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肺癌

长久以来,肺癌的5年生存率几乎没有变化但随着人类对肺癌病理的不断探索,越来越多的创新疗法逐渐浮出水面,针对不同的病因进行精准治疗。譬如在非小细胞肺癌中,大约有5%的患者带有ALK基因重排变异他们体内,异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长,诱发肺癌,面对这一突变,研发出ALK抑制剂。以最新得到FDA加速批准的Lorbrena为例,它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者,还可以穿透血脑屏障。总体来看,Lorbrena能带来48%的缓解率(ORR)。

新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

前不久,肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性小细胞肺癌(NSCLC)迎来两件大事。 其一,ALK阳性NSCLC迎来了新药:新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。 其二,一项新的记录被创造:在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果,其超过三年的一线中位无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。 洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩,CROWN研究的意义何在,洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响,为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题,医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。 匠心独具,结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制 虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。 张树才教授表示,一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。 为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看,洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。 图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI *A:TAE684;B:克唑替尼 ;C:塞瑞替尼 ;D:阿来替尼;E:洛拉替尼 ;F:布格替尼 此外,与一代/二代ALK-TKI相比,洛拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且洛拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶[2]。 无限生机,创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录! 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。 虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到,但已突破性延长至36.7个月以上,而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月,因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外,结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看,目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右,而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时,PFS曲线并未见下行趋势,尚不可估量,实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]。 图2. CROWN研究PFS数据 从另一个角度分析,在CROWN研究中,洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比(HR)值为0.27。从HR值来看,张树才教授认为,PFS的HR值越小,意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高,因此,HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比,洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%,这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据,体现了洛拉替尼卓越的疗效。 强势入脑,直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解 脑转移是肺癌患者的噩梦,《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[7]指出,肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此,脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标,如完全缓解(CR)。张树才教授指出,对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。 CROWN研究中,在基线有可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组颅内客观缓解率(ORR)达83.3%,对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%,对照组仅7.7%,张树才教授表示,洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]。 值得注意的是,对112例基线无脑转移的患者随访3年时,仅1例出现颅内进展,3年无颅内进展生存率高达99.1%,也就是说,未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。 张树才教授总结道:“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间(IC-TTP)均优于克唑替尼,这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。” 安全可控,权威推荐——洛拉替尼安全性良好,获权威指南一线优选推荐 对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现CNS反应,其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件,可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外,在长期随访过程中,洛拉替尼组未出现新的安全性信号,洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症,发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%,低于克唑替尼的9.9%。与此同时,洛拉替尼仅需每日一次给药,极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3],患者用药依从性得到了保障。 从生活质量(QoL)上看,洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中,对比克唑替尼组,洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显,且在第2周期就已出现改善,并随时间推移一直保持。 目前,ALK-TKI“三代同堂”,如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益,一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的,随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证,医生有了更强有力的武器,患者有了更多药物选择,未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写,洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。 图3.NCCN NSCLC 指南 从CROWN研究可以看到,三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点,对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行,洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写,希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用,能够积累更多临床数据,丰富医生的用药经验,给患者带来更多获益。   专家简介   张树才 教授 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授,博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 […]

半夏
这些厨房香料堪比“良药”,解决了很多小毛病!

这些厨房香料堪比“良药”,解决了很多小毛病!

不少中药属于药食同源,其中不乏生活中常用的香料,芳香怡人,易于获取,药用功效丰富,可煎煮内服、研末外用、烹制药膳等,保健用处多。 白豆蔻—消胀止呕除口臭 白豆蔻是天然的食品调味香料,也是一味治疗脾胃不适的常用中药,能够起到化湿行气、温中止呕的作用。 广州中医药大学附属第一医院药学部主管中药师廖小红表示,白豆蔻常用于调治脾胃病症,用时捣碎,常用3~6克。若湿气阻滞脾胃,出现脘腹胀满、不思饮食等症,可与藿香、陈皮搭配,化湿行气;如果胸腹虚胀、食少无力,多与脾虚湿阻气滞有关,此时白豆蔻搭配黄芪、白术、人参,可以化湿健脾;若胃寒疼痛、恶心呕吐,将白豆蔻研末后温酒送服,能够温中止呕;若是醉酒呕吐、妊娠呕吐,也可将白豆蔻煎水服用。白豆蔻性质辛温,胃热呕吐者不宜服用,阴虚血燥者慎用。 若饮食不节而伤食,出现口臭,可取白豆蔻3克以开水泡服,或每次咀嚼豆蔻仁1~2粒,再将汁咽下。 日常生活中需要注意区别使用一些与白豆蔻名字相似的药物。例如,豆蔻壳是白豆蔻的果壳,与白豆蔻相比温性略减、药力较弱,也可用于治疗湿阻气滞引起的胸脘痞闷、食少呕吐等症,常用3~5克;草豆蔻可用于寒湿郁结脾胃病症,常见胃痛胀满、恶心食少、乏力畏寒等;如果脾胃虚寒,出现久泻不止、脘腹胀痛、食少呕吐等表现,则适合使用肉豆蔻。 桂花—养颜健脾止咳喘 桂花甘甜清香,闻之令人神情舒畅,可以驱除湿气,净化身心,也常用于酒酿、糕点、糖酱等饮食,有不错的药用功效。 上海中医药大学附属龙华医院中医预防保健科主任医师方泓介绍,桂花的花蕾裂口、嗅到微香后3天是采花最佳时间,但未经处理的花瓣可能隐藏致病菌或寄生虫,而且味道苦涩、香味不足,因此不建议用采摘后的桂花直接泡水。 此时不妨将鲜桂花放在布袋中,挤去苦水,再用白糖拌匀,压紧密封于瓶罐中(忌金属容器),放置数天即可食用。 取同比例的桂花、红茶,一同放入茶壶中,注入90℃左右的开水,焖泡5分钟,制成桂花红茶,早晚各饮一次,有滋润肌肤、活血化瘀、润喉生津等功效。 若取薏米30克煮粥,待米烂熟后加入适量桂花、淀粉、糖稍煮即可,日常饮用这道薏米桂花粥,能够健脾化湿。 取糯米50克煮成粥,放入栗泥(栗子250克加水煮酥,去壳压泥)、白糖稍煮,撒入糖桂花后食用,这道桂花栗蓉粥可以温中散寒、暖胃止痛、补益脾肾。 将鲜桂花100克洗净干燥,与冰糖30克一同放入密闭容器,倒入低度白酒1000克拌匀封存,30天后启封,即为桂花酒,具有散寒消肿、止咳平喘的功效。 沉香—平喘通便解胸闷 沉香这味香料有很高的药用价值,善于理气调中,常用于治疗脘腹冷痛、呕吐、气喘、大便虚秘等中下焦的气滞病症。 广东省第二中医院副主任医师黄汉超表示,对于气喘、腹胀便秘、胸闷等病症,日常可将沉香加入药膳中食用。 沉香炖瘦肉:将沉香5克、灵芝20克、五味子5克、陈皮5克、瘦肉250克(洗净切块)一同放入锅中,加清水200毫升,隔水蒸炖2小时,加盐调味即可食用,能够补肾纳气、化痰平喘,适合慢性咳嗽、哮喘等人群,改善腰酸乏力、短气懒言、难眠、痰多色白等症。 沉香煲猪骨:将沉香5克、当归10克、肉苁蓉30克、猪尾骨500克(洗净切断)、少许生姜一同放入锅中,加入清水1000毫升,烧开后文火煲2小时,加盐调味即可食用,能够补肾润肠、导气通滞,适合有腹部胀闷不舒、矢气频频、嗳气等症的便秘人群。 沉香丹参饮:将熟附子10克先煎20分钟,再放入沉香5克、丹参30克同煮1小时饮用,有助平降逆气、温阳通脉,适合症见胸闷短气、畏寒肢冷的寒凝气滞型心绞痛人群,建议在医生指导下调整使用。 素来阴亏火旺、肾火旺盛、气虚下陷等人群需慎服沉香,或在医生指导下使用。 丁香—温胃暖肚止泄泻 丁香是家喻户晓的调料五香粉的主要成分之一,丁香油也常添加入食品、化妆品等,而其含苞待放的干燥花蕾,则可入药使用。 广东省中医院中药师邓凤翘指出,丁香有温中降逆、温肾助阳的功效,常用于胃寒呕吐、呃逆,或中焦虚寒、吐泻食少,以及尿频、腰膝酸冷、带下量多稀薄、阳痿等肾阳不足病症。 若日常使用丁香调理,可取一只鸡洗净切块,放入丁香5克,以及适量陈皮、姜葱、香油、生抽、清水,翻炒后盖锅焖煮至收汁,制成丁香鸡,可以温中补虚,适合素来食欲不振、手脚不温、虚寒腹痛的人群食用。 取丁香花2朵对折,与茉莉花5~6朵一起用沸水冲泡,制成茉莉花丁香茶,饮用前可再加入适量龙眼蜜。丁香的芳香不仅可以振奋精神、舒缓紧张情绪,还可以消除胃肠寒邪,尤其适合长期待在空调房内、胃肠饮食积滞有口气的人群。 此外,若将丁香5克、肉桂5克、适量生姜一起捣碎,填敷于肚脐,用纱布和贴纸固定,能够发挥温中散寒、止痛止泻的功效,适合感受寒邪或饮食生冷引起的腹痛、腹泻等症,但此处皮肤有破溃者禁用。 需要注意的是,药用丁香与观赏丁香是不同的植物,不可混用;丁香不应与郁金一起服用;平日体质阴虚内热,或热证呕吐、呃逆的人群不宜使用。 小茴香—温中助眠暖颈椎 小茴香是厨房中常用的香料之一,更是一味调治疾病、养生保健的重要中药,性味辛温,能够散寒止痛、理气和胃。 河北省中医院药学部高楠介绍,日常若有恶心反酸、消化不良、食欲不振、胃痛等症,可将小茴香、肉桂、丁香等打粉,贴敷于神阙穴(肚脐),改善上述症状。 牛宏超 摄 将炒小茴香30克用纱布包好,与1只洗净的猪肚一同放入砂锅内,加水后文火慢炖1小时,少量食盐调味,即成小茴香猪肚汤,可以补益肝肾、温中理气、健脾和中,对消化性溃疡有一定辅助治疗作用。 若取小茴香6克、红糖适量,加水500毫升共同煮沸,代茶饮用,有助缓解经寒腹痛、胃寒腹痛、肠胀气等病症。 日常抓一把小茴香放入布袋中,再加入小茴香一半量的食盐,封口后摇匀,睡觉时放在枕边,小茴香中含有的茴香醇、茴香醚等成分可以发挥镇静神经的作用,从而改善失眠病症。 此外,取茴香籽50克用生盐炒热,放入小布袋系紧,趁热敷在颈部30分钟,每天两次,坚持一周左右,可缓解感受风寒邪气之后出现的颈椎僵硬疼痛等不适。 若平素阴虚火旺,或小肠、膀胱及胃腑病症属于热证者,不宜使用小茴香,以免加重不适;癫痫者及怀孕早期禁食小茴香。

半夏
【咚友说】第2期——抗癌五年, 化疗、免疫、靶向轮番上阵, 这可能是你见过最震撼的抗癌故事

【咚友说】第2期——抗癌五年, 化疗、免疫、靶向轮番上阵, 这可能是你见过最震撼的抗癌故事

引言 但愿世间人无病,何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目,是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里,我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持,去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人,但面对骤然袭来的汹涌疾病,他们又爆发出难以想象的光芒,与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷,就是在于用他们的故事,去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验,能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信,这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时,我们的患友们还会翻腾起热血,燃烧起斗志,这是真正的抗癌精神,也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事,就是这样的一个故事。   抗癌五年,癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验,解答疑惑,只要他不倒下,癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。   在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里,他成为了很多癌友的航标。   肺腺癌晚期,双肺转移,骨转移,PD-L1表达阴性,没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况,硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏,化疗药物、免疫药物、靶向药物,轮番上阵,他把艰难的抗癌日子过成了诗。   接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述,让我们看看他是怎样打败癌症的! Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过,前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活,实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来,艰辛曲折、起起伏伏当然不用说,与癌细胞的斗争也是有胜有败,但如今还能安安稳稳的坐在这里码字,还能洋洋洒洒和大家分享我的经历,已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸,但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐,有我自己背上背包天南地北的洒脱,个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日,大年二十八,北京的冬天格外寒冷,我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中,但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我,一个人,与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前,取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子,最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后,感觉内心颤抖了一下,心说老天爷可真眷顾我啊,本想抖个机灵开两个自己的玩笑,可情绪瞬间失控,霎那间眼睛湿润,大脑一片空白,肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步,在医院找个椅子坐下,思绪乱飞,脑海里放电影似的划过一些画面:家人亲朋,过去的,未来的……乱七八糟的瞎想完,无奈的一笑,面对现实吧,呵呵~既然被馅儿饼砸到了那就吃吧,甭管啥馅儿的。 作为一名70后,突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂,掉落到癌症晚期生命倒数的地狱,当时内心也是非常崩溃的,愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了,坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然,终于开始面对现实以后,当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后,我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年,算是我有史以来最糟糕的一次春节,我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息,虽然努力在劝慰自己,家人们也一起默契的装作其乐融融的样子,但我知道,大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是,由于赶上春节放假,及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的,出虚汗、爱咳嗽,一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛,每次咳嗽前都要做好心理准备,一手扶着右肋,一手扶着能用力倚着的地方,摆好姿势再咳,真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期,马上入院进行了一系列全面的检查,胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查;同时,针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后,医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕:肺腺癌IV期,左肺原发灶4.5*4.1cm,肋骨骨转移,双肺转移,肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点,仅有Kras和Tp53突变。 好吧,比确诊肺癌更糟糕的是,我的基因检测结果并不理想! 主治医生根据诊断结果,安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案,培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍,在17年初,化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚,以为治疗就会有效果,心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时,医生问我要选择置PICC管还是输液港,当时也不太懂,只是觉得用PICC日常生活太不方便,输液港虽然要做个局麻的小手术,但是方便不影响生活,而且当时这家医院是输液港试点医院,可以医保报销大部分费用,就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的,大家如果经济条件允许最好也选择输液港,只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天,就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方,家人去医院旁的药店买药,化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药,国产培美一只两千多,贝伐一只五千多,一次三万多块就没啦。所幸,现在不少药物都纳入了医保,癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程,副作用主要有:一是肠胃反应,因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐,就是恶心,有三四天基本吃不下饭,饿得前心贴后背的也吃不下,喝水都恶心;二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害,睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的,副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗,来到评估的时间了。遭了这么多罪,内心满怀期待治疗能有“神效”,却被检查结果迎面泼了一盆冷水,浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小,但是却出现了新发病灶,疗效评估为进展,即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识,知道Kras突变化疗效果不太好,但是却完全没想到疗效竟会这么差!一线治疗无效,当时整个人都不好了,甚至觉得一年都很难撑过去,内心也很迷茫,山穷水复,敢问路在何方? 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后,对于后续治疗方案,主治医生给了两个建议:一是继续使用二线化疗方案,选择紫杉醇类+卡铂+贝伐,二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开,成了“国民抗癌药”,可在2017年的中国,不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1,我也是一头雾水,只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢,要通过代购或者去港澳购买,价格堪称“天价”。 思前想后,再想想我的失败的一线化疗结果,为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生,在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药,以及刚上市不到一年的T药,并承诺可以给我输注。主治医生的坚定,让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药,疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高,而一旦无效又可能耽误病情。为求保险,我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测,尴尬的事件发生了:结果竟然是阴性! 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办?换药继续化疗?与主治医生做了沟通,主治医生认为即便是PD-L1检测,也可能出现假阴性的情况,况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧,我的生命我做主,化疗就算了,我选择PD-1治疗!对于疗效到底如何,我也甘于接受,愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格,了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些,还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后,我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日,晴,北京,医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药,滴答~滴答~顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内,去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻,开门吧’,情不自禁的,自己心中也祈祷,默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期,PD-L1表达又是阴性,为了尽早确定免疫治疗的治疗效果,我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中,“北京喜讯传边寨”!一线化疗失败的我终于迎来好消息,T药评估有效! T药使用后留念 4 […]

半夏
陪伴了几位肺癌患者后,一位肺癌家属给出的抗癌建议

陪伴了几位肺癌患者后,一位肺癌家属给出的抗癌建议

我是一名肺癌患者家属。家里的几位肺癌患者,让我成为了一名专业家属。 癌症作为一个与时间有关的病,大部分患者确诊时年龄都已偏大,绝大部分问题无法面对,医学等知识没有更新。作为患者子女,需要我们和患者一起面对。 问诊:尽可能选择多学科协作 如果认真看一家肿瘤医院的科室设置,便会明白,哪怕是单一癌种的肿瘤治疗,也需要很多人通力合作。 因为医疗信息更新太快,医生们自己也有互相学习的需求,每一个新病例,对医生们来说都是一个学习的契机,最终也能更好的服务于患者。 不要小瞧了多学科专家会诊的意义。在分工越来越细的当下,这样的方式最大限度降低了误诊率,也让患者减少了等待时间,避免了不断转诊和重复检查。 甚至有时候,可能会遇到的情况是,患者不但患有肿瘤,还有其他疾病。这种情况,就连肿瘤医院的科室都不够用,也许你需要去求助综合性医院。 确诊:规范化诊断是最正确的 几乎所有癌症都需看到癌细胞,才能最终确诊。拿肺癌来说,不只有一张CT片就能确定,尽管“是否是恶性肿瘤”在有经验的医生那里已八九不离十,但只有病理科才能最终确认。 确诊癌症除了常规诊断之外,要做的最后一件事,就是对癌细胞进行基因检测。 在基因检测层面,大致要确定的是两件事: ● 看患者是否有基因突变,EGFR、ALK等常见突变,如今已经有靶向药,不用住院,不用放化疗,回家每天吃片药就可以。 ● 看患者的PD-L1表达情况,如果很高可直接用免疫类药物;如果不高,联合化疗等手段,这药还可以用,也能有1/3患者获得长于3年的生存。 EGFR突变目前已经有了三代靶向药,对于突变情况比较理想的患者,多活3年不是梦。 ALK突变患者至少有60%患者生存可超过5年。 而PD-1/PD-L1单抗免疫治疗,则让很多晚期病人实现了临床意义上的治愈(晚期本身就意味着不可治愈)。 治疗:相信循证的选择 从欧美国家到东方国家,关于癌症治疗,都有一个叫“指南”的东西。不论是国际还是国内,制定指南的都是最顶尖的癌症科学家和医生们,规范化的诊疗直接影响预后效果。 还需要记住一个词,叫循证医学。这是医生根据大量证据基础上得出的理论,指导诊疗实践。如果有人跟你说,他那里有个偏方、独门秘籍,要慎重对待。 因为,全世界最好的医生,会把最好的科学研究贡献到知识平台上,而不是只让是一小部分人知道。人类学术发展至今,“1+1>2”已经成为一种生态。 不要相信偏方,首诊、治疗要找到一个规范的医院,专业的医生团队,全程规范化的治疗,在很大程度上决定了患者的治疗效果。 而一个让你感觉说到心坎里的、容易至极的“偏方”反而会耽误治疗。 希望:抗癌路上的一缕光 患癌确实很不幸。但从纵向的时代长河中来看,又是幸运的。我们正处在人类历史上抗癌手段进步最为飞速的年代。 手术正变得对人体伤害更小,一次微创手术只需三个孔甚至单孔;化疗正在变得低毒高效;放疗正变得日渐精准,不但已开始替代手术,还在向“精准打击癌细胞”进步;靶向药方兴未艾,一代一代更新;免疫治疗一旦有效、长期有效,出现了大量幸存者。 去认真和自己的主治医生聊一聊会发现他们一定有活了很多年的病人,有化疗几十次还像正常人一样的病人。在打败癌症之前,先别被传言吓跑,白白失去最佳治疗机会。 这句话,在抗癌时,请牢记于心。活着,就有希望。

半夏
肺癌:最新靶向及免疫治疗药物一览表(2022年6月)

肺癌:最新靶向及免疫治疗药物一览表(2022年6月)

2021年底《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》公布,新版医保目录已于2022年1月1日起在全国范围内正式启用。 2021年最新的医保目录中,新纳入多种抗肿瘤药物,覆盖范围颇广,包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、前列腺癌、神经内分泌瘤等多癌种。对患者们来说,又有很多病友们等到了救命新药! 小编整理了在肺癌靶向、免疫治疗领域,经FDA、NMPA获批及NCCN指南推荐的40余个药物(截止2022年6月5日),并附医保支付价格及医保适应症等相关信息。供大家参看! 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 备注: 1. FDA:美国食品药品监督管理局 NMPA:中国药品监督管理局 MHLW:日本厚生劳动省 2. 医保支付价格来源浙江省医保药品目录,援助方案及费用来源网络;若有错误欢迎留言指正。

半夏
肺磨玻璃结节的12大认知误区,你一定要知道!

肺磨玻璃结节的12大认知误区,你一定要知道!

肺癌是威胁我国居民健康的一大危险因素,其发病率和死亡率在我国均位居第一。 而诊断时的临床分期将影响肺癌患者的5年生存。若诊断时结节小于1厘米的早期肺癌5年的生存率可达92%,原位癌和微浸润癌治愈率几乎100%,而晚期肺癌仅5.8%。所以,肺癌的筛查非常重要。 但是在临床工作中,如何去提高磨玻璃结节(GGO)型病变的诊断准确率,尽量避免将良性病变当恶性肿瘤治疗、避免将早期肿瘤当进展期肿瘤治疗以及避免延误早期肺癌的诊治呢? 今天,“医学界肿瘤频道“就为大家总结了肺磨玻璃结节的12大误区。 误区一、发现GGO就意味着是肺癌 答:这可不一定,理由如下: 1.影像学表现为磨玻璃结节最常见的是炎症和早期肺癌,因此GGO常常被认为是早期肺癌的标志。一般来说,持续存在的GGO往往预示着恶性病变,但是少数良性病灶也可能持续存在,比如肺内淋巴结,瘢痕组织; 2.GGO型肺癌常见于年轻、女性和不吸烟人群; 3.鉴于实性结节中浸润性肺腺癌的比例远大于纯GGO,代表结节密度的CT值可能与病理浸润程度相关。 误区二、发现GGO,为了明确良恶性,全都做穿刺活检 答:一般不建议,理由如下: 1.参看2021.7版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南建议:临床高度怀疑I或Ⅱ期肺癌的患者(根据危险因素和影像学表现)术前无需活检; 2.因为活检会增加时间成本、费用和程序风险,且不影响治疗决策; 3.如果强烈怀疑非肺癌诊断,术前活检可能是合理的,并可用空芯针活检或细针穿刺(FNA)活检确诊。如果术中诊断看似困难或风险很高,则行术前活检可能就是合适的。 误区三、GGO的良恶性做PET-CT检查可以明确诊断 答:更多时候,PET-CT对GGO的诊断价值并还不如CT,理由如下: 1.PET-CT对于直径大于1cm的肺结节有较高的诊断价值,尤其是混合性磨玻璃结节和实性结节,准确率在80%~90%;但是对肺小结节的诊断价值明显降低。对于直径<8mm的肺微结节,多无18F-FDG摄取,PET-CT扫描多为阴性,对其性质的判定主要依赖于CT征象,因此PET-CT对直径<8mm的肺微结节的诊断价值并还不如CT。 2.美国国家综合癌症网络(NCCN)、Fleischner学会、美国胸科医师协会(ACCP)指南均认为,对于直径>8mm的实性肺结节才需要行PET-CT检查。 误区四、GGO先抗炎治疗 答:因为良性的GGO是不需要开刀的,所以首次发现的GGO,一般要经过3个月以上的随访期,以确认结节的非短时性存在。在这段时间里,正常的机体免疫力即可自行消除或缓解如此小的感染、炎症病灶,无需抗生素治疗。 误区五、GGO手术前需要做气管镜检查 答:术前不需要进行骨扫描和支气管镜检查,部分患者也不需要脑部磁共振检查。 误区六、GGO建议越早手术越好 答:手术时机需要看具体情况,更多的时候是由患者自己确定时间: 1.对于高度怀疑浸润性肺腺癌的GGO以及随访过程中直径增大或者实性成分增多的GGO,积极的外科治疗是必要的; 2.原位腺癌和微浸润腺癌患者接受手术切除后,5年总生存率达到或接近100%,而一旦进展至Ⅰ期肺癌,其5年总生存率则降至73%~90%。所以,影像学考虑为AIS、MIA和贴壁亚型为主的浸润性腺癌是外科手术介入的最佳时机,患者能够获得最佳的治疗效果; 3.GGO是否需行手术治疗应结合患者的预期寿命。对于老年合并其它基础疾病的GGO患者,如果他们的预期寿命短于GGO的进展时间,建议随访即可。对于年轻的GGO患者,考虑到这部分患者预期寿命很长,因此推荐在不需切除过多肺组织的时候选择合适的时间点进行手术治疗; 4.需结合GGO的具体位置,对于亚肺叶切除能够根治的周围型GGO,可以采取积极手术干预;对于因结节位置较深而必须行肺叶切除的GGO,则建议在安全期内随访,延长高质量生活的时间; 5.合理选择GGO型肺癌的手术时机,GGO型肺癌进展缓慢,是一种“懒癌”,和传统肺癌不同,外科处理窗口期长,疾病自然史研究表明,约20%的纯GGO和40%的部分实性结节将在随访期间进展。一些GGO进展迅速,而另一些GGO可以保持多年甚至几十年不变,因此手术时机的选择应以不影响人生轨迹和职业生涯为原则。除此之外,患者的心理因素也是决定GGO型肺癌手术时机的因素。部分患者可能由于存在GGO而患上焦虑症,影响生活质量,对于这种患者择期手术或许是较为合适的治疗方法。 误区七、GGO型肺癌需要肺叶切除加淋巴结清扫术 答:肺叶切除可能并不适用于周围型GGO肺癌患者。 1.术中冰冻指导亚肺叶切除的手术治疗策略,是国际上早期肺癌个体化外科治疗的重大进步; 2.结节大小和实性成分比例(CTR)是也能用于确定肺癌的手术方式。日本的JCOG080在2021年AATS年会上公布了部分研究结果:对于直径≤2cm而且CTR>0.5的周围型非小细胞肺癌,肺段切除应成为标准治疗方式,不过这需要未来更多的研究去证实; 3.由于原位、微浸润和贴壁亚型为主型的腺癌患者不发生淋巴结转移,因此术中冰冻病理对淋巴结清扫也具一定指导作用。基于以上研究,GGO型肺癌患者无需系统性纵隔淋巴结清扫。 误区八、多发的GGO,手术切除大的病灶就可以 答:依然需要看具体病灶情况,如下: 1.同侧的多发GGO尽量通过单次手术进行切除。GGO的手术切除需以主病灶优先,同时兼顾次要病灶(但是考虑炎症结节就不需要切除)。手术方案的选择应该基于肿瘤直径、位置、CT表现、患者体力评分和心肺功能等,在肿瘤根治的前提下尽可能多地保留肺实质; 2.术前定位可帮助术者确定多发GGO的具体位置,减小手术切除范围。 误区九、多发GGO手术后续需要化疗或者口服靶向药控制肿瘤 答:多发GGO手术后几乎都是多原发的早期肺癌,化疗、靶向治疗和免疫治疗作为晚期肺癌的治疗手段,不建议在多发GGO中采用。 误区十、冷热消融是治疗多发GGO的好办法 答:冷热消融并非是一种根治性的肿瘤治疗手段,但是慎重对多发GGO采用冷热消融治疗。 误区十一、脏层胸膜浸润是影响GGO的预后因素 答:传统观点认为,脏层胸膜浸润与非小细胞肺癌患者的不良预后密切相关,并被纳入了肺癌的第8版TNM分期中,但是脏层胸膜浸润不是混合GGO的预后因素。 误区十二、GGO型肺癌的术后需要长期复查 答:GGO型的肺癌不需要像肺癌术后的复查时间那么频繁: 1.接受根治性治疗的肺癌患者应该在术后2年内每6个月接受1次术后随访检查,在2年后每年接受1次术后随访检查; 2.对于原位腺癌和微浸润腺癌以及纯GGO的浸润性肺腺癌患者,考虑到其5年无复发生存率接近100%,他们可能在术后3~5年内不需要术后随访复查。   专家简介 王昆 硕士研究生导师 昆明理工大学附属安宁市人民医院胸外科主任 安宁医共体肺科中心主任 昆明市肺结节肺癌诊治中心负责人 […]

半夏
韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

韩宝惠教授:EGFR突变晚期NSCLC一线治疗如何更进一筹?奥希替尼+安罗替尼有望带来新选择丨2022 ASCO

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会将在6月3-7日召开,作为全球最负盛名的肿瘤学会议之一,本次会议展示了大量的新进展、新数据。会上,由上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授领衔开展AUTOMAN研究结果将会更新,初步证实双口服TKI——奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。对此,本文特介绍该研究的最新结果,并邀请韩宝惠教授进行精彩点评。 EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗需求尚未被完全满足,如何更上一层楼? EGFR突变在中国NSCLC患者中的发生率约为50%,随着EGFR-TKI的出现,这部分患者的生存状况得到极大改善。特别是以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI,给患者带来了长期生存的希望。 FLAURA研究显示,与一代EGFR-TKI相比,奥希替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)达18.9个月,降低疾病进展或死亡风险54%(HR=0.46, 95%CI:0.37-0.57);而且,奥希替尼是首个且目前唯一*证实有总生存期(OS)获益的EGFR-TKI,中位OS达38.6个月[1]。 同样,奥希替尼在降低中枢神经系统(CNS)转移病灶进展方面也具有显著优势。对于基线伴CNS转移或转移灶未经治疗的患者,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并减少新发CNS病灶的发生(奥希替尼 vs 对照组:12% vs. 30%);且基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗也具有更长的中位PFS(15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47)[2]。 目前,奥希替尼已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案,并获得了美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等国内外权威指南的一致推荐。 然而,虽然目前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面,治疗选择日益丰富,但EGFRm患者仍存在巨大的未被满足的临床需求,因此,如何进一步改善此类患者的生存获益,仍是当前的焦点问题。 AUTOMAN研究初步结果将亮相2022 ASCO,奥希替尼+安罗替尼或成一线新选择 为了进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后,延长其生存时间,研究者进行了不同联合治疗策略的探索,比如EGFR-TKI联合抗血管生成药物(“A+T”)的治疗模式。既往多项研究如JO25567、NEJ026、ARTEMIS等均证实“A+T”治疗模式可为患者带来PFS获益,但未取得OS获益[3-5]。那么奥希替尼联合安罗替尼的一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性如何呢?AUTOMAN研究对此进行了初步探索[6]。 AUTOMAN是一项 Ib/IIa 期开放标签研究,纳入EGFR敏感突变阳性的晚期或转移性肺腺癌初治患者,并允许稳定的CNS转移患者入组。患者接受奥希替尼(80mg)联合安罗替尼(8mg、10mg或12mg)治疗。主要终点为使用RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解深度、中位PFS、12个月OS率和安全性。 从2020年11月到2021年6月,共25例患者被纳入研究并开始治疗。中位年龄为59岁(38-77岁),11例(44%)为女性,24例(96%)ECOG PS评分为1分,24例(96%)患者为IV期,6例(24%)患者基线伴CNS转移。 研究结果显示,截至2021年11月23日,18例(72%)患者仍在接受治疗。在23例疗效可评估的患者中,总体ORR为65.2%(95%CI 42.7%-83.6%),DCR为95.7%(95%CI 78.0%-99.9%),中位缓解深度为-40.7%(范围:-70.6%至49.7%)。 安全性方面,在21例(84%)患者中观察到不良事件(AE)。其中最常见的AE为血小板计数减少(56.5%)、促甲状腺激素增加(39.1%)和腹泻(30.4%),未发生预期外的AE。5例(20%)和2例(8.0%)患者分别经历了≥3级AE和严重AE。8例(32%)患者出现了与安罗替尼相关的剂量调整。无致死性AE事件报告。 该研究结果表明,奥希替尼联合安罗替尼作为初治EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性。 韩宝惠教授:奥希替尼联合安罗替尼疗效初显,期待后续PFS结果进一步夯实获益 奥希替尼是三代EGFR-TKI,基于FLAURA研究中PFS和OS双重获益,其已成为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准治疗方案。抗血管生成药物安罗替尼作为⼀种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,目前在国内已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗。两款药物的服用方式均为口服给药,便于患者长期用药。 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,AUTOMAN研究结果首次亮相,并证实了奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好[7]。在2022年ASCO大会上,AUTOMAN研究再次入选,并更新了疗效和安全性数据。这项小样本的探索性研究初步显示,奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效,ORR为65.2%,DCR为95.7%,中位缓解深度为-40.7%;该联合方案的总体安全性良好,无新的安全性事件发生。 目前AUTOMAN研究仍在随访中,期待后续PFS结果的公布进一步夯实奥希替尼联合安罗替尼一线治疗的获益,从而让更多EGFR突变晚期NSCLC患者能够实现长期生存。 *截止时间:2022-5-28 专家简介   韩宝惠 教授 主任医师、博士生导师 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任 上海市领军人才,上海市优秀学科带头人 药物临床试验机构主任,国务院津贴获得者 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员 CSCO肿瘤血管靶向前任主委 卫生部呼吸内镜培训基地主任 中国医师学会肿瘤专委会常委 中华医学生物免疫学会副会长 中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员 上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长 参考文献: [1].Ramalingam […]

半夏
了解最新治疗进展,从容面对“肺癌之王”肺肉瘤样癌

了解最新治疗进展,从容面对“肺癌之王”肺肉瘤样癌

提到肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC),很多朋友都会有个疑问:PSC到底是癌还是肉瘤呢?大概也是由于这个命名本身带有疑惑性。其实,肺肉瘤样癌本质是上皮来源的癌,但是含有肉瘤样成分,实质是来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌[1]。 PSC是一组罕见的非小细胞肺癌(NSCLC),具有6种不同的病理类型:癌肉瘤、梭形细胞癌、多形性癌、巨细胞癌、肺母细胞瘤及混合型[2]。PSC的治疗原则与NSCLC相似,早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但PSC对放化疗不敏感,且容易复发和转移,相比其他NSCLC亚型预后更差[3]。本文汇总了这个“肺癌之王”的治疗进展,一起看看目前都有哪些抗癌利器。 图:肺肉瘤样癌占总体肺癌比率<1% 早期PSC,手术优先 众所周知,根治性手术是早期NSCLC的最佳治疗方法,对于PSC这一点同样适用。多项研究已经证实了手术对于早期PSC的价值。一项研究回顾分析了国家癌症中心262例PSC患者,发现接受手术治疗的患者与接受非手术治疗的患者相比,中位生存时间显著获益(23.0个月 vs 11.0个月)[4]。 传统放化疗,不尽如人意 尽管新辅助化疗和辅助化疗均提高了可切除NSCLC患者的生存率,但围手术期化疗对PSC的影响存在争议。妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的一项研究提示围手术期化疗并不能为PSC患者带来额外的生存获益[5]。辅助化疗在PSC中的作用在不同研究中有不同结论,尚需要大样本多中心临床研究进一步探究。 对于失去手术机会的晚期患者,虽然PSC对化疗有耐药性,但一些研究也显示了晚期PSC患者可一定程度从化疗中获益。含铂联合方案是驱动癌基因阴性的不可切除NSCLC一线化疗方案,然而在接受化疗的NSCLC患者中,PSC对化疗的应答明显差于其他类型[6]。 与化疗类似,尽管有研究称:放疗对PSC患者有益,但其围手术期放疗的效果同样不乐观。一项基于SEER数据库的研究得出:与未接受特殊治疗的PSC患者相比,放射治疗改善了I-III期PSC患者的总生存期(OS) [7]。而另一项研究中证实,虽然手术加辅助化疗/放疗延长了PSC患者的生存期,但单独手术与手术加辅助治疗的中位OS差异无统计学意义[5]。由此看出,传统放化疗在PSC治疗中,获益差强人意。 针对基因突变进行靶向治疗, 生存获益现曙光 靶向治疗在NSCLC治疗中取得了里程碑式成功,近年来,科学家致力于PSC靶向治疗可行性的探索工作。中国PSC患者中,98%的患者存在至少一种基因突变,TP53是最常见的突变基因(78.6%)[8],尽管突变基因普遍存在,但关于有效靶向药物的研究有限。 除了TP53,中国PSC人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率也很高,可达31.8%。鉴于既往研究中MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的良好应答,近年来科学家们聚焦MET抑制剂,期望找到晚期PSC治疗的突破口。 MET作为一种原癌基因,突变会导致肿瘤发生发展。由 MET 基因编码的蛋白 c-MET 作为受体与其配体 HGF 结合后,会激活一系列下游信号通路,进而促进细胞增殖、迁移及血管生成[9],MET突变通常与NSCLC患者预后不良相关。正所谓,上帝关上一扇窗又会打开一扇门。MET突变的PSC虽然严重程度更甚,但是也给了患者进行靶向治疗的机会。 在针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究中,赛沃替尼的表现尤为亮眼。2019年报告了第1例应用赛沃替尼治疗的MET14号外显子跳跃突变PSC案例[10],该患者是NCT02897479研究的参与者之一。NCT02897479研究是目前MET抑制剂在PSC中规模最大的临床研究,共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者,患者均接受过至少一线系统性治疗。研究包括25例PSC患者,客观缓解率(ORR)达到40.0%(10/25),8例患者病情稳定。中位缓解持续时间(DoR)为17.9个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月[11]。该数据是令人鼓舞的,要知道,即使是早期接受手术的PSC患者,中位生存时间也仅23个月。同时基于该研究,国家药品监督管理局于2021年6月批准赛沃替尼用于治疗铂类化疗后进展或无法耐受的MET14号外显子跳跃突变的转移性NSCLC。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[12]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[13]。不过需要注意的是,虽然其他MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC具有一定的疗效,但这些研究均未纳入PSC人群,因此仍需进一步探索。 此外,EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC中疗效肯定,是PSC潜在的治疗药物,但其临床效果尚未得到验证。相关的文献主要为个案报道,EGFR突变在PSC中极为罕见,临床推广价值有限。 免疫疗法上阵来, 小荷才露尖尖角 目前免疫治疗在实体肿瘤的应用如火如荼,那在PSC中表现如何呢?研究表明,PD-L1在PSC中的表达普遍较高,且PD-L1在PSC中的阳性率高于其他NSCLC。在一份来自两个大型回顾性肺癌队列的报告中,PSC中的PD-L1水平比常规NSCLC高约40%[14]。PD-L1与KRAS突变存在密切相关性,大部分PD-L1阳性病例伴有KRAS突变。PD-L1的表达不仅与PSC侵袭性病理特征如N2侵犯、转移相关,而且与PSC患者总体生存率和无病生存率的降低也有一定的相关性[15]。 免疫检查点抑制剂(ICIs)在PSC中初步观察到抗肿瘤疗效。一项回顾性分析研究纳入了37例含铂化疗进展后接受抗PD-1免疫治疗的PSC患者,其中40.5%的患者获得了临床缓解,但遗憾的是,虽然OS有改善趋势,但无统计学意义[16]。免疫治疗在PSC中的应用及优势人群筛选仍需要进一步临床研究证实。 综上,与其他类型的NSCLC相似,手术是可切除PSC的最佳治疗选择,但大多数患者在初诊时已处于晚期,错失手术时机。放疗和化疗的效果存在争议。同时,靶向治疗和免疫治疗的进展为晚期疾病的治疗提供了新的思路。特别是针对MET14号外显子跳跃突变的PSC患者,MET-TKI靶向治疗为其带来了长期生存的希望。其他靶向药物及ICIs药物,已被报道具有抗肿瘤作用,但尚未在前瞻性临床试验中得到验证。我们也期待更多的高质量临床研究为我们揭晓答案。 参考文献: [1] Ouziane I , Boutayeb S , Mrabti H , et al. Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: A Model of […]

半夏
一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

一文总结:肺癌17个新靶点和新靶向药物

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点,并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶(ALK)与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年,日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白,含有EML4氨基端和ALK羧基端,后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异,对ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关,目前研究进展较快的是非小细胞肺癌(NSCLC)领域。 相比于EGFR经典突变,ALK阳性(多表现为ALK重排)在晚期NSCLC中的发生率相对较低,占3%~5%,属于相对罕见的靶点,但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟,ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市,极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼,适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物,近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib(TPX-0005)和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性,能够较好地克服多种ALK耐药突变,包括ALK复合突变,并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因,位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子,使MEK、ERK蛋白相继磷酸化,是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性,其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变,主要包括V600E和V600K突变,引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥,并且不同时出现。按照作用靶点的不同,BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E(单靶点)抑制剂,达拉非尼(Dabrafenib)对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白,是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶(ENTPD)基因编码的一种胞外核苷酸水解酶,属于ENTPD1家族,具有三磷酸腺苷(ATP)酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP)。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号,这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反,细胞外ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生,其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷,抑制免疫反应。 研究表明,CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞,其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色,其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用,一方面是阻断CD39 ATP酶活性,可提高肿瘤微环境(TME)中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平,另一方面是抑制下游产物ADO的累积,进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞(DC)中。CD70受体为CD27,CD27作为一种协同刺激的T细胞受体,与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活,是T细胞启动和记忆分化的关键;CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化,调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达,病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织,肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27,慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点,从而导致免疫功能耗竭,可以诱导免疫逃逸。 因此,CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点,给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达,与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关,可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一,即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比,是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时,其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(FGF)。 FGF作为FGFR的配体家族,由22个功能不同的配体组成,其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用,配体与受体结合可促进受体二聚化,激活下游信号传导通路,如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时,会引起FGFR信号通路过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现,多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常,发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此,FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一,引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1(FLI1)是E26转化特异性因子转录因子家族的成员,主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达,作为转录因子,与多种基因启动子或增强子结合,参与多种基因与蛋转录与激活,如激活原癌基因BCL-2,抑制抑癌基因p53活性。 此外,FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用,降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的,近年来,越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达,如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤,参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1(FRA1)属于FOS蛋白家族,主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物,从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素,多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控;作为转录因子AP-1家族成员之一,原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平,主要修饰方式是磷酸化。 […]

半夏
夫妻双双患肺癌,这个高危因素很多人身边都有!

夫妻双双患肺癌,这个高危因素很多人身边都有!

近日,河南一女子在体检时发现自己患有肺癌,而她本人却并无吸烟史,经医生询问后发现,该女子的丈夫因抽烟而患有肺鳞癌,而该女子长期生活在吸二手烟、三手烟的环境下,也患上了肺癌。 图源微博 看到这则新闻,许多网友纷纷表示自己也深受身边烟民的荼毒,对于抽烟行为非常反感,但大多数情况都无可奈何。 图源微博 二手烟、三手烟的危害你真的了解吗?电子烟有没有危害?如何预防肺癌呢? 越来越多不吸烟的女性患上了肺癌 天津医科大学肿瘤医院的张真发教授表示,在不吸烟的中国女性中,二手烟暴露率高达70%左右,这部分人大概占女性肺癌患者的1/4。这一数据表明,尽管大多数女性不吸烟,但被动吸烟的现象十分严重!导致越来越多不吸烟的女性患上了肺癌,而在一个家庭中,不吸烟的女人和孩子则是最大受害者。 2022年出版的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中指出,“吸烟已经被明确认为是肺癌的高危因素之一,二手烟、三手烟的危害也同样很大”。二手烟、三手烟的危害绝不亚于一手烟。 所谓二手烟,即被动吸烟,指非自愿吸取其他吸烟者喷吐的烟雾。三手烟是指,烟民“吞云吐雾”后附着在衣服、墙壁、地毯、家具甚至头发和皮肤等表面的烟草残留物。 一个惊人的事实是,被动吸烟吸进的有害物质比主动吸烟更多。 张真发教授提到,与吸入的烟相比,暴露在空气中的二手烟致癌物质的含量更高,这些物质被不吸烟者经鼻吸入呼吸道后,一样可损害气管上皮细胞,诱发癌变。烟草烟雾中含有超过7000种化学物质,其中69种已知会导致癌症。烟草烟雾可在空气中徘徊长达5个小时,使接触者面临肺癌、慢性呼吸系统疾病和肺功能降低的风险[1]。 对于遭受二手烟暴露的不吸烟者来说,会被动吸入烟草中的有害物质,长期可能危害健康。目前已有充分证据表明,二手烟暴露会影响婴幼儿发育、青少年成长,加重呼吸疾病患者病情,甚至会导致肺腺癌发病率上升,并且会造成心脑血管疾病风险升高[1,2]。 而三手烟可谓是“无孔不入”,这些烟草残留物在短时间内也难以被消散,即便是香烟熄灭后仍然如此,甚至可在室内停留200天。 三手烟同样会影响儿童,特别是婴幼儿的生长发育,另外也可能加重本身有哮喘、慢阻肺或肺功能不好者的病情。而且相比一手烟和二手烟,三手烟的致癌率甚至更高。 下图为吸烟肺和正常肺的对比图,看完你手中的烟还香吗? 吸烟者的肺vs正常人的肺标本图 不吸卷烟,吸电子烟行吗? 很多人的烟龄长久,对香烟有所依赖造成戒烟困难。近年来,电子烟作为一种尼古丁替代品应运而生,火速占领市场。但电子烟就没有危害了吗? 电子烟中本应燃烧的是尼古丁替代品,但经检测发现,很多电子烟的尼古丁含量都超标超量[3]。因此,电子烟同样对身体有害! 除此之外,为了增加电子烟的口感,生产厂家还会在电子烟中添加巧克力、薄荷等香料,不仅没能帮助戒烟,反而增加了电子烟的成瘾性。 预防肺癌,防癌筛查必不可少 我们无法掌控身边所有可能导致自己患癌的因素,但我们必须心存警惕,预防癌症。 真正能够把肺癌“扼杀在摇篮里”的方法只有:早筛查,早治疗。 目前,肺癌可筛查性高,可以用低剂量螺旋CT进行筛查。低剂量螺旋CT比X光胸片看得清楚,比PET-CT辐射低,性价比高。推荐年龄≥40岁,至少合并以下一项危险因素者至少筛查1次: 吸烟≥20包年(每天1包持续20年或每天2包持续10年),其中包括戒烟时间不足15年者; 被动吸烟者; 有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者; 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。 何时开始戒烟都不晚! 有的人觉得,我还年轻,再抽个十几年也没什么问题;有的人会举例标榜那些吸烟一辈子也没得肺癌的人;有的人觉得,我都抽了大半辈子了,说戒烟也为时已晚了。 然而,与年龄无关,你完全可以选择查出癌症之前选择戒烟。 对自己的身体进行全面的检查,认识自己的身体状况,对于戒烟是非常有必要的。此外,在医生的专业指导下,戒烟才能更专业有效地进行。作为烟民的家人,也应当及时给予戒烟者的鼓励和支持。 “吸烟有害健康”,真的不是每包烟上的一行无意义的字罢了。希望还在抽烟的你,能让家人、身边的人尽早远离二手烟、三手烟的危害。 吸烟吞云吐雾的样子很酷,但为了自己和他人的健康,认真戒烟的你会更酷。   参考文献: [1]董际鼎,邵安春,郑光群,杨焕宁,王钧.香烟的危害与二手烟的防治研究[J].制冷与空调(四川),2020,34(05):619-625. [2]Matthew B.Schabath,Michele L.Cote.Cancer Progress and Priorities:Lung Cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 October 2019;28(10):1563–1579.https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-0221 [3]Czogala J,Goniewicz M L.,Fidelus […]

半夏
二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

肺癌,已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。在初次确诊罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中,约有10%~15%已经发生脑转移,在肺癌的完整病程中,更有高达20%-65%的患者会发生脑转移。尽管在晚期NSCLC患者中,ALK+仅占5%-7%,但有赖于该靶点较高的治疗价值,为ALK+NSCLC患者带来了较为显著的生存获益。使得ALK-TKI成为ALK+NSCLC患者一线治疗的首选方案。 1 二代ALK-TKI——显著降低 无脑转移NSCLC患者脑转移风险 NSCLC患者一旦出现脑转移,不仅生存时间大大缩短,伴随而来的中枢神经系统相关症状,会使得患者生活质量明显下降。因此,如何降低ALK+NSCLC患者脑转移发生率成为近年来学界研究的热点。针对于尚未发生脑转移的ALK+NSCLC患者,阿来替尼能否进一步降低或延迟脑转移的发生呢?2018年首次亮相的ALEX研究[1]相关数据给出了答案。 在ALEX研究中,纳入研究的303例患者经1:1随机分组,接受阿来替尼和克唑替尼治疗。在基线期和随后的每8周对所有患者进行脑部影像学检查。研究终点(按亚组分析:有/无基线中枢神经系统转移;有/无既往放疗史)包括无进展生存时间(PFS)、中枢神经系统(CNS)客观缓解率(ORR)、CNS转移进展时间。 图1 研究设计 研究数据显示,在基线无脑转移的ALK+NSCLC患者中,阿来替尼组患者中位无进展生存期(mPFS)达到了38.6个月,远高于克唑替尼组。同时,患者12个月CNS转移发生风险降低86%。上述结果足以证明,阿来替尼能够显著延缓患者脑转移的发生。 图2 ALEX研究PFS数据(基线无脑转移患者) 图3 基线无脑转移患者发生CNS进展情况 2 二代ALK-TKI—— NSCLC脑转移患者的靶向治疗选择 与此同时,ALEX研究还证实,阿来替尼不仅对基线无脑转移的患者效果显著,对于基线合并脑转移的患者,同样能控制颅内病灶、显著延缓CNS进展。对于临床医生而言,面对脑转移NSCLC患者,一款能够有效穿透血脑屏障进入颅内,长效控制脑转移,改善患者生活质量的药物是非常完美的。 在ALEX研究中,对基线存在CNS转移病灶的ALK+NSCLC患者接受阿来替尼与克唑替尼治疗的疗效与安全性进行了头对头比较。研究终点包括:PFS、CNS ORR和CNS进展时间。研究数据显示,阿来替尼治疗组患者的mPFS高达25.4个月,远超过克唑替尼治疗组的7.4个月。基础研究显示,与一代ALK-TKI相比,阿来替尼可以更好的穿过血脑屏障,在脑脊液中的药物浓度较高,因此临床上对患者颅内病灶的疗效更好。 图4 ALEX研究PFS数据及亚组分析结果(基线脑转移患者) 在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上亮相的ALESIA研究[2],是由21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究,旨在头对头比较亚洲人群中阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效与安全性。 研究结果显示,阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后,克唑替尼治疗组的mPFS为11.1个月,而阿来替尼组中mPFS尚未达到,阿来替尼与克唑替尼相比显著延长了患者的PFS。同时,亚组分析显示,阿来替尼组患者疾病进展或死亡风险降低了89%(HR 0.11,95% CI:0.05-0.28),且在所有亚组中,阿来替尼均为患者带来获益。 图5 ALESIA研究患者PFS情况 图6 ALESIA研究患者亚组分析 在CNS病灶客观缓解率(ORR)(IRC评估)方面,阿来替尼组125名患者中,不论基线是否存在可测量的CNS病灶,ORR与CNS病灶完全缓解率均明显高于克唑替尼治疗组。其中,对于基线存在可测量CNS病灶患者,阿来替尼治疗组ORR更是高达94.1%,显著高于克唑替尼组的28.6%。同时,阿来替尼组的缓解持续时间比克唑替尼组更长(HR 0.22,95% CI 0.12-0.40;p<0.0001)。 图7 ALESIA研究两治疗组患者CNS治疗反应 3 阿来替尼—— 治疗ALK+NSCLC的中国真实世界研究[3] 在上述两项研究中,阿来替尼依托其较好的血脑屏障穿透效果,在ALK+NSCLC患者的全面脑保护方面展现出较好的疗效与安全性。但现有研究中,依托我国患者的真实世界治疗数据极为缺乏,为探究二代ALK-TKI在我国ALK+NSCLC患者治疗中的疗效与安全性,李峻岭教授领衔开展了基于我国ALK+NSCLC脑转移患者的真实世界研究。 与既往阿来替尼的前瞻性临床研究不同,该项真实世界研究所纳入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼治疗前均已存在基线脑转移,其中也包括经其他ALK抑制剂治疗后出现CNS进展的患者,且未排除存在CNS症状的患者。 研究者将患者分为三个队列:队列1为既往未接受ALK-TKI治疗的患者(n=20);队列2为一线克唑替尼治疗后颅内病灶进展,伴或不伴颅外病灶进展的患者(n=32);队列3为其他二代ALK-TKI治疗后仅CNS进展的患者(n=13)。 图8 阿来替尼在三个研究队列中的颅内病灶缓解情况 图9 中枢神经系统相关症状改善情况 该研究结果显示:在基线具有可评估CNS病灶(病灶直径≥1cm)的患者中,队列1颅内总缓解率(ic-ORR)为81.8%,这与先前ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中,阿来替尼亦具有较好的表现。队列2患者ic-ORR为76.5%,队列3患者ic-ORR为42.8%。CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、78.6%和83.3%,且阿来替尼治疗组中,需要使用甘露醇或糖皮质激素以降低颅内压控制脑转移症状的患者的数量明显较少。此外值得注意的是,9例脑膜转移患者颅内疾病控制率高达100%,所有患者CNS转移相关症状均得到明显改善。 相对于脑实质转移,ALK+NSCLC患者发生“脑膜转移”的概率较低但患者预后更差。相关研究证实,脑膜转移患者如果不做治疗,mOS仅4-6周,放疗可以改善脑膜转移患者的症状,但并不延长生存时间。如何有效延长脑膜转移NSCLC患者的生存时间,成为近年来的研究热点。 李峻岭教授领衔开展的该项基于我国患者的真实世界研究,第一次报道了阿来替尼在ALK+NSCLC脑膜转移患者中的疗效。研究结果显示共有9例患者基线存在脑膜转移,其中7例患者确诊时有典型的脑膜转移症状。经阿来替尼治疗后,100%患者脑膜转移症状有显著改善,其中7例(75%)患者东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分改善至少1分。中位随访时间为16.8个月,脑膜转移患者的中枢神经系统转移病灶进展时间(TTP)为408天。   图10 脑膜转移患者经阿来替尼治疗前/后特征 该项真实世界研究,证实了阿来替尼在真实世界脑转移患者中,具有强大的中枢神经活性。不管有症状和无症状的ALK+NSCLC脑实质及脑膜转移患者均能从阿来替尼治疗中获益。 总结 上述研究中,共同探讨了ALK+NSCLC脑转移患者ALK-TKI靶向治疗的药物选择。其中,ALEX研究结果展现了对于基线无脑转移ALK+NSCLC患者,阿来替尼具有降低脑转移发生风险的优秀保护作用,HR达0.14;对于基线有脑转移患者,具有显著控制脑转移的治疗优势,PFS达25.4个月。在ALESIA研究中,阿来替尼对ALK+脑转移肺癌患者则显示出更为明显的疗效与安全性优势。通过上述研究结果,再次验证了阿来替尼具有全面脑保护的效果。为临床ALK+NSCLC患者治疗提供了循证依据。 专家简介   王慧娟 […]

半夏
IIIA期非小细胞肺癌术后病理完全缓解,秘诀是……

IIIA期非小细胞肺癌术后病理完全缓解,秘诀是……

随着肺癌免疫治疗时代开启,患者实现生存获益的同时,治疗模式也逐渐发生转变。其中免疫新辅助治疗逐渐成为潜在可切除肺癌患者的重要治疗模式之一。中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授团队带来一例非小细胞肺癌(NSCLC)免疫新辅助治疗术后达病理完全缓解(pCR)病例。 ⅢA期驱动基因阴性 肺腺癌患者基本情况 40岁男性患者,咳嗽咳痰伴胸痛3月余,于2020年8月25日来院就诊。 患者自诉2020年5月初无明显诱因出现咳嗽咳痰,咳嗽为阵发性叠声咳,夜间为甚,痰为白色粘液痰,量少,不易咳出,偶有痰中带血;伴右侧胸痛明显,咳嗽时加重,无明显缓解因素;无明显发热、盗汗、咯血、头痛头晕、恶心呕吐、腹痛腹泻等症状。患者自起病来、精神食纳睡眠欠佳,体重近3月来下降约3Kg。 患者吸烟20余年,20-30支/天,戒烟1月;无饮酒史。 肺功能检查示:中度通气功能障碍,肺弥散功能正常。 PET-CT示:右肺上叶尖段和前段糖代谢增高团块影,考虑周围型肺癌;右肺门、纵隔(2R、4R)多发糖代谢增高的淋巴结影,考虑淋巴结转移可能性大。 PET-CT影像学资料 右上肺穿刺肺活检示:(右上肺)支持分化较差的腺癌。 免疫组化示:CK(+),CK5/6(-),P40(-),TTF-1(+),NapsinA(+),CK7(+),Syn(-),CD56(-),P63(-),Ki-67(40%+),P53(60%+)。 基因检测示:CDKN2A、CYLD、GRM3、TP53突变;EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2、RET、BRAF、KRAS均为阴性。 TMB-L:4.6个突变/Mb;MSS。 PD-L1(免疫组化)示:PD-L1(+),TPS 30%+。 临床诊断:原发性支气管肺癌(右上肺周围性分化较差的腺癌,cT2bN2M0 IIIA期驱动基因阴性,PD-L1 TPS 30%)。 免疫联合化疗新辅助治疗, 术后免疫维持治疗 经胸部肿瘤多学科讨论,建议该患者先行新辅助治疗(免疫联合化疗),再决定手术时机。 2020年9月9日至2020年12月10日行4周期免疫治疗(帕博利珠单抗200 mg,d1)+TP方案(培美曲塞900 mg d1,卡铂500 mg d1)新辅助治疗。 4周期新辅助治疗后,于2021年1月5日复查PET-CT,达部分缓解(PR)。 治疗前后PET-CT影像学资料 2022年1月15日在全麻下行胸腔镜下右上肺肺癌根治术+胸膜粘连松解+肺修补+喉返神经探查术。 术后病理评估达pCR。(右上肺)2×1×2 cm大的灰白灰褐质硬区。镜下见质硬区为增生的纤维和渗出物,局灶较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润,切片未见癌残留,支气管残端切片未见癌;淋巴结(12枚)均为阴性。 术后,予以患者免疫维持治疗。于2021年2月25日至2022年3月1日进行帕博利珠单抗(200 mg d1 Q3W)治疗。 2022年3月2日,胸部CT评估示患者达完全缓解(CR)。 胸部CT影像学资料 患者治疗经过总结 新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗探索 目前多项荟萃分析显示,辅助化疗及新辅助化疗对Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者5年总生存(OS)率提高非常有限,仅达5%左右。 得益于免疫治疗时代的到来,现阶段潜在可切除的肺癌患者辅助免疫治疗也成为了临床实践探索的重点方向。目前,公认的辅助免疫治疗机制包含:激活效应T细胞,杀伤肿瘤微转移灶,降低复发可能性;调节肿瘤手术后的免疫抑制状态。新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答,缩小肿瘤的同时,增强对微转移肿瘤的检测和杀伤,从而减少术后复发。 既往有多项Ⅱ期临床研究发现,相较于免疫单药新辅助治疗,免疫联合化疗新辅助治疗在pCR率和主要病理缓解(mPR)率层面均有显著提升。 新辅助治疗探索方面,CheckMate-816研究是全球首个肺癌免疫治疗联合化疗新辅助治疗Ⅲ期临床研究,该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究,旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示,术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率达24%,而单用化疗组仅为2.2%。在次要终点方面,纳武利尤单抗+化疗组的mPR率是单用化疗组的4倍(36.9%vs 8.9%)。在接受手术切除的患者中,纳武利尤单抗+化疗组的mPR率显著高于单用化疗组(46.8%vs 12.7%)。 辅助治疗探索方面,IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示,对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者,辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗(BSC)可显著改善无病生存期(DFS)。 KEYNOTE-091研究是一项随机、对照临床试验,主要评估帕博利珠单抗vs安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除(肺叶切除术或肺切除术)后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。中期分析结果表明,无论PD-L1表达情况,帕博利珠单抗用于手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗,相比安慰剂,均显著改善了患者的DFS。 且现阶段专家共识建议: Ⅲ期非小细胞肺癌治疗期需要多学科讨论; Ⅲ期可从新辅助治疗中获益,驱动基因阴性Ⅲ期患者倾向于新辅助免疫治疗; 新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划; 新辅助免疫治疗后非进展患者,术后可继续维持免疫治疗至一年。 […]

半夏
关注罕见突变!肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

关注罕见突变!肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子,最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变(EGFR exon 20ins),约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%,与经典突变患者的临床特征类似,常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。 然而,不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感,EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药,对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率(ORR)为0%,对二代TKI阿法替尼的ORR为11%,中位无进展生存期(PFS)小于2个月[4]。不过有研究显示,三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果,ORR为25%,中位PFS为9.7个月[5]。 与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似,EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳,有研究显示,总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月,EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。 EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性,但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内,改变其蛋白构象,将α-C螺旋推入药物结合口袋,磷酸结合环P-loop也被推入口袋中,两个催化活性中心被刚性结构闭锁,不利于TKI药物结合[7]。不仅如此,同ATP结合的亲和力方面,EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似,这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄,在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。 图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6] 然而,各国研究者并未停止探索,尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗,但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐,作为化疗失败后的二线治疗方案,分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。 图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐 Amivantamab Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体,是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增,通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。 I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中,独立评审委员会评估的ORR为40%,中位缓解持续时间为11.1个月,临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者)为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型,Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月(95%CI 6.5-10.9个月),中位总生存期(OS)为22.8个月(95%CI 14.6-未达到)。安全性方面,39%的患者出现了≥3级不良反应,最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。 图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图 Mobocertinib Mobocertinib(TAK-788)是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI,在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变(包括20外显子插入突变)的抑制活性,同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告,28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中,接受160mg/d的Mobocertinib治疗,ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%(范围:-100%至26.3%),中位PFS为7.3个月(95%CI 4.4-15.6个月),因此,美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。 图4 Mobocertinib研究设计 正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性,中位既往治疗线数在PPP队列(接受过含铂治疗)和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%;中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月,EXCLAIM队列未达到;两队列的中位PFS均为7.3个月(95%CI 5.5-10.2个月)。安全性方面,≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(35%)、食欲下降(30%)、恶心(30%)和皮肤干燥(30%)[16]。 表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总 除了上述两种药物外,还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。 波齐替尼(Poziotinib) 波齐替尼是一种新型EGFR TKI,比一/二代TKI更小、更灵活,使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者,接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%,中位缓解持续时间为7.4个月(95%CI 3.7-9.7个月),中位PFS为4.1个月(95%CI […]

半夏
肺结节是怎么长出来的?医生教你看CT片,有2种可能是肺癌

肺结节是怎么长出来的?医生教你看CT片,有2种可能是肺癌

肺结节通常指的是肺内直径≤3cm的类圆形密度增高影,可以单发或多发。 我们研究肺结节的最重要目的,是因为很多早期肺癌表现为肺结节,及时发现可以手术治愈(肺癌是发病率和死亡率最高的癌症)。 但肺结节很常见,良性远远多于恶性,不能因为体检CT查出肺结节就整体担惊受怕,这违背了我们的初衷。 豪大夫今天用一批CT图片,给大家分析一下各种肺结节的起源,希望能够给良性肺结节患者解惑,放下心理负担。   一、外伤后形成的小结节 下图是一位30岁年轻人,车祸外伤,撞断3根肋骨,并造成肺挫伤、出血(创伤性湿肺): 红箭头这里的一小片肺组织被车祸撞击暴力撕裂,小血管破裂出血,形成不均匀的高密度影;蓝箭头是气胸和皮下气肿(肺破了,肺里空气溢出到胸腔和肌肉间隙内)。   这种程度的创伤没有生命危险,保守治疗1周出院了,后来小伙子复查CT,肺里留下了一个3mm的光滑小结节:   这是个良性实性小结节,是血肿吸收不彻底形成的,不要紧,不需要定期复查。 二、吸入粉尘,形成良性小结节   下图是两位女士,左图是当年在萤石矿上打工,当时条件简陋防护不到位,长期吸入粉尘,在肺里形成很多小结节: 右图是一位采棉女工,长期吸入植物性粉尘,在肺里形成很多微结节和索条状影。   类似的尘肺病包括13种,包括矽肺、煤工尘肺、焊工尘肺等。既往尘肺分为致纤维性尘肺(危害大)和非致纤维性尘肺,矽肺、石棉肺、滑石尘肺为致纤维性尘肺;而吸入某些金属粉尘(如铁、钼),在肺组织内呈现一般的异物反应,脱离粉尘后可以逐渐减弱,对人体危害较小。   三、炎症或肺结核,形成小结节,有些可吸收 下图左边是一个炎症性结节,右图是结核球,都是形态不规则,边缘有毛刺,伴有胸膜牵拉: 这种结节有时单纯从CT片的形态分析,跟肺癌鉴别困难,需要抗炎治疗后复查,或者增强CT看结节的强化特点,炎症结节常常明显均匀强化,结核球一般不强化或者环形包膜样强化(肺结核会破坏内部组织包括血管,引起广泛坏死),肺癌多为轻中度不均匀强化(肿瘤血管少而乱)。   还有些无法确诊的,需要多学科会诊,借助PET-CT或者穿刺,或者手术后病理等手段。   四、肺癌早期,表现为小结节 恶性肺结节是最需要重视的,早期手术可以治愈。简单来说,恶性肺结节可以分为两类:   第一种,具有明显恶性征象的肺结节。   像下图这种,边界清晰的混合磨玻璃结节,伴有胸膜牵拉,符合肺腺癌,要及时手术: 还有一种,随访过程中逐渐增大的肺结节,不论磨玻璃还是实性结节,都要重视!   绝大多数早期肺癌生长缓慢,对无法定性的肺结节,定期复查是个很实用的办法,可以避免过度医疗,也防止漏诊。   豪大夫每年都能发现很多从肺小结节长大的肺癌,挑出两个速度最快的分享一下: 这位病人2016年体检还是正常的,2017年查出一个3mm的肺结节,用了两年半时间,增长到>1cm,手术病理是肺腺癌。   注意:这几乎是最快的一类的,很少见!所以高危人群推荐每年胸部体检一次是有益的。 这是一位老年男性,有吸烟史,也是在两年多的时间内,肺结节从不足3mm长到1cm以上,后来病理确诊肺鳞癌。   中老年人定期胸部CT体检,可以及时发现这些生长较快的恶性肺结节,予以手术根治。   就像毒草一样,及时发现连根拔掉,就不会泛滥。   最后给大家看几个手术成功的肺结节,有个直径超过3cm,已经属于肿块了(红箭头是肿瘤,蓝箭头是手术瘢痕):   病例1 女性,52岁,咳嗽、发热,胸部检查发现1.3cm肺结节,手术病理为肺腺癌: 病例2 男性,75岁,体检发现左肺结节,2.9cm,左肺下叶切除5年(病理类型不详,在外院手术,家属只记得是肺癌,不能描述具体类型,看肿瘤形态,鳞癌、腺癌都有可能):   病例3 女性,61岁,胸闷一周查出肺癌,3.5cm,有分叶、胸膜牵拉,并且已经侵犯局部脏层胸膜,手术后病理是肺腺癌:   […]

半夏
J Clin Oncol:阿美替尼可作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案

J Clin Oncol:阿美替尼可作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案

▎临床问题: 阿美替尼是否可作为局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗? 阿美替尼是国内获批的新型第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。但目前阿美替尼能否作为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗尚不清楚。 一项来自J Clin Oncol的3期双盲试验表明,阿美替尼可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的选择。 研究发表截图 ▎研究方案: 该研究在中国53个研究点共纳入429例局部晚期或转移性NSCLC首次治疗的患者。按1:1的比例随机分配接受阿美替尼(110mg)或吉非替尼(250mg)每日1次。主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。 ▎主要发现: (1)与吉非替尼相比,阿美替尼组的PFS显著延长(危险比,0.46;95%CI,0.36-0.60;P<0.0001);阿美替尼组的中位PFS为19.3个月(95%CI,17.8-20.8),而吉非替尼组为9.9个月(95%CI,8.3-12.6); (2)阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似(客观缓解率分别为73.8%和72.1%;疾病控制率分别为93.0%和96.7%); (3)阿美替尼组的中位缓解期为18.1个月(95%CI,15.2-不可估上限),而吉非替尼组为8.3个月(95%CI,6.9-11.1); (4)阿美替尼组和吉非替尼组患者中,≥3级不良事件发生率(任何原因)分别为36.4%和35.8%。服用阿美替尼的患者中有23.4%和16.4%出现皮疹和腹泻(任何程度),而服用吉非替尼的患者中分别有41.4%和35.8%出现皮疹和腹泻。 ▎展望: 综上所述,阿美替尼是一种耐受性良好的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的一种选择。 参考资料: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02641    

半夏
【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,根据肿瘤细胞的形态学特征,肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实,约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”,常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用,晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%,而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6],但靶向药物耐药后,部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段,可改善晚期NSCLC患者的生存,然而,仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前,驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体(PD-L1)信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示,免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益,提高患者的缓解率,并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中,增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路,并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明,EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达,进而介导肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析,结果显示,EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关,EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见,在NSCLC中,EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中,PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效,17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率(ORR)为29.4%,中位总生存期(OS)达到26.4个月。但是,大部分临床研究亚组分析结果显示,单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示,纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者[中位无进展生存期(mPFS):8.8个月 vs 1.8个月;中位总生存期(mOS):未达到 vs 18.8个月]。在KEYNOTE-001的研究[17]中,使用帕博利珠单抗(K药)治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%,中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者,免疫单药治疗的疗效有限,使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗,临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是,有研究结果显示,免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验,共分为3个亚组:(A)ACP组:阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇;(B)BCP组:贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;(C)ABCP组:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中,ABCP组的中位OS明显高于BCP组(29.4个月 vs 18.1个月,HR=0.6)。在一项II期临床试验[18]中,40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后,接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%,患者的mPFS为9.4个月,1年OS率为72.5%,mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示,TKI初治患者(11例)的ORR为70%;而在23例TKI经治NSCLC患者中,T790M阳性突变患者的ORR达到67%,而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示,对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益,ORR为18.6%,1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)上,国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究,即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道,ORR达到50.0%,总体人群PFS达7.0个月[21]。目前,一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗(MK-3475)的随机、双盲、III期研究(KEYNOTE-789)临床研究仍处于进行之中,结果尚未公布。   总之,EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差,而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效,且患者耐受性较好,这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光,也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因,阳性率为3%-7%。有研究[14]报道,棘皮动物微管相关蛋白(EML4)-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高,且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达,而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降,说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示,在伴有ALK融合的NSCLC患者中,如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%,免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者,在接受TKI治疗后,二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是,在有ALK融合的肺癌患者中,不论其PD-L1的表达情况,一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示,对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者,二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物,可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用,可以增强免疫治疗的疗效,并提高这类患者的OS。   因此,对于有ALK融合的NSCLC患者,免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者,免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS,使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因,约20%的患者有KRAS基因突变,在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶,并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明,NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达,进而产生免疫逃逸,影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系,发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%[肿瘤比例评分(TPS)≥1%]。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见,NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控,且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前,对于KRAS突变的患者,治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式,而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示,伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益,但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者,其中大部分为IV期腺癌(87%),KRAS外显子12突变(78%),接受免疫疗法的患者(占20%)的mOS约为28个月,高于未接受免疫治疗的患者(33个月 vs 22个月,P=0.31)。而Dong等[26]指出,KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效,KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果,结论如下:如只有KRAS突变,患者对免疫治疗会有更好的效果;KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大(ORR约为30%),而KRAS/STK11双突变的患者获益最少,提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出,NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂,目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高,且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好,KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标,但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶,该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET,RET重排在NSCLC中的发生率约为12%,是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中,二代测序(NGS)发现41.1%(53/129)的患者伴有其他基因的改变,其中TP53突变最为常见(20/53, 37.7%),且PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)水平与OS率无相关性,患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点激酶抑制剂( MKIs)亚组之间无显著差异(mPFS:3.5个月、2.5个月和3.8个月),其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%(2/10)[32]。 […]

半夏
EGFR四代药初露锋芒!六大奥西替尼耐药策略全梳理

EGFR四代药初露锋芒!六大奥西替尼耐药策略全梳理

“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。 目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。这时候,四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。就在近日,一款名为BBT-176的四代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂取得了初步成功,其1 期研究结果将在国际肺癌研究协会 2022 年世界大会上公布。 ✦ EGFR四代药初露锋芒, 首次人体数据将在WCLC 2022公布 ✦ 在一项开放标签 1/2 期试验 (NCT04820023) 中,研究人员正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告,使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗,一名患者达到了临床缓解,肿瘤缩小了51%;在310剂量下,一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示,BBT-176治疗的不良事件均在1~3级,安全性良好。 Bridge Biotherapeutics 首席医疗官 Sang-Yoon Lee 医学博士在一份声明中表示:“我们对第四代 EGFR TKI BBT-176 的 1 期试验的这些中期结果感到鼓舞。” BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂(如奥希替尼(Tagrisso))进展后具有 C797S 三重突变的EGFR信号通路。C797S 突变是与 EGFR TKI 耐药相关的最常见突变,在接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者中发生率为 7% 至 24%,目前尚无针对这些突变的治疗剂。 这项首次人体研究的目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 […]

半夏
SCLC又添一员猛将!征战一线免疫战场,或踢馆成功?

SCLC又添一员猛将!征战一线免疫战场,或踢馆成功?

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型,约占肺癌的15%,其特征是快速生长和早期扩散,绝大多数(> 70%)患者在诊断时已经处于IV期或广泛期(ES)。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类(卡铂或顺铂)联合依托泊苷。但无进展生存期(PFS)低于6个月,总生存期(OS)在8-10个月左右。如何延长生存期,是小细胞肺癌面临最大的挑战! 在之前一些试验中,免疫疗法在 ES-SCLC 中显示出强大的临床活性。近日,一篇关于CAPSTONE-1研究在《THE LANCET Oncology》上发表,其结果可以显著延长患者总生存期至15.3个月! 阿得贝利单抗(adebrelimab)是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体,上市申请已于2022年1月18日获得国家药品监督管理局受理。并且在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上CAPSTONE-1研究就进行了口头报告,获得了业内广泛关注! CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验,旨在比较阿得贝利单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗,用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性及疗效。 纳入患者年龄在 18-75 岁之间,且既往未经治疗的组织学或细胞学证实的 ES-SCLC 和东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0-1 的患者。并将之1:1随机分配接受 4 至 6 个周期的卡铂(曲线下面积为 5 mg/mL/min,每个周期的第 1 天)和依托泊苷(100 mg/m 2体表面积,在每个周期的第 1-3 天)使用 阿得贝利单抗(20 mg/kg,每个周期的第 1 天)或匹配的安慰剂,然后使用阿得贝利单抗或安慰剂进行维持治疗。所有治疗均以 21 天的周期静脉内给药。 研究共纳入462 名患者,其中230名患者接受 阿得贝利单抗加化疗(阿得贝利单抗组),232 名患者接受了安慰剂加化疗(安慰剂组)。在数据截止时(2021 年 10 月 8 日),中位随访时间为 13.5 个月。与安慰剂组相比,阿得贝利单抗组的中位总生存期(OS)15.3 个月 [95% CI 13.2-17.5];危险比率(HR) 0.72( [95% […]

半夏
群雄逐鹿 – 奥希替尼更胜一筹

群雄逐鹿 – 奥希替尼更胜一筹

在近日召开的欧洲肺癌大会(ELCC)上,国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果,与一代标准治疗组相比,显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期(PFS)[1],但总生存期(OS)数据尚未成熟。 对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言,EGFR-TKI已是“三代同堂”,自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段,医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素,并基于当前的循证医学证据,选择最适合患者的EGFR-TKI呢? 治疗价值全面凸显,一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋 近十余年来,肺癌靶向治疗领域的发展十分快速,在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中,奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比,显著延长了8.7m的中位PFS (18.9m vs 10.2m),同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2],标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。 在奥希替尼获得成功后,我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会(ELCC)上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。 从三个研究的主要研究终点来看,上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗,在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月(18.9-20.8个月),与对照组相比,均显著降低了疾病进展或死亡风险 (PFS HR=0.44-0.463)[1-3]。 这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗,用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中,临床上选择用药时该考量哪些因素? 奥希替尼疗效优势证据充足,一线地位略胜一筹 虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当,但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链,它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI:接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月,较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月,也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗,其中 (47%)交叉至奥希替尼组,因此奥希替尼的OS获益更具含金量。 图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破,显著延长患者中位OS 在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时,奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%,OS HR值分别为0.63(95%CI 0.45-0.88,P=0.0068)、0.82(95%CI 0.57-1.17,P=0.28)和0.94(95%CI 0.65-1.36,P=0.7446)。此外,三项研究均允许对照组患者交叉至试验组,可能使OS获益被“稀释”,因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。 奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统(CNS)转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI:基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗,可以获得更好的PFS (15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47);在降低中枢神经系统(CNS)转移风险方面,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并可减少新发CNS病灶的出现,治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]。 图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据 当前,美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)、日本肺癌学会(JLCS)等国内外权威指南,一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗,其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案,这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。 安全性和可及性良好,让奥希替尼更受医患双方青睐 在疗效出色的同时,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 (奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%),患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]。 虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好,但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时,仍可看到一定的差异: 奥希替尼治疗最常见不良事件(AEs)为皮疹(59%)与腹泻(60%),但≥3级以上发生率较低(1%/3%),且临床实践中处理经验丰富; 阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶(CK)升高(35.5%)、AST/ALT升高(29.9%/29.4%)等,其中≥3级CK升高的发生率达7%; 伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高(25%/28%)。 在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中,奥希替尼治疗均体现了良好的安全性,不良事件发生率和严重程度较低,患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗,对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高,奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据,将为临床用药提供重要参考。 除疗效和安全性之外,药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素,奥希替尼已经在这方面做了许多努力,尤其是2020年12月,奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录,使得治疗费用大幅下降,减轻了患者治疗的经济负担,在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。 作为第三代EGFR-TKI中的领跑者,奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效,在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中,奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%,并有望实现长期生存获益[11]。 近期在欧洲肺癌大会(ELCC)公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示,中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18(95%CI 0.10-0.33)。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益,其疾病复发或死亡风险降低达82%(全球人群的DFS HR=0.20,降低疾病复发或死亡风险达80%)[中位DFS:奥希替尼组未达到(NR)vs. 安慰剂组24.9个月]。 图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点:IB-IIIA期患者DFS数据 […]

半夏
得了肺癌需要准备多少治疗费用?

得了肺癌需要准备多少治疗费用?

确诊肺癌后,患者和家属们往往不知所措,需要考虑的事情一下涌来,对治疗茫然,对家庭经济条件的负担能力也有担忧。   有时候,各项检查和治疗的费用加起来短短几周可能就会超过几万,虽然有的患者已经提前买了保险,但理赔之后又担心金额不够。对于很多家庭而言,治疗癌症的经济毒性对于整个家庭都会带来巨大影响。   那么,肺癌的治疗到底要花费多少呢?今天我们就与大家好好聊聊这个话题。我们不仅会说到具体费用的统计,也想为大家理一理肺癌治疗的所经阶段以及花费细节,有些花费虽然大笔,却是一次性投入;有些花费看起来零碎,但却贯穿始终,多数家庭的精力和财富都有限,因此我们能不能通过梳理花费,避免不必要的开支,把钱花到刀刃上呢?   01 梳理所经阶段 从整理上说,肺癌所经历的阶段大概可分为确诊(部分患者还会有会诊/二次诊疗)、治疗和康复/稳定三个阶段。   在确诊初期,我们的花费大多与门诊检查、挂号、来往交通相关。 这个阶段中,检查费用占了大头,如基础的生化检查(比如常规血检、尿检)、胸部X光、CT扫描、必要情况下的活检穿刺、分期检查(如检查是否脑部转移用MRI,全身转移诊断则需用PET/CT)等影像检查,有些患者还要做基因检测等等。 以上费用根据不同医院、城市,往往差别比较大,我们在这里列举一些常见的项目,例如: 经过检查阶段,开始治疗后,花费多半围绕着治疗本身,所花费用与治疗方案密切相关,如手术、药物、副作用处理、医床位及护理费用等。 例如,床位费护理费等根据不同医院收费不同,床位费每天几十到一百不等门诊,检查加住院床位护理、辅助用药、麻醉费等(不包括治疗费用,如手术、放化疗等)一般约花费1-3万,根据不同需要和情况会有出入。 等病情有所缓解或告一段落之后,此时的精力就放了康复以及定期随访上,也会发生一定的费用。 02重头戏:治疗费用 治疗阶段,才是花费的大头   我们刚刚说到治疗费用因治疗方案不同而不同,而治疗方案又是根据患者的分型和分期来决定。   对于早期的非小细胞肺癌,一般以根治性切除手术为主,使患者能达到临床治愈的可能。如果采用手术治疗,那么根据手术的方式(如肺叶切除术或微创胸腔镜手术)、医院的不同(住院费不同)、并发症处理,再加上手术前后用药,费用可能在3-10万不等。   如果不能手术,采用根治性放疗的话则比手术便宜,且住院时间短。   根据2019年发表在中国循证医学杂志上的一篇文章,肺癌患者次均住院费用为8582-44200元,而手术患者均次住院费用为52177-65562元。   对于不能手术的晚期肺癌患者,一般采用系统性治疗,包括放化疗、靶向治疗、免疫治疗等。   如果采用放化疗,每个疗程大约是7000-12000左右,一共4-6个疗程。 对于某些患者来说,一次性投入的手术等花费是一方面,而对于中晚期的患者,长期治疗的负担不容小觑。 03长期治疗费用 这里的长期治疗,一般是指药物费用。 近十年来靶向治疗和免疫治疗的飞速发展,使很多晚期肺癌患者看到了长生存的希望,相当一部分肺癌患者通过一代又一代的靶向药度过了五年生存期。 还记得靶向药刚进入国内时的“天价”么?动辄每年几十万的花费,让太多家庭望而却步。但近些年,新药一上市,国家医保局就会跟紧谈判节奏,降低用药门槛,让越来越多的家庭可以用得上好药,增强抗癌信心。 但不得不说,即使进入医保,抗癌药物总是昂贵的,这也更需要我们要做好抗癌花费计划,在每个环节上支配好费用。对于有确定性疗效的治疗药物和手段不去犹豫;而对于不确定性的补品、偏方等要谨慎支出。 04隐形花费 最后,在肺癌开始后,除了这些看得见的直接花在患者身上的费用,其实还有一些隐形花费。 比如,为了陪伴患者的家属可能需要“请假”,还有很多家庭为了支持患者的康复,会购买不少营养品、保养品、甚至所谓的神药。 这里要与大家强调,对于这些成分和效果都不明确的食品、药物要慎重再慎重,不但花了冤枉钱还有可能给患者的疾病带来副作用。 如果家属觉得一定要在正规治疗之外,还要吃点什么、补点什么,那也请设置花费比例,根据自己的家庭状况,例如设置一个不超过整个治疗费用1/10的警戒线。 但是,在这里还是要强调,任何养生保健的外用品都不如适量运动、均衡饮食(注重高蛋白和新鲜蔬果的摄入)来的实在和有效。 总结来看,在肺癌的花费中,早期肺癌患者在使用医保后,压力不会太大,总体费用可控。 但对于晚期患者,不同的药品、不同的治疗方案都会对费用产生巨大影响,人均年费用可能数以10万计甚至更高,这个数字对于很多普通家庭来说可谓相当有压力。 我们一方面期待医保目录内能够涵盖更多有用好用的药物,一方面也要自己合理规划指出,在可以承受的范围内尽量积极治疗,不放弃任何与肺癌斗争的机会! 参考资料:  1. 宋佳芳, 官海静, 刘国恩. 中国肺癌患者直接医疗费用研究的系统评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(1): 44-53.

半夏
肺癌术后病理报告,你看懂了吗?

肺癌术后病理报告,你看懂了吗?

病理诊断是确诊癌症的金标准,肺癌同样如此。这是肿瘤治疗过程中十分关键的依据。病理报告有多重要呢?可以说,手术后病理报告几乎决定了病人的一切。疾病处于什么阶段,后续需要使用何种治疗,未来疾病可能的发展和预后的判断,这所有的信息都来源于术后病理。 一、病理类型 肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。其中后者又有许多不同种类,常见的有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、大细胞癌和NSCLC-NOS等。 2011年肺腺癌病理新分类标准:肺腺癌根据其浸润程度被进一步分为原位腺癌,微浸润性腺癌和浸润性腺癌。微浸润性腺癌是指肿瘤小于3cm,浸润性灶小于0.5cm,且无脉管侵犯、淋巴结转移等浸润表现的早早期腺癌,术后生存率为100%。 胸膜侵犯:包括脏层胸膜和壁层胸膜,如果侵及胸膜,代表已开始转移; 脉管和神经浸润:如果发生了脉管癌栓/神经侵犯,代表肿瘤已经开始转移,预后相对较差;有时可能需要加做D2-40和CD34,进一步明确是否有血管/淋巴管、脉管癌细胞浸润; STAS:STAS即肿瘤经气道播散。被认为是一种新的肿瘤转移路径,指肿瘤边缘的肿瘤细胞团或单个肿瘤细胞脱落进入临近肺实质的气道内。根据近年来国内外多项临床回顾性研究,相同病理级别的情况下,合并出现STAS的患者预后较差。回顾性研究指出,出现STAS的IA期患者亚肺叶切除需慎重选择。 二、切缘 切缘即手术切除的边界,常见的切缘类型有支气管切缘和肺切缘。 为了完整地切除肿瘤,安全的切除范围被定为切缘距肿瘤2cm或大于肿瘤的直径。 切缘是否可以看到癌细胞是评价完整切除的关键,通常将手术切缘分为如下表的3类。   外科医生可以在术中通过快速病理获得切缘的结果,进而判断切除范围是否足够,但石蜡病理在判断切缘上的作用仍不可被替代。   如下图的提到的“切缘见不典型增生细胞”就说明该患者的肿瘤是R1切除。 三、免疫组化 通过各种标志物的免疫组化染色,对肿瘤类型和来源进行鉴别,肺癌常见标记物如下表。 此外,免疫组化还可以指导肿瘤的治疗,例如在使用抗PD-1药物治疗前,常常需要免疫组化评价肿瘤中PD-L1的表达情况;ALK融合蛋白、c-MET蛋白过表达、HER2蛋白过表达等也可以通过免疫组化的方法评估。   四、淋巴结 淋巴结转移是肺癌的常见转移途径。 病理报告一方面可以提供淋巴结是否受累的信息,作为分期的依据,另一方面转移淋巴结的样本还可以提供肿瘤病理类型和基因等信息。 肺癌分期中将淋巴结共分为14组(详见下图)。除了手术途径外,纵隔镜可以获得纵隔淋巴结的组织学样本,EBUS可以获得2、3、4、7、10、11、12组淋巴结的组织学样本。若肿瘤累及10-14组淋巴结,则为N1;若累及同侧纵隔淋巴结,则为N2;累及对侧淋巴结或锁骨上淋巴结时为N3。 五、分子病理诊断 随着分子病理学的进步,我们可以在基因层面上将肿瘤分为不同的分子分型,进而进行有针对性的治疗。 在非小细胞肺癌中,常见的驱动基因包括EGFR、MET、HER2、ALK、RET、ROS1、TRK、BRAF、KRAS。 目前检测分子亚型的方法包括FISH、免疫组化和NGS(第二代测序),NGS由于其检测覆盖面广、灵敏度高,在分子分型上具有显著的优势。通过分子分型对药物敏感度进行预测,可以使患者的收益最大化。   对于分子病理的解读,我们一般重点关注I/II类基因,即有药可用的基因。I:基因突变对应有FDA/NMPA批准,NCCN指南建议或处于临床试验阶段的本癌种药物。II:基因突变对应有FDA/NMPA批准其他癌种药物。 下面试着读几份病理报告: 1. 新辅助治疗后MPR病理单解读 2. 新辅助治疗后CPR病理单解读 3. 微浸润性腺癌病理单解读 4. 浸润性腺癌病理单解读 5. 淋巴结报告单解读    

半夏
罗氏TIGIT单抗一再“踩雷”肺癌适应症,默沙东、吉利德等倍感压力

罗氏TIGIT单抗一再“踩雷”肺癌适应症,默沙东、吉利德等倍感压力

罗氏的tiragolumab是首个进入III期的TIGIT抑制剂,备受关注,而今年两项研究的失败,尽管还没有最终更多的细节公布,但股市的下跌已经表现出对靶点前景是否会步入IDO和IL-2全军覆没后尘的担忧。   5月11日,罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果公布,其TIGIT抗体tiragolumab +atezolizumab与atezolizumab单药对比作为一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,该研究没有达到其主要终点之一的无进展生存期(PFS)。这是SHYSCRAPER系列试验失败的第二个,在两个月前,tiragolumab+atezolizumab+化疗联合治疗小细胞肺癌SCLC的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到主要终点PFS。   A Tiragolumab早期NSCLC试验结果 Tiragolumab在早期试验中没有针对SCLC人群的试验,而开启NSCLC一线治疗试验的信心主要来自于名为CITYSCAPE的II期试验的成功。这个试验与SKYSCRAPER-01试验人群类似,不一样的主要是纳入人群为TPS≥1%,将TPS 1-49%与≥50%作为分层因素之一。   结果显示,在中位随访时间30.4个月后,在PD-L1高表达人群 (TPS ≥ 50%) 的中,tiragolumab+atezolizumab对比atezolizumab单药将疾病恶化或死亡的风险(PFS)降低了71%(mPFS=16.6 vs. 4.1个月;HR=0.29);类似的,死亡风险(OS)降低了77%。 CITYSCAPE试验设计   CITYSCAPE试验疗效 虽然PD-L1高表达组人群例数较少,仅58例,但呈现的疗效结果显示联合疗法的潜力。但若将这个试验结果与Atezolizumab单药获批PD-L1高表达NSCLC一线治疗的Impower110试验比较,主要有两点区别,一是Atezolizumab单药在PD-L1高表达人群mPFS,在CITYSCAPE试验中仅有Impower110试验的一半,4.1 vs. 8.2个月;二是两个试验评估PD-L1高表达采用的标准不一致,CITYSCAPE放弃了在Impower研究中使用的是Ventana SP142试剂TC3(肿瘤细胞PD-L1表达≥50% )或IC3(肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%)的标准,改为使用与pembrolizumab一样的22C3 TPS≥50%。   尽管Impower110试验中也做过不同试剂检测PD-L1高表达的分析,534例可用SP142试剂与22C3试剂检测PD-L1表达状态人群中,有152例(28.5%)显示两种试剂都有PD-L1高表达,OS在22C3试剂检测PD-L1高表达人群中略好,HR分别为0.6和0.7,但不太了解为何II期换用了与之前其他试验不同的PD-L1检测试剂。 若与另一个双免疫疗法Pembrolizumab+ ipilimumab对比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%(22C3试剂)一线NSCLC治疗的III期试验KEYNOTE-598 试验对比,结果显示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS(21.4 vs. 21.9个月)和mPFS(8.2 vs. 8.4个月)均未优于pembrolizumab单药。对比这个试验,CITYSCAPE试验中联合用药组PFS与Pembrolizumab类似。 SKYSCRAPER-01试验目前具体数据没有公布,尽管PFS缺乏统计学意义,但不一定表示转化为OS会失败,只是可能在这个试验中的表现没有之前预期的获益那么显著。 SKYSCRAPER-01试验设计   B 其他TIGIT抑制剂也在追踪肺癌一线治疗 另外开发得较快的两个TIGIT抑制剂也备受关注,因为都是TIGIT+PD-(L)1的组合用于NSCLC一线治疗的角逐。   默沙东的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1阳性(≥1%)的NSCLC一线治疗人群的III期试验KEYVIBE-003已启动,早在2020年的ESMO上也公布这一组合在NSCLC初治人群的结果,结果显示相较于全人群,在PD-L1阳性(TPS≥1%)人群ORR从24%提升至31%,mPFS在TPS≥1%也优于<1%的人群(8.4 vs. 4.1个月),但需要注意的是试验总人群为41个人,其中有TPS表达状态的患者仅25人。 vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期试验疗效结果 另一个就是Arcus和吉利德共同开发的TIGIT抑制剂domvanalimab,最近公布了名为ARC-7的II期试验的进行了第三次中期分析,这个试验纳入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者,并随机进入三个用药组:zimberelimab(PD-1抑制剂)单药,domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant(腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂)。目前结果两个联用组的ORR和DOR均优于zimberelimab单药组,且自前两次中期分析一来,联合组ORR都在相对于zimberelimab单药组有了更显著的提高。 […]

半夏
非小细胞肺癌的病理诊断要求,中外指南有何不同?

非小细胞肺癌的病理诊断要求,中外指南有何不同?

中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)成立于1997年,是由临床肿瘤学工作者与相关企事业单位自愿组成的全国性、学术性、非营利性专业学术团体。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究,推动肿瘤诊断治疗的规范化,提高中国临床肿瘤学的学术水平。 本文着重介绍最新2021版非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的CSCO指南中病理诊断部分,并与NCCN指南及ESMO指南进行了比对分析,包含了基于形态学HE染色和免疫组化染色的病理诊断部分,以及NSCLC的分子分型部分。 一、NSCLC的病理学诊断 2021版CSCO指南对于各诊断手段的推荐等级如下表: 细胞学诊断原则与组织标本诊断原则有所差异: 1. 细胞学标本诊断原则 与NCCN指南及ESMO指南相同的是,CSCO指南同样强调减少使用非小细胞肺癌-非特指型(non-small cell lung cancer, not-otherwise specified, NSCLC-NOS)的诊断。同时,细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后,均可进行相关驱动基因改变检测。 不同于NCCN指南及ESMO指南,CSCO指南阐述了以下三个要点: (1)对找到的肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林(10%甲醛溶液)石蜡包埋(formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE)细胞学蜡块。 (2)NSCLC细胞学标本病理分型不宜过于细化,仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断,且在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。 (3)细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断,并建议再次获取标本以明确诊断,但应尽量减少此类诊断。 2.组织标本诊断原则 与NCCN指南及ESMO指南相同,CSCO指南同样强调手术标本及活检小标本诊断术语依据2021版WHO肺癌分类标准,手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要(AJCC分期参数包括肿瘤大小、浸润程度、手术边缘情况以及是否存在淋巴结转移)。另外,对于晚期NSCLC患者小标本,尽可能少地使用免疫组化指标(TTF-1与P40两个指标同时被NCCN及CSCO指南推荐)以节省标本用于后续分子检测。 不同于NCCN指南及ESMO指南,CSCO指南对以下临床上常见问题进行了阐述: (1)手术标本病理诊断明确亚型 需要强调的是,很多病理亚型诊断须充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例,只有在手术切除标本中才可以明确诊断,如原位腺癌(Adenocarcinoma in situ,AIS),微小浸润癌(Microinvasive adenocarcinoma, MIA),附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌,以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型。 (2)AIS及MIA的诊断 AIS及MIA的诊断不能在小标本及细胞学标本完成,术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润,应归为肿瘤的贴壁生长方式,可诊断为腺癌,并备注不除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。 NCCN指南强调,对于长径<3cm的已切除病变,确定浸润程度至关重要。CSCO同样强调,<3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材,方可诊断AIS或MIA。 (3)肺腺癌病理亚型及比例 手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例(以5%含量递增比例)。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。 (4)腺鳞癌诊断标准 NCCN指南与CSCO指南同时强调,腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分,每种类型至少10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。 (5)神经内分泌肿瘤诊断标准 NCCN指南与CSCO指南同时强调,在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标志物明确阳性(大于10%肿瘤细胞量)即可诊断神经内分泌肿瘤。而CSCO指南对此有更多的阐述,在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标志物,结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。 (6)组织类型转化的问题 同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断,如小细胞癌,治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限,未能全面反映原肿瘤组织学类型,有可能原肿瘤是复合性小细胞癌,化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。 二、NSCLC的分子分型 2021版CSCO指南对于各分子分型的推荐等级如下表: 中外指南对病理诊断要求有何不同?帮你整理好了! CSCO指南在检测方法、样本需求及生物标志物上与NCCN及ESMO指南有所不同。 1. 检测方法 三版指南对各分子靶点的检测方法介绍内容相同。在CSCO指南中,补充强调了两个检测要点: 在标本量有限的情况下,可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术,如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术(NGS)等。 检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时(如FISH法的肿瘤细胞融合率接近15%),可以考虑采用另一种技术加以验证。 […]

半夏
EGFR型NSCLC患者交替用药,中位PFS可达21.3个月!这样高效又不怕耐药的方法你确定不来看看么?

EGFR型NSCLC患者交替用药,中位PFS可达21.3个月!这样高效又不怕耐药的方法你确定不来看看么?

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用,与第一代 EGFR TKI 相比,第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处。靶向药物可谓遍地开花,后代TKI耐药问题也紧随其后。那有没有一种方法,能让患者既能得到后代TKI一线治疗疗效高的益处,又不担心耐药问题的治疗方式呢? 近日,在《LUNG CANCER》就发表了一篇 2 期临床试验,评估了一线使用奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示出了令人鼓舞的疗效和安全性! 研究背景 表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明,吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而,患者通常最终会对这些药物产生耐药性,最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。 虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ,但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中,与细胞毒性化疗相比,其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而,相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性,即使在经历了持久反应之后也是如此。因此,需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。 在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用,尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆,但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而,值得注意的是,对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞,没有明显的抗性克隆,这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现,奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 […]

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高选择性RET抑制剂Selpercatinib辅助治疗III期研究完成全球首例给药,有望为早期NSCLC提供新治疗策略

高选择性RET抑制剂Selpercatinib辅助治疗III期研究完成全球首例给药,有望为早期NSCLC提供新治疗策略

编者按: LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂Selpercatinib辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期临床研究。该研究于近日在中国完成全球首例患者给药。医学界特邀该研究的中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授,以及礼来中国高级副总裁,礼来中国药物发展及医学事务中心负责人王莉博士,介绍RET融合阳性早期NSCLC辅助治疗现状,展望Selpercatinib为RET融合阳性NSCLC患者带来的治愈希望。 RET融合早期NSCLC的治疗——亟待治疗破局,打破复发魔咒 RET融合是NSCLC重要的驱动基因,存在未被满足的临床诊疗需求 吴一龙教授:肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因,2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例[1]。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期(IB-IIIA)阶段[2]。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗,然后进行监测直至疾病进展或复发,但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病[3-5]。此外,目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者,而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见,早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求,需要寻求更有效的辅助治疗手段,以进一步延迟局部治疗(手术和/或放疗)后的疾病复发或进展。 RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是,此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明,无论疾病分期如何,针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局[6]。在晚期RET融合阳性NSCLC领域,高选择性RET抑制剂Selpercatinib已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性;目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究,比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择,实现长期无复发生存。 全球首个RET高选择性抑制剂辅助治疗早期RET融合NSCLC患者的III期临床研究——LIBRETTO-432启动 吴一龙教授:LIBRETTO – 432(NCT04819100)[7-8]是一项评价在根治性治疗后使用Selpercatinib辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究,主要终点是研究者评估的无事件生存期(EFS)。与以往辅助靶向治疗相比,该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者,还纳入了根治性放疗后的患者,使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用Selpercatinib的机会。研究主要的入排标准如下: ▎入组标准: 必须患有经组织学确诊的IB、II或IIIA期NSCLC(第8版)。 肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应(PCR)或二代测序(NGS)检测出的激活的RET融合基因。 既往必须曾接受针对IB、II或IIIA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗(手术或放射治疗)。 ▎排除标准: 如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。 小细胞肺癌证据。 根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。 既往曾接受选择性RET抑制剂(例如,Selpercatinib或Pralsetinib)治疗。 值得一提的是,LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究,计划在全球30个国家和地区开展,共入组170名患者,其中包括中国22家中心,广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动,并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定,希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。目前,该研究在国内处于患者入组阶段,有符合研究要求的患者可以与研究中心或者申办方联系入组。 LIBRETTO-432研究设计(图片出处:2021 WCLC) 从“跟随者”到“引领者”——中国研究者在全球研究中的角色变化   LIBRETTO-432研究全球与中国同步启动,中国抗肿瘤药物研发速度与国际接轨 王莉博士:LIBRETTO-432是一项全球多中心III期关键性注册研究,共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验,其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是,中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验,实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是,全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中,中国研究中心的参与数目,研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面,中国研究者的表现都令人称赞。 实际上,近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以Selpercatinib为例,该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物,主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果;随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的II期研究;再到这次启动的III期LIBRETTO-432研究,中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略,实现了中国与全球同步研发的格局,也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的,展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。 探索Selpercatinib在早期肺癌患者的应用,LIBRETTO-432研究有望打造新治疗策略 王莉博士:RET融合作为一种新型基因改变发现于肺腺癌至今仅有10年[9],以往的晚期治疗主要以化疗、多激酶抑制剂为主,Selpercatinib等高选择性RET抑制剂开启了新的治疗时代,或将使RET融合成为下一个“钻石突变”。LIBRETTO-432研究首次将RET抑制剂用于早期NSCLC患者的辅助治疗,如果这项研究能够顺利完成并达到主要终点,将为RET融合阳性NSCLC的早期患者带来更多治愈的希望。 正如大家所知道的,RET基因融合在NSCLC患者中的发生率比较低,仅为1%~2%[10]。所以LIBRETTO-432研究全球启动后,研究入组陷入开局困境。中国虽然启动晚于全球半年,但在启动后仅1个月,就完成了全球首例患者给药,开启了研究的第一个里程碑。中国患者基数庞大,中国研究者具有世界级临床研究能力和高效协作的精神,这些都使得中国能在全球研究中扮演更重要的角色。 专家简介   吴一龙 教授 肿瘤学教授,博士生导师,IASLC杰出科学奖获得者 广东省医师协会(GDMDA)会长 广东省人民医院(GDPH)首席专家 广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长 中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席 2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会(WCLC )主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长,现指导委员会主任委员 专家简介   王莉 博士 现任礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人,领导治疗领域医学团队、注册事务、临床项目管理、临床运营和医学科学等部门的20多个职能团队, 承担礼来自主研发及与合作伙伴共同研发的创新药在华的临床开发、注册和医学事务业务。  王莉博士积极致力于中国新药研发行业的发展,现任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)任R&D工作组联席主席和药物信息协会中国分会(DIA China)临床科学社团指导专家。    参考文献: [1]Ferlay […]

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【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(下)

【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(下)

十四、重组人血管内皮抑制素(针剂:15mg(3ml)/瓶)   适应证:本品联合长春瑞滨/顺铂(NP)化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项:   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期,然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况,需暂停使用重组人血管内皮抑制素: (1)出现相关心脏毒性反应时,如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 (2)≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率:基于Ⅳ期研究结果,发生率分别为:心律失常(0.7%)、心功能下降(0.2%)、出血(0.4%)、过敏反应(0.2%)。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 (胶囊:8mg、10mg、12mg)   适应证: 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项:   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此,具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg,每天一次,早餐前口服,连续服药2周,停药1周,即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应,并根据不良反应程度,在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压,如噻嗪类利尿剂,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等(鉴于药物相互作用,对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂)。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司(片剂:2.5mg、5mg、10mg) 适应证:无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项:   1.本品的推荐剂量为10mg,每天一次口服给药,在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂,不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者,用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用,以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗,或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露,在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性,在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于:过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如,伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中,发生率为44%~86%,4%~9%的患者报告了3~4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎,建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%;如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5~15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1~4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 (胶囊:100mg)   适应证:既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项:   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用,空腹状态下口服,即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服,应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量,但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应,应根据患者的耐受性,以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量:(1)首次减量至300mg,每天一次。(2)第二次减量至200mg,每天一次。(3)第三次减量至100mg,每天一次。如果患者不耐受100mg,每天一次的给药剂量,应该永久停用。 5.最常见的不良反应(发生率≥25%)为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3~4级实验室检查结果异常(发生率≥2%)为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低(校正)、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

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【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤,20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明,当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万,在癌症死因中,排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后,居第 5 位,占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示,20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位,仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例:406.4万,其中肺癌82.8万,位居第一;2016年我国因癌症死亡总人数:241.4万,因肺癌死亡人数达65.7万,仍居首位! 随着生物技术的快速发展,靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现,肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面,医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物,以供大家了解。   一、吉非替尼(片剂:250mg)   适应证:表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 用药注意事项:   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;显示寡进展或中枢神经系统进展患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于广泛进展的患者,建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整: (1)CYP3A4强诱导剂:如果未出现重度药物不良反应,吉非替尼日剂量可增加至500mg,中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天,重新开始吉非替尼250mg给药。 (2)CYP3A4抑制剂:强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢,增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时,应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者,可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼(片剂:100mg、150mg) 适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项:   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者,可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d,至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg,每天一次。 三、埃克替尼(片剂:125mg) 适应证: 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

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PD-1抑制剂作为新辅助治疗对非小细胞肺癌患者有效

PD-1抑制剂作为新辅助治疗对非小细胞肺癌患者有效

▎临床问题: 针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者,PD-1抑制剂作为新辅助治疗方案的长期有效性与可行性如何? 程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂已被证实在包括NSCLC在内的多种癌症中具有可行性和有效性。但很少有研究对PD-1抑制剂作为新辅助治疗的有效性进行长期随访评估。在这项对NSCLC患者进行为期3年随访的1b期研究中,报告了接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的患者的临床结局。Journal of Thoracic Oncology的一项研究表明:接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗时,PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的NSCLC患者具有良好的临床结局。 研究发表截图 ▎研究方案: 对IA-IIIB期的NSCLC患者共使用两次剂量的信迪利单抗(静脉注射,200mg)。在第一剂信迪利单抗注射后的29至43天内进行手术切除治疗,其后再注射第二剂。所有患者在入组时和手术前都接受了正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT),以评估给予PD-1抑制剂后的肿瘤代谢情况。其次,该研究还在32名符合条件的患者中,评估了程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的表达,并对其进行探索性分析。主要终点为安全性。总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、事件生存率(EFS)和主要病理性反应(MPR)是关键的次要终点。平均随访时间为37.8个月。 ▎主要发现: 平均随访的37.8个月期间,在R0期接受了切除术的患者中,3年OS率为88.5%,3年DFS率为75.0%。 在PD-L1表达阳性的患者中,3年OS和DFS率分别为95.5%和81.8%。 8例患者肿瘤复发,其中包括了肿瘤局部复发、肺转移、脑转移和骨转移。 PD-L1≥1%的患者比其他亚组具有更有利的临床结局(HR,0.275;95%CI,0.078-0.976)。 从该研究团队在既往文章中首次报告以来,在3年的随访时间中没有再发生新的不良事件(AEs)。 ▎不足与展望: 总的来说,这项研究是对接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的NSCLC患者长期生存率的首次研究报告。且在为期三年的随访中,PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的患者具有更良好的临床结局。 参考资料: https://www.jto.org/article/S1556-0864(22)00216-7/fulltext    

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国产ADC荣登JAMA,疾病控制率达100%!王者DS8201能否坐稳宝座?

国产ADC荣登JAMA,疾病控制率达100%!王者DS8201能否坐稳宝座?

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的一种类型,约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%,针对晚期EGFR突变NSCLC患者,一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为主,但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者,目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案(联合或不联合贝伐珠单抗)是一线标准治疗,但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此,如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物(ADC),常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看,把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜,实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2,BCMA,EGFR,CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止,全球共上市的14款ADC,7款用于治疗实体瘤,涉及到的靶点有EGFR,HER-2,Nectin-4,TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日,国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》(JAMA Oncology)发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示:MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性,并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物(ADC)。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中,NSCLC队列入组的3例患者(包括EGFR突变和驱动基因突变阴性),既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余,疾病进展(PD),后续接受MRG003治疗仅2次(6周),靶病灶直径总和均缩小50%以上,达部分缓解(PR),显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究,试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日,共22名患者参加了1a期试验,39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示:在1a期研究中,1名患者实现了部分缓解,5名患者实现了疾病稳定;在1b期研究中,8名患者实现了确认的部分缓解,12名患者实现了疾病稳定,头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率(ORR)分别为40%、44%和0%,疾病控制率(DCR)分别为100%、89%和25%。 安全性方面,研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关,大多数为1-2级。19名患者(31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件,包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌,王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan(DS8201)是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。3月28日,阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函,告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan,简称T-DXd、又称DS8201)在我国香港获得正式批准,用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着,香港市场已基本完成包装过渡和转换,也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示,截止2020年6月8日的数据,中位随访20.5个月,37名患者(20.1%)仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月;mPFS为19.4 个月(95%CI,14.1 mo-NE);确认的ORR为61.4%(12个CR),DCR为97.3%(95%CI,93.8-99.1); 12个月OS率为85%(95%CI,79%-90%),在18个月OS率为74%(95%CI,67%-80%)。初步的mOS为24.6 个月(估计为35%的成熟度)。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访,仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病(ILD)。 2022年1月17日,FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请,用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1(n = […]

半夏
非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者,往往存在较明显的临床特征,有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外,NSCLC中检出率在<5%的罕见突变,近年来关注度也迅速升温,靶向治疗进展非常迅速。 MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变,都已是有药可用的治疗位点,那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢?近期一项来自我国学者的最新分析,就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。 研究揭示8大驱动基因突变 与年龄的相关性 这项发表在Journal of Cancer上的分析中,研究团队共评估了2025例初治肺腺癌(LUAD)患者的肿瘤组织样本二代测序(NGS)结果。研究定义≤50岁属年轻患者,≥70岁为老年患者,其余年龄段患者为中间组。 纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个,即:EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。 各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示,可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高(P<0.05),而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高,EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。 表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异 精准诊疗,助力NSCLC更大获益 除EGFR/ALK两大常见敏感突变外,上述多数驱动基因突变我国已有药可用,包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。 01 MET14号外显子跳跃突变 特别值得注意的是,老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率,均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现,如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者,患者中位年龄为69-75岁[2-5],此外患者往往为女性、不吸烟,病理分期处于早期[2-3],但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者,积极开展MET基因检测。 而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性,对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者,使用靶向治疗可能更具价值,如使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗,有望既取得良好的疗效,又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。 以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例,近期在欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的临床II期研究最终生存数据显示,在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6],赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期(OS)可达12.5个月[7],且客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。 基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益,临床工作中应积极开展相关检测,做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》已提出,在临床实践中可使用NGS等检测方法,对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测,也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。 02 BRAF V600E突变 在上述分析中,BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析,发现在多因素分析模型中,BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9],但研究中仅发现24例突变患者,结论或存在一定局限性。 BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10],靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案,以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案,就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证,也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。 达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示,用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时,该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位OS分别为18.2个月和17.3个月,5年生存率分别为19%和22%,提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。 03 RET重排 而RET重排与患者年龄的相关性,目前研究尚无一致定论,既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示,84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁,与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼(Pralsetinib),已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证,用于铂类化疗经治和初治患者时,普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12],且能够诱导持久缓解和长期病情控制。 总结 从现有研究分析数据来看,各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同,其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确,但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议,不能简单一概而论。 在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下,临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测,尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检,从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。 参考文献: [1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing […]

半夏
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