PD-1

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后，癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年，中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市，给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今，距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中，癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者，在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物，真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而，但凡是抗癌药物，总有一个避免不了的难题：耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效，但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药，医学研究者们进行了非常多的探索，遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去，咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案： ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要 今天，我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后，换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例，我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期，中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告：一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后，复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失，再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解！特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解，让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性，具有多年的乙肝病史，且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗（这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝，如果已经发现感染了乙肝，一定要进行抗病毒治疗，并定期体检）。 患者首先因为腹痛就诊，腹部CT检查示右肝占位，肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结，同时甲胎蛋白（AFP，即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物）水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后，提示肝右后叶团块影，伴葡萄糖代谢增加，肝癌可能性大。 最终患者被诊断为：原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日，患者进行了右肝切除术，切除了病灶组织。值得一提的是，这位患者的肿瘤体积非常大，达到了12.1cm×11.7cm，已经堪比两个拳头那么大了，在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的（再次提示我们定期体检的重要性）。 患者肿瘤病理 然而好景不长，就在术后的1个月，患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节，同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓，AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况，毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议，这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗，并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术（TACE），但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展，出现了远端转移——肺部结节。 这个时候，患者第一次关键的选择来了：2018年，PD-1抑制剂首次在中国上市，于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗（即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗，也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”）。“王炸组合”的效果非常明显，在用药3个月后，患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失，AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月，患者分别进行了影像复查，均显示病灶已经消失，AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中，我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了，但命运就是如此凑巧。 2020年2月，患者在复查时发现AFP再次升高，升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾，更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高，分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙，再次进行影像学复查，显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致：患者再次进行TACE治疗后效果不佳，经过与医生沟通，患者做出了第二个关键性的决定： 2020年6月2日，患者改用阿替利珠单抗（即PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗的治疗方案，并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中，我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据，但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后，也就是2020年10月因副作用停止用药，但在此时的影像学复查中，医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说，患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者！先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹，特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然，仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转，毕竟在第二次的治疗中，患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段，这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例，为更多医生及患者带来一些思路及参考，帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献： [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

PD-1早用早好这件事，咚咚已经介绍过很多次了（参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？）。但在早用早好的另一面，PD-1用得晚了效果又如何呢？ 近日，美国佩雷尔曼医学院的Ronac Mamtani等人回顾性分析了美国34131名晚期癌症患者的生存数据[1]，其中就有9318名处于疾病晚期，身体状况较差（体力不佳或出现了器官功能障碍）的患者，主要结论如下： ● 相比身体状况较好的患者，身体状况较差的癌症患者更倾向于使用免疫治疗； ● 但在身体状况较差的癌症患者中，免疫治疗并没有很好的效果，12个月和36个月时的平均生存时间与不使用免疫治疗的患者相近，6个月时的平均生存时间反倒更短 免疫治疗用晚了可能还不如不用。   Ronac Mamtani 在免疫治疗出现以前，癌症的治疗以化疗为主，副作用很大。尤其是对于一些晚期癌症患者，本身身体状况就较差，无法耐受治疗。而免疫治疗不光疗效更好，副作用也比化疗小了很多，这也让很多身体状况较差的癌症患者倾向于使用免疫治疗。 但是，在免疫治疗相关的临床试验中，为了保证试验结果的准确，这些身体状况较差的患者一般都被排除在试验之外的。免疫治疗是否真对他们有效，一直是个未知数。 为此，Mamtani等人回顾性分析了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌这四种具有免疫检查点抑制剂（ICI）一线适应症和非ICI疗法一线适应症的晚期癌症患者的数据。其中，具有靶向驱动突变，能用靶向治疗的患者被排除在外。 研究一共纳入了34131名晚期癌症患者，非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌分别占78.8%、9.9%、9.7%和1.5%。这些患者中，9318人身体状况较差，不符合一般临床试验的要求。 在治疗方法的选择上，所有患者中14.5%使用了ICI单药治疗，11.7%使用了ICI联合疗法，73.8%使用了非ICI疗法。其中，身体状况较差的患者，明显偏好使用ICI治疗，选择ICI治疗的比例比身体状况较好的患者高了80%。尤其是非小细胞肺癌，身体状况较差的患者选择ICI治疗的比例要比身体状况较好的高95%。 身体状况较差，不符合临床试验要求的患者，选择免疫治疗的比例更大 身体状况较差的患者爱用免疫治疗，那免疫治疗在他们身上的疗效又如何呢？研究显示，身体状况较差的患者中，使用ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI疗法的患者，中位总生存期分别为9.72个月、9.33个月和8.75个月，相互之间并没有显著差距。   而且，可能是受免疫治疗超进展的影响，无论是ICI单药治疗还是ICI联合治疗，在治疗开始后6个月内的死亡率都要高于非ICI治疗。在治疗前6个月内，接受ICI单药治疗的患者和ICI联合治疗的患者，死亡风险分别比接受非ICI治疗的患者高19%和14%。 治疗6个月后，虽然ICI单药治疗和ICI联合治疗的死亡风险开始回落，但一直到治疗后12个月和治疗后36个月时，三种治疗方法的生存曲线下面积都没有显著差异。 ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI治疗的生存率无显著差异 论文作者Mamtani博士表示：“虽然为不符合试验条件的患者考虑免疫疗法等新疗法是有道理的，但在使用ICI时必须保持警惕，并坦诚面对当前研究的局限性。尽管ICI对大多数患者副作用更小，但III期临床试验的积极结果不代表能改善所有患者的生活质量和生存率。” 参考文献： [1]. Parikh R B, Min E J, Wileyto E P, et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers[J]. JAMA oncology, 2021.  

近年来，肿瘤免疫治疗（Immunology Oncology Therapy， I-O）已成为恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。PD-1/L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物，在恶性肿瘤治疗中取得了巨大的成功。虽然患者用药后初始应答相对较慢，但是一旦从 PD-1/L1 抗体的治疗中产生应答，可以明显提升一部分患者的长期生存率。 正常情况下，人体内的T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以与T细胞表面的PD-1结合，影响T细胞功能，使癌细胞躲避免疫系统的攻击。PD-L1配体除了与PD-1结合外，还能以受体形式与CD80配体结合，抑制T细胞活性。 从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到目前，已经有多款PD-1/PD-L1药物获批上市，小编根据允英整理的一篇(NMPA/FDA)获批适应症，列举一下哪些恶性肿瘤可以使用PD-1/PD-L1药物。  

世间万物，无奇不有。一些临床工作和日常生活中常见的药品，或许还有神奇的抗癌作用，比如阿司匹林、二甲双胍、降压药（β受体阻滞剂）、他汀类降脂药等。   近期，美国康奈尔大学的教授领导的一个国际多学科团队，意外地发现一种常见且便宜的口服药（精氨酸片）或许也有神奇的增敏放疗、用于治疗实体瘤脑转移的效果。   大家都知道，癌细胞区别于正常细胞，在能量代谢方面有诸多不同，其中最重要的差异之一，就是正常细胞一般都是通过有氧呼吸，将吸收进去的葡萄糖等营养物质，彻底地转化为二氧化碳和水，并在这个过程中生产出足够多的能量，用于正常细胞开展各项生命功能。   癌细胞生存的环境更为恶劣，经常是缺氧的环境，久而久之，癌细胞就学会了另外一种能量代谢的方式：无氧糖酵解，也就是不需要氧气的参与和协助，癌细胞就能把吸收进去的葡萄糖等营养物质，转化为乳酸，在这个过程中也能产生一小部分的能量，供应癌细胞开展各种“罪大恶极”的破坏行动。   癌细胞迫于无奈（周围环境氧气稀薄），只能把葡萄糖转化为乳酸，这个过程产生的能量是更少的；但是癌细胞又希望自己“生机勃勃”、“到处蹦跶”，因此只能到处争抢葡萄糖等营养物质——相比于正常细胞，吸收几倍甚至几十倍含量的营养物质，才能产生同样多或者略多一点的能量，供癌细胞“挥霍”使用。这其实就是临床工作中，PET/CT的基本工作原理（病人做PET的时候，会先从静脉里打进去带有同位素标记的葡萄糖，然后过一段时间，全身扫描一下，看看哪个部位的细胞正在疯狂地、成倍的争抢和搬运葡萄糖，这个部位大概率就是肿瘤所在地）。   由于正常细胞和癌细胞主要的能量代谢途径是有显著差异的，因此可以在两者有差异的步骤里巧妙地设计药物，特异性地阻断癌细胞的能量代谢，但是基本不影响正常细胞的能量代谢，从而起到高效、低毒的抗癌效果。   近期，来自美国康内尔大学的Leandro Cerchietti教授团队发现，脑转移后的癌细胞绝大多数（90%左右）都会高表达NO合成酶，这种酶能利用精氨酸合成一种气体NO，而NO能破坏癌细胞中的无氧糖酵解，从而促进癌细胞死亡。   为了验证这个理论，该研究团队进行了3个层面的研究。   首先，该研究团队给病人口服精氨酸（10g一次），发现除了口味不太好以外（良药苦口，哪有什么真正管用的药物，吃上去还津津有味的）副作用并不大，然而利用高级的核磁共振技术，发现服药后患者脑转移肿瘤内的血流减少、同时生成的乳酸减少，但是利用PET检测并未发现癌细胞吸收的葡萄糖有所减少——也就是说，口服精氨酸后，癌细胞还是吸收同样多的葡萄糖，但是原本要通过无氧糖酵解来合成的乳酸却减少了，因此大概率可以推测口服精氨酸可以抑制或者减少癌细胞的无氧糖酵解。   下图就显示了口服精氨酸后，患者脑转移病灶中乳酸含量明显减少：     第二步，研究小组开展了一个有趣的临床试验，63例合并脑转移的实体瘤（肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等各种癌），随机成2组，均接受针对脑转移的放疗：31人分到了实验组，每天在放疗前口服一次精氨酸（10g），32人分到对照组，单纯接受常规放疗。   结果显示：口服精氨酸组脑转移放疗的有效率明显提高，从22%提高到了77.4%，翻3.5倍；症状缓解率从50%提高到了93.5%，神经系统相关症状和体征的完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无疾病进展生存期从2个月延长到了5个月。   以下是一个脑转移接受联合治疗后几乎完全缓解的成功案例，该患者治疗前的肿瘤已经用红圈圈出，非常大，治疗后肿瘤不断缩小，接近完全消失，截至目前疗效已经维持超过3年：     以上两步结束之后，该研究团队还进行了大量的动物试验，深入阐释了精氨酸之所以可以增加脑转移放疗疗效的原理。这部分比较艰深，本文从略。   事实上，近年来有多款创新药尝试通过改变病人身体内精氨酸的含量来抗癌，比如一款聚乙二醇化的精氨酸脱亚胺酶（药物代号：ADI-PEG20），已经在多种实体瘤中进行过临床试验，近期还联合PD-1抗体K药一起进行了跨癌种的尝试：25名其他标准治疗（包括PD-1抑制剂单药或者联合化疗）失败的难治性晚期实体瘤患者入组，接受了K药联合ADI-PEG20治疗，6名患者肿瘤明显缩小，初步疗效还是不错的，未来会进一步扩大样本进行临床试验——通过调控癌细胞的能量代谢来抗癌，是近期国内外研究的热点，我们期待这个领域早日取得根本性的突破，最终有药品成功上市！   参考文献： [1]. RossellaMarullo, Monica Castro, Shira Yomtoubian , et al. The metabolic adaptationevoked by arginine enhances the effect of radiation in brain […]

从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1?   答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效   乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗   在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？   答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高   存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？   影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？   答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。  

参考文献： Cao W,Chen H-D, Yu Y-W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and inChina: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. Chin Med J(Engl), 2021, 134(7): 783. Non-SmallCell Lung Cancer Treatment (PDQ®): Patient Version.https://www.cancer.gov/types/lung/patient/non-small-cell-lung-treatment-pdq Xie T,Wang S, Xing P. Analysis of the Correlation between Molecular StructuralDifferences of PD-1/PD-L1 Inhibitors and Adverse […]

在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。 ● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险[1]。 ● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月[2]。 在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。 近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。 这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。 日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力[5]。 免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。 研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。 以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。 分析结果显示： 20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。   20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长 考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。 临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。 尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。 参考文献： [1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576. [2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G […]

免疫治疗是肿瘤治疗领域名副其实的“流量担当”！令人遗憾的是，免疫治疗的疗效有很多影响因素，这使PD-1的单药的治疗效果极其不稳定，适用人群少或需要加成其他药物增效是其不得不要面对的问题。若联合其他药物提效的方式，给患者带来高效的同时是对等的毒副反应的递增和经济负担的增加，而这种方式同时也会导致后线可用方案的提前应用和无药可用！ 基于此，加成优化的药物——“二代PD-1”应需研发诞生。所谓“二代PD-1”，它弥补了一代PD1的弱点，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！自2020年兴起，至今“二代PD-1”已初具规模，在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，各家纷纷布局！ PD-1/CTLA-4—— AK104布局实体，KN046针对肝癌 （作用机制） 一、康方生物AK104，以宫颈癌为起点，全面布局实体肿瘤 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 No.1 治疗宫颈癌DCR达66.7% 2021年8月25日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药AK104（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。 研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。 No.2 鼻咽癌治疗DCR达70%！ 2021年11月15日，在 2021 SITC会上更新了康方生物AK104的II期临床研究成果实验数据，治疗经二线及以上化疗后进展的转移性鼻咽癌（NPC）。这是一项多中心、单臂、开放性临床研究，旨在评估凯得宁治疗经二线及以上化疗后进展，且之前未接受任何抗PD-1/PD-L1抗体药物治疗的转移性鼻咽癌患者的安全性和有效性。 受试者每2周接受一次AK104 6 mg/kg治疗。研究主要终点是ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS和OS。 研究结果表明。AK104在治疗经二线及以上化疗后进展的转移性NPC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。截至 2021年7月，纳入了23名患者，其中在20名至少经过1次肿瘤基线评估的患者中，ORR高达30%，DCR高达70%。23名患者的中位随访时间为7.49个月，中位PFS为3.71个月，中位数DoR和OS未达到。亚组分析结果显示，AK104治疗PD-L1阳性和阴性肿瘤患者的ORR分别为50%和16.7%，中位PFS分别为7.37个月和1.87个月。研究结果显示AK104安全性良好，3级治疗相关不良反应 (TRAEs) 发生率为21.7%，没有发生4级或5级TRAEs。主要TRAEs为贫血、白细胞减少、甲状腺功能减退、中性粒细胞计数减少和皮疹。 二、康宁杰瑞KN046联合仑伐替尼治疗肝癌，DCR 95%！ 在2021年CSCO学术年会上，这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。主要研究终点是安全性和研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。 截至 2021 年 4 月 8 日，共入组 25 例患者，中位治疗时长为 10 周。在 21 名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据 RECIST […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。  

靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。   2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓：   两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。   因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。   不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]

目前，以程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂为主的免疫治疗因疗效显著而备受关注，但随着免疫治疗在抗肿瘤治疗领域中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应逐渐引起医生的关注与重视。   炎症因子风暴是免疫治疗相关不良反应的发病机制之一，如果肿瘤患者免疫药物治疗后，免疫效应细胞被过度激活，细胞因子大量释放，就会引起炎症因子风暴，可能威胁患者生命。   2021年10月8日-10日，第七届中山肺癌论坛在上海顺利召开，在此期间“医学界肿瘤频道“设立名医功夫茶特别现场，特邀大会嘉宾——复旦大学附属中山医院呼吸科洪群英教授分享她对于炎症因子风暴与免疫治疗副反应诊疗的见解。    免疫治疗是把双刃剑， 应对免疫治疗不良反应给予更多重视   随着免疫治疗时代的到来，越来越多的肿瘤患者通过接受免疫治疗而获得优异的抗肿瘤疗效。但是免疫治疗其实是把双刃剑，当我们的目光被不断取得突破的长生存数据所吸引的同时，也需要对免疫治疗所带来的相关不良反应给予更多的关注。   免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，可以引起患者全身多系统、器官产生不良反应，影响患者生活质量，其发生机制主要是因为机体免疫系统过度激活导致，例如活化T细胞攻击人体正常组织、CTLA-4异位表达引起的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）等，可谓是“成也萧何，败也萧何”。   故而在临床工作中应对采用免疫治疗的患者进行筛选，甄别出可能会发生严重免疫相关不良反应的患者并进行及时的诊断、治疗，所以探索可以预示免疫相关不良反应的生物标志物显得尤为重要。   对此，洪群英教授谈到：“患者在接受免疫治疗过程中，可能引发患者出现相关不良反应的因素有很多。从治疗禁忌症的角度来看，其实并没有使患者绝对不能接受免疫治疗的禁忌症，但根据过往经验，既往有自身免疫性疾病的患者，产生不良反应的概率可能会更高，症状可能更为严重，再比如患有间质性肺纤维化或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病症的患者，其免疫治疗相关肺炎的发生风险就有可能增高。   对于免疫治疗相关不良反应生物标志物的探索，例如全基因组关联研究（GWAS）筛选易感人群、HLA分型与免疫不良反应相关性的研究等，目前也在积极进展当中。”   炎症因子风暴可能预示着患者更糟糕的预后   此次中山肺癌论坛洪群英教授带来了题为《从炎症因子风暴看免疫治疗副反应诊疗》的汇报演讲，谈到此次汇报，洪群英教授说道：“炎症因子风暴又被称为细胞因子风暴或者细胞因子释放综合征，过去我们更多地将目光着眼于重症感染患者发生的可导致多器官衰竭的炎症综合征。在新冠疫情的大背景下，一些因感染新冠病毒的患者引发了严重的炎症因子风暴，使得这一概念逐渐为人们所广泛关注。”   免疫治疗相关的炎症因子风暴，是患者在接受免疫治疗过程中，体内免疫系统被过度激活，释放出大量炎症细胞因子所引发的不良反应。之所以要关注免疫治疗相关的炎症因子风暴，是因为免疫治疗引起的不良反应往往会累及患者多系统、多器官，引发严重的不良预后，而这将直接影响患者后续抗肿瘤治疗策略。   在正常组织当中，免疫检查点通路可阻断机体过度的免疫反应，而肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫检查点通路这一作用下调了机体产生的肿瘤免疫反应。   而以PD-1、PD-L1以及CTLA-4单克隆抗体为代表的免疫治疗药物，可通过减少免疫检查点通路对机体免疫反应的阻断作用而达到抗肿瘤治疗的目的，但这会降低人体免疫耐受性，进而导致免疫不良反应的发生。   以T细胞为主的活化或免疫细胞溶解，可诱导干扰素γ（INF-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，使巨噬细胞、树突细胞以及其他免疫细胞活化并释放炎性细胞因子，巨噬细胞和内皮细胞还可通过产生大量白细胞介素6（IL-6）激活免疫细胞并形成炎症因子风暴的正反馈通路，从而使大量炎症因子被不断释放，导致相关不良症状的出现。   免疫治疗引起的炎症因子风暴其发生、发展存在很大的个体化差异，既往研究表明，患者接受免疫治疗之后发生相关不良反应的时间、所引起症状的严重性并不固定。“免疫治疗相关不良反应与炎症因子风暴有着密切的相关性，患者一旦发生炎症因子风暴，其不良反应症状往往更为严重，预后也会更差。”洪群英教授强调。   动态监测条件尚不成熟， 希望未来能有更多选择 从炎症因子风暴的角度出发探讨免疫治疗不良反应，是从基础医学角度进行探索。而从临床应用的角度出发，临床肿瘤工作者在实践过程中要如何避免或处理炎症因子风暴的发生，洪群英教授总结如下： 首先，由于免疫治疗可能会使患者产生严重的不良反应，因此在免疫治疗临床应用过程中，须严格遵循相关规范要求。患者在采取免疫治疗前须接受包括血常规，肝、肾功能、自身抗体以及心脏超声等检测，在完善免疫治疗前充分评估后，方可进行免疫治疗。 其次，患者在接受免疫治疗过程之中，临床医生需对患者症状、生化指标及影像等进行严格、细致的动态监测。患者出现新的临床症状或既往症状出现加重时，要谨慎考虑是否与所采取的免疫治疗策略相关。   谈到免疫治疗动态监测以及策略调整的相关问题时，洪群英教授分享了一例相关病例。患者在接受治疗时无任何明显不适症状，整体表现良好。但通过生化指标动态监测发现，患者心肌钙蛋白T（cTnT）水平偏高，于是对患者进行心脏彩超、心电图检测，最终证实患者的确出现心肌炎的症状，并判断其与免疫治疗有密切的相关性。   众所周知，一旦患者出现免疫性心肌炎等免疫性炎症极有可能伴随着其他严重的免疫不良反应，临床对于此类患者须立即停止免疫治疗药物的使用，并对患者进行随访，以关注患者是否存在进一步发生炎症因子风暴等严重不良事件的可能性。因此洪群英教授指出：“即便患者在接受免疫治疗时没有出现不适的症状，也需对患者血液生化等指标进行动态监测。”   及时的动态监测，可以帮助医生及时地了解患者病情，以给予患者及时的、有针对性的抗炎治疗。针对发生免疫不良反应的患者可以选择糖皮质激素类、细胞毒类以及钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂类免疫抑制药物等，针对发生炎症因子风暴的患者，还可选择静脉滴注丙种球蛋白或血浆置换疗法为其进行治疗。   与此同时，洪群英教授表示：“国内目前多数医疗机构并不具备对患者所发生炎症因子风暴指标水平进行动态监测的能力，而且如何对监测数据进行定量或定性的解读目前临床尚有争议，因此临床目前多数情况下还是给予患者常规诊疗。”   洪群英教授最后说道：“希望未来我们可以从更多角度对免疫治疗引起的炎症因子风暴进行控制，从而有更多选择在保证患者获得免疫治疗更好疗效的同时，不会因发生免疫不良反应而降低患者的生存获益。”  

  以上语音来自咚咚肿瘤科APP用户晓东的讲述，为方便大家阅读，我们整理了他的抗癌记录，经本人授权后发布： 从2017年7月至今，父亲确诊肺鳞癌已经四年多了，治疗中走过的每一步都深深地镌刻在我的脑海里，难以忘却。 父亲确诊肺鳞癌，化疗+手术控制病情   父亲是个老烟枪，一天三包烟埋下了祸根。因为烟抽得凶，父亲总是咳嗽，也不当回事。 直到2017年6月底，他感觉咳嗽加重了，吃药也不见好转，拍了个胸片发现肺部有阴影占位。我赶紧约了北京胸科医院肿瘤内科的专家号，拿着胸片就去了。主任看片后说凭经验就不是好东西，让住院检查。CT结果显示右下叶肿块5.1*4.3cm，考虑肺癌。 父亲看到报告就愣了一下，什么话也没有说。从医院回家的路上，车里放着徐佳莹的歌《我好想你》《突然好想你》。我想到父亲的病，真的怕他很快就会离开我们，眼泪止不住的往下流，还要极力遮掩，生怕坐在副驾的父亲看到…… 3天后住院，病理确诊肺鳞癌Ⅲa期，基因检测无突变。这时我们家庭内部出现了意见分歧：哥嫂主张趁父亲身体还好，不如用治疗的钱带父亲四处游玩，了一桩心愿，也免得人遭罪；我跟母亲则坚持尽全力积极治疗，希望为父亲多争取一些时日。 2017-8-28出院记录 最后，我们听从主治医生建议，先化疗两次再评估是否可以手术。化疗期间，父亲除了掉发没有其他副作用。9月做了开胸手术，术后恢复得还算好，继续化疗4个周期。我们父子俩都爱钓鱼，父亲就算再萎靡不振，一听钓鱼整个人就精神了，所以治疗间歇还带他去北戴河钓了几次鱼。 肿瘤复发后入组，用PD-1后肿瘤持续缩小   2018年8月中旬，父亲咳嗽加重并带有血丝，我赶紧联系医院复查，结果右下肺门处肿瘤复发，医生建议同步放化疗。我担心父亲身体承受不了，想尝试下免疫治疗，于是就先办了出院。 自父亲生病后，茫然无措的我整天在网上浏览各个癌症论坛、APP，最终停留在咚咚肿瘤科。在咚咚能看到最前沿的临床方案和国内外新药的临床试验信息，也结识了很多谈得来的病友，互相交流治疗方案，分享经验教训。 经过咚咚病友推荐，我去中国医学科学院肿瘤医院找到了王书航医生，她看了父亲的病历资料后，推荐我们参加百济的免疫一线治疗的临床试验（替雷利珠单抗）。入组过程也相当坎坷，在王医生的热心帮助下最终得以顺利入组，真的非常感激。 一开始入组到化疗组，两期化疗后肿瘤不但没有缩小，反而各种副作用接踵而来：升白针、升红针、止痛药和护肝药全都用上了，腿痛得无法走路，几乎天天在家卧床。后两次化疗都是推着轮椅去的医院，四次化疗结束后，影像评估进展4*2.6cm。我心里懊悔极了，因为我的坚持让父亲遭了这么大的罪，我开始怀疑，让父亲入组临床是不是错了？ 2019年1月底，父亲的情况依旧没有好转，跟项目医生充分交流后，我们申请交叉到替雷利珠单抗单药组进行免疫治疗。2月27日，第一次使用替雷利珠单抗治疗，用药后无明显副作用，三次用药后，增强CT显示肿瘤明显缩小到3.1*2.1cm，六次用药后肿瘤缩小到2.1*1.2cm，用到九次后，肿瘤就保持稳定没变化了。 第一次输注替雷利珠单抗 2019-6-26 CT报告 2020年1月，新冠疫情爆发，医院全部停诊，导致无法按时用药，我们都很担心肿瘤会卷土重来。好在PD-1的拖尾效应开始显现出来，停药3个月后，CT复查依旧稳定。 12月，北京再次出现疫情治疗中断，复查发现左肺上叶有一个小结节缓慢增大，考虑转移。项目医生说可能是受前几次停药影响，建议继续用药观察。4月份复查，肿瘤基本稳定无进展。 到今年9月1日，父亲已经免疫单药用药40次，肿瘤仍然处于持续缓解状态。父亲目前身体情况不错，没有明显的副作用，新长出来的头发明显比以前黑了很多。父亲最爱钓鱼，每周至少去三次，生活也能自理，每天早上自己骑自行车去市场买菜做饭，还能帮我接送孩子。希望这样的好日子能一直长久下去。   钓鱼、旅游，父亲现在的生活很惬意   陪伴父亲抗癌的这四年，我也有两个经验心得分享给其他病友和家属，一是积极治疗，不要轻易放弃；二是正确看待临床试验，如果有合适的项目可以提前、免费用到国内外最新的肿瘤药物，不仅能控制病情进展，还可以减轻经济负担，对患者及家庭来说都是有益无害的。 拓展阅读： 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）已于今年1月获得NMPA批准，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，成为首个获批一线治疗晚期肺鳞癌的国产PD-1。 替雷利珠单抗已纳入2020年版医保目录，支付范围限于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 据悉，替雷利珠单抗已纳入2021版国家医保药品目录初审名单。今年替雷利珠单抗在国内新增了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌3个适应证。如顺利进入医保，替雷利珠单抗的价格有望大幅降低。随着药物可及性的提高，未来会有更多的肿瘤患者从中获益，走出阴霾、重获新生。  

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。近日，NCCN肝胆肿瘤指南更新至2021 V5版本，此次更新将前不久获批的PD-1药物Jemperli(Dostarlimab-gxly)收入囊中。 2021年8月17日，美国FDA批准了JEMPERLI (dostarlimab-gxly，一种程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体)的新适应症，用于治疗确定为修复缺失型不匹配(dMMR)复发性或晚期实体瘤的成人患者，这些患者在先前治疗时或之后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。基于肿瘤应答率和应答持久性，该适应症获得了加速批准。 在此次更新的指南中，将JEMPERLI作为MSI-H/dMMR复发或晚期肝癌和胆道肿瘤患者进展时的后线治疗的一个选择（2B类证据等级，在某些情况下有用方案）。 此次JEMPERLI的获批是基于一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验，该试验入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者，这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。患者每3周接受JEMPERLI 500mg，共4次，随后每6周静脉滴注1000mg，直到疾病进展或出现不可接受毒性。 结果显示，总体反应率ORR为41.6%，其中完全缓解CR为9.1%，部分缓解PR为32.5%。中位持续反应时间DOR为34.7个月，95.4%的患者持续应答时间≥6个月。在非子宫内膜癌的106例患者中，ORR为38.7%。 对于错配修复缺陷的复发性或晚期实体癌患者，JEMPERLI是一种重要的新治疗选择，这些患者已经进展并且没有其他选择，正如在GARNET试验中看到的那样，在那些对JEMPERLI治疗有反应的患者中，几乎所有人都持续反应了六个月或更长时间。 两款国产PD-1发起冲击 MSI-H/dMMR型实体瘤患者再添新选择 2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！除了进口PD-1外，国产PD-1在这一领域也已有突破。 01 替雷利珠单抗上市申请获受理 DCR达71.6% 2021年6月8日，百济神州宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症上市申请。 此项新适应症上市申请基于一项单臂、多中心、开放性的2期临床试RATIONALE 209（NCT03736889）结果。该试验旨在评估替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性和安全性，有80例中国患者入组，结直肠癌49例、子宫内膜癌15例、胃癌和胃食管结合部癌9例、小肠腺癌3例，壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌、肾透明细胞癌各1例。 研究的主要终点是基于独立IRC根据RECIST 1.1版评估结果确定的客观缓解率（ORR）。2021ASCO上公布的结果显示：全部患者的ORR为45.9%，DCR为71.6%；结直肠癌患者ORR为39.1%，DCR为71.7%；非结直肠癌患者ORR为57.1%，DCR为71.4%。 02 斯鲁利单抗已纳入优先审批 上市在即 除替雷利珠单抗外，复宏汉霖的斯鲁利单抗“泛癌种”治疗高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请于2021年4月获NMPA受理并被纳入优先审评审批程序，有望于2022年上半年获批上市。 在2021年CSCO学术年会上，以口头报告形式发布了创新抗PD-1单抗斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验数据。截止到2021年1月9日，本试验共入组108名患者，其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群，42名被纳入特别关注疗效分析人群【包含接受过三药治疗（氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂）的结直肠癌患者、三线及三线后胃癌患者和二线及二线后其他癌种患者】。 主要疗效分析人群的中位随访时间为7.7个月（范围：1.1–16.4），特别关注疗效分析人群的中位随访时间为7.3个月。主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。 主要疗效分析人群的中位PFS、OS及DoR尚未达到，经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。 MSI-H/dMMR是迄今为止，对免疫治疗疗效预测价值最高的泛瘤种生物标记物。已有大量循证医学证据表明，免疫疗法在MSI-H/dMMR患者治疗中具有极为显著的临床获益。尽管MSI-H/dMMR实体瘤患者的免疫治疗获得国内外临床指南的一致推荐，但中国MSI-H/dMMR实体瘤患者在今年才迎来第一个获批适应症的的PD-1。相信随着更多研究数据的涌现和免疫治疗经验的不断积累，MSI-H/dMMR患者的治疗模式将迎来更大改变。 NEWS  

黑色素瘤起源于皮肤的黑色素细胞。我们每个人的皮肤下面都有黑色素细胞。我们每一个正常人，管你是白还是黑，都有黑色素细胞。这些黑色素细胞聚集成团，并且突然有一天，有一个细胞失去控制，开始不断的增殖，就变成了黑色素瘤。 2018年我国新发皮肤黑色素瘤7379例，居肿瘤榜第25位，死亡3766例，位列第24位[1]。与全球数据类似，我国黑色素瘤的分布存在地域差异，城市显著高于农村，患者发病年龄多在50-55岁。 2 黑色素瘤好发哪些部位？ 咱们都是黄种人，黄种人黑色素瘤的发病类型与欧美人群存在差异。黄种人的黑色素瘤50%在手脚，所以足底、手上的痣你还真得要小心。还有四分之一的黑色素瘤为黏膜型，来自于鼻腔、口腔、食道、阴道和直肠。所以，很多直肠黑色素瘤的病人开始是被误诊为直肠癌的。剩下的四分之一是来自于躯干和面部、头皮这些部位。黏膜型较皮肤型恶行程度更高，预后更差。因此，我国黑色素瘤患者的整体五年晚期生存率只有4.6%，不到西方国家的一半。 表1. 黑色素瘤在中国与欧美人群的发病部位差异 3 黑色素瘤的治疗 1 手术治疗 黑色素瘤早期以手术为主，表皮和真皮之间有大量的黑色素细胞，这些细胞一旦发生恶变，就会变成黑色素瘤。但是在恶变之前，它可能会发生一些良性的变化，比如说增殖，这种增殖是可控的，比如说痣。一般来说，皮内痣很少有恶变的，我还没见过皮内痣恶变的。皮内痣可以不切，可以不管；混合痣可以切可以不切；交界痣一般来说，如果有恶变的倾向，主张切除。 2 全身系统治疗 局部晚期无法切除或出现转移的患者则主要依赖全身系统治疗。   图1 黑色素瘤分期与治疗   图2 黑色素瘤系统治疗药物FDA获批进展 3 化疗–有效率低 以达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇和白蛋白紫杉醇为代表的化疗药物，中位OS无论在一线还是二线、单药或联合，都始终徘徊在1年以下，ORR不足15%[5]。 4 靶向治疗–中国获益人群有限 2011年BRAF抑制剂维莫非尼凭借BRIM-3研究惊艳亮相，将晚期黑色素瘤一线ORR值大幅提升至48%，维莫非尼因此成为首个获FDA批准用于晚期BRAF V600E突变亚群的靶向药物[6]。令人鼓舞的是，BRIM-3后续研究提示，中位OS亦突破化疗瓶颈被延长至13.6个月[7]。随着新的BRAF、MEK和KIT抑制剂数据相继登台，晚期黑色素瘤的中位OS已达到18个月，BRAF V600与KIT检测被写入指南，靶向治疗正式成为此类突变患者的一线选择[8]。 表2. 靶向药物汇总 基于单药治疗的优良表现，靶向药物再接再励，BRAF和MEK抑制剂双联方案将中位OS值翻了两番，达到2-3年。 表3. 靶向药物疗效汇总[7, 9-14] 然而有别于BRAF V600和KIT基因在白种人群的高突变率（分别为~50%和~30%）[14, 15]，其在中国患者中仅为20-25%和10%，而黏膜型的BRAF突变率更低至12%[8]，这意味着绝大部分黑色素瘤患者并不能从靶向治疗中获益；更重要的是，上述双联方案大幅延长生存期的现象未能在中国人群完美复制，其疗效的提升差强人意。肿瘤在不同人群、不同个体之间的差异性对于单纯依赖某个突变的靶向治疗而言是巨大的挑战；此外，绝大部分患者在靶向治疗后仍会出现耐药抵抗。以上种种局限性都为免疫治疗创造了契机，通过调动患者自身免疫系统攻击肿瘤的检查点抑制剂成为新的曙光。 5 免疫治疗–适用人群广+疗效卓越 CTLA-4抑制剂伊匹单抗是较早用于晚期黑色素瘤的免疫药物，综合一线和二线数据，其客观有效率为11-19%，中位生存期10-20个月，初步展示了免疫检查点抑制剂的优势[16, 17]；而以PD-1抑制剂为代表的新一代免疫药物，在刚进入晚期黑色素瘤患者视线时是扮演了救场的角色。 6 ≥2线治疗 在经过伊匹单抗或靶向治疗后疾病进展的情况下，PD-1抑制剂表现不俗，仍能将ORR维持在16-31%，中位OS延长至1-2年，于是先后获批用于二线单药的治疗，以PD-1为主角的大幕就此正式拉开。 表4. 免疫治疗二线及以上研究[16, 18-21] 目前PD-1抑制剂在二线的成果以单药为主。 需要特别指出的是，以上数据还提示了PD-1单抗在中国与欧美患者之间的疗效差异，这可能与各自不同的病理亚型有关。 而比较针对中国人群的KEYNOTE-151和POLARIS-01两项研究结果，国产特瑞普利单抗单抗在入组基线条件极大落后于进口K药的情况下，仍然以近2倍长的中位生存期脱颖而出，成为首个获批治疗晚期黑色素瘤的国产PD-1药物。 表5. 两项中国人群研究的基线对比[21-23] 那么三线及以上的治疗是否逊色于二线呢？2019年ASCO一项纳入了236例患者的回顾性研究显示，相比于二线16.8个月的中位生存期，PD-1单抗将三线治疗的这一数据维持在了18.9个月[28]。前期接受过其他治疗的患者无论线数仍然可以将PD-1单抗视为选择。 7 […]

基于多个Ⅲ期临床研究的结果，PD-1抑制剂已成功改写多个实体瘤的治疗标准。但在临床实践中，部分肿瘤患者合并肾功能不全，尤其是肾癌患者，而这类患者通常被排除在临床研究之外，可参考的用药数据很少。 那么这类患者是否能用PD-1抑制剂呢？ 我们知道很多小分子药物是通过肾排泄和肝脏代谢的，若患者的肝肾功能不全，可能导致药物清除率下降，从而在体内继续毒性。 而PD-1抑制剂属于大分子药物，不通过肝肾排泄，药代动力学数据也表明肾功能不全并不影响PD-1抑制剂的清除率，所以理论上肾功能不全的患者是可以使用PD-1抑制剂的，但仍然需要临床数据来论证。 今天这篇文章将综合多篇文献的结果回答以下问题： 肾功能不全的患者能用PD-1抑制剂吗？ 正在接受肾透析的患者能用PD-1抑制剂吗？   肾功能不全患者能用PD-1抑制剂吗？ Bridgette A. Kanz等人就该问题开展了一个回顾性研究，研究结果发表在《Journalfor ImmunoTherapy of Cancer》杂志上，IF 8.676。 该研究纳入了27例基线器官功能不全的患者，其中17例患者为肾功能不全（该研究肾功能不全的定义为肌酐≥2 mg/dL或肾小球滤过率≤30ml /min），其中有3例患者正在做肾透析或腹膜透析。 接受PD-1抗体治疗后，27例患者中只有2例患者发生了3级免疫相关不良反应，1例是转移性RCC，基线检查为肾功能不全（肌酐3.3 mg/dL），用药后发生了3级免疫性肝炎，高剂量激素处理后缓解；另1例是NSCLC患者，基线检查为肾功能不全（肌酐4.6 mg/dL），用药后发生了3级免疫性肝炎和结肠炎，高剂量激素处理后缓解。 研究者评估了PD-1抑制剂对肾功能不全患者的影响，没有发现PD-1治疗导致的器官功能恶化。 虽然整体有30%的患者发生了器官功能恶化，但都与PD-1治疗无关：3例有基础肾功能损伤的患者出现了低级别的急性肾损伤，通过调整利尿剂剂量患者症状缓解，不需要皮质类固醇处理。 从有效性来看，27例基线器官功能不全的患者接受PD-1抑制剂治疗后，有1例患者达到CR，这例患者是一个合并肾功能不足的转移性黑色素瘤患者，且PS评分为3；4例患者达到PR，其中有3例基线肾功能不足，1例基线肝硬化；另外3例透析患者未从治疗中获益，但也未观察到免疫相关毒性。 作者结论：存在器官功能不足的患者接受PD-1治疗后，irAE的发生率与器官功能完好的患者是类似的。 正接受肾透析患者能用PD-1抑制剂吗？ 肾细胞癌的发病率在透析患者中高于非透析患者，尤其是年轻男性，所以临床上可能碰到正在接受透析治疗的肾癌患者，目前PD-1抑制剂在肾癌中已经取得革命性进展，但很少纳入透析患者，那么这类患者能用PD-1抑制剂吗？ 目前对这类患者使用PD-1抑制剂的文献多为病例报导，下表中罗列了来自不同研究文献的7个病例，均为RCC患者，研究者探索了这类肾癌患者使用PD-1抑制剂的安全性和有效性。 7例患者均为透明细胞癌，PD-1抑制剂的治疗线数均为二线或二线以上，接受治疗后，5例患者达到PR，1例患者SD，只有1例患者PD；所有患者均未发生2级以上免疫相关毒性。 研究者均认为，PD-1抑制剂用于肾透析患者相比无透析患者不会增加irAE发生率。 总结 1.  PD-1抑制剂属于大分子蛋白药物，不通过肾排泄及肝酶代谢； 2.  小样本研究提示基线肾功能不全的患者使用PD-1抑制剂后，irAE发生率未增加，器官功能也未进一步恶化。 3.  多个病例报导提示正在接受透析治疗的肾细胞癌患者使用PD-1抑制剂后，irAE发生率未增加。 参考文献   1.  Kanz et al. Safety and efficacy of anti-PD-1 inpatients with baseline cardiac, renal, or […]

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02 肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成 2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用 正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中，正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外，CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能，进而促进肿瘤进展。 2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用 肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径，抑制浸润免疫细胞的应答及功能，诱导免疫逃逸。另外，肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸，竞争性剥夺T细胞所需营养，也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面，TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖，并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子，从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸，以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体，与抗PD-1抗体竞争性结合，导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径，强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性，并刺激Tregs，从而介导免疫逃逸，导致肿瘤进展。 2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用，形成复杂变化的网络，共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化，并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等，促进免疫抑制性TME，从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。 03 肿瘤微环境的异质性 不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时，基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。 3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性 肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高，形成高密度细胞外基质，进而增加肿瘤组织间隙液压，阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润，导致不同的免疫应答。此外，基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏；早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此，针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。 3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性 不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性，这些差异受多种因素的影响。表型方面，一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究，将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型，并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异，虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主，但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。此外，抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议，有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关，而另一些研究则相反。最后，免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性，均需要在治疗过程综合分析。 04 肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对 TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。为了解决这一问题，免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点，联合配比不同治疗模式，调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。 4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略 CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定，但单药有效率仍有待考究。此外，在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2，可以增加效应T细胞的浸润及药物到达，进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润，进而增强免疫疗效。再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发，将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用，也已经取得了显著成效。 4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略 Tregs是重要的免疫抑制性细胞，通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能，所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。小鼠模型中，通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活，减少TAMs转运到肿瘤部位，可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。另外，抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集，并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。但是，TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路，所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益，仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群，以完善靶向TAMs的策略。此外，由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。同时，在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。 4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略 TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化，是免疫抑制性TME不可缺少的因素。机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移，伴随体内细胞因子的浓度变化。肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2，同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者，意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。因此，靶向抑制性因子的研究也在不断增加，一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。此外，IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白，可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活，以克服免疫抑制状态，增强抗肿瘤疗效。但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性，仍需要深入研究以优化免疫疗效。 4.4联合治疗调节TME优化免疫治疗策略 肿瘤患者的免疫治疗与其他放疗、化疗等的联合应用在临床上也逐渐取得效果。阿霉素等化疗药物可以通过免疫原性细胞死亡途径杀死肿瘤细胞，从而激活抗肿瘤免疫应答，与免疫制剂联用可达到增效的目的；吉西他滨、紫杉醇等可以直接作用于免疫效应细胞激活免疫应答；5-氟尿嘧啶等可以干扰免疫抑制性细胞的功能以减少免疫逃逸等。中剂量间歇化疗可能是优选联合方式，值得进一步临床探究。此外，一项紫杉醇偶联D-1MT的研究显示偶联双药可以明显改善TME，增强免疫疗效。此外，放疗与免疫治疗的联合可以激发全身性免疫应答以克服免疫耐药。早期研究就显示放射线与ipilimumab联合可获得良好结果，并在机制上揭示了放疗对免疫激活的生物学证据。并有病例报道显示ipilimumab联合放疗可以使之前单纯接受CTLA-4失败的NSCLC患者获益。PACIFIC研究亦显示曾接受胸腔放疗及化疗的患者在接受PD-L1抑制剂durvalumab时，较对照组取得了明显无进展生存获益(HR0.52；95%CI：0.42～0.65，P＜0.001)；尤其在放疗后14天之内接受durvalumab的患者免疫治疗获益更为明显。机制研究认为放疗主要通过促进原位肿瘤抗原表达增加及新抗原的产生、增强T细胞免疫应答及产生远隔效应以激活机体的抗肿瘤免疫反应。此外，贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合应用也逐渐被重视，一项贝伐珠单抗与atezolizumab、紫杉醇及卡铂联合治疗NSCLC研究获得了良好疗效及安全性。靶向治疗与免疫治疗的联合也一直在探究，一项研究总结了13 349份包含现有药物靶向突变位点的基因组图谱，显示8.9%可以从联合治疗中获益，但应注意联合治疗的不良反应。总体看来，联合治疗目的主要是在减小肿瘤负荷的同时增加TME中的抗原暴露和免疫效应细胞的分布等，转变免疫抑制性微环境表征以增强免疫应答，从而提高免疫疗效。 小结与展望 TME的抑制性变化及异质性是促进肿瘤进展及影响免疫疗效的重要因素。目前已开始针对TME中不同成分等进行干预，将抑制性促瘤的TME转为抑瘤型的TME，进而优化免疫疗效。但是肿瘤免疫抑制微环境是一个受多种免疫抑制信号共同调节并不断动态变化的复杂网络，所以单纯靶向某条免疫抑制信号并不能达到长久的疗效。筛选针对不同免疫治疗敏感的标志物、设计多元联合靶向的免疫治疗策略及探究新的免疫治疗靶点势必是未来需不断探究的方向。因此，继续探究TME对免疫应答的作用机制网络，探究联合治疗的新策略，对优化免疫治疗疗效有重要意义。  

越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂是成功的癌症治疗，这些药物已经成为治疗各种不可治愈肿瘤的关键。PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法，在广泛的癌症患者中引发了持久的抗肿瘤反应和长期缓解。然而，PD-1和PD-L1抑制剂在疗效和免疫相关毒性的发生率上存在差异，治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面比PD-1抗体更有效。目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据有限。今天给大家介绍一例原发性肝癌患者，在抗PD-1抗体免疫治疗进展后，使用抗PD-L1抗体免疫治疗获益。 PD-L1克服PD-1耐药， 肝癌患者4个疗程即达完全缓解 一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊，经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置，于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史，没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间，她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml，CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块，肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影，放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。 于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果，获得残肝体积，并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期，IIIA期)，伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状，9×7.5×6cm)，伴卫星状结节，肿瘤周围坏死，伴肝硬化。术后定期随访。 术后1月CT示肝内多发结节，肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g，BID)治疗，在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。 患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg，QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失，当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查，AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93)，磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面，患者达到了完全缓解。2020年2月复查，AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查，AFP水平继续升高(2020年3月11日，46.63 ng/ml；2020年4月29日，134.5 ng/ml)，磁共振成像显示腹部淋巴结转移。 在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后，我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属，并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，行定向放疗。2020年10月，由于副作用而停止了治疗，但根据4个月的扫描结果，患者出现了完全缓解。截至2020年12月，我们的随访结果显示，患者健康状况良好。有趣的是，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明，从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗，随访结果显示患者情况良好。 病例讨论 临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中，而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体，提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。 由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低，联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解，但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后，患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解，腹膜后淋巴结的病灶消失，这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。 目前，在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中，只有少量回顾性图表综述和病例系列，目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明，在原发性肝癌患者中，在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药，转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外，据研究人员所知，这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后，“T+A”有效的病例，为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。 参考文献： Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody  

发烧，就如同一场梦魇笼罩在癌症患者的身边，让患者们无所适从。   在抗癌的漫长战役中，发烧可能是癌症患者最常见，但同时也是最不愿意见到的一种并发症了。由于癌细胞对人体的肆意破坏，可能会有五花八门的原因导致患者出现发烧的情况。但无论是哪一种情况，都意味着面对癌症一场新的“战斗”打响了。 癌症患者的发烧，可能存在以下几种情况： 1 药物烧   部分抗癌药物会直接引起患者发烧，称为药物烧。药物烧的特点非常明显，通常在用药后的一天内就会出现，表现为患者出现怕冷、寒战，继而发烧，体温可达38℃-40℃，给予物理降温、解烧镇痛药处理后多可缓解，严重者可给予肾上腺皮质激素治疗。 2 “癌烧”   第二种癌症患者最常见的发烧症状被称作“癌烧”，也是我们最为束手无策的一种发烧类型。这是因为肿瘤坏死释放一些抗原物质而引起发烧，这种发烧多数在下午时较为明显，患者体温在38℃左右，部分达到39℃，可出现持续高烧不退，使用退烧药物体温可暂时恢复正常，但药效过后仍会反复发烧。一旦出现此类发烧，意味着病情进入了持续发展阶段，只有控制肿瘤后才能退烧。（注意，这里非常重要，是后文的重点） 3 感染烧   感染烧是癌症患者们最不愿意见到的发烧类型。由于癌症患者免疫力低下，在日常生活中非常容易有感染的情况发生。 感染性发烧一般表现为体温升高、心率加快、呼吸急促等，伴随症状根据感染部位的不同而有差异，如呼吸道感染常伴咳嗽、咳痰；消化道感染常伴腹痛、腹泻等。一旦发现癌症患者出现感染症状，不能盲目使用退烧药物，以免掩盖病情；应该尽快到医院留取血液或痰液标本进行培养，进行相应抗感染治疗。针对感染症状，患者必须尽快控制感染，避免感染扩散及加重。   除了以上三个主要原因外，癌症患者们可能面临的发烧情况还有很多种，每一次发烧的来临，都意味着患者们将要迎来一次挑战。   这样听起来，发烧似乎就是人体内的一只“过街老鼠”，特别对于癌症患者而言，是千方百计要避免出现这个问题的。   真的如此吗？正所谓祸兮福所倚，给癌症患者带来危机的发烧，有时反而能给患者们带来免疫治疗中的机遇！   事实上，发烧是人体的一种重要的“自我保护”机制。通俗说来，发烧能够调动人体“沉睡”的免疫大军，直接抑制感染病原体的增殖，同时促进适应性免疫T细胞迁移至感染部位，分化为效应T细胞，分泌大量细胞因子抑制感染及其他症状的发展。   抛开这些复杂的医学术语，一句话总结就是：发烧能够帮助提升人体免疫效应，更好的应对感染及癌症等疾病症状。再简单一点来说，发烧能够帮助人体消灭癌细胞！   这个看似简单的结论，实际上科学家们花了不少精力才搞清楚其中的原理。近日，由德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Erika L. Pearce教授的研究团队在国际顶级学术期刊《PNAS》中发布了一篇论文，证实了发烧将增强CD8+效应T细胞的线粒体质量和代谢活动，上调线粒体翻译能力，从而使这类细胞的抗肿瘤能力显著增强。   复杂的研究过程我们就不再赘述了。研究人员在临床研究中进行了一次验证：将39℃（发烧状态）的小鼠免疫细胞与37℃（正常状态）的小鼠免疫细胞同样注入患了白血病的不同小鼠体内，结果发现接受39℃（发烧状态）免疫细胞注射的白血病小鼠生存率显著提高。给这个实验结果为临床结论提供了强有力的证据。   发烧能帮助抗癌。现在我们回到癌症患者本身，对于发烧这个不良反应是不是不再那么痛恨了？发烧代表着我们的身体正在拼尽全力与癌细胞做斗争，只是被狡猾的癌细胞耍的团团转。 这个时候，我们抗癌的杀手锏免疫治疗药物，PD-1抑制剂就要隆重登场了。前文提到过，癌症患者之所以反复出现“癌烧”，就是因为癌细胞释放了大量抗原物质，刺激人体免疫全力运转的反应，但狡猾的癌细胞通过一层伪装蒙蔽了人体免疫细胞的追杀。 举个形象的例子，癌细胞大量释放的抗原物质就像我们体内的一场警报。警报刺耳的响起，免疫大军们迅速集结在身体中快速巡逻起来；而狡诈的癌细胞们穿了伪装衣，兴致勃勃的在一边“围观”。这样就形成了一场恶性循环：癌细胞越来越多的抗原物质释放，导致人体免疫越发高速运转，由于癌细胞的伪装机制无法准确剿灭，只能坐视癌细胞的不断发展…… 这个时候，一旦撕掉癌细胞伪装的PD-1抑制剂出现，高速运转的免疫大军马上就能把在旁围观的癌细胞们“一锅端”，从而大幅提升免疫治疗的疗效。在临床上，有部分回顾性数据证实出现“癌烧”状态的患者PD-1治疗的有效率更高。 所以，当癌烧始终出现反复，也是一个提醒我们的信号：或许使用PD-1抑制剂，能帮助患者更好的抗癌。当然，发烧也不是越多越好，感染对癌症患者来说非常致命，一旦出现发烧的情况，患者们要第一时间进行排查，排除感染性发烧的风险。  

无论是新病友还是老病友，大家对免疫治疗PD-1抑制剂一定不陌生，但今天我们要来聊的是一款新型PD-1抑制剂。   1 它是谁？又有哪点不一样？   2021年8月5日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。   从用法上看，派安普利单抗与之前的PD-1单抗相似，规格为100mg（10mL）每支，每2周1次给药，每次200mg静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。   但与众不同的是，派安普利单抗是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。   图片来源：Chen Yu,et.al, Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor inCancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and ClinicalPractice, Frontiers in Immunology,VOLUME 11,2020,1088 听起来有点复杂，但用一句话概括，那就是“抗体升级”。 IgG是血清和体液中含量最高的抗体，Fc段是IgG与效应分子或者细胞相互作用的部位，决定了单抗的免疫效应和在人体内的半衰期。 派安普利单抗，利用基因工程技术，将重链Fc段进行氨基酸突变，从而形成Fc效应沉默，消除与Fc受体结合的能力。这种改造后的新型PD-1单抗，一方面减少了效应T细胞的损耗，能够维持更强的T细胞抗肿瘤活性，另一方面能通过减少IL-8的释放增强免疫治疗疗效。此外因为IL-6的释放减少，免疫治疗反应减少，安全性上得到进一步提升。 2 新型PD-1单抗，数据也亮眼 派安普利单抗结构上的改进也在数据上得到了验证，派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访：派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解（CR）率为47.1%，12个月时的无进展生存（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究主要研究者之一、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“派安普利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 3 PD-1进入“2万元时代”！ 还记得，在不久之前的2018年，首个PD-1抑制剂上市给人们带来了无尽的期待，但同时年花费超过30-40万的高昂费用，又让数以百万计的患者们望而却步，纵使有革命性的疗效，却只能希望越大，失望越大。 短短3年，派安普利单抗获批上市给患者们带了新的希望。目前，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套的慈善救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，也就是每年用药价格不到2万元！ 具体用药方案，重点为大家介绍一下： 派安普利单抗采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期（4支）用药，赠送1周期（2支）；用完后，患者再次自费购买2周期（4支），后续所有用药都将免费，总用药时间不超过24个月。 从目前的价格来说，在目前国内所有已上市的PD-1抑制剂中，派安普利单抗的预计整体价格为最低，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 3年间，从40万元到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物20倍的降幅！从遥不可及到飞入寻常百姓家，让老百姓用上好药，我们距离真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 我们在抗癌过程中，总期待“好药”、“新药”的到来，但在此基础上，更期待“好药用得上、用得起”。这一次，派安普利单抗为我们开了一个好头，也希望有更多高质量的抗肿瘤药物为肿瘤患友们带来长生存！ 参考资料： […]

免疫治疗，同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年，两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现，改变了很多癌种的治疗现状。   今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂，为大家分享免疫治疗的那些事儿。   1 当我们在聊免疫治疗时 我们在聊什么？   免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同，免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段，而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。   对于我们身体内的免疫系统来说，它的主要功能就是：抵御病原体侵袭，消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞，可以说，免疫系统就是我们身体的禁卫军。   可癌细胞的大量出现，意味着免疫系统内部出现了问题，敌人混进来甚至发展壮大，免疫细胞竟然毫无察觉。   而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量，它没有直接去瞄准敌人，而是从自己出发，找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点，给它们松绑，让其从“休眠失职”的状态唤醒，重新“识别”并摧毁癌细胞，把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。   这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆，下次再遇到同样的肿瘤细胞，免疫系统就会“识别出来”，下次直接产生免疫反应，这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应，一旦起效，就能长期起效的原因。   目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果，成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。   2 国内已上市的 免疫检查点抑制剂有哪些？   从2018年，第一款PD-1抑制剂上市开始，目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，其中PD-1抑制剂8种，PD-L1抑制剂2种，如下图所示： 面对这么多种药物选择，咱们患友和家属在了解时，要注意3个信息： 【1】所适应的癌种 【2】所应用的时机（一线、二线、三线甚至后线） 【3】应用的方式（单用还是联合其它药物使用） 虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状，但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢？答案当然不是。 目前大家所熟知的PD-1单抗，基本都采用IgG4亚型单抗，这种单抗经过纯化后，磷脂酶B样2蛋白（PLBL2）等宿主蛋白仍可能较高的残留，影响药物安全性，容易引起发热、输注反应[1]，另外IgG4亚型的Fc端不稳定，PD-1药物可能相互聚集，降低疗效[2]，与体内抗肿瘤IgG1结合，可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造，具有ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）效应，影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4]，还可能促进IL-8释放降低疗效[5]，促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应（irAE）[6]。此外，部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象，还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）等特殊不良反应[7]。 3 新一代PD-1抑制剂强势到来！ 在2021年8月5日，新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来，以更优化的结构，更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。 派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗，这种亚型的Fc段稳定，不与体内肿瘤IgG1形成二聚体，不会介导免疫逃逸，在制备过程中易于纯化，杂蛋白残留少，减少发热、输注反应[8]。 另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造，避免免疫细胞被吞噬或杀伤，还能减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应（irAE），对Fab段的优化，可以有效激活免疫细胞，而且特异性强，不会因激活其他通路引起不良反应。 总结来说：派安普利单抗的获批代表着结构更优化，强效更安全的新型PD-1抗体的出现。 回首来看，从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批，到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括6款国产PD-1抑制剂，我们也从对免疫治疗的完全陌生，到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂，甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞，战胜癌症”的目标又近了一步，我们期待着科研先行，有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择，让肿瘤患友的未来不是梦！ 参考资料： [1]. 专利WO2018065389 [2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017 [3]. Wang […]

今日（9月13日），百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。据悉，百济神州此次上市申请是基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果，该试验旨在评估替雷利珠单抗注射液对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。该项试验结果已在ASCO 2021上公布。此外，此次申报还基于包括7项临床试验中接受替雷利珠单抗注射液单药治疗的1972例患者的安全性数据。RATIONALE 302试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点是PD-L1高表达患者（定义为目测估计综合阳性评分 [vCPS] ≥10%）的OS，其他次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。试验共入组512例患者，来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区，1:1随机分配于替雷利珠单抗组或化疗组。结果显示，该研究的主要终点即ITT人群的中位OS达8.6个月，降低死亡风险超过 30%，且ORR达20.3%。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 值得注意的是，百济神州此前已经将这款PD-1在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦斯登、俄罗斯和日本的市场以22亿美元的价格授权诺华。当然，除了百济神州，国内其他PD-1药商也在积极寻求海外合作伙伴，开拓海外市场机会。目前，国内已上市PD-1中已有4款向FDA递交了上市申请。其他三家有：首家递交的是君实的特瑞普利单抗，在今年3月宣布开始滚动提交BLA，近日已经完成了资料的滚动提交，一线&三线治疗鼻咽癌；信达在5月也宣布信迪利单抗上市申请获得FDA受理，一线治疗非鳞状NSCLC，PDUFA日期为2021年3月；同月，康方生物/正大天晴的派安普利单抗也向 FDA 递交上市申请，三线治疗鼻咽癌，并入选 RTOR 计划。  

我国宫颈癌患病人数众多。早期和局晚期患者多采用手术和同步放化疗，晚期/复发患者以系统治疗为主，预后很差。化疗和靶向治疗晚期/复发患者疗效不理想，免疫治疗提供新的治疗选择。 PD-1/PD-L1抑制剂通过提高自身免疫细胞的活性杀灭肿瘤细胞，具有广谱抗癌、疗效持久和副作用低的优势，在国外已获批PD-L1阳性宫颈癌适应症。 临床研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂一线联合治疗的无进展生存期可超1年，二线治疗无进展生存期可达半年，总生存期可突破2年，且持续缓解时间长于化疗。更多研究正在进行中。可根据自身情况选择参加临床试验。  

卵巢癌患病率不高，但恶性程度高，患者的5年生存率40%，其中IV期患者仅20%，多数患者确诊时已是中晚期。 卵巢癌患者的标准治疗包括手术和全身系统治疗。但由于反复复发和治疗，原先对铂类化疗敏感的患者会出现耐药；靶向治疗对大部分患者的疗效并不很惊艳。 免疫治疗是新的治疗选择，PD-1/PD-L1抑制剂通过提高自身免疫细胞的活性杀灭肿瘤细胞，具有广谱抗癌、疗效持久和副作用低的优势，在国外获批多个适应症。 临床研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗铂耐药复发卵巢癌患者总生存期达20个月，联合化疗的无进展时间达7.6个月，持续缓解时间长于化疗。更多研究正在进行中。可根据自身情况选择参加临床试验。  

十年，从初现疗效到成功上市，PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是最成功的肿瘤免疫疗法之一，成功掀起了肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革！免疫检查点抑制剂旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性的改善了晚期肿瘤患者的生存期，成为肿瘤患者的“特效”药物。 与传统疗法相比，免疫治疗之所以让全世界的肿瘤学家和患者为之振奋，是因为它有着超越传统治疗的三大优势： 1：不区分肿瘤来源的更广谱的抗癌效果。 2：它的原理是激活我们自身的免疫系统击败癌症，因此比化学药物的整体副作用要小得多。 3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫治疗区别于其它所有药物最大的不同。比如，美国前总统卡特的晚期黑色素瘤经过PD-1的治疗已经治愈了。 国内上市的十大PD-1/L1用药信息大盘点 不得不说，中国的癌症患者赶上了前所未有的好时代！五年前，第一款PD-1 keytruda上市时，年花费达到30万元，大部分的国内家庭都无法承受，只能望药兴叹。近年来，中国抗肿瘤药物的研发飞速发展，免疫治疗药物迅速崛起，2021年8月5日第五款国产PD-1派安普利单抗上市，不到一个月，8月30日，第六款PD-1赛帕利单抗也震撼上市，如此迅速的发展，再加上医保和援助政策的倾斜，治疗费用低至3.9万/2年！让PD-1抑制剂这种原本高高在上的“神药”，真的成为了患者触手可及的治疗选择！ 连美国FDA都直呼：欢迎中国药企把低成本的PD-1/PD-L1带到美国！ 至此，国内已有十款免疫检查点抑制剂上市，包括6款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗新时代！我们将药物用药信息总结如下，供病友们参考。 01 四款进口PD-1/L1用药信息盘点 02 六款国产PD-1用药信息盘点 关于PD-1/PD-L1患者关心的六大问题 01 PD-1和PD-L1究竟谁的抗癌效果更好？ 说到PD-1，大家都不陌生，近两年，多个PD1扎堆国内上市，让大家几乎认为免疫治疗=PD1，但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据，甚至更为亮眼。 与PD1类似，PD-L1可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合，而PD-1单抗与PD-1结合。 PD-L1单抗的优势是： 第一，只阻断PD-1～PD-L1通路，并不影响PD-1～PD-L2通路，避免间质性肺炎等副作用的发生。 第二，PD-1的临床研究显示，EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD1获益更大，而PD-L1对EGFR/ALK阳性的PDL1表达≥25%的肺癌患者也能明显获益。 第三，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 – PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。因此，理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。 02 PD-1国产好还是进口好？ 中国的癌症疾病流行病学特点与西方有很大不同。以美国为例，肺癌发病率高，是PD-1/PD-L1的适应症开发的重点，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤。中国的临床开发应侧重于这四种主要适应症的一线综合治疗。而实际上，中国四大国内制药公司恒瑞，信达，百济和君实则是通过国内不太普遍的适应症，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作为其快速进入市场的途径。比如国内上市的三款PD-1第一个批准的适应症是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是从数据上看，对于特定疾病的疗效国产药优于进口药。 黑色素瘤 霍奇金淋巴瘤 胃癌 当然，临床中具体选择哪种药物，还是要让医生根据获批的适应症，临床经验和数据，患者的情况等综合因素选择，我们也期待国产药物能早日在更多的癌症中取得优异的临床成果，早日斩获更多的适应症造福国内的患者。 03 如何预测用药效果？ 免疫检查点抑制剂虽然被誉为“抗癌神钥”，但却只对20%左右的肿瘤患者起效，也就是说，有4/5的患者可能会不起作用，白花钱，还贻误宝贵的治疗时机。我们手握特效药，却缺少有效的筛选患者的方法。 目前，学术界已经开发出众多的预测标志物，比如这次FDA优先审批的TMB，以及PD-L1表达、MSI、dMMR、TIL、甚至肠道菌群分析等。详细的了解这些指标能够帮助大家更清晰的认识免疫治疗的临床意义，节省时间和金钱。 04 PD-1多久起效？需要用多久 根据临床试验数据来看，患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期。从目前多数PD-1/PD-L1抑制剂的剂量和使用频次来讲，多数患者在用药后3个月（4个治疗周期）时就可以通过影像学检查了解免疫治疗对自己是否有效。 那么如果有效，病友们应该用多久呢？ 从目前的研究和权威专家的建议来看，免疫治疗一般要用2年或一直到疾病进展。 研究表明，免疫治疗拖尾效应明显： 坚持长期用药（50%的患者用药时间超过10.5个周期），每三位患者就有一位有希望活过5年。 坚持长期用药后（50%的患者用药时间超过10个周期），可显著降低疾病进展风险52%。 05 用了进口的PD-1能否更换为国产的？ 有的患者想问，自己一开始吃的K药，国内的PD-1上市后价格便宜很多，可不可以换成国产的呢？国内的专家认为： 不是所有PD-1/L1单抗都一样。我们举个例子，辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗（Avelumab）在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究（JAVELIN Lung 200）结果失败了，这至少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不一样的。另外，我们现在也知道在中国有一些PD-1单抗有独特的毒性。所以，总体而言，目前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床治疗上必定会有相同的临床结局，也没有证据证明它们之间是可以替换使用的。如果想更换可以咨询国内或国际上权威的专家。 06 PD-1耐药后怎么办？ 对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久；但是，大概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。 1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物； […]

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]

药物研发 1、辉瑞宣布，在研口服JAK1抑制剂abrocitinib的3期临床试验JADE DARE，达到了其共同主要和关键性次要疗效终点。试验结果表明，与活性对照药物相比，abrocitinib在每个评估的疗效指标上均具有统计学优效性，并且具有与既往研究一致的安全性特征；辉瑞宣布，启动双价融合前F亚基在研候选疫苗RSVpreF的3期临床试验RENOIR，以评估在60岁或以上的成年人中，单剂疫苗接种对预防呼吸道合胞病毒感染的有效性、免疫原性和安全性。 2、赛诺菲和再生元宣布，两家公司共同开发的度普利尤单抗注射液，在治疗6个月至5岁中/重度特应性皮炎儿童的关键性3期临床试验中达到主要终点和所有次要终点。数据显示，在第16周时，与标准治疗相比，在外用皮质类固醇的基础上加用度普利尤单抗，显著降低了患者总体疾病严重程度，并显著改善了患者的皮肤症状清除率、瘙痒和健康相关生活质量指标。 3、默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合宣布，已启动3期MOVe-AHEAD临床试验，评估molnupiravir用于暴露后预防COVID-19感染。这项全球性研究将入组年龄≥18岁、与经实验室确认且有症状的SARS-CoV-2感染者居住在同一个家庭的人员。 4、拜耳宣布，该公司“first-in-class”疗法Kerendia，在伴有慢性肾病的2型糖尿病患者中进行的3期临床试验FIGARO-DKD中达到主要终点，将患者的心血管事件复合终点的风险降低13%。 5、武田制药宣布3期PANTHER研究（Pevonedistat-3001，NCT03268954）在无事件生存期主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。该试验在高危骨髓增生异常综合症、慢性单核细胞白血病、低粒细胞急性髓性白血病患者中开展，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷一线治疗与单用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。 6、Bone Therapeutics旗下增强型粘弹性补充剂JTA-004的III期骨关节炎发布试验结果，试验中JTA-004未能达到主要试验终点以及关键次要终点。JTA-004未能在试验中取得积极结果，也无法证明安慰剂和对照药物在减轻该类型患者的疼痛症状方面，存在统计学意义上的显著差异。 7、安斯泰来宣布，在一名试验参与者发生了严重不良事件后，该公司已暂停基因疗法AT132针对X连锁肌管性肌病患者的临床试验。 8、强生宣布旗下艾滋病疫苗IIb期Imbokodo试验未能达到主要终点。试验结果显示，该疫苗无法提供足够的艾滋病毒保护作用。 9、Forte Biosciences宣布特应性皮炎药物FB-401在2期临床试验的顶线数据未能达到主要试验终点。试验结果显示，58%的FB-401受试者达到了EASI-50的主要终点，而安慰剂组为60%（p=0.7567），两组患者比例之间的差异不具有统计学意义。 10、Agenus宣布，其抗PD-1单克隆抗体巴替利单抗，单药治疗复发/转移性宫颈癌的2期临床试验结果在线发表在国际同行评审期刊Gynecologic Oncology上。 11、AxeroVision宣布，每日一次给药的创新糖皮质激素乳膏AXR-270，在治疗与睑板腺功能障碍相关的干眼症患者的2期临床试验中获得积极结果。临床前研究表明，与局部滴剂给药相比，AXR-270乳膏的药物暴露时间更长，并支持每日一次的给药方案。 12、歌礼制药宣布法尼醇X受体激动剂ASC42完成慢性乙型肝炎适应症中国桥接试验，并启动II期临床试验。   13、Assembly Biosciences宣布，决定停止乙肝药物ABI-H2158的临床开发，原因是在一项正在进行的II期试验中，观察到谷丙转氨酶（ALT）水平升高，这与药物诱导的肝毒性一致。这是继ABI-H0731的II期临床失败的又一乙肝药物失利。 14、Poseida Therapeutics宣布，其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1期临床试验中获得积极初步结果。试验中，该疗法对接受低剂量治疗的前9例患者表现出较强的活性。 15、三生制药宣布，一项评估5%米诺地尔泡沫剂和ROGAINE®在雄激素性秃发患者中疗效的等效性、安全性和耐受性的多中心、双盲、随机对照临床试验达到预设的统计学终点。结果表明，本研究试验药物5%米诺地尔泡沫剂疗效等效于对照药物ROGAINE®。 16、TILT Biotherapeutics宣布，使用该公司溶瘤病毒免疫疗法平台开发的表达IL-2变体的溶瘤病毒TILT-452，在临床前实验中获得积极结果。在胰腺癌仓鼠模型中，TILT-452显著缩小肿瘤体积并延长动物生存时间，同时组织学研究显示TILT-452能够改变肿瘤微环境。 药物审批 FDA 1、强生旗下公司杨森宣布，FDA已批准其长效非典型抗精神病药物Invega Hafyera（6月一次给药的棕榈酸帕利哌酮）上市，用于治疗成人精神分裂症。 2、优时比宣布，美国FDA已批准其Briviact扩大适应患者群，用于治疗年龄一个月以上的儿科患者的局部癫痫发作。 3、默沙东宣布FDA批准了抗PD-1疗法Keytruda一线治疗晚期尿路上皮癌的标签更新，已将该适应症从加速批准转为完全批准。此外，将该适应症修订为用于治疗不适合接受任何含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 4、FDA要求辉瑞Xeljanz、艾伯维Rinvoq以及礼来Olumiant明确标识，患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险，这三种药物都属于JAK抑制剂类。 5、Poseida制药宣布FDA已批准针对BCMA靶点P-BCMA-ALLO1的新药申请，是用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的同种异体CAR-T候选药物。 6、TCR²Therapeutics宣布FDA已授予Gavo-cel孤儿药认定，用于治疗胆管癌。 7、百济神州宣布，百悦泽获得FDA批准，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症患者。 8、诺诚健华宣布，其研发的第二代泛TRK小分子抑制剂ICP-723获得FDA批准开展临床研究。ICP-723用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。 9、微芯生物称，其自主研发的CS12192用于治疗移植物抗宿主病的新药临床试验申请于近日获FDA批准。CS12192是高选择性JAK3激酶抑制剂，同时部分抑制JAK1和TBK1激酶，目前尚没有此类抑制剂药物上市。 10、君实生物发布公告，子公司TopAllianceBiosciences已完成向美国FDA滚动提交关于特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请。 11、罗欣药业发布公告称，下属子公司罗欣安若维他于近日取得FDA下发的左沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵吸入溶液、硫酸沙丁胺醇吸入溶液和妥布霉素吸入溶液5个药品的新药简略申请批准证书。 NMPA 1、NMPA最新公示，默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab，简称K药）第八项适应症在中国获批，K药联合化疗方案将很快被应用于晚期食管癌的一线治疗；CDE最新公示，默沙东申报的1类新药belzutifan片获得临床试验默示许可，拟开发用于肾细胞癌。 2、NMPA官网显示，百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液获得药品批准文号。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗。 3、强生旗下杨森申报的1类新药talquetamab注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于多发性骨髓瘤。 4、誉衡药业/药明生物联合开发的抗PD-1全人创新抗体药物赛帕利单抗获NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，这是第6款获得批准的国产PD-1单抗。 5、NMPA最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。 6、NMPA官网显示，豪森药业恩扎卢胺软胶囊获批上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，成为前列腺癌首仿新药。 7、NMPA官网显示，石药集团奥司他韦胶囊获批上市。奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。 8、长春高新发布公告称，公司于2021年9月1日收到控股子公司华康药业的通知，华康药业于近日收到NMPA核准签发的小儿健胃宁口服液、生脉饮、康欣口服液、小儿咳喘灵口服液、伸筋片、一清颗粒六个药品的《药品补充申请批准通知书》，同意华康药业作为上述药品上市许可持有人。 9、CDE显示，和记黄埔HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种。拟定适应症：单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗的复发/难治FL患者。 10、恒瑞医药发布公告称，子公司盛迪医药近日收到NMPA核准签发的注射用HRS6807《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS6807通过阻滞疼痛神经冲动向高级中枢传递，从而起到镇痛作用；恒瑞医药发布公告称，子公司山东盛迪医药产品HR20033片获得NMPA临床试验批准。HR20033片通过两种不同作用机制达到更好的降血糖作用，目前国内尚无同类复方缓释产品上市。 11、君实生物发布公告称，公司收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，JS014注射液治疗晚期恶性肿瘤的临床试验申请获得批准。 12、基石药业宣布，NMPA已受理抗PD-L1单抗舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者巩固治疗的新药上市申请，此次新药上市申请是基石药业递交的第八项新药上市/扩展适应症申请。 […]

中国的免疫治疗药物研发速度越来越快。继月初的第五款国产PD-1抑制剂派安普利单抗的上市之后，我们迅速地迎来了第六款国产PD-1抑制剂。 2021年8月30日，中国国家药监局官网公布了一项最新的批准信息。由我国药企广州誉衡生物科技有限公司研发的PD-1抑制剂赛帕利单抗（GLS-010）获得了上市批准，用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。 这是第六款获批在中国市场销售的国产PD-1抑制剂，也是第五款拥有经典型霍奇金淋巴瘤适应症的国产PD-1抑制剂。 如此迅速的发展，再加上医保政策的倾斜，让PD-1抑制剂这种原本高高在上的“神药”，成为了患者触手可及的治疗选择。 药物选择的增加，让许多患者在选择的过程中遇到了一些困难。那么，这一次小汇就来带大家一起了解一下，这六款药物都有什么特点、各自有哪些适应症。 【信迪利单抗】信达生物 获批适应症： 二线治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 一线治疗鳞状肺癌 一线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： （Ⅲ期）二线治疗肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的肺癌 （Ⅲ期）一线治疗胃癌 （Ⅲ期）一线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗霍奇金淋巴瘤 信迪利单抗（Sintilimab，TYVYT®）为创新型PD-1抑制剂，由信达生物和礼来联合开发，目前已经在中国上市销售。 信迪利单抗是一款免疫球蛋白G4单克隆抗体，能够与T细胞表面的PD-1结合，阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞功能并杀死癌细胞。目前，信达生物正在进行超过20项信迪利单抗的临床试验，包括10项已经注册的重点临床试验项目，以评估其在多类癌症适应症中的安全性和有效性。 作为首款及当年唯一一款PD-1抑制剂，信迪利单抗曾于2019年被列入中国国家药品医保报销目录。 【特瑞普利单抗】君实生物 获批适应症： 二线治疗黑色素瘤 三线治疗鼻咽癌 二线治疗尿路上皮癌 重点在研适应症： （上市申请）一线治疗鼻咽癌 （上市申请）一线治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗EGFR阴性非小细胞肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的非小细胞肺癌 （Ⅲ期）非小细胞肺癌新辅助 （Ⅲ期）一线治疗小细胞肺癌 （Ⅲ期）新辅助治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗黑色素瘤 （Ⅲ期）三阴性乳腺癌 （Ⅲ期）一线治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）辅助治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗肾细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗尿路上皮癌 特瑞普利单抗是一款由我国药企君实生物自主研发的PD-1抑制剂，也是四款最经典的国产PD-1抑制剂之一。 特瑞普利单抗已经于最近一次医保谈判中被纳入医保范围，于2021年3月1日正式进入医保目录，为同期的国产PD-1抑制剂中价格降幅最大的一款。 除了此次非小细胞肺癌一线治疗适应症以外，特瑞普利单抗的在研适应症还包括非小细胞肺癌新辅助治疗适应症等。此外，特瑞普利单抗的国际化进程很快，目前已经针对鼻咽癌适应症向FDA提交了上市申请，软组织肉瘤、黑色素瘤等多个适应症也已经获得了FDA的孤儿药资格认定。 提到国产PD-1单抗，患者们的第一反应大都是“价格便宜”。的确，与昂贵的进口药相比，国产PD-1单抗的价格明显更加“亲民”。再加上医保报销的政策，能用得起国产PD-1单抗的患者明显比用得起进口药的患者更多。 但尽管如此，也有一部分患者从疗效的角度对国产PD-1单抗提出了质疑。的确，在临床研究还不够丰富的过去，鲜有国产PD-1单抗与进口药物的对比试验，患者很难直观地从疗效的角度评价“国产药”与“进口药”。但在一次Ⅲ期临床试验当中，特瑞普利单抗直接“点名”了最经典的两款PD-1单抗之一的派姆单抗，足以见其信心满满。 这样的试验也是患者们乐于见到的。如果特瑞普利单抗能够展现出与派姆单抗相当、甚至超越派姆单抗的良好疗效，那么患者们选择国产PD-1单抗治疗就会更加有底气。 目前，在中美等国，特瑞普利单抗的临床试验项目已经超过30项。再加上其一直以来的低价策略以及此次进入医保报销目录后更加“亲民”的价格，特瑞普利单抗绝对是一款潜力十足的免疫检查点抑制剂。 【替雷利珠单抗】百济神州 获批适应症： 复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 转移性尿路上皮癌 一线治疗鳞状非小细胞肺癌 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 二线/三线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： […]

就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中：   2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。  

政策简报 黑龙江781个药退出采购平台 日前，黑龙江省医保局发布了《关于部分药品退出省采购平台的通知》，涉及781个药品、167家企业。《通知》显示，此次退出黑龙江省采购平台的药品共有781个，包括小儿氨酚黄那敏颗粒、感冒康胶囊、心可舒胶囊、急支糖浆、头孢羟氨苄片等多种常用药。（黑龙江省医保局） 扬州多地下调疫情风险等级 扬州市今日召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会，扬州市卫健委副主任王劲松介绍，8月21日起，全市部分区域疫情风险等级进行了调整。截至目前，全市共有高风险地区4个，中风险地区21个。（扬州市卫健委） 产经观察 同仁堂状告同仁堂 日前，北京同仁堂（集团）有限责任公司在其官网发布了一则声明，声明中表示同仁堂是“同仁堂”字号的唯一合法承继者，是商标唯一合法持有人。而天津同仁堂集团股份有限公司与同仁堂不具有同源关系，不是同仁堂的子企业或者分支机构，也没有任何关联关系。目前北京同仁堂已经通过法律途径来维护自身权益，向法院提起了诉讼。（北京同仁堂官网） 东阿阿胶上半年净利润1.5亿元 今日，东阿阿胶发布半年报，上半年营业收入16.87亿元，同比增长54.01%；净利润1.5亿元，上年同期净亏损8402万元，扭亏为盈；基本每股收益0.232元。（企业公告） 爱思迈生物完成pre-B轮融资 开发双特异性抗体 广州爱思迈生物医药科技有限公司宣布已完成亿元人民币的pre-B轮融资，根据新闻稿，该轮融资主要用于EX101、EX103两款双特异性抗体的临床研究，同时加速推动后续管线的IND申报等。（医药观澜）   药闻医讯 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌 近日，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab） 辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者，无论这些患者先前是否接受过新辅助化疗、PD-L1状态如何，是否存在淋巴结转移。（医药魔方） Opdivo新适应症上市申请进入“在审批” NMPA公示显示，百时美施贵宝Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）的新适应症上市申请的办理状态已更新为“在审批”，这意味着该药有望于近期在中国迎来新的适应症。此前，纳武利尤单抗已在中国获批4项适应症。（NMPA官网） 默沙东Keytruda新适应症有望近期在中国获批 NMPA公示显示，默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应症上市申请办理状态已更新为：在审批。这意味着，帕博利珠单抗有望近期在中国迎来第8项适应症的获批，具体适应症未披露。（NMPA官网） 普利制药：地氯雷他定干混悬剂即将获荷兰和德国上市许可 普利制药今日公告，公司的地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会（CBG）和德国联邦药物和医疗器械管理局（BfArM）的审评，不日即将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。（企业公告） 博安生物新冠中和抗体获准进入II期临床 日前，绿叶制药集团宣布，其控股子公司博安生物自主研发的治疗新冠病毒肺炎的创新抗体LY-CovMab已获准在中国开展II期临床，并计划在全球多个国家开展临床试验。（医药魔方） Fate Therapeutics公布NK细胞疗法最新临床结果 日前，新锐公司Fate Therapeutics，公布了基于诱导多能干细胞（iPSC）分化的自然杀伤（NK）细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的最新临床结果。在1期临床试验中，复发/难治性B细胞淋巴瘤患者接受了单剂FT596、或单剂FT596与单剂抗CD20抗体rituximab抗体构成的组合疗法的治疗。试验结果显示，在接受FT596剂量超过9000万细胞的14名患者中，10名（71%）患者获得客观缓解，其中7名（50%）获得完全缓解。在此前未接受过靶向CD19的CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为80%（8/10）。在曾经接受过CD19 CAR-T疗法治疗的4名患者中，2名（50%）获得完全缓解。（药明康德） 筛查早期肺癌 新型血检前瞻性研究获得积极结果 近日，Delfi Diagnostics公司宣布，该公司基于机器学习的新型血液早筛技术，在帮助提高早期肺癌检测的一项前瞻性研究中获得积极结果。结果表明，这项新型肺癌筛查技术，通过利用先进的机器学习算法分析无细胞DNA（cfDNA）的基因组片段化图谱，能够在一组接受低剂量CT（LDCT）扫描的个体中，准确检测出大约90%的癌症病例。（药明康德）  

要点提示 新药：复星凯特CAR-T产品正式纳入突破性治疗品种 新药：国产第六款PD-1即将获批 前沿：首个胰腺导管腺癌一线治疗Ⅱ期临床研究开展 CLIN CANCER RES：奥美拉唑抑制脂肪酸合成酶可改善可手术TNBC患者新辅助化疗的疗效 01 新药：复星凯特CAR-T产品正式纳入突破性治疗品种 8月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，由复星凯特申报的阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。这是继今年6月阿基仑赛在中国获批上市之后，该产品近期迎来的又一重要进展。   CDE官网截图   此次该CAR-T产品在中国被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，且接受过二线或以上系统治疗的患者，包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者。FL和MZL均为惰性NHL，患者的恶性肿瘤生长缓慢，但随时间推移可变得更具侵袭性。其中，FL是最常见的惰性淋巴瘤，它约占全世界确诊的淋巴瘤的22%。MZL是第三常见的淋巴瘤，占所有B细胞NHL的8%-12%。 02 新药：国产第六款PD-1即将获批 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，誉衡药业/药明生物研发的抗PD-1全人创新抗体药赛帕利单抗（GLS-010）已进入“在审批”，将于近期获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。这是即将获批的第6款国产PD-1单抗。 NMPA官网截图   该产品是中国首个使用国际先进的转基因动物技术，自主研发并具有自主知识产权的创新全人PD-1单克隆抗体。 03 前沿：首个胰腺导管腺癌一线治疗Ⅱ期临床研究开展 近日，阿斯利康在美国临床网登记first-in-class抗LIF单抗AZD0171（MSC-1）联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。 白血病抑制因子（LIF）是一种多效细胞因子，参与多种生理和病理过程。LIF在多个肿瘤类型的肿瘤细胞中高表达，并已被证明与不良预后相关。LIF通过肿瘤微环境的免疫抑制促进肿瘤的生长和进展，同时还是癌症启动细胞（CICs）的关键调节因子。 04 CLIN CANCER RES：奥美拉唑抑制脂肪酸合成酶可改善可手术TNBC患者新辅助化疗的疗效 脂肪酸合成酶（FASN）会在70%可手术的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中过表达，并与不良预后有关。质子泵抑制剂可以选择性抑制FASN活性，诱导TNBC细胞凋亡。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，对此进行了相关探讨。 研究发表截图    这项单臂II期研究招募了可手术的TNBC患者。患者在开始蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗前使用奥美拉唑（OMP）80 mg 口服（PO）一天两次（BID）治疗4-7天，并持续至手术。主要终点是基线FASN过度表达（FASN +）患者的病理学完全缓解（pCR）。次要终点包括所有手术患者的pCR、OMP单药治疗后FASN表达、酶活性、下游蛋白表达以及安全性。   该研究共纳入42例患者，中位年龄为51岁。研究发现29/34例（85%）可评价样本在蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗前出现FASN过表达。FASN +患者的pCR率为72.4%（95%CI：52.8-87.3），所有手术患者的pCR率为74.4%（95%CI：57.9-87.0）。OMP单药治疗后FASN表达下降，且OMP耐受良好，未出现≥3级不良反应。   这项研究表明，FASN会在早期TNBC患者中过表达，OMP可以安全有效地抑制FASN。在蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗的基础上使用OMP可获得良好的pCR率，仍需要在随机研究中进一步证实。   参考信息： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/A77YDMwXWNTEINgkY0bxzA [2]https://mp.weixin.qq.com/s/UlkpR6FiOmchFWSwTzr25g [3]https://mp.weixin.qq.com/s/7w1DhUceLO_VvJk0rh_naA [4]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/08/13/1078-0432.CCR-21-0493