PD-1

文章来源：国际肝胆资讯   前不久，FDA开展了针对整个行业的加速审批审查。在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论，在肝癌方面，纳武利尤单抗单药二线治疗加速审批被驳回，而帕博利珠单抗单药二线治疗加速审批获支持。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。 O+Y方案加速获批获支持 联合治疗ORR翻倍 推荐的批准剂量是纳武利尤单抗1 mg/kg静脉滴注(IV)加伊匹木单抗3 mg/kg静脉滴注，每3周一次，持续4个周期，随后接受纳武利尤单抗240 mg静脉滴注每2周一次。该批准是基于CHECKMATE-040的第4队列的数据。该研究将既往接受索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的晚期不可切除或转移性肝癌患者随机分为三种不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。该研究中，研究者评估的总缓解率(ORR)是主要终点，而盲法独立中心审查(BICR)评估的ORR是探索性终点。而BICR评估的ORR和反应持续时间(DoR)是FDA监管决策的主要基础。 研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。BICR评估的ORR在所有三组中具有可比性，分别为31%~32%，95% CI为18~47%。三个组的DoR从17.5个月到22.2个月不等，不良事件(AEs)通常与已知的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的不良反应一致，没有发现新的不良反应。 FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和有效性的初步评估是基于CHECKMATE-040第4队列的单组数据。试验设计确实存在局限性，然而，FDA认为联合治疗的ORR为32%，DoR为17.5个月，有证据表明，联合治疗提供了优于现有治疗的优势(ORR为4-7%)，并有合理的可能预测适应症人群的临床获益，这是加速批准所需要的。没有发现新的不良反应，但正如预期的那样，与单独使用纳武利尤单抗相比，添加伊匹木单抗可观察到毒性增加。 O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此，在二线创下高疗效后，双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前O+Y对比索尼非尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的CheckMate9DW研究正在开展中。 D+T二线治疗晚期肝癌， 中位总生存达18.7个月！ 2021年HCC- TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果，tremelimumab（300mg）+度伐利尤单抗（1500mg）(T300+D)，每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs […]

文章来源：找药宝典   20％的晚期胃癌患者伴有HER2过表达，一般预后较差，目前标准一线治疗方案是曲妥珠单抗联合化疗，仅有13.1个月OS，47%的ORR，疗效有限且易进展，。5月5日，FDA批准PD-1单抗帕博利珠单抗（俗称K药）联合HER-2单抗曲妥珠单抗和化疗（含氟嘧啶和铂类）一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，该方案的获批意味着K药联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案将有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南，同时这也是FDA批准的首个抗癌新疗法——PD-1单抗联合抗HER2疗法和化疗。  K药三联法一线治疗HER2阳性胃癌， ORR高达74%！   2019年6月，《柳叶刀·肿瘤》杂志（The Lancet Oncology）正式发表了K药+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管癌、胃癌、食管胃结合部癌的II 期临床试验结果，患者中位总生存期（OS）达到了27.3个月，客观缓解率（ORR）更是高达 91%。基于此开展了目前正在进行的III期随机、双盲、安慰剂对照的KEYNOTE-811的研究。此次FDA获批也是基于III期KEYNOTE-811的研究结果.共纳入732例未做过系统治疗的HER2过表达（IHC +++或IHC++，FISH检测阳性）的胃癌患者，主要终点是PFS和OS。次要研究终点ORR。  中期分析结果显示，针对其中264例可进行疗效评估的患者而言，K药三联组的总缓解率（ORR）达到74%，显著优于对照组（安慰剂和曲妥珠单抗+化疗）的52%（P＜0.0001）。其中K药三联组的CR完全缓解率为11%，而对照组的CR只有3.1%。此外还公布了中位缓解持续时间DoR，其中K药三联组 vs 对照组为10.6m vs 9.5m。  最后大家关心的不良反应方面，K药三联组和对照组在3-4级毒副作用的发生率上不存在具有临床意义的差异。但K药三联组在腹泻，恶性，ALT升高和肌酐升高方面，比对照组要稍高一些。 无独有偶，2020 ASCO上公布一项名为PANTHERA的1b/2期试验，该研究为Keytruda与Herzuma（曲妥珠单抗生物类似药，韩国Celltrion Healthcare研发生产）和化疗联合一线治疗HER2阳性的晚期胃癌的研究。2021ASC0-GI大会再次公布该研究的II期结果，共纳入43例患者，中位随访时间为18个月。结果显示该三联法一线治疗晚期HER2阳性胃癌患者的ORR为76.7% (CR 16.3%， PR 60.5%，转化手术4.6%)，DCR为97.7%。中位PFS为8.6个月(95% CI 7.2-16.5)，中位OS为19.3个月(95% CI 16.5 nr)。无MSI-H/dMMR或ebv阳性患者。  五大新药吹启胃癌HER2靶点战场   01 Enhertu（DS-8201）首个被FDA批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物 针对HER2靶点，目前FDA批准两大靶向药物，曲妥珠单抗和Enhertu（DS-8201）。DS-8201是阿斯利康/第一三共联合开发的二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。 基于DESTINY-Gastric01，随机2期临床研究，共纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。结果显示，DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险。FDA已经批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，有望改写胃癌的临床实践。 02 ZW25：剑指HER2耐药显疗效，一线联合化疗看点足 Zanidatamab（ZW25）是一种her2靶向双特异性抗体，可结合ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点）两大位点，这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。该研究为I期临床试验，3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者（90%都是接受过HER2靶向治疗）。结果显示，ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者，ORR为33%，DCR为61%，联合化疗疗效更好，ORR为54%，DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应，发现整体来看，ZW25的安全性可接受，联合紫杉醇稍微有点毒。  此外，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-201研究,我们期待同样取得不错的进展。  03 RC-48：国产HER2-ADC即将上市，曲妥珠耐药患者的福音！ 维迪西妥单抗（RC48-ADC）是由荣昌生物开发，靶向多个癌种的ADC。2018年9月，维迪西妥单抗被FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格；2020年11月12日，被FDA授予治疗胃癌的快速审批通道资格；2020年12月28日，针对HER2阳性尿路上皮癌获得CDE的突破性疗法认证。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   近日，肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上。昨日，该会议落下帷幕，肝癌领域，纳武利尤单抗二线治疗肝癌适应症以5：4的比例被驳回，而帕博利珠单抗则以8:0的比例获得支持。  01 纳武利尤单抗肝癌二线治疗加速审批或将撤回 索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者在耐药后继续接受纳武利尤单抗单药治疗的加速批准是基于I/II期Checkmate-040研究。二线治疗队列共入组182例接受过索拉非尼治疗的晚期患者，所有患者分为剂量递增队列（ESC）和扩展队列（EXP），接受纳武单抗治疗。研究结果表明，所有患者的ORR为16%~19%，mOS为15.6个月，且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！  后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究为纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准，目前，百时美施贵宝（BMS）表示他们致力于完成数项正在进行的III期试验，这些研究的结果或可证明纳武利尤单抗的临床益处。  02 帕博利珠单抗获FDA加速审批支持 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。但PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。默克公司也表示，FDA已接受进行中的III期试验来满足帕博利珠单抗的上市后要求，其中包括KEYNOTE-394和LEAP-002试验。  国产PD-1冲出亚洲， 进军全球，拿下孤儿药！ 近日，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药开发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）的正式书面回函，授予公司产品注射用卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation， ODD），用于肝细胞癌适应症。获得孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗临床试验及上市注册的进度将加速推进。 据悉，此次孤儿药资格认定，是基于恒瑞医药目前正在美国开展的一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心III期临床研究，目前已完成全球入组，该临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区同步开展。本次注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌适应症获得孤儿药资格后，能够加快推进临床试验及上市注册的进度。同时，临床试验费用可部分抵减税收，新药注册费可减免，产品获批后将享受7年的市场独占权。 卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1的人源单克隆抗体，作为国产首个获批的肝癌二线免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗的获批给国产PD-1的研发注入了一剂强心剂，同时也因此进入2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南，作为I级专家推荐（2A类证据）。研究结果显示，在接受至少一种系统治疗的患者中，究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。  除了单药治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的RESCUE研究也已公布数据，一线治疗ORR达34.3%，DCR为77.1%，mPFS为5.5个月，mOS暂未成熟，一线治疗9个月OS率为86.7%，12个月OS率为74.7%，18个月OS率为58.1%。这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。这项研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为肝癌一线治疗的新选择。 目前，中国正在进行一项多中心II期临床试验，观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性(NCT03463876)。这项研究计划招募190名索拉非尼治疗失败或无法忍受的晚期HCC患者，每天口服阿帕替尼250mg，每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg。本试验的主要结果衡量指标是总有效率(ORR)。这项临床试验的结果尚未公布。   

文章来源：药智网   4月22日，复宏汉霖的“斯鲁利单抗注射液（即重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）”用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型实体瘤治疗获国家药品监督管理局药品注册申请受理，并被纳入拟优先审评品种公示名单，有望成为国内首个治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。   23日，美国FDA加速批准了GSK从Tesaro收购的PD-1抗体dostarlimab（商品名Jemperli），用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期子宫内膜癌患者。 由此，Jemperli成为了全球第七个PD-1，国产第五个PD-1也处在了上市的尾声。 但GSK与复星要想在竞争激烈的PD-1市场上后来居上，真的是一则简单的审批文件就可以解决的吗？ 不只是复星与GSK，可以说整个创新药行业可能都面临相同问题，在医保降价的刺激下，明面上看似欣欣向荣，实际上诸多问题逐渐凸显。越来越多携带创新使命的新贵，越来越多传统药企入局，如何承兑收益？都是亟待解决的问题。至少GSK与复星医药想要在国内另外4个PD-1口中夺食，三点因素必须明确才行。   适应症差异化，将成为PD-1的主要方向   斯鲁利单抗是针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症布局，该适应症最大的特点是依据特定的MSI-H肿瘤标志物进行筛查，不以癌种进行区分，覆盖患者群体广泛。 不同于以往抗肿瘤药的上市按照来源指明肿瘤类型， 2015 年以来陆续开展的关于免疫检查点抑制剂治疗“MSI研究”，其最早表型是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来的研究发现，MSI-H 肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位，号称不限癌种治疗。 2017年5月23日，FDA加速批准帕博利珠单抗（K药）用于治疗既往治疗后进展且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤成人和儿童患者，以及治疗不可切除或转移性MSI-H或治疗后进展的dMMR结直肠癌。成为FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。 这也就是斯鲁利单抗号称适应症全面覆盖高发癌种的根据，目前其多项研究已进入关键临床3期，2项单药及8项联合疗法临床试验，积极就化疗、自有VEGF、EGFR靶点单抗等治疗方案进行免疫联合疗法，并针对中国的癌症发病人群特点实施差异化临床开发。 但另一方面，虽然业内对所有结直肠癌患者均应该筛选MSI状态基本达成共识，但在国内生物标志物区分抗肿瘤疗法在临床落地上还远未达到，大部分临床医生仍不了解MSI的定义及其报告的意义，也普遍不清楚MSI检测的具体方法。其中的改变关乎的是整个医疗系统，而并非简单说说就可以。 同时，该药如果国内上，也无疑会成为众多PD-1生产者的众矢之的，而且真正能否获批所有疾病的MSI-H实体瘤，还犹未可知，大概率会在高发疾病中选择性获批（结直肠癌、子宫内膜癌等）。 数据来源：药智数据   总结看来，适应症方面复星的斯鲁利单抗与国内获批的其他PD-1产品相比，的确具有一定的优势所在（未排除其他厂商也有相关布局），面临的市场空间或许也相对更大，至于之后能否在国内临床上广泛普及，则有待时间验证。   要伤敌先伤己，低定价趋势下，咬住是关键   3月1日，新版医保目录正式开始执行，至此4款国产PD-1在医保准入上基本处于同一起跑线，且随着后续产品上市与医保目录的推进，预计PD-1定价还会大幅度的下降。   同时，由于pd-1适应症布局上高重复率的特点（特别是非小细胞癌、霍奇金淋巴癌等），4款PD-1生产企业为争夺市场，逐年压缩市场利润空间（信达生物年底医保协议期满，预计入保价格会在恒瑞的基础再降低三分之一），等到复宏汉霖、齐鲁制药、科伦药业等公司的PD-1过审入市后又将面临怎样的场景？   2020年7月，国家医保局发布的《基本医疗保险用药管理暂行办法》，医保目录的准入调出建立规范化机制，明确提出建立完善动态调整机制，原则上每年调整一次。其中明确指出，在同治疗领域中，价格或费用明显偏高且没有合理理由的药品会被调出医保目录。   这也就意味着，一旦PD-1领域后发者获批上市，在进入医保目录时，既会因大幅降价拉低利润，也会迫使恒瑞、君实生物等先发者在下一轮医保谈判中在后发者基础上跟进，达到真正意义上的“要伤敌，先伤己”。 （研发费用不包括：研发期间的股权激励、研发、管理人员薪酬、PD-1生产线成本）   而过低的价格，则一定会让企业平衡前期研究中耗费的巨量人力、财力付出，这对于多数依靠融资生存的创新药企而言，无疑是雪上加霜。在如今PD-1明牌阶段，低价趋势已不可扭转，布局企业唯有死咬住价格，跟上队伍节奏。而相对的恒瑞、复星等大型药企也必定会依靠“低价”击败一个个对手。  关键阶段，谁咬不住，谁就大概率被淘汰。   不被创新药企重视的营销能力，反成最终决胜因素   如今行业基础一致认为，销售额基本与销售团队规模成正比。能决定PD-1最终销量的仍要依靠企业本身的营销能力。   公开数据显示，截至2020年6月，恒瑞医药肿瘤线销售人员超过6000名，其中PD-1的专职销售人员已接近2000人。成功造就恒瑞2020年艾瑞卡45亿元销量的神话（相当于另外3个PD-1的销量总和）。   同时，这样打的销售差距也引起了其他三家企业的重视，百济神州与信达生物对外发布的招聘启事也充分显示了，招聘范围的重心从一、二线城市向三、四线甚至县域下沉。 信达生物的商业化团队为1100人，君实生物为561人，百济神州也不甘示弱，两年内也从几百人扩张至2020年底的超过1500人，三家企业的销售人数都已是2019年的两倍以上，且未来必定还会继续增加。   复宏汉霖、齐鲁制药、科伦药业虽说已有自己的商业团队，但趁产品上市之前铺开PD-1销售渠道或许也是有备无患吧！  

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）已被证实在多种肿瘤的治疗中效果显著。科学家和医生进而希望通过生物标记物、病种、年龄、种族等诸多因素筛选出最适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者群体，达到提高治疗缓解率，加强治疗效果的目标。 从年龄角度来考虑，大众的观点倾向于认为年轻的患者身体机能和免疫能力较年老患者要强，治疗效果也会好一些，但事实上，研究显示高龄患者使用免疫治疗的效果总体来讲并不输于低龄患者。 最近，科学家们对PD-1/PD-L1抑制剂治疗高龄患者是否有效进行了讨论，总结对比了进行年龄分层的各癌种临床试验中的低龄患者组和高龄患者组死亡风险的数据。研究者选择分析的均属入组人数较多、有说服力的临床试验，对比的结果显示除头颈部恶性肿瘤外，65-75岁的患者使用免疫治疗效果均不差于65岁以下的低龄患者。超过75岁的患者由于人数较少，其统计结果不如前面两组稳定。 低龄患者优于高龄患者的癌种 头颈部恶性肿瘤 大型Ⅲ期临床试验表明Nivolumab（3 mg/kg Q2W）用于治疗头颈部复发或转移性鳞状细胞癌相较于传统治疗可延长患者中位生存期。试验中，65-75岁的患者使用免疫治疗和传统治疗效果相似（HR: 0.93[0.56-1.54]），而65岁以下的患者使用免疫治疗后死亡风险比传统治疗降低了36%（HR: 0.64[0.45-0.89]）。 两组患者效果相似的癌种 膀胱癌 对于铂类化疗复发或进展的晚期泌尿道上皮癌，相比于使用传统治疗，使用Pembrolizumab（200 mg Q3W）治疗的患者中位总生存时间延长了近3个月。年龄分层分析中，使用免疫治疗的高龄组和低龄组患者效果相似（HR: 0.73 vs. 0.75），死亡风险均比传统治疗降低超过20%。 鳞状非小细胞肺癌 多项临床试验已经证明使用Nivolumab治疗非小细胞肺癌，相比于多西他赛，可以延长总生存期。其中针对鳞癌，使用免疫治疗的65-75岁组患者和低龄组患者死亡风险相似（HR: 0.56 vs. 0.52），约为多西他赛组的一半。然而当患者高于75岁后，免疫治疗效果就明显劣于多西他赛。 高龄患者优于低龄患者的癌种 肾细胞癌 一项Ⅲ期临床试验中，进行过1-2种抗血管生成治疗后的转移性肾细胞癌患者使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）的中位总生存期比使用依维莫司长（25个月 vs. 21.8个月）。而65-75岁患者的死亡风险比65岁以下低龄患者的死亡风险还要低（HR: 0.78 vs. 0.64）。只有在75岁以上的高龄患者中，免疫治疗相较于依维莫司没有优势，也有研究称这一现象可能是75岁以上患者样本量过小导致的。 黑色素瘤 黑色素瘤是第一个免疫检查点抑制剂的适应证，临床试验数据也相对较多。使用Ipilimumab（3 mg/kg Q3W）治疗恶性黑色素瘤，低龄组与高龄组死亡风险差异不大（HR: 0.65 vs. 0.61）；使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）进行治疗，高龄患者（65-75岁）比低龄患者略有优势（HR: 0.44 vs. 0.52）；令人惊奇的是超过75岁的高龄患者效果最为明显，使用Nivolumab比使用达卡巴嗪死亡风险降低4倍（HR: 0.25[0.1-0.61]）；使用Pembrolizumab（10 mg/kg Q2W）治疗的患者，高龄组也稍优于低龄组（HR: 0.56 vs. 0.65），延长Pembrolizumab的使用周期，变为每3周注射一次，高龄组患者依然优于低龄组（HR: 0.66 vs. 0.77）。 非鳞状非小细胞肺癌 铂类化疗后使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）或多西他赛进行治疗的非鳞癌患者，免疫治疗组总生存期优于化疗组。不同年龄段分析显示，免疫治疗组65-75岁高龄组患者死亡风险低于65岁以下患者（HR: 0.63 vs. 0.81），而超过75岁的患者使用Nivolumab或多西他赛效果差异不大（HR: […]

最近，英国的阿斯利康新冠疫苗因为罕见的血栓副作用而引发关注，每100万剂疫苗接种者中大约有4个发生血栓。其实，癌症患者更要注意血栓问题，特别是接受PD-1或PD-L1抑制剂进行免疫治疗的患者。 最近发布在国际顶级期刊《Blood》杂志的一项研究表明，肿瘤病人在使用免疫检查点抑制剂后存在不低的血栓风险，高达13%的患者会出现静脉血栓，还有约2%的患者会出现动脉血栓。 肿瘤患者是血栓高危人群 人体的血液需要通畅流动，才能将氧气输送到各个部位，并带走细胞代谢废物。如果因为种种原因，比如血流缓慢、血液粘性增大，血管内皮损伤、或者血小板被激活，血管会出现血栓沉积，影响身体各个组织器官的血液供应；如果血栓脱落，堵塞血管，还可能危及生命。 图1 血栓可造成对血管、肺、心脏和脑部的伤害 肿瘤患者的血栓形成风险比一般人高，主要是两个方面的原因: 1. 肿瘤患者往往年龄偏大，体质较弱；肿瘤在生长或转移时会释放很多因子，这些因素经常会增加血栓形成风险。 2. 肿瘤治疗时采用的手术、化疗、放疗或靶向药物等治疗手段也可能会加速血栓的形成。 近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂飞速发展，成为抗癌“生力军”。通过单药或联合化疗与放疗，免疫治疗可显著改善患者的生存期。但是，由于接受免疫治疗之前患者往往接受过其他治疗，且多数情况下是晚期患者，因此使用免疫治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高，但究竟有多高？ 不容小觑：患者免疫治疗后静脉血栓风险高达13% 这是来自维也纳总医院的一项临床研究，涵盖了2015年至2018年期间使用PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗的672名患者，平均随访时间是8.5个月。 图2 肿瘤免疫治疗后静脉血栓(蓝线)和动脉血栓(红线)发生概率 结果表明，肿瘤患者免疫治疗后发生静脉血栓的风险较高，高达12.9%；出现动脉血栓的风险是1.8%。出现血栓的风险与肿瘤的类型无关，与使用何种免疫检查点抑制剂也没有关系。 图3 免疫治疗后血栓形成与肿瘤类型和治疗药物无关 一旦发生血栓，患者往往会中断治疗或延迟治疗，病情可能会加速恶化，预后较差。在使用抗凝药物期间，也可能会出现复发性血栓，或者有较高的出血风险。这些因素都会影响患者的整体治疗，从而降低患者免疫治疗的获益率。 图4 患者接受免疫治疗三个月内出现静脉血栓影响生存期 不过，目前这一研究只能证明免疫治疗与血栓风险的相关性，并未得出免疫治疗导致了血栓的因果关系。要弄清楚这个问题，还需要进一步研究。 提防血栓，及时干预 综上所述，使用 PD-1或PD-L1抑制剂时，大约有13%的患者会出现静脉血栓，严重的话会引起肺栓塞；还有大约2%的患者会出现动脉血栓，可能会导致心脏病发作、中风等，严重危及患者生命。在治疗期间，要随时注意身体的异常情况，提防血栓发生。有相关症状时要第一时间使用对症药物进行处理。 动脉血栓常见症状：肢体远端的缺血导致肤色苍白、发凉、疼痛、麻木、感觉障碍等。 静脉血栓常见症状：肢体肿胀、乏力；皮肤温度升高、皮色发红；长时间站或坐后有明显加重的情况。 预防血栓的最有效方式是动起来，在体力允许的范围内，适当多走动，不要成天卧床或者坐着。 肿瘤患者在进行积极治疗的同时，对身体的不适需要警觉。早期发现和干预不良反应，把副作用降低在可控范围内，力争达到最好的治疗效果。 参考文献 Florian Moik et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy, Blood. 2021;137(12):1669-1678  

作为新兴的肿瘤治疗手段，免疫治疗已应用于多个肿瘤领域。在食管癌领域，免疫治疗的探索也颇有成效。近日，基于KEYNOTE-590的研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）一线治疗。这一方案的获批标志着食管癌免疫治疗实现了从后线推进到晚期一线的突破性进展。 免疫联合治疗进军食管癌一线 K药联合治疗一线获批食管癌是基于III期KEYNOTE-590试验的优异结果。这项临床研究共入组了749例不可切除局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入组患者有53%为亚裔，病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌和胃食管连接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受药物治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗应用于晚期食管癌一线治疗疗效。 患者以1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合化疗（顺铂+5-FU）或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU）。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 图1 KEYNOTE-590研究设计 研究结果显示，与传统一线化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案在对整体人群均展示出显著的OS和PFS获益，同时各亚组人群也均实现生存获益。具体数据如下： 1、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的食管鳞癌患者中OS获益最为显著：OS达到了13.9个月，对照组仅为8.8个月，死亡风险降低了43%，优于对照组的28%。 2、帕博利珠单抗联合化疗在所有食管鳞癌患者中的OS为12.6个月，对照组为9.8个月。 图2 PD-L1 CPS≥10及整体食管鳞癌患者OS 可以看出，对于食管鳞癌患者，无论PD-1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的临床获益更加显著。这对于病理类型主要为鳞癌的中国患者来说具有非凡的意义。 3、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的整体人群中OS达到13.5个月，显著优于対照组OS 9.4个月。死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%。 4、帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中的中位OS为12.4个月，同样优于化疗组的9.8个月。 图3  PD-L1 CPS≥10及整体患者OS 5、在中位PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥10的人群、食管鳞癌及整体人群的中位PFS均优于对照组，客观缓解率（ORR）也得到显著提升。 图4 PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌及整体患者PFS 综上数据显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的OS、PFS均实现了显著提升，优于传统含铂化疗方案。且无论PD-L1表达情况，患者均可在治疗中获益。 在免疫治疗取得晚期食管癌一线关键性突破的时刻，本文对食管癌免疫治疗的兴起、发展和主要研究进行梳理，以给大家带来治疗上的思考。 食管癌免疫治疗的兴起 我国的食管癌发病率较高，每年的新发和死亡病例数占全球一半以上。这主要与我国的饮食和生活习惯有关，吃温度过高的食物、爱吃腌制食品、吸烟、饮酒等都增加了患病的风险。正因如此，我国食管癌的发病机制、临床特征和生物学特征等方面都与西方国家差异显著。例如：我国90%的食管癌病理类型为鳞癌，而西方国家则62%的患者为腺癌。 在过去的几十年里，我国转移性食管癌的治疗进展缓慢，以5-FU或紫杉醇联合含铂化疗方案仍为一线治疗方式。由于治疗有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向药物的研发改善了食管腺癌的治疗窘境，但对于中国患者主要的鳞癌类型仍缺乏有效的治疗手段。由于中国食管癌与国外区别较大，制定更符合中国患者特征的治疗方案尤为重要。 随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗、放疗成为不可手术切除的局部晚期食管癌及转移性食管癌的热门研究方向。此前，多款免疫疗法已获得FDA的批准应用于食管癌的二线治疗，但一线治疗仍无显著进步。直至KEYNOTE-590研究结果出炉，帕博利珠单抗联合化疗成为首个获批的一线治疗食管癌的免疫联合疗法。   食管癌二线、三线治疗研究回顾 任何治疗方案的研究都会从晚期肿瘤患者的后线开始，逐渐向前推进，对食管癌免疫治疗的探索也不例外。早在2017年针对PD-1单抗应用于晚期食管癌三线治疗的研究就已经开始了。ATTRACTION-01研究率先探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。   这项II期临床研究共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。结果显示，患者的客观缓解率为17%，中位OS为10.8个月。结果证实了纳武利尤单抗三线及以上治疗食管晚期鳞癌的良好的活性和可控的安全性。 其后，KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的疗效及安全性。这项Ⅱ期试验共纳入121名患者，63名(52.1%)患者为鳞癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈阳性。最后结果ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月，展示了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。 在II期研究基础上的KEYNOTE-181研究进一步确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。这项III期临床研究纳入一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者628例，其中包括123例中国患者，随机分组后分别给予帕博利珠单抗和标准化疗。研究结果显示，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性CPS≥10的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险。 相比于整体数据，中国患者OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月。基于KEYNOTE-181研究结果，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者获得2019 NCCN指南推荐及获批FDA帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应症。 ATTRACTION-3研究将纳武利尤单抗与化疗进行对比，评估其二线治疗晚期食管鳞癌的疗效结果显示，无论患者PD-L1表达表达水平如何，纳武利尤单抗组均能改善患者OS达2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），死亡风险降低23%。 但在PFS、ORR方面并未出现显著差异，但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌被纳入2020版《CSCO食管癌诊疗指南》的II级推荐。 ESCORT研究评估了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，这项III期研究的研究对象均为中国晚期食管鳞癌患者，共入组了438例。研究结果显示，卡瑞利珠单抗组延长中位OS达2.1个月（8.3个月vs.6.2个月），降低死亡风险29%。凭借显著的生存获益，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌获得2020版《CSCO食管癌诊疗指南》I级推荐。 小结 经历了数十年的沉寂，一线食管癌的治疗终于有了新的治疗手段。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌实现了OS、PFS的显著提升，超越了传统化疗模式。目前国内食管癌领域免疫的临床研究已达十余项，无论是免疫单药，还是免疫联合化疗、放疗等都在如火如荼的进行着。我们期待不断攀升的有效率和生存数据，期待免疫时代的来临改变传统食管癌的治疗格局，为患者带来更多更好的治疗选择。   参考文献 […]

PD-1是肿瘤治疗领域的最大突破，但这不代表它能百战百胜，冷静对待，才能用好“抗癌神药”，造福患者！   小细胞肺癌真的太难了！   在刚刚过去的几个月里，想必这是所有小细胞肺癌患者和医生们的共同心声。   2020年12月，就当所有人都沉浸在PD-1抑制剂进入医保的天大喜讯时，PD-1抑制剂O药低调发布了一则消息： 经与美国食品药品监督管理局（FDA）协商，决定从美国市场撤回O药用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症。 小细胞肺癌的PD-1适应症被撤回！ 这对期待了多年新药的小细胞肺癌医生和患者们而言无疑是一场晴天霹雳。祸不单行，更凄惨的是就当人们还在庆幸PD-1抑制剂K药的小细胞肺癌适应症还幸存的时候，打脸的官宣又来了：   2021年3月1日，K药自愿撤回在美国用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）适应症。撤回该适应症是与FDA协商完成的。 Double Kill！小细胞肺癌在免疫治疗领域损失惨重，连失了K药与O药这两员免疫治疗领域最为“资深”的大将。 所幸，小细胞肺癌的免疫治疗之路并未完全断绝。目前，小细胞肺癌还幸存了PD-L1抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）联合化疗的一线用药适应症以及PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗的一线用药适应症，保留小细胞肺癌免疫治疗的火种。 无独有偶，遭遇撤销适应症的不止小细胞肺癌一个： ○ 2021年3月8日，罗氏宣布，公司在与FDA协商后，自愿撤回PD-L1抗体T药在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）的适应症。 ○ 2021年2月22日，I药在美国自愿撤回其用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症。该决定是在与FDA协商后做出的。 PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂对于肿瘤患者们的意义不言而喻，也是所有患者的殷切期望。但撤销适应症的决定，能够让更多的患者和医生对PD-1有更客观真实的了解，帮助他们做出最正确的治疗选择。 折戟沉沙！ 撤销适应症原因：临床试验失败   不管是O药，还是K药，撤销适应的原因均是这些药物的临床试验失败。 O药获批小细胞肺癌适应症是基于2018年对晚期或转移性实体瘤患者替代终点的Ⅰ/Ⅱ期临床试验获得了FDA的加速批准。该试验表明，在小细胞肺癌患者中，使用O药的疗效非常优异。但是，随后在不同治疗设置中进行的确认性研究，O药未达到其总体生存的主要终点。 K药同样如此。根据临床试验数据（KEYNOTE-158和KEYNOTE-028）研究，K药能为小细胞肺癌带来较高的缓解率和持久应答，2019年6月FDA加速批准K药用于小细胞肺癌上市，完全批准取决于上市后该药物总生存期（OS）的验证性试验结果。而2020年1月，K药的Ⅲ期试验KEYNOTE-604研究未达到总生存期主要终点。 T药与I药的境遇同样如此。基于对癌症患者负责的精神，FDA取消了相关药物的适应症。 事实上，这次临床失利绝非PD-1或PD-L1抑制剂第一次折戟沉沙。看似无往不利的PD-1抑制剂也有着数个失败的临床： ○ 2017年12月14日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物，治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败。这意味着PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。 ○ 2017年7月24日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda针对头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了。这意味着我们需要寻找头颈鳞癌更加特异的预判指标，来指导PD-1在该癌种的使用。 除了默沙东几个失败的临床，另一个PD-1抑制剂Opdivo也有类似的失败案例： ○ 2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好。 除了PD-1，PD-L1抑制剂也没能幸免： ○ 2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。 ○ 2017年7月，阿斯利康宣布：PD-L1抑制剂Imfinzi联合CTLA-4抑制剂一线用于肺癌的临床试验失利，中位无进展生存期（PFS）没有达到预设的终点，其他生存数据需进一步跟踪。 当然，这些失败的临床试验的存在，是为了PD-1/PD-L1抑制剂更好的运用于肿瘤患者的治疗。它们的存在，更能让我们精准的把免疫治疗用到需要的地方，把治疗的“奇迹”变为治疗的常态。 我们也坚信，随着免疫治疗及其他肿瘤精准治疗的进一步发展，更多的“PD-1抑制剂”将会出现，更多的癌种终将拥有特效药物。 而我们，终将把癌症攻克为慢性病，甚至在未来，癌症不再成为困扰人们健康的阻碍。 我们坚信，这一天已经不远了！  

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？ 耐药：免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式： · 原发性耐药：从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药：最开始对免疫治疗有反应，但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看，可以从免疫治疗长期获益，不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗？并不是！ 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药？ 要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招：克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招： 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。   参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]

文章来源：与爱共舞订阅号   本文作者：Vv 随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤领域的广泛应用，与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”，这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友，经常会格外关注副作用与疗效之间的关系，官方免疫群里的小伙伴们在交流时，也表现出了明显的矛盾心理，就像初恋少女等待男友“怕他不来，又怕他乱来”。 明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗？没有副作用的患者疗效就不好？今天，Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章：Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析，该研究不仅颠覆了以往的相关报道，同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。 以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究，结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关，但这些研究往往忽略了“领先时间偏差（Lead Time Bias）“，研究者没有意识到，不良事件的发生与每位患者的随访时间有关，由于时间界定缺陷，可能导致研究结果的误解。 简单的说，接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟，并非都集中在首次治疗和评估期间，不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者，还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组，而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件，两者都会被纳入总体生存分析中，因此产生了“领先时间偏差”，导致统计数据误解，使我们容易得出片面的结论：“出现副作用的患者，免疫有效的多；而没有出现副作用的患者，免疫无效的多。” 与以往不同，在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中，为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响，将界标的时间设定为21周，分别分析21周之内未发生疾病进展的患者，得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs（免疫介导不良反应），K药均展现出了良好的治疗效果！此外，在本研究中，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 Vv解读文献精萃 该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验，对纳入的1567例患者，全部进行了不良反应分析，中位随访时间为42.2个月，探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）之间的关系。 在基线进行肿瘤评估，之后每12周进行一次影像至第21周，为了减少时间偏差对统计的误解，界标分析21周前未发生肿瘤进展中（无vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE，允许全身糖皮质激素治疗，同时评估（接受vs未接受）全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并进行比较。 在数据截止时，有1546（98.7%）名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病进展，107名（6.82%）患者死亡，这基本可以否定“有明显的副作用，就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治疗介导的相关不良反应（imAE）发病率仅为23%。 值得注意的是，该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同，（imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制），其中最常见的甲状腺功能减退（发病率9.1%），肺炎（3.3%），甲状腺功能亢进（3.0%），结肠炎（2.7%），皮肤和皮下疾病（1.8%），输液反应（1.8%），垂体炎（1.4%），肝炎、甲状腺炎等（详见图A），3/4级副作用患者为108名（6.9%）。甲状腺功能减退出现时间为15.9周（图B），消退的中位时间为8.6周(图C)；肺炎36周和8.1周；结肠炎34.7和6.0；皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。 研究结果显示：在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名，比较两者：客观缓解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反应时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、总生存期（OS）分别为NR（未达到）和43个月，三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE，K药均展现出了良好的治疗效果。 在361名imAE患者中，有156人（共包含202种任何级别种类的imAE），接受了全身性皮质固醇治疗，其中75.2%得到缓解，中位时间为6.4周，这意味着，并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区；“激素无效，就不是免疫副作用，从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑，排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮质类固醇激素，62名（78.5%）未接受，两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 但研究中DOR和中位PFS（9.9个月vs17个月）差异较大，HR95%CI较宽，这点引发了我们的思考：虽然结果显示，全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响，糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性，剂量越大，持续时间越长，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一个问题，需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者，也可能具有更强的免疫反应（以往临床研究相关报道），但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险，其OS、HR受影响较大。因此，该研究结论应谨慎参考，在临床使用糖皮质激素时，对计量和持续时间仍需慎重。 写在最后 由于很多1-2级的免疫副作用，即使不加干预，也会自行消退，大部分是一过性的，有的甚至体感上没有明显变化，不易于察觉，比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。 或许你正经历着免疫副作用，或者状态良好毫无不适，其实都不必过于纠结，积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性，更早更合理的进行干预，提高生存质量和生存期，毕竟好好活着才是硬道理。 参考文献 European Journal of Cancer 144（2021）182-191  

对于普通肿瘤病友而言，放疗是一种什么神秘的技术。光子放疗、质子放疗、重离子放疗，适形技术、调强技术、图像引导技术，X刀（速锋刀）、γ刀（伽马刀）、Tomo刀、射波刀……一个概念接着一个概念，根本搞不清楚到底有什么本质区别，也分不清楚到底哪些是正经的新技术，哪些是噱头，关键价格还差很远——这钱，到底花的值不值。 本文无意一次性把这些问题都讲清楚，先告诉大家最核心的三个关键常识。 01 目前绝大多数三甲医院提供的普通放疗，用的都是三维调强光子放疗，也就是说目前常规的放疗技术里已经包括了三维、适形、调强以及图像引导等最基本的技术元素，同时加速器里释放出来的是光子射线——言外之意，那些再把这些概念作为卖点来炒作的机构，是非常low的机构。 02 X刀、伽马刀、Tomo刀、射波刀等几乎绝大多数刀，本质上就是一种更精准的光子放疗而已，相比于常规放疗，在绝大多数情况下，并不一定能显著提高疗效，只是可能可以降低一定程度、略微地降低副作用，同时缩短治疗时间罢了。 03 质子重离子放疗，与其他放疗技术，最根本的区别就是释放出来、用来杀伤癌细胞的射线不再是光子射线，而是质子或者重离子这些带电的、有质量的粒子，不过截止目前，绝大多数研究表明，在绝大多数癌症病人里，质子重离子相比于目前常规开展的放疗技术，也不能显著提高疗效，也只是一定程度、略微地降低副作用而已。 知道了以上三点，可以解决病友们绝大多数的困惑了。 言归正传，本文要重点介绍的是一种近年来不断流行的光子放疗技术：立体定向放疗，一种提高单次放疗剂量、缩短放疗时间、提高放疗精准度的放疗技术——这就好比，原来是拿一根棍子，每天打癌细胞一次，一共打30次；现在改成一次性拿几根甚至10几根棍子，捆在一起，每天狠狠地打癌细胞一次，一共只需要打三五次、六七次之类的，也可以达到和原来一样甚至疗效略好的效果。 近期，越来越多的研究显示，立体定向放疗在寡转移的实体瘤患者中具有一定的根治性效果，同时立体定向放疗可以显著增加PD-1抗体的敏感性（而常规调强放疗的增敏效果并不好）。 关于寡转移以及立体定向放疗用于根治寡转移患者，咚咚已经进行过一次科普，欢迎大家复习旧文：同是晚期癌症，为何这类患者可以“治愈”？。 不过，截止目前，除了一些特殊的人群（比如EGFR突变的晚期肺癌，如果一开始是寡转移，那么立体定向放疗联合靶向药，已经有成功的3期临床试验数据），尚无一锤定音的3期临床试验数据证实：针对寡转移的晚期实体瘤患者，利用立体定向放疗技术，把所有转移灶全部照射一遍，具有临床治愈的可能性。 不过，这样的想法以及小规模数据已经很多，业内部分专家也认可这样的想法，现在就缺一份有说服力的大样本数据。因此，当英国专家把一份前瞻性的人群数据汇报出来的时候，业内为之振奋。 从2015年6月到2019年1月，英格兰岛上17家医院一共前瞻性入组了1422名合并寡转移状态、且接受立体定向放疗的晚期实体瘤患者，这些病人的原发病主要是前列腺癌（406名）、肠癌（397人）、肾癌（143人）、乳腺癌（78人）、肺癌（64人）、恶性黑色素瘤（58人）还有276名其他各种零零散散的癌症，最常见的转移病灶是肺转移（411人）、椎体转移（132人）、其他部位骨转移（169人）、肾上腺转移（41人）、肝转移（135人）、淋巴结转移（439人）等，转移的病灶数绝大多数是1个，还有20%左右的病人是2个。 这批大样本寡转移晚期癌症病人，接受立体定向放疗，同时联合传统的药物治疗，1年生存率高达92.3%，2年生存率高达79.2%。 当然不同癌种，本身恶性程度不同，生存率也有差异，恶性黑色素瘤最难治，2年生存率为60.5%；而前列腺癌最好治，2年生存率接近95%——不过不管是哪一种癌症，这批寡转移患者经过药物联合立体定向放疗后，生存率相比于历史数据，都有不同程度的暴涨。 比如晚期非小细胞肺癌，哪怕是接受了PD-1抗体免疫治疗，2年的生存率，历史数据都只是在30%左右；而寡转移的晚期非小细胞肺癌，接受了药物联合立体定向放疗后，2年生存率高达65.4%，足足翻倍。 这是这样一份超千人的大样本前瞻性数据，让英国健保系统第一次认可了立体定向放疗用于寡转移的晚期实体瘤患者，并且可以用医保来支付。 除了潜在的治愈寡转移的能力，立体定向放疗，还可以增加PD-1抗体的敏感性。 这部分内容，其实我们之前也做过报道，欢迎大家复习：PD-1+SBRT:抗癌新组合, 有效率翻倍, 显著延长生存期! 本文需要和大家更新的是一份最新的汇总数据，来自美国安德森癌症中心的James Welsh教授将两项前瞻性随机对照的肺癌临床试验，逐个患者的资料汇总在一起，重新进行了分析，148名晚期非小细胞肺癌患者，76名患者接受PD-1抗体单药治疗，72名患者接受PD-1抗体联合放疗（其中有常规放疗，也有立体定向放疗）。 结果显示：联合治疗组，明显提高了治疗有效率，延长了生存期。治疗有效率从19.7%翻倍到了41.7%，中位总生存时间从8.7个月延长到了19.2个月。而且最重要的是，PD-1抗体联合常规放疗，似乎没有显著提高疗效；提高疗效的功劳，主要是立体定向放疗的部分患者贡献的。 最后补充一点，由于国内奇葩的定价原则（放疗的收费并不是按照技术难度、治疗效果定价，而主要是根据放疗的次数和天数等参数定价），因此治疗时间缩短、治疗次数缩短、疗效增加、技术难度提升的立体定向放疗，反而比普通常规放疗还便宜（在欧美国家，立体定向放疗的价格是常规放疗的数倍）。 因此，在现阶段的国内，立体定向放疗，相比于常规放疗，的确堪称价廉物美。 参考文献： 1. Stereotacticablative body radiotherapy in patients with oligometastatic cancers: aprospective, registry-based, single-arm, observational, evaluation study.Lancet Oncol2021 Jan;22(1):98-106 2. Evaluationof Definitive Stereotactic Body Radiotherapy and Outcomes in Adults WithExtracranial […]

疫情期间，很多无症状的人做了CT检查，却发现了肿瘤疑似病灶，好在是可以手术的肺部肿瘤。术后也不是就高枕无忧了，还得担心是否会复发。 是否会复发？这是一个非常难以回答的问题。 我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗，辅助靶向治疗。 对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者，如果存在EGFR基因突变，则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢？他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。 今天给大家报道一个最新的研究，手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险，改善患者的预后。 免疫治疗要在手术之前用 以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状，因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上，这个问题其实专家们早就想到了。 但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗，必须在手术之前用，也就是新辅助治疗。 如果手术之后再使用PD-1类药物，肿瘤病灶就几乎没有了，这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞，以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的，以控制复发风险。 发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验，主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂，以评估患者的实际获益情况。在该试验中，联合用药组达到了主要的研究终点。 一项单臂II期临床试验，在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌，临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁，大多数患者都有吸烟史，23%的患者当前吸烟，59%的患者之前吸烟。 患者在手术之前被随机分配到两组，23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。 图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险 如上图所示，共计有41名患者完成了计划的免疫治疗，其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。 要想达到效果，需要PD-1和CTLA-4联合治疗 纳武利尤单抗是PD-1抑制剂，而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里，一组患者是单药PD-1，另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。 结果表明，相比单药PD-1，免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解（MRP，也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%）。单独使用PD-1的MPR比例为24%，而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%，两者相差了一倍。 图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解 在手术之后切除的病灶里，PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%，而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%，这个差距稍微有点大。 最为重要的是，组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率（CPR，术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞），两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。 在联合疗法治疗的肿瘤中，发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+，CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看，如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂，当然要选择联合用药。 尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达，但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何，其实都可以使用这种组合用药。 启示，现在或者可以先用起来？ 如果仅仅通过手术治疗，大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率，但是化疗的毒副反应也不低，患者生活质量受到了严重影响。 在这一研究里，免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的，可以诱导更高比例的病理反应，并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。 据悉，NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验，在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗，会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。 但我们等到这个试验的结果的时候，可能会需要很久。 这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以，最好是PD-1和CTLA-4联合用药（仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可）。 参考文献 Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat […]

免疫治疗是近年来肿瘤的新兴疗法，针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤患者均有很好的疗效，可谓大放异彩。 免疫治疗，划时代的肿瘤精准医学策略 K药，O药，T药，I药，……，各类以大写字母简写的药物，成为研究者、医生和患者每天讨论的热门话题。免疫治疗，显然已经深入人心。 抗PD-1/PD-L1免疫治疗能获批用于临床，离不开大型III期疗效确证性临床试验的优秀数据。这其中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等至关重要。作为判断临床预后最为客观的指标，OS的表现倍受关注。 一提到免疫治疗的生存曲线，我们印象最深刻的仿佛就是“拖尾现象”这个词了。没错，“拖尾”代表免疫治疗获益持久，代表生存无限的延伸和疾病的慢性化可能。 说到这，免疫治疗是否真的能使肺癌慢性化？对不同PD-L1表达的患者，接受这一通路抑制剂后的临床转归是否有别？ 持续随访的生存数据，WCLC公布四项重磅免疫治疗最新预后结果 在刚刚举办的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员公布了四项免疫治疗重磅研究的长期随访更新数据（表1）。生存曲线是否继续“拖尾”？NSCLC慢性化是否实现？相信看完癌度这篇推文，大家心里就有了答案。 表1  2020WCLC四项免疫长期生存随访概要 KEYNOTE-010，K药用于经治NSCLC[1] 对经治NSCLC，随访5年时，帕博利珠单抗（K药）单药组仍较化疗组具有显著的OS获益；且无论PD-L1表达的肿瘤比例评分（TPS）如何，均是如此（图1）： PD-L1 TPS≥50%者：5年OS率25.0% vs 8.2%，死亡风险降低45%； PD-L1 TPS≥1%者：5年OS率 15.6% vs 6.5%，死亡风险降低30%。 当然，PD-L1表达较高者，获益更明显：治疗5年时，仍有1/4患者存活，这些患者实现了长生存目标，由于曲线还是趋于水平，他们或能取得更久的生存。 图1  KEYNOTE-010最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对PFS，K药也完胜化疗。这些结果表明，对于一线治疗失败的NSCLC，后线治疗选择K药较化疗更有优势，特别是PD-L1表达高的群体。 KEYNOTE-189，K药联合化疗用于初治非鳞NSCLC[2] 这项研究探讨的策略是K药联合化疗一线用于非鳞NSCLC。两组的中位OS相差1年（22月 vs 10.6月），K药组较对照组死亡风险下降40%。此外，无论PD-L1表达，与对照组（安慰剂联合化疗）相比， K药组的OS均有优势（图2）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS 43.7% vs 30.0%，死亡风险降低29%； PD-L1 TPS 1-49%者：3年OS率 28.3% vs 17.2%，死亡风险降低34%； PD-L1 TPS＜1%者：3年OS率23.3% vs 5.3%，死亡风险降低48%； 图2  KEYNOTE-189最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对共同主要研究终点PFS，趋势同样适用。这表明，对初治的晚期非鳞NSCLC，无论其PD-L1表达状况如何，在标准姑息化疗基础上联合K药均能现在改善预后。值得注意的是，PD-L1表达较高群体，在接受化疗或化疗联合免疫治疗后，预后要优于PD-L1相对低表达的群体。 KEYNOTE-042，K药用于初治NSCLC [3] 那么撇开化疗，K单药的效果如何？KEYNOTE-042是K药比对标准化疗在一线NSCLC中使用的研究，其3年随访更新数据表明，K药较化疗有优势（图3）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS率20.0% vs 12.2%，死亡风险降低32%； PD-L1 TPS≥20%者：3年OS率 18.0% vs […]

2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。   此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。   该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。   POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。   中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。   在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）   特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。   2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。   2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。   2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。   2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。   目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物   君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。   凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。     参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]

以PD-1为代表的免疫治疗不断进展，很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言，在手术之前能否用PD-1加强一下，好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞，手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单，但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展，患者病灶飞速增大，本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要，如果患者治疗后出现了严重的不良反应，甚至影响生命，这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看，确定这么做是安全而且有效果的，才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道，是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究，我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，如果肿瘤发现的比较早，可以使用手术治疗，这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移（N1）的肺癌，其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移（N2）肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现，大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上，以来降低复发风险，达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果，在20个患者中的9个出现治疗应答，这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的，在肿瘤病灶没有切除的时候，使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制，让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除，这样即便是有微小的残余病灶，也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭，以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”，警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验，共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌，2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（每3周一个疗程，每个疗程200毫克），并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案，有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件，分别是甲状腺炎和皮疹，因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗，但是出现了3级以上的不良反应事件，手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%，这个数据并不低，是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中，三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎（占比26%），一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎，然后出现严重的结肠炎，并伴有出血性腹泻，是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家，一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好，近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答，占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现，肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答，也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示，6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低，2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答，表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%，则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者，也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率，但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后，PET-CT的示踪剂吸收下降，活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示，如果在肿瘤病灶没有切除之前，利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统，这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家，目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症，还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候，一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。   参考文献： Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)  

利刃可杀敌，也可能会伤到自己。在使用抗癌好药进行治疗的时候，如何处理出现的不良反应，是否需要停药。今天癌度给大家分享一个案例报道。 这个患者在使用PD-1治疗期间出现了严重的甲状腺功能减退和皮肤毒性，但是患者仍然坚持用药。 之后在不得已的情况下停止使用PD-1，病情也没有复发。是一个从PD-1治疗中长期获益的患者。 遇上不良反应，坚持用药是一种勇气 很多时候，我们希望使用靶向药物，免疫治疗药物没有任何的不良反应。而且效果很好。往往这种是非常理想的结果，多数情况下往往是无效，或者是出现了一些不良反应。 PD-1引发的不良反应主要有肺炎、皮肤毒性、结肠炎、甲状腺功能障碍和肝炎。肾上腺功能不全的发生概率并不是很高。仅仅在使用PD-1的0.5%的非小细胞肺癌中有发生。肾上腺皮质功能不全的症状是非特异性的，主要表现为食欲不振、恶心、发烧等。临床检查指标表现为低钠、低血糖等，需要进行及时治疗。 这是一名63岁的男性肺癌晚期患者，病理分型为非小细胞肺腺癌。其中左肾上腺有转移性病变，基因检测结果显示EGFR、ALK和ROS1基因阴性突变。而且PD-L1表达强阳性，高达为100%。 多项分子诊断结果表明患者适合PD-1的一线治疗，他每隔3周注射一次200毫克的帕博利珠单抗（K药）。治疗了9个周期之后，患者所有可见病灶消失，临床评估完全缓解。 图1 使用PD-1治疗之前和之后的CT影像学检查 尽管完全缓解了，但是一般推荐PD-1使用2年以上。为此患者继续按照3周一个疗程进行治疗。在使用PD-1的第15个周期的时候（第319天），患者出现了2级皮肤毒性，在使用类固醇抗炎药之后获得了缓解，继续用药。 第369天，也就是第17个治疗周期的时候，患者出现二级的甲状腺功能减退，这个时候还不至于停药。他开始每天服用25微克左甲状腺素。第434天的时候，将左甲状腺素的剂量增加到每天100微克。 第434天，第20个治疗周期的时候，患者出现了厌食症且不能得到改善，为此停止了PD-1的治疗。但停药后也没见好转，而且表现为极为不适。但磁共振成像没有观察到垂体的异常。 第484天，由于患者行动困难，他被紧急送往医院。送往医院时体重仅为58公斤，比最开始用PD-1的时候降低了11.2公斤。入院之后的很多指标逐渐恶化，内分泌检查发现皮质醇和促肾上腺皮质激素水平较低。因此被诊断为急性肾上腺功能不全（4级），且伴有帕博利珠单抗引起的肾功能衰竭。 图2 入院治疗第一天到第五天的过程 患者开始使用氢化可的松和去甲肾上腺素进行治疗。入院后第五天，患者的食欲获得了改善，此外血清钠等也提高到正常范围。入院后第8天氢化可的松降低到每天30毫克。第21天之后出院，口服的氢化可的松剂量降低到20毫克，再没有相关的症状发生。 尽管患者因为不良反应停了PD-1，但患者病情仍然获得了控制，无复发迹象。 启示 肾上腺皮质功能不全在PD-1治疗里并不常见，而且往往发生的中位时间是5.9个月。有研究报道，出现了不良反应往往疗效好。如纳武利尤单抗单药导致的不良反应中位PFS达到了12个月，而对照组仅为3.6个月。 也有研究报道，由于不良反应，中断免疫治疗药物的患者总生存期不如继续治疗的患者获益更好。但这个案例里，由于患者达到了病灶消失，完全缓解所以后面没再次启动PD-1。 图3 不同时期胸部计算机断层扫描结果 如上图所示，出现了不良反应之后停药了964天（2.6年），病情并没有发生复发。患者获得了一个非常长的生存期，获益是非常好的。 为此，提醒大家，如果在使用PD-1治疗期间，出现轻度不良反应则还需要继续用药，不能因噎废食，说不定您可能是那个可以从PD-1获益非常好的那个人。但如果是严重不良反应则需要及时去医院就医治疗。 参考文献： Kei Sonehara，et al., A Case of Lung Adenocarcinoma with Long-Term Response after Late-Onset Pembrolizumab-Induced Acute Adrenal Insufficiency, Case Rep Oncol 2021;14:1–7  

恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？ 今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题？ 免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。 脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗？ 大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。 此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。   参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]

5年生存，对于绝大多数晚期实体瘤患者，都是一道最重要的槛：跨过这道门槛的病人，绝大多数有机会长期生存，甚至达到治愈的效果；而事实上，大多数癌友都倒在了这道门槛之内。 不过，随着靶向治疗和免疫治疗的不断深入，越来越多的晚期实体瘤患者，有望实现5年生存。 比如，2019年底公布的双免疫治疗，就将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率一举提高到了50%以上，创造了历史性的突破（没有免疫治疗和靶向药之前，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率不足15%）。 以下是当时《新英格兰医学》杂志上公布出来的双免疫治疗、单PD-1抗体治疗、单CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的5年生存曲线图，三组5年生存率分别是52%、44%和26%。 不过，恶性黑色瘤毕竟是发病率较低的少见肿瘤。日前，《JCO》公布了PD-1抗体O药二线治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据。 晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌，既往能接受的治疗主要是化疗和抗血管生存药物治疗，一线治疗失败后，二线化疗能产生的5年生存率徘徊在3%，这一次汇总的两项3期临床试验数据再一次证实了这一点： ○ 对照组用二线多西他赛化疗，427名患者二线多西他赛治疗的5年生存率仅为2.6%； ○ 而O药二线治疗，427名患者，5年生存率一下子翻了5倍多，达到了13.4%，427名患者中，截至目前，有超过50名患者活过了5年。 PD-1抗体单药治疗晚期非小细胞肺癌，5年生存率在15%左右，这一点已经得到了好几项小规模数据的证实，这一次是两项3期临床试验的汇总数据，二线治疗依然接近了15%，的确是不小的胜利。 除此之外，有几个细节，值得反复琢磨： 01   PD-1抗体治疗后肿瘤没有完全消失甚至没有明显退缩的病人，也有一定机会活过5年。 一直以来，很多病友有一种误解：那些能长期生存的病人，一定是药物起到了神效，肿瘤完全消失、完全看不见的病人。假如治疗一段时间后，身体里还有残留的肿瘤，甚至残留的肿瘤还不小的话，那么一定是疗效很差，一定没有机会活过5年。 这项想法是不对的。 这一次公布的数据显示，50名活过5年且有详细资料的病人里，只有5名患者当初接受O药治疗后是肿瘤完全消失的，34人只是肿瘤部分缓解、一直带瘤生存，另外还有8名患者接受O药治疗后最好的疗效也只是疾病稳定，但是也带瘤生存了5年多，甚至还有3名患者接受O药治疗后肿瘤进展的，靠着不断更换药物，也撑过了5年。 02 接受PD-1抗体治疗后，3年无进展，超过90%都能活过5年。 有人说，5年太漫长了，5年这道门槛太遥远了，坚持不住呀。那么，其实3年，也是一个不错的可替代的门槛。 这项汇总分析显示：接受PD-1抗体治疗后，3年无疾病进展的病人里，有93.0%的病人最终活过了5年。而那些4年无进展的病人，100%的病人活过了5年。 关关难过，关关过；活过一年，是一年。   03   说明书上建议的晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体治疗的时长为2年，大多数病人的确会选择用药满时长后停药，停药后大部分患者疗效持久。 接受PD-1抗体治疗且活过5年的50个病人里，其实有32个病人已经停药，所有病人用药的中位时长是27.7个月。 不过，对于所有曾经起效的病人而言，PD-1抗体并不是一劳永逸的，现在已经越来越多的看到PD-1抗体用了一段时间后耐药的病人。 这样汇总研究显示，PD-1抗体起效后，疗效维持的中位时间为19.9个月；起效的病人里，大约有1/3（32.2%）的疗效可以保持5年以上。未来需要思考和研发挽救、逆转PD-1抗体耐药的良方。 04   安全性方面，几乎绝大多数PD-1抗体治疗相关的3-5级较为严重的不良反应，都在治疗后3年内就出现了。 治疗后3-5年才被发现的、新增的3-5级不良反应只在1位患者中观察到（当然能活过3年的病人，本身就不多了），这位患者发现的是脂肪酶升高，并无严重的症状。这再一次彰显了PD-1抗体长期的安全性。 参考文献： [1]. Five-YearSurvival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma.DOI: 10.1056/NEJMoa1910836 [2]. Five-YearOutcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate […]

三阴性乳腺癌的治疗，近几年也开始走上免疫治疗的快车道，尤其是IMpassion130、KEYNOTE-355两项研究，确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位，其中IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中位总生存期（OS）达到25个月，比单纯化疗延长近10个月，为患者带来非常明显的生存获益。   但从另一面来说，这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显的不足，首先是两项研究都没能在PD-L1阴性患者中体现明显疗效，其次是中位无进展生存期（PFS）改善有限，PD-L1阳性患者也仅为7.5个月，并不能体现长期控制病情进展的效果。如何进一步提升免疫联合治疗的效果，让PD-L1阳性患者疗效继续进步，PD-L1阴性患者实现获益呢？   在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，一项临床II期研究Mario-3的初步结果让人眼前一亮。这项研究的主角是新药Eganelisib（研发代号IPI-549），它是首个进入临床研究阶段的PI3K-γ抑制剂，主要靶向乳腺癌微环境中的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞是一种不利于免疫治疗的免疫细胞，它会使免疫微环境呈现抑制状态，而Eganelisib能够推动M2型巨噬细胞向M1型转化，从而将它“化敌为友”，变成对免疫治疗有益的促炎状态，招募更多T细胞到肿瘤部位。如果与PD-1/L1抑制剂联合使用，Eganelisib就能够增强疗效，且这一机制已得到临床前和早期临床研究的证实[1-2]。 图1 Eganelisib联合免疫+化疗的作用机制 SABCS会议上公布的MARIO-3研究结果，还是对入组患者中13例可评价疗效患者的，非常早期的疗效数据，但Eganelisib已经初露锋芒。这项研究入组的三阴性乳腺癌患者均为晚期，且此前未接受治疗，因此Eganelisib联合的方案，就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）+白蛋白结合型紫杉醇方案。 疗效数据显示，13例患者在接受这种三药联合一线治疗后，肿瘤都有所缩小，其中8例达到了部分缓解（PR），有一例患者更是实现完全缓解（CR），治疗的客观缓解率（ORR）为69.2%。在PD-L1阳性和阴性的患者中都有部分缓解，PD-L1阳性组ORR为100%（5/5,1例CR+4例PR），PD-L1阴性组ORR为50%（4/8,4例PR），13例患者中只有1例治疗后出现疾病进展，治疗整体的临床获益率为92%（12/13）。 在IMpassion130研究中，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗全部患者的ORR为56%，其中PD-L1阳性患者亚组ORR为59%，因此加用Eganelisib之后，初步疗效与免疫+化疗相比要更好一些。 对患者外周血进行的免疫细胞分析显示，Eganelisib治疗后患者的M2型巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）数量减少，T细胞活性有所恢复，证明Eganelisib在理论上的作用机制得到了体现[3]。 收集14例患者的初步安全性数据显示，在阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇基础上联合Eganelisib，并没有发现或增加新的安全性信号，治疗过程中出现的≥3级不良事件有中性粒细胞减少（3/14，21.4%），腹泻（2/14，14.3%），皮疹（14.3%），1例患者出现肝酶两项（ALT/AST）上升，这样的安全性也是完全可以接受的。 Eganelisib联合免疫检查点抑制剂和化疗，用于晚期三阴性乳腺癌的治疗方案，目前已获得FDA授予的快速通道（Fast Track）资格，如果未来能够交出更加充分的临床研究数据，这款新药就有望加速获批上市，增援三阴性乳腺癌的一线免疫治疗，病友们可以多多关注相关动态。 参考文献： [1]. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells[J]. Nature, 2016, 539(7629): 443-447. [2]. Sullivan R J, Hong D S, Tolcher A W, et al. […]

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中大约占到15-20%，由于肿瘤的恶性程度高、侵袭性强，原有靶向和内分泌治疗又不适用，TNBC的治疗难度一直很大。但近年来免疫治疗、靶向新位点药物的进步，让早期可手术、晚期转移性TNBC的治疗都进入快速发展的阶段，接下来就盘点一下近期三阴性乳腺癌治疗的最新进展，以及潜在的一些治疗靶点。   1 免疫新辅助治疗成果丰硕   以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，在2020年成功取得TNBC新辅助治疗的突破：KEYNOTE-522、IMpassion031两项临床III期研究，分别证实帕博利珠单抗/阿替利珠单抗联合化疗，较单纯化疗显著提升了可手术患者的病理学完全缓解（pCR）率。   乳腺癌新辅助治疗中的pCR，一般是指治疗后手术切除的肿瘤和/或淋巴结中，侵袭性的病灶消失，甚至是没有原位癌。化疗时代的许多临床研究数据显示，通过新辅助治疗达到pCR的患者，无事件生存（EFS）和总生存（OS）都比未达到pCR的患者显著延长，所以免疫治疗在此基础上进一步提升pCR率，就有望继续降低手术后复发风险，延长患者的生存[1]。   先公布结果的KEYNOTE-522研究中，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率达到64.8%，显著优于单纯化疗组的51.2%，在完成免疫维持治疗后的随访期内，患者的疾病进展或死亡风险相对下降了37%（HR=0.63）[2]；在IMpassion031研究中，阿替利珠单抗新辅助治疗的pCR率则是57.6%，同样显著高于对照组的41.1%[3]。而且两项研究都显示，TNBC患者的PD-L1表达是否为阳性，都不会显著影响免疫新辅助治疗的获益。   图1 KEYNOTE-522研究主要结果 免疫新辅助治疗的早期疗效，能不能真正转化为患者的长期获益，还需要时间去证实，免疫治疗最优的化疗搭档也需要进一步明确，但这些进展对于容易复发、复发后治疗难度大的早期TNBC来说，都是难得的好消息。 2 晚期PD-L1阳性患者 是适合免疫一线治疗的群体 IMpassion130、KEYNOTE-355两项临床III期研究，最早证实PD-1/L1抑制剂联合化疗，用于晚期TNBC患者一线治疗的获益，但研究的后续分析逐渐显示，PD-L1阳性患者才是适合免疫治疗的群体，而对PD-L1阴性患者进行治疗可能是徒劳无功，这就和前面提到的免疫新辅助治疗不太一样了。 IMpassion130研究中，阿替利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位OS达到25.4个月，比单纯化疗对照组的PD-L1阳性患者延长了7.5个月（HR=0.67），患者的3年生存率也达到36%，对照组只有22%[4]；KEYNOTE-355研究尚未公布OS数据，但无进展生存期（PFS）方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位PFS有7.6个月，明显优于单纯化疗组的5.6个月（HR=0.74），PD-L1强阳性（CPS≥10）患者初步疗效更好[5]。 图2 阿替利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性患者中的获益 虽然免疫治疗在晚期一线、早期新辅助治疗中都效果不错，但帕博利珠单抗二线治疗的临床III期KEYNOTE-119研究失利，说明免疫治疗也不是万能的神。免疫治疗做不到的事，或许要由正在冉冉升起的靶向治疗“新星”来实现。 3 抗体偶联药物 有望填补二线治疗空白 2020年4月，美国FDA批准抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan上市，用于三阴性乳腺癌患者的二线治疗。这款药物的名字实在太长，所以往往被缩写为SG，而它靶向的Trop-2也是一个比较冷门的靶点，事实上科学家们还没明确它的促癌机制。但SG的初步疗效确实不错，2019年早期临床研究中，SG治疗报告的客观缓解率（ORR）就有33%[6]。 2020年公布结果的临床III期ASCENT研究证实，SG确实能够对尚无脑转移，且一线治疗为传统化疗的TNBC患者带来获益：SG治疗组中位PFS为5.6个月，显著优于化疗对照组的1.7个月（HR=0.41），中位OS方面SG组也以12.1个月对6.7个月胜出（HR=0.48），ORR则是35%对5%，都是化疗组的7倍了，而且治疗的安全性也不错，只有中性粒细胞减少、腹泻、贫血等与SG治疗相关的不良事件发生率较高[7]。 图3 ASCENT研究OS终点数据 4 三阴性乳腺癌的 其它潜在治疗位点 除了已获成功的靶向Trop-2治疗，TNBC中还有不少潜在的治疗靶点，比如对雄激素受体（AR）过度表达的患者，可以尝试与前列腺癌类似的抗雄治疗；肺癌重要的治疗靶点EGFR，在TNBC中也不少见，但直接套用治疗肺癌的西妥昔单抗（Cetuximab）等靶向药收效一般，可能还需要深挖背后的原因[8]。 而其它一些治疗靶点的探索，2020年进展都有些让人失望，例如BRCA1/2突变在TNBC患者中的发生率约为20-25%，但使用奥拉帕利等三种PARP抑制剂联合化疗的多项临床研究，却都没能带来明显的OS获益，后续可能需要配合免疫治疗使用；靶向PI3K/AKT1通路的ipatasertib、Buparlisib等靶向药，单独使用的初步疗效也都不够理想。 所以想要攻克三阴性乳腺癌，不仅需要找到治疗的新靶点、开发新型药物，还得让治疗进一步精准和个体化才行。我国学者今年提出的三阴性乳腺癌免疫“复旦分型”、代谢分型等理论，都有望指导靶向治疗、免疫治疗的精准使用[9-10]。每位病友都接受高度定制化的治疗，将来或许不再是梦啦。 参考文献： [1]. Huang M,O’Shaughnessy J, Zhao J, et al. Association of Pathologic Complete Responsewith Long-Term Survival Outcomes in Triple-Negative […]

2020年12月28日，国家医疗保障局公布了2020年最新医保目录，至此，结束了今年的医保工作，开启了2021年新元年。 往年的“灵魂砍价”还历历在目，今年的医保谈判，在追求灵魂砍价的同时，给广大患者群体带来了更多切实的惊喜： 新鲜“吉利数”（图片来源：央视新闻） 为1000名患者再降1块钱（图片来源：央视新闻） 降价别跟挤牙膏似的……（图片来源：央视新闻） 这些名场面，相信大家在昨天都已经看了不少，而正是这样竭尽全力的努力努力再努力，让今年的医保目录有了不同于往年的巨大改变。 1 PD-1格局大变 最便宜PD-1在中国诞生！ 昨天医保局给众人最大的新年礼物，就是全部国产PD-1纳入医保目录，并且所有获批适应症都可以报。 无论是熟悉或者不熟悉PD-1抑制剂的患者，相信对于PD-1抑制剂的价格，大家都有所耳闻：非一般家庭所能承受，在没有任何医保和优惠政策下，PD-1的年治疗费用少则将近二十万，多则要三四十万。部分家庭在优惠政策下，可能可以勉强承受。 这样的局面势必就带来一些问题，比如，有机会被治愈的患者，可能没钱治。有机会使用PD-1的，不一定有合适的适应症（去年进医保的PD-1适应症是二线治疗的霍奇金淋巴瘤患者）。 今年，在所有国产PD-1都进了医保的情况下，将极大程度的解决了多数患者，没钱治病的问题。另外，4款国产PD-1，覆盖了至少6个适应症：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝细胞癌，非鳞状非小细胞肺癌，食管鳞癌。 图片来源：医保局官网公布   在国家医保局发布消息，那一刻，我们发现，全球最便宜的PD-1在中国诞生了！明年，它将惠及到非常广泛的患者群体。 2 全面医保时代下 进口PD-1的新优惠政策！ 国家医保局带来的全面医保格局，势必影响了整个PD-1抑制剂在国内的局势。无缘医保的进口PD-1抑制剂，也陆续拿出来了非常有诚意的优惠政策，惠及国内患者。 01 进口PD-1抑制剂“O药”率先实行新的赠药政策   据了解，在医保新目录公布前，纳武利尤单抗（O药）率先调整了赠药优惠政策。据悉，O药降幅将超75%。新政策将于2021年1月1日执行。 目前，O药的优惠政策针对国内的非小细胞肺癌，头颈鳞癌，胃癌。具体的详细内容，咚咚将在后期进行详细报道。 02 K药自费14万封顶   另一方面，帕博利珠单抗（K药）也发布了最新的患者援助计划。新方案同样也是在2021年1月1日执行。即元旦那天起，相关的患者，只需要自费4个疗程花费14万，就可以获得K药全程的援助赠药，直至疾病进展，但患者的用量最多不超过24个月。 目前，K药的赠药计划针对国内的黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌和头颈部鳞癌患者。相关详细的使用人群以官方发布为准。 3 肺癌领域靶向药 迎来巨大降幅! 作为全国威胁人类健康最大的恶性肿瘤，肺癌拥有最大的患者群体。 肺癌领域的靶向治疗一直是近几年里最主要的治疗手段之一，靶向药挽救了无数的生命和无数的家庭。越多肺癌靶向药进医保，也许就有越多成千倍万倍的生命和家庭获得希望。 今年的肺癌靶向药，也有了不同于往年的更新，无论是新进医保的药物，还是新增了适应症的药物。我们可以看到，奥希替尼在去年的基础上新增了新的一线治疗适应症。 另外，同样作为第三代肺癌靶向药的阿美替尼也进入了医保，此次，阿美替尼再次降价64%，谈判价格为176元/片，相当于一年内降价82%。另外，大家关心的小细胞肺癌，也有安罗替尼可以适用。   不过，在享受低价的同时，我们还无法评估这对中国创新药的影响有多大，毕竟新药研发需要巨量的投入。所以不少人也会开始担心国内创新药遭受打击的可能性。     但，即便如此，从目前来看，我们对于药品的降价和纳入医保，仍然报以良好的期望，毕竟患者层面得到的希望不是零星半点，有可能是全部的希望。 封面图来源：摄图网

2020年12月28日，2020年国家医保局新医保目录出来了！最新医保目录将于3月1日正式实施。   本次医保目录调整，共对162种药品进行了谈判，119种谈判成功，谈判成功率为73.46%。谈判成功的药品平均降价50.64%。   通过本次目录调整，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》内药品总数为2800种，其中西药1426种，中成药1374种。目录内中药饮片未作调整，仍为892种。   今年的医保谈判，重中之重毫无疑问是多款抗癌药物是否纳入医保的悬念。   2019-2020年，多款重磅抗癌药物在中国上市，包含众多国产PD-1及肺癌、肝癌等癌症的重磅靶向药物。今天谜底揭晓：本次医保谈判中，进入医保目录的抗癌药物共有以下14种：   这些患者最关心的抗癌药进医保了！ 重点来了：本次医保目录更新，全部国产PD-1抑制剂都成功列入医保！而进口PD-1则全军覆没；仑伐替尼、奥希替尼、尼拉帕利及骨靶向药物地舒单抗等4款重磅药物成功入选！此外，紫杉醇、奥沙利铂等化疗药物及更多抗癌药物纳入医保范围，也将为更多类型的癌症患者带来希望。   耗时近4个月，承载了众多期望的2020医保谈判，在抗癌药物领域取得了完美的成功。当“神药天价”成了“神药平价”，我们期待更多患者能迎来治愈的希望。 1 免疫篇 国内PD-1入医保全面降价! 免疫药物价格平民化。   早前，据路透社就有报道，卡瑞利珠单抗，特瑞普利单抗，替雷利珠单抗的医保谈判价格分别是4万/年，3万/年和3.7万/年。 可以说，在全国集采的浪潮下，今年的PD-1抑制剂的报价，一再穿破地板价，迎来了全面巨幅降价。从这次结果的公布来看，所有国产PD-1的价格达到了空前降幅！ 加上去年进入医保的达伯舒，国内免疫治疗迎来全面开花的格局，这样平民化的PD-1抑制剂价格不仅是全民期盼的结果，也反映了我们国家医保对咱普通老百姓有切实的，强有力的支撑的实力。 值得一提的是，卡瑞利珠单抗覆盖的4个癌种适应症全被纳入本次医保目录：复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，晚期肝细胞癌，晚期非小细胞肺癌，晚期食管鳞癌。 当然，具体的报销后价格，还可能因各地政策的报销范围有关，最终实际的报销价格会有一些波动。但无论如何，2021年PD-1抑制剂价格迎来全面大降幅是毋庸置疑的。 2 靶向篇 ① 千呼万唤始出来：仑伐替尼进医保 这是一个值得所有肝癌患者欢呼雀跃地喜讯，仑伐替尼终于在广大患者的呼声中成功纳入医保。 仑伐替尼是一款多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1,2,3、FGFR-1,2,3,4、PDGFR、RET和KIT。在国内已获批了肝癌和甲状腺癌两个适应症。仑伐替尼在国内上市是基于REFLECT 研究的成功，在中国患者HBV相关肝癌的亚组中，仑伐替尼组比索拉非尼组的中位总生存期（mOS）延长了 5 个月（14.9 个月 vs 9.9个月）。 尽管仑伐替尼在疗效方面表现优异，但对于大多数患者来说，药品的价格也是一道难以逃避的大难题。 去年仑伐替尼也成功纳入了医保谈判名单，然而最终没能谈判成功。今年再次出现在谈判名单上的仑伐替尼，终于在全员的共同努力下，成功进入医保。 国内肝癌患者终于可以卸下部分经济负担了，除了感谢国家医保，还得感谢一直在翘首以盼的所有患者，你们的努力等待，终于有了回应。 ② 奥希替尼跃升一线治疗，再度纳入医保 奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物，大大的延长了肺癌患者的生存期，进一步改变了肺癌的靶向药治疗格局。奥希替尼刚进入国内时的价格是53000元/盒，可以说是相当高的价位了。好在2018年10月，奥希替尼二线治疗T790M阳性晚期NSCLC的适应症在医保谈判后，成功纳入了国家医保，医保后价格降到了15300元/盒。 今年医保再次谈判，从二线跃升到了一线使用的奥希替尼，再次获得国家医保局的青睐，成功列入医保目录。 ③ 尼拉帕利卵巢癌二线治疗 关于尼拉帕利这款PARP抑制剂药物，咚咚一直有在报道，这款妇科肿瘤界的新秀，在今年获得了不少喝彩。 对于晚期卵巢癌患者而言，耐药复发是临床上非常棘手的难题，随着PARP抑制剂尼拉帕利对耐药复发性卵巢癌治疗的成功，患者们看到了新的治疗希望。 今年的医保谈判，尼拉帕利铂敏感复发卵巢癌维持治疗成功列入医保，这无疑是广大卵巢癌患者最值得高兴的消息。 ④ 骨靶向药地舒单抗首次纳入医保 对于癌症患者而言，茶饭不香，夜不能寐，双手插满针头，药不离口……这些似乎是他们的家常便饭。 而在这些癌症患者的常规经历中，还有一大部分患者正因癌症转移到骨骼上，而承受着巨大的身心折磨。那种深入骨髓的疼痛，只有正在经受的患者本人才能够体会；而骨转移带来的一系列骨相关事件又极大的影响了患者的治愈可能性。 这次地舒单抗被纳入国家医保，无疑是国内全体患者的巨大福音。 下一步，就是安心过个好年，迎接我们的又是一个美好的明天。 封面图来源：摄图网

免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)，可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展，在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征，打破了许多以前的标准治疗方案，给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多，许多疑问也随之而来，那么今天小编就给您一一解惑。

最近半个月来，全球多家医药巨头接连宣布针对新冠病毒的疫苗大获成功：有效率高达95%、不良反应轻微，多国政府考虑紧急批准上市并且免费给予国民接种，以此来抵御愈演愈烈的新冠疫情——这当然是好事，各国股市应声上涨，就是明证。 新冠疫苗，在不到1年时间里，就研发成功了，那么针对癌症病友的治疗性疫苗，何时能获得成功呢？ 新冠病毒，毕竟是来源于自然界，和正常人体细胞完全不同的病原体，人体的免疫系统对这类入侵的外敌，识别和处理起来本来就有优势，因此新冠疫苗，容易成功。 癌细胞则有根本的不同，癌细胞是正常细胞癌变而来，本来就是人体自己内部的一份子，只是经不起糖衣炮弹的诱惑，腐化堕落了——这类潜伏在革命队伍里的败类，伪装的很好，要将其识别并一网打尽，非常困难。 不过，癌细胞也有自己的软肋：正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌基因制造产生的癌蛋白，并不是正常细胞所具有的，是癌细胞所特有的。这类由致癌基因所生产制造出来、导致正常细胞发生癌变的蛋白质，在免疫系统看来是相当于入侵的病毒、细菌一样的外来物，是有可能可以激活免疫系统并发动猛烈攻势的。 正是基于这样的原理，这几年来，医学界正在紧锣密鼓地制造所谓的“新生抗原”疫苗，或者称之为“癌症个性化疫苗”，相关的情况，咚咚之前已经做过科普，欢迎复习： ○ Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念 ○ 免疫治疗最新前沿: 具备治愈潜力的Neoantigen, 个性化定制患者专属抗癌药! 近期，利用这种私人订制的新生抗原疫苗联合PD-1抗体O药，治疗晚期肺癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌的Ib期临床试验结果正式公布，结果振奋人心。 这项多中心前瞻性临床试验，一共招募了82名晚期肺癌、恶黑和膀胱癌患者，入组后患者先接受O药单药治疗，与此同时，科学家拿着患者的肿瘤标本、外周血标本，进行深入的基因检测、RNA测序、蛋白表达检测、计算机预测等复杂的医学分析，从而判断出潜在的新生抗原，并针对每一位入组的患者合成私人订制的新生抗原疫苗——每个病人都要从头分析一遍，制造出属于这个病人独享的疫苗，这个过程大约需要2-3个月。成功预判并精准合成的疫苗，然后分次肌肉注射给患者，同时继续使用O药，直到疾病进展。 下图就是整个试验的大致流程图： 82名患者入组，每一个病人都要花费2-3个月去分析、预判和制造新生抗原疫苗，那么自然就存在一小部分患者在疫苗生产出来之前疾病就进展了或者等不及退组去接受其他治疗了等突发情况。最后一共有60名患者至少接种过一次疫苗，一共有51名患者完成了全部的既定的疫苗注射疗程数。疗效如何呢？ 中位随访1年以下，疗效数据如下，在60名至少接种过一次疫苗的患者里： ● 27人是恶性黑色素瘤患者，有效率是59%（这个数据比单药O药要高很多，与双免疫治疗相当，但是不良反应远小于双免疫治疗）； ● 18人是肺癌患者，有效率是39%（单药O药的有效率是15%-20%，联合上新生抗原疫苗后几乎翻倍）； ● 15人是膀胱癌患者，有效率是27%（这个有效率也比单药O药的历史数据高1倍左右）。更重要的是有8名在前3个月接受了O药单药治疗疗效不明显甚至已经出现疾病进展的病友，后续接种新生抗原疫苗后（同时继续使用O药）出现了明确的肿瘤缩小，客观有效。 ● 三种实体瘤患者的1年总生存率分别是96%、83%和67%。 除了以上初步的振奋人心的、相比历史数据翻倍的有效率，还有三个细节非常有看点： 01   新生抗原疫苗注射后，全部患者的外周血中都能找到大量特异性抗癌的T细胞，这些T细胞能特异性地识别并攻击一开始预判好的抗原肽。 在疫苗注射前，分析和检测患者肿瘤组织和外周血中，能特异性攻击癌细胞新生抗原肽的T细胞含量都很低。 新生抗原疫苗注射后，这些特异性的T细胞比例、数量、种类都明显增加了。而且其中部分特异性T细胞分化成了记忆性T细胞，长时间在外周血中留存，几个月甚至一两年后都还可以检测到——这些免疫细胞，将成为在患者体内巡逻站岗的抗癌斗士。 02   注射疫苗后产生的品种繁多、数量巨大的特异性抗癌T细胞，可以迁移进入到肿瘤组织内，并且杀灭癌细胞。 研究人员对部分接种疫苗后的患者，进行了肿瘤穿刺活检，从肿瘤组织后千真万确地找到了这些接种疫苗后新鲜激活的特异性的T细胞，这些T细胞能杀灭癌细胞。这是支持新生抗原疫苗发挥作用的实锤证据。 03   新生抗原疫苗注射后，不仅在患者体内激活了针对注射的抗原肽特异性的T细胞；而且还激活了大量针对并未注射过的肿瘤特有抗原肽的免疫反应。 打个比方，某个肿瘤事实上一共有100个独特的新生抗原肽，现在的医学技术毕竟还处于探索阶段，远非完美，科学家在前期的分析、预判和生产过程中，一共研发出了针对其中30个抗原肽的疫苗。疫苗注射后，通过检测患者肿瘤组织和外周血中分离出来的免疫细胞，发现它们不仅能特异性识别、攻击那30个已经被科学家破解的抗原肽，还存在一部分免疫细胞能特异性识别、攻击另外70个科学家事先尚未破解的抗原肽。 这说明机体的免疫系统在疫苗的教育、辅导下，还能举一反三、“自己给自己加戏”了。那些免疫系统比较聪明，具有举一反三能力的患者，疾病进展的风险，大幅降低了77%。 肿瘤细胞是非常狡猾的，而且一直都在变化中。目前看来，能和癌细胞决一死战，也有举一反三、与时俱进能力的，大约只有靠病人自身的免疫系统了。 参考文献： [1]. APhase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patientswith Advanced […]

晚期肺癌EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者一线治疗的选择？

必学系列！

今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读，带着大家一起来了解，免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”，到底更适合哪些肿瘤患者，临床获益更大，生存率更高？

PD-1抑制剂耐药的原因，居然有可能是病理类型转化。

大致有这三种方案