1月12日，神刊CA发表了最新的癌症统计报告，对2022年美国所有癌种、单个癌种的发病率、死亡率进行估计。 研究截图 值得注意的是，该报告通过统计发现1991年-2019年，美国的总体癌症死亡率下降了32%。2004年-2018年，肺癌的3年生存率从21%提升到31%。 而2014年-2018年，美国乳腺癌的发病率一直在缓慢上升，而前列腺癌的发病率下降相对稳定（但晚期前列腺癌的发病率却有所上升）。 究竟哪些原因引起全因癌症死亡率下降32%？近十多年来，美国肺癌3年生存率为何能提升10%？从美国的经验中，我们究竟能学到些什么？ 筛查与癌症死亡率降低有关！ 美国癌症死亡率下降32%的最大原因是肺癌的死亡率下降。报告指出，20世纪，由于烟草的流行，肺癌死亡率急剧上升。而随着吸烟人群减少，早期诊断以及治疗方案的进步，癌症死亡率逐年下降。   其次，结直肠癌的死亡率逐年下降是第二大原因。   在2013年，USPSTF首次推荐进行肺癌筛查。此后，美国全国范围内，肺癌诊断时处于早期阶段的比例上升，而晚期肺癌发病率下降。早期诊断使美国肺癌的5年相对生存期从6%提升到了局部33%和原位60%。 乳腺癌数据显示，女性乳腺癌的死亡率在1989年出现一个高峰。而此后因为X光的应用，乳腺癌患者能够在早期诊断并干预，死亡率下降了42%。但近年来，乳腺癌死亡率下降速度放缓，这或许与乳房X光应用的限制有关。 自1993年来，PSA检测也降低了53%的前列腺癌死亡率。这几项数据充分说明了筛查在癌症预防和早诊断的重要性。   美国预估因癌症死亡人数与实际人数差异：红色为预估死亡人数、蓝色为实际死亡人数 当然，筛查的推行也会导致癌症发病率增加。例如，1990年，由于PSA检测的推行，美国前列腺癌的发病率激增；2010年-2018年，肺癌的发病率从3%上升至5%。但更早期发现癌症，尽早干预无疑能延长患者的生存期。 关于筛查的另一个问题是过度筛查。过度筛查可能导致过度治疗，而这一临界点还需要在后期实践中不断论证。 靶向、免疫治疗提升肿瘤生存率 靶向、免疫治疗的发展改善了大多数癌种患者的生存期，新的治疗方案也给肿瘤患者提供了多种选择。这一现象在血液肿瘤、肺癌、黑色素瘤中表现特别突出。 20世纪70年代，慢性粒细胞白血病的5年生存率为22%。由于酪氨酸激酶抑制剂的应用，2011年-2017年确诊的白血病患者5年生存率达到了71%。 而在肺癌领域，靶向治疗更是带来了翻天覆地的诊疗变化。2001年，肺癌的3年生存率为19%；2015-2017年，3年生存率增加到31%。而这一进步最为密切相关的原因是非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗手段发展，如更为精准的分期、更先进的手术理念和技术。其中，EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向药给驱动基因阳性的NSCLC患者带来了长久的生存获益。 免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）在2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为NSCLC的二线治疗方案，也延长了NSCLC的生存期。 此外，乳腺癌、结直肠癌等多个癌种的辅助化疗、联合治疗方案也降低了癌症的死亡率。 各癌种发病趋势明显 ▌ 肺癌： 肺癌的治病原因中吸烟仍是罪魁祸首，超过80%的肺癌发生可归因于吸烟。 自2009年到2018年，美国肺癌发病率以男性3%、女性1%的速度逐年下降。值得注意的是，女性由于开始吸烟时间较晚、戒烟更慢，其发病率下降速度也较慢，且吸烟引起肺癌发生率的性别差距在逐步缩小。在20-49岁的确诊肺癌的人群中，72%的女性和81%的男性有过吸烟史。 ▌ 乳腺癌： 自21世纪以来，乳腺癌的发病率有所上升。这不仅与乳腺癌筛查技术的发展有关，生育率的下降与体重超标均会导致乳腺癌的发病率上升（参考阅读：晚育、不生娃，乳腺癌风险升高？专家呼吁做好这件事！）。这两个因素均可能引起乳腺暴露于雌激素的时间延长。 ▌ 宫颈癌： 宫颈癌是导致20-39岁女性死亡的第二大原因。而高危型HPV持续感染是宫颈癌的病因。在大部分癌症的死亡率下降时，宫颈癌的死亡率却逐年上升。而这可能与宫颈腺癌预后差、难以经过细胞学筛查检出有关。 ▌ 甲状腺癌： 甲状腺癌的发病率呈下降趋势，主要是由于美国预防服务工作组（USPSTF）建议避免对甲状腺癌的过度筛查，并采取了更保守的病理活检标准。 ▌ 结直肠癌： 结直肠癌的发病率逐年下降。在50岁以上的人群中，结直肠癌发病率以每年2%的速度下降；但在年轻成人中，结直肠癌发病率以每年1.5%的速度上升。 在结肠镜普及后，结直肠癌的发病率加速下降。但年轻人中发病率上升的原因可能与生活方式有关。 此外，非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌的发病率也稳定下降，尤其近20年在男性中下降明显。 但与HPV相关的口腔癌、咽喉癌，以及肾癌、胰腺癌发病率在上升。 从CA的报告，我们能学到什么？ 从美国癌症发病率与死亡率数据变化，有什么我们能借鉴的建议呢？ ▌ 高危人群的筛查很重要 随着对癌症病因探究的深入，各大癌种的高危人群逐步清晰，例如，BRCA基因突变、林奇综合征等人群。而吸烟、生活方式不健康、年龄增大均可能导致癌症风险增高。 而对高危人群的筛查是有效降低癌症死亡率的手段。报告指出，在具有＞20包/年的吸烟史的人群中进行低剂量螺旋CT筛查，将降低39%的肺癌死亡率。因此，USPSTF于2021年3月更新了肺癌高危人群，即具有＞20包/年吸烟史的50-80岁人群。 在中国，肺癌的高危人群为年龄≥40岁，至少合并以下一项危险因素者：   吸烟≥20包年（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 被动吸烟者； 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。 其它癌种的筛查（如乳腺癌、结直肠癌）也可参考：吴孟达从发现肝癌到病逝“不到3个月”！为何年年体检癌症一查还是晚期？。 ▌ 新型疗法改善肿瘤预后 靶向、免疫治疗在实体瘤领域的疗效有目共睹。而加大靶向药物、免疫治疗的投入，实现精准治疗、全程管理将有利于实现肿瘤患者长期生存。 从数据中，可以看到新型的治疗方法在肺癌、血液肿瘤、黑色素瘤中的疗效数据对比。可喜的是，近年来各大药企纷纷加大抗肿瘤药物的研发投入，且大型临床试验发展迅速，为肿瘤患者提供了更多的治疗选择和临床试验的机会。 ▌ HPV疫苗的广泛接种使患者获益 […]

要点提示 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 01 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 目前已有研究证实，放疗可增强抗肿瘤免疫。1月13日，一项研究探究了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗加CTLA-4抑制剂（Tremelimumab）（D+T）联合治疗或进一步联合放疗的潜在获益，并发表于Lancet Oncol。结果显示，对于PD-（L）1治疗耐药的NSCLC患者，在D+T联合治疗基础上进一步联合放疗未增加客观缓解率（ORR）。   期刊官网截图 本开放标签、多中心、随机、II期试验在美国的18个研究中心进行。研究入组了年龄≥18岁、ECOG 评分0或1、既往PD-（L）1治疗期间疾病进展的转移性NSCLC患者，随机分配（1:1:1）接受度伐利尤单抗（1500mg静脉给药，每4周一次，最多13个周期）加Tremelimumab（75mg静脉给药，每4周一次，最多4个周期）联合治疗，或进一步接受低剂量放疗（0.5 Gy，每天给药两次，在前4个治疗周期的每个周期中重复2天）或低分割放疗（仅在第一个周期中，分3次给予24 Gy），在初始D+T给药后1周。主要终点为ORR。 2017年8月24日至2019年3月29日期间，共78例患者（每组26例）接受治疗。本试验因中期分析评估无效而中止。在中位随访12.4个月（IQR 7.8–15.1）时，D+T联合治疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2%-21.8%）和低剂量放疗组（2/26例，7.7%；90%CI 0.0%-16.3%；p=0.64）以及低分割放疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2-21.8；p=0.99）的总缓解率无差异。 最常见的3-4级不良事件为呼吸困难（D+T治疗组2例，8%；低剂量放疗组3例，12%；低分割放疗组3例，12%）和低钠血症（D+T治疗组1例，4% vs低剂量放疗组2例，8% vs低分割放疗组3例，12%）。治疗相关严重不良事件方面，D+T治疗组有1例（4%，斑丘疹）、低剂量放疗组有5例（19%，腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭），低分割放疗组有4例（15%，肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。在低剂量放疗组中，有1例可能与研究治疗相关的呼吸衰竭死亡。 02 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 基于ROAR研究的的中期分析结果，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌（ATC）。近日，ROAR研究的更新数据在Annals of Oncology发表。更新结果进一步证实了达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中的显著活性和可管理的毒性。   期刊官网截图 ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究，旨在评价达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。其ATC队列包括36例不可切除或转移性ATC患者，接受达拉非尼（150 mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次口服给药）直至疾病进展或出现不可耐受毒性或死亡。主要终点是研究者RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 在数据截止日期（2020年9月14日），中位随访时间为11.1个月（范围：0.9-76.6个月）。研究者评估的ORR为56%（95%CI 38.1%-72.1%），包括3例完全缓解；12个月DoR率为50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%，24个月OS率为31.5%。额外随访未发现新的安全性信号。 03 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 基石药业于1月13日宣布，其PD-L1单抗舒格利单抗的GEMSTONE-201研究达到主要终点。治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的II期临床。GEMSTONE-201是一项单臂、多中心的II期临床研究，旨在评价舒格利单抗作为单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的有效性和安全性。 结果显示，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中展现了可观的活性和良好的安全性。基石药业计划近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交舒格利单抗R/R ENKTL适应证的新药上市申请。鉴于此，舒格利单抗有望成为全球首个获批该适应证的免疫治疗药物。 04 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 Gritstone bio于1月13日宣布，其开展的探究癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂一线维持治疗新确诊微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的II/III期临床试验已经完成首例患者注册。GRANITE此前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS型mCRC患者。 […]

手术通常能切除“已知、可见”的病灶，但是为了尽可能消灭肉眼看不见的残存微小病灶，减少复发和转移的风险，有时还需要行术后辅助化疗。   但是，抗癌治疗有时无法完全清除所有癌细胞，遗漏的癌细胞在后续的日子里伺机生长，导致肿瘤复发。   复发有三种类型：局部复发、区域复发、远处转移。 定期复查有利于早期发现肿瘤的复发或转移，做到早发现、早治疗，及时控制病情，有效防止恶化。   今天，我们主要分享肺癌复查需要检查哪些项目，以及需要间隔多长时间复查。   复查项目 检验科 血常规、肝肾功能、凝血功能（肿瘤患者容易合并血栓） 若是治疗期间，更需要密切关注血常规、肝肾功能。如发现异常情况，请及时告知主治医生，看是否需要调整治疗方案。 一般处理措施 血常规常见是出现血小板、白细胞偏低，可给与升血小板、白细胞药物。 肝肾功能如出现异常，医生会评估损害等级，如情况不严重，可加服保肝药。 尿常规、大便常规 尿常规结合肾功能可以更好了解肾脏功能；大便常规可以了解消化系统情况，其中隐血阳性需要考虑消化道出血。 肺癌标志物 肿瘤标志物主要有：CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE等 备注： 1.癌胚抗原（CEA）主要提示肺腺癌；鳞癌相关抗原（SCC）主要提示肺鳞癌；细胞角蛋白19抗原（CYFRA21-1）主要提示非小细胞肺癌，尤其是鳞癌；胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）：两者主要提示小细胞肺癌。 2.不必熟记肿瘤标志物的具体分类和名称。如果有异常，化验结果上，对应的项目后面会有升高↑或者降低↓的箭头。 3.需要提醒大伙的是，肿瘤标志物增高一定要是动态的才有意义，单独检测一次的肿瘤标志物，且是轻微的变化，大家不用紧张。因为除了与恶性肿瘤的发生有关，各种部位的炎症、感染、炎性增生，甚至肝肾功能不良等，都会导致一些肿瘤标志物的低度增高，即“假性升高”的表现。所以我们不能单单凭借一次数值就判断自己肿瘤是否复发，应该要结合影像学等检查结果。 影像科 胸部CT平扫或者增强 胸部CT检查可以了解肺部是否有新发结节、炎症、积液等，了解肺门、纵隔淋巴结情況，判断是否出现复发和转移。 若是靶向药物治疗期间，观察疗效，那么CT可以说是金指标。肿瘤有明显缩小或没有进展，都是有效的表现。 一般建议服用靶向药一个月后做检查判断，后面复查可根据患者具体情况，确定有效后可以两个月到三个月检查一次，毕竟经常做这种检查对身体也不好，而且经常检查对患者来说也有一定的心里负担。 怀疑转移，需要做相应检查 头颅CT或头颅MRI 随着生存期的延长，脑转移发生率会越来越高（20%-65%）。当出现头痛、呕吐、视物模糊、精神症状以及其他脑部症状等情况，需要考虑脑转移，及时行头颅MRI或头颅CT检查。 骨扫描(ECT) 肺癌骨转移发生率大约为10%-15%。如果患者出现骨痛，建议行骨转移相关检查。骨扫描是首选的筛查方法，可以了解全身骨组织情况。另外，ECT不能作为确诊依据，当ECT筛查是阳性，建议进行MRI进一步证实。 腹部CT或者B超 通过腹部CT或B超检查，可以了解有无肝脏、肾上腺以及其他脏器转移情况。 PET-CT 术前行PET-CT检查，可以更好评估全身有无转移灶（对小的脑转移灶不敏感）。 对于治疗后复查，在其他检查无法明确病情的情况下，可以选择PET-CT检查。 其他(根据情况选用) 锁骨上淋巴结B超、纤维支气管镜、EBUS/EUS、经皮穿刺活检，淋巴结活检及浅表肿物活检，体腔积液细胞学检查，痰细胞学，胸腔镜，纵隔镜，CTC、ctDNA、肺功能检测，肺癌生活质量评分。 复查时间 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）》做出以下推荐 01 I-II 期和可手术切除 IIIA 期 NSCLC R0（镜下完全切除）切除术后或SBRT（立体定向体部放疗）治疗后，无临床症状或症状稳定患者 第1-2 年：每6个月随访1次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，应进行胸部平扫CT、腹部 CT 或 B 超； 第3–5 年：每年随访 1 次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，应进行胸部平扫 CT、腹部 CT 或 B 超； 5 年以上：每年随访 1 次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，鼓励继续进行胸部平扫 CT，腹部 CT 或 B 超； 02 不可手术切除 IIIA 期、IIIB 期和 IIIC 期 NSCLC 放化疗结束后，无临床症状或症状稳定患者 前 3 年：每3-6月 1 次 […]

如果说早期肺癌患者追求的是治愈，晚期肺癌患者追求的是长生存，那么某种程度上来说，局部晚期肺癌的患者就是在“夹缝之中求生存”。在这个庞大的群体中，很多患者已经不适合根治性手术，单纯药物治疗也很难把疗效最大化。不过，这不意味着他们彻底失去了治愈的机会。究竟如何治疗才能让患者获益更多？ 医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授阐述2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊治指南》的推荐要点[1]。   2021 CSCO指南III期NSCLC治疗推荐要点   Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据第8版TNM分期可进一步分为ⅢＡ 期、ⅢＢ期和ⅢＣ期。根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。CSCO指南将III期NSCLC分为了可手术切除组和不可手术切除组进行了推荐。 ▌可手术局晚期患者   针对临床IIIA和IIIB期（T3N2M0）NSCLC患者，T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤，指南推荐手术（2A类）+辅助化疗（1类）或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术（2B类）。对于T3-4N1肺上沟瘤患者，指南推荐新辅助放化疗＋手术+辅助化疗，或采取根治性放化疗。对于同一肺叶内T3或同侧不同肺叶内T4的患者，建议手术（2A类）＋辅助化疗（1类）。   对于临床N2期，预期可完全切除的患者，指南推荐手术切除+辅助化疗±术后放疗或根治性同步放化疗，也可根据患者个人情况引入新辅助放化疗。但指南强调，若患者术前未行新辅助放疗，术后可考虑辅助放疗；术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类），但近期研究未发现术后放疗生存获益。 表1 可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     而对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 ▌不可手术局晚期患者 针对不可手术的局晚期、PS=0-1的患者，指南建议进行多学科团队讨论或根治性同步放化疗。此外，也推荐了度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。   针对不可手术的局晚期、PS=2的患者，指南推荐单纯放疗（三维适形放疗）或序贯放疗+化疗。当前，以三维适形和调强放疗为代表的精确放疗技术广泛应用于肺癌的治疗，进一步降低了心脏毒性等放射损伤等导致的非肿瘤病死率。   表2 不可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     专家点评    严璟教授：同步放化疗序贯免疫巩固治疗，给不可手术局晚期患者带来更多获益   III期NSCLC是异质性较强的一类肺癌，整体可以分为三类人群：①可以手术切除的患者，需要在手术治疗后进行术后化疗和放疗；②潜在可切除的患者，目前有很多治疗模式，包括术前新辅助治疗，甚至联合局部放疗以后再做手术，术后进行相应治疗等；③大部分IIIB期和所有IIIC期不可手术切除的患者，目前的治疗模式仍然是以同步放化疗为主的治疗模式，序贯使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗。 指南推荐[1]，针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者，可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术。但是就放疗而言，ⅢA-N2期NSCLC患者即便接受术后辅助放疗，患者仍较易复发，针对此类患者，术后放疗与否，未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。目前，国内的放疗技术紧跟国际步伐，引进了立体定向放射外科（SRS）、三维适形放疗（3D-CRT）、调强适形放射治疗（IMRT）、质子重离子治疗，给肺癌患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。   在PACIFIC研究出现之前，不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗，后续并没有其他的附加治疗方案。虽然在巩固治疗及强化治疗阶段均进行过众多探索，但结果均不令人满意。直至PACIFIC研究发现，在同步放化疗后给予1年的度伐利尤单抗巩固治疗，可以改善患者预后[2]。   PACIFIC研究5年长期随访数据[3]在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行公布。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS，度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%，提示这种治疗模式能够使这部分患者得到生存获益。    陈炀教授：新治疗手段破局局晚期NSCLC，临床选药需斟酌    以往，局晚期NSCLC主要治疗模式为同步放化疗，但经过同步放化疗后，患者治疗并不理想，例如，经过局部放化疗后，不可切除局晚期NSCLC患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[4]。   近几年，随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，其在局晚期NSCLC中也有着良好的疗效。对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。   免疫治疗中，PACIFIC研究为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式，但对于基层医院的医生来说来说，度伐利尤单抗使用较少，但从以往使用结果来看，患者的疗效确切且不良反应轻微。   众所周知，免疫治疗可能会引起免疫性肺炎等免疫相关不良事件，因此在治疗过程中要加强对患者不良反应管理的重视，定期复查，做好对患者的全程管理。另外，对于驱动基因阳性的IIIA期患者，应该优选靶向治疗还是免疫治疗？这仍需进一步探讨。 小结    综合来看，目前局晚期肺癌以手术为主，辅以放化疗，但疗效有限；靶向治疗给特定基因突变的患者带来了获益，但对无特定基因突变患者则“无济于事”；免疫治疗的出现给更多局晚期肺癌患者带来了获益。未来，在局晚期NSCLC领域仍有诸多亟待探索的问题，尤其是免疫治疗和靶向治疗方面，期待这些挑战尽快被解决，给医生带来更多希望，给患者带来更多获益。 参考文献： […]

根据一项发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项回顾性研究发现，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）会转化为小细胞肺癌（SCLC）。经研究发现，转化与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。除了 p53 和 RB型基因的丢失，转化的 SCLC 通常不依赖于 EGFR 信号传导，这使得大部分转换患者对 EGFR TKI 无反应。 今天，小编就为您介绍一例关于从EGFR突变型 LUAD自发转化且成功地用EGFR三代TKI奥希替尼治疗的案例。 患者整体情况及抗肿瘤治疗经过 一名从未吸烟的 74 岁女性在胸部计算机断层扫描中发现其左肺上叶有一个肿块和一个小结节。她的血清癌胚抗原 (CEA) 和前胃泌素释放肽 (ProGRP) 水平分别升高到 121 ng/mL 和 97.5 pg/mL。根据经支气管活检后的组织学检查，她被诊断为 LUAD，并接受了左上肺叶切除术。 切除肿瘤的组织学检查显示原发肿瘤是乳头状占主导地位的 LUAD，但转移性肿瘤（长 11 mm）含有直径为 1.5 mm 的局灶性 SCLC 成分（图1A），原发部位的 LUAD 细胞侵入脏层胸膜表面，转移部位的 SCLC 细胞侵入弹性层之外（p12；pT3N0M0；IIB 期）。虽然LUAD细胞对于CD56和突触素，小细胞肺癌细胞为阳性两种标记（图1B）SCLC 细胞的 Ki-67 标记指数为 80%，使用原发性 LUAD 肿瘤细胞进行的EGFR基因分型显示EGFR外显子 19 缺失 (Del19) 突变。值得注意的是，在转移部位的显微解剖的 SCLC 细胞中也检测到了 Del19。在任一组分细胞中均未观察到p53的表达（图1D），RB仅在少数 […]

根据《国家癌症中心杂志》发布数据显示，肺癌是最常见的癌症，2015年中国肺癌新发病例数78.7万[1]。面对这一发病率和死亡率双高的癌种，近几年来免疫、靶向等治疗手段不断出现并带来了新的治疗选择。但是制定治疗方案的前提和重点是明确病理类型和病灶来源，如果面对病理复杂、病灶来源难以明确的病例该如何处理呢？来自苏北人民医院副主任医师姚汉清教授在2021年12月22日举办的金陵肺癌网络论坛上分享了一则类似的病例，同时也呈现了一场精彩的多学科讨论，医学界肿瘤频道现将病例和讨论整理如下。 患者入院基本信息   患者男，64岁，2021-05-22因“体检发现左下肺占位1天”入院治疗。 现病史：患者2021年5月21日因偏头痛在当地医院查肿瘤标志物CA125＞1200，遂来院急诊查胸部CT平扫示左肺下叶占位，右侧腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结。两肺多发小结节。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。全腹部CT平扫示腹腔及左侧腹壁下软组织密度影，转移可能。肝脏多发低密度影，建议增强扫描。前列腺增大伴多发钙化，必要时MR检查。急诊拟以“左下肺占位”收入我科，病程中患者无咳嗽、咳痰，无咯血、声嘶，无活动后胸闷、气喘，无胸痛、乏力、心慌，无畏寒、发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食睡眠尚可，大小便正常，近期体重未见明显降低。 既往史：2012年行左眼白内障手术，否认“高血压病”“糖尿病”、“冠心病”等慢性病病史，否认“肝炎”、“结核”等传染病史，否认其他手术史、输血史，否认食物及药物过敏史。 个人史：生于原籍，无长期外地旅居史，无疫区疫水接触史，否认吸烟史，有少量饮酒史20余年。 婚育史：适龄婚育，爱人及子女均体健。 入院诊断： 1. 左下肺占位性病变 2. 前列腺增生 3. 左眼老年性白内障术后 辅助检查： 肿瘤标记物检查：糖链抗原125 2017.00  U/ml；癌胚抗原  7.78 ng/ml；神经元特异性烯醇化物 34.50 ug/L；细胞角蛋白片段19 18.10 ng/ml； 生化检查：谷丙转氨酶 57 U/L ；谷草转氨酶 41 U/L；乳酸脱氢酶 1577 U/L；钙 3.35 mmol/L；D-二聚体 2.32 ug/ml。 胸部增强CT：左肺下叶占位，直径约59mm，双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结，较大的约44mm，考虑肿瘤性病灶。两肺多发小结节。较大的位于右肺，直径约6mm。双侧胸腔少许积液。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。 图1.初诊胸部增强CT结果 2021年5月23日上腹部增强CT示：腹腔及左侧腹壁异常强化灶，大者约42mm，考虑转移可能。肝脏多发小囊肿可能，部分性质待定，直径约9mm。必要时结合MR检查。右侧肾上腺结节灶，大小约15×8mm。 2021年5月25日头颅增强MRI示：脑桥右侧部、左侧小脑半球、两侧顶枕叶、左侧岛叶、右侧半卵圆中心多发急性脑梗死可能；两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁少许缺血及腔梗灶较前相仿；老年性脑改变，室周脑白质变性。 2021年5月24日前列腺MRI示：前列腺增大；慢性膀胱炎表现。 原发灶来源探索之旅 了解了患者的基本信息，接下来明确病理是给患者制定诊疗计划的前提和关键，但医生们却发现明确该病例的病灶来源是个棘手的问题。 2021年5月24日，患者的隆突下及4R区淋巴结针吸活检结果显示在镜下发现核异形细胞，但未能明确病理类型。因此医生们对患者进行了CT引导下肺穿刺活检，病理结果显示倾向低分化腺癌；然而，免疫组化染色结果却又出现很多出乎意料的提示：肺腺癌的标志物TTF-1和NapsinA均为阴性；ki-67阳性率20%，高于常规腺癌（10%左右）；胃肠道来源肿瘤标志物CDX-2（灶+）。综合以上结果，病理科医生认为首先考虑肺病灶为转移性癌，并建议在胃肠道等处寻找原发灶。因此，根据病理结果提示医生们给患者行胃镜、肠镜检查，但均未发现原发病灶。 此外，对于肺内病灶本该进行基因检测，但由于免疫组化消耗大部分病理标本，不足以进行基因检测。住院期间，医生发现患者颈部淋巴结每天以近乎肉眼可见的趋势增大，于是行颈部增强CT检查和颈部淋巴结穿刺以期有新发现。2021年6月8日CT引导下左侧颈部淋巴结穿刺病理结果显示转移性腺癌。该结果进一步佐证了肺病灶病理的结果，但是两周过去，原发灶的来源仍是未知的。 图2.肺穿刺组织HE染色 图3.颈部淋巴结穿刺组织HE染色 病灶来源未明确，如何制定治疗方案？ 虽然尚未明确原发灶位置，但患者病情发展迅速，当务之急是对患者进行治疗以控制病情，那么该如何制定治疗方案呢？医生们组织了一场全院会诊，发挥多学科优势，共同讨论。 血液科孙梅主任医师表示：淋巴结穿刺病理显示转移性腺癌，故暂不考虑淋巴瘤可能，考虑来源于胃肠道等其他地方，必要时进一步行PET-CT检查。 病理科田秀春主任医师对前期免疫组化结果进一步进行了详细的判读：上皮来源：CKpan（+）、CK7（+），肺腺癌：TTF-1（-）、NapsinA（-）、ki-67（约20%+），肺鳞癌：CK5/6（-）、P63（-）、P40（-），肾癌：Pax-8（-）、CD10（±），间皮来源：WT-1（-）、D2-40（-）、Calretinin（-）；前列腺来源：NKX3.1（-）、PSA（-）、P504S（-）；胃肠道来源：CK20（-）、Villin（-）、CDX-2（灶+）。胃肠道来源CDX-2（灶+），而原发性肺癌（腺癌、鳞癌）标记物为阴性，故暂未考虑为原发性肺癌，但既往也有过肺腺癌标记物：TTF-1（-）及NapsinA（-）都为阴性患者，建议患者必要时病理外送，明确来源诊断。 肿瘤科张先稳主任医师建议道：患者老年男性，左下肺占位，明确肿瘤原发灶，但相关检查皆无法明确给出来源，考虑患者低分化癌，病情进展快速，再者当患者转移性病灶发展特别强烈时，可掩盖其原发灶，故建议患者立即化疗，化疗药物包括覆盖胃肠道肿瘤和小细胞癌 呼吸科朱湘平主任医师表示：建议完善PET-CT，同时先行化疗，遵照肿瘤科会诊化疗方案。 经全院会诊讨论后，明确了该病例的治疗方案：一线化疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗，具体方案为：依托泊苷 […]

近十年来，我国肺癌发病率居高不下，是威胁我国人民健康安全的首个恶性疾病！这其中，大约 8-15% 的肺癌患者在初始癌症诊断时都遇到了恶性胸腔积液(MPE) 。虽然恶性胸腔积液肺癌的最佳治疗策略尚不清楚，但科学家从未停止对它的研究！ 经研究发现，一代EGFR-TKI抑制剂吉非替尼对此并发症具有明显的治疗作用！一名患者通过配合医生多学科治疗策略，接受了 4 个月的吉非替尼治疗至完全缓解，序贯化疗成功控制肿瘤，至今存活！ 患者整体情况及抗肿瘤治疗经过 2016年4月，一名51岁男性患者主诉持续咳嗽2个月，因低分化肺腺癌在右上叶，同侧纵隔淋巴结肿大和 MPE，通过细胞块和胸腔穿刺收集的样本涂片对液体进行细胞学检查证实，胸膜活检未进一步证实（cT3N2M1a，IVa )（图 1）。 患者最初的胸部计算机断层扫描显示右上叶有一个大肿块，纵隔淋巴结肿大和恶性胸腔积液（A，B） 患者一般情况正常，患有 2 型糖尿病，东部肿瘤协作组评分为 1。原发肿瘤通过经皮穿刺活检二代测序，确诊表皮生长因子受体（EGFR）基因突变（外显子21 L858R），患者接受吉非替尼（250 mg，QD）治疗。服用吉非替尼4个月后，再次对患者进行全面评估，胸部计算机断层扫描发现吉非替尼的放射学反应良好（图2））。 患者的术前胸部计算机断层扫描显示对新辅助靶向治疗(A-C) 的良好反应。 2016年8月，成功接受了电视辅助胸腔镜手术（VATS）下的肺叶切除术和系统淋巴结清扫术，术中未发现任何胸膜受累，胸膜活检进一步证实了这一点。患者术后第5天顺利出院，术后病理显示右上叶和纵隔淋巴结均无残留肿瘤，病理报告显示患者对吉非替尼病理完全缓解（ypT0N0M0）大量的慢性炎症细胞、泡沫状组织细胞、观察到致密纤维化，未见存活肿瘤。与往常一样，患者在手术后停用吉非替尼并接受了四个周期的辅助化疗（第 1 天至第 3 天顺铂 40 毫克，第 1 天培美曲塞 800 毫克）取而代之，因为当时化疗是术后辅助治疗的常规方案，并完成了最后一次化疗。 2016 年 12 月的辅助化疗疗程，没有任何药物相关的 3 至 4 级不良事件。此后，患者没有接受额外的治疗（如靶向治疗、化疗、或放疗）并每 3-4 个月定期随访胸部和腹部 CT 扫描和肿瘤生物标志物以及每年的正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描。患者最近的 PET/CT 扫描（2021 年 10 月）仍未显示复发迹象（图3） 患者最近的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示没有复发迹象。 病例讨论 先前的研究表明，手术可以使某些特定的胸膜转移患者受益，5 年总生存期（ […]

近日，美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLS）诊疗指南。“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，大家一睹为快~ 新辅助和辅助治疗全身治疗方案     同步放化疗方案   靶向、免疫治疗方案 晚期/转移性NSCLC初始全身治疗方案   晚期或转移性NSCLC维持治疗   晚期/转移性NSCLC后续全身治疗方案   晚期/转移性NSCLC全身治疗方案-进展

12月28日，根据国家药品管理局（NMPA）公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的新适应症上市申请已进入在审批状态，用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 2021年是免疫抑制剂发展迅猛的一年，不仅疗效出色，也向着早期、一线治疗方向发展。但是，对于一部分非小细胞肺癌（NSCLC）的患者来说，二线及后线治疗，同样至关重要！ 此次审批为替雷利珠单抗的第6项适应症，此前在中国，替雷利珠单抗已获批5项适应症，分别为： 1）联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC患者； 2）联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状 NSCLC 患者。附条件批准用于； 3）至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者； 4）PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； 5）至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 此次申请是基于一项名为 RATIONALE 303 的试验中期分析结果数据，在今年的AACR大会上，该数据结果做出了更新。RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。 该试验的主要终点为在全部患者（意向治疗患者人群）中以及在 PD-L1 高表达患者中的总生存（OS）；关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 及安全性。 该试验共纳入了805例患者，这些患者以 2:1 的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。 根据研究结果，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显著延长患者 OS，17.2 个月vs11.9 个月，患者死亡风险显著下降 36%；PFS 为4.1 个月vs2.6 个月；ORR提升了3 倍：21.9%vs7.1%！ 并且，根据数据来看无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，患者的 OS 均有显著获益。 且当PD-L1≥1%时的患者，患者死亡风险下降 42%；PD-L1<1%时的患者，患者死亡风险下降 26%。与其他接受了交叉后线免疫治疗化疗组的患者相比，RATIONALE 303 研究仍取得了确切的阳性结果，更加证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势！ 在安全性方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低（14% vs. […]

参考文献 [1]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020. [2]Overall survival with first-line durvalumab plus platinum-etoposide in patients with extensive-stage (ES)-SCLC in CASPIAN: Subgroup findings from […]

该病例是一位新诊断的右肺中叶腺癌伴胸膜转移患者。其于2021年5月明确诊断为肺腺癌伴胸膜转移，并有少量胸腔积液。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，CT复查提示病灶明显缩小，且胸部积液减少。该病例将为临床应用抗血管生成药物联合化疗改善此类患者的预后带来指导意义。该病例由辽宁省建平县医院武秀丽教授提供。 病例简介 ▎基本情况： 患者女性，53岁，因“咳嗽气短5个月”就诊。无吸烟史，无肿瘤家族史，无其他家族性遗传性疾病史。 ▎诊疗经过： 胸部CT检查提示：右肺门区肿块影及右肺局部支气管受压变窄，双肺陈旧病变，右侧少量胸腔积液。 病理检查结果提示：肺腺癌。免疫组化：癌胚抗原（CEA）（++），Villin（-）、ttf-1（+）、 CK7 （++）、CK5/6（-）、P63（-）、Ki-67（++）、SYN（-），支持肺中分化腺癌。 基因检测结果显示：EGFR、ALK、ROS无突变。 ▎诊断结果：右肺中叶腺癌伴胸膜转移。KPS体能状态评分：90分。 患者于2021年6月1日开始行贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂化疗6周期，具体用药：贝伐珠单抗500mg D1，培美曲塞0.8D2，卡铂500mg D2，共化疗6周期。 患者分别于2021年5月31日、2021年7月12日、2021年8月24日和2021年10月10日接受胸部CT检查。疗效评估显示，患者胸腔积液减少，肿瘤明显缩小（图1）。同时，患者CEA水平快速下降，并在2021年8月24日之后维持在较低水平（图2）。 治疗期间患者未出现明显不良反应。 图1：胸部CT检查结果变化 图2：CEA水平变化 病例讨论 1.IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC一线化疗疗效面临“瓶颈” 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌病例中占比超过80%[2]。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期[3]。 胸膜腔是肺癌常见的转移部位，可致恶性胸腔积液的形成。而一旦肺癌患者出现恶性胸腔积液，即意味着肿瘤已出现局部的转移和（或）全身的扩散，分期达到Ⅳ期，失去手术等根治机会。而且，恶性胸腔积液的出现，不仅会导致呼吸困难等症状，降低生活质量，还会影响患者的生存时间。目前恶性胸腔积液的控制尚缺乏有效、标准的诊疗规范[4]。 晚期NSCLC的治疗可根据驱动基因突变与否分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为驱动基因阳性的患者带来了更好的治疗手段。而对于驱动基因阴性晚期NSCLC，传统标准治疗方案为化疗，但疗效欠佳，生存获益较低，因此亟需新的治疗手段。 2.贝伐珠单抗联合含铂双药化疗疗效优异，获2021 CSCO指南最高级别推荐 新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用[5]。贝伐珠单抗作为一种大分子抗血管生成药物，在驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的治疗中具有重要价值。贝伐珠单抗能够通过选择性与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体相结合，并通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与此同时，促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，与化疗联合应用达到“事半功倍”的控瘤效果[6]。 在2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[7]中，贝伐珠单抗联合铂类药物化疗+贝伐珠单抗单药维持治疗，被推荐用于无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗，并且为最高级别的I级推荐。 表1：2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐 武秀丽教授介绍：“胸腔积液在肺癌中的发生率为7%~23%，其中恶性胸腔积液约占胸腔积液的90%～95%，而恶性胸腔积液患者的中位生存期＜6个月。研究显示，恶性胸腔积液患者血清中的VEGF水平明显升高，而VEGF可以促进新生血管的生成，提高血管的渗透性，进而导致恶性胸腔积液的形成。贝伐珠单抗能够精准靶向VEGF，持续抑制血管生成，并降低VEGF水平。” 目前，已有多项研究探索了抗血管生成治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。研究发现，抗血管生成治疗可以提高胸腔积液控制率，减少胸腔侵入性操作，改善患者预后，且耐受性良好[8,9]。《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》推荐，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗[10]。 本例患者为新诊断的肺腺癌伴胸膜转移，有少量胸腔积液，无EGFR、ALK、ROS基因突变，且体力状况较好。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，肿瘤明显缩小，胸部积液减少，CEA快速恢复至正常水平，且治疗期间未出现明显不良反应。本病例中患者肿瘤获得的良好控制，再次印证了贝伐珠单抗出色的疗效及良好的安全性。 武秀丽教授指出：“在临床实践中，对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，一线治疗推荐含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于伴有脑转移的非鳞癌患者，推荐采用脑部放疗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于驱动基因阳性的肺腺癌患者，口服TKI耐药后，也可以考虑含铂双药化疗+贝伐珠单抗。而且，贝伐珠单抗在临床中的应用比较安全，不良反应可防可控。” 作为一款经典的抗血管生成药物，贝伐珠单抗在我国肺癌已成为晚期NSCLC治疗的重要手段之一，为大量患者带来了改善预后的机会和曙光。相信随着临床经验的积累以及新的联合治疗方案的探索，贝伐珠单抗必然将造福更多患者。“未来希望贝伐珠单抗更多适应证能够纳入医保，给更多的肿瘤患者带来生存获益。”武秀丽教授表示。   参考资料 [1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality […]

肺癌是威胁我国居民健康的一大危险因素，其发病率和死亡率在我国均位居第一。 而诊断时的临床分期将影响肺癌患者的5年生存。若诊断时结节小于1厘米的早期肺癌5年的生存率可达92%，原位癌和微浸润癌治愈率几乎100%，而晚期肺癌仅5.8%。所以，肺癌的筛查非常重要。 但是在临床工作中，如何去提高磨玻璃结节（GGO）型病变的诊断准确率，尽量避免将良性病变当恶性肿瘤治疗、避免将早期肿瘤当进展期肿瘤治疗以及避免延误早期肺癌的诊治呢？ 今天，“医学界肿瘤频道“就为大家总结了肺磨玻璃结节的12大误区。 误区一、发现GGO就意味着是肺癌 答：这可不一定，理由如下： 1.影像学表现为磨玻璃结节最常见的是炎症和早期肺癌，因此GGO常常被认为是早期肺癌的标志。一般来说，持续存在的GGO往往预示着恶性病变，但是少数良性病灶也可能持续存在，比如肺内淋巴结，瘢痕组织； 2.GGO型肺癌常见于年轻、女性和不吸烟人群； 3.鉴于实性结节中浸润性肺腺癌的比例远大于纯GGO，代表结节密度的CT值可能与病理浸润程度相关。 误区二、发现GGO，为了明确良恶性，全都做穿刺活检 答：一般不建议，理由如下： 1.参看2021.7版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南建议：临床高度怀疑I或Ⅱ期肺癌的患者（根据危险因素和影像学表现）术前无需活检； 2.因为活检会增加时间成本、费用和程序风险，且不影响治疗决策； 3.如果强烈怀疑非肺癌诊断，术前活检可能是合理的，并可用空芯针活检或细针穿刺(FNA)活检确诊。如果术中诊断看似困难或风险很高，则行术前活检可能就是合适的。 误区三、GGO的良恶性做PET-CT检查可以明确诊断 答：更多时候，PET-CT对GGO的诊断价值并还不如CT，理由如下： 1.PET-CT对于直径大于1cm的肺结节有较高的诊断价值，尤其是混合性磨玻璃结节和实性结节，准确率在80%～90%；但是对肺小结节的诊断价值明显降低。对于直径＜8mm的肺微结节，多无18F-FDG摄取，PET-CT扫描多为阴性，对其性质的判定主要依赖于CT征象，因此PET-CT对直径＜8mm的肺微结节的诊断价值并还不如CT。 2.美国国家综合癌症网络NCCN)、Fleischner学会、美国胸科医师协会(ACCP)指南均认为，对于直径＞8mm的实性肺结节才需要行PET-CT检查。 误区四、GGO先抗炎治疗 答：因为良性的GGO是不需要开刀的，所以首次发现的GGO，一般要经过3个月以上的随访期，以确认结节的非短时性存在。在这段时间里，正常的机体免疫力即可自行消除或缓解如此小的感染、炎症病灶，无需抗生素治疗。 误区五、GGO手术前需要做气管镜检查 答：术前不需要进行骨扫描和支气管镜检查，部分患者也不需要脑部磁共振检查。 误区六、GGO建议越早手术越好 答：手术时机需要看具体情况，更多的时候是由患者自己确定时间： 1.对于高度怀疑浸润性肺腺癌的GGO以及随访过程中直径增大或者实性成分增多的GGO，积极的外科治疗是必要的； 2.原位腺癌和微浸润腺癌患者接受手术切除后，5年总生存率达到或接近100%，而一旦进展至Ⅰ期肺癌，其5年总生存率则降至73%～90%。所以，影像学考虑为AIS、MIA和贴壁亚型为主的浸润性腺癌是外科手术介入的最佳时机，患者能够获得最佳的治疗效果； 3.GGO是否需行手术治疗应结合患者的预期寿命。对于老年合并其它基础疾病的GGO患者，如果他们的预期寿命短于GGO的进展时间，建议随访即可。对于年轻的GGO患者，考虑到这部分患者预期寿命很长，因此推荐在不需切除过多肺组织的时候选择合适的时间点进行手术治疗； 4.需结合GGO的具体位置，对于亚肺叶切除能够根治的周围型GGO，可以采取积极手术干预；对于因结节位置较深而必须行肺叶切除的GGO，则建议在安全期内随访，延长高质量生活的时间； 5.合理选择GGO型肺癌的手术时机，GGO型肺癌进展缓慢，是一种“懒癌”，和传统肺癌不同，外科处理窗口期长，疾病自然史研究表明，约20%的纯GGO和40%的部分实性结节将在随访期间进展。一些GGO进展迅速，而另一些GGO可以保持多年甚至几十年不变，因此手术时机的选择应以不影响人生轨迹和职业生涯为原则。除此之外，患者的心理因素也是决定GGO型肺癌手术时机的因素。部分患者可能由于存在GGO而患上焦虑症，影响生活质量，对于这种患者择期手术或许是较为合适的治疗方法。 误区七、GGO型肺癌需要肺叶切除加淋巴结清扫术 答：肺叶切除可能并不适用于周围型GGO肺癌患者。 1.术中冰冻指导亚肺叶切除的手术治疗策略，是国际上早期肺癌个体化外科治疗的重大进步； 2.结节大小和实性成分比例（CTR）是也能用于确定肺癌的手术方式。日本的JCOG080在2021年AATS年会上公布了部分研究结果：对于直径≤2cm而且CTR＞0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式，不过这需要未来更多的研究去证实； 3.由于原位、微浸润和贴壁亚型为主型的腺癌患者不发生淋巴结转移，因此术中冰冻病理对淋巴结清扫也具一定指导作用。基于以上研究，GGO型肺癌患者无需系统性纵隔淋巴结清扫。 误区八、多发的GGO，手术切除大的病灶就可以 答：依然需要看具体病灶情况，如下： 1.同侧的多发GGO尽量通过单次手术进行切除。GGO的手术切除需以主病灶优先，同时兼顾次要病灶（但是考虑炎症结节就不需要切除）。手术方案的选择应该基于肿瘤直径、位置、CT表现、患者体力评分和心肺功能等，在肿瘤根治的前提下尽可能多地保留肺实质； 2.术前定位可帮助术者确定多发GGO的具体位置，减小手术切除范围。 误区九、多发GGO手术后续需要化疗或者口服靶向药控制肿瘤 答：多发GGO手术后几乎都是多原发的早期肺癌，化疗、靶向治疗和免疫治疗作为晚期肺癌的治疗手段，不建议在多发GGO中采用。 误区十、冷热消融是治疗多发GGO的好办法 答：冷热消融并非是一种根治性的肿瘤治疗手段，但是慎重对多发GGO采用冷热消融治疗。 误区十一、脏层胸膜浸润是影响GGO的预后因素 答：传统观点认为，脏层胸膜浸润与非小细胞肺癌患者的不良预后密切相关，并被纳入了肺癌的第8版TNM分期中，但是脏层胸膜浸润不是混合GGO的预后因素。 误区十二、GGO型肺癌的术后需要长期复查 答：GGO型的肺癌不需要像肺癌术后的复查时间那么频繁： 1.接受根治性治疗的肺癌患者应该在术后2年内每6个月接受1次术后随访检查，在2年后每年接受1次术后随访检查； 2.对于原位腺癌和微浸润腺癌以及纯GGO的浸润性肺腺癌患者，考虑到其5年无复发生存率接近100%，他们可能在术后3～5年内不需要术后随访复查。   参考文献： [1]傅方求，马相宜，张扬，陈海泉.磨玻璃结节型肺癌患者的个体化全程管理策略.中国胸心血管外科临床杂志,2021,28(12).doi:10.7507/1007-4848.202109009； [2]NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2022.1版 [3]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国肺癌防治联盟专家组.肺结节诊治中国专家共识(2018年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(10):763-771.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.10.004.

在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来，随着检测技术的改善，EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。 中国是肺癌发病大国，EGFR之外的基因突变虽然发生率不高，但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3]（下文简称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐，例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者，《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的？医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。 图1 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021 ALK、ROS1融合阳性NSCLC，多个治疗药物可供选择 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐，“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证，可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐，使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。 表1 ALK融合阳性晚期NSCLC治疗推荐 ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新，患者可用药物相对较少，除了常规治疗外，指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。 MET外显子跳跃突变NSCLC，新药为国内肺癌患者带来更多新曙光 针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗，指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分，II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼（一线未用靶向治疗）。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一（截至2021年12月）获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib（一线未用靶向治疗），但两药目前在国内并未获批。 表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 该推荐是基于一项中国II期临床研究结果，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，在70名患者中，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42.9% （95% CI 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存为（OS）为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌（PSC）、后线患者，赛沃替尼依然展现出可观的疗效。 II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效，结果显示，Capmatinib对初治患者ORR为68%，经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性，展现了良好的有效率。 其他罕见突变的指南推荐 在其他罕见突变靶点上，BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7]，其ORR达到64%，中位PFS 10.9个月，中位DoR 10.4个月。 RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐，Selpercatinib曾获得FDA加速批准，但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐，目前，普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示，RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益，经治患者ORR为62%，PFS 16.5个月，初治患者ORR为79%，PFS 13.0个月。 KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。 HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。 表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗 专家点评 我国NSCLC罕见靶点诊疗水平仍有待提高 严璟教授和陈炀教授表示，当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展，肿瘤的驱动基因不断被发现，靶向药物种类不断增多，分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种，部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。 除了EGFR和ALK之外，目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 此外，国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限，许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。 MET靶点治疗迎来创新药物，为患者带来可靠治疗选择 严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出，在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外，MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因，在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。 作为中国创新原研药物，在赛沃替尼的II期注册临床研究中，纳入的所有人群均为中国患者，切合国内患者的临床特征，证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市，为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会，同时打开了国内全新的科研之路。目前，赛沃替尼正多方位开展相关临床试验，以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。 进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益，但是目前两药尚未在国内获批，可及性差。 严璟教授表示，未来在国内开展MET靶向治疗，仍有诸多问题需要解决，包括提高国内医生和患者对该靶点的认知；加强MET靶点检测的规范化，比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等；而且，对于其他类型的MET基因异常，比如MET扩增、过表达等，目前尚无相关药物获批适应证，有待更多研究进一步探索。 小结 综合来看，NSCLC靶向治疗手段越来越多，比如MET14号外显子跳跃突变患者，有了赛沃替尼国产原研1类新药，预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少，仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证，患者用药可及性较差。   参考文献： […]

非小细胞肺癌非鳞一线PFS   非小细胞肺癌非鳞一线OS    

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益！ JTO：卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 新药：TCR-T疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格，治疗肝细胞癌 新药：国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 01 ANNALS OF ONCOLOGY：Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益！ HER2CLIMB研究在先前报道的数据中已经证实了，Tucatinib联合曲妥珠单抗及卡培他滨可显著改善了人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+） 转移性乳腺癌（mBC）患者的总生存期 （OS） 和无进展生存期 （PFS）。此次HER2CLIMB研究汇报了长期随访后的最终OS数据以及安全性结果。 HER2CLIMB 是一项针对局部晚期或转移性HER2+乳腺癌（伴或不伴脑转移）患者的随机、双盲、安慰剂对照试验，患者以2：1的比例随机接受Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。   研究共纳入612名患者，在经过中位时间29.6个月的随访后Tucatinib组患者中位OS为24.7个月，安慰剂组患者中位OS为19.2个月（HR 0.73，95%CI 0.59-0.90，P=0.004），两组患者2年OS率分别为51%和40%，亚组OS分析数据结果与总体患者结果一致。   Tucatinib组患者中位PFS为7.6个月，安慰剂组患者中位PFS为4.9个月（HR 0.57，95%CI 0.47-0.70，P<0.00001），两组患者1年PFS率分别为29%和14%。同时Tucatinib组患者展现出了良好的耐受性，因不良反应而停止治疗的比率也比较低。   研究数据表明，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案为HER2+ 转移性乳腺癌患者提供了具有临床意义的生存获益。 02 JTO：卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 卡瑞利珠单抗联合卡铂以及培美曲塞已成为中国晚期/转移性表皮生长因子受体突变阴性（EGFR-）/间变性淋巴瘤激酶突变阴性（ALK-）非鳞状NSCLC的一线标准治疗方案。CameL-sq研究则对比了卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂及紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，并同时分析了循环肿瘤 DNA （ctDNA） 动力学的预测价值。 CameL-sq研究是一项双盲、随机Ⅲ期临床研究，纳入了国内53家中心的389例ⅢB-Ⅳ期鳞状NSCLC患者，患者按1：1的比例随机分配接受卡瑞利珠单抗或安慰剂（Q3W）联合卡铂及紫杉醇治疗4-6个周期，然后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。并在基线和两个治疗周期后采集患者外周血液ctDNA样本。   研究结果显示，卡瑞利珠单抗组患者（n=193）中位PFS为8.5个月，安慰剂组患者（n=196）中位PFS为4.9个月（P<0.0001），两组患者中位OS分别为未达到和14.5个月（P<0.0001）。同时两组患者均未观察到意外的治疗/免疫相关不良事件。生物标记物分析显示，卡瑞利珠单抗组患者在经过两个周期的治疗后，ctDNA清除率与患者PFS（P<0.0001）和OS（P<0.0001）成独立相关。   CameL-sq研究表明，卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案，而ctDNA动力学水平监测可预测患者治疗疗效。 03 新药：TCR-T疗法获FDA快速通道资格，治疗肝细胞癌 12月23日，来恩生物医药有限公司宣布，其潜在“first-in-class”疗法LioCyx-M004获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗乙肝相关肝细胞癌，这是一款利用mRNA电转技术靶向乙肝表面抗原的TCR-T细胞疗法。在早期的Ⅰ期临床研究中，LioCyx-M004已展现了良好的安全性，并使患者生存期得到显著提升。 04 新药：国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 12月22日，必贝特医药宣布，其在研CDK4/6抑制剂BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验申请已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。该研究将以中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，由徐兵河院士团队领衔。 BEBT-209的设计旨在通过降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性，减少CDK6抑制导致的血液系统和免疫抑制毒性，使药物可能更加安全有效。Ⅰ/Ⅱ期临床试验早期结果表明：与对照组相比，BEBT-209治疗乳腺癌具有更好的疗效及安全性，相同入组条件下，BEBT-209联合氟维司群治疗的最佳总体客观缓解率（ORR）为45%，Ⅲ期临床试验推荐剂量组的最佳ORR更是高达50%。本次获得CDE批准的Ⅲ期临床研究，旨在评估BEBT-209联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性。   参考文献： [1]Tucatinib vs Placebo Added […]

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战！ 深藏不漏，斯鲁利单抗或将跻身一线？ 斯鲁利单抗一线数据曝阳， 两年os延长近40%！ 12 月 7 日，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-005 研究宣布达到了主要研究终点。这是一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究，旨在探究既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效性与安全性。 研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。 截止 2021 年 10 月 22 日，该研究共纳入585 名患者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196）。在其中位随访时间12.3 个月时斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月vs 11.10 个月（风险比（HR）为 0.6295% CI：0.48，0.80，p <0.001）。两个给药组的 2 年总生存率（OS）分别为 43.2% vs 8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月vs 11.10 个月（风险比HR为 0.59 95% CI：0.44，0.79，p <0.001）。 NMPA批准I药新适应症  一线治疗SCLC OS可达53.7%！ 2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！这次新适应症是用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。 I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗： ①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。 […]

肺癌，是威胁人类健康的主要杀手之一，可大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%-85%。   肺癌也是中国发病率第一、死亡率第一的癌症。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新发肺癌81.6万例，占所有新发癌症的17.9%；导致71.5万人死亡，占癌症总死亡人数的23.8%。   国际肺癌研究协会发布的生存数据显示，Ⅳ A期肺癌的5 年生存率为10%，而Ⅳ B期肺癌的5 年生存率为0%。然而，大多数肺癌患者就诊时已为Ⅳ期，失去了根治机会。   近日，中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物——舒格利单抗注射液（商品名：择捷美），有望为部分肺癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   截图来源：NMPA官网   NMPA官网信息显示，舒格利单抗注射液适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物 《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）》指出，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是PD-1和PD-L1抗体，已成为EGFR和ALK阴性晚期非小细胞肺癌一线及二线的标准治疗，同时也是局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后的标准治疗，并在辅助和新辅助治疗中显示出可喜的结果，改变了非小细胞肺癌整体治疗的格局。   舒格利单抗是一种重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，有着独特的双重作用机制，可以调动人体内的T细胞和巨噬细胞“两支部队”歼灭肿瘤细胞。   舒格利单抗可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80的相互作用，通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。同时，还可通过抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）效应，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。 据公开资料介绍，舒格利单抗是一种比较接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体药物，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这也是舒格利单抗与同类药物相比的潜在独特优势。   图片来源：123RF 显著延长患者生存期 舒格利单抗注射液在中国获批上市，是基于一项名为CS1001-302的3期临床研究结果。这项研究旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。   2021年9月，CS1001-302研究的无进展生存期最终分析结果，在2021年世界肺癌大会（IASLC 2021 WCLC）上以口头报告形式公布。   数据显示，在包含鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的所有患者中，相比安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗进一步显著延长了IV期非小细胞肺癌患者的无进展生存期，并且在不同细胞组织亚型（鳞状和非鳞状）和不同PD-L1表达亚组中，无进展生存期均有获益。   具体来看，在所有患者中，舒格利单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗的结果为：   研究者评估的中位无进展生存期为9.0个月 vs 4.9个月。 总生存期尚未达到预设的期中分析计划，中位总生存期为22.8个月 vs 17.7个月。 12个月无进展生存率为36.4% vs 14.8%，24个月总生存率为47.1% vs 38.1%。 客观缓解率（ORR）为63.4% vs 40.3%，疗效持续时间（DoR）为9.8个月 vs 4.4个月。 无进展生存期在不同细胞组织亚型中均有获益。其中，鳞癌患者中位无进展生存期为8.3个月 vs […]

靶点，是近年来的热点话题！而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限，但这一年来也是进展不断，带给我们惊喜连连~今天，小编继续为您盘点！ ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前，用于ROS1突变治疗的主要有：克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》： Taletrectinib双抑制克耐药， 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择，二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式，那么问题来了，如果克唑耐药怎么办呢？ Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂，在一项TRUST Ⅱ期研究中发现，当使用其作为一线治疗时，患者客观缓解率（ORR）为90.5%,疾病控制率（DCR）为90.5%；而对于一线克唑替尼耐药后的患者，客观缓解率(ORR)为43.8%；疾病控制率(DCR)仍可达到75%！对于难治的脑转移，6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解（PR），客观缓解率达到83.3%，疾病控制率高达100%！ 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章，根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看，试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估，他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示，整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%。其中，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% （19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般！ 在最新的NCCN指南中： 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼； 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼； 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中，BRAF 突变（包括V600E和非V600E突变）比例为6%–8%，每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中，V600E突变发生率最高，BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年，国家药品监督总局（NMPA）批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评，为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望！ 根据名为BRF113928研究，主要终点研究者评估的ORR（RECIST v1.1）安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示，队列A达拉单药治疗的ORR（客观缓解率）只有27%，而达拉+曲美（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DoR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉略有提升（12.6 vs 9.9个月）。对于初治患者，达拉+曲美的ORR为61%，中位DoR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南（1）达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案；其他方案：维莫非尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案（2）一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中，NTRK无疑是最“好说话”的靶点，是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点！ 今年10 月 28 日，恩曲替尼（Entrectinib）申报上市，NMPA将其拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外，拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日，据CDE官网显示拉罗替尼（LOXO-101） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中ORR为75%（95%CI 68-81）中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

作为世界上规模最大且最具影响力的肿瘤学组织，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于2021年6月4日-6月8日召开线上会议，此次大会中有哪些有关于表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新学术进展呢？我们将从以下两个方面展开讨论：一、EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗如何更精准细分人群从而实现患者个体化治疗？二、EGFR TKIs一线治疗耐药后如何处理？ EGFR TKIs已成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗。然而，EGFR基因有超过250种变异类型，除了最常见的外显子19缺失（del19）和21 L858R点突变（85%-90%）外，还包括外显子18-21非经典突变（约12%-15%）[1]。并不是所有EGFR突变类型对于EGFR TKIs治疗的敏感性都是相同的，尤其对于EGFR非经典突变，由于存在明显异质性，不同EGFR-TKIs治疗疗效存在差异[1]。为此，研究人员对于EGFR突变亚型的探索逐渐深入，今年ASCO期间发表了有关EGFR外显子19缺失分型以及非经典突变的最新数据，让我们一起来了解一下吧。 EGFR外显子19缺失NSCLC患者的精准化治疗 多项研究[2-8]表明：EGFR del19突变相对于L858R点突变有更好的生存结局，属于EGFR TKIs治疗的优势人群。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究[2,7]显示，与化疗相比，一线阿法替尼治疗可以显著延长del19突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。最新发表的一项来自德国的前瞻性非干预性真实世界研究[9]结果显示：Del19、L858R或外显子18-21非经典突变患者接受阿法替尼治疗的中位PFS分别为13.1个月、10.1个月和10.7个月；中位OS分别为33.9个月、23.8个月和23.6个月（图1A/B）。表明阿法替尼可作为延长EGFR del19突变NSCLC患者生存的有效治疗药物。 图1. 不同EGFR突变亚型的PFS（A）和OS（B） 然而，del19包括多种不同的亚型，相对于其他突变更为复杂，这些亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响尚不清楚[10-11]。今年ASCO会议上发表的一项回顾性研究[10]以壁报形式展示，共纳入3275例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）分析del19的不同亚型。结果显示，最常见的del19亚型为delE746-A750（63.4%），其次为delL747-P753insS（9.7%）和L747-T751（6.9%）（图2）。值得注意的是，3个样本还检测到del19复合突变：  S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del； S2:E746_S752delinsV+L747_P753delinsS； S3:E746_P753delinsVS+L747_P753delinsS。 图2. EGFR外显子19缺失突变亚型发生率 del19的不同亚型可能对TKI治疗应答存在差异，2020年发表的一项日本研究[11]结果显示，最常见的del19亚型也为delE746_A750（65.4%）。该研究根据缺失的核苷酸数量将del19突变进一步分为15-核苷酸缺失（包括delE746_A750和del L747_T751，80.8%）、18-核苷酸缺失（3.8%）和其他插入/替换突变（15.4%）。其中15-核苷酸缺失患者接受阿法替尼治疗的PFS显著优于其他插入/替换突变患者（P=0.0244）。 上述结果表明，阿法替尼可以为del19突变患者带来更长的生存获益，随着NGS技术的不断进步，目前已确定的EGFR外显子19缺失和插入亚型多达79种。其中70种为伴随插入突变的复合突变，最常见的缺失突变位点为E746和L747。这些缺失突变亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响值得进一步深入研究。 EGFR非经典突变的优选治疗方案 EGFR TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）阳性NSCLC患者的标准治疗选择；然而，仍有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，EGFR TKI治疗非经典突变患者的疗效尚不确定。EGFR非经典突变具有高度异质性，NGS技术的发展将有助于检测出这些临床数据较少的非经典突变[12]。今年ASCO大会上发表的2项真实世界研究[13-14]评估了化疗、免疫治疗及EGFR TKI治疗非经典突变患者的结果。 德国一项多中心回顾性分析[13]以壁报的形式发布，纳入834例EGFR非经典突变患者（排除单纯del19、L858R和T790M突变），252名患者在接受 EGFR-TKIs、化疗和/或PD(L)1 抑制剂单药治疗的随访数据可用。将EGFR突变分为3组：已知驱动基因的EGFR非经典突变，如E709X、G719X、S768I和L861Q（1组，n=87），外显子20插入（2组，n=71）和极罕见突变（3组，n=107）。结果显示，与化疗相比，EGFR TKls可显著延长1组非经典突变（6.6 vs. 5.0个月，HR 0.54， 95%CI 0.35-0.81，P=0.003）和3组极罕见突变（6.7 vs. 3.4个月，HR 0.66, 95%CI 0.47-0.92，P=0.015）患者的PFS（图3），而PD(L)1抑制剂单药治疗并不优于化疗。 图3. EGFR TKls vs 化疗 vs PD(L)1 抑制剂治疗1组非经典突变和3组极罕见突变患者的PFS 另一项非干预性、全球多中心UpSwinG研究（NCT04179890）[14]纳入246例EGFR非经典突变患者，分别接受阿法替尼（n=132）、一代TKIs（n=106）和奥希替尼（n=7）一线或二线治疗。大多数患者（73%）为主要非经典突变（G719X，L861Q或 S768I），9%为其他突变，33%为复合突变；结果显示，EGFR TKIs治疗的中位至治疗失败时间（TTF）和OS分别为9.9个月和24.4个月；主要非经典突变和复合突变患者接受EGFR TKIs治疗的获益最高。与一代EGFR TKIs相比，阿法替尼治疗的TTF更长（图4）。 […]

RET融合阳性篇 RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约1%~2%，长期以来，临床上对于RET融合阳性NSCLC的治疗方案，比如传统化疗、多重激酶抑制剂和免疫治疗的效果均有限。 普拉替尼疗效强悍 在此之前，临床推荐靶向药物为卡博替尼与阿来替尼。后一项开展了全球RET选择性抑制剂首个名为LIBRETTO-001的III期研究（NCT03157128）与ARROW的全球性I/II期临床研究将Selpercatinib（LOXO292）、普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)带入大众视野。 在今年3月24日，国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼的获批上市，填补了国内RET融合的NSCLC患者无药可用的空白，适应证为既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，也意味着国内肿瘤患者终于迎来首款RET抑制剂！ 在2021年WCLC大会上ARROW研究也有了最新进展，本次会议除更新后线NSCLC数据外，首次报道1L NSCLC数据，这项全球多中心、开放标签的I/II研究，探索RET抑制剂普拉替尼治疗晚期RET融合阳性实体瘤结果。 实验结果：一线治疗的中位随访时间8.2个月中，患者的ORR高达 80%（95%Cl，61.4-92.3，CR 6.7%, PR 73.3%)，DCR则为 86.7%（N=30）！ 在最新的NCCN指南中：（1）一线全身治疗前发现RET突变首选方案，Pralsetinib或Selpercatinib；（2）一线全身治疗时发现RET突变选凡德替尼或Cabozantinib。可维持原治疗或改用Pralsetinib(优选)或Selpercatinib(优选)或凡德替尼、Cabozantinib，被列为指导用药。 KRAS篇 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。 首款KRAS G12C抑制剂AMG 510 好在，在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510（LUMAKRAS），用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，成为首个KRAS靶点的靶向药物，并被NCCN指南推荐！ 由于KRAS抑制剂AMG510尚未再中国上市，国内患者不可及，因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。 2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区达成合作和许可协议。其独特的结构有持久的靶点抑制能力，并具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，穿过血脑屏障！在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究，将Adagrasib以其可达45%的ORR高调展现疗效优越性，为患者朋友带来新选择！ ALK篇 恩沙替尼挺进国家医保 今年7月13日，国家药监局(NMPA)受理了盐酸恩沙替尼胶囊上市许可申请，拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，并被纳入不久前公布的2022年医保目录名单中！ 恩沙替尼一线适应症的批准是基于Ⅲ期随机对照eXalt3研究数据，以其结果来看，虽然恩沙替尼组PFS与OS中位数均未达到，但在12个月时脑转移发生率恩沙替尼组为4.2%，对照组克唑替尼组为23.9%，HR为0.32（95%CI为0.16-0.63；P=0.001）。说明恩沙对比克唑一线用药治疗脑转的效果好！ 在2007年时，研究人员首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。 HER2篇 HER2通常作为乳腺癌最重要的靶点，但是在非小细胞肺癌中HER2检出率约2%~4%，常见于无吸烟史的女性患者，且最常见的致病类型为腺癌。最常见的HER2突变类型为外显子20插入突变与HER2扩增，且经研究发现两者突变类型一般不同时存在。 今年，二代ADC型药物DS-8201被纳入NCCN指南优先推荐！今年ASCO会议上，根据其研究数据显示，DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌的ORR为73%，中位PFS可达14.1月！ 吡咯替尼：原创新药，未来可期！ 一项吡咯替尼二线及以上治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的单臂Ⅱ期研究结果发表在国际顶级学术期刊《JCO》（《临床肿瘤学杂志》）（IF: 32.956）上，该研究共纳入60例至少接受过一线铂类化疗失败的IIIB期或IV期HER2突变晚期NSCLC患者。吡咯替尼整体ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月！ 其试验数据来看是目前国内已上市抗HER2药物中，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的最佳数据，填补了HER-2突变的NSCLC患者的治疗空白。 HER2的靶向治疗药物很多，还有曲妥珠单抗、阿法替尼、T-DM1等。其中波奇替尼（poziotinib）作为一线疗法，治疗携带HER2外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验结果。试验结果显示，poziotinib达到44%的客观缓解率（ORR）。  

要点提示 前沿：首个国产PD-(L)1单抗头对头Ⅲ期临床研究！对比替雷利珠单抗、正大天晴TQB2450注射液启动新研究 新药：阿美替尼新适应证获批，一线治疗非小细胞肺癌 新药：抗癌新药塞利尼索（ATG-010）在中国获批 新药：克服耐药！CDK2/4/6抑制剂获FDA快速通道资格 01 前沿：首个国产PD-(L)1单抗头对头Ⅲ期临床研究！对比替雷利珠单抗、正大天晴TQB2450注射液启动新研究 12月16日，正大天晴药业集团宣布启动了一项“评价TQB2450注射液联合含铂化疗后序贯TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊对比替雷利珠单抗注射液联合含铂化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心III期临床试验”。 此前，正大天晴已经启动了和帕博利珠单抗对照的肺癌一线Ⅲ期临床研究：TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊对比帕博利珠单抗注射液一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性的随机、盲法、平行对照、多中心III期临床试验。 02 新药：阿美替尼新适应证获批，一线治疗非小细胞肺癌 12月16日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，豪森药业第三代EGFR-TKI阿美替尼获批了一项新适应证。根据公开资料，该药本次获批的适应证为：具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。   NMPA官网截图 阿美替尼是一款三代EGFR-TKI，2020年3月，该药首次获得NMPA批准上市，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为了首个获批上市的中国国产第三代EGFR-TKI。 03 新药：抗癌新药塞利尼索（ATG-010）在中国获批 NMPA官网公示，德琪医药的一款抗癌新药塞利尼索（ATG-010）获得批准。根据早前公开信息，此次获批适应证为：与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。 值得一提的是，这是德琪医药引进的一款新药，也是其成立以来在中国获批的首款新药。根据早前新闻稿，塞利尼索是目前首款且唯一一款被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的口服XPO1抑制剂，也是首款可用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物。   NMPA官网截图 在美国，塞利尼索已经获FDA批准治疗多种疾病，涵盖多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。根据塞利尼索在美国获批时的数据，它与地塞米松联用于治疗83名复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得了良好的疗效：在这些高度难治的患者中，组合疗法达到25.3%的总缓解率，缓解持续时间为3.8个月。 04 新药：克服耐药！CDK2/4/6抑制剂获FDA快速通道资格 12月15日，Nuvation宣布，美FDA已授予该公司CDK2/4/6抑制剂NUV-422快速通道资格认定，用于治疗高级别胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤。 新闻截图   CDK4/6抑制剂已被证明对恶性肿瘤有效，但一些癌细胞可以通过增加CDK2信号通路来逃避CDK4/6治疗。NUV-422开发目的是为了克服CDK4/6抑制剂的局限性，通过同时阻断CDK2和CDK4/6信号通路抑制肿瘤的自然逃逸，从而克服CDK4/6抑制剂耐药。   临床前研究表明，NUV-422具有良好的血脑屏障穿透能力。此外，NUV-422也被设计限制对CDK1的抑制，这是其他二代抑制剂毒性的潜在原因。临床前数据显示，在多形胶质母细胞瘤的体内异种移植模型中，NUV-422对肿瘤抑制作用优于标准护理疗法替莫唑胺。   除了高级别神经胶质瘤，NUV-422目前还被开发用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（存在或不存在脑转移）和转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 。 参考文献： [1]https://med.sina.com/article_detail_100_2_110128.html [2]https://mp.weixin.qq.com/s/xBh5NCTkscvsRmXecPmbWA [3]https://mp.weixin.qq.com/s/oi–eH6PFPlB_j2F0RqRcA [4]https://mp.weixin.qq.com/s/MzeGmAG54kOlnr8dNlI33g  

在我国，肺癌的发病率和死亡率均占首位，仍是威胁人民健康的首个恶性疾病。提起肺癌，你又会第一个会想到什么治疗手段？从2000年起，靶向治疗、免疫治疗就已经渐渐走进患者治疗路程，一路披荆斩棘，为患者带来一次又一次的治疗惊喜！ 面对肿瘤治疗中话题度最高的免疫与靶向，小编今天就带大家一起详细解读关于非小细胞肺癌中，各靶点在近一年时间中的进展与变革！如果有朋友们对免疫治疗药物感兴趣，小编贴心呈上，点击下方入口链接进行围观哦： 年度大盘点|一站式解析国内免疫治疗新格局 EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，罕见突变包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。 同为一线数据曝阳，双美大PK！ 虽然目前国内三代 EGFR 抑制剂竞争激烈，不过一线疗法目前仍然只有阿斯利康的奥希替尼获批。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，将二者纳入对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐中 1、阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其独特的结构，更能透过血脑屏障。并在今年的临床肿瘤学会（ASCO）上一线数据曝阳，其Ⅲ期AENEAS研究结果惊艳众人！ AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。 安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。 2、伏美替尼 2021年12 月 8 日，CDE 官网更新了拟优先审评公示名单，拟将三代 EGFR 抑制剂伏美替尼一线适应症纳入到优先审评名单中。该药是国产第 2 款获批的三代 EGFR 抑制剂，于今年3月国内获批，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。并将之纳入国家2022年医保目录名单！ 在今年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，伏美替尼治疗EGFR20外显子插入（ex20 ins）突变NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果。研究共分为三个队列：剂量为240mg（QD）的先前未接受过治疗与经过治疗的患者，第三组为经过预先治疗但是160mg（QD）的患者 结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）可达100%！；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%！ 奥希替尼进军早期治疗， 闪现2022国家医保 2021年4月，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼（商品名：泰瑞沙）适应证被纳入：用于非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗。同时在美国2021年第2版NCCN非小细胞肺癌指南便将奥希替尼推荐，作为ⅠB～ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗。 批准是基于ADAURA III期研究结果ADAURA是一项随机，双盲，全球性，安慰剂对照的III期临床试验，试验共纳入了682 例IB-IIIA期的患者，入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组，主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。 从ADAURA公布的初期结果来看，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到，但相比对照组20.4个月的DFS，无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.0001。2年DFS率为89% vs […]

随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗已发生翻天覆地的变化。二代间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，使得ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长，肺癌慢病化初见可能。 与此同时，ALK+NSCLC患者的治疗还有另一不容忽视的难题——脑转移(BMs)。研究表明，ALK+NSCLC患者不仅基线脑转移比例高达23.8%[1]，同时随着ALK-TKI带来的更长生存，超过半数的ALK+NSCLC患者在患病期间会发生BMs[2,3]。 相比其他器官转移，中枢神经系统（CNS）转移严重影响患者预后，且对患者的生活质量影响极大。对此，“医学界”特别邀请了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授，与我们分享ALK+NSCLC临床治疗慢病化及脑转移临床治疗心得和感受。 01 一线生机：ALK+NSCLC患者慢病化治疗逐渐成为可能 刘基巍教授表示，ALK-TKI的问世为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月[4]。 直到2013年，一代ALK-TKI在国内上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗的时代。但PROFILE 1014研究中，一代ALK-TKI的中位PFS仍不足一年，同时视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高发生率较高[5]。 随后，二代ALK-TKI相继问世，与一代ALK-TK相比，二代ALK-TKI阿来替尼[6]、塞瑞替尼[7]进一步延长了患者的PFS，同时有更好的安全。自此，ALK+NSCLC的一线治疗已进入二代ALK-TKI时代。 针对ALK+NSCLC患者一线治疗，刘基巍教授本次分享了一例令他印象深刻的34岁孕产期女性患者的治疗经过。 2019年2月，该患者无明显诱因出现咳嗽、左胸部疼痛伴胸闷等症状，考虑到患者当时正处于孕产期，主治医生选择给予该例患者阿奇霉素治疗。但在给予阿奇霉素6日后，患者胸痛、胸闷无明显缓解，且剖腹产后上述症状持续加重，并出现间断高热情况。 2019年03月间，患者分别前往大连医科大学附属二院、大连医科大学附属第一医院呼吸科进行疾病确诊。同年5月，患者前往日本就诊，基因检测显示ALK+（FISH）；完善PET/CT后，明确其分期为cTxN2M1a Ⅳ期。 确诊为ALK+NSCLC后，及早启用ALK-TKI治疗迫在眉睫。考虑到患者的治疗意愿强烈，结合当前临床研究中二代ALK-TKI阿来替尼的实际临床生存获益更优[6,7]，如ALEX研究的中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%（图1），且在展现了良好疾病控制效果的同时，阿来替尼的安全性表现也更为可控。综合患者的基础情况，决定给予患者阿来替尼治疗。 图1.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益 该患者于2019年06月起接受阿来替尼靶向治疗，治疗过程中曾短暂出现转氨酶升高，对患者进行停药调整及保肝对症治疗后情况得以改善；同年9月，患者减量应用阿来替尼治疗至今。截至目前，患者已持续用药近两年半，每3月规律复查，疗效评价为近完全缓解（CR），与此同时，患者耐受情况良好，无不良反应发生，可以完全回归正常的社会与家庭生活。 “随着治疗的革新，ALK+NSCLC患者的生存时间不断延长，因此临床上选用ALK-TKI时除了要考虑药物的疗效外，也需要兼顾用药的安全性。尤其是对于一些特殊人群，如该病例中的孕产期女性患者，安全性尤为重要。 令人欣慰的是，阿来替尼治疗该例孕产期女性患者的整体耐受性良好，仅在开始治疗短期出现过转氨酶升高，后经处理得到改善。截至目前，患者接受阿来替尼一线治疗的生存时间已超过30个月，充分验证了临床试验中阿来替尼一线治疗效果。正是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用，使得ALK+NSCLC作为慢性疾病进行管理成为可能。”刘基巍教授总结道。 ALK+NSCLC患者在患病过程中有很大概率发生脑转移，脑转移患者常常伴随恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等症状，生活质量不佳。脑转移患者治疗现状如何？什么药物可为脑转移患者带来更多获益？刘基巍教授针对ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状进行深度剖析。 02 转危为安：二代ALK-TKI，ALK+NSCLC脑转移破局之钥 脑转移NSCLC患者的预后通常较差，PFS仅7个月（95%CI 2.63-18.8）。而脑转移作为ALK+NSCLC患者治疗中的一大难题，目前在临床治疗中仍有不少挑战。一代ALK-TKI克唑替尼颅内疗效有限，对于基线脑转移的患者颅内病灶控制效果不佳；且一线治疗时CNS转移的总发生率高达60%[8]。 刘基巍教授认为，影响ALK-TKI治疗ALK+NSCLC脑转移患者临床疗效的一个重要因素是血脑屏障。ALK-TKI必须通过血脑屏障才能进入脑部发挥治疗作用。从机制上来看，与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，对颅内病灶的治疗效果可能更好[9]。 ALEX研究[10]结果显示，对已经发生脑转移的患者进行分组，与克唑替尼组相比，阿来替尼组患者的CNS缓解率更高（81% vs. 50%）。总体上，阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%（HR：0.16，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了53%。 刘基巍教授表示，在临床应用过程中，阿来替尼在脑转移ALK+NSCLC患者中的效果也令他印象十分深刻。他对一例在治疗过程中发生脑转移的患者治疗经过介绍如下。 该患者是于2018年7月16日因“体检发现左肺上叶及左胸膜肿物12天”就诊，完善支气管镜及病理诊断为肺腺癌，组织基因检测为ALK+，最终确诊为左肺腺癌cT2aN3M1a IV期，左胸膜转移癌。因患者经基因检测明确诊断为ALK+NSCLC，刘基巍教授选择给予患者靶向药物治疗。 2018年8月8日开始，患者接受初始克唑替尼靶向治疗；2019年04月28日复查脑核磁显示多发结节状强化影，最大结节达0.5cm；同年05月07日起患者加用贝伐珠单抗联合克唑替尼靶向治疗，8个周期后复查患者头MRI，结果显示，多发病灶部分较前显示不清，部分保持稳定。然而一年后患者复查脑核磁，显示多发强和结节，较前增多、增大。表明患者此时出现脑转移，治疗过程中克唑替尼对于脑部进展的控制效果不佳，需要及时换用能有效控制脑转移的ALK-TKI。 刘基巍教授表示，目前多项临床研究证实了阿来替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中的疗效。其中，2020世界肺癌大会（WCLC）上公布的阿来替尼真实世界研究[11]显示，阿来替尼一线治疗基线脑转移患者，中枢神经系统（CNS）ORR高达95.6%，明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR（81%），值得注意的是，该研究中阿来替尼治疗≥2线患者的颅内ORR仍可达82.4%（图2）。 图2. 阿来替尼一线（左）和≥2线（右）治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 结合阿来替尼在多项临床试验中所展现出来的对于ALK+NSCLC脑转移患者的显著疗效，2020年07月，刘基巍教授及其团队决定给予患者阿来替尼靶向治疗，在用药一个月后，患者复查头颅MRI，结果显示，左侧颞叶单一强化结节，余多发病灶部分未明确显示；12月25日，患者复查头颅MRI，头部MRI未见明显异常，疗效达CR。令人欣喜的是，患者接受阿来替尼治疗至今近一年半的时间中，头部、肺部病灶保持稳定，未出现明显不适，生活质量得到大幅改善。 “该例ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现颅内转移，采用阿来替尼治疗后患者实现了持久地临床获益。首先阿来替尼起效非常快，患者接受治疗后的1个月即实现缓解，5个月即实现完全缓解；此外，阿来替尼疗效也很持久，患者实现完全缓解后病灶持续保持稳定，同时生活质量大幅改善。”刘基巍教授总结道。 03 四板大斧：“疗效+“安全性”+“耐药后的管理策略”+“药物经济学”，ALK+NSCLC脑转移患者临床用药不再迷茫 刘基巍教授指出，“精准治疗”的前提是“检测先行”。目前包含二代测序（NGS）、免疫组化（IHC）、逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、原位杂交（FISH）在内的多种ALK基因融合突变诊断方法已广泛应用于临床实践。 而针对检测出ALK融合的患者，他强调，在选择ALK-TKI时，可结合药物的疗效、安全性、耐药后的管理策略和药物经济学四方面加以选择。他认为，理想的ALK-TKI在延长患者生存期的同时也需要兼顾安全性；一旦患者出现耐药，后线应该有明确的处理策略；此外，还应兼顾价格，以减轻患者在长期治疗过程中的经济负担。 目前针对ALK+NSCLC患者的治疗，已经进入了“2+X“的时代，二代ALK-TKI已经成为一线治疗的标准选择。对于初诊时即发生脑转移的患者，应优先选用二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗；对于初诊时未发生脑转移的患者，也应将阿来替尼这样的‘好药’用在前线。”刘基巍教授总结道。 小结 得益于阿来替尼等二代ALK-TKI在ALK+NSCLC患者一线治疗中的持续探索，肺癌患者的生存期不断延长，生活质量不断提升，肺癌的慢病化趋于可能。 脑转移是肺癌常见的的远处转移部位，同时也严重威胁着肺癌患者的生存，因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。幸运的是，二代ALK-TKI阿来替尼基于其机制特性，有更明显的入脑能力优势，也在临床中展现了对于脑部病灶更强的预防及治疗效果。 且随着阿来替尼2021医保的再次降价续约成功，对于患者长期治疗费用支出也有了进一步的保障。因此，对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者，考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性、药物经济学及耐药后的后线治疗策略，阿来替尼或许是ALK+NSCLC脑转移患者一线用药的更优选择。 参考文献 [1].Deepa Rangachari, Norihiro Yamaguchi, Paul A VanderLaan, et al. Brain […]

众所周知，肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，肺癌精准治疗成为了关注的热点。针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现。近日，非小细胞肺癌（NSCLC）NCCN指南更新到2022年V1版，对比国内CSCO 2021年NSCLC诊疗指南，有何不同呢，我们今天就来对比一下。 EGFR突变篇 目前，EGFR-TKI已经发展至第三代，共7款药物上市。值得注意的是，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能在临床上完美解决这一耐药问题。目前获批T790M突变的是三代TKI。 对于EGFR突变的治疗，NCCN 2022V1指南和CSCO2021这样推荐： NCCN 2022V1 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 类）或阿法替尼（1 类）或吉非替尼（1 类）或达克替尼（1 类）； 或厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗。 一线全身治疗时发现EGFR19del 和L858R突变 完整的计划内全身治疗，或中断治疗采用奥希替尼（首选）或厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或达克替尼或厄洛替尼+雷莫昔单抗或厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。 一代、二代TKI进展的患者，若无症状或有脑部转移或寡转移，考虑局部治疗治疗如立体定向放疗；可继续行阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或厄洛替尼±雷莫芦单抗/贝伐单抗；如果检测T790M突变，可选择奥希替尼（1 类）。 如果多发转移灶，则进行T790M检测，阳性首选奥希替尼。 CSCO 2020 ALK融合篇 NCCN 2022V1  一线全身治疗前发现ALK突变首选方案：阿来替尼（1 类），布加替尼（1 类），劳拉替尼（1 类）；其他方案：塞瑞替尼（1 类）； 一定条件下可用方案：克唑替尼（1 类）。 一线全身治疗时发现ALK突变 可继续行系统治疗然后采用靶向治疗，如阿来替尼（优选）、布加替尼、劳拉替尼或塞瑞替尼、克唑替尼。 一代克唑替尼耐药无症状或脑转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用克唑、阿来、布加替尼或塞瑞；脑转移可考虑立体定向放疗或阿来、布加替尼、塞瑞；寡转移可采用局部治疗如立体定向放疗或手术，或继续采用克唑替尼；多发转移可选择阿来、布加或塞瑞。 二代阿来、塞瑞、布加耐药无症状、脑转移或寡转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用阿来、塞瑞、布加或劳拉替尼；多发转移可选择劳拉替尼。 CSCO2021 ROS1突变篇 NCCN 2022V1 一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼。 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼。 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 CSCO2021 MET扩增篇 NCCN 2021V1 一线全身治疗前发现met14跳跃突变 首选方案：卡马替尼、特波替尼；某些情况下可选择克唑替尼。一线全身治疗时发现met14跳跃突变 可维持原系统治疗或改用卡马替尼、特波替尼或克唑替尼。 CSCO2021 […]

2021年12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2022年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。为了能够及时跟进最新NSCLC诊疗理念的发展，“医学界肿瘤频道”将对重点的诊疗内容进行分析，以飨读者。 NSCLC诊断   ▎肿瘤大小分期：第七版和第八版AJCC分期存在差异 在美国癌症联合会（AJCC）第八版和AJCC第七版分期比较的内容中，新增了一条脚注。第七版所认定的肿瘤大小，包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分，而第八版在肿瘤大小的认定上存在不同，在该版指南中将NSCLC根据病理性质进行了划分，如果为非黏液腺癌。则肿瘤大小仅为浸润性部分，而非黏液腺癌，则包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分。 ▎肺结节的检查：新技术提升诊断精确性 在新版本的指南中，指出对于明确存在克隆相关性的分离肺结节，系列的研究建议采取下一代测序技术（NGS）进行大Panel的检测，标志着NGS逐步从研究走向临床应用。 ▎免疫组化检测：增加了神经内分泌癌的检测指标 对于怀疑具备神经内分泌分化的肿瘤，在既往NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白的基础上，增加了INSM1的检测，以明确是否是神经内分泌癌。 ▎分子检测：血清学检测可作为缺少组织样本时的补充 当所获得的组织较少时，实验室应该尽量最大限度的发挥该组织的检测价值，必要时可以采取外周血（血清循环肿瘤细胞DNA）进行分子检测。 此外，对于ⅠB～ⅢA期NSCLC，准备使用靶向治疗作为辅助治疗手段时，需要事先进行EGFR检测，同时，对于EGFR突变中占比不足10%的少见突变患者，亦在奥希替尼、阿法替尼等治疗中具备治疗反应，因此，亦要进行检测，以便寻找到用药依据。 ▎一、二代EGFRTKI治疗进展后进行T790M检测 在第一、二代EGFR－TKI治疗进展后，T790M的检测非常重要。因为对于T790M检测结果阴性的患者，不论是否有症状，在治疗上仅能进行局部根治性治疗之后，继续予第一、二代EGFR-TKI或联合抗血管生成药物治疗，因此，建议在患者治疗进展之后，进行大Panel检测，以明确是否有T790M以及其他耐药机制的存在。在血浆检测结果为阴性时，强烈建议使用组织学检查再予确认。当然，医生亦可能考虑将血浆检测和组织标本检测同时进行。 ▎基因突变和PD-L1检测：强推大Panel检测，力争发现更多罕见突变靶点 对于晚期或转移性NSCLC，在确定组织学亚型的过程中，既可以使用活组织检查，在不能取到足够样本的时候，亦允许使用血清学的检测。 值得注意的是在新版指南中，强烈推荐在条件许可的情况下进行大Panel的检测，以期可以发现更多罕见突变的靶点，从而为此类患者寻找到更加有效的治疗药物。在条件不许可的情况下，亦推荐患者参加临床试验，以获得大Panel检测机会。 在2021 V7版NCCN指南已有的检测结果中，增添了EGFR S7681、L861Q和/或G719X突变，并且将PD-L1从分子标志物的认定更换为了分子生物标志物。 ▎PD-L1检测：不同抗体、克隆和平台，存在较强的异质性 系列的抗体克隆已经被开发用于IHC的PD-L1检测，部分细胞染色的强度和比例可以比较，有些则不能，删除了既往指南中认为的部分细胞染色的强度和比例可以对等看待的部分，表明该领域尚存在较大异质性。 近年来，多种PD-L1检测手段得到获批，因此，在新版指南中进行了相应的更改，指出PD-L1检测的结果受到不同抗体、克隆以及检测平台的影响，甚至部分免疫检查点抑制剂还需使用特定的PD-L1检测手段。当前，这些已经获批，而非既往指南中潜在的PD-L1检测手段得到了病理学家和肿瘤学家的关注。 当前，部分PD-L1 IHC的克隆已被FDA批准用于特定的适应证，无需再使用多种IHC手段进行检测，前提是此类克隆已经在内部进行过可比性的验证。   ▎血清循环肿瘤细胞DNA检测大有可为，缺乏指导意见 对于血清循环肿瘤细胞DNA的检测，在新版指南中进行了更新和新增，指出虽然此类检测具备高度的特异性，但是敏感性低，假阴性的概率高达30%，因此，新版指南建议进行辅助检测，以提高检测效率。 与组织学检测相反的是现有的已经公布的指南，尚无针对血清循环肿瘤细胞DNA检测特性的指导意见。 新版指南新增的建议是在起始检测中，如果由于所获得的组织质量或者检测手段的原因，使得不能对所有已推荐的生物标志物进行检测时，可以考虑再次进行活检和/或采取血清循环肿瘤细胞DNA检测。 ▎MET扩增的检测 对于MET扩增，新版指南中指出，高水平MET扩增的定义正在根据检测的分析结果而处于不断演化之中，根据NGS的结果，当拷贝数超过10时则认定为高水平的MET扩增。 围手术期治疗   ▎更改了新辅助放化疗和新辅助化疗人群占比 最新版的指南显示在NCCN成员机构中，三分之一的患者接受新辅助放化疗，而三分之二的患者接受新辅助化疗。既往接受新辅助放化疗的人群占比为50%。 ▎奥希替尼作为术后辅助治疗，进一步细化了治疗人群 对于ⅢA（T1-2, N2; T3, N1）和ⅢB（T3, N2）的术后切缘阴性的患者，在使用奥希替尼治疗的基础上，进行了患者的进一步细分，明确指出为既往接受过辅助化疗的EGFG 19外显子缺失/L858R突变和不能使用含铂化疗治疗的患者，同时，将序贯放化疗更改为了序贯化疗以及可考虑与放疗进行联合。 ▎在术后辅助治疗阶段，对于放疗地位予以了提升 对于ⅢA（T4, N0）的患者，在同步放化疗或化疗后，再次进行手术，显示切缘为阳性的患者（R1，R2）将再次手术更改为了再次手术和/或放疗推量； 对于T1-2、T3（除浸润性）、N2淋巴结阳性，M0的患者在进行诱导化疗和/或放疗后未表现出明显进展的患者，可以进行手术和考虑放疗，而对于局部进展的患者，采取放疗（如果适宜）和/或化疗。 ▎奥希替尼围手术期治疗期别扩增，受益患者分型细化 对于既往接受过化疗且不能接受含铂化疗的患者，对于完全切除的EGFR19外显子缺失和L858R突变的ⅠB～ⅢA患者，可以使用奥希替尼80mg qd进行辅助治疗。 放射治疗   ▎SABR治疗失败患者应该采取积极随访和挽救治疗 大型回顾性研究显示，对于早期NSCLC患者（Ⅰ期和淋巴结阴性的Ⅱ期），在立体定向放疗（SABR）治疗之后出现局部转移或者局部复发的患者，进行密切的随访和挽救治疗，可以显著延长患者总生存期（OS）。 ▎SABR治疗的适应证予以了减少 […]

默沙东Keytruda是肿瘤免疫治疗领域的王者，今年前三季度的销售额达到了125.78亿美元。目前，该公司正在通过庞大的临床开发项目，发掘Keytruda单药疗法及各种组合疗法在多个癌种中的治疗潜力。 2018年3月，默沙东与卫材签订了总额高达58亿美元的合作协议，开发口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（仑伐替尼）单药疗法以及与Keytruda的组合疗法。通过LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）项目，双方正在超过10种不同类型肿瘤中评价Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，该组合已在多种类型肿瘤中展现了强劲疗效。监管方面，该组合也已斩获2个适应症。 然而，在肺癌方面，该组合最近遭遇了重大挫折。根据ESMO免疫肿瘤学虚拟大会上公布的数据，在一线治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面，与Keytruda单药治疗相比，“免疫+靶向”组合Keytruda+Lenvima未能延长患者生命。 研究人员称，从3期LEAP-007试验的中期观察结果来看，Keytruda单药疗法仍然是该患者群体的标准护理方案。但这一失败也确实引发了行业分析师对Keytruda与Lenvima在治疗NSCLC方面其他联合试验前景的担忧。 LEAP-007试验结果显示，接受Keytruda+Lenvima一线治疗的患者组，中位总生存期（OS）为14.1个月，甚至比Keytruda单药治疗组中位OS（16.4个月）还要短。安全性方面，联合治疗组3-5级治疗相关副作用发生率也显著高于Keytruda单药治疗组（57.9% vs 24.4%）。 此外，在所有患者亚组中也没有观察到生存益处。Fox Chase癌症中心胸内科肿瘤学负责人Hossein Borghaei在ESMO I-O的一次演讲中称，最值得注意的是，在PD-L1高表达超过50%的患者中，这种组合也没有显示出任何优势，而医生们希望看到的是，在这一人群中至少有低水平的改善。 与Keytruda单药治疗相比，Keytruda+Lenvima组合方案确实将肿瘤进展或死亡的综合风险降低了22%，但这并没有转化为生存期延长。 默沙东研究实验室首席医疗官Roy Baynes在采访中表示，与Keytruda+化疗相比，Keytruda单药疗法通常用于有合并症的患者。他指出，Lenvima在这些虚弱人群中的额外副作用可能影响了LEAP-007试验出现阳性结果。 尽管一线治疗NSCLC失败了，但Keytruda与Lenvima组合疗法已获美国FDA批准数个适应症，包括8月份一线治疗肾细胞癌（RCC）的批准。但LEAP-007试验的失败，对于该组合的其他NSCLC试验来说似乎不详。 已完全入组的LEAP-006试验，正在测试在Keytruda+化疗方案中添加Lenvima是否能够为一线治疗非鳞状NSCLC患者带来额外益处。通过里程碑意义的KEYNOTE-189试验，Keytruda+化疗已为这一适应症设定了很高的标准，该试验在中期分析中显示，该方案与单纯化疗相比将死亡风险降低了一半。 更重要的是，无论新组合最终可能显示出任何额外的功效，都需要功效足够强大，以值得接受Lenvima带来的额外毒性。Roy Baynes指出，由于化疗的毒性，LEAP-006试验中使用的Lenvima剂量要比LEAP-007试验要低。 至少在LEAP-007试验中，没有添加化疗的Keytruda+Lenvima组合对非鳞状亚组没有显示任何额外的生存益处，与单独使用Keytruda相比，危险比（HR）为0.97。 此外，3期LEAP-008试验仍在入组患者，该试验将在先前接受过一种抗PD-1/L1治疗的二线NSCLC患者中评估Keytruda+Lenvima组合，并与化疗进行对比。 默沙东发言人向FiercePharma证实，LEAP-006试验和LEAP-008试验仍在进行中，结束日期为2023年8月。  

什么是靶向治疗？ 靶向治疗是一种癌症治疗方法，使用旨在“靶向”癌细胞的药物，而且不会对伤害正常细胞。 靶向治疗的目的是发现并攻击癌细胞中的特定区域或物质，或者可以检出并阻止癌细胞内发送的指挥细胞生长的特定信息。 癌细胞中的部分物质可成为靶向治疗的“靶点”，其中包括： 癌细胞中含量过多的蛋白质； 癌细胞有而正常细胞没有的蛋白质； 存在于癌细胞上的发生某种突变的蛋白质； 正常细胞没有的基因（DNA）改变。 靶向药物的作用包括： 阻止或关闭指挥癌细胞生长和分裂的化学信号； 改变癌细胞内的蛋白质，从而使癌细胞死亡； 阻止生成供养癌细胞的新血管； 激发免疫系统，以杀死癌细胞； 携带毒素，杀死癌细胞，但不伤害正常细胞。 非小细胞肺癌的靶向治疗 随着对帮助肿瘤细胞生长的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞改变的进一步了解，研究者开发了专门靶向这些改变的药物。靶向药物的作用机制与标准化疗药物不同。靶向药物有时可在化疗药物无效时发挥作用，并且通常也具有不同的副作用。目前，靶向药物较常用于治疗晚期肺癌，可单独使用，也可与化疗联合使用。 1. 靶向肿瘤血管生成的药物 肿瘤生长时，需要形成新的c血管来保持营养供给。这一过程被称为血管生成。有一些被称为血管生成抑制剂的靶向药物，可阻止新血管的形成，包括： 贝伐珠单抗（安维汀）：用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体（一种人造的特定免疫系统蛋白），而VEGF是一种有助于新血管形成的蛋白质。贝伐珠单抗通常与化疗联合使用。如果癌症出现应答，则可能停止化疗，并进行贝伐珠单抗单药治疗，直到疾病进展。 Ramucirumab（Cyramza）：也可用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向VEGF受体（蛋白质）的单克隆抗体，有助于阻止新血管的形成。Ramucirumab通常在其他治疗方案失效后才开始使用，而且经常与化疗联合使用。 这两种药物都可能与靶向药物厄洛替尼联合使用，共同作为一线方案，用于治疗癌细胞存在特定EGFR基因突变的患者。 血管生成抑制剂的常见副作用包括： 高血压； 疲劳（疲乏）； 出血； 白细胞计数低（伴感染风险升高）； 头痛； 口腔溃疡； 食欲不振； 腹泻。 罕见但可能发生的严重副作用包括血栓、重度出血、肠道出现孔洞（穿孔）、心脏问题和伤口愈合缓慢等。如果发生肠道穿孔，则可导致重度感染，并可能需要通过手术进行修复。 由于存在出血风险，这些药物通常不用于咳血或服用血液稀释剂药物的患者。肺鳞癌患者发生肺部严重出血的风险较高，这也是当前指南不推荐在肺鳞癌患者中使用贝伐珠单抗的原因。 2. 靶向EGFR基因改变的药物 表皮生长因子受体（EGFR）是存在于细胞表面的一种蛋白质。通常情况下，EGFR有助于细胞生长和分裂。部分NSCLC细胞的EGFR过多，从而导致细胞生长速度较快。EGFR抑制剂可阻断EGFR发出的指挥细胞生长的信号。其中一些药物可用于治疗晚期NSCLC。 用于EGFR基因突变的靶向药包括： 易瑞沙（吉非替尼）； 特罗凯（厄洛替尼）； 凯美纳（埃克替尼）； 吉泰瑞（阿法替尼）； 多泽润（达可替尼）； 泰瑞沙（奥希替尼）。 这些药物通常单独使用（不联合化疗），作为一线方案用于治疗伴有EGFR基因特定突变的晚期NSCLC患者。厄洛替尼也可以与抗血管生成药物一起使用。EGFR基因突变在女性、亚裔和不吸烟者（或轻度吸烟者）中更为常见。 靶向T790M突变的药物 EGFR抑制剂可缩小肿瘤体积，效果持续数月或更长时间。但最终会在大多数患者中失效，这通常是由于癌细胞发生了另一种EGFR基因突变造成的。其中一种突变是T790M。奥希替尼是一种EGFR抑制剂，可针对存在T790M突变的细胞发挥作用。 当前情况下，EGFR抑制剂耐药后，医生通常会再次进行活检，以确定患者的肿瘤中是否出现T790M突变。 用于肺鳞癌的EGFR抑制剂 Necitumumab（Portrazza）是一种靶向EGFR的单克隆抗体（一种人造的免疫系统蛋白），可联合化疗作为一线方案，用于治疗晚期鳞状细胞NSCLC患者。Necitumumab通过静脉输注（IV）途径给药。 EGFR抑制剂的常见副作用包括： 皮肤问题； 腹泻； 口腔溃疡； 食欲不振。 皮肤问题包括面部和胸部的痤疮样皮疹，在某些情况下，此类问题可导致皮肤感染。 […]

2021年12月10日，百济神州宣布，普贝希®（贝伐珠单抗注射液生物类似药）在中国商业化上市，这意味着中国肺癌、结直肠癌等晚期实体瘤患者迎来了抗癌新武器。近日，普贝希®的首张处方已经被开具，并开始向全国各大医院及药房供药。  在今年11月19日，普贝希®已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌（mCRC）患者。在适应症获批后不到1个月的时间，普贝希®在全国各地开售，让更多患者药物可及，为国内NSCLC和mCRC患者带来了福音。 疗效与安全性得到证实，普贝希®提高国内抗血管生成药物的可及性 普贝希®是一款血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，包括肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等多个实体瘤适应症。除了目前获批的NSCLC和CRC适应症外，百济神州也正积极扩展普贝希®的其他适应症，希望能提高更多国内肿瘤患者的药物可及性。 生物类似药（biosimilar）是指在质量、安全性和有效性方面与已批准生物原研药具有相似性的治疗用生物制品[5]。中华医学会临床药学分会《生物类似药临床应用管理专家共识》指出[6]，生物类似药在药理特性、生物活性、安全性、有效性等方面与原研药相似，具有可及性优势，可减轻个人与国家的医疗保健经济负担。 临床前、临床药代动力学以及国际多中心III期临床比对研究，均证实了普贝希®在临床疗效、安全性以及免疫原性上与贝伐珠单抗原研药物（安维汀®）具有高度相似性。 此外，2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其生物制品上市许可申请（BLA），这意味着普贝希®的药物品质同时受到了国内外权威机构的认可。 药物价格亲民、剂型便捷搭配，药物使用配备灵活性高   与同类药物相比，普贝希®的价格和药物剂型具有一定的优势。 普贝希®在终端的零售价格为3316元/瓶（400mg/16ml）与1147元/瓶（100mg/4ml）。与原研贝伐珠单抗注射液（100mg/4ml）市场价相比，普贝希®的价格更优（按照100mg单位剂量估算，400mg规格便宜约45%，100mg规格便宜约25%），同时相比其他贝伐珠单抗注射液生物类似药，此价格也颇具竞争力。据悉，根据生物类似物相关的医保政策，普贝希®将在各地陆续落地医保报销，必将进一步减轻了肿瘤患者的支付压力。 此外，除了100mg/瓶的常规规格外，普贝希®开发了国内市面上唯一400mg/瓶的大规格，双剂型的灵活搭配更加符合贝伐珠单抗的临床输注需求，大幅度提高了临床用药的便捷性。 以50-60kg的NSCLC患者为例，可以选择两瓶大瓶（400mg规格）普贝希®，而其他贝伐珠单抗生物类似药的药物配备则需要7-9瓶100mg规格药物。 由此可见，普贝希®的上市不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。 目前，普贝希®已经在全国各家医院和药店开售，药物可及的药店清单请“点击这里”获取。（药店列表仅供参考，请提前致电确认药品库存，更多药店将陆续上线） 首张处方落地，加速惠及国内患者 在普贝希®的商业化上市后，全国多家医院第一时间为患者开具了治疗处方，以加速惠及国内患者。 福建省肿瘤医院首席专家、厦门弘爱医院肿瘤科主任黄诚教授表示：“贝伐珠单抗注射液作为抗肿瘤血管生成的代表性药物，已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。我们很高兴地看到普贝希®的上市，其不仅与原研药在临床疗效、安全性和免疫原性上具有相似性，更能以高可及性和药物经济学效益惠及我国患者，同时，我们也期待其更多适应症的获批，从而造福更多患者及其家庭。” 福建省肿瘤医院胃肠外科主任陈路川教授表示：“作为临床医生，我们希望更多患者受益于医学的进步和发展。普贝希®作为目前国内唯一拥有双品规的贝伐珠单抗生物类似药，不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。” 抗血管生成药物是晚期肿瘤患者重要的治疗药物，在中国高发的数个实体瘤（肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等）中是联合治疗方案的基石。随着普贝希®和今后适应症的扩展，势必能为更多中国患者提高药物的可及性，为提高国内实体瘤患者的生存预后贡献一份力量。   百济神州在积极推进普贝希®商业化进程的同时，也已启动其自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）与普贝希®的联合疗法临床研究，以加速拓展适应症布局，惠及更多患者。   参考文献： [1]. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancerstatistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. [2]. She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer inChina: challenges and interventions. […]