随着免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域遍地开花，小细胞肺癌（SCLC）也逐步迈入免疫时代。近年来，从后线到维持治疗再到目前的一线治疗，免疫治疗不断革新着SCLC的治疗格局。 广泛期SCLC（ES-SCLC）始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”[1]，同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响，因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。“医学界”诚邀达拉特旗人民医院秦琼教授对SCLC免疫治疗进展以及发展前景进行深度剖析。 01 不断推进，免疫治疗改写 SCLC治疗格局 1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长[2]，近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制[3]：   SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB）：吸烟、体细胞突变、肿瘤特异性新抗原； SCLC具有高免疫源性：神经系统副瘤综合征（NPS）与免疫系统强相关性，发生NPS预后好； SCLC预后与免疫细胞有关：巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC影响预后生存。 从SCLC二线治疗及以上的探索开始，研究者近年来步步推进免疫治疗联合化疗的应用时机，直至目前的一线治疗以及局限期巩固治疗。但遗憾的是，虽然PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂同为免疫检查点抑制剂，但截至目前仅有两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗获批SCLC适应症：   SCLC后线及维持免疫治疗方面，2016年发布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate-032研究OS结果为阴性；2020年发布的纳武利尤单抗±伊匹木单抗维持治疗的CheckMate-451研究OS未达到预期终点；KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究结果则提示帕博利珠单抗三线治疗OS获益有限。   SCLC一线治疗临床研究中，2019年发布的帕博利珠单抗KEYNOTE-604研究未达到研究终点，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的纳武利尤单抗EA5161研究OS也为阴性结果。   与PD-1抑制剂在SCLC治疗领域遇到的“挫折”不同，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的CASPIAN研究OS结果均显示出显著的统计学差异，意味着患者能够从中获益并延长生存期。 因此，2019年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗治疗SCLC，2020年3月30日，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗（依托泊苷加卡铂或顺铂）用于ES-SCLC成人患者的一线治疗适应症。至此，SCLC一线免疫治疗正式拉开序幕。 02 从研究设计上看SCLC 一线治疗研究有何不同？ IMpower133研究[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，入组条件为未经过系统治疗患者，并允许纳入接受治疗后无症状脑转移患者。最终IMpower133研究纳入403例初治的ES-SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。 CASPIAN研究同为一线治疗研究，但研究设计有所不同。CASPIAN研究中化疗方案允许选择卡铂或顺铂，且将不同的铂类化疗药物选择作为预先设计的分层因素。对照组允许最多使用6个周期EP方案，比较符合临床实践；在试验组，允许最多联合4个周期化疗，主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。目前指南推荐4-6个周期EP方案作为标准疗法，在临床实践中，由于SCLC对化疗敏感，因此如果患者可耐受化疗，临床医生则会考虑6个周期化疗，因此CASPIAN研究中对照组中有57%的患者接受了6个周期的化疗。 PCI在ES-SCLC中的应用仍存在争议，但目前指南推荐对于获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中，仅对照组允许选择PCI，而IMpower133研究则允许两组在维持治疗阶段进行PCI。 03 IMpower133研究表现如何？ IMpower133最终研究结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+EP延长了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病进展风险降低 23%，且两组患者3/4级不良事件（AE）的发生率相似。 基于IMpower133研究的突破性成果，2020年2月，阿替利珠单抗联合化疗在中国获批用于ES-SCLC的一线治疗，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南也已经将该方案作为ES-SCLC的初始治疗Ⅰ级推荐[8]。 04 CASPIAN研究表现如何？   CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[4]。 不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[5]。   此外，CASPIAN研究还展现出了以下获益特点： 全亚组获益：亚裔人群亚组、脑转移亚组、肝转移亚组等均呈现出与总体人群的一致获益趋势。同时在探索性亚组分析中显示，PFS超过12个月的患者，24个月的OS率达到了77%。 短期&长期获益均提升：度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和58.0%，缓解率提升了10.3%；度伐利尤单抗联合化疗组的患者12个月持续缓解（DoR）率为23.2%，EP组仅为7.3%。 脑转移患者的疗效良好：脑转移亚组患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS（12.0个月 vs 8.8个月，HR：0.69）。且试验组患者均未接受PCI治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。 同时保障生存时间和生存质量：度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异，这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时，没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后至首次恶化时间（TTD）延长，可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间。 […]

当地时间3月30日~4月2日，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）即将在线上拉开帷幕。目前官网已经公布摘要，多项中国学者牵头开展的研究将公布更新结果。找药宝典在前天为大家整理了相关免疫研究，今天一起围观靶向治疗吧！ 2MO -赛沃替尼在METex14+的NSCLC 患者中的最终 OS 结果和亚组分析 背景 赛沃替尼（Savolitinib） 是一种高度选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在患有 MET 外显子 14 跳跃突变 (METex14+) 的肺肉瘤样癌 (PSC) 和其他非小细胞肺癌患者 (pts) 中显示出有希望的活性和可耐受的安全性。 方法 在开放标签的 2 期研究中，符合条件的患者接受口服 savolitinib 600 mg（体重≥50 kg）或 400 mg（<50 kg），QD，21 天一个周期。通过先前的全身治疗（是与否）、NSCLC 亚型（PSC 与其他 NSCLC）和脑转移进行亚组分析。 结果 在入组并分配到治疗 (FAS) 的 70 名患者中，25 名被诊断为 PSC，45 名被诊断为其他 NSCLC。数据截止日期为 2021 年 6 月 28 日，8 名患者仍在接受治疗，14 名（20%）患者接受超过 18 个月的治疗。FAS […]

Unecritinib单药一线治疗中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）研究亮点抢先看： 短期疗效深且远： 独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为78.4 %，疾病控制率（DCR）为87.4%，中位缓解持续时间（DoR）为20.3个月。 更长生存值得期待： IRC评估的中位无进展生存期（PFS）为15.6 个月，中位总生存期（OS）尚未达到，12个月OS率为98.1%，24个月OS率为88.1%。 “实力”解决脑转移难题： 脑转移亚组人群ORR高达72.7%。 安全可靠，眼部安全性好： ≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为45.1%，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率为 3.6%；眼部毒性发生率为26.1%，未发生≥3级TRAEs。 2022年欧洲肺癌大会（ELCC） 上，上海市胸科医院陆舜教授以mini oral的形式报告了正大天晴自主研发的1.1类创新药Unecritinib（TQ-B3101）单药一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的研究结果，数据显示IRC评估的ORR高达78.4%，中位PFS达15.6个月，将给中国乃至全球的ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新希望[1]。引起了参会专家的高度关注，为此，医学界肿瘤频道特此报道，并邀请该研究的主要研究者陆舜教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授进行深度点评。 陆舜教授报告截图 冲击ROS1融合阳性NSCLC一线治疗，Unecritinib表现如何？ 本研究是一项评价Unecritinib单药治疗ROS1融合阳性NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床试验，纳入了年龄≥18岁、ECOG体力状况：0~1分、局部晚期或转移性NSCLC、ROS1融合阳性、既往接受化疗不超过2线的患者。入组患者接受Unecritinib 300 mg p.o. BID治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为IRC评估的ORR，次要研究终点为DCR、DoR、PFS、OS。 本研究共纳入111例患者，其中，92.8%的患者为Ⅳ期，29.7%的患者基线评估存在脑转移。疗效结果显示，IRC评估的ORR为78.4 %（95% CI，69.6%-85.6%），DCR为87.4%（95% CI，79.7%-92.9%），意味着大部分患者用药后疾病控制良好，为后期生存获益奠定基础。同时中位DoR为20.3个月（95% CI，11.0-26.1），显示Unecritinib能为患者带来深而持久的缓解。 图1 研究短期疗效结果 长期疗效方面，IRC评估的中位PFS为15.6 个月（95% CI，10.2-27.0），中位DoR为20.3个月（95% CI，11.0-26.1），12个月OS率为98.1%（95% CI，92.5%-99.5%），24个月OS率为88.1%（95% CI，73.7%-94.9%），中位OS尚未达到，最终成熟数据的结果着实令人期待。 图2 研究PFS & OS生存曲线 亚组分析显示，33例有基线脑转移的ROS1融合阳性NSCLC患者能从Unecritinib 中获益，ORR达72.7%。这提示Unecritinib在提高整体缓解率的基础上，还能够很好地透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况良好。 图3 亚组分析结果 安全性结果显示：≥3级TRAEs发生率为45.1%，SAEs发生率为 3.6%。同时，眼部毒性发生率为26.1%，未发生≥3级TRAEs，眼部安全性较好。 陆舜教授：任何一个“小群体”都值得被看见，ROS1融合阳性NSCLC患者新希望来了！ 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织（WHO）Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[2]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外，ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，融合是其主要变异类型。目前仅克唑替尼已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者。此次所报告的Unecritinib （TQ-B3101）是一种新型小分子靶向药物，主要靶点有ALK、ROS1和MET。 本次在ELCC上披露的数据展现出了Unecritinib“高效低毒”的特点，不管是短期疗效还是长期疗效都十分可观，意味着患者在短期内控制病情以外，更能获得长期生存，同时安全性良好，眼部毒性低的特性更是印证了当前肿瘤治疗所倡导的“疗效与生活质量并重”的理念。 脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[3]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而Unecritinib在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的肺癌患者带来了希望。 虽然ROS1融合阳性在我国NSCLC的群体中仅占一小部分，但考虑到我国NSCLC患者基数庞大，任何一个“小群体”都值得被看见，值得被关注。此次Unecritinib展现出的强大应用前景，更是让我们对ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗充满期待，相信随着Unecritinib的步步推进，中国ROS1融合阳性NSCLC患者的生存现状也会“更上一层楼”。 潘宏铭教授：走出适合中国的ROS1融合阳性NSCLC治疗之路 21世纪，肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现，为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益，可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解，诸如EGFR、ALK等越来越多的“靶点”被人们发现，但问题也随之而来。 众所周知，在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见，患者可选择的治疗药物最为丰富，相关研究进展最多，临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1融合、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗则较为匮乏。因此，本研究也一定程度上推进了中国ROS1融合阳性NSCLC治疗领域的探索，为中国ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新的治疗选择。 从目前的数据来看，Unecritinib的ORR达到78.4%，中位DoR达到了20.3个月，IRC评估的中位PFS为15.6 […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

近年来，基因分型的深入研究使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗发生日新月异的变化。自2004年在NSCLC中发现EGFR突变以来，一系列随机对照临床研究证实了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域的主流地位。其他“罕见”基因突变类型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外显子插入突变等相继被发现，使得人们越来越关注这些具有“罕见”类型基因突变NSCLC患者的临床特点及治疗策略，也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准[1]。 目前，针对“罕见”突变的研究不断取得突破，罕见靶点的新药接连获批上市，这也使得肺癌罕见靶点治疗逐渐迎来曙光。 罕见靶点精准诊疗愈加得到重视 虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。对于肺癌常见靶点突变的诊疗，我国临床指南已给予明确的推荐用药，但针对罕见靶点突变的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。此外，由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。 肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 而且，不同类别的罕见靶点，其临床病理特点存在差异。例如BRAF基因突变多发生于肺腺癌，HER2基因扩增多发生在吸烟的男性NSCLC患者中，HER2基因突变多发生于不吸烟的女性NSCLC患者中，而ROS1基因融合多见于年轻、不吸烟或少吸烟的肺癌人群。 罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点以及相应的指南和共识，优化基因检测手段，从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。 目前，我国已有多家医院成立了肺癌罕见门诊，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。罕见门诊不仅为患者提供了集中就诊的平台，同时也有助于提高医生的专业水平及团队协作性，从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力，惠及更多“求医无门”的肺癌患者。 罕见突变肺癌患者迎来靶向新选择 MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中MET14号外显子跳跃突变在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]。作为原发性致癌基因，MET14号外显子跳跃突变虽然是“小众”基因，但是基于肺癌发病人群的庞大基数，出现该基因异常的人数并不少。此外，MET扩增也是EGFR-TKI耐药后的针对性治疗重要策略，对临床实践有一定的价值。遗憾的是，无论是MET14号外显子跳跃突变或MET扩增患者，既往可及的治疗方案（化疗或免疫治疗）疗效有限，因此临床医生更期待有高效的新型MET抑制剂早日上市，应用于临床上，以解决这一大诊疗难题。 关于高选择性MET抑制剂赛沃替尼的一项单臂、多中心、开放标签临床II期研究[3]在全国32家医院开展，受到广泛关注。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。研究结果显示，赛沃替尼可以给MET14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者带来可观的客观缓解率（ORR）和疾病控制率，并给患者带来了更长的生存时间[3]。而针对医生和患者最关心的安全性方面，研究显示，在所有接受赛沃替尼治疗的患者中，治疗相关不良事件多为1~2级，临床处理难度不高，体现了赛沃替尼良好的安全性。 基于该研究结果，中国MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者迎来了首款MET抑制剂赛沃替尼，解决了国内此类患者“无药可用”的诊疗困境。在2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》上，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II推荐用药[4]。 RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[5]。此前，RET基因融合患者可选的药物较少，2021年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[6]结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。 精准治疗，检测先行 目前，MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南。指南指出，对于不可手术III期及Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测[4]。此外，2021年CSCO NSCLC诊疗指南也推荐不可手术III期及IV期NSCLC患者对非鳞癌组织标本进行RET融合检测[4]。 目前NSCLC基因新靶点的研究层出不穷，随着罕见或少见基因突变研究的不断深入，NSCLC的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。未来希望有更多这样的新药、好药可以出现在我们面前，帮助肺癌罕见突变患者获得长期生存的可能。对于这一领域，有许多未知和挑战，需要人们继续不懈探索，期待这方面更多崭新的成果问世。   参考文献： [1]杨广建，王燕，非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展，2019,17（12）:1372-1375 [2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.  [3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和C-ROS癌基因1（ROS1）重排之后在NSCLC中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，目前受到越来越多的关注[1]。MET基因异常的肺癌患者长期以来缺乏有效的治疗手段，在全球众多临床研究的探索中，MET抑制剂最终突围而出，下面就来详细谈谈MET与MET抑制剂的不解之缘。 解读MET基因的3种异常形式 MET基因位于７号染色体（7q31.2）的长臂上，由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化[2]。c-MET信号通路的异常激活，可以导致细胞过度增殖，并与肿瘤的发生、发展有关[3]。MET基因的异常主要包括3种形式：MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14号外显子跳跃突变[1]。 MET过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的MET蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关。一项研究在725例术后NSCLC患者中统计出MET过表达的发生率为17%，同时发现MET蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性[3]。 MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因。肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%-4% ，因其很少与 MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点[3]。 MET 基因中剪切位点的突变可以导致MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制，并且研究显示NSCLC患者MET14号外显子跳跃突变的存在与预后不良密切相关[3]。 MET14号外显子跳跃突变并不“少见”，治疗现状不容乐观   在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%。美国癌症基因研究组通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变。在肺肉瘤样癌中，MET14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%。在中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群，一项研究分析了1296例中国NSCLC患者的DNA，发现仅有12例（0.9%）患者具有MET14号外显子跳跃突变[1]。 虽然在我国肺癌人群中，MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但我国肺癌患者基数庞大，最新数据显示，2020年中国有超过81万人新患肺癌[4]，因此我国存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少，不容忽视。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA下一代测序（NGS）、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[2]。 在MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是疗效并不能满足患者的需求。在化疗方面，一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[5]。在免疫治疗方面，一项临床研究纳入了147例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，其中24例患者接受了免疫治疗（22例患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗，2例患者接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗），结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期[6]。 针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药物极具发展和应用前景，因此相关靶向研究一直在如火如荼地开展中。例如Capmatinib是一种小分子MET 抑制剂, 通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明Capmatinib 治疗MET基因突变NSCLC 患者的ORR可达47%，且安全性良好。Tepotinib 是一种选择性小分子MET抑制剂, 在基础实验和治疗MET14号外显子跳跃突变的Ⅱ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性[7]。 此外，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表的一项Ⅱ期研究的最新成果展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，从2016年11月8日至2020年8月3日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，其中肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。中位随访时间为17.6个月，在所有使用MET抑制剂治疗的受试者中，独立审查委员会评估的ORR达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[8]。 以上研究表明，MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[8]。 展望未来，MET突变肺癌患者或将迎来更多治疗药物 MET是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望。中国首个MET抑制剂的获批上市填补了国内此类靶向药的空白，让患者有药可用。MET14号外显子跳跃突变逐渐成为NSCLC的致癌驱动基因领域研究热点，相信在各领域专家学者的携手努力下，通过开展更多高水平的研究，各种新药将为国内MET14号外显子跳跃突变患者带来更多获益。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。   参考文献： [1].韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(7):609-614. [2].周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3].赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(01):174-178. [4].WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY. [5].Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung […]

肺癌一旦确诊，必须要做基因检测 著名肺癌专家、广东省人民医院首席专家吴一龙教授在接受采访时表示，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%，一旦确诊，基因检测对于治疗非常重要。 而针对靶向药物耐药的问题，吴一龙强调，目前已经有新的克服耐药的方案，相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。 耐药问题已有新方案应对 据悉，根据组织病理学特点不同，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。 其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，约75%的NSCLC患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，而放化疗会导致大量正常细胞在治疗过程中被杀死，副反应较严重，患者的治疗需求远远没有得到满足。 “2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，晚期肺癌的治疗在放化疗后终于有了新的选择。而2009年首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，意味着靶向治疗正式开启了肺癌精准治疗的崭新篇章。”吴一龙教授表示，“靶向药物能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。特别是研究发现，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变，远高于西方患者。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。” 广东省人民医院，吴一龙教授 尽管一代、二代EGFR靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，约2/3的患者会因T790M突变而发生耐药。 “这时患者主要表现为病灶较治疗前增大较多，或者新出现局部或远处转移。这是因为变异的肿瘤细胞会不断与靶向药对抗，导致靶向药效果不明显了。因此，一旦出现耐药需要及时调整治疗方案。”广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授谈到，“2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药作为一、二代靶向药的耐药后治疗方案较好地解决了这一问题，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。另外，不仅仅是EGFR靶点，例如针对ALK靶点的二代靶向药也在近年来先后上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。” 吴一龙教授补充到，“从去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案——‘抗体偶联药物（ADC）’，以及未来还有三到四种非常革命性的创新治疗方案也在研究之中。我们相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。” 确诊后做基因检测很重要 “第三代EGFR靶向药近年来也陆续获批了晚期一线治疗的适应症，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存期，给患者带来了更好的生存获益以及更好的安全性，”周清教授指出。“晚期治疗的目的是为了提高生活质量，延长生命；而早期做完手术以后，患者最关心的问题是怎样才能不复发，或者推迟复发。得益于靶向治疗相关研究的进展，相对传统的术后辅助化疗，EGFR突变的早期患者术后也能通过辅助靶向治疗进一步降低复发率，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好。” 针对读者询问为何确诊肺癌后要做基因检测的问题，吴一龙教授强调，无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行基因检测。 第一，患者确诊的时候必须要做，要确定分型； 第二，发生耐药的时候肯定要做，要找到耐药的缘由； 第三，建议早期患者治疗后定期检测，检查是否有基因重现，进一步确定是否需要进行相关的干预。 广东省人民医院，周清教授 填补临床治疗空白肺癌治疗迎来全新突破 相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。 周清教授表示，近年来针对少见和罕见的驱动基因靶向药物发展十分迅速，例如2021年国内首个针对RET靶点及MET外显子14跳跃突变的靶向药先后获批上市，让这部分患者终于摆脱了无药可用”的困境。“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。” 尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。 吴一龙教授指出，近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。目前肺癌的免疫治疗多指‘免疫检查点抑制剂’，如PD-1/PD-L1抑制剂。2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。 “相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。而晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者也因为免疫治疗的出现有了新的治疗选择。”吴一龙教授补充道。    

NTRK 基因融合（例如，NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能导致儿童和成人的多种实体瘤。NTRK基因融合会编码原肌球蛋白受体激酶 （TRK） 融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），TRK融合蛋白是包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤等多种实体瘤的致癌驱动因子。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，并且通常不与EGFR、ALK、ROS1 等其他致癌驱动因素重叠。然而，在其他致癌基因驱动的肺癌中，NTRK融合可能与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的耐药有关，NTRK融合可能在EGFR-TKI治疗过程中出现[1]。   临床上可采用多种方法检测NTRK1/2/3基因融合，包括FISH、IHC、PCR和NGS，但检测可能会出现假阴性结果。IHC方法因某些组织中的基线表达而变得复杂。FISH检测可能需要至少3个探针组才能进行全面分析。NGS检测可以检测到广泛的变化，但基于DNA的NGS可能无法检测到NTRK1和NTRK3融合，因此可以考虑基于RNA的NGS来评估患者NTRK融合情况[1]。 不限癌种、ORR最高可达80%，第一代NTRK抑制剂“一鸣惊人” 1. Larotrectinib Larotrectinib是口服、高选择性TKI，对NTRK1/2/3均有抑制作用。既往多项临床研究均证实了Larotrectinib对NTRK融合患者的疗效。2018年，一项入组了55名NTRK基因融合阳性实体瘤患者的研究在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表。研究结果显示，Larotrectinib治疗的客观缓解率（ORR，根据研究者评估）高达80%（95%CI 67%-90%）[2]。   随后，在中位随访时间32.5个月的延长随访后，Larotrectinib治疗的中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月（95%CI 19.8-未达到），中位无进展生存期（PFS）为25.8个月（95%CI 9.9-未达到），中位总生存期（OS）未达到（95%CI 44.4-未达到）[3]。   该研究的最新结果于2021年发表于Journal of Clinical Oncology，本次的研究队列从既往的55名患者扩展到了218位NTRK融合阳性的实体瘤患者。Larotrectinib治疗在218名患者中的ORR为75%（95%CI 68%-81%），并且其中有22%的患者达到CR。后续的探索性分析使用盲态独立中心评估（BICR）再次确认了研究者评估的缓解率，进一步证明了Larotrectinib治疗的获益[4]。   随后，研究者也对全部NTRK融合实体瘤患者中的20名NSCLC患者进行了分析，结果显示，Larotrectinib在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致，NSCLC患者的ORR为73%（95%CI 45%-92%），中位DoR为33.9个月（95%CI 5.6-33.9个月）。中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。    2. Entrectinib Entrectinib是另一种第一代NTRK抑制剂，可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。   针对Entrectinib四项I/II期研究（STARTRK-NG、ALKA-372–001、STARTRK-1和 STARTRK-2）的汇总分析显示，在74名携带NTRK融合的成年实体瘤患者中，Entrectinib治疗的ORR为63.5%（95%CI 51.5%-74.4%），中位DoR为12.9个月（95%CI 9.3-未达到）。中位PFS和OS分别为11.2个月（95%CI 9.3-未达到）和23.9个月（95%CI 16.0-未达到）[5]。   其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实，这些NSCLC患者的ORR为69%（95%CI 38.6%-90.9%），中位DoR仍不可估计，中位PFS和OS分别为14.9个月（95%CI 4.7-未达到）和14.9个月（95%CI 5.9-未达到）[6]。   第一代TRK抑制剂耐药？第二代已经“在路上” 尽管NTRK抑制剂可为NTRK融合NSCLC患者带来迅速且持久的缓解，但经常会发生耐药现象。在接受NTRK抑制剂治疗后，患者的NTRK激酶结构域可能会发生突变，从而引起对NTRK抑制剂的耐药。这些突变会引起NTRK蛋白与NTRK抑制剂结合部位的结构改变，从而影响NTRK抑制剂与其进行结合。   为了解决on-target耐药问题，第二代TRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib（TPX-0005）已经进入了早期临床试验阶段。这两种第二代TRK抑制剂都具有紧凑的大环状结构，可以与ATP结合袋紧密结合，不会受NTRK耐药性突变引起的空间位阻影响，因此对野生型和突变型的NTRK融合基因均有效。   接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。在第一代NTRK抑制剂耐药的患者中，Selitrectinib治疗的ORR为45%（20名中9名），但由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂暂无应答。此外，在Repotrectinib的II期TRIDENT-1研究中，50%（6名中3名）曾接受TKI治疗的患者产生了缓解[7]。   国外已上市，国内纳入优先审评，NTRK融合患者新治疗将至 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Larotrectinib上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。同时FDA也已经批准Entrectinib治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性NSCLC患者。Larotrectinib和Entrectinib均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择[1]。   NCCN指南推荐    Larotrectinib和Entrectinib与国内患者的“见面”也为时不远，目前Larotrectinib和Entrectinib已双双被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。   随着“精准治疗”理念的落实和针对罕见靶点靶向药的发展，很多携带C-Met、NTRK、ROS1等罕见突变的癌症患者尤其是肺癌患者已经有了越来越多的治疗方案。相信随着更多像NTRK1/2/3一样的靶点被发现以及更多新靶向药物的开发，越来越多的“小众”患者也将进一步获益。   参考文献： 1. […]

近日，非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得了不少新进展。罗氏T药（阿替利珠单抗）获批NSCLC肺癌术后辅助治疗适应症。截至获批当日，这是中国首个且唯一获批的非小细胞肺癌辅助免疫药物，开启了围手术期免疫治疗新纪元。同期，默沙东也公布了K药在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 3月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® Tecentriq®）单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗[1]。 IMpower010研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88），3年无疾病复发或死亡患者为60%；对于PD-L1≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，疾病复发或死亡风险降低了57%（HR=0.43；95%CI:0.27-0.68）[2] 去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC获得美国FDA批准的免疫肿瘤学药物[3]。同样的适应症，在今年3月16日也正式在国内获得批准。NCCN及ASCO等权威指南已推荐阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者经手术及化疗后的辅助治疗[4-5]。 近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点之一：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年（HR=0.76,95%CI:0.63-0.91,P=0.0014）[6]。 在默沙东公布的数据中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%（HR=0.82,95%CI:0.57-1.18,P=0.14）。3期KEYNOTE-091试验的另一共同主要研究终点即在PD-L1表达≥50%人群中的DFS尚未显示出统计学差异 [6]。 Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。默沙东将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%[6]。 但是截止到目前，在中国只有“T”药获得了辅助适应症的正式批准。本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo获得了美国FDA批准[7]，用于可切除NSCLC患者的术前的新辅助治疗。也期待”K”药基于Keynote-091的相关适应症能早日获批，共同造福肺癌患者。 参考来源 1.https://www.nmpa.gov.cn/2.Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer4.NCCN Guideline NSCLC 2021 V75.Katherine Pisters,et al.J Clin Oncol.2022 Feb15.6.Paz-Ares L, et al. Abstract VP3. 2022 ESMO Virtual Plenary7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一, 我国每年肺癌新增约78. 7 万, 死亡约63. 1 万[1]，严重危害人民健康。事实上，肺癌是一大类疾病，它可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鳞癌、大细胞癌等。 随着基因检测的开展，对NSCLC的分子分型越来越明确，NSCLC的治疗早已已迈入精准治疗的时代。除了常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变，还有不少罕见突变，虽然同为NSCLC，因其突变的驱动基因不同，治疗方案也不尽相同。特别是罕见基因突变患者，由于诊断较难、治疗药物有限，患者就医难度更高、耗时更长，生存期也可能会受到影响。究竟哪些基因突变算NSCLC罕见突变？这些罕见突变如何治疗？ 检出率不到5% 什么样的突变才算罕见突变呢？一般认为在某类癌症中，检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变（MET ex14+）、BRAF V600E突变等等都算罕见突变[2]。 在这些突变中，RET基因融合在中国NSCLC人群中的发生率约1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳跃突变约占3%-4%[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整体基数大，罕见突变的患者群体也有相当规模，这也导致了肺癌靶向治疗热度的升高。   有药可用的罕见突变 针对罕见靶点突变的NSCLC，是否有药可用？据了解，仅2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款NSCLC罕见靶点药物，国内也获批了2款NSCLC罕见靶点药物，罕见突变NSCLC的治疗逐渐变得“不罕见”了。 RET基因融合多见于肺腺癌中，过去卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC有一定疗效，但效果一般，缓解时间并不长。2020年，FDA获批的两种专门应对RET融合型NSCLC的TKI药物——Selpercatinib和普拉替尼。两款药物疗效相近，也并列为RET融合型NSCLC治疗的优选方案。在中国，普拉替尼已经获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 虽然为罕见突变，但MET基因在肺癌靶向治疗中的地位至关重要，它有四种基因异常，包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达，有些MET基因变异都可能影响治疗，像MET扩增可能是EGFR靶向药的旁路耐药机制。针对MET14号外显子跳跃突变，国外有MET抑制剂和同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，国内也已经有药物获批上市了。相关研究证实，国内获批的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，都具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[4]。 ROS1融合阳性突变在NSCLC中的检出频率大约是1%-2%[2]，多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠[3]，目前患者可用药物相对较少。   尚无治疗药物或国内患者不可及的罕见靶点 BRAF V600E突变在黑色素瘤较为常见，但是在NSCLC中就属于罕见突变了，约占肺腺癌的3%-8%[3]。与其他肺癌的罕见突变相比，BRAF V600E的靶向治疗历史相对长一些，其策略也从黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC，但遗憾的是，目前在国内暂未获批适应证。 NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，靶向NTRK融合的药物疗效数据较少，且多为篮子试验，各项数据还未成熟。 HER2主要在乳腺癌组织呈高表达 , 近年来研究发现约 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突变 , 其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标, 但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。   检测是精准治疗的前提 虽然迫切的治疗需求让罕见突变的靶向治疗变得炙手可热，但是，在新药新疗法不断进步的同时，医生和患者在检测方面的意识并未同步进步。在一些医疗机构里，由于相关疾病认知和检测技术有限，有些罕见突变可能无法被识别。 目前，我国已经颁布了相关的基因检测指南共识[5]，指导医生对患者进行检测和用药。基因检测技术的全面应用，是NSCLC罕见突变精准治疗的基础。建议所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。 此外，对于那些经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌，或者年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者，也建议进行基因检测，寻找可以靶向的突变，不然错过了靶向治疗的机会，就非常可惜了。 罕见突变靶点在NSCLC中的探索不断取得突破，越来越多的靶向药显著延长了晚期NSCLC患者的生存期和生活质量。但是，在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战，期待未来有更多的新药问世，期待基因检测变得普及和规范，为罕见突变肺癌患者带来更多获益。   参考文献： [1]李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274. [2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent […]

近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据，有迹象表明，该药与罗氏Tecentriq相比具有优势。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年。自今年1月默沙东公布顶线结果以来，行业观察人士一直对Keytruda相对于Tecentriq的优势持乐观态度。去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC方面获得批准的免疫肿瘤学药物。同样的适应症，在今天（3月18日）也正式在国内获得批准。然而，Tecentriq的批准仅限于II期至IIIA期疾病，且PD-L1表达至少覆盖1%的肿瘤细胞。 鉴于Tecentriq的局限性，关键问题在于Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。在此之前，IMpower010研究显示，Tecentriq辅助治疗IB-IIIA期NSCLC将疾病复发或死亡风险降低了19%，在排除IB期和PD-L1阴性患者后，降低了34%。Roy Baynes将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，尽管他警告称，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%。但在默沙东之前公布的一个数据集中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%。因此，3期KEYNOTE-091试验目前在这一人群中尚未达到其DFS共同主要终点。相比之下，Tecentreq的研究显示，在II期至IIIA期患者中，Tecentriq在PD-L1表达水平为1%-49%的患者中仅显示出13%的无病生存益处。这意味着Tecentriq在PD-L1所有水平患者中的34%无病生存益处，确实是由PD-L1高表达患者所驱动的。Roy Baynes将Keytruda在PD-L1高水平患者亚组中的差距归因于该亚组相对较低的疾病复发或死亡人数。在数据截止时，333例PD-L1高水平患者中发生了117起事件。此外，Keytruda还显示出一种有利的趋势：在中期分析中，将死亡风险降低了13%。 除了“K”药、“T”药，作为早期获批的肿瘤免疫PD-1抑制剂——“O”药也不甘在此适应症上落后。正是在本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo也获得了美国FDA批准，用于可切除NSCLC患者的术前（新辅助）治疗。该项批准所基于的CheckMate-816研究为首个在NSCLC新辅助治疗中达到EFS和病理完全缓解（pCR）的基于免疫检查点抑制联合疗法的III期研究。 参考来源：1、How Merck’s ‘puzzling’ results could impact immunotherapy’s role in early lung cancer2、Merck details Keytruda’s postsurgery lung cancer win, teeing up fight against Roche’s Tecentriq    

要点提示 1. JCO：O药+卡博替尼挑战非透明细胞肾癌，疗效可观 2. JCO：早期睾丸精原细胞瘤患者可用MRI代替CT或降低CT监测频率 3. 新药：国内首个！NSCLC术后辅助免疫治疗适应证获批 4. 新药：一线治疗NSCLC！国产ALK抑制剂获批新适应证 5. 新药：国内首款！PI3K双重抑制剂在中国获批 01 JCO：O药+卡博替尼挑战非透明细胞肾癌，疗效可观 与舒尼替尼相比，卡博替尼+纳武利尤单抗联合治疗透明细胞肾癌（RCC）患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有改善，但由于非透明细胞RCC组织学特征复杂且对治疗的抵抗力更强，联合治疗对于非透明细胞RCC的疗效尚不清楚。近日，Journal of Clinical Oncology发表了一项旨在评估卡博替尼+纳武利尤单抗在非透明细胞RCC患者中疗效与安全性的II期试验结果。该研究表明，卡博替尼+纳武利尤单抗在大多数非透明细胞RCC中显示出可观疗效，特别是具有显著乳头状特征的亚型，但在嗜色性RCC中治疗效果有限。 该研究入组了既往接受0-1次全身治疗的晚期非透明细胞RCC，排除了免疫检查点抑制剂经治患者。入组患者接受卡博替尼（40mg，每日一次）+纳武利尤单抗（240mg，每2周一次，或480mg，每4周一次）。其中队列1纳入了乳头状、未分类或易位相关 RCC 患者，队列2纳入了嗜色性RCC患者。主要终点是RECIST 1.1的ORR；次要终点包括PFS、OS和安全性。研究者还探究了患者二代测序（NGS）结果与肿瘤缓解的关联。 研究结果显示，共有47名患者接受治疗，中位随访时间为13.1个月。队列1（n = 40）的ORR为47.5%（95%CI：31.5%-63.9%），中位PFS为12.5个月（95%CI：6.3-16.4），中位OS为28个月（95%CI：16.3-不可评估）。在队列2（n = 7）中，未观察到任何缓解，1名患者病情稳定>1年。 在32%的治疗患者中观察到3/4级治疗相关不良事件。分别有13%和17%的患者因卡博替尼或纳武利尤单抗的毒性停药。NGS显示，患者的常见突变包括队列1中的NF2和FH，队列2中的TP53和PTEN。10/12例NF2或FH突变患者出现客观缓解。 02 JCO：早期睾丸精原细胞瘤患者可用MRI代替CT或降低CT监测频率 I期精原细胞瘤患者的五年生存率几乎为100%。尽管目前计算机断层扫描（CT）仍是标准监测方式，但对于死亡风险较低的年轻患者，尽量减少有害辐射暴露非常重要。睾丸精原细胞瘤成像和监测试验（TRISST）旨在评估可否降低CT监测频率或者用磁共振成像（MRI）代替CT而不增加患者晚期复发，该项研究结果于近日发表于Journal of Clinical Oncology。该研究表明，降低CT监测的强度和持续时间或使用MRI进行替代对患者的长期结局并未产生不利影响。 研究发表截图 TRISST研究是一项Ⅲ期非劣效性阶乘性试验。因I期精原细胞瘤接受睾丸切除术并且没有计划进行辅助治疗的669名患者被随机分配到四组：7次CT（6、12、18、24、36、48和60个月）；7次MRI（相同时间表）；3次CT（6个月、18个月和36个月）；或3次MRI。主要终点是皇家马斯登医院分期≥IIC复发（>5 cm）的6年发生率。次要结局包括≥3cm复发、无病生存期（DFS）和OS。 研究结果显示，患者的平均肿瘤大小为2.9 cm，其中358例（54%）为低风险（<4 cm，睾丸网未侵犯）。在中位随访时间72个月中，82例（12%）复发，分期≥IIC的复发很少见（10例）。虽在统计学达到了非劣效性，但3次CT扫描（9例，2.8%）与7次CT扫描（1例，0.3%）相比发生的复发事件更多，绝对增加为2.5%（90%CI：1.%-4.1%）。只有4/9可能通过7次扫描更早地检测到。研究结果还显示了 MRI 与 CT 的非劣效性：MRI组发生的事件较少（2例，0.6% vs 8例，2.6%），证实了使用MRI替代CT或降低CT次数的非劣效性。患者的五年生存率为99%，无肿瘤相关死亡。 03 新药：中国首个！NSCLC术后辅助免疫治疗适应证获批 2022年3月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药用于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除及以铂类为基础化疗后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。这是中国获批的首个也是唯一一个NSCLC术后辅助免疫治疗适应证，将有望进一步降低肺癌术后患者疾病复发风险。 本次获批主要基于IMpower010研究。研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗相比当前的最佳治疗手段可进一步延长DFS，疾病复发或死亡风险降低34%。 04 新药：一线治疗 NSCLC！国产 ALK 抑制剂获批新适应证 今日（3月18日），NMPA官网发布的药品批准证明文件显示，贝达药业的ALK抑制剂恩沙替尼胶囊新适应证上市申请获批，一线治疗ALK阳性NSCLC。恩沙替尼是首款、也是目前唯一一款获批上市的国产ALK抑制剂，已经通过医保谈判进入新版医保目录。 […]

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，随着精准医学的不断发展，研究学者发现非小细胞肺癌（NSCLC）的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后，ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点，逐渐被患者和医生关注和熟知，临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。   以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使 ALK融合阳性（ALK+）及 ROS1融合阳性（ROS1+）患者的生存期得到大幅度的延长。对此，“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受，为广大临床医生带来个人学术见解。 ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行 姜丽岩教授介绍，无论在欧美还是亚洲，ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定，约为5%，同时患者相对年轻，平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变，在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右，且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。   丁翠敏教授认为，当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》中推荐，所有含腺癌成分的NSCLC，无论临床特征，均应进行分子学检测；对于从不吸烟、小标本（非活检）的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。   目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。但IHC的临床应用目前尚不成熟，缺乏特异性抗体指导检测；与之相比，FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点，临床上更为常用，但存在仅能检测已知基因突变的缺点。   “肺癌患者往往需要明确多种靶点，因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比，NGS既可以同时检测多种基因，也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。 ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓” 克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存 丁翠敏教授介绍，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月。直到2013年，一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代，为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。   姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验，在她所治疗的肺癌患者中，ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理，她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。   令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者，该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗，后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后，患者的颅内病灶很快得到控制，生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中，患者不可避免地出现下肢水肿，以及偶尔白细胞降低的不良反应，但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在，患者的颅内病灶仍然控制得非常好，安全性良好，生活质量较高。”   克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI，也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生，丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验，她这样说道：“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一，其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切，缓解率高，毒副作用可控，安全性高，便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年，部分甚至高达7-8年，且患者目前疾病稳定，没有进展，生后质量很高，可正常参与社会各项工作、活动。”   可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测，以指导用药选择 丁翠敏教授强调，为准确指导靶向药物使用，临床上往往需要多次进行组织活检，尤其靶向治疗耐药后，精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前，组织活检仍是首先推荐的标本来源，临床研究中组织标本的来源多种多样，如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得，体液或血液检测可作为替代手段。她强调，为提高肺癌患者对于反复活检的依从性，需要注意肺癌分子学检测的取材方式。   丁翠敏教授介绍，支气管镜是呼吸科最常用的检测方式，适用于中央型病灶的活检取样，可与支气管内超声结合（如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA）；经自然腔道获取标本，侵入性更小；准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况，可换用其他检测手段： 对于伴胸水患者，可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块，其效果几乎和组织标本等同；   如果有外周型病灶，需经CT引导经皮穿刺活检，尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应，但临床上针对上述并发症已有相关处置预案，患者的不良反应经对症处理后可改善；   若上述方法均无法实现准确取样、诊断时，考虑使用外科方法活检取样。 “一般经过积极地准备、仔细地阅片，大多数患者都能取到理想的标本，完成基因检测，进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。 患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益 一箭双雕：患者全程化管理平台既能服务患者，也能指导临床研究 谈及患者全程管理平台的成立初衷，姜丽岩教授说道：“早在十年前，为简化真实世界临床研究数据收集流程，节省精力，我们成立了患者全程化管理平台。但目前，除了满足科研需求外，该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”   “我们的患者遍布全国各地，在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心（COE项目），患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊，极大地方便了患者。 […]

众所周知，肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，肺癌精准治疗成为了关注的热点。针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现。近日（2022年3月14日），国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了燃石医学“人类9基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”（商品名“燃石朗克™CDx”）的三类医疗器械产品的注册。该试剂盒（Next Generation Sequencing，“NGS”）可用于体外检测非小细胞肺癌患者EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET基因的多种变异状态，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，全面指导非小细胞肺癌靶向药物治疗方案。 1. EGFR突变 目前，EGFR-TKI已经发展至第四代，共8款药物上市。值得注意的是，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能对此产生很好的临床疗效。目前获批T790M突变的是三代TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼（均已纳入医保），完美解决了一代EGFR-TKI的耐药问题。第四代EGFR-TKI目前仍在临床研究中。 目前处于 III 期临床的 4 款 EGFR 抑制剂包括两款三代 EGFR 抑制剂，分别是来自正大丰海的 FHND9041，和来自润新生物的 RX518（olafertinib）。 2. ALK融合 约有5.6%的NSCLC患者发生ALK融合。目前共上市了6款ALK抑制剂，其中4款中国大陆有售。二代的布加替尼已于2021年年初正式向NMPA递交了上市申请，三代的劳拉替尼在香港有售。 ALK 靶点目前共有 4 款处于临床 III 期的国产新药，分别是来自首药控股的CT-707（Conteltinib，SY-707）、正大天晴的TQ-B3139 、四环医药的XZP-3621 和复星医药的复瑞替尼（代号：SAF-189）。 3.ROS1突变 约有1.5%的NSCLC患者发生ROS1突变。目前NCCN指南推荐一线首选方案为克唑替尼或恩曲替尼，塞瑞替尼为其他方案；一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 国产创新药他雷替尼目前已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，还有卡博替尼、恩沙替尼、瑞波替尼等多项临床研究正在进行中…… 4.MET扩增 约有5.6%的NSCLC患者发生MET扩增,另外超过20%的EGFR突变型NSCLC患者因继发的MET异常而产生了耐药,但是目前MET抑制剂获批的并不多，国内上市的仅有克唑替尼。NCCN推荐首选方案为卡马替尼和特泊替尼；某些情况下可选择克唑替尼。 有关谷美替尼、伯瑞替尼、卡博替尼等多项临床研究正在展开，寻找肺癌c-MET基因突变病人。符合条件的患者可咨询“找药宝典”免费获取靶向药治疗和定期随访复查。 5. BRAF V600E突变 目前针对BRAF V600E的方案包括维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼。 6.  RET融合 约有1.4%的NSCLC患者发生RET融合。NCCN指南推荐一线首选方案为普拉提尼或Selpercatinib；其他方案为凡德他尼或卡博替尼。其中普拉替尼是国内首款且唯一一款上市的RET抑制剂。 7. KRAS突变 目前国内KRAS尚无获批的靶向药物。NCCN 2022 V2版指南推荐AMG510，但由于国内患者不可及，因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。 值得庆幸的是，在医学研究者们不断地努力之下，最难靶点KRAS也终于破防，除了AMG510目前还有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。更值得一提的是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，国产创新药D-1553也正式展开招募。 8.ERBB2/HER2突变 约有5.4%的NSCLC患者发生ERBB2/HER2突变。 除此之外，还有阿法替尼、波奇替尼、TAK-788正处于早期临床研究中。 9.PIK3CA突变 目前国内PIK3CA尚无获批的靶向药物。 […]

近日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准燃石医学“人类9基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”（商品名：“燃石朗克™CDx”）的三类医疗器械产品的注册。   “燃石朗克™CDx”是燃石医学获批的第二个基于高通量测序技术（NGS）并符合伴随诊断标准的多基因肿瘤突变联合检测试剂盒，可用于体外检测非小细胞肺癌患者EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET基因的多种变异状态，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，全面指导非小细胞肺癌靶向药物治疗方案。   该试剂盒经过了充分的临床验证，已经完成了超过2000例注册临床样本验证，极大地提升了罕见变异类型的检测能力，是具有MET扩增检测能力并实现MET 14号外显子跳读开放性覆盖的NGS试剂盒在中国的首次获批。 中国肺癌患者主要驱动变异除常见的EGFR、ALK和ROS1基因外，其他有靶向药物对应的驱动变异还包括MET变异（一线未治疗患者发生率约5.6%）、ERBB2突变（发生率约5.4%）、RET变异（发生率约1.4%）和KRAS突变（发生率约12.4%）等。 随着肺癌靶向治疗的日趋成熟——已经有10余种靶向药物在中国获批上市，同时几十种药物正在开展临床实验，基于靶向药物的多样性，单一基因的检测已经无法满足临床检测需求，越来越多的医生和患者选择多基因平行检测，助力发现更多指导临床用药的基因变异类型。 中国肺癌患者主要驱动变异发生率（基于燃石内部数据）及对应靶向药物 “燃石朗克™CDx”可以靶向捕获9个NCCN/CSCO指南中明确与非小细胞肺癌个性化治疗方案高度相关基因（EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET）的外显子及部分内含子区域，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，辅助临床医生判断患者是否适用厄洛替尼、奥希替尼和克唑替尼等靶向药物。 “燃石朗克™CDx”大幅提升罕见靶点检测性能及检测范围，具有MET扩增检测能力并实现MET 14号外显子跳读开放性覆盖，极大拓展了融合基因检测范围，针对ALK、ROS1、RET融合基因检测皆采用开放模式，兼容更多变异位点，可以让更多具有罕见靶点的患者获益。 燃石医学创始人兼CEO汉雨生表示：“感谢国家监管单位和专家们对燃石医学检测产品的认可，本次‘燃石朗克™CDx’的获批，标志着燃石医学肿瘤精准医疗临床应用的规范化再次迈上新的台阶。目前，在肿瘤患者精准诊疗方面，公司有多个肿瘤NGS检测试剂盒在注册进程中，与此同时，针对无症状人群的多癌种早检产品正在同步进行大规模的临床验证。我们将与业界专家们紧密合作，将优秀的创新技术加速引入临床，为癌症诊疗全周期提供解决方案，贡献中国科技力量。”

近年来，随着全球癌症诊疗中对“精准诊疗”的提倡，全球对于癌症患者的分层已越来越系统和细致，对于存在罕见突变癌症的诊疗也越来越合理和规范。 2021年10月29日，美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南第7版已经更新。最新版NCCN指南对ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排这些罕见突变的诊疗有哪些推荐？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 注：文中未注明推荐等级处均为NCCN指南2A类推荐。 ROS1基因重排 大约1%-2%的NSCLC患者存在ROS1基因重排（也叫做ROS1融合），并且在EGFR、KRAS、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中ROS1基因重排的发生率更高。鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多个涵盖ROS1基因重排NSCLC适应证的靶向治疗药物，NCCN指南推荐NSCLC患者进行ROS1基因检测。 就治疗方式而言，首先，ROS1基因重排NSCLC患者的治疗应由患者检出ROS1基因重排的时间点决定。若患者在接受一线全身治疗之前便检出ROS1基因重排，NCCN指南优先推荐使用恩曲替尼（Entrectinib）或克唑替尼（Crizotinib），其次推荐塞瑞替尼（Ceritinib）进行一线治疗，并在疾病进展后使用劳拉替尼（Lorlatinib）或恩曲替尼治疗，或直接进行初始全身治疗（图6、7）。 若患者于一线全身治疗期间检出ROS1基因重排，则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用克唑替尼（首选）或恩曲替尼（首选）或塞瑞替尼治疗。当出现疾病进展时，同样推荐使用劳拉替尼或恩曲替尼治疗，或按照初始全身治疗方案继续治疗。 图1：NCCN推荐的ROS1基因重排NSCLC治疗方案 BRAF V600E突变 BRAF V600E突变是全瘤种中最常见的BRAF基因点突变，大约1%-2%的肺腺癌患者存在BRAF V600E突变。在NSCLC患者中，其他BRAF突变的发生率与BRAF V600E突变相当，但目前BRAF非V600E突变的NSCLC患者还不能从相应的靶向治疗中获益。此外，BRAF V600E突变的患者通常为过去/现在吸烟者，与EGFR突变和ALK融合患者通常为非吸烟者相反。 就治疗而言，对于在一线全身治疗前检出BRAF V600E突变的NSCLC患者，NCCN指南优先推荐使用达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）联合治疗，在某些情况下也可以使用维莫非尼（Vemuravenib）或初始全身治疗方案进行治疗。当疾病进展后，接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗或维莫非尼的患者应通过初始全身治疗方案治疗，相反，接受初始全身治疗方案治疗的患者则应进行达拉非尼+曲美替尼联合治疗。 对于在一线全身治疗期间检出BRAF V600E突变的NSCLC患者则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用达拉非尼+曲美替尼联合治疗。并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图2：NCCN推荐的BRAF V600E突变NSCLC治疗方案 NTRK基因融合 NTRK基因融合（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能会导致儿童和成人出现多种实体瘤。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK基因融合，且通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他驱动基因同时发生突变。值得注意的是，基于DNA的第二代基因测序（NGS）可能无法检测到部分NTRK1和NTRK3融合，因此NCCN指南推荐可考虑使用基于RNA的NGS评估NTRK基因融合情况。 与ROS1和BRAF V600E基因突变患者的决策依据相同，在一线全身治疗前检出NTRK1/2/3基因融合的患者应优先接受拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼一线治疗，并在疾病发生进展后切换为初始全身治疗方案治疗。在某些情况下也可以将初始全身治疗作为一线治疗，并在疾病进展后改用拉罗替尼或恩曲替尼治疗。 对于在一线全身治疗期间检出NTRK1/2/3基因融合的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗，并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图3：NCCN推荐的NTRK基因融合NSCLC治疗方案 MET 14号外显子跳跃突变 C-MET是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞存活和增殖；MET的致癌驱动基因组改变包括MET 14号外显子跳跃突变、MET基因拷贝数增加或扩增，以及MET蛋白过表达。MET基因突变通常不与EGFR、ROS1、BRAF和ALK基因突变同时发生。然而，MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增可能同时发生。大约3%-4%的非鳞状NSCLC患者和1%-2%的其他NSCLC患者存在MET 14号外显子跳跃突变，且MET 14号外显子跳跃突变在不吸烟的老年女性中更常见。 对于在一线全身治疗前检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼（Capmatinib）或特泊替尼（Tepotinib）作为一线治疗，在某些情况下也可以使用克唑替尼（Crizotinib）作为一线治疗，或直接进行初始全身治疗。一线治疗使用卡马替尼或特泊替尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案作后续治疗，反义，一线治疗使用初始全身治疗的患者应使用卡马替尼或特泊替尼治疗（均为优先推荐）或使用克唑替尼治疗（某些情况下）。 对于在一线全身治疗期间检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用卡马替尼或特泊替尼（均为首选）或克唑替尼治疗（某些情况下），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图4：NCCN推荐的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC治疗方案 RET基因重排 RET是一种酪氨酸激酶受体，可影响细胞增殖和分化。NSCLC中RET基因和其他结构域之间可能发生重排（融合）。RET重排发生在约1%-2%的NSCLC患者中，在腺癌患者中更常见。 对于在一线全身治疗前检出RET基因重排的患者，指南优先推荐使用塞尔帕替尼（Selpercatinib）或普拉替尼（Pralsetinib）一线治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼（Vandetanib）治疗（2B类推荐）。除此之外，指南也推荐使用初始全身治疗方案进行一线治疗。一线治疗使用塞尔帕替尼/普拉替尼/卡博替尼/凡德他尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案治疗，而一线治疗使用初始全身治疗的患者，在疾病进展后优先推荐使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐）。 对于在一线全身治疗期间检出RET基因重排的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗（均为首选），在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图5：NCCN推荐的RET基因重排NSCLC治疗方案 图6：NCCN初始全身治疗推荐（腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS） 图7：NCCN初始全身治疗推荐（鳞状细胞癌） 参考文献： [1].NCCN Guidelines Version 7.2021. […]

在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂   在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。   但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。    Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。   两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]

我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而，相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测，我国RET基因融合检测起步较晚，临床检测尚需进一步规范。 因此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测？ 表1 RET基因融合检测适用人群 送检标本类型有哪些？ 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些？ 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT‑PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些？ 依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者。（图1） 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项： 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。 参考文献： [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

一直以来，人们普遍认为男性患肺癌的风险更高。然而，近几年，越来越多的数据显示，女性肺癌发病率正在“飞速”升高，而她们中的大多数从不吸烟。 数据显示，肺癌在所有女性，恶性肿瘤中发病率位列第二，仅次于乳腺癌，死亡率则位列第一。值得注意的是，与美国相比，其女性肺癌患者80%以上都是烟民，而中国的女性肺癌患者，约80%却从不吸烟。在全球范围内，男性肺癌患者中有15％从不吸烟。但是，女性肺癌患者中约有一半从未吸烟。从不吸烟的女性患肺癌的可能性是从未吸烟的男性的两倍。 为什么肺癌越来越喜欢攻击女性了呢？在三八国际妇女节前夕，天津医科大学肿瘤医院张真发教授给我们分享了女性肺癌那些事儿！ 非吸烟肺癌患者越来越多，尤其是女性   2017年，对美国三家代表性医院中的12103名肺癌患者进行的研究发现，从1990年至1995年，从不吸烟者占总数的8％，而从2011年至2013年则为14.9％。研究者排除了统计异常，得出的结论是“从不吸烟者的肺癌发生率正在增加”。  同年，在英国的2170名患者中进行的另一项研究发现，这一数字甚至更大：从不吸烟的肺癌患者所占的比例从2008年的13％上升到2014年的28％。也就是说，无论男女，从未吸烟的肺癌患者越来越多。 2018年，据《新英格兰医学杂志》报道，被诊断为肺癌的人群中，15％为非吸烟者。但是，对于被诊断患有肺癌的女性患者中，非吸烟者占24％。女性非吸烟者罹患肺癌风险更高。 “中国的女性肺癌患者中，大部分发病年龄在45岁以上，且主要集中在60~75岁之间。总体来说城市的女性肺癌患者多于农村，男性肺癌患者超过80%都吸烟，女性的肺癌患者一般都不吸烟。”张真发教授介绍道。   张真发教授表示，根据目前的统计，中国男性的肺癌发病率大概是70/10万，女性发病率大概在30/10万左右。但是有研究发现从2005年到2014年这10年，男性的肺癌的发病率从76%降到68%，而女性患者比例则从23%增加到31%。在中国女性恶性肿瘤中，肺癌发病率第二，死亡率第一。 发病率 死亡率 女性肺癌病理类型以腺癌为主。十几年前，鳞癌的发病率明显高于腺癌，但近年来，腺癌患者的占比明显升高，已经超过了50%，这或许与女性肺癌数量增加有一定关系。 二手烟暴露率高达70%    “男性肺癌患者中，吸烟人群较多，但事实上，吸烟男性人群的肺癌发病率也是下降的。导致女性肺癌发病率升高的原因究竟是什么？目前还不是很明确，但是有一个证据，就是二手烟暴露可能是主要危险因素。” 张真发教授表示，在不吸烟的中国女性中，二手烟暴露率高达70%左右，这部分人大概占女性肺癌患者的1/4。 简单来说，吸烟还是导致中国女性肺癌的主要原因之一，尽管大多数女性不吸烟，但被动吸烟的现象十分严重！ 一个惊人的事实是，被动吸烟吸进的有害物质比主动吸烟更多。 张真发教授表示，与吸入的烟相比，暴露在空气中的二手烟致癌物质的含量更高，这些物质被不吸烟者经鼻吸入呼吸道后，一样可损害气管上皮细胞，诱发癌变。烟草烟雾中含有超过7000种化学物质，其中69种已知会导致癌症。烟草烟雾可在空气中徘徊长达5个小时，使接触者面临肺癌、慢性呼吸系统疾病和肺功能降低的风险。 对于遭受二手烟暴露的不吸烟者来说，会被动吸入烟草中的有害物质，长期可能危害健康。目前已有充分证据表明，二手烟暴露会影响婴幼儿发育、青少年成长，加重呼吸疾病患者病情，甚至会导致肺腺癌发病率上升，并且会造成心脑血管疾病风险升高。女性和孩子是暴露于二手烟中的主要人群。 家庭“煮”妇太难了    “很多人都会觉得PM2.5是癌症的罪魁祸首，实际上，空气中的PM2.5到底跟肺癌的发生有没有关系，目前还在研究当中，但是空气污染和污染程度跟肺癌的发生风险可能存在关联。而大量数据表明，厨房油烟也许才是女性罹患肺癌的另一个重要原因。” 张真发教授表示，目前，中国女性下厨房相对较多，烹饪的油烟以及煤烟中存在一些致癌物质，可能会增加女性肺癌的发病风险。中国美食种类繁多，为了能追求菜肴的色、香、味俱全，会使用煎、煮、烹、炸、炒等各种方法，而产生的大量有害物质，伤害女性健康。相反，西方的烹饪方式则比较单一，烹饪时也不会产生大量油烟。 同济大学肿瘤研究所、上海肺科医院癌症免疫研究室主任周彩存教授课题组在研究肺癌和油烟发病机理中发现，厨房油烟与烧菜时油的温度有直接关系。 日常生活中，常常有女性做完饭，会出现食欲减退、精神不振、疲乏无力等症状。究其原因，就是当油温升到一定程度时，除了形成多种化合物外，还会产生凝聚体，使人产生“醉油”症状，医学上称为油烟综合征。 此外，如果是长时间处在油烟浓度高的环境中，对鼻、眼、咽喉黏膜的刺激性比较强，可能引起鼻炎、咽喉炎、气管炎等疾病，对肺部造成一定影响，甚至可引发肺癌。张真发教授提醒，除正确使用抽油烟机外，一定要注意厨房通风，同时还要减少爆炒和油炸等。 建立“无烟”环境，保护女性健康     “临床上确实可以发现，女性肺癌患者大多数是不吸烟的，但这并不能说明女性肺癌和吸烟没有关系，主要是二手烟暴露率过高。因此建立一个无烟的公共环境是非常必要的。”张真发教授说道。 据2020中国成人烟草调查报告显示，控烟宣传还不够，并且教育水平为小学及以下组获取控烟的信息的比例更低。因此，开展有针对性、有计划性的宣传，提高人群对吸烟和被动吸烟危害的认识，从而引导人们远离烟草烟雾危害。 目前，我国有3.15亿烟民，整体人群的吸烟率约为27%，创建无烟环境，我们还有很长的路要走。张真发教授表示，针对吸烟者，要通过教育、健康体检、亚健康状态评估等，让其意识到吸烟的健康危害以及戒烟的重要性。督促吸烟者不在室内吸烟，避免不吸烟者遭受二手烟暴露的危害。同时可成立戒烟门诊、培训戒烟医生等，帮助想戒烟的人群能够尽快远离烟草。 提醒女性朋友：重视筛查！      肺癌早期隐匿，没有任何临床症状，等到出现刺激性咳嗽和血痰，有了胸闷气短或声音嘶哑等临床症状，肺癌可能已经进展到中晚期。若能尽早发现的早期周围型肺癌，通过外科手术进行根治性切除，就能使早期肺癌患者的五年生存率接近100%，十年生存率都超过90%。 提醒女性朋友，定期体检非常重要，低剂量螺旋CT比X光胸片看得清楚，比PET-CT辐射低，性价比高。建议高危人群每年至少筛查一次，这是肺癌早筛早诊的有效方法。 肺癌高危人群： 年龄≥40岁，至少合并以下一项危险因素者： 吸烟≥20包年（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 被动吸烟者； 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。   参考资料 [1] Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, […]

美国食品药品监督管理局（FDA）批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）联合化疗用于特定可切除非小细胞肺癌成人患者新辅助治疗 这是首个也是目前唯一以免疫疗法为基础的非小细胞肺癌术前治疗方案 III期临床研究CheckMate -816证实，与单用含铂双药化疗相比，欧狄沃联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解 以欧狄沃为基础的联合治疗现已获FDA批准用于转移性和早期非小细胞肺癌治疗 2022年3月4日，百时美施贵宝（纽约证券交易所代码：BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）360毫克（静脉注射）联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，共三个疗程），用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该批准是基于CheckMate-816临床研究的结果，这是目前首个以免疫疗法为基础在可切除NSCLC术前治疗中取得阳性结果的III期临床试验。试验的主要研究终点包括无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）。研究终点采用独立盲态评估。研究的另一项疗效结局指标是总生存期（OS）。该研究比较了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（n=179）与单用含铂双药化疗（n=179）两组患者的疗效。 在此临床试验中，与单用化疗相比，术前使用纳武利尤单抗联合化疗显示了无事件生存期（EFS）统计学意义的显著改善，患者疾病进展、复发或死亡风险降低了37%（ HR 0.63; 95% CI: 0.45-0.87; P=0.0052)。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位无事件生存期为31.6个月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。此外，纳武利尤单抗联合化疗组中24%的患者达到病理完全缓解（95% CI：18.0-31.0），单用化疗组患者为2.2%（95% CI：0.6-5.6；估计治疗差异：21.6；95% CI：15.1-28.2；P<0.0001)。对总生存期的预设中期分析结果显示，HR为0.57（95% CI：0.38-0.87），尚未跨越统计学显著边界。 达纳-法伯（Dana-Farber）癌症研究所洛伊胸部肿瘤中心临床主任、CheckMate-816临床试验研究者Mark Awad博士表示：“考虑到可切除非小细胞肺癌患者在术后很大比例会出现复发，因此在术前进行治疗有望帮助患者提高手术治疗的成功机会，同时降低癌症复发风险。对于我们如何治疗可切除非小细胞肺癌而言，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗的获批是一个重要的转折点，让我们能够使用免疫联合化疗新辅助治疗术前患者。今天公布的结果，也再次强调了提高NSCLC筛查和早期发现的重要性，以及患者与其主治医生讨论治疗选择的必要性。” 纳武利尤单抗涉及以下警告和注意事项：严重和致命的免疫介导不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎或肝毒性、内分泌病、皮肤不良反应、肾炎伴肾功能不全、以及其他免疫介导不良反应；输液相关反应；异体造血干细胞移植（HSCT）的并发症；胚胎-胎儿毒性；当纳武利尤单抗与沙利度胺类似物和地塞米松联用时，多发性骨髓瘤患者的死亡率会增加，因此不建议用于对照临床试验之外的用途。 百时美施贵宝美国心血管、免疫学及肿瘤事业部高级副总裁兼总经理Adam Lenkowsky表示：“在百时美施贵宝，我们一直在引领免疫疗法在早期癌症治疗中的科学创新，致力于为患者带来新的治疗选择。今天的获批很好地体现了我们的这一承诺，扩大了以纳武利尤单抗为基础的治疗方案在非小细胞肺癌这一最常见的肺癌领域的使用范围，有望使患者在疾病发生早期就能从中获益。” 这项申请是在FDA实时肿瘤学审评（RTOR）试点计划下获得批准的，该计划旨在确保尽早为患者提供安全有效的治疗。该审评同样基于FDA的Orbis计划，这使得澳大利亚、加拿大和英国的卫生监管机构能够同时开展审评，目前这些国家的审评仍在进行中。III期临床研究CheckMate-816的无事件生存期数据将在4月举行的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。 （目前该适应症尚未在中国获批。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导） 关于CheckMate -816 CheckMate -816是一项全球随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌成人患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。试验主要入组标准为：经组织学确认的IB期（≥4 cm）、II期或IIIA期（根据第7版AJCC/UICC分期标准），ECOG体能状态评分为0或1同时具有可测量病灶（RECIST 1.1）的非小细胞肺癌患者。患有不可切除或转移性非小细胞肺癌、已知EGFR基因突变或ALK基因易位、2级或2级以上的周围神经病变、活动性自身免疫疾病或需要全身免疫抑制治疗的患者被排除在研究之外。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合基于组织学分型的同日含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程），之后进行手术治疗。 研究的主要终点是由盲法独立中心评估（BICR）确定的无事件生存期和由盲法独立病理评估（BIPR）确定的病理完全缓解率。无事件生存期被定义为从随机入组至发生以下任何事件的时间长度：导致无法进行手术的疾病进展、手术后疾病进展或复发，或任何原因导致的死亡。病理完全缓解被定义为由BIPR评估的原发肿瘤和取样淋巴结中残留的存活肿瘤细胞均为0%。另一个疗效结局指标为总生存期。 关于肺癌 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌和小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型，其中非小细胞肺癌最为常见，占所有确诊病例的84%。手术（切除）仍是可切除非小细胞肺癌患者的标准治疗。即使接受了手术治疗的非小细胞肺癌患者，仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。

肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，诊断离不开病理这个“金标准”。对于肿瘤患者而言，疾病诊断最终要依靠支气管镜或者手术切除获取的标本进行病理检测来判断。 病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”，其它检查都只是有助于医生发现、判断病情，或在治疗过程中跟踪治疗效果。如CT、MRI等，即使在影像上发现有肿块、病灶，都不能最终判断病变的性质、类型，确诊还要依靠病理诊断。 一、什么是病理报告？ 病理报告一般分为三大部分： 标本的一般信息； 肉眼所见和显微镜下所见的描述。“肉眼所见”的是标本的大体描述，切下来的组织有多大，包括肿瘤的位置、大小、表面是否光滑、边界是否清楚、周围浸润情况、周围淋巴结情况等； 病理诊断部分。“光镜所见”是病理科医生进一步用显微镜观察到的肿瘤细胞的情况，主要包括细胞大小、核仁、核膜、胞质以及癌细胞间的排列生长方式等，但这些数据一般不会描述出来，在病理报告里只是一张彩色 /黑白的图片。 肺癌病理单，最重要的部分就是病理诊断部分，它给出了所检测的标本是否有恶性肿瘤细胞，以及恶性肿瘤细胞来源于哪种组织，简单地说就是明确是不是肺癌，是小细胞还是非小细胞，是鳞癌还是腺癌。 此外，如果肿瘤病变不典型，在病理报告内容中还需增添鉴别诊断的内容，而肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现。 最后一般都会列出免疫组化所检测的抗原种类和阳性率，那么肺癌的常用免疫组化指标如何解读吗，有什么意义呢？ 免疫组化，即免疫组织化学检测，是病理诊断中一种常用的检测手段。即对送检的标本，无论是小标本还是大标本，进行切片、染色，进而根据化学反应使标记抗体的显色剂显色，以此来确定组织细胞内的抗原，对其进行定位、定性及定量的研究。免疫组化对于病理诊断中肿瘤的鉴别诊断、肺癌类型的判断，甚至对肺癌后续治疗都是十分有帮助的。 另外，免疫组化可用于肺癌分子分型的判断，即运用免疫组化的方法进行基因检测。 二、免疫组化中“+”或“-”表示什么？ “+”代表免疫组化中颜色为阳性，也就是所检测的指标有表达或有基因突变； “-”则表示阴性也就是无法染色，即无表达或无基因突变。 三、免疫组化常用指标有哪些？ 1、p63/p40、CK5/6和TTF-1：病理医生用来区别腺癌和鳞癌的特殊检测方式，明确肺癌是鳞癌还是腺癌类型。 （1）TTF-1在超过70%的非粘液腺癌亚型中表达，小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达TTF-1；而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达以及肺的转移性腺癌中，TTF-1几乎均阴性。 （2）p63/p40在超过90%的肺鳞癌细胞核强阳性，但有10%-33%的肺腺癌呈局灶性低水平表达。P40是P63蛋白的亚型，定位在细胞核。P40是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。与P63相比，P40在肺鳞癌中的敏感性与P63相当，而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达，故而特异性也很高。 （3）CK5/6正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。超过75%的肺鳞癌CK5/6呈阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，2%-33% 的肺腺癌局灶阳性。 （4）DSG3（桥粒芯糖蛋白）在85%-90%肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（<2%）。 2、Ki-67（增殖指数）是与细胞增殖有关的指标，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。肺神经内分泌肿瘤可以利用Ki-67诊断和分级。典型类癌的 Ki-67≤5%，属于低级别，非典型类癌约为5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌≥60%，属于高级别。 3、乳腺雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CA199、CEA、PSA、VIM等：用来鉴别是否是转移性肺癌以及转移癌的原发器官是什么。 一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌（CA199、CEA）、前列腺癌（PSA、PAP）、子宫颈腺癌（CEA、VIM）、子宫内膜癌（VIM）、结肠腺癌（CA199、CEA、CDX2）及间皮瘤（CK5/6、WT1、VIM）多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。 但是鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，目前尚无有效的标志物可以用于肺原发性鳞癌与转移性鳞癌的鉴别（科学家们要努力啊）。 4、ALK、EGFR：EGFR、ALK是肺癌中常见的两个分子类型，特定的癌细胞的基因变异，这些变异可能影响治疗癌症的最佳方式，目前全世界都推荐肺癌患者一定要去检测这两个基因，因为一旦检测出基因突变阳性，患者可以使用靶向药物。在腺癌中开展的检测较多，因为这种肺癌最常被这些基因突变影响。 四、哪些情况下，才需做基因检测？ 常规病理诊断后，如果诊断患者属于腺癌、鳞癌等，才建议再做基因检测。EGFR、ALK的基因检测均有明确的指南和专家共识推荐。《中国EGFR与ALK阳性NSCLC诊断及治疗指南》推荐，所有腺癌或者含有腺癌成分的肺癌，原则上都需要做EGFR和ALK基因检测。 另外，以前并不推荐鳞癌做基因检测，但新指南中指出，获取的小标本中由于鳞癌可能会混杂部分腺癌，因此，使用小标本进行病理检测诊断为鳞癌的患者，如果是不吸烟的年轻女性，其它基因检测为阴性时，建议做ALK基因检测。 穿刺标本也可以做EGFR、ALK基因检测。但值得注意的是，大标本由于标本量充足，不存在什么问题，但小标本由于标本量有限，在进行检测前需要做规范的质量评估。 主要评估两个方面： 第一，所取的标本有没有肿瘤； 第二，肿瘤的含量是否适合做基因检测，因为做基因检测需要足够的细胞量提取DNA才行。 因此，对小标本检测前的质量控制是病理科质控很重要的部分。经过严格、规范的质量评估，发现小标本没有任何问题后进行基因检测，由于与大标本采用相同的检测方法，其检测结果的准确性和大标本之间没有太大差异。 五、EGFR在肺癌中的突变情况 EGFR是肺癌中常见的一种突变基因，在这个基因上有很多片段，每个片段的异常对临床用药都可能有一定指导意义。EGFR中大部分的基因片段属于敏感性突变，部分属于非敏感性突变。 而EGFR-E746、EGFR-L858都是EGFR基因检测中，针对一些片段所检测的位点，当EGFR-E746、EGFR-L858出现“+”时，说明有基因突变，如果出现“﹣”时，说明没有基因突变。除了这两个检测位点外，还需要检测其他位点，查看检测位点对应的基因片段是否出现突变。当检测出某些片段存在基因突变时，患者一定要及时咨询临床医师或者病理医师，该片段基因突变阳性是否适合使用靶向药物，医生都会给出专业的建议。 目前中国的专家共识中，推荐免疫组织化学（IHC）、聚合酶链反应（PCR）以及荧光原位杂交（FISH）等方法检测ALK基因。只要推荐的方法中有任何一种方法检测出ALK为阳性，都表示患者需要进行靶向治疗。在检测方法中，有一种比较常用的免疫组化方法为Ventana IHC。通过Ventana IHC检测出ALK为阳性时，可以直接进行后续的靶向治疗，不用做其它分子检测。 六、不同基因检测方法，所需要的时间也不 一样 以检测ALK基因为例： 采用Ventana IHC这种免疫组化方法大约1-2天就可以出结果； 采用FISH（荧光原位杂交）时大概需要3-4天出结果； 采用PCR（聚合酶链反应）这种比较复杂的分子生物学检测方法，则大约需要5-7个工作日出结果（国际上要求两周之内出基因检测结果）。 七、基因检测的准确率高吗？ 任何一种生物学检测方法，准确率都不可能达到100%。但是，目前国际、国内共识中推荐使用的基因检测方法，都是经过大量实验数据验证和临床评估的，都能很好地表现肿瘤的基因状态。所以，虽然不同的基因检测方法敏感性、特异性之间稍有差别，但总体而言，只要是通过了国家官方认证的检测技术，都可以使用。 八、病理报告该如何解读？ 病理报告的解读，应当以专业医生的意见为主。医生会根据患者的个人情况作出准确的判断。每个肿瘤细胞的恶性程度和它的性质有关系，所以要求肺癌术后的患者，前期一定要复查详细。患者复查需做胸部和腹部强化CT，至少半年做一次头部的CT。如出现骨头疼，一定要去复查骨扫描。肺癌患者开始服用靶向药后，如果没有发生耐药的话，医生会建议患者持续服用。 参考文献： […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，严重危害我国居民健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌总数的85%[2]。随着进入肿瘤精准治疗时代，NSCLC患者的总生存期（OS）已经显著延长。 EGFR-TKI广泛应用于临床后，给EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者带来了生存获益。然而，EGFR驱动基因阳性的NSCLC仍存在许多未满足的治疗需求。 2022年2月26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对EGFR-TKI达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和经验等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。会议期间，医学界肿瘤频道有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院的吕镗烽教授和中南大学湘雅医院的曹立明教授就EGFR敏感突变NSCLC的挑战以及临床使用EGFR-TKI的经验进行了分享。 肺癌诊疗应精准再精准，不同EGFR基因突变亚型治疗选择不同 目前，EGFR-TKI已被推荐为EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者一线治疗的标准方案。然而，随着一代、二代、三代EGFR-TKI的上市，治疗选择增多，究竟选择哪一种EGFR-TKI？ 吕镗烽教授表示：“在为EGFR驱动基因阳性的患者制定治疗方案的时候，首先应当考虑其疗效，然后是安全性。” EGFR 21 L858R患者治疗须区别对待 曹立明教授指出：“EGFR-TKI给患者带来了生存获益，但临床实践中可以观察到，EGFR 19外显子缺失（EGFR 19del）与EGFR 21外显子突变（EGFR 21 L858R）两种基因突变亚型NSCLC患者的预后存在差异。总体来讲，EGFR 19del的患者从EGFR-TKI获益更多，而EGFR 21 L858R的NSCLC患者预后相对较差。 这可能是因为EGFR 21 L858R存在更多的‘共存突变’或者‘伴随突变’，造成一代和二代TKI对EGFR 21 L858R的PFS和OS疗效不佳。此外，EGFR 21 L858R的恶性程度也相对更高。因此，这给医生用药提出了一个要求：对待EGFR 21 L858R和EGFR 19 del的NSCLC患者需要区别用药。“ ARCHER 1050研究结果证实，与一代吉非替尼相比，达可替尼可使患者中位PFS延长5.5个月，达到14.7个月（p＜0.0001）；其中，中国人群的疗效更加显著，中位PFS甚至达到了18.4个月，达可替尼是目前唯一一个在中国人群中PFS超过18个月的TKI。 图1：ARCHER 1050研究PFS结果（左）和OS结果（右） 值得注意的是，在ARCHER 1050研究的分层分析中，EGFR 21 L858R亚组的生存曲线明显分开，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降33.5%（HR=0.665，P=0.0203），说明了达可替尼在EGFR 21 L858R突变人群中的疗效显著，这部分人群获益更多。 目前，《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》和《卫健委合理用药指导原则》已经将达可替尼作为21 L858R突变NSCLC患者一线治疗的优选推荐方案。 吕镗烽教授指出：“从指南的角度而言，选择一代、二代、三代EGFR-TKI来治疗一定是没问题的。但是从目前的临床研究结果来看，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的患者，三代EGFR-TKI没有明显的OS获益。而达可替尼可以给EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者带来OS获益。那么，在选择药物的时候，就会有所考量。就我个人观点，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者而言，如果没有脑转移，达可替尼可以作为一线治疗的优选方案。” 不良事件（AE）较低，达可替尼获医患认可 在肺癌的诊疗策略中，安全性也是需要考虑的重要一环。 吕镗烽教授指出：“二代EGFR-TKI主要的AE是皮疹、甲沟炎还有腹泻。而严重的AE，如肝损伤、间质性肺炎，发生率较低。而且，达可替尼的AE可以通过减量来控制，同时减量不减效。” 曹立明教授分享了她应用达可替尼的临床经验。“在临床应用时，我们发现患者对达可替尼的接受度是较高的，虽然皮疹腹泻发生率较高，但相对来说肝损伤、间质性肺炎等严重的不良事件（SAE）少见。有些患者在使用的达可替尼后，出现较严重的皮疹和甲沟炎，但经过评估肿瘤明显缩小。这些患者因达可替尼的疗效很好，担心影响疗效而不愿减量，这时我们会解释疗效不会因为减量而降低，建议患者减量，绝大部分通过减量后减轻了副作用。可见患者对达可替尼疗效有充足的信心。” EGFRm+NSCLC治疗如何排兵布阵？“2+3”序贯方案或成优化治疗模式 在NSCLC诊疗时，EGFR-TKI的耐药一直是临床诊疗的难题。临床上对于该问题进行了治疗模式的探索，其中备受关注的便是“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式的选择。 吕镗烽教授认为：“目前三代EGFR-TKI的耐药，没有特别好的手段来克服。因此，一线治疗药物选择也应考虑给患者后续治疗留下更多选择空间。就我个人的观点，可能会考虑‘2+3’序贯治疗模式，因为二代EGFR-TKI对EGFR 19del患者的疗效也是不错的。” 达可替尼进入医保，将造福更多患者 “除了疗效、安全性，药物可及性也是制定临床治疗策略重要的一环。”吕镗烽教授介绍道，“医保政策对药物可及性有很大的影响。许多肿瘤患者的经济情况不好，可能对他疗效好的药物无法承担，这其实是很可惜的。近几年，EGFR-TKI先后进医保，给患者提供了很多选择。EGFR 19del突变基因阳性的NSCLC患者能够从一代、二代、三代EGFR-TKI中获益，可选择余地是很多的。但EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者考虑治疗策略的时候，可选择的药物就相对局限。” 曹立明教授表示：“此前，EGFR […]

随着靶向药和免疫药物的问世，众多肺癌患者避免了化疗带来的巨大副作用，又大大延长了生存期。 作为发病率与死亡率最高的肿瘤，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。如今已有越来越多的患者靠着靶向药生存期超过五年。 目前已有37种靶向和免疫药物应用于肺癌治疗，进入了“无化疗”时代。这么多种药物应该如何选择使用呢？ 临床指南及专家共识均指出：精准用药需由基因检测进行指导。 2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 01 肺癌：EGFR突变阳性 EGFR（表皮生长因子受体）主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 一线治疗 首选药物：奥希替尼（3代）； 其他选择：吉非替尼（1代）、厄洛替尼（1代）、阿法替尼（2代）、达可替尼（2代），厄洛替尼+雷莫芦单抗； 特定情况：厄洛替尼+贝伐单抗。 二线治疗 T790M阳性：奥希替尼、阿美替尼（3代）； T790M阴性：系统性治疗（化疗，不推荐免疫疗法）。 三线及以上治疗 化疗。   注：其中雷莫芦单抗尚未在国内上市。   02 肺癌：ALK重排阳性   ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，且ALK的靶向药有效率高，副作用不大，显著增加了治疗机会。 ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 一线治疗 首选药物：阿来替尼（2代）； 其他选择：克唑替尼（1代）、塞瑞替尼（2代）、布加替尼（2代）。   二线治疗 克唑替尼耐药：阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼； 2代靶向药耐药：劳拉替尼（3代）。 三线及以上治疗 劳拉替尼或化疗。 注：其中布加替尼、劳拉替尼尚未在国内上市。   03 肺癌:ROS1重排阳性 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 一线治疗 […]

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据 CA: A Cancer Journal for Clinicians 杂志发布的2020全球最新癌症数据显示，2020年中国新发肺癌病例约为81.5万例，位于恶性肿瘤发病率第1位；2020年中国肺癌死亡病例约为71.4万例，同样位居恶性肿瘤死亡率的第1位。   肺癌无疑是中国第一大癌。   肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。   脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。   脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。   各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移达60%～80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。 肺癌脑转移的治疗 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。   我们借由一组漫画，更清楚了了解肺癌脑转移患者的治疗。      

早期NSCLC新辅助免疫治疗应用困境 免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂等，已极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。 尽管在当前的临床指南中，ICIs尚未被批准用于新辅助治疗，但大量的临床试验表明，早期可切除NSCLC新辅助免疫治疗后主要病理缓解率（MPR）较高，且毒副作用可控。 然而，并非所有患者都能从新辅助免疫治疗中获益，无效的新辅助治疗可能导致延迟手术，且增加不必要的免疫相关不良事件（irAEs）的风险。 因此，找到可靠的指标筛选新辅助免疫治疗的获益人群相当重要。 到目前为止，尚没有可靠的预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗病理反应的标志物以帮助筛选可能获益的患者。 PD-L1、TMB能否预测 新辅助免疫治疗疗效？ 我们用研究数据说话 目前肺癌NCCN、CSCO指南均推荐IHC检测PD-L1表达水平作为晚期NSCLC患者一线免疫治疗选择的重要因素。 然而，在早期可切除肺癌新辅助免疫治疗研究中，PD-L1表达与病理反应（MPR、pCR）的相关性仍存在争议： Checkmate159研究显示PD-L1阳性与PD-L1阴性患者均对新辅助纳武利尤单抗治疗有反应； 而NEOSTAR试验表明PD-L1表达的中位值对比非MPR患者，在MPR患者中明显更高（80%vs.1%，p=0.02）。 肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域内每兆碱基对体细胞非同义突变的个数，其与肿瘤新生抗原产生相关，目前已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。但同样，已发表的部分临床研究针对TMB疗效预测价值结果不一致。 此外，与晚期NSCLC相比，早期可切除肿瘤中PD-L1表达和TMB相对较低，ICI治疗周期较晚期少，这些差别可能影响PD-L1表达和TMB在早期可切除肺癌新辅助治疗的预测价值。 2020年底，广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）何建行教授牵头的首个肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中，由于缺少充分证据，共识二提出“新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物”，关于标志物的价值，仍是悬而未决的问题。   在过去两年中，肺癌新辅助免疫治疗的临床试验及标志物分析结果陆续公布，针对上述问题，何建行教授团队对已发表的文献及会议摘要进行及时的汇总分析。2022年1月，该团队在线发表了题为“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis”的分析研究。广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为通讯作者，在读研究生邓宏生为第一作者，成果发表于肿瘤学期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》（IF:6.312）。   该研究最终纳入了10项研究共461名NSCLC患者。与PD-L1表达＜1%相比，PD-L1表达≥1%与MPR（OR=2.62，95%CI 1.51~4.56；P=0.0006）和pCR（OR=2.94，95%CI 1.69~5.09；P=＜0.0001）呈正相关。与PD-L1 expression＜50%相比，PD-L1表达≥50%与MPR（OR=3.57，95%CI 1.75~7.29）和pCR（OR=3.73，95%CI 2.04~6.83）呈正相关。   以MPR为研究结局，高TMB相较低TMB，其OR为3.40（95%CI 1.33~8.70；P=0.0109），且研究间异质性较低（I2=18%，P=0.30）；以pCR为研究结局，高TMB的OR为1.98（95%CI 1.08~3.63；P=0.0265），研究间异质性同样较低（I2=0%，P=0.41）。   […]

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见。   间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。   ALK抑制剂中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（PFS），但最终仍会出现耐药进展。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）与阿来替尼（alectinib）相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前用于二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）。   本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头，针对国内已经获批上市的4种ALKi，回顾和总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合专家的临床实践经验，总结了ALKi不良反应的临床管理建议，为ALKi的临床应用提供指导策略和意见。     ALKi相关不良反应及其处理 一、胃肠道不良反应   胃肠道不良反应是ALKi最常见的不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。 1. 恶心呕吐   恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应。   根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制定个体化的防治方案。同时，止吐方案的制订还应充分考虑同时使用的非抗肿瘤治疗导致恶心呕吐的风险（如患者合并使用阿片类镇痛药等）。 在设计止吐方案时要考虑到实际问题，如处理时的背景（住院患者或门诊患者）、首选给药途径（口服、经皮或肠外）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂作用持续时间和给药间隔时间、患者对每日给予止吐药物（如糖皮质激素）的耐受性、依从性、顺应性等问题和个体的风险因素。   对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案。 对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案； 对于2级呕吐，建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。 对于呕吐持续>2级药物不良反应，建议停药直至症状缓解至≤1级药物不良反应，然后降低药物剂量重启治疗。 对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。 2. 腹泻   腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。   腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。   对于ALKi患者，可参考表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）预防及处理腹泻的方案。   收集患者接受ALKi治疗开始前6周的排便情况，以便更好地评估ALKi导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估；   ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。   对ALKi导致腹泻的患者，处理措施可参考EGFR-TKI导致腹泻的处理方案（表4、表5）。   3. 便秘 便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。 便秘表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。其中排便次数减少指每周排便<3次。 增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整可以预防便秘。   对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。 对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。 对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。 二、药物相关性肝损伤   药物相关性肝损伤（drug-induced liver […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，如果在免疫治疗的基础上，增加抗血管治疗，是否会有意想不到的结果呢？IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，押租分析显示在KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）上也显示出很好的疗效。 IMpower150 抗血管， 免疫梦幻联动，挑战驱动基因阳性   IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。 该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1︰1︰1的比例随机分在3个队列中。 A组OS为14.7个月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00，P=0.05)。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。 IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。 PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）在驱动基因阳性NSCLC治疗上逐步扩展。 KRAS也不在话下， 合并STK11、KEAP1、TP53疗效不一   而亚组分析结果显示，在 m KRAS人群中观察到 ABCP 和 ACP 组与 BCP 组的疗效。在各治疗组中，观察到中位 OS 为 19.8 (ABCP)、11.7 (ACP) 和 9.9 (BCP) 个月，中位 PFS 为 8.1 (ABCP)、4.8 (ACP) 和 5.8 (BCP) 个月。在该人群中，与 BCP 组相比，ABCP 和 ACP 组均显示出更好的生存改善。然而，与 BCP 相比，在 […]

本期要点 对于早中期NSCLC患者，外科手术切除是其首选和最主要的治疗方法，也是目前临床治愈肺癌的主要方法。 辅助EGFR-TKI治疗经历了近20年的探索，结果证实在EGFR突变人群中，辅助靶向治疗的DFS结果优于辅助化疗。 对于EGFR阳性NSCLC患者辅助靶向治疗如何做出最优选择，选择一代还是三代TKI药物成为了临床医生比较关心的问题。 一代与三代TKI的 辅助治疗研究设计不同 一代TKI 一代TKI辅助靶向治疗研究1-4， 如EVAN研究3与EVIDENCE研究4，这些研究多是探索Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，研究方案均为头对头对比化疗, 用药治疗时间为2年。 三代TKI 三代TKI奥希替尼的ADAURA研究5首先是研究设计的不同，纳入了IB期患者，加或不加辅助化疗，用药治疗时间为3年。 ADAURA研究入组人群纳入了IB期-Ⅲ期患者；辅助治疗模式的不同，加或不加辅助化疗，符合临床真实世界，不强行去化疗；辅助治疗时长不同，ADAURA辅助治疗3年，覆盖了既往提示的化疗及一代TKI的复发高峰。同样是三代TKI阿美替尼的辅助治疗研究6与ADAURA研究略有不同，纳入人群不包括IB期，样本量较ADAURA略小，这个研究也是正在进行中。 一代与三代TKI辅助治疗研究结果 无论是DFS还是OS，ADAURA研究的主要研究终点DFS的HR达到0.17，大幅度降低了疾病复发和死亡风险。一代TKI从DFS上看研究达到统计学获益，从OS上看，只有EVAN研究是获益的，这考虑与入组人群及研究设计，手术等相关。纵观一代EGFR-TKI辅助治疗的探索，主要延长的是DFS，而三代TKI的ADAURA研究4DFS的HR值达到0.17，降低了83%的疾病复发风险，并且OS的HR预测值也达到0.46，降低了60%的疾病死亡风险。 2021年ESMO公布了ADAURA研究的马尔可夫预测模型7，用来预测ADAURA研究的OS，尽管只是作为预测，证据强度有限，但仍可视为对最终获益的一种预示。 马尔可夫预测模型7在5年，10年，20年时间点上对OS进行了预测分析，三代TKI均显著高于对照组，对于中位OS生存年，三代TKI组达到11.42年，较对照组增加了4.08年的生存获益。所以，我们对三代TKI的OS获益是非常值得期待的。 复发模式 一代TKI 通过既往的一代TKI研究1-4，11-12，我们发现一代TKI的复发是以CNS转移为主，通过2021年ELCC中的真实世界研究13我们发现，一代TKI之间治疗失败原因无差异，复发模式主要以远处复发和CNS复发为主。 三代TKI ADAURA研究5复发模式分析显示：接受三代EGFR-TKI辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（CNS复发率更低），三代EGFR-TKI对于远处复发，尤其是CNS复发有更好的控制效果。辅助EGFR-TKI组较安慰剂组显著改善患者的CNS DFS，HR 0.18，降低CNS疾病复发或死亡风险82%。 小结 基于以上介绍的内容，FDA将奥希替尼批准用于辅助靶向治疗8，NCCN也推荐奥希替尼用于辅助靶向治疗9。 ADAURA研究解决了既往一代TKI辅助治疗研究无法解决的问题，三代EGFR-TKI从疗效，CNS控制，治疗模式，治疗人群分期，OS预测都进行了探索给出了自己的答案，在临床上，医生可以根据患者个体情况和特点选择最合适的治疗。   参考文献： [1].Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148 [2]. Present by Roy Herbst ，2020 ASCO LBA 5， [3].Presented By Dr. Caicun Zhou, MD at 2020 WCLC (abstract 3605#); [4]. Tada H, et […]

近日，先声药业宣布，与G1 Therapeutics合作开发的全面骨髓保护药曲拉西利（trilaciclib）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册3期临床试验达到主要研究终点，在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。2021年2月12日，FDA批准曲拉西利上市，用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制。这是首个获批用于该项疗法的CDK4/6抑制剂，曲拉西利小细胞肺癌化疗骨髓保护的中国注册3期临床试验于2021年1月获批启动，该研究的第一部分数据及在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究数据已经支持了本产品在中国递交的首个适应症（小细胞肺癌）新药上市申请，该适应症上市申请于2021年12月22日被国家药品监督管理局纳入优先审评。 获批小细胞肺癌，减少化疗骨髓抑制 小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一，约占整体肺癌发病率的15%-20%。2020年6月15日，FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁）注射剂上市，用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药，但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。此后，O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症。化疗成了小细胞肺癌患者常用的治疗手段，而化疗后常常会出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，这样的血常规结果称之为骨髓抑制。 广泛期小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究（Study 1:G1T28-05; Study 2: G1T28-02; Study3: G1T28-03）荟萃分析显示，245例患者在化疗前接受静脉输注trilaciclib或安慰剂。结果显示接受trilaciclib的患者发生重度中性粒细胞减少的几率较低。出现严重中性粒细胞减少的患者症状持续时间更短。主要不良反应是疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症等。 破解生命密码，斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。2022年伊始，恒瑞的达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂。 治疗神经胶质瘤 FDA、欧盟双双授予孤儿药称号 2021年3月11日FDA授予CDK2 / 4/6抑制剂NUV-422孤儿药物称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。NUV-422是一种抑制CDK 2/4/6的有效和选择性的小分子。在临床前试验中，该制剂表现出穿透血脑屏障的能力。早期试验表明，NUV-422可能有助于治疗中枢神经系统原发性肿瘤，包括占成人原发性脑肿瘤75%的恶性胶质瘤。 2021年4月6日，甘李药业宣布收到欧盟委员会的正式书面回函，授予其在研CDK4/6 抑制剂GLR2007孤儿药资格认定，用于治疗胶质瘤。 GLR2007 是甘李药业自主研发的一款创新型小分子CDK4/6抑制剂，拟用于包括脑胶质瘤在内的多种晚期实体肿瘤治疗。该药已于 2020年7月在美国开展 I 期临床试验，于 2020年9月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的恶性胶质瘤，2020年11月在中国国家药品监督管理局的临床试验申请获得受理，2021年1月获得FDA 授予快速通道资格。 无限可能 未来可期 目前，针对临床上的CDK4/6抑制剂，除了内分泌型乳腺癌，还有更多处于临床前开发阶段，如三阴乳癌、卵巢癌和实体瘤等。 表1.批准用于临床或临床开发的CDK4 / 6抑制剂 国内方面，诺华的Ribociclib进度最快，当前已经处于III期阶段。2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得NMPA暂时性批准成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药,先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理,复星医药、海正药业等多家仿制药企业布局。CDK4/6抑制剂已经成为乳腺癌领域的下一个黄金赛道，而trilaciclib的获批也让CDK4/6抑制剂拓展其他肿瘤适应症成为可能，未来可期~

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有原发性肺癌的 85%，约有 20% 至 25% 出现局部晚期疾病（III 期）。同步放化疗 (cCT-RT) 仍然是不可切除的 III 期 NSCLC 且体能状态良好的患者的标准治疗方法 ，但预后仍然不是很理想，中位总生存期 (OS)约为 19.6 个月-28.7 个月  ， 5年 OS 率仅为 15%-32.1% 。III 期 PACIFIC 试验改变了不可切除的 III 期 NSCLC 患者的治疗模式，与安慰剂相比，cCT-RT 后接受为期一年的 durvalumab 巩固治疗显着提高了无进展生存期和 OS。免疫治疗在III 期 NSCLC的应用得到了可能，而靶向的研究相对较少。今天我们就来聊一聊不可切除的 III 期非小细胞肺癌的靶向治疗。 1.EGFR突变 在晚期NSCLC中，EGFR突变在亚洲人群中约50%，约 90% 患者均为19 外显子缺失和21外显子 L858R突变。这类突变对EGFR TKI 相对敏感。而EGFR TKI已经成为晚期EGFR突变患者的标准治疗，奥希替尼  III 期 ADAURA 结果显示，在完全切除的 I-IIIA […]