随着PD-1抑制剂在国内外越来越广泛地被使用，一些罕见的不良反应逐步被发现和报道：有的非常好玩，甚至给病友带来了意想不到的惊喜；有的非常可怕，稍有不慎，甚至会酿成血光之灾。 除了经常被提及的皮疹、腹泻、发热、乏力、免疫性肺炎、免疫肝炎、免疫肠炎、免疫性心肌炎、糖尿病等副作用，本文今天给大家介绍一些少见的PD-1抑制剂相关的“奇葩”副作用。 1 黑发、白发、脱发：概率问题 一头乌黑飘逸的长发，几乎是所有人的梦想。不过，接受PD-1抑制剂治疗后，你的头发可能会发生意想不到的变化，而且变化的方向千奇百怪。 2017年美国医学会皮肤病学杂志，公布了一个鼓舞人心的好消息：14名肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，出现了不同程度的头发变黑、返老还童的现象。事实上，类似的现象在国内的病友中也有所报道。下图就是医学杂志上征得患者本人同意后，刊登出来的患者使用PD-1抗体后头发变黑的对比照： 当然，并不是所有病友都这么幸运，也有人的是变白了。2019年美国LilangiS Ediriwickrema教授就报道了一例睫毛和眉毛变白的病例。 患者眼角的恶性黑色素瘤，治疗后基本完全缓解了，但是另一只眼睛的睫毛几乎全白了。 更倒霉的病友，则是脱发和秃头，而且相比于头发变黑和变白，脱发的发生比例是比较高的，已经有较多的研究报道了PD-1抑制剂导致的脱发，而且多数是头顶和两侧的斑秃。 2 各种激素不足 不容小觑，有的致命 长头发、掉头发、黑头发、白头发、卷头发，这些都有报道，不过毕竟这只是影响“颜值”。 PD-1抗体还有可能导致各种激素分泌不足，从而产生各种各样的并发症。比如胰岛细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，从而产生1型糖尿病；比如甲状腺细胞被破坏，导致甲状腺激素分泌不足，从而导致甲减，严重的甲减如果处理不及时，甚至都会导致患者休克。 上个月，美国的SangeethaGummalla教授报道了一例PD-1抗体导致的严重的黏液水肿、患者昏迷的病例。 除此之外，还有肾上腺和垂体分泌的激素不足，从而导致患者乏力、精神萎靡、代谢减弱直至出现昏迷。肾上腺皮质功能不全常常表现为低钠、低血压、萎靡不振、低ACTH，需要及时补充糖皮质激素才可以缓解。 下图是一例典型的PD-1抗体导致的肾上腺皮质功能不全的患者，抽血化验的化验单：低钠（只有128，正常值135以上）、低皮质醇（只有1.3，正常值是10以上）、低ACTH（在5以下，正常值应该在10以上）。 3 假性肠梗阻 激素和肠动力药物可缓解 美国哈佛大学的RobertJ Besaw教授报道过1例接受PD-1抗体治疗后出现慢性肠梗阻的病人。 病人反复出现肠梗阻的症状，但是反复CT检查发现肠子是通畅的，也没有看到炎症反应、肠道感染等，因此怀疑是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。激素治疗后有所好转，然后就开始全肠外营养支持。此后，患者病情稳定。 这个案例提醒我们：接受免疫治疗的患者，如果无缘无故地出现肠梗阻的症状，经CT、X线等检查排除了肠梗阻，“事出蹊跷，必有妖”，这时候别忘了可能是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。 4 眼压过低、视力全无 本文要分享的最后一个案例，是由于PD-1抗体导致的眼压过低、视力受损。 一个57岁恶性黑色瘤患者接受PD-1抗体治疗20个月后，突然出现右眼视力下降，接近失明；左眼又是完全正常的。 眼科医生经过细致的检查发现：患者并未出现结膜炎等其他不适，只是莫名其妙的眼压过低，从而导致视力爆降。患者接受了激素治疗以及眼科手术，但是视力恢复有限。 综上所述，PD-1抗体虽然总体而言，不良反应发生率远低化疗，但随着大规模使用，一些罕见的、奇葩的副作用，还是要当心。 参考文献： [1]. HairRepigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.JAMA […]
免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中，最闪耀的明星药物之一——帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药），是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。 2020年接近尾声，而帕博利珠单抗的喜报却接连传来。国际最顶级医学期刊《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别报道了帕博利珠单抗单用或者联合治疗在晚期三阴性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的最新抗癌效果！ 01 K药联合化疗显著提高PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌患者无进展生存期 三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的亚型，目前大多数患者仍以化疗为主。然而接受化疗的患者也容易复发，总体治疗效果一般。 近期《柳叶刀》上发表的KEYNOTE-355研究报告，比较了帕博利珠单抗＋化疗或者安慰剂＋化疗一线治疗局部复发不可手术或远处转移三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。 2017年1月9日-2018年6月12日，该国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究入组了来自29个国家地区209家医院的847例患者，按2∶1随机分为两组：帕博利珠单抗＋化疗组566例（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）；安慰剂＋化疗组281例。（本文为中期分析，对PFS进行最终评定；OS随访仍在继续。） 结果显示：截至2019年12月11日中期分析时，总体的两组中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在根据PD-L1表达分类（CPS分数）的不同人群中，帕博利珠单抗＋化疗组和与安慰剂组的治疗效果如下： ○ CPS≥10：9.7个月 vs 5.6个月（HR：0.65，95%CI：0.49-0.86，单侧P=0.0012，达到主要终点）； ○ CPS≥1：7.5个月 vs 5.6个月（HR：0.74，95%CI：0.61-0.90，单侧P=0.0014，不显著）； ○ 意向治疗人群：7.6个月 vs 5.6个月（HR：0.82，95%CI：0.69-0.97，未检验）。 该研究结果还表明，帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。因此对于PD-L1高表达的晚期三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋化疗与化疗相比PFS有显著改善。 帕博利珠单抗＋化疗VS安慰剂＋化疗的无进展生存期：(A)PD-L1阳性CPS≥10; (B) PD-L1阳性CPS≥1; (C)意向治疗人群 02 一线用药，K药治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌效果优于化疗 近期《新英格兰医学杂志》发布了帕博利珠单抗（K药）治疗（MSI-H/dMMR）结直肠癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析结果，直接比较了一线PD-1治疗和化疗在这类癌症患者中的疗效。 这项III期试验共纳入307例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，随机分为帕博利珠单抗或化疗组。 经过32.4个月的中位随访时间，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）远超化疗组达到两倍（16.5 vs 8.2个月，HR 0.60，P=0.0002）！ 从总体缓解率（ORR）来看，帕博利珠单抗组合化疗组ORR分别为43.8%和33.1%。在总体缓解（OR）的患者中，帕博利珠单抗组有83%的患者在24个月内都有持续缓解，化疗组则只有35%。 此外帕博利珠单抗组的3级及以上治疗相关不良事件的发生率为22%，而化疗组的发生率为66%。 综上所述，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H-dMMR转移性结直肠癌展现出PFS和ORR双获益，并且毒副作用低于常规化疗。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了相应的适应证，特定的晚期结直肠癌人群一线治疗喜迎免疫治疗新方案。 左：晚期结直肠癌的PFS；右：意向治疗人群的抗肿瘤活性比较 03 K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E，为晚期宫颈癌患者带来新的可能性 上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果，为患者带来福音。详情参考：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 其实不仅是HER2阳性乳腺癌，近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。 复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗（K药）已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。而早期研究中，治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。 近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。 […]
虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破，但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足，一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。
2020年12月9日，NMPA官网显示K药新适应证审批状态更新为“审批完成-待制证”，标志着K药在华已被批准单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗，成为国内首个头颈部鳞癌的免疫一线治疗。 从提交药物申请到获批，中间只经历了短短七个月的时间，NMPA再次刷新了中国速度，急患者之所需，不断缩短时间差，基本实现了抗癌药国内外的获批同步。 1 头颈部鳞癌 实现全球和中国获批基本同步 这么高效的药物审批速度是我们过去难以想象的。头颈部鳞癌之前的标准一线治疗方案，是EGFR靶向药（西妥昔单抗）联合铂类化疗和5-FU，也就是EXTREME方案。这个方案早在2008年就获得美国FDA批准，但是今年才在国内获批，时间差达到了10年以上。知道有药但是用不上，错过了最佳使用机会，是不少患者或家属难以释怀的遗憾。 现在我们终于迎来了转机，创新药物特别是临床急需的抗癌药，获批速度不断加快，基本实现了全球和中国获批的同步，就像最近这几次K药新适应证的获批，给了中国肿瘤患者极大的鼓舞。 为什么K药获批这么快，背后有什么原因吗？支持K药获批加速的，一方面是国家政策改革和头颈部鳞癌患者的急需，一方面是K药扎实全面的临床试验数据。 头颈部肿瘤虽然不像肺癌、肝癌这类大癌种那样众所周知，但也是十分常见的一类恶性肿瘤，其包括了唇及口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌等癌种，其中90%以上病理类型都是鳞癌。而且传统治疗的疗效有限，转移性或复发性头颈部鳞癌的5年生存率甚至不足5%。 2 4年生存率近三倍 长期疗效和安全性双保障 K药相关的临床试验数量是所有PD-1/PD-L1抑制剂中最多的，有多项临床试验数据证实了K药在肺癌这类难治肿瘤中，5年长期生存率从5%到30%的突破性改善。在最近的ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，KEYNOTE-048研究展示了K药在头颈部鳞癌中，4年生存率近3倍的改善。 试验设计：KEYNOTE-048研究共入组了882例复发或转移性头颈部鳞癌患者，以1：1：1的比例随机入组，接受K药单药、K药联合化疗或EXTREME方案（EGFR靶向药联合化疗）。 试验结果： ○ 生存时间和生存率：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药将中位总生存期（OS）从标准治疗的10.8个月延长到14.9个月，降低了39%的疾病死亡风险（HR=0.61），4年生存率近乎3倍（21.6% vs8.0%）。 ○ 持续缓解时间：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药的客观缓解率（ORR）虽然比标准治疗稍低，但中位持续缓解时间（DOR）超5倍（23.4个月 vs 4.2个月）。 ○ 安全性：在全部患者中，K药相比标准治疗，不良反应发生率大幅下降（58.3% vs96.9%），3级以上不良反应发生率仅为四分之一（17.0% vs 69.3%）。 上海市东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授表示：“KEYNOTE-048研究是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究，奠定了帕博利珠单抗一线治疗复发转移头颈鳞癌的经典地位。今年的长期数据更新也具有特殊意义，4年生存率整体提高了接近3倍。随着时间的延长，帕博利珠单抗在某一部分患者中的长期生存获益甚至达到了接近治愈的效果，这是过往治疗中非常难得一见的。” 随着K药新适应证的获批，越来越多的中国患者可以从免疫治疗中获益，有望获得更持久的疗效缓解和更长期的生存获益，最终提升中国癌症整体的5年生存率，离“不治之症”越来越远。 封面图来源：摄图网
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，随着医学的发展和技术的革新，肺癌的生存率得到了大幅提升。尤其近些年来，分子靶向药物和免疫药物的不断涌现，肺癌的治疗逐渐向精准化、个体化发展，患者有了更多的治疗选择，也看到了更多的治愈希望。 近日，针对肺癌治疗的相关问题，我们有幸邀约南京市胸科医院呼吸内科主任张宇教授进行了专访，希望能指导广大肺癌患者科学治疗、早日康复。 张宇 主任医师，硕士生导师 南京市胸科医院呼吸一科主任 江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委江苏省预防医学会环境卫生专业委员会常委江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员，IASLC会员澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验。 问题一：目前国内新冠疫情还没有彻底平息，而冬季更利于病毒传播，作为一线临床医生，您觉得肺癌患者在防疫方面有哪些需要特别注意的？ 张宇教授：肺癌患者属于免疫力相对低下的人群，因此在防范新冠肺炎方面相比普通人群要更加谨慎。 就诊住院时，必须特别注意： 就诊前做好预约，避免在医院长时间逗留，同时减少跟其他患者的接触。对需要住院的患者来说，现在大部分医院入院前都要经过核酸检测和CT检查，而且院内对病房的消毒和管理也很严格，所以总体来说都是安全可控的。 日常生活中，患者还需注意： 第一，戴口罩、勤洗手。这是最基本，最重要的防疫手段。戴口罩能够防止病毒、细菌、支原体的入侵，外出回家以后第一时间用洗手液和流动水洗手，能够有效减少病毒的接触传播。 第二，避免去人群密集的公共场所，尤其是超市、菜场等密闭环境，以减少感染的机会。家中注意通风清洁。 第三，适量运动。在做好防护和保暖的情况下，可以到空气清新、通风良好的地方，坚持适当的体力锻炼。 第四，保持良好的心态。心情愉快，免疫系统也会更加健康。 第五，保证均衡、多样化的饮食。加强营养，增强免疫力，也是对患者最基本的保障。 问题二：您能不能给广大癌症患者介绍一下，肺癌的主要治疗手段包括哪些？ 张宇教授：肺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等。对于早期患者来说，以手术治疗为主；中期患者需要内科、外科和放疗科等的多学科综合治疗；晚期患者则主要是靶向治疗、免疫治疗、化疗和以及与抗血管生成治疗的联合。 近10多年来肺癌的治疗取得了非常重大的突破。例如外科手术微创化，放疗设备和化疗药物更新迭代，还涌现出了许多靶向和免疫治疗的药物，使肺癌的治疗取得长足的进步，肺癌患者的生存期也得到了显著的延长。 展开来讲，对早期患者来说，微创手术的创伤非常小，相比以前二十几公分的大切口，现在单孔胸腔镜只有4厘米左右的小切口，有利于快速康复。早期患者大多通过手术就能达到根治。 对于中期患者来说，针对初诊有纵膈淋巴结转移的患者，通过新辅助的化疗或者免疫治疗，实现肿瘤降期后再进行手术切除，能够让患者的预后更好；对于不能根治性切除的中期患者，经过根治性的放化疗之后，再进行免疫巩固治疗，也能明显延长生存期。 对晚期患者来说，以往只有化疗一种治疗手段，但随着靶向和免疫治疗的加入，能让这部分患者活得更长、更好。例如针对PD-L1高表达的患者，单纯的PD-1抑制剂就能够让1/3的患者活过5年，是非常振奋人心的。 问题三：相比于放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？ 张宇教授：放化疗和靶向治疗都是直接作用于肿瘤细胞来进行杀伤的，而我们现在说的免疫治疗（以免疫检查点抑制剂为代表），它不是直接杀伤癌细胞，而是激活病人自身的T淋巴细胞去识别和杀伤癌细胞。 打个比方，人体自身的免疫系统就像是护卫我们健康的一支军队。正常情况下，这支训练有素的军队每天会巡查我们的身体，一旦发现肿瘤细胞，就会把它视为异己，“原地处决”，把肿瘤扼杀在“摇篮”里。但是肿瘤细胞非常狡猾，它会伪装自己，从而躲过免疫系统的识别，也就是我们说的肿瘤免疫逃逸。免疫治疗可以揭开肿瘤细胞的伪装，打破免疫逃逸，让免疫系统能够识别从而清除肿瘤细胞。 为什么我们那么期待、看好免疫治疗呢？因为它有着传统疗法无可比拟的优点： 第一，它一旦起效，疗效可以长久维持。患者能够得到长期生存，这是医患双方共同追求的目标。 第二，与化疗相比，免疫治疗总体来说副作用比较小，患者的耐受也比较好。 第三，从目前的研究结果来看，虽然免疫单药的有效率偏低，不超过20%，但是免疫联合化疗/放疗/抗血管生成药物等，有效率可能达到50%，也是目前肿瘤免疫治疗一个重要方向。 需要注意的是，免疫治疗提倡早用，在病人一般情况良好的时候应用，能充分调动起免疫系统，给病人带来更好的疗效。 问题四：目前，国内已经有8款免疫治疗药物获批上市，在肺癌免疫治疗方面，有哪些药物值得关注？ 张宇教授：目前国内获批的进口免疫治疗药物有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，价格比较昂贵，年治疗费用大概是20万到30万，也分别获批了不同的肺癌适应症。我们国产的PD-1也有4个，分别是替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗，年治疗费用大多不超过10万。 在肺癌的免疫治疗方面，这几个PD-1都公布了一些临床研究数据。特别值得一提的是百济神州的替雷利珠单抗，无论在晚期NSCLC一线鳞癌以及非鳞癌免疫联合化疗的两大Ⅲ期临床研究中都取得了阳性结果，而且临床数据非常的好。同时，替雷利珠单抗还有一个独特的药学优势，它在Fc段进行了结构优化，进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。 […]
自问世以来，免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展，以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂更是掀起了免疫治疗的风潮，改变了肿瘤治疗的格局。 显然，肿瘤治疗的有效性是患者与医生最关心的问题，PD-1等免疫治疗同样也面临着耐药等问题的挑战。因此，基础和临床都不约而同地跳出现有的免疫治疗框架，聚焦到 “全新理论+全新设计+全新数据”的免疫治疗药物上。现在就由咚咚SOT团队来给大家汇总一下最近新鲜出炉的四种新型免疫药物。 从内部阻断PD-1信号，双特异抗体招募磷酸酶比传统PD-1抗体效果更佳 一直以来大家对PD-1信号通路的理解是：PD-1在配体PD-L1或PD-L2的结合下胞内段特定酪氨酸发生磷酸化，进而招募下游分子抑制免疫细胞的功能。而基于此设计的PD-1/PD-L1阻断抗体都是致力于阻断二者之间的结合，从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。 近期，斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia团队在《自然》发表了题为Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明，在没有配体的结合下PD-1胞内段仍有部分磷酸化并且对免疫细胞有抑制作用。由于不依赖配体的结合，传统的PD-1抗体并不能完全解除PD-1对免疫细胞的抑制。 CD45是细胞表面一种酪氨酸磷酸酶，能够去除包括PD-1在内的多数受体的磷酸化。因此研究人员设计了一种可与CD45和PD-1胞外结构域结合的异质双特异性双价抗体（RIPR-PD1），将细胞内的PD-1和CD45拉到一起，这种情况下CD45能够使PD-1胞内酪氨酸去磷酸化从而阻断下游信号传递。他们在肺癌和结肠癌模型小鼠中也证明了RIPR-PD-1可以增加T细胞活性，并抑制肿瘤进展，并且治疗效果明显优于传统PD-1抗体。 RIPR方法相对传统阻断抗体更直接地抑制受体下游信号，能够作为多种激酶特异性受体抑制的工具，为多种疾病的治疗开辟新的方向。 RIPR-PD-1工作原理示意图及其抑制小鼠肿瘤大小和CD4+T细胞衰竭 癌症环境免疫疗法，靶向TGF-β在CD4+T细胞上“老路开新花” 癌症的治疗策略，一方面是直接杀死癌细胞的癌症疗法，包括化疗、靶向疗法、免疫检查点疗法（例如PD-1抗体等），虽然对某些患者有效，但是仍有大部分患者发生获得性耐药；另一方面是针对肿瘤微环境，包括促进肿瘤生长的血管；不过，抑制血管内皮生长因子等药物（例如贝伐珠单抗）的临床获益有限。 近日美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的免疫学家李铭教授在《自然》上发表了题为Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究结果，他们发现特异性抑制CD4 T细胞的TGF-β信号通路能够诱导肿瘤微环境的血管重构，进而导致肿瘤微环境低氧和肿瘤细胞的死亡。 借助蛋白质工程技术，研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体4T-Trap。4T-Trap能够选择性地抑制肿瘤引流淋巴结中辅助性T细胞内的TGF-β信号传导，促进组织愈合以及血管系统的重构，并进一步导致缺乏血管组织区域内的癌细胞因缺氧而死亡，与EGFR抑制剂联用能更加有效阻止癌症的进展。 4T-Trap是一种新型癌症环境免疫疗法，有望对现有癌症免疫疗法做有力的补充。目前，李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们，共同将这项研究推向临床。 4T-Trap与EGFR抑制剂联用显著形成低氧、肿瘤细胞死亡和血管生成抑制的肿瘤微环境；小鼠肿瘤负荷减少且生存期延长 PD-1糖基化的专一性抗体STM418，发挥高效抗肿瘤免疫 PD-1/PD-L1抗体免疫检查点的免疫治疗是癌症治疗的重大突破。然而目前仍有大量患者对临床使用的PD-1抗体无响应，而这背后的原因仍不完全明确。为了增强PD-1抗体的癌症治疗效果，研究人员也在不断尝试开发新型PD-1抗体。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，来自台湾的洪明奇团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，当T细胞活化时糖基化会随之发生形态和强度的改变。他们进一步发现PD-1与配体PD-L1的相互作用依赖糖基化修饰。 因此，该研究团队针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体——STM418。 相较于目前临床使用的PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力高出3至4倍，并在人源化三阴乳腺癌小鼠模型中获得增强抗肿瘤免疫治疗的效果，具有高度的临床潜力。这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 相较nivolumab和pembrolizumab，STM418治疗三阴性乳腺癌小鼠，肿瘤重量减小、CD8+T细胞功能增强以及生存期延长均更显著 全新抗癌药——双特异性抗体Tebentafusp，大型三期临床试验死亡风险降低49% 11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验IMCgp100-102取得了不错的结果。 该临床试验招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例分为了两组：第一组接受tebentafusp治疗；另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。 尽管目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。 Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由融合到抗CD3免疫效应结构域的可溶性T细胞受体组成。它专门针对gp100（一种表达在黑素细胞和黑素瘤细胞中的抗原），可募集和激活T细胞识别和杀死肿瘤。Tebentafusp的工作原理像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性地结合T细胞。 更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，就可以招募更多活化的细胞。PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞，而Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞。 Immunocore公司首席执行官Bahija Jallal称，如果获得批准，tebentafusp将成为40年来首个提高整体生存率的新疗法，并特别用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，这种疾病的生存率很低，迫切需要新的疗法。 左为Tebentafusp结构图：头部识别肿瘤细胞表面，尾部通过CD3以募集和激活T细胞；右为工作原理图：Tebentafusp连接肿瘤（紫红）和T细胞（蓝），T细胞内部溶解性颗粒进入肿瘤细胞内部 参考文献： [1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga […]
近些年来，晚期癌症治疗方案日新月异，各种新的治疗手段层出不穷，而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的，已成为晚期癌症治疗的新方向。 但是“是药三分毒”，免疫治疗也不能例外，其毒副作用也不能被忽视，美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点（PD-1/L1）抑制剂的毒副作用。 PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用，是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，这就导致了毒副作用的产生，类似于“自身免疫性疾病”。 但相比化疗和不少多靶点靶向药，PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同，它们的毒副作用也不完全一样，比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。 图1. 免疫治疗毒副作用（图片来源：自制） 皮肤毒性： 皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用，约1/3患者都会出现，但一般都比较轻微，较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒，而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生，这些症状一旦发生，都应向医生反馈。 皮疹：以斑丘疹为主，扁平斑块或隆起丘疹，在丘疹周围合并皮肤发红的底盘，常出现于躯干，并向心扩散。轻度皮疹（覆盖面积小）通常不必停药，根据医生指导选择对症治疗即可，而对于重度皮疹（覆盖面积大）则必须停药，严重的情况下还需皮肤科急会诊。 瘙痒：分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药，而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。 胃肠道毒性： 胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最常见，其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度（少于4次）、中度（4~6次）、重度（大于6次），一般情况下均为轻度腹泻，但需要同时警惕其它消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时，无论轻重，都需要密切监测，一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药，并配合对症治疗缓解毒副作用。 肝脏毒性： 肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用，发生率在5%~15%，临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，而胆红素不升高，通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准，小于3倍为轻度，3~5倍为中度，5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性，密切的临床监测很重要，一旦出现中度以上肝脏毒性，需要立即停药接受肝功能恢复治疗，在出现重度肝脏毒性时，甚至需要永久停药。 图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源3 内分泌毒性： 内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常，主要为甲状腺功能减退，其它临床内分泌毒性包括：甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素（TSH）升高，游离甲状腺素正常或降低，按照TSH水平分为，轻度（TSH<10 mlU/L），中度（TSH>10mlU/L），重度（日常生活能力受到干扰）。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者，应当暂停治疗，并可考虑对症治疗，直至各项指标退到基线水平。 肺部毒性： 最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时，肺炎发生率不高，发生严重肺炎的比例不到1%，但是在免疫和其它药物联合治疗时，肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症（CT为毛玻璃样阴影）。根据患者的症状及肺炎范围，肺炎可分为轻度（无症状，<25%的肺实质）、中度（出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状）、重度（症状严重影响生活，>50%的肺实质）。肺炎一旦出现，就应考虑停药，以避免肺炎的恶化，直到肺部影像的改善。对于重度肺炎，甚至需要考虑永久停药。 除了以上这些，还有其它相对较为少见的毒副作用，如：神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查，在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药，并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低，但也不能掉以轻心，控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl […]
近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。
抗癌大事件 【嗜辣人群有福啦！研究显示常吃辣椒，癌症死亡风险下降25%】 近期，美国心脏协会（AHA）科学会议上，一项来自美国克利夫兰医学中心团队进行的Meta分析对吃辣人群的健康数据进行了分析，共纳入了美国、意大利、伊朗、中国等相关国家的四项研究，共研究了57万参与者的相关数据。 最终，他们得出了这个结论：与不吃辣椒的人相比，常吃辣椒的人群的全因死亡风险相对下降25%有关。喜欢吃辣还能降低死亡风险？这可能是对我国嗜辣地区最利好的一个消息。 【梅奥诊所开“怼”美国FDA：抗癌新药三分之一不靠谱！】 这几天，美国排名顶尖的癌症医疗机构梅奥诊所（Mayo Clinic）搞了个大新闻——开“怼”FDA！在梅奥诊所自己的Mayo Clinic Proceedings，他们发布了一篇质疑文章，称美国FDA近几年批准的抗癌药物有三分之一都不靠谱。 原因是梅奥诊所对美国FDA的药品审批机制提出了疑问，在药品通过“加速审核”上市的过程中，几乎所有药物都采取了用“替代终点”（即不等到真正的终点事件发生，而选取某个事件来代替终点）来审核药物效果的方案，而传统的审核流程也越来越多的采用这种方式。 梅奥诊所认为这种方式的失误率太高了，自2009年1月1日到2014年12月31日，FDA在这6年里批了83个药物，其中55个采用了“替代终点”。这55个药物当中，25个药品在疗效的正式分析中，找不到任何患者生存率与与“替代终点”审核相似之处，简单来说，这25个药片的审核结果都不靠谱。 【网红保健品Omega-3脂肪酸效果再受质疑】 Omega-3脂肪酸是市面上非常常见的保健品，可能这么说大家并不熟悉，但它批的马甲，大家一定再熟悉不过了：深海鱼油。近期，它对心血管的益处再次受到了质疑。 不久前，《美国医学会杂志》发表了一项针对Omega-3脂肪酸的研究结果，研究发现：每日摄入4g omega-3脂肪酸复方制剂Epanova未能够改善心血管高危患者的主要心血管事件结局，与对照组使用的玉米油并未表现出显著差异。由于omega-3具有临床益处的可能性不大，该研究在数据监视委员会（DMC）的建议下提前终止。也就是说，我们以往对Omega-3脂肪酸的认知可能完全出错了。这款网红保健品，我们还要继续吃吗？ 【抗癌新药：百济神州地舒单抗在中国获批】 11月20日，百济神州宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准地舒单抗注射液用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件（SRE）。 地舒单抗获批用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE，是基于共入组7000余例患者的四项随机全球临床试验的结果。每项试验中，主要评价指标为地舒单抗对比标准疗法，能够在首次出现SRE时间上展示非劣效性。支持性的次要评价指标分别为能够在首次出现SRE时间上、在首次及往后SRE时间上展示优效性。在预先设定的治疗乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以及包括非小细胞肺癌在内的其他实体瘤骨转移的综合分析中（p<0.0001），地舒单抗较标准疗法，能够显著延长首次出现SRE的时间。 癌讯新前沿 【PCSK9，增强PD-1疗效的肿瘤免疫“新星”冉冉升起】 近期，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组联合中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的研究人员共同在《Nature》发表的最新研究发现PCSK9是肿瘤免疫治疗的新靶点。PCSK9主要由肝脏产生，细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，共同转运至溶酶体使后者发生降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 海内外专家们通过一系列肿瘤动物模型，证明了肿瘤细胞内脂质代谢相关分子PCSK9响主要组织相容性复合体-I类（MHC-I）的循环利用，具有肿瘤免疫调节功能。基因敲除或者用特异性中和抗体抑制PCSK9活性，小鼠体内的CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、NK细胞等细胞免疫主力的数量显著增多，增强肿瘤免疫治疗效果。目前，PCSK9抑制剂已经获批上市，在临床试验中安全性不错，为PCSK9+PD-1的联合治疗奠定了基础。 【抗衰老新宠【烟酰胺】NAD+能改善癌症免疫治疗效果】 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，在包括代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达在内的各种生物学过程中起着至关重要的作用。 近日，王红阳院士团队在《Cell Metabolism》在线发表的研究以NAD+合成途径中的关键限速酶NAMPT为切入点，发现了NAD+代谢可通过CD8+ T细胞依赖的方式驱动肿瘤免疫逃避。机制上，NAD+-α-酮戊二酸途径可通过激活TET1促进干扰素γ信号途径进而上调PD-L1的表达。 动物实验和临床数据分析证实，高表达NAMPT的肿瘤对抗PD-1/PD-L1抗体的治疗更敏感；对于抗PD-1/PD-L1抗体治疗耐受的肿瘤，通过补充NAD+前体（NMN）可显著增强治疗的敏感性。这也为免疫治疗耐药的肿瘤提供了一种新的治疗策略。 【靶向PD-1的糖基化“外衣”，发挥更有效的抗肿瘤免疫】 今年3月，中国医药大学校长洪明奇院士带领台湾与美国国际研究团队的研究成果发表于《CancerResearch》，受到国际医学界的关注；该研究指出靶向PD-1的糖基化，将是癌症免疫治疗的新策略。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，研究团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，而且该糖基化会随着T细胞的活化而发生形态和强度的改变。去除PD-1的糖基化，既降低了PD-1的稳定性，也削弱了其与PD-L1的结合力。这表明这一糖基化的多态性很可能是阻碍PD-1发挥疗效的重要影响因素。 洪院士指出：“我们针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体，STM418。相较于现行临床使用之PD-1抗体药，nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力竟高出3至4倍，并在动物实验中取得良好的治疗结果，具高度的临床潜力。”这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 参考文献： [1]. Liu, Xinjian et al. “Inhibition of PCSK9 potentiates […]
近几年来，我们的癌症医疗水平有了极大的提升，各种各样的抗癌“神药”不断在刷新我们对癌症治疗的理解。抗癌新药层出不穷，大幅度提高了各类实体瘤的疗效，这原本是一件振奋人心、鼓舞士气的好事。 不过，由于肿瘤学是一门极其复杂的学科，新药研发又是一项系统性工程，正常的病友难免无法准确区别各类消息的真伪。一些似是而非的资讯在病友群、癌友圈里流传。 这些消息，有的是对重磅学术进展的生动科普，是值得鼓励和推广的；但是，有的消息，却是以讹传讹，甚至是别有用心的商家释放的烟雾弹，目的是诱使求胜心切的肿瘤病友，进行不必要的支出，“谋财害命”。 为了正本清源，本文将对病友圈讨论最热烈的10大抗癌神药，进行坦率、简洁的辣评，希望能对癌友们选择治疗方案、治疗药物，有所帮助。 01 PD-1 PD-1抑制剂，包括PD-1抗体、PD-L1抗体，包括国产的、进口的，这几年在几乎所有实体瘤中攻城略地、捷报频传，的确是一类正规的、客观有效的治疗手段。 不过，最近一段时间，PD-1抑制剂已经被部分病友视作“100%起效的救命稻草”。事实上： ① PD-1抑制剂单药治疗，在绝大多数实体瘤中，有效率仍然偏低，徘徊在15%-30%之间，虽然联合用药能大幅提升有效率，但距离100%控制癌症甚至治愈癌症，还有很长的路要走。 ② PD-1抑制剂起效以后，也不是100%都能疗效长期维持，目前已经越来越多地出现获得性耐药问题，也就是一开始起效，肿瘤明显退缩，结果用了几个月到几年后，再次出现肿瘤反弹、疾病进展。 ③ PD-1抑制剂治疗，总体而言不良反应轻微，但是包括免疫性心肌炎在内的致死性的副作用仍然间断发生。免疫性心肌炎虽然发生率很低，但病死率高达50%左右。 ④ 此外，不同的PD-1抑制剂，虽然横向对比疗效和副作用基本类似；但是，个别PD-1抗体存在一些独有的不良反应，也需患者们警惕。 ⑤ 病友在选择PD-1抗体的时候，由于品种众多。一般建议，要么选择已经获得官方适应症批准的品种；要么直接选择价格最低的品种。部分医生死命推荐某个品牌，又说不出具体原因的情况，多数是出于商业上的利益。 02 CTLA-4 CTLA-4抑制剂是与PD-1抑制剂一起，获得2018年诺贝尔生理学和医学奖的另外一大抗癌突破，而且在欧美是先于PD-1抑制剂上市的正规治疗。 不过，CTLA-4抗体的不良反应发生率，高于PD-1抑制剂，尤其是免疫性炎症的发生率有较大幅度的提高。尤其需要重视是：免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性心肌炎。 因此，在尝试CTLA-4抗体单药或CTLA-4抗体联合PD-1抑制剂时，一定要高度重视不良反应的监测和管控。 03 奥希替尼 奥希替尼（代号：AZD9291，商品名：泰瑞沙），是在病友圈里最有名的肿瘤靶向药。在该药物正式上市之前，甚至是在该药物正式在全球上市之前，国内的病友圈里已经流传着诸多购买仿制药等替代品的渠道和资讯，从可见该药物的火爆程度。 不过，奥希替尼毕竟是一款靶向药，目前重点推荐给有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗或者明确有T790M突变的晚期非小细胞肺癌的后线治疗，对于没有EGFR突变或者1代、2代靶向药耐药后没有T790M突变的病友，盲试奥希替尼我们是坚决反对的。 事实上：基于目前已有的数据，对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，比较推崇直接首选奥希替尼；而不是先尝试第1代、第2代靶向药，因为先用第1、2代靶向药的病人，后续只有大约30%的患者在现实生活中有机会用上奥希替尼。 早中期非小细胞肺癌手术切除后、明确携带EGFR突变的患者，是否可以接受奥希替尼辅助治疗，目前仍然存在争议。尤其是部分患者希望免去辅助化疗，直接单独接受奥希替尼辅助治疗，在相应的大规模数据出炉之前，我们依然要谨慎对待。 04 卡博替尼 XL184，大名：卡博替尼，是另外一款在病友圈流行的靶向药，这是一款多靶点、口服的以血管生成为主的靶向药，其本质其实与已经在国内上市的阿帕替尼、安罗替尼、呋奎替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等药物是类似的。 只不过，由于该药物可能尚未在国内上市、在境外售价高昂以及部分小规模数据提示对骨转移有较好的疗效，从而在国内病友圈内被传成神药。 事实上：这类靶向药在绝大多数实体瘤中，是作为其他更有效的药物治疗失败后，三线及后线治疗的药物，也就是“死马当活马医”的时候再用，这类药物的有效率普遍偏低，对生存期的延长也非常有限，部分患者一旦停药后，甚至出现“肿瘤爆发进展”。 因此，病友们要理性面对，合理选用抗血管生成药物，尽量选择已经上市的、渠道正规的药物。 05 二甲双胍 二甲双胍，是2型糖尿病病友广泛使用的口服降糖药，一直以来有众多动物实验和大大小小的临床研究数据支持：二甲双胍，配合传统的抗癌治疗，可以起到更好的疗效。 因此，一小部分没有糖尿病的肿瘤病友，也在跟风口服二甲双胍。不过，坦率地说，截至目前，尚无一锤定音的、业内公认的三期临床试验数据支持二甲双胍的抗癌疗效。 最有说服力的一个故事是：我国著名肿瘤学家、第三军医大学大坪医院的何勇教授十几年来一直专注于研究二甲双胍增敏抗癌药的疗效，在这个领域发表了众多的体外实验数据、小规模临床试验数据，堪称是国内推广二甲双胍抗癌的第一人。 不过，前两年，何勇教授自己主持的一项三期随机对照临床试验，证实宣告二甲双胍在晚期肺癌中并不能提高传统治疗的疗效。作为一个严谨、正直的医学专家，何勇教授把这样一个违背自己多年畅想，同时打脸国内外众多追随者的研究结果，原原本本地公开发表出来，在全球学术圈引起了震动。 因此，截至目前，二甲双胍抗癌只是一个“传说”。考虑到是药三分毒以及经济支出，我们不建议不合并糖尿病的普通肿瘤病人，大规模口服二甲双胍。 […]
最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！ 刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。 1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。 2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果 临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。 也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]
任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题： 大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ …… 今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。 无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大 与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。 参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]
太长不看版: 超600位膀胱癌患者的真实世界临床数据：二线使用K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月/8.0月/6.4月，无显著差异。 目前，国内已经有6种PD-1+2种PD-L1抗体获批上市。对患者来说，可以选择的药物更多了，这是好事。 但是，问题也来了。部分病友陷入了“选择困难综合征”，大家非常关心的一个问题是： 这些PD-1/PD-L1抗体之间到底有什么区别？哪个更好？ 回答这个问题，最完美最科学的解决方案是：把这些药物放在一起，做一个直接对比的临床试验，高下立判。但是，由于各种现实原因，暂时肯定实现不了。 于是，临床医生只能退而求其次，积极汇总分析不同药物已经发表的临床数据，跨临床对比两者的疗效和副作用的差异。不过，却得出来了不统一的结论： 欧美专家：二者疗效差异不大，PD-L1的副作用可能更小； 中国专家：PD-1疗效更好，两者副作用差异不大。 这也很正常，不同专家选取的临床试验对象不同，统计学手段也不尽相同，都是合理的，但也都不完美。详情参考：PD-1与PD-L1到底哪个更好？中外专家吵起来了 关于这个问题，最近国外临床专家又进行了新的探索。在国外，癌症患者都有非常详尽的病例资料，啥时候确诊的/用了啥药/疗效怎么样，记录的清清楚楚明明白白。 于是，这些医生就从病例资料库中调出来了膀胱癌患者的数据，直接对比真实世界中K药/O药/T药的临床数据。也不管你临床试验了，真实世界的数据在某种程度上更真实。 临床设计： 临床医生们从数据库中找到了609位使用免疫治疗的膀胱癌患者资料：299位使用T药、114位使用O药、196位使用K药。这些患者一线都是使用的铂类化疗药，二线使用K/O/T药。同时，也进行了多种分析、排除，让三组患者的基本情况和干扰因素保持一致。 临床数据： 从生存率来说：K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月、8.0月和6.4月，三组之间没有显著的统计学差异； 同时，医生们也研究了患者从开始免疫治疗到使用其它疗法或死亡的时间（time to initiation of third therapy or death，简称TTTTD），K药/O药/T药分别为4.5月、5.3月、4.2月，也没有显著差异。 结论：在这个超过600位患者的真实世界临床数据分析中，K药/O药/T药二线用于膀胱癌患者，在中位生存率和TTTTD方面疾病相似，没有显著的统计学差异。 最后，关于8种PD-1/PD-L1抗体药物到底该如何选择？咚咚已经做了很多科普，大家可以考虑以下两条： ● 较真起来的话，就按照说明书上指定的用药做选择。比如截至目前只有K药被批准联合化疗，用作晚期非小细胞肺癌的一线治疗；而如果是晚期非小细胞肺癌的二线治疗，又不愿意检测PD-L1表达，那么根据说明书的限制，只能选O药。如果是同步放化疗之后未出现疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌，目前有I药获批可用。 ● 针对一些支付能力有限的癌症家庭，可以跟临床医生沟通，选择性价比高一些的药物，毕竟抗癌是一场持久战，以后可能还有很多花销，必须做好长远打算。 以上内容仅供参考，不构成任何医学建议，临床用药一定跟主治医生沟通。 参考文献： [1]. Comparative Effectiveness of Immune CheckpointInhibitors in Patients with Platinum-Refractory Advanced Urothelial Carcinoma. JUrol . 2020 Oct […]
抗癌大事件 【美国大选尘埃落定，拜登或当选新一任总统，“癌症登月计划”或将重启】 2020年11月8日，美国各大媒体发布最新消息，拜登已获得超过270张选举人票。根据选举规则，拜登将成为新一届美国总统。 2015年，拜登年仅46岁的大儿子博伊因胶质母细胞瘤去世，2016年，时任副总统的拜登开始领导美国的“癌症登月计划”，拜登表示，医学界在基因组学、癌症免疫疗法、病毒疗法和联合疗法等方面已经取得了惊人进步，现在需要的是要打破数据屏障，尽一切努力推进癌症研究的进展速度。 该计划提出的总体目标，是要使癌症研究的相关进展速度翻一番，在5年内取得原本计划10年取得的进步成果。拜登希望像当年完成登月壮举一样，整合美国科技资源，计划用12年时间一举攻克癌症。 “癌症登月计划”随着2017年特朗普总统上台，而被束之高阁。如今拜登履新美国总统，该计划有望重启，集合科研力量攻克癌症。 【国家第三批药物集中采购来了！55种药物最高降价幅度达95%】 第三批国家药品带量采购全国各大省份即将于本月起开始执行，涉及到共55种药品、191个产品中选，涵盖高血压、糖尿病、恶性肿瘤等药品品种，平均降价53%，最高降价降幅达95%！以化疗用药卡培他滨为例，药品由原来的每片15元降至3元多。 【吃货们注意了：常吃薯片汉堡巧克力等食品，平均死亡年龄仅仅为58岁，死亡风险剧增】 近日，顶级医学期刊《BMJ》发表了评论文章，该文章对2019年至今两个研究团队发表的论文进行了回顾，发现超加工食品与过早死亡及心血管疾病存在明显关联。 超加工食品包括加工肉类、含糖饮料、乳制品和炸薯条等食物。研究发现每天吃5份或更多份上述超加工食品会使死亡风险增加62%，每增加一份，就会使死亡率增加18%，主要的死因是癌症，平均死亡年龄为58岁。 癌讯新前沿 【苦尽甘来？PD-1疗法发生免疫相关不良事件等于更好预后】 许多研究都广泛报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAEs），而这些免疫治疗带来的副作用与肿瘤患者的生存预后密切相关。近日，发表于《JAMA Oncology》的一项研究发现，ICIs导致的多系统irAEs影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存[1]。 该项多中心回顾性研究评估了623名III/IV期NSCLC患者，在2007年1月至2019年1月期间接受单用ICIs（PD-1或PD-L1抗体）或联用其他抗癌药物的治疗后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 结果表明，与没有irAE相比，发生一种irAE和多系统irAE的患者的OS和PFS明显改善。所谓祸兮福之所倚，我们期待今后的治疗能够更好地把握住副作用和疗效的天平！ 【警惕！激素替代治疗类型及持续时间可能关联乳腺癌患癌风险】 激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是指对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素以缓解其更年期症状的治疗。近日，研究人员评估了不同类型和持续时间的激素替代治疗与乳腺癌的发生风险[2]。 研究人员考察了英国数据库，将1998年至2018年间98611名50-79岁的乳腺癌女性的数据调整后，与457498名女性对照组进行匹配。与从未使用HRT的人群相比，近5年内，长期使用HRT（≥5年）的人群，仅雌激素治疗或雌激素-孕激素联合治疗都与乳腺癌的风险增加有关（调整后的优势比为1.15和1.79）。 在联合孕激素治疗的人群中，炔诺酮导致的乳腺癌风险最高（1.88），而去氢孕酮风险最低（1.24）。研究认为，不同激素替代治疗人群的乳腺癌风险不一致，近5年内长期应用雌激素治疗或雌激素-孕激素联合治疗人群需警惕乳腺癌风险。 【不放纵也不放弃！健康生活方式可以降低高遗传风险人群的胃癌发生率】 基因变异和生活方式因素与胃癌风险有关，但健康的生活方式是否能抵消遗传风险呢？最近，南京医科大学沈洪兵教授团队发表于《The Lancet Oncology》的研究，帮助大众提高了对胃癌遗传风险和健康生活方式的认识[3]。 该团队开展了迄今为止最大的中国人群胃癌全基因组关联研究（累计10254例胃癌病例和10914例无癌对照），前瞻性评估了多基因遗传风险评分与胃癌发病风险的关系。 研究发现，生活方式与遗传风险之间存在联合效应，即个体罹患胃癌的风险随着研究对象遗传风险和不良生活方式的增加而显著增加（中等及不健康生活方式人群发生胃癌的风险分别增加了34%和103%）；与低遗传风险且坚持健康生活方式的人群相比，高遗传风险且保持不健康生活方式的人群发生胃癌的风险增加了4.14倍；在遗传低、中、高风险人群中，坚持健康生活方式胃癌的10年绝对发病风险分别降低了0.82%（从1%至0.18%），0.94%（从1.33%至0.39%）和1.12%（从1.62%至0.49%）。揭示了在不同遗传风险人群中坚持健康生活方式均可降低胃癌发病风险。 【基于纳米生物学技术的癌症疗法为免疫治疗带来新突破】 癌症免疫疗法如PD-1疗法，CAR-T细胞疗法等在攻克癌症的过程中取得了越来越多的可喜进展。这些免疫疗法主要通过增强T细胞的抗肿瘤活性，使得人体的免疫系统更好的识别并攻击肿瘤细胞。 近日，发表于《细胞》杂志上的研究利用纳米生物学技术对机体内的蛋白质、脂质分子进行修饰，并将产生的纳米生物微型材料用于训练机体的固有免疫系统，使其更好的攻击肿瘤细胞并抑制癌症进展[4]。此外，这项纳米生物材料也可以与PD-1疗法，CTLA-4疗法联合使用，增强抗肿瘤效应。 【激活肿瘤周围的树突状细胞可克服癌症对于PD-L1疗法的抵抗效应】 PD-1和PD-L1疗法虽然在多种癌症的临床治疗中取得了突破性进展，但是仍有许多患者对PD-1/PD-L1疗法没有响应或者治疗后容易复发。其中一个原因是浸润到肿瘤细胞周围的T细胞太少，无法产生有效的肿瘤杀伤效果。 近日，发表于《自然通讯》上的一项研究采用了肿瘤原位的免疫调节法[5]，首先将树突状细胞募集到肿瘤周围，然后利用放射疗法使得树突状细胞成熟。成熟的树突状细胞进而将T细胞募集到肿瘤周围并活化，使得T细胞的抗肿瘤功能得以有效发挥。 参考文献： [1]. Shankar, B. et al. Multisystem Immune-Related Adverse Events Associated WithImmune Checkpoint Inhibitors for Treatment […]
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