；也不知多少人将信将疑，认为我被骗；那时更不知顶住了多少质疑与压力给父亲更改治疗方案。而现在，我已打破专家教授们的三个月魔咒，父亲的身体日益健康，几乎已和正常时无异，有不少朋友见到满面红光又开始健步如飞的父亲更是直呼奇迹！我不奢望可以打败癌症，但我希望可以尽我所知所学去延续乃至逆转父亲的生命。我已日渐坚强，从看到肿瘤医院这几个字就开始发抖，到出现突发棘手问题也可以冷静应对，癌症已尚且不惧，还有什么可以打败我？ […]

  PD-1抑制剂的本意，就是解除肿瘤组织对抗癌免疫反应的抵抗和阻挠。但是，与此同时，PD-1抑制剂，也间接地提高了病友全身的免疫反应的强度。有一些擦枪走火的免疫反应，是针对正常细胞、正常组织和正常器官的，这些“有害”的免疫反应在应用PD-1抑制剂后，也被增强了，因此就会导致一系列的副作用——免疫性炎症。 最常见的免疫性炎症就‍是甲状腺疾病（甲亢、甲减）、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎等。除此之外，最近又有学者系统性地研究了PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病。 法国的Thierry Schaeverbeke教授团队前瞻性地治疗、随访和观察了524位接受PD-1抑制剂治疗的晚期癌症患者，汇总了其中发生PD-1抑制剂相关的风湿免疫性疾病患者的临床特征。 从2015年9月到2017年5月，累计观察了524位患者，癌种主要是恶性黑色素瘤（239位）、肺癌（129位）、肾癌（71位）、头颈部肿瘤、消化道肿瘤等；337位患者接受的是PD-1抗体（K药或O药），70位患者接受的是PD-L1抗体，其他患者接受的是PD-1抑制剂联合治疗。 累计有35位（6.6%）患者出现了PD-1抑制剂相关的肌肉关节症状，被建议转诊至风湿免疫科的专家处进一‍步诊治，其中有2位患者是开始PD-1抑制剂治疗前就患有风湿免疫性疾病（这类病人其实是不适合接受免疫治疗的）。从用药到出现相关的症状，平均是70天。这35位患者包括：16位恶性黑色素瘤患者，13位肺癌患者、5位肾癌患者以及1位Merkel癌患者，从比例分布上大概可以推测，PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病和癌肿似乎关系不大。最常见的症状是关节肿痛（只是关节痛，没有红肿，不一定是风湿免疫病）、背痛等。7位患者非常类似类风湿性关节炎、11位患者类似风湿性多肌痛、2位患者表现得像是银屑病性关节炎；此外，还有15位患者并没有检测到明显的风湿性炎症——因此，严格地讲，PD-1抑制剂导致的风湿免疫病，发生率大概只有3%-4%。 治疗上，如果相关的检测发现患者的确有风湿性的炎症，就根据疾病严重程度，选择口服或者静脉的糖皮质激素，一小部分患者还接受了霉纷酸脂等免疫抑制剂的治疗；如果患者没有明确的风湿性炎症，那么治疗上主要是依靠止痛药处理。 524位患者中，472位患者疗效可评价，总体控制率为52.5%：31位（6.6%）患者肿瘤完全消失、84位（17.8%）患者肿瘤明显缩小达到部分缓解，另外还有133位（28.2%）患者疾病稳定。那些合并风湿免疫性副作用的患者，相比于没有副作用的患者，疾病控制率更高（85.7% vs 35.7%）；合并风湿免疫性副作用的患者，总体的有效率也相当高，40%。 参考文献： [1]Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer—clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2017;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212257 [2]Topalian SL, Hodi FS, Brahmer Jr, et al. Safety, activity, and immune correlates of antipd-1 antibody […]

  ‍有一种很少见的肺癌，叫做肺多形性癌，是一种分化很差的非小细胞肺癌，侵袭转移的能力很强，生存期极短。 一位55位的阿姨因为呼吸困难就诊，CT发现纵膈旁有7厘米的肿块，同时两侧肾上腺分别有5厘米和2厘米的占位。肾上腺穿刺提示：肺多形性癌。穿刺标本太少，无法完成基因检测。于是，就先给了6个疗程的顺铂+培美曲塞的化疗（这是非鳞非小细胞肺癌，首选的化疗方案），肿块不大不小。又做了2次单药的培美曲塞化疗，肿块开始爆发，病人情况急转直下，吃饭都出现了困难，插了一个鼻饲管打营养液。 温馨提醒：很多晚期癌症患者，都皮包骨头，瘦的不行，这种时候，其实插一个鼻饲管，打打营养液或者汤汤水水的营养物质，对于病人整体的康复，非常重要。但是，中国的患者，普遍不愿意鼻子里插个管子，觉得不雅观，或者天然地抵触。非常遗憾。 这时候，主管医生把穿刺剩下来的最后一点组织切片，做了PD-L1染色——90%癌细胞PD-L1阳性！这简直是一个天大的好消息，这意味着病人极有可能从免疫治疗，PD-1抗体中获益。因此，主管医生立刻给病人用了O药治疗，3mg/kg，2周一次，一共用了9次。用完2次，患者的体感等就明显好转了；用完4次，复查胸部CT，肿瘤就明显缩小了。 正当大家都欢呼雀跃的时候，病人在接受了第9针O药后的第10天，一般情况突然恶化，出现了“多饮、多尿”综合征，出现了糖尿病酮症酸中毒，血糖最高的时候27.7mmol/L。患者之前没有糖尿病，查了一圈胰岛细胞相关的抗体也是阴性的，影像学检查也没有发现胰腺有什么问题。因此，主管医生高度怀疑是PD-1抗体导致的糖尿病。高血糖、酮症酸中毒经过胰岛素和积极的对症支持治疗，逐步缓解。 又过了一个月，病人又出现了呼吸困难、恶心、低血压、低钠血症。实验室检查发现患者的ACTH（促肾上腺皮质激素）非常低——内分泌科医生会诊诊断是肾上腺皮质功能不全。同时一系列的检查发现泌乳素基本正常，其他的性激素基本正常，患者也没有尿崩症等表现。因此，高度怀疑，患者之所以出现ACTH低，肾上腺皮质功能不全，也是因为PD-1导致的免疫性炎症——PD-1抗体导致的下垂体炎。主管医生补充了适当的糖皮质激素（氢化可的松），患者的症状才逐步缓解。 就这样，患者一直存在PD-1导致的糖尿病（靠胰岛素控制）、一直存在PD-1导致的下垂体炎（靠补充激素控制），但是患者的肿瘤也控制的非常好。从启动PD-1抗体O药治疗后（打完9针，后续就不敢再打了），肿瘤缩小到了几乎不可见的程度，并且已经保持了8个月以上，毫无复发和进展的征兆。 下图是用药前和用药8个月后的CT图像：左图从上到下3张，是用PD-1抗体前的CT；右图从上到下3张，是用PD-1抗体后8个月的CT。 从这个故事我们可以学到三点： 1：PD-1抗体导致的炎症几乎会出现在全身各个器官和各大系统，一定要提高警惕，有类似的症状的苗头出现，就要积极去化验检查，积极处理。一般而言，用PD-1抗体期间，血常规、肝肾功、凝血、电解质、甲状腺功能、心电图等要定期复查。 2：这个故事再次印证了一点：有副作用的病友，似乎疗效也更好。 3：任何情况下，都不要轻言放弃。量力而行，尽力而为！ 参考文献： [1]Nivolumab-Induced Acute Diabetes Mellitus and Hypophysitis in a Patient with Advanced Pulmonary Pleomorphic Carcinoma with a Prolonged Tumor Response. JTO. [2]Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side effects of immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. 2016;28:278–287

  PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 截至目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外，这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题。日前，欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总‍分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药，治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料，非常具有借鉴意义。 首先，这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢？ 33名患者是因为免疫性肠炎，29名患者是由于免疫性肝炎，分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害，此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。 这批患者接受激素（大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗）、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后，逐步好转。 ‍ 这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗，6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他‍的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体，40名患者再次出现了各种形式的副作用，也就是副作用发生率为50%。 很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症，心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然，起个皮疹还能死人不成，有啥严重的。那么，请看下面这张4级的皮肤损害（Steven Johnson综合征）：全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解，不及时抢救，也是有可能要命的！ 当然，上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难，副作用这么厉害，九死一生的，疗效似乎是更好的（符合我们一贯的预期：副作用大的病友，似乎有效率更高）。 80名病友，56名患者肿瘤明显缓解，有效率高达70%，另外15名患者疾病稳定，加起来总的控制率高达89%，只有9名患者出现了疾病进展（这11%的患者真是倒霉到家了，副作用这么大，还无效）。 总之，神药虽好，也要注意安全。出现了严重副作用，要积极用激素、免疫抑制剂控制；处理的差不多了，不要再贸然启用免疫治疗，毕竟有高达一半的病人，副作用将再次卷土重来。   参考文献： [1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642 [2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety […]

  PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，在最近几年内正一路高歌地猛进。 目前已‍经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。 此外，这类免疫治疗已经批准用于恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 ‍‍ 免疫治疗的出现，让不少肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍左右的辉煌战绩！ ‍ 但是，人无完人，金无足赤！ PD-1抗体等药物偶尔也会导致严重的、甚至是致死性的副作用。免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症，已经夺去了一条又一条生命。对于这些不幸中招的病友，目前的常规治疗手段就是大剂量激素，甚至是冲击剂量的激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等）以及最强的支持治疗。不过尽管如此，因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例，还是时有发生。 2016年，顶尖医学杂志NEJM报道，PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症，几乎必死无疑。国内外罕见成功抢救的报道。详情请看：安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ 不过，也不是完全没有！ 最近，澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候，冒险给病人用了“马抗胸腺细胞球蛋白”，配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗，成功强求了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。 ‍ 这个病人是一个无自身免疫病病史、无心脏病史的64岁的胶质瘤患者，在接受第二针PD-1抗体后出现了心动过速、心肌酶升高、室性二联律等严重的心律失常、心肌炎。在给予常规的激素、免疫抑制剂治疗无效后，该患者及时植入了临时的起搏器，但是病情依然急剧恶化。主管医生给病人做了心肌活检，全是T细胞浸润，未发现其他异常情况，因此基本确认就是PD-1导致的免疫性心脏炎症。 无计可施的医生们，在全院大讨论以后，创新性地尝试使用了抗胸腺细胞球蛋白，其他治疗继续维持。 因为，抗胸腺细胞球蛋白是一种能对T细胞格杀勿论的免疫抑制剂，常用于骨髓干细胞移植后的急性排斥反应等类似的T细胞活性过强的情况。 ‍ 既然干细胞移植后T细胞攻击移植物太过猛烈导致的急性排异反应，可以被抗胸腺细胞球蛋白压制住。那么，T细胞猛烈攻击心脏细胞导致的严重的、让患者濒临死亡的炎症，或许也可以试一试。 果然用药3天后，病人情况就开始出现好转；心肌酶和心律失常在用药5天后就基本恢复正常；用药10天后，再次心肌活检提示浸润的T细胞明显减少。6周后，第三次心肌活检提示除了一些纤维化和心肌细胞坏死以外，基本恢复正常。下图是用药前和用药6周后，心肌活检的对比图： 此后，该患者彻底停用了PD-1，顺利移除了临时起搏器，还顺利接受了脑部的放疗，目前疾病稳定，患者生活可以自理，无病状态已满半年——衷心祝愿这位大难不死的老阿姨能有后福，肿瘤不再复发，得以颐养天年！ 马抗胸腺细胞球蛋白，这或许是一个新的可以对付免疫治疗副作用的良药，大家记清楚了么！ 参考文献： [1]Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy. British Journal of Cancer (2017), 1–4 | doi: 10.1038/bjc.2017.253 [2]Chmiel KD, Suan D, Liddle C, Nankivell B, Ibrahim […]

  关于放疗和PD-1抑制剂联合，咚咚肿瘤科已经发了不少文章了，还没有读过的，可以预习一下如下内容： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！   上述系列研究均提示，PD-1抗体和放疗有机结合，可以提高有效率、延长生存期。     但是，凡事没有完美的。今天，我们首先要来说一个坏消息：近期有研究提示，PD-1抗体和放疗同时用，会提高非感染性炎症（放射性炎症、免疫性炎症）的发生率。 ‍ 来自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了从2015年12月到2016年7月接受PD-1抗体O药治疗的病友治疗。 他们详细研究了患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、体能评分、是否接受过胸部放疗、是否发生过放射性肺炎、接受放疗的时间、接受O药治疗的时间。同时研究了患者接受O药治疗后的疗效、生存期以及副作用，尤其关注了是否发生了免疫性肺炎。 患者中位年龄为68岁，135例男性，157例烟民，153例体能评分为0-1分，状态不错。在开始O药治疗前，有50例患者接受过胸部放疗，有34例出现过放射性肺炎。 接受O药治疗后，结果显示：对比有胸部放疗病史和没有胸部放疗病史的患者，前者发生免疫性肺炎的风险明显提高（22.0% vs 8.6%）；原来接受过胸部放疗并发生过放射性肺炎的患者，风险最高，免疫性肺炎的发生率为26.5%。 总体而言，所有人群发生免疫性肺炎的发生率为12.4%，当然大多数都是程度较轻的1-2级肺炎，停药或激素可控制。类似的结论，其实在之前的多项研究中都反复出现，PD-1抗体和放疗同时使用，会提高局部放疗部位非感染性炎症的发生率。 因此，咚咚有一个不成熟的建议：对于希望接受局部放疗，增加PD-1抗体疗效的病友，放疗和PD-1之间最好间隔一段时间，比如至少2-4周。     此外，其他研究还发现一个有趣的现象：一般接受过放疗的病友，后续接受PD-1抗体，‍最容易发生免疫性炎症的部位，一般就在原先射线照射过的地方。 因此也有科学家调侃，这是PD-1抗体把原先的放射性肺炎给召唤回来了，还特地发明了一个专业词汇：PD-1 inhibitor induced radiation recall pneumonitis，PD-1抗体召回的放射性肺炎。 以下就是两个经典的案例，PD-1在放疗后使用，发生免疫性炎症（均有穿刺证实），部位恰好在原先的射线照射区域：   那么，这项研究有啥好消息呢？ 或许，聪明的病友已经猜出来：之前接受过胸部放疗，发生过放射性肺炎的病友，虽然在接受O药治疗后，免疫性肺炎的风险比别人高，但是上帝是公平的，‍这些人似乎生存期更长！ 多因素分析后，在接受O药治疗前，发生过放射性肺炎的患者，疾病进展风险相比于其他人，降低了42% (p=0.023)！ 参考文献： [1]Correlation of Radiation Pneumonitis History Before Nivolumab with Onset of Interstitial Lung Disease and Progression-free Survival of Patients with Pre-treated […]

  任何一个药物，都要经得起时间的考验：真实的疗效、长期的毒性、患者的口碑；每一样都非常重要。 PD-1抗体从2006年首次在病人身上开展临床试验以来，至今已经11年，目前全世界每年有成千上万人在使用这个药物。随着使用患者数量的指数级扩大，一些复杂的、发生率低的副作用，也渐渐清晰起来。 今天，我们给大家系统介绍一下PD-1抗体可能导致的神经系统的毒性。 全美排名第一的综合性医院，梅奥诊所（对的，美国最好的医院，竟然只是一家私人开的诊所，这太不科学了……），肿瘤科和神经科的专家们通力合作，仔细研究了347名接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的病历资料，得到了下面一些结果： 1：PD-1抗体导致的神经系统相关的不良反应，发生率约为2.9%。347名患者中，有10名患者被确诊罹患PD-1导致的亚急性神经系统并发症。 2：10位患者中，7位接受的是K药，3位接受的是O药。8位男性，2位女性，平均年龄为71岁（31岁-78岁不等）。 3：从接受PD-1抗体治疗到出现神经系统副作用的中位时间，是使用5.5次后。 4：PD-1抗体导致的神经系统副作用表现多种多样：有肌病、小脑共济失调、自身免疫性视网膜病、眼球麻痹、肌炎、脱髓鞘疾病、血管炎性神经病等。总之，从头到脚，从神经到肌肉，都有可能受累，似乎没有太多的规律。一般表现为轻到中度的神经病变，有的急性起病，很快就进展到最严重的程度；有的拖拖拉拉，个把月才表现出最严重的样子。 5：有5位患者，同时还出现了其他免疫相关的炎症反应，比如甲状腺功能减退、肠炎、肝炎等。 6：受累的病灶，如果做病理检查，部分病人可见明确的淋巴细胞浸润，高度怀疑是由于这些被激活的免疫细胞误伤了神经、肌肉等正常结构，导致了副作用的发生。当然，也有部分病人是血液中可以检测到攻击正常细胞、正常组织的抗体。据推测这些抗体，是由于被异常激活的B淋巴细胞所产生。 7：治疗上，多数病人接受了激素、免疫抑制剂以及血浆置换等多种策略。10位病友中，9位顺利康复，残留轻微的后遗症。1位严重的坏死性肌病患者，抢救无效死亡。 以下是这10位病人的详细情况，供学有余力的病友，慢慢研究： 参考文献： Neurological Complications Associated With Anti-Programmed Death 1 (PD-1) Antibodies. JAMA Neurol. 2017 Sep 5. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1912

特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。 1、PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例 4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。 4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。 14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。 在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在2015年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。 关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素——PDL2，指路：PD1抗体会比PDL1抗体有更严重的副作用吗 日本的《PD1使用指南》对肺炎的描述和处理： 以下是翻译的部分日本《PD1使用指南》，水平有限，如有错漏，欢迎指点。 特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction 〔警　告〕 1、请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用 目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。 2、请适应症的患者使用 请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者， 自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。 3、关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意 这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。 4、肺间质疾病患者请特别注意 这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。 间质性肺疾病 ● 有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。 ● 确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。 ● 如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。 ● 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。 发生情况 由于严重的副作用，在国内Ⅱ期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在Ⅰ期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。 什么是间质性肺炎 最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致Ⅱ型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够, 它是未知的。 间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。 风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。 主要症状：发热，干咳，呼吸困难，气短 自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意）。 开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。 对应方法 在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。 病例报告 原文中还有更多，这四例是关于肺炎的。 病例1 间质性肺炎（Grade2） 病名：恶性黑色素瘤 60岁左右，女性 用量：2mg/kg 并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干 天数： 1 2mg/kg，开始使用。 […]