非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。 安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌，王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者，往往存在较明显的临床特征，有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外，NSCLC中检出率在<5%的罕见突变，近年来关注度也迅速升温，靶向治疗进展非常迅速。 MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变，都已是有药可用的治疗位点，那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢？近期一项来自我国学者的最新分析，就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。 研究揭示8大驱动基因突变 与年龄的相关性 这项发表在Journal of Cancer上的分析中，研究团队共评估了2025例初治肺腺癌（LUAD）患者的肿瘤组织样本二代测序（NGS）结果。研究定义≤50岁属年轻患者，≥70岁为老年患者，其余年龄段患者为中间组。 纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个，即：EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。 各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示，可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高（P<0.05），而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高，EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。 表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异 精准诊疗，助力NSCLC更大获益 除EGFR/ALK两大常见敏感突变外，上述多数驱动基因突变我国已有药可用，包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。 01 MET14号外显子跳跃突变 特别值得注意的是，老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率，均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现，如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者，患者中位年龄为69-75岁[2-5]，此外患者往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期[2-3]，但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者，积极开展MET基因检测。 而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性，对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者，使用靶向治疗可能更具价值，如使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗，有望既取得良好的疗效，又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。 以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例，近期在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的临床II期研究最终生存数据显示，在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6]，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期（OS）可达12.5个月[7]，且客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。 基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益，临床工作中应积极开展相关检测，做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》已提出，在临床实践中可使用NGS等检测方法，对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测，也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。 02 BRAF V600E突变 在上述分析中，BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析，发现在多因素分析模型中，BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9]，但研究中仅发现24例突变患者，结论或存在一定局限性。 BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10]，靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案，以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案，就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证，也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。 达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示，用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时，该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位OS分别为18.2个月和17.3个月，5年生存率分别为19%和22%，提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。 03 RET重排 而RET重排与患者年龄的相关性，目前研究尚无一致定论，既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示，84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁，与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼（Pralsetinib），已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证，用于铂类化疗经治和初治患者时，普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12]，且能够诱导持久缓解和长期病情控制。 总结 从现有研究分析数据来看，各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同，其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确，但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议，不能简单一概而论。 在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下，临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测，尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检，从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。 参考文献： [1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing […]

该病例为60岁女性EGFR 19号外显子缺失（19del）突变的晚期肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，从2019年7月开始接受奥希替尼一线治疗，13个月后疾病进展（PD），并检测出MET扩增。患者从2020年9月开始接受奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg二线治疗，一个月后疗效评估为部分缓解（PR），并从11月开始将赛沃替尼剂量减半，至2021年7月PD时，无进展生存期（PFS）为10个月。随后，患者重新使用赛沃替尼400mg治疗，并获得疾病稳定（SD）。目前患者已使用EGFR&MET双靶治疗20个月。该病例由南昌大学第二附属医院徐华教授提供，并邀请南昌大学第二附属医院刘安文教授进行点评。   病例简介 病例提供专家 徐华教授：EGFR-TKI耐药分子机制复杂，再活检至关重要 在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约一半存在EGFR突变。近年来，随着EGFR-TKI不断更新迭代，EGFR突变NSCLC患者的生存时间越来越长。然而，接受靶向治疗的患者最终难免发生耐药。EGFR-TKI耐药分子机制存在较大的异质性，因此在耐药后再次组织活检，进行基因检测十分重要，有助于明确具体的耐药机制以指导后续治疗。 MET扩增是EGFR-TKI主要耐药机制之一。一项对三代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药发生情况的研究显示，在采用三代EGFR-TKI一线治疗的患者中，MET扩增耐药的比例为7%-15%；在二线治疗的患者中，比例为5%-50%[1]。此外，在FLAURA研究[2]中，奥希替尼一线治疗未出现T790M导致的获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制；而AURA3研究[3]中，奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增比例达19%。 该病例为EGFR 19del突变的晚期肺腺癌患者，奥希替尼一线治疗获得PR，但13个月出现脑转移。PD后，患者再次活检，并且组织NGS检测发现MET扩增耐药，因此二线治疗采用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg的EGFR&MET双靶治疗。 在治疗1个月后，双靶治疗的疗效显著，胸部CT检查提示肿瘤达到PR，因此从后面一个月开始赛沃替尼的剂量减半，改为200mg维持治疗。但遗憾的是，在二线治疗10个月后，患者再次PD。考虑到该双靶治疗方案仍然有效，因此重新使用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg进行治疗，并且之后病情长期维持SD。截至目前，该患者已采用双靶治疗20个月。 该病例的治疗过程提示，EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药的NSCLC患者，赛沃替尼+EGFR-TKI双靶治疗可能带来持久的获益。但值得注意的是，如果患者耐受性良好并且经济条件允许，应尽量保持足剂量的治疗，以保证患者最大程度获益。 专家点评 刘安文教授：EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药，赛沃替尼双靶治疗前景可期 MET抑制剂赛沃替尼在MET14外显子跳跃突变患者中的疗效已经获得认可，并且在临床诊疗中得到了广泛应用。TKI治疗后MET扩增耐药是当前临床上探索的重点，但目前临床上尚无统一的、标准的治疗方案。 TATTON研究[4]纳入既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，采用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗。研究结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药但T790M阴性的患者，双靶治疗的客观缓解率（ORR）约65%，中位PFS约9个月；若T790M阳性，则双靶治疗的ORR为67%，中位PFS为11个月。而且，该双靶治疗方案在后线使用三代EGFR-TKI耐药后扩增患者中也体现了一定的抗肿瘤活性，ORR为30%，疾病控制率为75%。 目前赛沃替尼仍在积极探索用于MET扩增耐药患者中的疗效，诸如随机III期SACHI研究旨在进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼用于因MET扩增引起的EGFR-TKI治疗后进展的患者的疗效与安全性，还有奥希替尼联合赛沃替尼用于接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET+局部晚期或转移性NSCLC的II期SAVANNAH研究，以及赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于经奥希替尼治疗后进展伴MET扩增/过表达的NSCLC的III期SAFFRON研究。未来随着这些研究结果的公布，将进一步积累赛沃替尼用于MET扩增耐药的证据，更有助于指导临床实践，并造福更多患者。 病例点评专家简介 刘安文 教授 主任医师、教授、医学博士、博士生导师 南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任 南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任 江西省肿瘤临床转化重点实验室主任 兼任江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员 江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员 江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员 江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员 中国抗癌协会放疗专业委员会 委员 国家自然科学基金一审专家 美国MD Anderson 癌症中心，访问学者 病例提供专家简介 徐华 教授 主任医师 南昌大学第二附属医院 主要从事肿瘤内科学的研究 江西省研究型医院学会肺部肿瘤分会常委 江西省抗癌协会食管癌专业委员会委员 江西省研究型医院学会肿瘤分会委员 主要研究方向为肺癌和食管癌个体化诊疗   参考文献： [1].Leonetti […]

我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而，相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测，我国RET基因融合检测起步较晚，临床检测尚需进一步规范。 因此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测？ 表1 RET基因融合检测适用人群   送检标本类型有哪些？ 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些？ 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT‑PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些？ 依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者。（图1） 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项： 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。   参考文献： [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

在肺癌驱动基因突变类型中，针对ALK这一钻石突变靶点，想必大家一定不陌生吧！它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代：（1）第一代：克唑替尼；（2）第二代：赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；（3）第三代：劳拉替尼。 就在最近，辉瑞的洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批！打破以往治疗僵局，钻石靶向药齐上阵，治疗ALK“三代同堂”！ 这场ALK NSCLC一线治疗之战， 谁能拔得头筹？ 洛拉替尼对线克唑，阿来也难敌其效？ 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示，因其洛拉替尼疗效优越，目前还没有获得中位无进展生存期数据！中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（ HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001；洛拉替尼ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。 PFS：NR（洛拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）,HR=0.27；3年PFS率：63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼）。   在ALK脑转移患者中，PFS为NR vs 7.2个月，HR=0.21，洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼，自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年，ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，但小编了解到，其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及！ 阿来替尼将疾病进展风险降低63%（洛拉替尼72%）；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月（洛拉替尼NR）。   恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼，这是首个上市的国产ALK抑制剂，在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]

中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2]，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。   本文将详解CROWN研究主要结果，带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采，并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。 CROWN研究简介 CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1] 图1. CROWN研究设计 本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月，洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过！[2,3] 亮点1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力 本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（图2A）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。 与此同时，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。 图2. CROWN研究中的PFS结果 亮点2：洛拉替尼强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展 ORR达83.3%，CR率超72%！洛拉替尼无惧基线脑转！ CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%（表1）。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况 超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展，洛拉替尼展现“脑保护”软实力 经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。 图3.BICR评估的至IC进展时间 亮点3：安全性良好，洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存 洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会于2022年4月23日-24日线上召开。在CSCO指南会小细胞肺癌（SCLC）专场会议上， 来自中国医学科学院肿瘤医院的应建明教授带来了《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南——病理学》的专题报告。 新版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》主要介绍2021年WHO胸部肿瘤分类（第5版）中的小细胞癌。相较于旧版，新版指南细化了SCLC临床实践内容。应建明教授从病理诊断及分子病理二个方面进行了详细解读。 病理诊断：形态及免疫组化 1 形态学 典型的SCLC形态学可从组织结构、细胞形态及核分裂数三方面进行描述。 （1）组织结构 常见肿瘤细胞紧密排列，呈片状生长； 可见神经内分泌生长模式（器官样、小梁等）； 坏死明显。 （2）细胞形态 细胞界限不清，胞浆少或裸核； 圆形、卵圆形或梭形； 直径<3个静止期淋巴细胞； 染色质细颗粒状，核仁无/不明显。 （3）核分裂数 > 10/2mm2 （中位数=80） 注意：由于不同的显微镜生产厂家及目镜视野大小不一，旧版中按照高倍视野（HPF）计算法并不准确。此算法通用于各组织器官的神经内分泌肿瘤核分裂计数。 核分裂应计数热点区域，当数值接近阈值时，应选取3个2mm2热点区域报告平均值 另外，应建明教授强调，在SCLC诊断时需考虑复合型SCLC可能。尤其当SCLC治疗后出现NSCLC（非小细胞肺癌）成分（治疗后组织亚型转化），对于临床后续治疗有重要指导意义。其诊断要点为：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下图A）、肉瘤样癌（下图B）、鳞癌（下图C）、大细胞神经内分泌癌。 注意：大细胞癌神经内分泌癌比例须≥10%，其他NSCLC成分无比例要求。 2 免疫组化 指南Ⅰ级推荐小细胞肺癌进步免疫组化明确诊断，常用免疫组化指标如下图。 CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标记，常规推荐染色； 临床实践中SCLC CgA（-）情况并不少见； 肺的小细胞癌大部分存在TTF-1（+）情况； SCLC中CK为点状或部分区膜/浆（+）。 需要特别注意的是，对于不具有NE形态学特征的，不推荐进行NE标记物染色。对于低分化的鳞/腺癌，NE标记可斑片状/点状（+），但并不影响NSCLC的分型及治疗。 此外，应建明教授解答了关于SCLC免疫组化的两个困惑： （1）SCLC一定会表达神经内分泌标记吗? 答：1.5%-10%的SCLC不表达经典NE标记。此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）有助于诊断。此外，新兴的NE免疫组化指标INSM1具有高度的敏感性，可作为辅助。 （2）NSCLC一定不表达神经内分泌标记吗? 答：在10%-20%缺乏NE形态特征的腺癌或鳞癌中，可检测到NE标记物阳性（阳性比例通常≤10%，常为CD56/Syn斑片状阳性）。但明确的腺癌或鳞癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。 分子病理：进展与尚存问题 在SCLC分子病理研究方面，近年来专家学者通过分子改变重新定义SCLC亚型。 1 分子病理研究进展：SCLC四种分子亚型 在RNA水平上，可根据关键转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相对表达定义亚型[1]。 有研究通过肿瘤表达数据和非负矩阵分析，根据转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表达及上述三种转录因子低表达进行亚型分组，分为SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的临床预后意义，SCLC-I型患者可从免疫疗法中获益[2]。其他亚型各有不同的靶点，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制剂[2]。 为更好地将上述分子分型应用于临床，目前通过免疫组化检测ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表达定义亚型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、NOTCH、HIPPO信号通路等激活[1]。分子亚型分类应用时需要注意两点： 1.复合型SCLC中YAP1低表达，因此未能代表一组独立亚型。 2.分子分型具有可塑性，四种亚型可以进行相互转化。 2 分子分型尚存问题 上述分子分型缺点主要体现在重复性、普适性及技术性。 （1）重复性问题 缺乏大样本验证； 不同检测平台，不同算法得到的类型及比例不同； 分子分型具有可塑性，存在亚型转化。 […]

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。诸多肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，见证多部指南更新。小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南也囊括其中，在23日的会场上，CSCO专家解读了2022 CSCO SCLC诊疗指南内科方面的更新要点。2022 CSCO SCLC诊疗指南在内科部分新增了骨髓保护药物，本文将针对该部分内容进行分享与解读。 与时俱进，内科部分新增骨髓保护药物推荐 新增I级推荐：度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）（1A类）。 新增II级推荐：SCLC一线治疗中，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为含铂化疗±免疫检查点抑制剂前的预防应用（2A类）。 新增II级推荐：复发SCLC二线治疗中，曲拉西利或G-CSF作为拓扑替康前预防应用（2A类）。 新增III级推荐：斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC（1A类）。 新增注释部分： 1.ES-SCLC部分：CAPSTONE-1研究、TQB2450-III-04、JUPITER028、BGB-A317-312研究。 2.复发SCLC部分：ALTER1202研究亚组结果；安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗实体瘤的IB期研究。 3.局限期SCLC部分：免疫治疗。 曲拉西利获得国内外指南推荐，化疗前使用可有效预防骨髓抑制 在2022年CSCO SCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利或G-CSF作为化疗前预防应用的推荐。本次指南新增推荐的药物曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。更为重要的是，曲拉西利在形成对SCLC患者多系骨髓保护的同时，并不影响化疗疗效与患者生存期，消除了临床医生对应用CDK4/6抑制剂后可能会影响化疗疗效的顾虑。 2021年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准曲拉西利上市，作为全球首个且唯一在化疗前预防性给药，带来全系骨髓保护的药物，将填补这一领域的市场空白，为化疗患者带来全面骨髓保护的有力武器。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中指出，当给予含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或含拓扑替康方案治疗SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防性选择，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。2021年12月，曲拉西利被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。 国内化疗导致的骨髓抑制长期面临挑战，曲拉西利瓦解困局 化疗作为SCLC治疗的基石，在晚期肺癌的治疗中占据不可替代的位置。但80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%-90%。SCLC一线化疗中大约有一半的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%-30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少分别为20%-35%和10%左右[1,2]。 骨髓抑制作为化疗药物引起的最常见的血液学毒性，不仅会影响化疗的治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。因此，本次CSCO SCLC诊疗指南的更新也表明国内SCLC患者在临床上使用化疗方案时可采取骨髓抑制预防措施，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。 国内III研究已达主要研究终点，为国内ES-SCLC患者带来福音 在ES-SCLC一线治疗的随机对照研究（G1T28-02、G1T28-05）[3-5]中，在接受含化疗的治疗方案前，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗。结果显示，曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利和安慰剂组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。 G1T28-03研究[6]显示，ES-SCLC患者在二/三线接受拓扑替康前，使用曲拉西利或安慰剂进行联合治疗，曲拉西利较安慰剂组可显著降低第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（2天 vs 7天；P＜0.0001）和严重中性粒细胞减少（40.6% vs 75.95%；P=0.016），曲拉西利组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均相似。 2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES III期研究宣布达到主要研究终点，即在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间，该研究将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行壁报展示。 曲拉西利不仅可减少骨髓抑制的发生并改善相关临床指标，还在三阴性乳腺癌临床研究中延长了患者OS。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的OS由12.6个月提升至19.8个月[7]。曲拉西利+化疗的“减毒增效”的组合正在逐步探索并破解骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，为肿瘤患者带来更长的生存和更好的生活质量。   参考文献： [1]Jwg A , MD B,  Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in […]

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病，且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来，随著分子组织检测技术的不断进步，虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而，一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说，对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多，比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路，以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换，都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明，帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是，免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限，尤其是患有EGFR和KRAS双突变，究竟患者更适合靶向治疗还是化疗，目前还存在争议。今天，我们在本案例中，小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者，且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月，一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌，肿瘤分期为IVA（cT3N2M1b）。进行了基于下一代测序的基因组检测，结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时，TMB评价为12.7 muts/Mb，认为TMB高，PD-L1的表达也评价为阳性（22C3 TPS：阳性，50%；28-8 TPS：阳性，80%） . 根据EGFR L858R突变，吉非替尼联合培美曲塞使用4个月，但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日，考虑TMB和PD-L1表达水平，给予贝伐珠单抗（400mg）、卡瑞利珠单抗（200mg）、培美曲塞（0.8mg）联合治疗。 治疗2个月后，入院时发现的肾上腺结节消失，肿瘤直径缩小至56mm×25mm（图1）。疗程4个月，肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm，疗效评价为部分缓解（PR）。 化疗6个周期后，贝伐单抗（400mg）和卡瑞利珠单抗（200mg）联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移（图1）。我们尝试继续贝伐单抗（400 mg）、卡瑞利珠单抗（200 mg）和培美曲塞（0.8 mg）的联合治疗，有趣的是，我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止，该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月（最后一次随访时间为2021年8月）。 （图1） 讨论 在既往研究表明，EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的，然而，KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应，但在治疗过程中治疗效率很低，无病生存期（DFS）也很短。考虑到EGFR L858R突变，尝试给予吉非替尼联合化疗，但患者对吉非替尼不敏感，这可能是KRAS突变的原因。有研究表明，不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时，具有EGFR敏感突变的患者预后较差，而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中，患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变，还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达（≥50%）。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例，但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速，治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗，并持续获益 […]

在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊，而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者。随着的吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。   目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。而就在昨日（4月21日），第四代EGFR抑制剂BLU-945正式在中国申报临床，给无数奥希替尼耐药患者带来新的曙光！ 打破奥希耐药困境，EGFR四代药初露锋芒 BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。 在刚刚落幕的2022 AACR年会上，第四代EGFR抑制剂BLU-945初露头角，首次公布了BLU-945治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的1期临床SYMPHONY研究结果，展现出令人鼓舞的疗效。   SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的首次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。 截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 每天一次的治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗。   结果显示：BLU-945安全耐受性良好。BLU-945的抗肿瘤效力和剂量成正比，在 200mg每天一次以上的剂量水平时，观察到明显的肿瘤缩小，包括1例未确认的部分缓解。 希望再鼎的第四代EGFR抑制剂BLU-945后续临床试验顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。 六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。   一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。   1. C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。   三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼 […]

在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据, 结果显示，术前使用三个疗程欧狄沃联合化疗，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%，同时患者总生存期早期获益趋势明显。 作为首个也是目前唯一在IB-IIIA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，CheckMate-816取得这一成果也是众望所归。早在去年的AACR上，CheckMate-816 另一主要研究终点病理完全缓解（pCR）的数据便率先缔造了“高光时刻”。结果证实，免疫新辅助较单用化疗提升pCR率超11倍（24% vs 2.2%）。 CheckMate-816证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者pCR和EFS，在短期获益的基础上再证长期生存获益。为此，我们特邀空军军医大学唐都医院胸腔外科主任姜涛教授，就该研究结果进行深入解读。     机制为先，助力实现疗效“质的飞跃” 免疫治疗要想发挥作用，首先要能有效识别肿瘤细胞。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，要识别并杀死肿瘤细胞就需要肿瘤抗原的有效呈递，而由于肿瘤切除前患者原发肿瘤中存在大量的肿瘤细胞，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷来激活免疫T细胞[1]，达到缩小肿瘤的目的。同时，通过清除隐蔽的微转移灶来降低疾病复发转移的风险。 因此，基于术后高复发、高死亡的未尽需求，以及免疫治疗应用于新辅助阶段的独特机制优势，免疫新辅助成为了近年来的研究热点。不少研究者提出，免疫新辅助治疗可能带来更大的生存效益，而这一思路也得到了首个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816的证实。 高光不断，CheckMate-816助力NSCLC免疫新辅助扬帆启航 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除IB期至IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。 pCR提升逾十倍，为可手术肺癌患者带来疗效突破 在去年AACR上公布的主要研究终点pCR数据显示，免疫新辅助组中24%的患者达到了pCR，单用化疗组的患者仅有2.2% [2]。相比化疗组，免疫新辅助组pCR率提升近11倍。 CheckMate-816 pCR结果 本次AACR上对pCR状态与EFS的探索性分析显示，pCR与EFS之间存在密切的相关性，接受免疫新辅助治疗达到pCR组与未达到pCR组相比EFS显著延长，分别为未达到和26.6个月（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37）。 CheckMate-816 基于pCR状态的EFS结果 姜涛教授表示：“pCR是NSCLC患者接受新辅助治疗的早期疗效评估指标之一。CheckMate-816免疫新辅助24%的pCR让我们初步看到了NSCLC患者能够通过免疫联合化疗新辅助治疗获益。而基于pCR状态的EFS探索性分析也令我们惊喜地看到，pCR与EFS是密切相关的，意味着在新辅助治疗当中如果pCR率高，很可能带来很好的EFS结果，这也正是我们所期待的。” 复发、进展、死亡风险降低37%，打造全人群获益新高度 在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63; 97.38% CI: 0.43-0.91; P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。 CheckMate-816 EFS结果 值得注意的是，CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显。 CheckMate-816研究亚组分析 这表明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案显著改善了可手术肺癌患者的手术长期预后，并且不受到人群特征的限制，做到了全人群获益。 虽然目前生存数据尚不成熟，但免疫联合化疗组的2年OS率达到了83%（化疗组为71%），证明免疫新辅助治疗组已经观察到良好的总生存期（OS）早期获益情形（HR 0.57；99.67% 置信区间[CI]：0.30-1.07），在未来有潜力改善可手术肺癌患者的长期治疗结局。 CheckMate-816研究OS期中分析 姜涛教授指出：“从整体结果而言，我们非常欣慰地看到无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，免疫联合化疗组的EFS均达到了有效的改善。虽然目前OS的数据尚不成熟，但我们也期待最终EFS的获益可以转化为OS的获益。此外，在CheckMate-816研究中，中国的患者占据了1/4，我也同样期待中国亚组的分析结果能带来更多的惊喜。” 安全有据可循，全面护航手术进行 此次公布的安全性数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率相似（34% vs 37%），手术相关3-4级不良事件发生率相似（11% vs 15%），治疗相关死亡率两组分别为0%和2%。免疫新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的手术治疗结局数据显示[3]，纳武利尤单抗联合化疗组中共有94%患者完成了3个周期的新辅助治疗，而化疗组的完成率为85%。经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）。对于分期较晚的IIIA期患者，纳武利尤单抗联合化疗组的手术率为83%，同样高于化疗组的72%。这意味着，在化疗基础上联合纳武利尤单抗不但不会延误或影响后续的手术治疗，反而提高了患者接受根治手术的机会，对早期患者的疾病预后产生积极作用。 FDA获批+NCCN指南，免疫新辅助亮剑NSCLC临床实践 基于CheckMate-816研究的结果，2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该获批对于NSCLC诊疗格局而言是一个重要的转折点，这表明免疫联合化疗方案正式进入了新辅助治疗领域。 NCCN指南推荐 2022年第3版NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中针对NSCLC的新辅助治疗策略也进行相关推荐——纳武利尤单抗360 […]

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）于2022年4月23-24日在北京以线上+线下相结合的方式。这场盛大肿瘤学会，汇集了全国各地的知名学者！快来围观找药小编《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》要点更新的深度解读！ 更新一：NSCLC基因检测更加全面 MET-14外显子跳跃突变检测，有Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。（3类证据） 小编解读：METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。 更新二：早、中期原发性非小细胞肺癌的更新 ⅡA、ⅡB期NSCLC的治疗，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 可手术ⅢA或B(T3N2M0)期 NSCLC的治疗，分层为T3-4N1或 T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)治疗部分，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 小编解读：此次更新主要是基于一项来自全球、多中心、开放标签、随机的IMpower010 试验结果。 这项实验共纳入了1280 名患者纳入了该实验并接受了，1-4个周期的顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛治疗，其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的阿替利珠单抗或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 与最佳治疗方案相比，为期1年的阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著提高了PD-L1≥1% 人群的全切除II-IIIA期NSCLC患者(接受过以铂类为基础的辅助化疗)的无病生存期(DFS) (分层危险比[HR] 0.66；95%CI 0.50-0.88；p=0.004)。 更新三：IV期驱动基因阳性NSCLC更新 EGFR敏感突变一线治疗部分:上调“阿美替尼”至Ⅰ级推荐; EGFR敏感突变后线治疗部分:上调“伏美替尼”至Ⅰ级推荐; 新增“信迪利单抗+贝伐单抗+培美曲塞+顺铂”作为Ⅲ级推荐。   EGFR20号外显子插入突变后线治疗部分新增“Mobocertinib”作为Ⅲ级推荐 小编解读： 1.阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），Ⅲ期AENEAS是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR […]

政策简报 国家药监局发布医疗器械监督抽检结果 12批（台）产品不合格 20日，国家药监局发布公告称，为加强医疗器械监督管理，保障医疗器械产品质量安全有效，国家药品监督管理局组织对椎间融合器、半导体激光治疗机等5个品种进行了产品质量监督抽检，共12批（台）产品不符合标准规定。其中，椎间融合器2批次；半导体激光治疗机1台；二氧化碳激光治疗机1台；手持式超声诊断设备1台；手术无影灯7台。（国家药监局）   武汉同济医院被罚5900万   日前，武汉市医保局官网发布了一则《关于华中科技大学同济医学院附属同济医院违规使用医保基金情况通报》，通报称，根据举报线索，武汉市医保局对华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年1月至2020年9月期间骨科高值耗材医保基金使用结算情况开展调查，发现该院骨科存在以不实耗材品规信息违规结算的问题，造成医保基金损失约2334万元。通报信息显示，武汉市医保局依据《社会保险法》《医疗保障基金使用监督管理条例》作出如下行政处理：1.责令整改；2.对该院自查并主动退回违规医保基金金额约1916万元处2倍罚款3831万元；对检查发现的骗取金额约419万元处5倍罚款2093万元，合计约5925万元；3.责令该院暂停骨科8个月涉及医疗保障基金使用的医疗服务；4.依法依规向有关部门移送该案问题线索。（武汉市医保局）   国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂   20日，国家药监局再次审查批准2个新冠病毒抗原检测试剂产品。截至4月20日，国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂产品。（国家药监局） 产经观察 强生2022年Q1总收入234.26亿美元 19日，强生公布2022年第一季度业务，总收入234.26亿美元，同比增长5%。其中制药业务收入128.69亿美元，同比增长6.3%。从业务单元划分上，强生将之前的医疗器械（Medical Devices）正式更名为MedTech，这也体现了公司管理层对业务布局调整方向上的新思考。（医药魔方）   吉利德或将进行重大转型   日前，吉利德对其业绩前景进行了长期展望。公司预计，到2030年肿瘤业务将占到总收入的三分之一。这也就意味着，公司未来需要进行重大转型。根据公司发布的财报，吉利德2021年肿瘤学收入主要来自六种产品，其中大部分来自乳腺癌药物Trodelvy（3.8亿美元）、细胞疗法Yescarta（6.95亿美元）以及Tecartus（1.76亿美元）。未来，这些药物销售量预计呈持续增长趋势。（新浪医药新闻）   凯莱英一季度净利润4.99亿元 同比增长224%   20日，凯莱英披露第一季度报告。报告期内，公司实现营业收入20.62亿元，同比增长165.28%；净利润4.99亿元，同比增长223.59%；扣非净利润4.86 亿元，同比增长 275.76%；基本每股收益1.91元。（企业公告）   罗欣药业证券事务代表杜恩斌辞职 朱雪云接任   20日，罗欣药业发布公告称，杜恩斌因个人原因申请辞去证券事务代表职务，辞职申请自辞职报告送达公司董事会之日起生效，辞职后不再担任公司及子公司任何职务。同时，公司同意聘任朱雪云为新任证券事务代表，任期自董事会审议通过之日起至第四届董事会任期届满之日止。（企业公告）   再生元2.5亿美元收购Checkmate、与SpringWorks开展多发性骨髓瘤疗法合作   日前，再生元宣布将以约2.5亿美元的价格收购Checkmate Pharmaceuticals及其下属的研究型免疫激活剂Vidutolimod，此外还表示将与SpringWorks Therapeutics进行临床试验合作，共同评估再生元REGN5458与SpringWorks药物nirogacestat联用在多发性骨髓瘤患者中的疗效。（新浪医药新闻）   强生达成阿片类药物和解 赔偿6.3亿元   据央视财经消息，当地时间18日，美国制药商强生公司与西弗吉尼亚州达成和解协议。根据协议，强生公司将向西弗吉尼亚州支付9900万美元，约合6.3亿元人民币，同时西弗吉尼亚州将不再追究强生公司在助长阿片类药物泛滥中的责任。（央视财经） 利用人工智能预测临床试验结果 机器学习新锐获5000万美元助力 今日，Unlearn公司宣布完成5000万美元的B轮融资，该公司致力于使用机器学习，构建患者的数字化双胞胎，从而让临床试验以更小的规模，更迅速地进行。（药明康德）   开发新一代树突状细胞疫苗！恒赛生物完成Pre-A轮融资   20日，中山恒赛生物科技有限公司宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资由富汇创投领投，恒粤投资跟投，融资资金将应用于树突状细胞（DC）疫苗产品的临床开发、新管线的研发以及团队招募等。（医药观澜） 药闻医讯 治疗非小细胞肺癌 阿斯利康/第一三共重磅ADC获优先审评资格 今日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu的补充生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。（药明康德） 针对胃癌 […]

2022年4月20日，FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA)，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是，此前在 2020 年 5 月，这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请，标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后，又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验，旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者（n = 90），队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201，而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率，关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示：HER2 突变队列（队列2）患者在接受 DS8201（6.4mg/kg）治疗后，由 ICR 评估的客观缓解率（ORR）为 54.9%（95% CI: 44.2-65.4），其中包括 1 例完全缓解（CR，1.1%）和 […]

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

肺癌死亡率在所有恶性肿瘤中位居第一，严重威胁人类健康。对于早期肺癌的治疗，外科手术是首选方式。III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有很大的异质性，手术前的新辅助治疗以及手术后的辅助治疗非常重要。在所有NSCLC中，我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%  VS 西方患者10%~15%），基于ADAURA研究，奥希替尼获批用于IB-IIIB期R0切除患者的术后辅助治疗。成为首个获批用于早期NSCLC的靶向药。目前，针对术前新辅助，尚未有EGFR-TKI获批。术前化疗引起的肺损伤也可能使后续手术切除更加困难，关于最佳治疗方法尚无共识，术前治疗后手术切除的作用仍存在争议。 近日，我国Shao Feng、Zhang Qiang等医生发表了一篇案例报道，报道了阿美替尼用于术前新辅助的三个案例，一起来看一下吧~ 案例一： 一名 64 岁的中国男性高血压患者，40年吸烟史，于 2021 年 1 月因刺激性咳嗽和痰中带血到当地医院就诊，胸部计算机断层扫描 (CT) 显示 7.8 ×左上肺空间 4.9 厘米。肺穿刺活检示鳞癌，免疫组化显示PD-L1高表达，TPS≥90%，NGS检测EGFR突变（外显子19缺失），临床分期为IIIC（T3N3M0）。PET/CT示左侧肺癌伴阻塞性肺炎，左侧锁骨区、前腔静脉后方、主动脉窗、左侧气管旁区、双肺门淋巴结肿大，FDG代谢增加。大脑的磁共振成像 (MRI) 显示没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，这使得她的恶性肿瘤兼容。 患者于 2021 年 1 月开始进行全身化疗，初始剂量为 400 毫克白蛋白结合紫杉醇和 0.4 毫克卡铂。在卡铂的第二次化疗输注期间出现皮疹和瘙痒，因此停止使用卡铂治疗。化疗2个周期后，客观肿瘤缓解通过RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准）评价为疾病稳定（SD）。2021年2月开始口服第三代EGFR-TKI 阿美替尼（110 mg/天）近8周后，影像学显示肿瘤明显消退，病灶体积缩小至2.2×2.0×1.8 cm，部分缓解（PR），临床分期降至 IB 期 (T2N0M0)。经外科医生评估后，患者符合手术条件，于2021年4月经患者同意行VATS左上肺叶切除术+淋巴结清扫术。术后病理示间质纤维肺组织伴大量淋巴细胞浸润，大量坏死组织，残留肿瘤细胞<10%（主要病理反应，MPR），被认为是鳞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼新辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。   案例二： 一名 68 岁的中国男性，3 级高血压于 2020 年 12 月入院，体检发现有 1 周的肺占位史。胸部 […]

临床问题： 血液肿瘤突变负荷（bTMB）能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期非小细胞肺癌（NSCLC）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物？ 回顾性研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）中的肿瘤突变负荷（TMB）有望预测从PD-L1/PD-1抑制剂获得的收益。一项来自Nature Medicine的2期B-F1RST试验探究了bTMB能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物。 研究发表截图 研究方案： 在局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）患者中，使用一线阿替利珠单抗单一治疗。联合主要终点有：基于RECIST 1.1，由研究者评估的客观缓解率（ORR）；高、低bTMB亚组之间在预定的bTMB≥16（14.5个突变每兆碱基）临界值时，由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括有：研究者评估的PFS、总生存期（OS）、不同bTMB临界值的应答持续时间以及安全性。 主要发现： bTMB＜16组与bTMB≥16组的研究者评估的PFS在统计学上无显著意义；然而，bTMB≥16组与更高的ORR相关，ORR随bTMB临界值增高而改善。 未观察到新增安全事件。 探究性分析表明，最大体细胞等位基因频率（MSAF）＜1%的患者比MSAF≥1%患者的OOR更高；然而进一步分析显示，这种效果是由较好的基线预后而非MSAF本身所致。 在36.5个月的随访期间，OS探究性分析发现，与bTMB＜16组相比，bTMB≥16组与更长的OS有关。 不足与展望： 总的来说，需要进一步研究和检测优化，以开发bTMB作为免疫疗法的预测性、独立的生物标志物或与其他生物标志物联合使用。 参考文献： [1].https://www.nature.com/articles/s41591-022-01754-x  

每个孩子都是带着父母的希望降临人间的，是备受呵护的小天使，只要孩子能健健康康地出生，孕妈妈付出再多也觉得是值得的，陪伴孩子成长的每一天更是如履薄冰！ 然而山东省济宁市的一个小姑娘，化名安安，就在8岁这样一个花朵般的年纪竟天降噩耗，被确诊为肺癌晚期，右侧胸腔内都已经出现积水，肺上有肿块，肺、胸膜及纵隔淋巴结上皆有癌细胞转移，医生表示孩子已经没有任何希望了。此刻犹如晴天霹雳，孩子妈妈当场晕厥。 “ 是上天注定，还是另有隐情？ 原来孩子爸爸有十几年的吸烟史，是个名副其实的“老烟民”，每天能吸两包烟，在孩子面前烟不离手，当孩子尚在妈妈肚子里的时候，面对孕妇更是丝毫不避讳，从来没想过自己吸烟会对孩子造成任何影响。 如今孩子确诊为肺癌晚期，罪魁祸首就是孩子爸爸的二手烟。此时孩子爸爸崩溃不已，后悔万分，万万没想到自己的“烟瘾”竟“扼杀”了亲生女儿，即使花光全部积蓄，借来再多的钱，也无力回天了…… 有人会问 真的有那么严重吗？ 不容小觑的二手烟 众所周知，吸烟是肺癌的重要诱因，80％的肺癌是由吸烟导致的[1]。有研究表明，如果一个人每天吸入二手烟的时间超过15分钟，其患肺癌的几率与抽烟者是一样的。另外长期吸入二手烟还会增加患慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心血管疾病、糖尿病、慢性咽炎等疾病的风险。 谈到肺癌，它还与遗传有关，所以国家提倡优生优育，做孕前检查，其中就包括遗传检查，夫妇两人需在备孕前3个月开始戒烟酒、服用叶酸片、适当锻炼、不熬夜、营养均衡摄入、增强体质，让未来的宝宝赢在起跑线上。不知安安的父母在备孕时是否有注意到这些。 二手烟对女性及孕妇的危害更大，女性长期吸二手烟会对生殖功能、性功能、内分泌等多方面产生不良影响，导致不孕不育。二手烟暴露还是导致孕妇发生妊娠期高血压、妊娠合并症的重要危险因素。90%被动吸二手烟的孕妇子宫羊水中能够检测出尼古丁等有害物质，说明烟草烟雾对子宫内环境直接造成污染[2]。安安的爸爸有着十几年的吸烟史，可见安安妈妈在怀孕的时候，腹中的胎儿就已经在饱受二手烟的煎熬了。 儿童是环境污染的最大受害者，由于儿童天性好动、自我保护能力较差，呼吸系统、神经系统、 免疫系统功能不健全等原因，使得他们最易受到二手烟的侵害，容易导致婴儿猝死综合征、哮喘、肺炎、肺功能降低、中耳炎等疾病。此外，烟雾中的尼古丁等有害物质刺激大脑会使动脉粥样硬化形成，长期被动吸烟的孩子，其智力发育明显比在非烟雾环境中长大的孩子差[3]。 如果爸爸没有长期吸烟，如果安安和其他的同龄小朋友一样，还是可以每天无忧无虑，开开心心的上学、为父母跳起新学的舞蹈、在公园骑着最喜欢的粉色滑板车、背诵慈母手中线……然而，现实总是残酷的…… 吸电子烟是不是就可以降低二手烟的危害了？ 研究表明，电子烟加热溶液产生的二手气溶胶（电子烟的二手烟）是一种新的空气污染源。其中包括颗粒物质（包括细颗粒物和超细颗粒物）、丙二醇、某些挥发性有机化合物、某些重金属和尼古丁。并非像很多营销宣传的那样，仅仅是“水蒸气”而已。 对比无烟的清新空气，二手气溶胶可以造成PM1.0值高出14倍～40倍，PM2.5值高出6倍～86倍。尼古丁含量高出10倍～115倍，乙醛含量高出2倍～8倍，甲醛含量高出20%。此外， 电子烟产生的某些金属含量，比如镍和铬，甚至比传统卷烟二手烟产生的含量还要高[2]。 所以，无论是传统卷烟产生的二手烟，还是电子烟产生的二手气溶胶，其危害都不容小觑。 那出去吸烟，远离孩子是不是就安全了？ 三手烟是人们在吸烟时，附着在衣服、头发、皮肤、墙壁、窗帘、家具等物质上的烟草烟雾，即使在停止吸烟后，物体表面残留的烟雾化合物仍然可以与室内空气中化合物反应而产生新的污染物，这些残留的三手烟有着很强的附着力，能够留存几周甚至几个月，持续对人们的身体健康产生危害。 可想而知安安的家中每时每刻无不都是在被污染物吞噬着。更要注意，不要刚吸完烟，就过来逗孩子玩或者抱孩子！ 写在最后 看到这里，还在心存侥幸吗？“健康的烟”是完全不存在的！因图一时之快，而摧毁孩子健康的未来，日夜陪伴的亲人，竟成为了“无情的杀手”。 屏幕前的你如果已然是一位烟民，请一定记得戒烟，为了自己和家人的健康，至少要着手尝试，哪怕少吸一些呢，请不要放弃！ 让孩子们免受二手烟的侵害，不再让悲剧上演，是全社会刻不容缓的使命！ 参考文献 [1]黄永惠.吸烟与肺癌之间的关系探究[J].休闲,2019(06):280. [2] 刘前桂.伤人于无形的二手烟[J].大众健康,2021,(5):22-23.DOI:10.3969/j.issn.1002-574X.2021.05.005. [3]The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. National Institutes of Health and Human Services; US Department of […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

小细胞肺癌是一种侵袭性强、预后差的肺癌，其中ES-SCLC癌细胞更易发生转移。目前，ES-SCLC仍以化疗或化疗联合PD-L1抑制剂治疗为主。但是化疗后容易进展，5年生存率一般低于5%。预后长期未好转。ES-SCLC的标准一线化疗方案通常为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但一般无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。对于ES-SCLC一线治理方案，仍待解决~ 早在今年3月31日，NMPA就批准了复宏汉霖自主研发的PD-1抑制剂 H药斯鲁利单抗联合化疗同步放疗在未接受治疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中的随机、双盲、国际多中心、III期研究的临床试验申请。 近日，斯鲁利单抗又获新进展，FDA 授予其孤儿药资格，用于治疗小细胞肺癌患者！预计，将成为全球首款一线治疗SCLC的PD-1单抗！ 4 月 11 日，CDE 官网显示，斯鲁利单抗递交了一项 新适应症上市申请 并获得受理，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。 新适应症的上市申请是基于ASTRUM-005 研究，试验纳入了567名既往未经治疗的 ES-SCLC 患者，并以 2:1 的比例随机分配接受由的斯鲁利单抗加化疗（卡铂和依托泊苷组成）或安慰剂加化疗。 符合条件的患者是组织学或细胞学证实的疾病、既往未接受过 ES-SCLC 全身治疗且器官功能正常的患者。根据组织学或细胞学，该研究排除了混合性 SCLC 患者、已知对任何单克隆抗体严重过敏史、已知对卡铂或依托泊苷过敏的患者，以及怀孕、已知有精神药物滥用或药物成瘾史的患者，以及具有任何临床特征可能导致根据研究人员的判断提前终止治疗的患者。为了评估 OS，研究中的患者按其 PD-L1 表达水平是阳性、阴性还是不可用、是否存在脑转移和年龄（≥ 65 岁与 < 65 岁）进行分层。 研究的主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。 截至2021年10月22日，中位随访时间为12.3 个月，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.38个月和11.10 个月（风险比（HR）为0.62，P<0.001）；斯鲁利单抗组和安慰剂组的2年OS分别为43.2%和8.0%。在亚洲人群中，斯鲁利单抗表现更为出色！和安慰剂组相比中位OS为16.03个月和11.10个月（HR=0.59，P <0.001）。 研究结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线ES-SCLC 患者的OS，且具有良好的安全性！ 化免联合，一线治疗小细胞功不可没！ 首款获批一线ES-SCLC用药，阿替利珠不辱使命 阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在2021年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！ 试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。 研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。   最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。 NMPA批准I药新适应症 ，一线治疗SCLC OS可达53.7%！ 2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！这次新适应症是用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。 I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗。 结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs […]

2022年度美国癌症研究学会学术年会大会（2022 AACR）于当地时间4月8-13日举行，带来国际肿瘤学领域治疗的最新前沿进展。上海海和药物研究开发股份有限公司具有全球自主知识产权的口服强效、高选择性的小分子MET抑制剂谷美替尼（SCC244）全球关键II期GLORY研究结果亮相本次AACR大会，并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科医院陆舜教授进行口头报告。 研究表明，在治疗携带MET14外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为60.9%，初治人群ORR更是高达66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，并且对脑转移患者有效。医学界肿瘤频道对此进行了深度报道，并诚邀陆舜教授解读研究背后价值。 陆舜教授AACR报告截图 肺癌罕靶治疗进展不断， 任何一个“小群体”都值得被看见 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织（WHO）Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等经典靶点外，MET、EGFR20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）、KRAS等少见或罕见靶点研究也逐渐引起重视，尤其是MET靶点的研究不断取得突破，为患者带来长期生存的希望。 MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展，主要形式包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。作为原发驱动基因，METex14跳跃突变在总体患者中的发生率约为2%-3%，其中肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率较高，为20%-31.8%；MET融合在总体患者中的发生率为0.5%；MET过表达的发生率为25%-75%。此外，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%；作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[2]。 陆舜教授介绍道：“针对MET靶点系列的研究距今为止差不多有38年的历史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在包括胃癌、肝癌、肺癌等多个癌种中的尝试和探索并不十分顺利。直到2015年，我们团队首次在发现了MET-TKI在METex14跳跃突变的患者中展现出显著的疗效，随后我们团队也一直致力于METex14跳跃突变对应新药的研发。” 针对METex14跳跃突变的相关研究进行得如火如荼，但要真正落地实践，仍存在一定“距离”和挑战。“我们面对的第一个挑战是诊断，前面已经提到MET有不同基因改变形式，因此应该如何从中筛选出METex14跳跃突变的获益人群是临床医生首要解决的问题。目前基因检测主要有两种方式——聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。第二个挑战就是如何为这部分患者选择合适的药物从而提高疗效。以往此类患者的治疗手段有限，疗效欠佳[3]，不管是化疗还是免疫治疗也未能提高此类患者的疗效[4-5]。目前中国获批治疗METex14跳跃突变NSCLC的药物仅有一款，也是由我担任主要研究者，总的来说可及性和选择都较为有限。”陆舜教授谈道。 研究设计匠心独运， GLORY研究“走出国门” GLORY研究是一项全球多中心、单臂、开放标签研究，纳入了既往接受不超过2种全身治疗或未接受全身治疗（不耐受化疗或不适合化疗）的METex14跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC患者。入组患者接受谷美替尼300 mg QD，21天/每周期直至出现疾病进展、或不肯耐受毒性和死亡。并且分为初治队列和经治队列以探索谷美替尼不同应用时机。 为了更加客观、公正，GLORY研究主要研究终点为盲态独立评审估委员会（BIRC）评估的ORR。次要终点是ORR（由研究者评估）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、达到缓解时间（TTR），无进展生存率（PFS）和总生存期（OS）等。 值得一提的是，谷美替尼作为国产原研药物，而其关键II期GLORY研究则在全球展开，除了纳入中国NSCLC患者以外，还纳入了日本NSCLC患者。陆舜教授补充道：“谷美替尼在临床研发阶段已经走向国际化道路，并朝着被国际认可的本土创新抗肿瘤药的方向而努力”。 疗效与安全性兼具， 谷美替尼带来全新希望 从全球关键II期GLORY研究入组患者的基线肿瘤史来看，87.7%为IV期局部晚期或转移性NSCLC，意味着入组患者疾病分期都较晚，病情较重，从病理类型上来看，74%为腺癌，10例患者（13.7%）在基线即存在脑转移。 疗效结果显示：66.7%的初治患者疾病得到缓解，51.9%的经治患者疾病得到缓解，总体来看60.9%的患者疾病得到缓解；88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的经治患者疾病得到控制，总体来看82.6%的患者疾病得到控制，无论是初治还是经治人群均高度有效。 同时谷美替尼展示了持久的肿瘤缓解：中位DoR为8.2个月，42例肿瘤缓解中30例（71%）缓解仍持续，预计谷美替尼的DoR有较大的上升空间。   脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而谷美替尼在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的NSCLC患者带来了希望——10例脑转移受试者中8例达到部分缓解（PR，由BIRC评估）；同时脑转移灶在研究者评估中被选为靶病灶的5例患者也达到了颅内肿瘤缓解。 陆舜教授表示：“全球关键II期GLORY研究极为可观的ORR、DCR证实了谷美替尼能够为METex14跳跃突变NSCLC患者带来快速且深度的缓解，有望进一步转化为长期获益。而长期疗效DoR更是展现出谷美替尼能为患者带来长远缓解的硬实力。” 从安全性数据上来看，常见治疗相关不良事件（TRAE，≥10%）中3级或3级以上AE发生率较低，尤其是肝肾毒性，总体安全性特征良好，意味着能为患者带来疗效和安全性的双重获益。 展望未来，中国MET靶点治疗之路必将走得更宽、更远 尽管METex14跳跃突变在我国NSCLC的群体中仅占一小部分，但考虑到我国NSCLC患者基数庞大，任何一个“小群体”都值得被看见，值得被关注。更值得一提的是，全球关键II期GLORY研究的数据结果将对中国、日本乃至更多地区的NSCLC患者精准临床实践产生重大的影响。 同时全球关键II期GLORY研究也能够回答更多临床问题，比如用药时机——GLORY研究纳入了初治和经治的患者，并且在两个人群中都能够看到谷美替尼的显著获益，同时谷美替尼也展现出一线使用的优势趋势。对于临床医生来说，谷美替尼的用药时机更加灵活，也有望覆盖更多的METex14跳跃突变的NSCLC患者。 陆舜教授谈道：“谷美替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中已经证实了其应用价值，我们也积极在MET扩增和MET蛋白过表达的实体肿瘤患者中开展临床研究，进一步探索适合谷美替尼精准靶向治疗的目标患者，力争让更多的患者获益。相信随着谷美替尼的步步推进，中国METex14跳跃突变NSCLC患者的生存现状也会‘更上一层楼’。“ 更令人惊喜的是，MET抑制剂谷美替尼片（研发代号：SCC244）已正式纳入优先审评品种名单（受理号：CXHS2200010国，公示日期：2022-02-17），“意味着在不久的将来，中国METex14跳跃突变NSCLC患者将迎来全新且强劲的治疗选择！”陆舜教授说道。 专家简介   陆舜 教授 主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴  上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任 中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长 DIA中国区顾问委员会副主席 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员 上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长 国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员 美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委  上海市抗癌协会常务理事 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员   […]

随着精准医疗的不断发展，靶向治疗在肺癌的临床诊疗中发挥着至关重要的作用。作为进行靶向治疗的必备前提，检测出相应的基因突变才可以为患者制定行之有效的治疗策略。因此，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，国内外诊疗指南均建议对患者进行基因检测，组织样本检测是目前的“金标准”。而是否能获得组织活检标本、组织活检样本是否足够、质量是否符合检测标准等都是临床实践中面临的难题。 仍有一部分转移性NSCLC患者没有足够的肿瘤样本进行全面的基因检测，同时，为了得到足够组织样本去重复活检则会延长患者的诊断过程，延迟治疗启动的时间[1-3]。基于外周血的二代测序（NGS）的优势在于其能够克服与组织标本检测相关的一些限制，为组织标本不足/不可及的患者缩短启动治疗所需的时间，并指导临床医生用药。 那么，仅对血浆样本的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测以判断是否存在驱动基因阳性，能否真正筛选出靶向治疗获益的患者呢？BFAST试验应运而生，其旨在前瞻性地评估初治晚期或转移性NSCLC患者中血浆基础生物标志物与靶向治疗或免疫治疗临床疗效之间的关系，其中ALK阳性队列的数据发表于Journal of Thoracic Oncology（JTO）[4]。 图1 官网截图 仅通过血检指导阿来替尼用药，研究者评估的ORR可达 87.4%！ 本试验纳入了年龄≥18岁的IIIB期或IV期NSCLC患者，并允许无症状或经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者入组。入组患者通过FoundationACT（一种液体活检产品，可用于检测62种常见基因突变）进行检测并检测血浆肿瘤突变负荷（bTMB）。 通过血浆NGS检测到的ALK重排患者，每天两次服用阿来替尼600 mg。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为独立审查机构（IRF）评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率和安全性。研究者还评估了基线CNS转移患者的ORR以及循环生物标志物和治疗缓解之间的关系，以此作为探索终点。 本试验目前总共筛查了2219名患者，98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中，119名患者（5.4%）检测出ALK阳性；87人符合标准并接受阿来替尼治疗。中位随访时间为12.6个月（范围：2.6-18.7）。经研究人员确认的ORR为87.4%（95%CI 78.5%–93.5%），经IRF确认的ORR为92.0%（95%CI 84.1%–96.7%）。 研究者确认的12个月缓解持续率为75.9%（95%CI 63.6%–88.2%）。在35名基线CNS转移的患者（40%）中，研究人员评估的ORR为91.4%（95%CI 76.9%–98.2%）。中位PFS尚未达到；研究者评估的12个月PFS率为78.4%（95%CI 69.1%–87.7%）。安全性数据与已知数据一致。 表1 BFAST试验ALK阳性队列疗效结果 BFAST试验能给临床实践哪些启示？ 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的IHC，PCR，FISH等方法过渡到NGS，分析所得信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情，正如本文所展示的BFAST试验。 BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。其ALK阳性队列达到了其主要终点，经研究者评估的确认ORR为87.4%，经IRF评估的确认ORR为92.0%，这些数据与ALEX研究接近。本试验的筛查结果显示，ALK突变率为5.4%，与既往文献报道的5%接近，同时高于既往接受基于血浆筛查的人群。 同时，BFAST试验的初步生物标记物分析显示，TP53是影响疗效的不良预后因素。这种关联以前曾在ALK/TP53共突变肿瘤患者中报道过，与TP53野生型肿瘤相比，同时有TP53突变的患者，PFS和OS显著缩短。BFAST试验基因组共突变及其临床影响的进一步分析正在进行中。 目前组织检测仍是肿瘤基因检测的“金标准”，液体活检可以作为组织活检的很好的补充，两者各有优劣，相信随着检测技术的发展，无创的、动态的检测或许能够在肿瘤早筛、治疗、复发监测等方面发挥更大价值，同时液体活检能够克服组织活检带来的肿瘤异质性的问题。ALK突变约占我国肺腺癌患者的4%-6%，临床医生对晚期NSCLC患者展开针对性的基因检测，以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽早用上阿来替尼等合适的新型ALK-TKIs，是改善患者预后的关键。而此次BFAST试验的公布，更是打开了ALK基因检测的“新大门”，或能够为更多无法获得组织样本或组织样本量不够的晚期NSCLC患者提供更多治疗的可能，从而进一步扩大获益人群。 专家简介   袁冬梅 教授 南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授、医学博士 发表SCI论文10余篇 主持国家自然科学基金青年基金一项，主持江苏省自然科学基金青年基金一项 江苏省“科教强卫工程”青年医学人才   参考文献： [1]Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced […]

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差，亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前，ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何？ 2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。 该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA […]

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼（SH-1028）治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼（Oritinib ，SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药，ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间，228 例患者入组，入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁，57.3% 的患者为女性，24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时（2021 年 9 月 17 日）统计显示： 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ，客观缓解率（ORR） 为 60.4%（95% CI：42.4%，68.8%），疾病控制率(DCR) 为 92.5%（88.3%，95.6%），中位无进展生存期（mPFS） 为 12.6 个月（95% CI：9.7，15.3），中位缓解持续时间（mDOR ）为 12.5 个月（95% CI：11.2，NA），中位总生存期（mOS） 未成熟。 常见副作用： 最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见。 间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。 ALK抑制剂中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（PFS），但最终仍会出现耐药进展。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）与阿来替尼（alectinib）相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前用于二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）。 本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头，针对国内已经获批上市的4种ALKi，回顾和总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合专家的临床实践经验，总结了ALKi不良反应的临床管理建议，为ALKi的临床应用提供指导策略和意见。 ALKi相关不良反应及其处理 一、胃肠道不良反应 胃肠道不良反应是ALKi最常见的不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。 1. 恶心呕吐 恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应。 根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制定个体化的防治方案。同时，止吐方案的制订还应充分考虑同时使用的非抗肿瘤治疗导致恶心呕吐的风险（如患者合并使用阿片类镇痛药等）。 在设计止吐方案时要考虑到实际问题，如处理时的背景（住院患者或门诊患者）、首选给药途径（口服、经皮或肠外）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂作用持续时间和给药间隔时间、患者对每日给予止吐药物（如糖皮质激素）的耐受性、依从性、顺应性等问题和个体的风险因素。 对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案。 对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案； 对于2级呕吐，建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。 对于呕吐持续>2级药物不良反应，建议停药直至症状缓解至≤1级药物不良反应，然后降低药物剂量重启治疗。 对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。 2. 腹泻 腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。 腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。 对于ALKi患者，可参考表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）预防及处理腹泻的方案。 收集患者接受ALKi治疗开始前6周的排便情况，以便更好地评估ALKi导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估； ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。 对ALKi导致腹泻的患者，处理措施可参考EGFR-TKI导致腹泻的处理方案（表4、表5）。 3. 便秘 便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。 便秘表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。其中排便次数减少指每周排便<3次。 增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整可以预防便秘。 对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。 对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。 对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。 二、药物相关性肝损伤 药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是ALKi比较常见的不良反应，以血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBiL）等实验室指标升高为主要判断依据。 在4种药物的II期/III期临床研究中均有DILI的报道 DILI的临床表现通常无特异性，患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。胆红素升高者可出现皮肤巩膜黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。 DILI除了非特异性的临床表现与肝酶升高以外，其他影像学检查如超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等对诊断DILI也有临床提示作用。同时，在临床诊断过程中，需要排除肿瘤自身原因与其他非ALKi引起的肝脏损害。 由于3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真正进展为重度DILI的情况相对较少，因此在多数情况下，肝酶升高并非是立即停药的指征。但当出现TBIL升高时，需要引起警惕，若继续用药则有可能诱发肝功能衰竭的危险。 不同ALKi药物的肝损伤不良反应剂量调整也可参考药物说明书推荐，如塞瑞替尼建议：当ALT或AST>5×ULN、总胆红素<2倍正常值时，应当停止用药，直到ALT/AST恢复到基线或者<3倍正常值时，由150 mg剂量慢慢恢复到正常量。当ALT或AST>3×ULN、总胆红素>2×ULN（不存在胆汁淤积或溶血）时，应终止用药。 此外，对于合并病毒性肝炎的患者，如携带乙型肝炎病毒（ HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）有研究报道TKIs可诱导HBV的活化，其确切机制目前尚不清楚，可能与TKIs的脱靶效应导致HBV的活化有关，因此对于接受TKIs治疗的NSCLC患者，在治疗期间存在有临床意义的HBV活化的风险。 目前，对于接受TKIs治疗的HBsAg阳性抗HBS Ag阴性/抗HBC阳性的患者，在开始TKIs治疗前应进行HBV DNA水平的检测。对于HBV DNA水平较高的患者，可以考虑使用抗病毒的预防性治疗。对于已知HBV感染的患者，建议每4周定期进行肝功能检测（包括AST、ALT），并在TKIs治疗前和治疗后的每3个月或当出现肝功能异常时，进行HBV病毒载量水平的监测，一旦HBV DNA水平升高，应考虑给予抗病毒治疗。   三、水肿 水肿是比较常见的不良反应。对于水肿的处理，首先应排除其他因素引起的水肿，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等因素导致的水肿。 […]

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,最新统计数据表明我国年新发肺癌超过80万例，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约30%在就诊时已达到III期，大多数失去了最佳手术治疗时机。目前的治疗方案正在从同步放化疗逐步向免疫治疗、靶向治疗等多种方式过度。 非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变 研究显示，肺癌是由多基因参与所导致的，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活，以及miRNA改变等原因。而非小细胞肺非鳞癌（腺癌）中，主要包括EGFR、ALK、ROS1、MET等突变，在已知的多种NSCLC驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型，尤其在亚裔不抽烟女性EGFR突变率达到60%。因此EGFR突变成为非鳞非小细胞肺癌患者靶向治疗的关键靶点，进一步的研究显示第19外显子缺失和21外显子L858R突变是东亚群体最常见的类型。具有这类基因突变的患者能够通过相应靶向药物获益，目前国内优先建议使用奥西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI靶向药物。今年3月结束的“第19届中国肺癌高峰论坛”针对Ⅲ期非小细胞肺癌突变患者辅助靶向治疗，专家们又有了新的共识。 中国专家对Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的共识 “第19届中国肺癌高峰论坛”，对于Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的选择，达成了六点共识（见下表）： 注：针对EGFR 第19外显子缺失和第21外显子L858R突变药物 一代靶向药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 三代靶向药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼 今年专家共识的第二点（上图中深色部分）具有很强的临床指导意义： 明确患者在治疗前必须做EGFR和PD-L1的检查，这两项检查可以很好的指导靶向治疗或者PD-1免疫检查点抑制剂药物的使用；避免不适合的治疗。 改变了以前指南中推荐的方案，对于EGFR突变的III期非小细胞肺癌患者，手术后不一定使用化疗方案，可根据患者情况采用相应的靶向药物进行治疗。 对于同样适合辅助治疗的EGFR-TKI第一代吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］和第三代奥希替尼（1A类证据），更建议优先使用奥希替尼（或者同类的三代药物）。 更为关键的一点是，同样是基于基因检测的结果来评估，如果同时存在共突变RB1和EGFR突变，这种情况并不推荐辅助靶向治疗，推荐辅助化疗。 还有哪些与EGFR共存的突变不适合靶向治疗？ 肺癌往往不是由单一突变所导致，患者也会携带其它突变，比如TP53、RB1、PTEN、MDM2、CTNNB1、PIK3CA等等。这类突变目前还没有适合的靶向药物。一些研究发现，当EGFR突变与这些突变共存时，会缩短患者使用EGFT-TKI靶向药物的获益时间。以下是EGFR突变分别与TP53、RB1、PTEN、MDM2突变共存时，患者采用EGFR-TKI靶向药物治疗，患者会在较短时间内出现耐药问题。 甚至如果同时存在EGFR+TP53+RB1三种突变，此类患者转化为小细胞肺癌的概率为18%。 存在EGFR共突变或者EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者怎么办？ 根据国内CTONG1104 的生物标志物研究结果提示，合并 RB1，TP53 共突变的 EGFR 阳性的患者采用 EGFR-TKI 疗效较差，更适合用化疗。 对于一些不可手术的EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后，建议使用durvalumab（度伐利尤单抗）或sugemalimab进行免疫加强治疗；而接受序贯放化疗后，则只推荐了sugemalimab进行免疫加强治疗。 写在最后 度伐利尤单抗作为第一款进入我国的PD-L1药物，获批用于不可手术切除的III期非小细胞肺癌患者。目前该药物并未进入2022年全国药品集采名单。