2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。 如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？ 事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸，随着这些年的不断探索，这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来，我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”，究竟会有着哪种被消灭的“死法”： 1 奥希替尼缓慢耐药？ 试试联合化疗来大幅延长生存期 联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案，化疗自然是第一梯队的联用对象。 国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究： 研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者，并将其随机分为两组，其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案；另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗，发现病情明确进展后，再更换化疗的靶化序贯模式。 结果显示，联合模式的无进展生存期要优于序贯模式，对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势，为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。 2 EGFR+血管抑制剂 抗癌组合中新的“黄金搭档” 血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中，贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂，通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。 在奥希替尼耐药的患者中，奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效，在2020年举行ESMO大会上，国内学者进行了一项临床研究显示：当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后，选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍，达到了10.5个月（10.5个月vs4.5月）。 3 主病灶有效，出现新的寡转移灶？ 试试靶向治疗+放疗！ 在非小细胞肺癌临床治疗指南中，有一条治疗策略非常值得我们借鉴：如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定，但忽然出现新的寡转移灶时，可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式，控制新出现的寡转移灶。 对于肺癌而言，更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此，在主病灶控制稳定的前提下，联合放疗是控制耐药的一大有效手段。 4 试试一代和三代EGFR靶向药物 联合治疗 关于奥希替尼耐药的原因可能有很多，其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中，C797S突变是非常重要的一项继发突变，突变比例可能占到约40%。 针对C797S突变，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。 在这项病例分析中，患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中，患者出现了病情持续恶化，经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后，患者继续进行基因检测，发现了EGFR T790M和C797S突变，同时伴随EGFR19外显子缺失，而且T790M和C797S突变是反式结构。   接下来，患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后，患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了，一个月之后肿瘤明显缩小很多，又达到了PR水平。 从这项被公布的患者案例看来，奥希替尼耐药后，积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。 5 继发突变针对用药 克服癌症见招拆招 针对奥希替尼耐药，积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变，采取针对性的用药措施，还可以发现更多可能出现的继发突变，并采取相应的靶向药物进行治疗。 上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416个基因的测序分析。 研究发现，除了C797S突变以外，奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变：PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及，较为分散。 针对这些继发的突变，我们同样有着针对性的靶向药物： ● MET扩增：可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂（如卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib））。 ● BRAF突变：可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）。 ● RET突变：可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂（selpercatinib，Loxo-292）。 ● KRAS突变：可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂（sotorasib，AMG510）。 6 奥希替尼转化小细胞肺癌，化疗 奥希替尼耐药的肺癌，除了驱动基因发生变化以外，还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变，治疗方式自然也要随之变化。 奥希替尼耐药后，如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢？如果出现以下三种征兆，我们就要小心了： ○ 肿瘤标志物中NSE指标（小细胞肺癌特异性标志物）异常增高； ○ […]

一、伊马替尼（片剂：100mg、400mg；胶囊：50mg、100mg）   适应证：用于治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者；用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。   用药注意事项：   1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（＞10%）为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 ※6.伊马替尼用于成人初治费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）。 7.本品是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低，应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。 8.伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。（1）使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（100mg片约用50ml，400mg约用200ml）。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。（4）已有报告显示接受伊马替尼治疗的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。   二、达沙替尼（片剂：20mg、50mg、70mg、100mg）   适应证：对伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。   用药注意事项：   1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病。 2.应该按照相关疾病指南，治疗前做基线（包括BCR-ABL突变）评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、胸腔积液、头痛、腹泻、疲劳等，少数有肺动脉高压。 5.本品是CYP3A4的底物，不推荐联合强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药，则应对毒性反应进行密切监测。 ※6.达沙替尼用于成人费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（FDA已批准）。     三、尼洛替尼（胶囊：150mg、200mg）   适应证： 1.新诊断的费城染色体阳性的慢性髓系白血病慢性期成人患者。 2.对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。   用药注意事项：   1.尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁，并定期进行监测。 2.常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、食欲减退、皮疹、肌肉关节痛等。 3.避免联合可延长QTc间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂。 4.有肝功能损伤的患者建议减量。 5.在开始给药前、给药过程中、给药后均应定期进行心电图检查以监测QTc，并且在任何进行剂量调整时也应如此。   四、吉瑞替尼（片剂：40mg）   适应证：本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。   用药注意事项：   1.在使用富马酸吉瑞替尼片之前，复发性或难治性AML患者必须确定其外周血或骨髓具有FLT3突变[内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶域（TKD）]。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.富马酸吉瑞替尼片的推荐起始剂量为120mg，每天一次，每28天为一个治疗周期。口服给药，整片用水送服，不得掰开或碾碎，每天大约同一时间服用。如漏服或未在原计划时间服药，可以在当日内尽快服用，但应在下一次按计划服药的 12 小时前补服，第二天继续正常计划时间服药。治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。 4.本品治疗应持续进行，直至患者不再有临床获益或出现不可耐受的毒性。由于临床缓解可能会延迟，因此，应考虑以处方剂量持续治疗长达至6个治疗周期，确保有充分时间达到临床缓解。 […]

PARP抑制剂的竞争格局正在加速变化。 文 | haon 目前，已经有4款PARP抑制剂被中国国家药监局（NMPA）批准上市，分别是阿斯利康的奥拉帕利、再鼎医药的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利，具体获批时间及适应症详见下图： 随着越来越多PARP抑制剂斩获新适应症并进入医保放量，这一产品的竞争格局正在加速变化。  阿斯利康&奥拉帕利：    一家独大的地位正渐渐瓦解  上市时间及售价： 2018年奥拉帕利在中国上市，上市价格的为24790/盒（150mg*56片）。 2019年进入医保后，奥拉帕利降价为9464元/盒。 202年进入医保后，奥拉帕利价格进一步降至5712元/盒，每28天2盒推荐用量（报销前）。 2021年奥拉帕利新获批的“携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未进医保，因此最新价格同2020年进入医保目录后的价格不变。 业绩及市场份额： 在国内，奥拉帕利凭借先发优势在前期快速占据主导市场。根据米内网三大终端六大市场数据显示（下简称）数据查询。2018年—2021年，奥拉帕利中国市场医院终端+零售终端销售收入分别为1986万元、2.39亿元、9.49亿元、11.63亿元。 数据参考：米内网等 可以看到： 2018—2019年，奥拉帕利上市初期主要依靠零售终端放量，因此，零售终端的销量远远大于医院终端。 进入2019年医保新增目录后（2020年3月1日开始执行），2020年奥拉帕利医院市场开始爆发，从3165万元陡增到7亿元的销售额，涨幅超21倍，不过同期，奥拉帕利零售终端仅小幅增长20%。 到了2021年，由于竞争对手入场等原因，奥拉帕利医院终端的增速开始放缓（+32%）。同时在零售终端，奥拉帕利销售收入出现了轻微下滑趋势（-4.6%）。 到了2022年Q1，根据IQVIA截至2022年3月我国医院端PARP抑制剂使用数据（下称：IQVIA最新医院端数据）统计，由于奥拉帕利最新获批适应症并未进入2021国家医保目录等因素，当季医院端的销售收入约为2.96亿元，较2021年Q4增速仅为14%，与奥拉帕利2021年医院终端32%的整体涨幅相比已经大幅降低。 而从市场份额上看，从21年Q1到22年Q1的一年时间里，奥拉帕利的市场份额也从89.1%下降到了65.7%。  再鼎医药&尼拉帕利：    黑马之姿瓜分市场 上市时间及售价： 2019年12月，尼拉帕利获NMPA批准，上市后价格为24990元/盒（100mg*30粒）。 2020年进入医保后（2021年3月1日开始执行），尼拉帕利价格降至5778元/盒。 2021年尼拉帕利新增适应症也成功进医保（2022年1月1日开始正式执行），据悉，尼拉帕利最新医保后降至4584元/盒（报销前，仅供参考），每月2盒的用量（患者体重＜77kg推荐剂量）。 业绩及市场份额： 再鼎引进的尼拉帕利自2019年底获NMPA批准上市后，随着适应症覆盖范围的扩大及全部进入医保放量，市场份额不断扩大。 数据参考：企业财报等 财报显示—— 2020年，尼拉帕利年销售额为3210万美元（约¥2.17亿元）。 2021年，尼拉帕利销售规模大涨近两倍至9358万美元（约¥6.3亿元）。 2022年Q1单季就实现营收2960万美元（约¥1.99亿元），较2021年同期1260万美元（约¥0.85亿元），涨幅约135%。 同样根据上述“IQVIA最新医院端数据”统计，由于2021年尼拉帕利所有适应症均成功进医保等原因，2022年Q1，尼拉帕利销售收入达1.47亿美元，较2021年Q4的收入大涨34%，在同类产品中当季涨幅领先，市场份额也攀升至32.6%。  恒瑞医药&氟唑帕利：    医院终端市场开始猛发力 上市时间及售价： 2020年12月氟唑帕利获NMPA批准上市，这是首个国产PARP抑制剂药物。上市后价格为：3388元/盒（50mg*36粒），且在此基础上可执行2+2”的循环慈善赠药政策，若按患者每月3盒的用量，进入医保前，患者平均月治疗费用为8470元(完全买赠)或10164元。 2021年6月氟唑帕利新增适应症获批。 2021年底，氟唑帕利两项适应症均成功进医保，价格降至1928元/盒（报销前，仅供参考），一个月5盒用药量。 业绩及市场份额： 根据米内网数据查询，氟唑帕利2021年在医院终端+零售终端销售收入分别为：1020万元、622万元，合计为为1642万元。 数据参考：米内网等 根据“IQVIA最新医院端数据”统计，在氟唑帕利在全部适应症进入医保后（2022年1月1日开始正式执行），2022年Q1销售收入达到540余万元，较上季度270余万元，大涨100%，截至2022年Q1，氟唑帕利医院端市场份额占比约1.2%。  百济神州&帕米帕利：    市场规模暂时忽略不计  上市时间及售价： 2021年5月，帕米帕利获NMPA批准上市，据悉，上市建议售价为7000元/盒（20mg*60粒）。 2021年，帕米帕利成功进医保（2022年1月1日开始正式执行），据报道，进医保后，帕米帕利医保价格3216元/盒（报销前，仅供参考），一个月2盒用药量。 业绩及市场份额： […]

近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。   2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg）   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   用药注意事项：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg）   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g）   适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]

近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。   作为非小细胞肺癌（NSCLC）第四常见的驱动基因突变类型，MET14号外显子跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET14号外显子跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要[1]。 图1：MET-TKI关键不良事件监测及管理建议概览[1] 1.外周水肿 (1)发生特点： ①外周水肿是MET-TKI最常见的不良反应，多呈迟发性（8周-5个月不等），且为轻度至中度水肿，好发于老年用药人群。   ②外周水肿的发生机制不明，需要鉴别与其他疾病引起的水肿相鉴别：如心源性、肝源性、肾源性水肿及局部继发的淋巴结水肿；此外还需要与其他药物引起的外周水肿相鉴别：如化疗、抗抑郁药、降压药、激素、抗病毒药物等。   (2)处理建议： ①重视早期的预防，以避免期避免药物的减量和利尿剂的使用。预防措施包括：用药期间使用护腿长袜、抬高床位、减少食盐摄入，并辅以水肿淋巴结按摩。 ②对于出现外周水肿的患者，鼓励期保持日常活动，适当增加运动量。进行专门的锻炼，同时密切监测皮肤情况，避免损伤发生。此外，还可考虑酌情使用利尿剂及淋巴引流（手动或机械）。 ③对于预防及治疗干预不佳的患者，应考虑靶向药物剂量减少、中断或间歇给药方案。 2.低白蛋白血症   (1)发生特点： ①发生机制不明，可能与肿瘤患者本身的血管同楼性、血清白蛋白水平及半衰期缩短有关。MET-TKI引发的水肿导致血浆渗透压的降低也可能是低蛋白血症的诱因之一。 ②MET-TKI引发低蛋白血症多为轻度至中度。需要与肝、肾功能异常引起的低蛋白血症相鉴别。   (2)处理建议： ①对于非MET-TKI引起的低蛋白血症要进行及时对因治疗。 ②酌情输注白蛋白及使用利尿剂有助于短期内缓解病情，防止病情恶化。 3.胸腔积液 (1)发生特点： 胸腔积液发生机制不明，有案例报道显示MET-TKI引起的胸腔积液细胞学特征以淋巴细胞为主[2]。   (2)处理建议： ①患者使用MET-TKI期间若出现胸腔积液，首先要排除由于疾病进展引起的胸腔积液可能。此外，其他抗癌疗法，如化疗和放疗也可能引发胸腔积液，同样需要加以鉴别。推荐通过胸腔穿刺术和细胞学检查加以鉴别。 ②≥3级胸腔积液推荐减少MET-TKI的使用剂量或中断治疗。 4.胃肠道反应 (1)发生特点： 文献报道MET-TKI导致的胃肠道大都数为为轻到中度，其发生率从高到低分别为：轻度至中度恶心（26%-46%)、呕吐（6%-29%)、腹泻（9%-39%)和便秘（20%）。   (2)处理建议： ①推荐将MET-TKI与食物同服，以减少胃肠道反应。 MET-TKI导致的轻到中度胃肠道反应通常不需要进行药物减量或者停药，而对于≥3级胃肠道不良反应则应考虑药物减量或停药。 ②对于用药后出现腹泻的老年患者要加以重视，注意排除其他诱因。   5.血肌酐升高   (1)发生特点：   使用MET-TKI后的血肌酐升高，通常与MET-TKI抑制肌酐转运体有关，并不提示肾功能损害。一般情况下，服用MET-TKI 会使血肌酐水平较正常基线升高20%-25%，多表现为轻度-中度升高。   注：肌酐通过借由药物转运体，如有机阴离子转运体2（OAT2）、有机阳离子转运体2 （OCT2)、OCT3、多药毒素挤压蛋白1（MATE1)、MATE2-K等通过肾小球过滤和肾小管分泌进入尿液[3]。   (2)处理建议： ①在治疗的最初几个月对患者肾功能进行密切的监测，以便MET-TKI药物剂量的调整或停药。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期内迅速升高，但停药后迅速下降（≤1 周）并恢复到正常值，通常提示MET-TKI对肌酐转运体的抑制而非肾功能损害。 ②建议必要时肾病专科协助评估，以系统评价患者肾功能情况。 ③可考虑使用胱抑素C（Cystatin […]

FDA授予它突破性治疗指定的称号，用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者； 授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道； 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗，但未接受过铂类化疗的快速通道 授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道； 授予它孤儿药指定……   它是谁？又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐，一起揭开她的神秘面纱吧~ 四代药TPX-0005： 设计独特，可攻克耐药 TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。 TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ROS1的融合和突变，TRK和ALK激酶。 （图源TP Therapeutics公司） 该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+，NTRK +或ALK +晚期实体瘤。 治疗ROS1：初治、耐药均有效 中国患者疗效更好 初治组：初治（未接受过ROS1抑制剂治疗）的ROS1阳性患者71例，结果显示：整体缓解率（ORR）为79%， 完全缓解率（CR)为6%。值得注意的是，11例患者来自中国，中国患者的ORR为91%！ 二线组：接受过1种ROS1抑制剂治疗（未接受化疗）的患者56例，ORR为36%，CR率为7%。11例患者来自中国，ORR为36%。 后线组：接受过2种ROS1抑制剂治疗（未接受过化疗）的患者18例，ORR为28%,CR率为6%，4例中国患者ORR为50%。 靶化耐药组：铂类化疗与靶向均耐药的患者26例，ORR为42%，CR率为4%，3例中国患者ORR为67%。 NTRK：十几种肿瘤一网打尽 泛癌种有效 2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK […]

肿瘤分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。   肿瘤分子靶向治疗将比化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。 近几年，国家花大力气解决老百姓的需求，高度重视抗癌靶向药的保障情况，力争在最短时间内让患者用的起药。   近两年，NMPA相关机构加快了审批进程，加快获批FDA认证的药物，让更多的患者有药可用！   另一方面，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原研创新转变，中国告别无药时代。2021抗癌新药井喷，国内有很多款抗癌新疗法获批上市。 为此，小编特意整理最新获批的肿瘤靶向药物，按癌种分类列表，方便实用，记得收藏！ 注：所有表格中（红色表示尚未在中国内地尚未上市，#表示上市未批准治疗此种癌症，黑色粗体表示在中国内地新上市，黑色粗体斜体表示国产新药）。 一、肺癌     二、乳腺癌   三、结直肠癌 四、胃癌食管癌     五、肝胆胰腺癌   六、生殖系统肿瘤 七、泌尿系统肿瘤   八、血液系统肿瘤     九、头颈部癌 十、皮肤软组织肿瘤 十一、其他肿瘤 十二、不限癌种的靶向药   参考：https://www.cn-healthcare.com/articlewm/202107 02/content-1239086.html.    

这位开朗漂亮的女孩叫做小欣悦。就在本轮疫情来临前，小欣悦刚刚完成了一趟让她开心愉快的游玩旅程。   开朗活泼的笑容散发着阳光，任谁也想不到这位小姑娘刚刚在一场癌症的生死考验中创造了不小的奇迹，彻底战胜了来势汹汹的癌魔。在全新抗癌药物“拉罗替尼”的临床实验组中，大家都亲切称她为“小天使”。 这位“小天使”是国内最早一批存在NTRK基因融合突变，并接受拉罗替尼治疗的幸运儿之一。 1 一次关键的基因测序 开启了她的“癌症逆袭之路” 2020年3月，小欣悦因发现腹部存在巨大肿物入院检查，被确诊为交界性梭形细胞肿瘤。初诊时小姑娘的情况并不乐观，体内的肿瘤达到了250pxx250px之巨（相当于近成年人两个拳头大小）！经历了几次化疗及一次椎管内病损切除手术后，病情并没有得到有效的控制。 几经波折，一次对小欣悦至关重要的检测彻底改变了她的命运：通过最新的二代基因测序（NGS）技术，小欣悦被发现存在TPM3-NTRK1基因融合，这次关键的基因检测开启了她的癌症“逆袭之路”。 多方联系后，小欣悦成了首都医科大学附属北京儿童医院拉罗替尼临床实验组中最小的患者之一。拉罗替尼的神奇疗效在她身上体现的淋漓尽致：仅仅用药一个月，巨大的肿瘤就缩小了超过一半！而用药两个月后，经评估肿瘤已经降期至可以进行手术的程度了。于是小欣悦再次接受了根治性的肿瘤切除术，告别了给她带来不小伤害的癌症病情。 2 传奇药物拉罗替尼 以及背后关键的NTRK基因测序 小欣悦的康复让人欣喜，有时候一次关键的基因测序，一款抗癌新药就足以改变癌症患者的一生。在这位小姑娘身上是这样，对于NTRK融合突变的患者和革命性药物拉罗替尼来说更是这样。 就在4月13日，中国药品监督管理局官方网站正式公布，NTRK抑制剂拉罗替尼胶囊获批上市。这是一款「泛癌种」疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 比起大名鼎鼎的EGFR等热门靶点，NTRK靶点可能大家相对没那么熟悉，但近几年来NTRK已经成为癌症治疗中最热门的靶点之一了。它多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等[1]。 随着拉罗替尼等靶向药物的登场，NTRK已被正式列入多种癌症的临床治疗指南。在全球顶尖NCCN（美国国立综合癌症网络）指南中[2]，NTRK已成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。  而更值得一提的是：这是首个不针对特定癌种，只根据基因融合突变用药的广谱抗癌靶向药物。在临床数据中，它不限癌种，对儿童和成人肿瘤中都有明确疗效，同时也是第一款NTRK融合突变的靶向药物[3]。  根据拉罗替尼最新披露的临床数据，它针对泛癌种NTRK融合突变的肿瘤患者，客观缓解率高达79%[3]！即便是在靶向药物中，这也是非常惊艳的疗效数据。 更重要的是，在所有治疗患者中，甚至存在部分晚期患者的病灶也到达到了完全缓解的程度。在肺癌等高发癌种的治疗上也显示出很好的疗效。 随着拉罗替尼的正式获批上市，接下来最重要的事项就是我们的癌症基因检测了。 3 “对症下药”最关键 癌症基因检测“大有门道” “精准治疗”是癌症治疗过程中我们需要遵循的最基本原则。 简单说来，其实就是我们常说的“对症下药”概念。就如同NTRK突变对应拉罗替尼的治疗一样，“基因突变-对应的靶向药物”是癌症患者们最重要的治疗“两步曲”，决定了患者们的抗癌效果，有时候甚至是生与死之间的巨大差别。 对应拉罗替尼的NTRK基因检测，其中也大有门道。NTRK基因靶向治疗疗效优异，可由于其本身就具备一定的特殊性，市面上各类五花八门的基因检测项目可能存在漏检的问题，出现假阴性结果（即基因检测结果为阴性，而患者实际存在该基因融合突变）。 对我们患者来说，这可是生死攸关的大事！但面对不同检测机构的种类繁多、天花乱坠的癌症基因检测套餐，患者们又应该怎么选？ 我们有一句最简单的NTRK基因检测选择攻略：看基因检测试剂盒的获批情况。这是最容易分辨某个基因检测是否靠谱的最重要依据。 目前，所有针对NTRK基因融合突变的基因检测中，由至本医疗与拉罗替尼的研发厂商拜耳共同合作开发的「NTRK伴随诊断试剂盒（CDx）」，已经被国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心授予通过《创新医疗器械特别审查》。 这是中国首个基于NGS技术、适用于拉罗替尼的伴随诊断试剂盒（CDx）。应该说，这是患者进行NTRK基因检测目前最为恰当的选择之一了。 根据至本医疗的数据显示，此次创新审批的NTRK基因检测试剂盒采用了行业领先的DNA+RNA NGS检测技术，可涵盖多个靶向用药提示变异，在DNA层面增加RNA检测，可以比仅DNA检测提升23%融合阳性率。且至本数据库中融合检出比例高于国际水平，如2018年ESMO大会上，至本发布的数据显示NTRK的融合的检出率比美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的NTRK检出率高出三倍[4]。 伴随着拉罗替尼在中国正式获批，拥有首个NTRK伴随诊断试剂盒的至本医疗NTRK门诊正式上线（www.ntrk-tumor.com），权威汇集国内外顶级医生资源，从疾病科普、病理检测、临床治疗、长程随访等多方位入手，为NTRK阳性肿瘤患者或有意向尝试NTRK靶向药物（拉罗替尼等）治疗的肿瘤患者提供全面、专业的资讯与诊疗服务。 正所谓“磨刀不误砍柴工”，对于癌症患者来说，最忌讳的就是确诊癌症后慌了手脚，盲目选择治疗方案。随着我们的抗癌水平不断提升，越来越多如同拉罗替尼这样的重磅药物正在不断登场，为患者们开辟新的“治愈”可能。 而抗癌“武器”有很多，如何运用才是关键。在这个时候，通过选择最科学的癌症检测手段，才能把癌细胞的“身份证”一点一点完善出来，这对癌症患者来说至关重要！ 参考文献： [1]. CoccoE,Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRKinhibitortherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747. [2]. […]

4月27日，《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》（以下简称《共识》）新闻发布会在线上召开。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会牵头发起，恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）专家共识制定顾问专家组基于中国ALK阳性NSCLC患者治疗现状及临床实际需求进行共同编撰。日前，该《共识》已在《中华肿瘤杂志》正式发布。   与会专家线上合影 会议致辞 丁列明博士 贝达药业董事长   贝达药业董事长丁列明博士在致辞中指出，贝达的使命就是做好药，让老百姓生活得更好。2011年，贝达自主研发的第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼获批上市，打破了进口药的垄断，至今已让30多万晚期非小细胞肺癌患者受益，基本解决了EGFR突变肺癌病人用药可及性问题，因其突出的创新和临床价值，荣获国家科技进步一等奖。2020年，作为中国首个针对ALK靶点的创新药，恩沙替尼获批上市，又一次打破进口药的垄断，填补这一领域的空白，并与埃克替尼一起，亮相国家“十三五”科技创新成就展，今年又获批一线治疗适应症。同时，恩沙替尼的全球多中心Ⅲ期临床研究顺利完成，数据优异，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。 这次《共识》发表于中国最具权威性的肿瘤专业期刊《中华肿瘤杂志》，是令人振奋的好消息。《共识》基于中国ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状及临床价值进行严格审评，高度评价恩沙替尼研究结果，推荐恩沙替尼是治疗ALK突变阳性非小细胞肺癌的不二选择。这是中国医药创新的又一重大成果，也是中国专家们共同努力的结果。随着《共识》的发布，必将进一步指导恩沙替尼的临床实践，为患者提供更合理的精准治疗。 张力教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》通讯作者、中山大学肿瘤防治中心张力教授在致辞中指出，ALK突变被称为钻石突变，在ALK-TKI的治疗下，ALK阳性NSCLC患者更容易获得长期生存。恩沙替尼作为中国自主原研的ALK-TKI，从患者长期生存的角度而言，顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同，为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择，在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应，并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案，以期为临床医师提供相应的参考依据。   相信这一《共识》的制定和发布，对中国自主知识产权新药更加科学合理地应用于临床实践具有重要的指导价值，也便于临床医生在个体化精准诊疗过程中更加科学严谨地评估药物疗效与风险。希望大家能够一起将《共识》推广给战斗在临床一线的肺癌同道，也希望未来恩沙替尼能造福更多肺癌患者。 《共识》阐述 杨云鹏教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》第一作者、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授对《共识》的撰写背景、主要内容、指导价值及用药指导意见进行了讲解。   撰写背景    ALK融合突变的NSCLC患者比例相对较少，却能幸运地获得更好的疗效和更长的生存期。自2007年ALK作为驱动基因在NSCLC中被发现后至今，全球已有三代ALK-TKI药物。在中国已获批的ALK-TKI中，有一代的克唑替尼和二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。    其中，恩沙替尼为中国自主原研药，于2020年11月获批二线治疗适应症并在中国上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药。2021年12月，恩沙替尼又被纳入国家医保目录，成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。2022年3月，恩沙替尼一线治疗适应症获批。2022年4月，恩沙替尼拟开展的第三项适应症研究的临床试验申请获得NMPA批准。   主要内容    为了更好地指导临床合理有效使用恩沙替尼，《共识》应运而生，主要内容分为四个部分：第一部分“流行病学概述”主要介绍了肺癌及ALK突变的流行病学数据；第二部分“恩沙替尼结构/临床前数据”中指出恩沙替尼的结构是基于克唑替尼改造的，因此拥有更好的与ALK的结合力及血脑屏障穿透力；第三部分“恩沙替尼临床数据”中介绍了美国的Ⅰ/Ⅱ期研究、国内Ⅱ期研究和Ⅲ期eXalt3研究及其带来的临床意义；第四部分“恩沙替尼治疗相关不良反应及处理”结合临床实践对恩沙替尼的常见不良反应制定了明确的分级及具体处理方案。   指导意义    《共识》对恩沙替尼常见不良反应的分级及每个分级的主要不良反应的界定、推荐处理方式、药物剂量管理建议等都进行了详细说明，具有重要的临床指导意义。另外，《共识》对恩沙替尼的适应人群、推荐剂量和主要副作用都进行了说明，也能从另一方面提升患者获益。 专家代表解读 周建英教授   浙江大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院周建英教授表示，作为恩沙替尼国内II期临床研究的主要参与单位，感受到二代ALK-TKI恩沙替尼具有3个重要特点。首先，在这项研究入组的患者中，有1例患者生存至今已近5年，可见恩沙替尼疗效优异，特别是作为民族原研的ALK-TKI，恩沙替尼的上市打破了进口ALK-TKI的垄断局面。其次，ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高，是导致患者死亡的主要原因之一，恩沙替尼入脑能力强，且能够覆盖多个耐药位点，对脑转移病灶疗效较好。最后，恩沙替尼的安全性也较好。在具备的上述3个特点的基础上，相信恩沙替尼有能力让ALK阳性NSCLC患者获益。 刘晓晴教授   解放军总医院第五医学中心 解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授指出，针对新上市的药物撰写相应的临床应用共识，对临床医生规范、有效、安全地开展临床实践治疗，具有重要的临床参考和指导价值。   首先，《共识》很好地明确了恩沙替尼的临床适应症，对临床治疗开展提供了清晰地指导。其次，恩沙替尼作为唯一一个原研ALK-TKI，已进入国家医保目录，整体可及性更好，便于患者使用。此外，恩沙替尼作为国内创新药，积累了很多中国肺癌患者的临床数据，为后续进一步挖掘其临床治疗潜力打下了坚实的基础。最后，《共识》对处理恩沙替尼的不良反应给出了非常明确和清晰的指导策略，对开展临床安全治疗提供了很好的保障和参考。 刘俊峰教授   河北医科大学第四医院 河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示，目前，ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效不尽如人意。鉴于ALK-TKI在晚期患者治疗中的优异表现，近期，贝达药业联合国内肺癌专家开启了恩沙替尼辅助治疗的研究探索。   目前，在ALK-TKI辅助治疗的研究领域，还没有相关研究展开，也没有成熟的循证依据。然而在临床实践中，在患者的知情同意下，有少数患者开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗，尽管患者数量很少，但从现有的临床经验中我们发现，ALK-TKI围手术期辅助治疗能够帮助患者达到降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。因此，我认为开展恩沙替尼辅助治疗的临床研究具有重要的意义和临床价值。 答记者问 张力教授 恩沙替尼上市后获得了广泛关注，对此，张力教授表示，尽管ALK阳性NSCLC的靶向治疗疗效很好，然而由于患者发病年龄较轻，所以，仍然有很多治疗需求未能得到满足。因此，目前临床仍然亟需疗效更好，副作用更低的药物。 恩沙替尼国内II期临床研究显示，对于克唑替尼一线治疗耐药患者，恩沙替尼二线治疗疗效突出，特别是对脑转移患者的治疗令人惊艳；其副作用主要是一过性皮疹，处理比较简单，临床使用中患者接受度更高。这一研究结果已经在《柳叶刀·呼吸医学》、JTO等国际知名高水平期刊获得发表，获得了国内外同行的广泛关注和认可。 在恩沙替尼上市后，目前获得的临床治疗反馈来看，也获得了较好的评价。随着恩沙替尼进入医保，药物经济性更好，临床可及性大大提高。 万江先生   贝达药业资深副总裁兼首席运营官 针对恩沙替尼的定位和出海计划，贝达药业资深副总裁万江先生指出，2013年，《光明日报》头版刊登了《贝达药业的中国梦》，内容是贝达药业的第一个产品凯美纳在中国成功上市的故事，凯美纳是中国第一个原研自主创新EGFR-TKI，恩沙替尼是贝达药业的第二个自主创新药。 对于国产创新药，需要从疗效、安全性、经济性、公平性和可及性一共五个维度进行考量，只有具备上述五点，中国创新药才能在满足中国患者治疗需求的基础上，同时有机会走出国门、走向世界。 《共识》中，不仅涵盖了恩沙替尼二线治疗的注册临床研究，也纳入了恩沙替尼全球多中心一线治疗临床研究的数据，而eXalt 3研究的结果也已经在JAMA Oncology上获得发表。美国FDA对全球上市产品的要求之一是临床研究中需入组欧美患者，而eXalt 3研究入组的患者就有一半左右来自欧美。因此，随着这一研究结果的公布，相信在不久的将来，将会迎来恩沙替尼在中国以外的其他国家如美国上市的消息。 […]

二十多年来，随着近百种分子靶向药物的轮番上市，基因检测逐步深入人心。尤其是中晚期癌症患者，几乎人人都会接受某种或者某几种基因检测，其最主要的目的是为了匹配最合适的靶向药物。   一般而言，绝大多数时候是单个基因变异的结果，就可以指导药物的选择，比如EGFR突变对应奥希替尼，ALK融合突变对应阿来替尼，HER2扩增对应赫赛汀等等。   虽然随着靶向药的不断上市，某一个具体的突变对应的可选的药物越来越多，比如EGFR和ALK都已经是“三代同堂”，一个突变对应近10个不同厂家生产的不同药物；但是，基本逻辑在绝大多数时候，依然是一个基因突变，就可以决定该患者是否适合靶向治疗，以及到底适合用哪一类或者哪一个靶向药。   不过，这种局面最近几年发生了深刻的变化：学术界越来越意识到，肿瘤患者携带的致癌突变是复杂的、是多种多样的，对靶向药的敏感性，也是取决于众多致癌突变综合的作用。因此，单独只看一个最主要的致癌突变就决定治疗方案，可能是不完美甚至是错误的。未来，随着技术的进步和成本的下降，在指导药物选择方面，我们需要考虑的是多基因、多层面、多组学的综合影响。   在这样的学术理念指导下，近期越来越多的临床试验数据显示，不管是化疗，还是靶向药、免疫治疗，甚至是它们之间的联合治疗，到底如何排列组合能发挥最佳疗效，都可以用一个基于多组学检测的分子分型来指导。   比如晚期肾癌患者，PD-1抗体单药，PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，PD-1抗体联合一个抗血管生成药物（阿昔替尼、仑伐替尼、卡博替尼等）都是指南推荐的可选的一线治疗；但是这些治疗对于全体人群，有效率均不足50%，甚至低于40%，对于一个具体的病人而言，到底哪一种选择更好，在此之前是没有答案的。   近期，一项发表于《柳叶刀.肿瘤学》上的研究，利用一套来自35个基因突变和表达的情况构建的分子分型系统（具体怎么分的非常复杂，一般的病友甚至一般的医生都记不住的，反正标本交给相关的检测部门，人家检测完，会告知最终的分型结果），将晚期肾癌患者分成4型： ● 1型和4型是潜在对免疫治疗比较敏感的，这一次1:1分组，一组接受O药单药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗； ● 2型和3型则1:1分组，一组接受单独的靶向药治疗，一组接受双免疫治疗。   结果如下：   ● 1型患者，接受双免疫治疗的有效率高于单药（39% vs 29%）；4型患者，其实双免疫治疗和单药的有效率接近（44% vs 50%）；   ● 2型患者，单药靶向药的疗效已经和双免疫治疗相当（50% vs 51%）；而剩下来的3型患者最难治，单药靶向治疗的有效率几乎是0，双免疫治疗的有效率也不过是20%。   因此，经过这样一分型，每一个类型的最佳治疗方案就出来了，1型优选双免疫，2型或许可以先选择单药靶向治疗，3型优先双免疫治疗，4型单药PD-1可能就够了。   同理，去年底广东省人民医院吴一龙教授团队关于EGFR突变非小细胞肺癌术后的辅助治疗，发表过一个类似的研究。EGFR突变的肺癌，手术做完了，到底是打化疗，还是吃靶向药，一直以来众说纷纭，做了好几个三期临床试验，有的成功，有的失败。因此，很多教授都指出：虽然都是EGFR突变的肺癌，可能病人和病人之间还存在着巨大的差异，要利用多组学检测进一步分分亚型。   对171个患者的病理组织进行深度测序并和治疗结果进行匹配后发现，除EGFR之外，有5个基因突变显著影响疗效：RB1，NKX2-1，CDK4，TP53，MYC。这些基因突变有的是提示辅助化疗更好，有的是提示辅助靶向药更好。 通过对这5个基因进行加权平均，可以把总人群分成3大类： ● 一类是不携带任何突变或者携带正向和负向的突变基本相互抵消的人群，这类病人术后接受靶向治疗和接受化疗，疗效基本相当； ● 第二类是携带正向突变（倾向于靶向药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助靶向治疗； ● 第三类是携带负向突变（倾向于化疗药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助化疗。   这样三分法之后，再把当初所有EGFR突变分群接受靶向药对比化疗的临床试验数据套进去，谁优谁劣一目了然。     综上所述，未来更多的研究将不再单纯只考虑一个基因对药物敏感性的影响，而是需要综合考虑多个基因，甚至是多个层面（基因层面，mRNA层面，蛋白表达层面等）的致癌因素，最终构建出靠谱的分子分型，从而更好地指导抗癌药物和抗癌方案的选择。     参考文献： [1]. Nivolumab,nivolumab-ipilimumab, and […]

甲磺酸伏美替尼（商品名，艾弗沙®）是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类靶向治疗药物，是我国原研的国家1类创新药。 今年4月初结束的2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼）一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅲ期注册临床研究结果。研究结果显示伏美替尼疗效优异，无疾病进展生存（PFS）时间达到20.8个月，相比吉非替尼治疗组，降低56%疾病进展或死亡风险。 伏美替尼治疗组的中位PFS达到20.8月 值得一提的是，在所有一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI类药物的III期临床研究中，伏美替尼是首次突破20个月的药物。 安全性方面，伏美替尼也显示了优势。伏美替尼治疗组的中位暴露时间（治疗时间）为18.3个月，比对照组的11.2个月长了不少，但是3级或3级以上的与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率却低于对照组，仅11%。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是看无疾病进展生存（PFS），即药物有效控制疾病进展的效果；第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 为什么控制甚至预防肺癌脑转移那么重要？ 肺癌脑转移是最常见的一种肺癌远端转移，也是肺癌治疗失败的重要原因之一。随着EGFR敏感突变晚期NSCLC的PFS不断延长，这部分患者生存期越来越长，发生肺癌脑转移的人群就会越来越多。所以，对于晚期肺癌患者来说，有效预防肺癌脑转移，高效控制肺癌脑转移直接关系到肺癌患者的生存期。 那伏美替尼对脑转移患者的疗效如何呢？研究数据显示，在伏美替尼治疗组中，有35%伴有脑转移的患者，但是相比对照组，伏美替尼治疗可降低50%的疾病进展或死亡风险。 所以，对于棘手的已出现脑转移肺癌患者，伏美替尼一线治疗也显示了优异的疗效，因此，对于中国肺癌患者来说，伏美替尼是一个很好的选择。 那患者自然而然会想到下面两个问题： 伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC何时能获批？ 当前以及未来，EGFR敏感突变肺癌是否都应该首选三代EGFR-TKI类的靶向药物呢？ 对于初次诊断为EGFR敏感突变的晚期NSCLC，当前国内权威的肺癌治疗指南既推荐第三代药物，也推荐了一代和第二代药物。 《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南 （2021版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1] 而且在临床实践中，也确实有医生会首选第一代和第二代药物，虽然大量研究（包括这次发布的伏美替尼研究）结果显示，三代药物在疗效和安全性上比第一代和第二代药物有明显的优势。 但是，在真实世界中，医生和患者选择药物不一定仅看疗效和安全性，而是还会考虑很多其它因素，比如医生对于一个药物的熟悉程度。一代、二代药物在国内获批较早，所以医生使用更有经验。但是近几年，这种情况也在改变，尤其是在治疗伴有脑转移的肺癌患者时，医生都会毫不犹豫，首选三代EGFR-TKI类药物。 另外，医生也会考虑药物价格、药物可及性（比如医院是否有药）、医保报销情况等因素。在这方面，第一代药物价格较便宜，而且都已获得医保报销，所以肯定更具有优势。近两年，为了让更多国内患者尽早能用上好药，三代EGFR-TKI类药物在获批后即被快速地纳入国家医保报销目录。 2021年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 仅仅9个月后，该治疗适应症就被纳入国家医保报销目录。自今年1月1日起，伏美替尼价格从原来每盒16800元全自费，降到了现在的每盒3304元；在纳入医保报销后，患者的治疗负担也就从每月67,200元降到了1,800多元。 伏美替尼进入国家医保报销目录后，随着医院和药店都有药，伏美替尼势必能让更多中国肺癌患者从其治疗中获益。而此次在世界舞台上所展示的耀眼光彩也势必加速国家对伏美替尼一线治疗这一适应症的审批。去年11月，该治疗适应症已获国家监管部门授予突破性疗法认定，并被纳入优先审评药物名单。 伏美替尼被患者戏称为“弗药”，期待在临床研究中已显示出突破性疗效和优异安全性的中国“弗药”能尽早被中国肺癌患者用上，并为他们带来更长生存和更优的生活。 参考文献： [1]. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884.  

前几年网上有一个段子，说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时，因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子，但在今年的AACR年会上，发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好，无法获得中位无进展生存期数据。   这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中，劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外，相比克唑替尼，劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。   劳拉替尼 ALK融合突变常见于肺癌，是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中，207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗，两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病，真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂劳拉替尼，不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果，还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是，ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5]，劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障，杀死颅内的肿瘤。 ALK抑制剂作用机制 CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中149人使用劳拉替尼，147人使用克唑替尼。基线时，两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁，女性分别占56%和62%，分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。 在之前公布的数据中，劳拉替尼组患者的客观缓解率76%，70%的患者持续缓解超过1年，1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%，只有27%的患者持续缓解1年，1年无进展生存率39%。 而随着时间的推移，劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时，两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%，中位无进展生存期9.3个月。 相比于克唑替尼，劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。 由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障，在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著，患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中，劳拉替尼的颅内客观缓解率83%，颅内完全缓解率72%，而克唑替尼只有23%和8%。 安全性上，劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件，高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗，反而低于克唑替尼组的10%。 劳拉替尼如此出众的成绩，着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评，预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高，惠及更多患者，更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法，不必再羡慕“钻石突变”。 参考文献： [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 [2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010. [3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in […]

近日，阿斯利康和第一三共宣布，他们联合研发的抗体偶联药物Enhertu（DS-8201）在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功[1]。无论患者的激素受体（HR）状态如何，Enhertu的总生存期和无进展生存期均优于化疗。 这也是首个在HER2低表达患者中获得成功的HER2靶向疗法。此前，HER2低表达的患者只能被当做HER2阴性。如果患者的HR是阳性还好，用不了HER2靶向药也可以使用内分泌疗法。但HR阴性的HER2低表达患者，就只能当做三阴性乳腺癌接受化疗，预后要差上很多。 1979年，麻省理工Robert Weinberg教授实验室的一位研究人员发现，从大鼠神经系统肿瘤中提取的DNA具有致癌作用，可以使小鼠细胞发生癌变[2]，首次发现了HER2这一癌基因。 8年后，加州大学和德州大学的科学家们共同发现，大约有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增和过表达，以致平均每个癌细胞表面有200万个HER2分子，是正常值的100倍[3]。也正是HER2的过表达导致了癌细胞失控的增殖，HER2过表达的乳腺癌患者生存率更低，复发速度更快。 1998年时，首个HER2靶向药曲妥珠单抗III期临床试验成功[4]，FDA也于同年批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌。时至今日，曲妥珠单抗依然活跃在抗击HER阳性乳腺癌的前线。 曲妥珠单抗（赫赛汀） 不过，应用曲妥珠单抗的这个HER2阳性的标准着实有些严苛。在免疫组化试验中，HER2表达评分为0的肿瘤，以及评分为1+和2+的低表达肿瘤都被认为是阴性，只有3+才是阳性。 据统计，在HER2阴性的乳腺癌患者中，大约有一半其实是HER2表达评分为1+或2+的低表达患者[5]。另外，在复发性乳腺癌中，原本不表达HER2的患者中有相当一部分会变为低表达，原本HER2阳性的患者也有少数会变成HER2低表达。 乳腺癌复发时HER2表达发生变化 这些HER2低表达的患者，癌细胞表面也有HER2分子，只是数量较少，仅靠曲妥珠单抗抑制HER2功能不足以杀死这些癌细胞。但如果在曲妥珠单抗上偶联上化疗药物，通过癌细胞表面少量的HER2分子，精准地把化疗药运送到癌细胞处，或许就能有效杀死HER2低表达的癌细胞了。 Enhertu就是这样一个抗体偶联药物，它是在曲妥珠单抗上偶联了一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂。在此前的I期临床试验中，54位HER2低表达患者接受了Enhertu治疗，20人完全或部分缓解，客观缓解率37.0%，中位缓解持续时间为10.4个月。 此次Enhertu在HER2低表达患者中III期临床试验成功，第一三共的全球研发负责人Ken Takeshita表示： “Enhertu继续重新定义HER2靶向治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期临床试验，与标准治疗相比，该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享 DESTINY-Breast04的详细发现，并与全球监管机构展开讨论，以期将ENHERTU用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。” 阿斯利康与第一三共也表示，具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://www.biospace.com/article/releases/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-significantly-improved-both-progression-free-and-overall-survival-in-destiny-breast04-trial-in-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer/ [2]. Delaney P.HER-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[J].1999. [3]. Slamon D J,Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the […]

近年来，靶向治疗已成为癌症治疗的重要手段之一，它凭借“肿瘤细胞针对性强+副作用低”的优势，使很多常见恶性肿瘤的治疗效果显著提高，大大提升了患者的生存期和生活质量，也因此被癌症患者和家属视为“救命稻草”。 但其实，靶向药并不是人人可用，而且它的使用是有很多讲究的，你不经意间吃的一些食物或者药物，都会大大降低靶向药的疗效，甚至会让你置于危险之中。 今天，小募就给你介绍一下那些影响靶向药疗效的食物和药物，避免你在治疗癌症的过程中踩雷，帮你更好地发挥靶向药的作用。 一、食物或药物为何能影响靶向药疗效？ 我们体内有一类叫做细胞色素P450 (CYP450)的酶，临床上约90%的药物都是通过这类酶来代谢的，如果食物或药物中的某些成分能抑制或诱导CYP450酶的活性及表达，就会导致药物作用或毒性的改变。 具体来说，当这种酶合成增加或活性提高时，药物代谢加快，药物作用减弱或缩短，反之则会抑制药物代谢，增加药物作用及毒性。 临床上，很多抗肿瘤药，包括阿来替尼、克唑替尼、特罗凯、安罗替尼、吉非替尼、奥西替尼、卡博替尼、乐伐替尼、阿西替尼、色瑞替尼、奥拉帕尼、拉帕替尼等靶向药，以及多西他赛、培美曲塞、紫杉醇等化疗药都会受到这一机制的影响。 二、服用靶向药期间，这些食物不能吃！   CYP450酶是一个庞大的代谢酶家族，它的成员有很多，其中受食物影响较多的主要有CYP3A4､CYP2C､CYP2E1､CYP1A2和CYP2D6这几种亚型，如果食物中的某些成分影响了这些酶的活性或表达，就会影响靶向药的疗效。   1. 增加靶向药不良反应的食物   比如葡萄柚、大豆､含黄酮类化合物的果蔬､辣椒以及大蒜等食物，它们能抑制CYP3A4这种酶的活性，降低靶向药的代谢速度，导致血药浓度升高，增加患者出现口腔溃疡、甲沟炎、腹泻、呕吐等不良反应的发生率，甚至诱发药物中毒。   这些食物对靶向药的疗效有多大影响呢？以葡萄柚为例，有研究表明，230毫升的葡萄柚汁，对肝内CYP3A4酶的抑制作用可持续24小时至72小时。   所以，在服用靶向药期间，要避免吃上述食物。  2. 降低靶向药疗效的食物 在我们常吃的食物中，像巧克力、咖啡因、茶叶、碳烤食物、蜂蜜以及酒等都属于这类食物，它们会增加CYP3A4等酶的活性成分，从而加快药物的代谢，导致靶向药物药效降低。 除了刚刚说的这些食物之外，还有一些食物也会对CYP450酶的活性起到抑制或者诱导的作用，你可以参考下图来查看。 ??? 三、服用靶向药期间，这些药物要慎用！   与药物代谢有关的CYP450酶主要包括CYP3A4､CYP2C19､CYP1A2和CYP2D6等几种，其中CYP3A4是最主要的，它可代谢包括抗肿瘤药物在内的约60%的临床用药。   所以，能影响这几种酶活性的药物都可能会影响靶向药的疗效，它们会通过下面这三种方式来影响靶向药的疗效：   1. 作为抑制剂：   会抑制CYP450酶的活性，导致靶向药在身体的代谢减慢，治疗效果不会因此增强，但副作用会明显加重。所以，要尽量避免这类药物与靶向药联用。   2. 作为诱导剂：   这类药物能够诱导CYP450酶的产生，导致CYP450酶含量过高，靶向药代谢速度过快，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，治疗效果大折扣，甚至会降低患者OS的生存获益。   因此，在服用靶向药期间，也要尽量避免和这类药物联用，如果必须要使用的情况下，应间隔足够的时间或者调整靶向药的剂量，具体的调整方法应听从医生的建议。   3. 作为底物：   何谓酶的底物呢？我们都知道，酶是一种有催化功能的蛋白质，底物就是能和特异的酶结合的物质。当酶结合其特异底物时，在适当条件下，就会被催化转变为其它物质，它对靶向药疗效的影响跟抑制剂类似。 我们常用的药物中，哪些药物属于这三类药物呢？你可以对照下面的表格来了解下～ ??? 除了上面这些西药之外，像人参、土茯苓、丹参、华蟾素、香菇多糖、消癌平、康艾、康莱特等中药或者中成药也对CYP3A4酶有抑制或者诱导的作用，也会影响靶向药的疗效。 至于哪种靶向药和哪类药物不能一起吃，你可以对照上面的表格和靶向药的说明书来看，像吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼等药物就不能与CYP3A4抑制剂/诱导剂联用。  

PD-1抑制剂的成功，让肿瘤的免疫治疗成为一个热门领域。近些年来，不断有新的免疫检查点分子被发现，新的免疫治疗药物问世。在近日的美国癌症研究协会（AACR）年会上就出现了一个新的免疫治疗药物——TTX-030[1]。 TTX-030是一个CD39抑制剂。在AACR上公布的最新研究数据中，44位胃癌或胃食管交界癌患者接受了TTX-030治疗，其中38人完成疗效评估，2人完全缓解，21人部分缓解，客观缓解率61%。另有12人病情稳定，仅3人疾病进展。 而且这一研究在韩美两国进行，57%的受试者是亚裔，试验结果对中国人更具参考意义。 AACR年会上的研究摘要 TTX-030所靶向的CD39分子，本质上是一个细胞外的ATP酶，与CD73等分子共同负责将细胞外的ATP水解成腺苷[2]。 ATP我们都知道是生物体中的“能量通货”，是很多生理过程的直接能量来源，主要存在于细胞内部。而当ATP被大量释放到细胞外，往往意味着此处有细胞死亡或受到胁迫，需要免疫系统赶来处理。因此，细胞外的ATP是一个促炎信号。 而在肿瘤中，虽然经常有大量的癌细胞坏死，释放ATP，但癌细胞却会利用CD39、CD73等分子将其水解成腺苷。而细胞外的腺苷正好与ATP相反，是一个免疫抑制信号。这一来一去，把促炎的ATP变成了抑制炎症的腺苷，有效抑制了抗肿瘤免疫反应。 CD39与CD73等分子共同作用，将促炎的ATP水解成抑制炎症的腺苷（ADO） 研究显示，通过抑制CD39打断这一过程，可以多方面的促进抗肿瘤免疫[3]。抑制CD39不但能促进效应T细胞增殖，激活NK细胞，还能抑制MDSC、1型Treg细胞等免疫抑制细胞的功能，并让巨噬细胞向促炎表现转化，分泌TNF、IL-12等促炎细胞因子，多方面共同促进抗肿瘤免疫。 TTX-030正是一个CD39抑制剂。本次临床试验一共纳入了44位HER2阴性的胃癌或胃食管交界癌患者，试验TTX-030、PD-1抗体budigalimab和FOLFOX化疗组合联合治疗。这些患者中位年龄61岁，41%为女性，57%是亚洲人，70%患有胃腺癌，30%患有胃食管交界腺癌。 数据截止时，中位随访139天，38位患者完成了疗效评估，2人完全缓解，21人部分缓解，12人病情稳定，3人疾病进展，客观缓解率达61%。 这38位患者中有36人已知PD-L1联合阳性评分（CPS），其中PD-L1低表达（CPS<1）的有10人，4人在治疗后缓解；中表达（1≤CPS＜5）也有10人，8人在治疗后缓解；高表达（CPS≥5）有16人，11人缓解。 安全性上，89%的患者在试验中出现过不良反应，48%的患者出现过与TTX-030相关的不良反应，11%的患者出现过与TTX-030相关的3级或4级严重不良反应。 目前，TTX-030用于其他实体瘤和淋巴瘤的研究也在进行之中。 参考文献： [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20157 [2]. Vultaggio-Poma V, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancer therapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496. [3]. Moesta A K, Li X Y, Smyth M J. Targeting CD39 in cancer[J]. Nature Reviews Immunology, […]

4月13日，拜耳公司宣布旗下的泛癌种靶向药拉罗替尼（商品名维泰凯）在中国获批[1]。   拉罗替尼靶向的是NTRK基因融合。NTRK基因本身是一个神经生长因子的受体，参与调控神经元的生长发育，而在癌症中，NTRK基因和其它基因融合，形成一个异常激活的嵌合癌蛋白，造成细胞的癌变。 NTRK基因融合广泛存在于不同的成人和儿童癌症之中，发生频率因癌种而异[2]。一些罕见癌症，如分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤，NTRK融合的发生率很高，超过90%。而在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等常见肿瘤中，NTRK融合也有较低的发生率。 不同成人和儿童肿瘤中的NTRK融合发生率 虽说NTRK基因融合在常见癌症中的发生率较低，但NTRK靶向治疗的效果却很好，NTRK融合也因此成为了一个罕见但有效的“钻石突变”。癌症患者如果在基因检测中发现了NTRK融合，堪比中大奖。 比如非小细胞肺癌，NTRK融合的发生率在0.1%~1%左右，相对罕见[3]。在今年初的一项研究中，15位NTRK融合非小细胞肺癌患者接受了拉罗替尼治疗并完成了疗效分析，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展，客观缓解率和疾病控制率分别达到了73%和93%[4]。 研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位NTRK融合非小细胞肺癌患者中，客观缓解率73% 而在更早的一项多癌种研究中，55名年龄从4个月到76岁不等，所患癌症包括乳腺分泌性癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、黑色素瘤、胃肠道间质瘤等17种不同癌症的患者接受了拉罗替尼治疗。 这些患者中，7人完全缓解，34人部分缓解，7人病情稳定，5人疾病进展，2人提前退出，总体的客观缓解率达75%。在发生了完全或部分缓解的41名患者中，86%在数据截止时依然在接受治疗或进行了根治性手术。 55位不同肿瘤患者在接受拉罗替尼治疗后肿瘤体积的变化 参考文献： [1]. https://www.bayer.com.cn/index.php/NewsCenter/newsDetail/id/654 [2]. Cocco E,Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitortherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747. [3]. Farago A F,Taylor M S, Doebele R C, et al. Clinicopathologic features of non–small-celllung cancer harboring an NTRK gene fusion[J]. […]

▎临床问题： 除了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌外，哪些癌症类型及其临床特征与BRCA1和BRCA2致病性突变有关？ BRCA致病突变基因检测在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌诊疗中的重要性已被广泛认可。还有其他哪些癌症类型及其临床特征也与BRCA致病突变有关，尚不清楚。来自JAMA Oncol的一项研究检测并评估了BioBank Japan的DNA样本和临床信息，以确定BRCA1和BRCA2致病性突变相关的其他癌症类型及其临床特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2003年4月至2018年3月期间，纳入了来自一个基于医院的多机构登记处BioBank Japan的63828名常见癌症类型患者和37086名对照的DNA样本和临床信息，在2019年8月至2021年10月期间进行数据分析。研究最终纳入65108名患者[诊断时的平均年龄，64.1岁；27531（42.3%）女性]和38153名对照组[登记时的平均年龄，61.8岁；17911（46.9%）女性]，通过基于多重聚合酶链式反应的靶序列方法鉴定BRCA1和BRCA2编码区和2bp侧翼内含子序列中的种系致病变异，通过比较每种癌症类型的患者和对照组之间的致病变体携带者频率，评估（可能的）致病性变异与每种癌症类型的相关性。 ▎主要发现： 与BRCA致病突变相关被定义为比值比（OR）＞4.0、P＜0.0001，BRCA1中的胆道癌（OR=17.4；95%CI 5.8-51.9）、BRCA2中的食道癌（OR=5.6；95%CI 2.9-11.0），以及BRCA1中的胃癌（OR=5.2；95%CI 2.6-10.5），此外还有BRCA2中的4种既定的癌症类型（OR=4.7；95%CI 3.1-7.1）。 BRCA1和BRCA2分别与2种和4种其他癌症类型有关联。根据亲属中报告的癌症类型数量的增加，胆道癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的携带者增多。 ▎不足与展望： 这项病例对照研究结果表明，BRCA1和BRCA2的致病性变异与7种癌症类型的风险相关，提示BRCA1和BRCA2基因检测具有更广泛的临床意义。 参考资料： [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2791277    

EGFR-TKI药物相关性肝损伤（ DILI）会影响患者的生活质量，降低患者靶向治疗的依从性，增加停药风险，从而影响治疗效果。因此，应加强对患者的宣教，早期发现并识别肝功能损伤，提前采取相关的预防措施。 EGFR-TKI治疗中应充分权衡抗肿瘤治疗的获益和可能带来的不良反应风险，既避免不必要的剂量减少或者中断治疗从而影响抗癌效果，也避免忽视相关的风险。 TKI相关性DILI诊断仍具挑战 DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。 TKI相关性DILI目前仍属排他性诊断。 在实践中，对疑似DILI患者，首先要确认患者是否存在肝损伤；其次需排除引起肝损伤的其他病因；最后通过因果关系评来确定肝损伤与可疑药物TKI的因果关系。 DILI临床表现相对无特异性，依旧是根据实验室检查来诊断。 *注ALT：血清谷丙转氨酶；AST：血清谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转氨酶； 不同TKI药物继发DILI发生率不同。在目前已公布EGFR-TKI相关临床研究中，DILI发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3%。 药物性肝毒性不同临床分型亦不同 大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞损伤，受伤的肝细胞漏出转氨酶（AT）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶（ALP）和胆红素上升为主要表现。 肝损伤分型 ALT：血清谷丙转氨酶；AST：血清谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转氨酶；ULN：上限； R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN） 肝损伤分级 ALT：血清谷丙转氨酶；TBil：总胆红素；ALP：碱性磷酸酶；ULN：上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度；DILI：药物性肝损伤 肝毒性导致TKI停药的原则 对于大多数DILI，目前尚无特异性治疗药物，通常及时按停药标准停用肝损伤药物是最有效的手段，但临床上仍需充分权衡停药引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。 由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应，临床上很常见ALT和AST暂时性波动，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现下列情况之一： ①血清ALT或AST>8×ULN； ②ALT或AST>5×ULN，持续2周； ③ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1. 5； ④ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%） 有诱发急性肝功能衰竭的征象，宜立即停药。 TKI相关性DILI药物治疗 适当应用保肝药物：重型成人患者可首选N-乙酰半胱氨酸（NAC），临床越早应用效果越好；总胆红素升高为主肝损伤选熊去氧胆酸及腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽0.6-1.2g/d肌注或静滴治疗；ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤选异甘草酸镁； 糖皮质激素仅限用于超敏或自身免疫征象明显、且停用EGFR-TKI后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者；   轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）；   急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时血浆置换和/或紧急肝移植。 如何预防肝毒性发生？ 用药前： 认真阅读说明书，了解药物肝毒性的整体情况，包括了用药禁忌和相关注意事项；尽可能避免有肝脏毒性药物联用；对有肝脏基础疾病的高危人群慎用肝毒性药物。 用药后： 严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化指标检测；对既往治疗后出现肝损伤的患者应个体化调整所用药物及剂量；联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整。 参考文献： [1].胡洁, 林丽珠, 骆肖群,等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019. [2].王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.

靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。 近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低[1, 2]（图1）。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。 基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。 2.卡马替尼： GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。 后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。 表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

指南、共识基于诊疗方案的循证医学证据、可及性以及专家组的意见给出对应治疗建议，因此，向来都是中国临床肿瘤医生实践当中的重要指导和参考，并能进一步提高肿瘤规范化诊疗水平。 正大天晴1.1类新药安罗替尼目前已经斩获包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等多个癌种的适应证，而同为一类新药的派安普利单抗目前也已经获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的适应证。安罗替尼以及派安普利单抗也受到多个中国顶级诊疗指南、共识的“青睐”，本文就带您盘一盘。 NSCLC 1.驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼II级推荐（2A类证据）（表1）；IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗，安罗替尼III级推荐（2A类证据）（表2）。 表1 EGFR突变的NSCLC治疗 表2 ALK融合阳性NSCLC的治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中也指出驱动基因阳性Ⅳ期非鳞NSCLC患者：对于EGFR阳性、ALK融合基因阳性、ROS1基因重排阳性患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）；对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。 中国医师协会肿瘤医师分会发布的Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]指出：驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过２种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。 2.驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗： 2021版CSCO NSCLC诊疗指南[1]中指出：IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼I级推荐（限2个化疗方案失败后）（1A类证据）；IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗，安罗替尼II级推荐（限外周型鳞癌）（1B类证据）。 表3 IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗 表4 IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出：驱动基因阴性IV期NSCLC患者的三线治疗，在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类证据）。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]提到：驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。 三大指南推荐意见基本相同，可见安罗替尼三线治疗地位已经夯实，不管是驱动基因阴性还是阳性的患者皆可从中获益。以上诊疗推荐基于安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER0303）的结果，ALTER0303研究结果显示：对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），OS延长3.3个月（中位9.6个月 vs. 6.3个月，P=0.002），死亡风险下降32%；PFS延长4.0个月（中位5.4个月 vs. 1.4个月，P<0.001）[16]。 除此之外，第一版重症肺癌国际共识（2021版）[4]共识3：重度肺癌的诊断和治疗的益处中提到：在伴有慢性疾病的肺癌患者中，潜在疾病的复发或恶化可能导致PS评分的波动。在一项研究中，在70名PS评分为2-3分的肺癌患者中，40%的人有潜在的肺部疾病，在安罗替尼联合S-1治疗后，PS评分下降，并出现分期波动。 2018年5月，安罗替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展，且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 SCLC 2021版CSCO SCLC诊疗指南[5]中指出：SCLC的三线及以上治疗I级推荐安罗替尼（2A类证据）。 表5 SCLC的三线及以上治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[2]中指出广泛期SCLC的三线治疗，推荐安罗替尼（1类证据）；Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）[3]也提到对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。 我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究（ALTER1202）结果显示[17]，安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了81%。OS亦有显著获益，安罗替尼组为7.3个月，安慰剂组为4.9个月（HR 0.53，P=0.0029）。 安罗替尼的不良反应易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，因此三大指南一致推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上的治疗选择。 甲状腺癌 2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南[6]中指出：安罗替尼获分期为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）复发转移性Ⅱ级推荐（1B类证据）。 表6 RAIR-DTC复发转移性治疗 安罗替尼在2020年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报道了一项II期双盲、随机对照临床研究结果，针对局部晚期或转移性RAIR-DTC（其中80.5%的患者在入组前12个月内疾病进展），安罗替尼组ORR达到59.2%，在PFS上显著优于安慰剂组，并且在调整了交叉治疗的影响后获得了OS的获益。 此外，中国医师协会发布的甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）[7]中指出：推荐安罗替尼用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。2021年2月2日，安罗替尼获NMPA批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，填补了国内MTC的治疗空白，打破了国际壁垒。 软组织肉瘤 2021版CSCO软组织肉瘤诊疗指南[8]中指出：安罗替尼获晚期/不可切除软组织肉瘤二线靶向治疗唯一I级推荐（1A类证据）；安罗替尼获腺泡状软组织肉瘤一线治疗唯一I级推荐。 表7 晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗 表8 腺泡状软组织肉瘤一线治疗 中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会、中国医疗保健国际交流促进会发布的原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识（2019版）[9]中提及安罗替尼作为分子靶向药物用于某些特定类型软组织肉瘤的治疗。 肝癌 国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南（2022）版中[10]正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究提到：一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的1b/II期研究共入组31例患者，截至2020年12月31日，有29例患者疗效可评估，根据RECISTI.1标准评估的ORR为31.0%，DCR为82.8%。中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到，6个月和12个月的OS率分别为93.2%和69.0%（证据等级4，推荐C）[18]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究（ALTN-AK105-Ⅲ-02）正在进行中。 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[11]中也提到该Ib/II期研究的结果，可见安罗替尼联合派安普利单抗的治疗模式潜力无限。 国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、CSCO肝癌专家委员会发布的基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）[12]中提到：“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案中，安罗替尼+PD-1/PD-L1的疗法可作为替代方案。 […]

在肺癌的突变靶点中，ALK基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现，该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。 目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）国内获批，作为ALK-TKI的又一“强势选手”，该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益？未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化？靶向药物扎堆，国内药企开发应该如何避免同质化……本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。 周彩存教授 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任 一 布格替尼国内获批 国内ALK-TKI新增强势选手 据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。 2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®（布格替尼片）正式获得国家药监局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩莎替尼，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。 肺癌领域靶向药物越来越多，各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益，不过也还存在一些待解决的问题。 据周彩存教授介绍，尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效，患者预后改善，延长了无进展生存时间（PFS），不过，该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。 而且，一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。   如今新的二代ALK抑制剂的出现，大大延长了患者的生存期，帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗，同时也不输大热的免疫新药疗法。   二 全新ALK-TKI抑制剂 综合实力不俗 2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世，同初代药物相比呈现出三大特征：一是治疗的安全性更高；其次，二代药物已经能够透过血脑屏障；三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。 在众多二代ALK-TKI里，布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面，布格替尼有望成为目前的一线主流药物。 公开资料显示，布格替尼主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求，武田的布格替尼在国内获批，无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。 根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。 布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率（ORR）为78％，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。 布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57%（对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。   基于疗效与安全性的保障，布格替尼是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂，帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。 此外，周彩存教授介绍，临床数据显示，在克唑替尼失败后，再使用二代产品的情况下，布格替尼的疗效相对更为出色。  “无论从中位无进展生存时间（PFS）来讲，无论90毫克组还是180毫克组，它的PFS都是最长的，PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中，在克唑替尼失败以后，我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。 同时，现有数据也表明，在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后，使用布格替尼的患者，依然能够看到不俗的疗效。 作为一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美国获批上市，用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月，FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者，其适应症进一步扩展。目前，该药已在全球40多个国家及地区获得批准，并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。 布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，并且与三代产品比较也依然不逊色。 另据了解，因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著，布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前，布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日，布格替尼获得海南省药监局批准，作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。   三 二代ALK-TKI仍是主流 专家呼吁国内药物研发加强创新合作   随着二代ALK-TKI不断涌现，且综合疗效优于一代产品，市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批，又陆续进入医保目录，当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。 经新浪医药梳理，在武田的布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示，后续随着布格替尼上市后进入一线市场，并拿到医保的入场券，预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后，也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。 目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下，国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物，即色瑞替尼。 对此，周彩存教授认为，尽管Me too药物研发成本低，但是利润空间基本上也没有多少，药企之间相互竞争，实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制，找到相应的靶点，研发出更好的服务于临床的第四代，或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示，不管是外资企业还是内资企业，都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作，竭力满足临床未被满足的需求。

3 月 18 日，NMPA 官网最新批件显示，贝达药业的 ALK 抑制剂恩沙替尼胶囊新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 首个国产ALK-TKI，一路高歌猛进！ 恩沙替尼（ensartinib，代号X-396）是首个上市的国产ALK抑制剂，其特点是高效、低毒、且对脑转移疗效非常突出。是贝达药业及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂。 2018 年 12 月 贝达药业向国家药品监管局（NMPA）提交恩沙替尼的上市申请； 2020 年 11 月 恩沙替尼正式在中国获批上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 2021年12月 恩沙替尼成功进入2022年医保目录，由之前价格的8026.2元每盒（100mg*14粒），进医保后，价格降低为2380元每盒，降价幅度达到70%。医保报销范围：适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 2022年3月 恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 恩沙替尼一线适应症的上市申请是基于Ⅲ期随机对照研究（NCT02767804）eXalt3研究数据： eXalt3 是一项随机、开放标签的全球多中心 3 期临床，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DOR 等。 结果显示：恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%； 在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 […]

编者按： 3月21日，中国国家药监局（NMPA）官网发布的《药品注册证书》（药品批准文号：国药准字H20200009、国药准字H20200010）证明文件显示，贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）新适应症已在中国获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®） 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月，恩沙替尼在中国获批上市，适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增，将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分，eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授；全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日，全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果（数据截止日期2020年7月1日），影响因子(IF)为31.777。 研究设计 eXalt3研究全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者，分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。 研究结果 截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据 研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性，常见不良反应为一过性皮疹，相比较内脏及血液毒性，具有易发现易处理的特点。 媒体之声，中国PI吴一龙教授观点汇总 eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后，引起了多家媒体的广泛关注和报道，该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师 IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员   恩沙替尼疗效肯定，安全可靠 吴一龙教授此前在接受【医悦汇】的专访中对恩沙替尼一线治疗研究数据及研究结果进行深入解读。 他表示，从eXalt3研究现有的数据中看到，恩沙替尼在脑转移的控制力是传统克唑替尼的三倍，对脑转移的控制力可以达到很好的高度。同时，安全性非常高，目前其在不良反应风险上并没有高于其他ALK抑制剂。此外，恩沙替尼对一些常见的耐药突变位点也有一定的抑制作用。 综合来看，恩沙替尼有非常鲜明的特色，作为中国自主知识产权的第一个ALK-TKI，具有强大的优势，相信恩沙替尼一线治疗适应证的上市会给临床提供非常好的治疗选择。 […]

编者按： 3月21日，中国国家药监局（NMPA）官网发布的《药品注册证书》（药品批准文号：国药准字H20200009、国药准字H20200010）证明文件显示，贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）新适应症已在中国获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®） 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月，恩沙替尼在中国获批上市，适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增，将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分，eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授；全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日，全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果（数据截止日期2020年7月1日），影响因子(IF)为31.777。 研究设计   eXalt3研究全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者，分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。 研究结果   截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据   研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性，常见不良反应为一过性皮疹，相比较内脏及血液毒性，具有易发现易处理的特点。 媒体之声，中国PI吴一龙教授观点汇总   eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后，引起了多家媒体的广泛关注和报道，该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师   IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 […]

ALK融合约占NSCLC的3%-5%。目前已经上市的ALK-TKI包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。因为可用靶向药众多，生存预后佳，故有着“钻石突变”之称。 那么针对罕见ALK融合位点的患者来讲，使用ALK-TKI能否依然获得长期的带瘤生存呢？在这里，我们报道了一位42岁的女性肺腺癌患者，同时拥有两种罕见的ALK融合位点，一线使用阿来替尼无进展生存期（PFS）超过19个月；治疗期间肺右下叶实现了部分缓解（PR），脑部病灶几乎消失，未发生明显不良事件！具体治疗经过，让我们一起来看看吧~ 案例分享 一名 42 岁中国妇女因刺激性咳嗽和呼吸急促，持续约 2 个月，被山东省肿瘤医院和研究所收治。 患者既往身体健康，无吸烟史或家族癌症史。 2020 年 3 月 10 日，对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描显示患者右下叶有一个 6.7 厘米 × 5.4 厘米的肿块，大脑中有多个大小不一的肿块。放射性核素骨扫描未发现骨转移（图未显示）。通过 CT 引导的肺活检获得活检标本。细胞形态与肺腺癌一致（图1A），肿瘤细胞甲状腺转录因子-1（TTF-1）和细胞角蛋白（CK）7阳性，CK5阴性（图1B ）。经综合评估，患者被诊断为转移性肺腺癌（cT4N2M1c，IVB期）。 图 1活检标本的组织学结果。(A) 肿瘤组织的苏木精和伊红 (HE) 染色 (100×, 400×) 显示肺腺癌；(B) 肿瘤组织免疫组化 (IHC) 分析显示甲状腺转录因子-1 (TTF-1) (100×) 和细胞角蛋白 (CK)7 (100×) 呈阳性，CK5 (100×) 呈阴性。 为了明确肿瘤的基因改变，专家们对从原发肿瘤活检获得的甲化固定石蜡包埋(FFPE)组织中分离的DNA进行了NGS检测。基于456个基因面板(Berry肿瘤公司，中国福建)，DNA测序结果确定了2个新的ALK融合位点：(HIP1)-ALK（等位基因频率：9.38%）（图2）和(LTBP1)-ALK（等位基因频率：10.28%）（图3）。 图 2在 NSCLC 患者中鉴定和验证亨廷顿相互作用蛋白 1 ( HIP1 )-间变性淋巴瘤激酶 ( ALK […]

ROS 1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。而这种突变类型患者现阶段治疗手段有限，主要与ALK或其他靶点共同用药。目前，克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。然而，ROS 1患者何时能迎来属于自己的能强效抑制ROS1时代？ 就在近日，一款针对ROS1抑制剂新药他雷替尼被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单！用于治疗（1）既往未经 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；（2）既往接受 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者！他雷替尼（Taletrectinib）是新一代首款在中国获得突破性疗法的ROS 1 和 NTRK的高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂，是我国ROS 1阳性融合性非小细胞肺癌患者治疗的里程碑！ 此次纳入突破性疗法是基于一项 TRUST 2 期试验，这是一项多中心、单臂、开放标签的研究，在携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌病人当中展开。试验共纳入119名患者，并且根据ROS1 抑制剂的治疗情况分为四组，在每周期21天内每日使用 600 mg的他雷替尼。 研究的主要临床终点是经确认的客观缓解率（ORR）。 在 2021 年中国临床肿瘤协会会议（CSCO）上更新的数据显示（截至日期：2021 年 6 月 16 日，患者入组后至少接受过 2 次肿瘤评估），在既往未经克唑替尼治疗患者组（N=21）中的客观缓解率（ORR）为 90.5%（19/21）；疾病控制率（DCR）为 90.5%（19/21）。而在既往接受克唑替尼治疗患者组（N=16）的 ORR 为 43.8%（7/16）；DCR 为 75.0%（12/16）。 据了解，他雷替尼还能透过血脑屏障，在脑转移患者中也具有颅内抗肿瘤活性！面对克唑替尼耐药的 G2032R 突变患者也展示了强悍的疗效。并且安全性高，只有少量神经系统不良事件。不仅如此，其耐受性良好，治疗相关的不良事件主要包括胃肠道不良事件和可逆天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。 在最新的NCCN指南中： 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼； 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼； 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 克唑替尼前瞻研究振奋人心 2021年WCLC大会中，一项东亚晚期ROS1阳性NSCLC患者的最大前瞻性2期研究(NCT01945021)闯入人们视线！结果显示:其客观缓解率 (ORR) 71.7% (95% CI, 63.0–79.3)中位缓解时间: 19.7个月 (95% CI, […]

2021年，在“精准医疗”理念的指导下，在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床，惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外，越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市，为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日， ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在其中32例存在可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% （95% CI: 38-74%）, 其中1例达到完全缓解，17例达到部分缓解，疾病控制率为97%，研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1：普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日，阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证，获得NMPA批准，用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期（DFS；未达到 vs. 19.6个月；HR 0.17；P＜0.001）。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs.28%）[3]。 图2：ADAURA研究主要终点结果 除此之外，2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示，在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS（HR 0.23）[4]。 埃克替尼 2021年6月3日，贝达药业的埃克替尼获NMPA批准，用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示，埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月（HR 0.36；95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，5年DFS数据尚未获得，总生存期（OS）数据尚未获得[5]。 图3：EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变，存在于大约3%-4%的NSCLC患者中，其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行了统计分析，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%）。在全分析集患者中（70例），经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。除此之外，赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好，存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，可通过调整剂量或停药解决，患者未发生间质性肺炎。 图4：赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib（AMG-510） 在NSCLC患者中，KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点，因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此，目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib（AMG-510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗（960mg，口服，每日一次）。结果显示，接受AMG-510治疗患者的ORR为36%（95%CI：28-45），81%（95%CI：73-87）的患者达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月），中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽（≥20%）。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献： [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

TKI类药物均能继发不同程度的腹泻，腹泻频次、性状、以及电解质紊乱等并发症能影响患者的生活质量、治疗依从性，进而影响到治疗效果。临床上一旦诊断为TKI药物相关性腹泻，要及时评估，并给予治疗。 为何会腹泻？腹泻的发生特点？ TKI导致腹泻的确切机制尚不明确。有研究显示，腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻。TKI相关性腹泻均往往发生在用药早期，随着治疗时间延长，腹泻发生率逐渐下降。因此，尽早进行抗腹泻管理尤为重要。 抗HER-2治疗TKI药物中拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼导致的腹泻，绝大多数发生于用药第1周至1个月内，半数以上患者≥3级腹泻首次发生的时间在用药1～10 d，中位时间为2～5d。奈拉替尼和吡咯替尼导致腹泻的发生率高于拉帕替尼。不同TKI的临床研究中腹泻发生率也不尽相同 表1：不同TKI药物腹泻发生率 如何诊断TKI相关性腹泻？ 腹泻的程度如何界定？ 此外，还应对下列内容进行评估： （1）确认出现腹泻症状的时间及持续时间； （2）记录排便次数及排便性状； （3）评估是否有发烧、晕眩、痉挛等症状，以排除伴随其他更严重副作用的可能； （4）评估患者的饮食特点与对先前治疗的依从性。 如何止泻？ 1、预防为先 此外，服用奈拉替尼的患者腹泻恢复后及腹泻致吡咯替尼停药，再次恢复治疗时，给予洛哌丁胺预防性止泻。 2、处理在后 a洛哌丁胺从4 mg开始（2片）， 在此之后，每次腹泻后、或每隔4h服用2mg（1片）（最高剂量16mg/d），直到排便停止达12h为止； b思密达用药有两点注意事项：1)水量要适量，不宜过多，也不宜过少；2)空腹服用。空腹服用时，药物才能在消化道黏膜表面形成一层保护膜，进而才能发挥止泻的作用； c阿托品5mg 6h/次，最大剂量为20mg/d；可待因片 30mg 4h/次 3、患者宣教 治疗前：告知患者TKI相关腹泻通常为1～2级，可通过调整饮食和应用止泻药物控制腹泻。尽早发现腹泻症状并及时就医，避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。指导患者每日记录排便的频率、大便性状变化情况，当排便发生变化时，立即告知医师，必要时按医师指导开始服用备用的止泻药物。 治疗时：嘱患者以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主。第1疗程无≥3级腹泻患者可恢复正常均衡饮食。腹泻严重（≥3级）时，应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物，避免饮酒。 TKI剂量如何调整 参考文献： [1].胡洁, 林丽珠, 骆肖群,等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019. [2].王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.

2日26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请广东省人民医院吴一龙教授担任名誉主席，邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授担任大会主席，与众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和真实世界研究（RWE）等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。医学界肿瘤频道有幸邀请到邬麟教授、吉林大学第一医院刘子玲教授和四川省肿瘤医院周进教授对本次大会内容进行精彩分享。 会议现场 EGFR-TKI三代同堂，达可替尼为L858R突变患者提供更优治疗选择 邬麟教授讲述了21号外显子L858R突变和19号外显子缺失患者的临床诊疗策略，在精准治疗的新时代，临床发现21号外显子L858R突变和19号外显子缺失患者的预后存在差异，治疗策略也并不太相同。一、二、三代EGFR-TKI均对19号外显子缺失患者有明显的疗效，然而一代、三代EGFR-TKI均对21号外显子L858R突变的疗效相对较差，需要对21号外显子L858R突变抑制程度更强、更敏感的TKI，因此大家期待能有更好的药物来克服这种瓶颈。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体（HER）抑制剂，更广泛抑制HER信号通路。研究发现，达可替尼治疗21号外显子L858R突变患者后，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著获益。厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗21号外显子L858R突变患者，显示出PFS获益，但OS没有获益。目前综合疗效和用药便利性的结果，达可替尼是21号外显子L858R突变患者的一种不错的治疗策略。国内指南共识推荐达可替尼作为EGFR敏感突变的一线治疗药物，且在21号外显子L858R突变人群中作为优先推荐。 刘子玲教授认为，EGFR-TKI三代同堂的时代，如何选择用药成为临床医生关注的热点。“我们要考虑的因素非常多，比如我们会基于既往循证医学证据来评估药物的疗效和安全性，此外还有耐药后的后续治疗问题、药物价格等因素，将这些因素进行综合考虑，来为患者选择合适的治疗方案。”在疗效方面，ARCHER 1050研究纳入了300多例亚洲人群，结果显示达可替尼一线治疗可以带来OS获益，且中位OS从数值上较全球人群更长。达可替尼是目前唯一一线治疗能为亚洲人群带来生存获益的EGFR-TKI。 周进教授指出，肺癌目前仍是全球癌症致死的主要原因，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC包括了鳞癌、腺癌等，腺癌是靶向治疗的重点人群，在中国几乎有一半的人群具有靶向治疗的机会，靶向治疗已经成为晚期NSCLC 最重要的全身治疗手段之一，临床上EGFR-TKI三代同堂，其中达可替尼作为第二代EGFR-TKI，可以精准抑制EGFR靶点，较一代TKI的抑制活性更强、更持久，达到控制肿瘤生长，使肿瘤消退的效果。 守躯入脑，达可替尼一线治疗脑转移患者的疗效显著 邬麟教授表示，EGFR突变晚期NSCLC患者脑转移发生率高、预后差，精准治疗有助于改善脑转移患者预后，二代达可替尼较一代TKI具有更高的血脑屏障穿透能力，临床研究证实达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC脑转移患者颅内疗效显著，全身疗效媲美总人群，安全性良好。在安全性方面，达可替尼的常见不良反应主要为皮肤黏膜反应，包括皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔溃疡等，均为EGFR-TKI类药物的常见不良反应，整体可控且容易管理。达可替尼的大部分不良反应可通过剂量调整和标准的药物治疗得到有效的控制，调整剂量后可有效降低3级不良事件发生率。基于其良好的疗效与安全性，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，达可替尼为初治人群带来全新治疗选择。 医保落地提高医疗可及性，造福更多中国患者 周进教授结合自身临床经验，也强调了医保对于抗肿瘤治疗的重要性。随着科技进步和肿瘤治疗方法的革新，众多靶向治疗药物、免疫治疗药物接连上市，晚期肿瘤患者获得了显著的生存期提升，某些药物甚至能够达到8-10年的生存期。然而伴随而来的问题就是经济负担加重，尤其是需要长期服用的药物带来的经济压力更重，很多患者因为经济问题延误用药导致疗效下降。新药进入医保可以大大减轻患者的经济负担，保障用药的顺利进行，助力疗效最大化。达可替尼被纳入医保目录，在减轻患者治疗负担的同时，也将为患者提供更多针对性、个体化的临床治疗选择，助力推动肺癌患者长期生存目标的实现。 刘子玲教授指出，达可替尼纳入医保是一个非常可喜的事。“我想任何一个药，我们都希望它的疗效好、安全性好，而且还要可及性好，这样的话它的经济效益非常高，能够以最低的价格让患者获取最大的效益。达克替尼进入医保后，获益的中国人群就会更多，因此我觉得医保政策的落地绝对是对一个好药的重磅支持，也是对我们患者用药的最大支持。” 邬麟教授表示，达可替尼于2021年底成功纳入新版国家医保目录，将为患者减轻治疗负担并大大改善用药可及性，提高患者的生活质量，提高患者的用药依从性，对于NSCLC患者及医生而言，都可谓是一大福音，将有更多NSCLC患者受惠于这款创新好药所带来的更精准临床治疗，期待达可替尼在EGFR突变NSCLC的临床治疗中继续发光发亮。

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 FDA在2018 年11 月与2019 年 8 月，批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；2019年6月18日，恩曲替尼在日本成功上市，是日本市面上首款NTRK抑制剂。目前，全球范围内仅有 2 款小分子 NTRK 抑制剂获批上市。 我国也在奋力追赶国际脚步，在今年NMPA就先后优先审查了两款NTRK抑制剂。 2021年10 月 28 日，NMPA将罗氏的 TRK 抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）上市申请，拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。 恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。因其适用于广泛的实体瘤以及超强的疗效被人们所俗知，甚至被称为“神药”！ 申请数据来源主要由三项试验构成，其中包括两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。 在ALKA-372-001中：这是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。 STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。 STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。 试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌等。 试验的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR。 千锤百炼，超越自我 ORR可达62%！ 在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者；患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗；平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。 泛癌种疗效依旧强悍 针对不同瘤种，恩曲替尼疗效惊艳众人！其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。 透脑100%无CNS进展，IC-ORR可达63.6%！ 血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），而恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性。 在刚刚落下帷幕的2021 ESMO中，基线伴CNS转移可测量病灶亚组（11例）经恩曲替尼治疗后颅内ORR（IC-ORR）可达63.6%！其中3例患者达到CR；中位IC-DoR为22.1个月；中位IC-PFS为19.9个月。令人振奋的是，基线不伴CNS转移亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。可见，对于已经发生CNS转移的人群，恩曲替尼可发挥显著的颅内抗肿瘤活性、带来确切的临床生存获益；对于未发生CNS转移的人群，恩曲替尼具有潜在的CNS保护作用。 在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，一项评估恩曲替尼用于NTRK1/2/3或ROS1融合阳性的复发/难治性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）21岁以下儿童和青少年患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期试验STARTRK-NG研究（NCT02650401）公布了最新数据。证明了恩曲替尼不仅在CNS转移瘤中体现了的颅内抗肿瘤活性，对于原发性CNS肿瘤也有显著疗效。 同为一线NTRK抑制剂， 拉罗替尼同样强悍 在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 放眼NTRK战场，他们也在发光！ […]