以往的恶性肿瘤免疫治疗，只是一味地提升患者的免疫细胞能力，“派遣”（注射或口服）大量的免疫细胞进入体内，壮大免疫系统队伍。但即便进入的队伍再强大，也无法识别癌细胞的伪装，仍将癌细胞当成“自己人”。 ——— 吴一龙 9月6日，第16届世界肺癌大会在美国丹佛开幕，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙获得2015年IASLC杰出科学奖。载誉归来的吴一龙表示，“在肺癌治疗领域，除了传统的基因靶向药物治疗外，我们计划从10月开始进行我国自己的免疫疗法、研究。运用国外开发的，渐趋成熟的抗体，来激活人类自己的免疫细胞，识别肺癌细胞后加以消灭。”这类招募治疗，将完全免费对合适的肺癌患者开放。 “作为全球多中心研究的一个中心，我们计划招收10- 20名患者，接受免费治疗，以观察疗效。而所使用的抗体药物，在美国售价1.5万美元每月，而招募期则完全免费。” 1、高发病率让肺癌研究加快脚步 中国是肺癌疾病高发大国，每年有超过60万的肺癌新发病例，平均每30秒就有1人死于肺癌。统计显示，在中国的肺癌发病患者中，有非常高的比例是因为EG FR (抑表皮生长因子受体)基因突变而导致的肺癌。在国际开发的基因靶向药物中，已有多款药物对这类基因突变型肺癌疗效显著。在深入研究之后，该类肺癌患者的中位生存期延长了19个月时间，“他们有了一年多的时间，去等候新疗法、新方案的出现。” 目前，国际肺癌研究的一大进展是细化肺癌基因分析。在将肺癌进行重新分类和命名后，发现了很多少见的肺癌类型。例如，发现cem et和braf两种在肺癌患者中只占1%-2%的肺癌种类。除了找出不同的肺癌类型外，也找到了相应的治疗药物。因此未来肺癌将被分类为多种小病症，可针对不同的突变，给予精准治疗。 吴一龙表示，在肺癌的基因研究中，癌细胞对靶向药物的耐药性一直是一个难题。“如果未来能找出癌细胞在每一个变异过程中的耐药性特征，研发出一系列对抗癌细胞耐药性的药物。癌细胞一产生耐药性，我们就有对抗性药物，再次耐药，我们又还有下一阶段的解决措施，这样说不定就能让肺癌治疗成为长期的延续性治疗。” 好消息是，目前肺癌医疗团队，已经掌握了70%的靶向药物耐药原理。 2、阻断肺癌细胞发出误导信号 每个人都具备免疫功能，人体免疫系统根据免疫识别发挥作用，从而帮助机体抵抗和清除体内出现的突变细胞。那么为什么癌症细胞在人体内总是可以恣意横生、畅通无阻呢? 吴一龙给了一个非常形象的解释：“打仗的时候，防守的士兵遇到来人大喊着‘是自己人’的时候，可能就会放松警惕，让他过去。”由于癌症细胞是人体内产生的变异细胞，免疫细胞在“巡逻”时遇到癌细胞所发出的信号，就让这些同根生的“负面”兄弟不受免疫监视地繁衍与转移。 而以往的恶性肿瘤免疫治疗，只是一味地提升患者的免疫细胞能力，“派遣”（注射或口服）大量的免疫细胞进入体内，壮大免疫系统队伍。“但即便进入的队伍再强大，也无法识别癌细胞的伪装，仍将癌细胞当成‘自己人’。这无法从根本上解决免疫疗法治疗肿瘤的核心问题。” 而免疫哨卡，是癌细胞伪装的关键所在。它掌握了肺癌免疫机体刺激或抑制信号转换的开关。哨点内许多癌细胞发出误导信号，即表达大量免疫哨卡配体，使之不受免疫T细胞攻击。 这一发现，为肺癌专家们提供了一个新的方向：既然杀死癌细胞的效果不好，那通过改善人体免疫系统的某些机制会不会可以阻挡癌细胞的逃逸呢?肺癌免疫疗法就是通过免疫哨卡抑制剂的使用，让免疫系统锁定癌细胞的靶点位置，从而阻断癌细胞发出的误导信号，让人体自身免疫系统开始对癌细胞进行消灭。已发现的可能哨卡抑制剂有10-20种，但真正已知的至今只有一种。 “发现和突破了这个哨点，医学专家们就能重新激活免疫细胞，去对肿瘤细胞进行攻击、消灭，抑制癌细胞的生长。” 吴一龙透露，中国的第一个免疫哨卡抑制剂临床试验将在10月开始，计划招募10到20名患者进行临床试验。 （来源：南方都市报）

“神药”PD-1抗体已经被批准用于治疗多种肿瘤，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞和霍奇淋巴瘤，针对其它肿瘤比如肝癌和胃癌的临床试验还在进行中。 根据临床数据，PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%，那剩下的患者怎么办呢？   PD-1抗体包括默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo，这两种药一个无效，另外一个可能有效吗? 在今年的ASCO 2016会议上，美国权威的肿瘤治疗机构-梅奥医学中心分享了他们针对PD-1抗体治疗失败后患者改如何治疗的经验。 从2012年到2015年，梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140位恶黑患者，其中70人有效，70人无效，有效率够高啊。他们系统的分析了这70位无效患者中的43位的后续治疗过程，包括靶向治疗、靶向联合化疗、使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者同时联合CTLA-4抗体Yervoy，反正能用的办法都用了。 1、Keytruda无效后使用靶向治疗 43位患者中18位有BRAF突变，可以使用BRAF的抑制剂治疗。其中9位使用BRAF抑制剂单药治疗，5位有效；另外9位使用BRAF抑制剂联合化疗或者免疫治疗，2位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤无进展。 2、Keytruda无效后使用Opdivo 43位患者中的22位接受以免疫治疗为基础的治疗，继续使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。 3、Keytruda无效后单药化疗 43位患者中19位接受过单独化疗，5位患者有效。 结论：使用PD-1抗体Keytruda治疗失败之后的恶性黑色素瘤患者可以从其他系统治疗中获益，包括继续使用另外一个PD-1抗体Opdivo(也可能联合CTLA-4抗体)。以PD-1抗体为基础的联合治疗将有潜力是更多的人受益。

昨天，一个临床试验的结果再次轰动了整个肺癌圈子。 毫无疑问，这个临床的主角是近来风头正劲的PD-1/PD-L1抑制剂。先来看看这个临床试验。 1、Checkmate-012：PD-1抑制剂一线联合治疗PD-L1强阳性患者有效率高达92% 肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，没有之一。PD-1抑制剂进入肺癌的一线治疗是药商们也是患者医生们最为期待的结果。今年的ASCO(美国临床肿瘤学会)大会中公布了关于PD-1抑制剂用于肺癌一线治疗的临床试验Checkmate-012的初步数据： BMS的PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy在PD-L1高表达(PD-L1表达>50%)的肺癌患者一线治疗中，客观缓解率达到了惊人的92%(13位患者中，12位患者肿瘤都缩小至少30%)。 这个临床结果轰动了整个肺癌圈子。92%的有效率意味着一直以来让人闻风丧胆的晚期肺癌现在变的不是那么可怕了——PD-L1高表达的患者大部分都将有药控制，期待长期的生存率数据给大家带来惊喜。 下面，我们来看看这个临床试验的具体设置： 临床设计：招募3B-4期晚期的非小肺癌患者，分成三组： A组38人，接受3mg/kg的Opdivo,2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次; B组39人，接受3mg/kg的Opdivo,2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次; C组52人，接受3mg/kg的Opdivo,2周一次。 临床结果：联合治疗组数据均好于Opdivo单用组 研究者们分析了A、B、C组患者的客观缓解率(就是肿瘤缩小至少30%的患者占的比例)、无进展生存期和一年生存率三项数据。具体数据如下图。 数据分析：PD-L1强阳性患者(PD-L1表达>50%)PD-1抑制剂+CTLA4抑制剂联合治疗有效率高达92% 研究人员根据PD-L1的表达量不同对患者进行了亚组分析，发现在PD-L1强阳性(PD-L1表达>50%)的患者中：A组和B组的13位患者中，12位患者肿瘤都有缩小，客观缓解率达到了92%，在C组Opdivo单用的患者中客观缓解了也达到了50%; 而在PD-L1小于1%(PD-L1阴性)的患者中，A组的客观缓解率只有30%，B组客观缓解率为0，C组的客观缓解率也从50%降到了14%。 具体数据见下图： 通过Checkmate-012的临床结果，患者肿瘤组织PD-L1的表达情况对于PD-1抑制剂疗效的预测具有显著的相关性： 无论是单用PD-1抑制剂或是采取PD-1抑制剂的连用方案，PD-L1阳性或强阳性的患者更有可能从治疗中获益。 副作用：联合治疗副作用更大 A、B和C组发生3-4级副作用的比例分别是37%、33%和19%。联合治疗组的副作用确实比单用的大。菠菜也见过国内一些肿瘤患者联合使用的情况，常见的副作用有发烧、腹泻、皮疹和乏力。所以，如果患者的身体情况不是很好，慎重联合使用。 介绍完临床数据前，菠菜接下来为大家解释一下什么是PD-L1表达，检测PD-L1表达有什么意义。 2、检测PD-L1表达有什么意义？ 我们都知道，肿瘤是免疫系统对癌细胞“纵容”的产物。我们的身体每天都会产生数量不等的癌细胞，正常情况下我们的免疫系统会及时识别出它们，并迅速将其消灭。如果在这个过程中，一旦任何一个环节出现问题，就会导致癌细胞的疯狂复制，最终表现为癌症的出现。 PD-L1就是被癌细胞用来躲避免疫系统追杀的重要工具之一。PD-L1是可能表达在肿瘤细胞表面的一个蛋白，它会与表达在淋巴细胞表面的PD-1蛋白相互结合，从而让淋巴细胞产生“这是一个良民”的错觉，放过对癌细胞的追杀。这个过程，我们将其称为肿瘤的“免疫逃逸”。 但是，狡猾的癌细胞远远超乎了我们的想象。所谓“狡兔三窟”，癌细胞躲避免疫系统追杀的方式也多种多样。目前，我们已经发现了数种肿瘤细胞免疫逃逸的路线，PD-L1并不是唯一的逃逸路线。 我们可以通过免疫组化的方法检测肿瘤患者组织样本中PD-L1的表达。若肿瘤组织表面存在PD-L1的表达，我们称之为阳性，阳性也可以分为强阳性和弱阳性;不存在PD-L1表达，我们称之为阴性。 弄清楚PD-L1的表达后，我们来说说为什么需要检测PD-L1表达。 现在我们采取的PD-1抑制剂疗法，实质上就是通过药物将淋巴细胞表面的PD-1蛋白抑制住。缺少了PD-1蛋白后，也就相当于破坏了PD-1蛋白和PD-L1蛋白相互结合的过程，癌细胞“免疫逃逸”的路线也就被堵死了。一旦人体免疫开始发挥作用，肿瘤组织也就如同土鸡瓦狗一般被消灭了。 事实并没有我们想象的那么简单。我们现在的PD-1抑制剂治疗远远谈不上“精准治疗”的范畴。在临床中，PD-1抑制剂针对不经PD-L1表达筛选的患者仅有20%的疗效应答率。 根据已经公布的包括黑色素瘤和肺腺癌在内三期临床数据，PD-L1表达越高，PD-1抗体有效的可能性越大。但是，有些肿瘤比如肾细胞癌，PD-L1的表达和PD-1抗体的有效率并没有关系，根据三期临床数据。其实，PD-L1表达阳性也只是意味着有效的概率更高，并不表示一定会有效;PD-L1阴性的患者也是可能有效，只不过概率更低一些。 最后，鉴于很多患者强烈要求，咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务，同时我们还会对检测结果进行解读，提供一些参考意见。

PD-1抗体对各种癌症的效果是很好的，但不是所有患者都会对PD-1有响应。 目前来看，恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益，非小细胞肺癌的响应比例大概是20%，肝癌的初步数据也是20%，肾细胞癌的大概是20%到30%。如果能够提前预测它的效果，对患者来说绝对是大功一件，既能避免在PD-1抗体上浪费时间，又能避免不必要的经济损失。下面来介绍一下这篇发在权威期刊Nature上的文章，看看加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家们是怎么做到的。 设计：从2011年12月到2013年10月招募46名恶性黑色素瘤的患者，使用MERK的PD-1抗体Keytruda进行治疗。他们会对比患者在使用PD-1抗体前后的肿瘤样本，通过分析治疗前后肿瘤样本的指标，再和患者的治疗效果（有效还是无效）整合起来，就能得到跟效果相关的指标。接着，他们通过数学模型预测PD-1的效果。最后，再根据这个模型预测了在法国治疗的15名患者的效果，然后跟真实的治疗效果比较，结果发现预测的准确率很高。 寻找预测指标：根据临床结果，把46名患者分成两组，一组是有效的患者，一组是无效的患者，然后通过免疫组化、免疫荧光和测序来检测两组患者的CD8和CD4 T细胞数量、PD-1和PD-L1表达的情况以及T细胞的TCR多样性，包括使用PD-1抗体治疗前和治疗后的变化。然后就得到了下面的结果： a和c图是统计的PD-1治疗有效的患者结果，有效的患者大部分都能看到CD8 T细胞数量随着治疗时间的延长在增加;而对于PD-1治疗无效的患者，几乎看不到CD8 T细胞的增加。也就是说在使用PD-1抗体治疗之后，肿瘤中和肿瘤边缘CD8 T细胞的增加和治疗有效有相关性。这个图其实是在给大家展示一些治疗有效和治疗无效的患者的CD8 T细胞的数量变化，对于我们理解PD-1有效的原因有帮助，但是，并不能帮助我们在治疗前预测效果，因为治疗前，我们是不可能拿到CD8 T细胞的数量动态的。所以，对于预测效果，更重要的是找到有效的患者和无效的患者在治疗前的样本中这些指标的差异。下图就是说明的这个关系： 数据说明：在肿瘤中和肿瘤边缘，对PD-1治疗有效的患者会有更多的CD8 T细胞、PD-1和PD-L1阳性的细胞；CD4 T细胞在不同患者中没有差异。另外，他们还检测了有效的患者和无效的患者在治疗前这些T细胞中TCR的多样性差异，发现有效的患者TCR的b链比较少，但是具有同一个b链的T细胞比较多，反应了患者有针对肿瘤的特异性免疫存在。 所以，现在找到了跟治疗效果相关的指标：CD8 T细胞数量，PD-1表达，PD-L1表达，TCR多样性。 实战预测：根据这些相关的指标，然后利用数学建模就可以找到一个跟PD-1有效最相关的指标，通过计算他们发现：肿瘤边缘CD8 T细胞的密度是和治疗效果最相关的指标，接下来是肿瘤中CD8 T细胞的密度、肿瘤中和肿瘤边缘的PD-1阳性细胞密度、肿瘤中PD-L1的密度。找到最相关的指标之后，他们就利用这个结果预测患者的效果了。 预测结果：他们取到了在法国进行PD-1治疗的15名恶黑患者治疗前的肿瘤样本，检测了肿瘤边缘的CD8 T细胞密度，根据模型进行预测。他们预测15名患者中：11位有效果，4位没有效果。实际的结果是：9位有效果，1位稳定，5位进展。他们成功地预测了9位有效的患者和4位进展的患者，一位他们预测是有效的结果稳定，另一位他们预测是有效结果进展了。下图具体展示了预测的结果和实际的结果： 我们相信以后肯定会有更多的预测指标出来，就像今年ASCO爆料的对于肠癌的患者检测MMR这个指标，意义重大。当然，这只是一个小规模的结果预测，是否适合国内的患者需要检测，是否适合别的癌种也需要检测，希望国内相关的研究能够尽快跟上步伐，造福患者。 参考文献： Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571

大家都知道，PD-1抗体最初是从晚期恶性黑色素瘤患者开始做临床试验的;那大概是10年前的事情了。这么多年过去了，到底有多少人获得了收益，收益到底如何？这种问题，只能依赖长时间随访数据来回答。所谓“路遥知马力、日久见人心”是也。 昨天，在路易安娜州召开的美国癌症研究协会(AACR)2016年的年会上，率先宣布了一项随访时间最长达7年的研究数据。患者大多是2008年入组的、其他治疗失败的晚期转移性恶性黑色素瘤，对于这类患者在免疫治疗出现之前，预后是非常差的。5年生存率约为15%，根据美国全国的癌症患者的统计数据库，2006-2012年（这个时间段内，不少患者已经打上了PD-1抗体，有的已经打上了CTLA-4抗体，因此数据会稍微好看一点），晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率是17.9%：也就是100个患者，不到18个人能挺过5年。 有了上面的背景，PD-1抗体的数据就显得非常令人振奋了：2008年入组的107位患者，平均年龄是61岁，大多数人都接受过至少2种以上的其他治疗，但均以失败告终。78%的患者，在开始PD-1抗体治疗的时候，都有内脏转移，病情非常凶险。就是这样一组病人，接受了PD-1抗体单药治疗后，平均随访了4年，最长的患者已经随访了近7年：5年生存率是35.3%，相比于17.9%，翻了一倍！更重要的是：那些活过4年的患者，似乎已经被“临床治愈”了，因为从那以后，绝大多数患者病情就一直稳定，不再变化了。 这项研究，还发现了一个有趣的现象，那就是：PD-1抗体二次使用的问题！有的患者因为副作用不能耐受，自行停药了；有的患者可能一时手头拮据，停药了一段时间；有的患者，是由于其他原因自行停药了。过了几个月甚至更久，部分患者想想PD-1抗体挺好的，要不再试一试……对于这部分患者，PD-1抗体还会不会有效呢？答案是肯定的：大多数曾经对PD-1抗体有效的患者，停药3个月以上，再次使用PD-1抗体是安全的，而且对于部分患者是有效的，疗效维持了1年以上，甚至有的患者已经维持了3年；取得这样令人惊喜的效果的成功案例，目前已经有5例。 萝卜点评： PD-1/PD-L1 抗体这类免疫治疗的特点，主要有三个: 1、起效慢，需要患者有足够的耐心和勇气，来静观其变和乐观等待。2、虽然单药使用有效的概率并不算特别高(20%-30%)，但一旦起效，大部分患者疗效长期维持，甚至可以达到“临床治愈”（也就是5年以上都不复发、不进展）。3、安全性好，相比于化疗，甚至靶向药，PD-1/PD-L1抗体的严重副作用发生率大大降低，低于5%。   参考资料： http://global.onclive.com/conference-coverage/AACR-2016/nivolumab-shows-impressive-long-term-os-in-melanoma

国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对PD-1抗体的分析中提到，PD-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破，但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。 确实，全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者，大家在努力寻找PD-1有效的标志物，比如PD-L1表达和突变频率等。 今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。 先看看公布数据最多的肺癌领域。 一、肺癌 1、PD-1抗体Keytruda针对非小细胞肺癌：PD-L1高表达的患者有效率高达45% Keytruda是默沙东公司的PD-1抗体，大家熟称的K药，已经被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和PD-L1阳性的非小细胞肺癌。 Keynote001和Keynote010都是Keytruda针对非小肺癌的三期临床代号，分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。 根据临床数据，可以看到：随着PD-L1表达水平的提高，患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是Keynote001中，PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%，意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%；而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。 2、PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，肺腺癌的效果越好 Opdivo是BMS公司生产的PD-1抗体，大家熟称的O药，已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤 Checkmate017和Checkmate057是Opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号，分别招募272和582名患者参与[3, 4]。 从下面的图表可以看出：针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有啥关系；在腺癌中，PD-L1表达越高，客观有效率和中位生存期都更好。PD-L1表达大于5%的患者，客观缓解率率是36%，中位生存期是18.1个月；而PD-L1阳性率小于5%的患者，客观缓解率只有10%，中位生存期也只有9.7个月。 3、PD-L1抗体Tecentriq针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，有效率越高。 Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 基于很好的二期临床的数据，Tecentriq已经被FDA批准用于晚期的膀胱癌。不过，Tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下：IC0指的是PD-L1阴性，IC1/2/3代表PD-L1表达的强度，IC3是PD-L1强阳性；IC0的患者的客观缓解率只有8%，而IC3的客观缓解率有38%；IC0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月，IC3的分别为7.8个月和15.5个月，差的也太多了吧。 简单总结一下，针对肺癌，三个PD-1通路抗体几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1有效率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。 那在其他肿瘤里面怎么样呢？接着往下看。 二、恶性黑色素瘤 黑色素瘤是PD-1抗体最先批准的适应症，有效率大概在30%-40%附近。但是，菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用PD-1抗体的有效率并不高，这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。 Checkmate067是BMS的PD-1抗体Opdivo针对恶黑的三期临床代号，招募了945名患者，探索Opdivo和Yervoy单用或者连用的效果[6]。在Opdivo单用的316名患者中：PD-L1小于5%的客观缓解率是41.3%，无进展生存期是5.3个月；而PD-L1大于5%的客观缓解率是57.5%，无进展生存期达到了14个月，无进展生存期差的也不少。 三、肾细胞癌 肾细胞癌是PD-1抗体批准的第三个适应症，是基于BMS的PD-1抗体Opdivo的三期临床Checkmate025，招募了821名患者按照1:1接受Opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在Opdivo这一组，我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果：PD-L1的表达和Opdivo的效果几乎没有啥差异，甚至在PD-L1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。 好奇怪，PD-L1的表达到底有没有用？肾癌好特别啊。 四、头颈癌 BMS的PD-1抗体Opdivo针对头颈癌的三期临床试验Checkmate141由于效果超级好提前终止，估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中，研究者也分析了PDL-1表达对于患者中位生存期的影响：在PD-L1表达小于1%的患者中，中位生存期是5.7个月；大于1%的患者，中位生存期是8.7个月。 五、胃癌 胃癌是国内发病率很高的肿瘤，而且经常发现就是晚期，治疗手段也很有限，大部分就是化疗或者靶向治疗，一旦无效也没有啥好办法。 2016年的胃肠道肿瘤年会公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对胃癌的一期临床试验，招募59名患者，总的有效率大概14%。按照PD-L1的表达情况看：PD-L1表达低于1%的患者有效率是12%，高于1%的有效率是27%；低于5%的患者有效率是15%，高于5%的有效率是33%。小临床数据，仅供参考。 另外，2014年的ESMO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌的一期临床试验，招募39位患者，有效率是30%，这和Opdivo的27%和33%好接近。 六、膀胱癌 基于一个非常好的二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体用于晚期膀胱癌[5]，同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。可以看到：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月，而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。 除了以上的肿瘤，PD-1/PD-L1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据，招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过，从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到：PD-L1表达越高，PD-1有效的概率越大；Opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。 PD-L1是个很好的预测指标，但PD-L1检测本身确实存在一些问题，最主要的是PD-L1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。另外，某些检测所用的抗体可能灵敏度不够，也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测PD-L1表达，希望到时候能够带来更好的预测结果。 最后，鉴于很多患者强烈要求，咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务，我们只找靠谱的检测机构；同时我们还会对检测结果进行解读，提供一些参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。 咚咚肿瘤科，为您，我们还能做的更多。 参考文献： [1]Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): […]

近越来越多的患者咨询PD-1抗体对消化道肿瘤的临床数据，刚好春节前召开了权威的美国肿瘤学协会消化道肿瘤的年会(ASCO-GI)，发布了很多PD-1抗体在消化道肿瘤的临床数据，菠菜君总结一下供大家参考。关于PD-1抗体使用的一些问题欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科咨询——因为专注，所以专业。 目前已经上市的PD-1抗体包括默沙东的Keytruda(也叫Pembrolizumab)和BMS的Opdivo(也叫Nivolumab)，都批准了黑色素瘤、肺癌的适应症，Opdivo还批准了肾癌的适应症；罗氏的PD-L1抗体MPDL3280A(Atezolizumab)也在等待获批中；辉瑞和默克的PD-L1抗体Avelumab拿到MCC的突破性药物地位；阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab也拿到了针对尿路上皮癌的突破性药物地位。 这里的消化道肿瘤指的是主要是指胃肠、肠癌、食管癌，也包括一些胆管癌、小肠癌、胰腺癌和壶腹癌。 一、胃癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的胃癌 – 客观反应率(ORR) 30% 这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。 客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。 临床设计：对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。 结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。 副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。 鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote059已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀。菠菜君期待更好的数据公布，现在流行联合治疗。 2、Opdivo针对胃癌 – 14% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果 临床设计：招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次;剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。 结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。 PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。 副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。 3、Avelumab针对晚期的胃癌 – 15%和7.3% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Avelumab针对胃癌的的1b期临床结果 临床设计：A组招募了20位一线化疗之后进展的胃癌患者;B组招募55位一线化疗之后没有进展的患者进行维持治。两组Avelumab的剂量都是10mg/kg，2周一次。 结果：A组患者的ORR是15%，病情稳定(SD)的比例是35%，所以疾病控制率DCR是50%;B组ORR是7.3%，病情稳定(SD)的比例是47.3%，疾病控制率是54.5%。PD-L1表达越高的患者，有效的可能性更大。 副作用：最常见的副作用包括输注反应、恶心、转氨酶升高、乏力和呕吐。 Avelumab正在进行一项针对胃癌的三期临床试验，比较Avelumab联合最佳支持治疗和化疗联合最佳支持治疗。 二、肠癌 1、Keytruda针对dMMR的肠癌数据 – 62% 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%;B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%;C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图： 2、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌数据 – 4.3% 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502) 菠菜君再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查dMMR。 三、食管癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的食管癌 – 30% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。 临床设计：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行，食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次，真贵。 […]

很多患者会在我们微博或者APP咨询在进行PD1抗体治疗之前需不需要检测PDL1，菠菜君总结一点资料，以下是对此最新意见的翻译： 对于一些新的肿瘤免疫的药物，制药巨头们（BMS、默沙东、罗氏、辉瑞等）都努力在肿瘤组织中寻找一些可以预测这些新药效果的标志物，这些标志物对患者和公司来说非常重要。但是，标志物的检测并不是那么的准确，检测不准就很有可能会排除一些对新药敏感的患者。这是一项长期而且艰巨的工作。 肿瘤专家告诉路透社的记者说：在肿瘤组织中通过蛋白水平检测来指导用药可能没有通过基因水平有效。一方面，这些标志物的检测并没有按照同一个标准进行;另一方面，同一个肿瘤患者的不同肿瘤组织的检测结果可能会很不一样，这也跟肿瘤的转移方式有关系。举例来说，虽然最热门的PD-1抗体药物opdivp和keytruda的临床结果都显示PDL1阳性的患者有更大的概率会有受益;但是，总有一些PDL1阴性的患者也会受益。这就让临床医生很难决定该不该排除PDL1阴性的患者。 BMS最近披露了新的Opdivo数据，Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy联用针对恶性黑色素瘤患者的效果比Yervoy单用效果好很多。有意思的是，对于PDL1阴性的患者来说，连用可以让他们的无进展生存期延长一倍。 来自耶鲁大学癌症中心的RoyHerbst博士说：现在，我们不应该根据标志物排除一些患者使用PD-1抗体Opdivo，因为我们还不知道PDL1到底是不是一个正确的预测标志物。 开发针对新药标志物的检测方法对制药企业来说是有帮助的，因为他们需要靠这个赚钱。PD-1的市场预计到2022年会达到220到330亿美元，像MERK和BMS这样的公司正在努力开发能够预测他们的药物的标志物来争夺这个大市场.。 同时，制药公司也在努力开发一些基因检测方法来评估肿瘤治疗，而不是仅仅依靠肿瘤组织的检测。现在，美国国家癌症研究所(NCI)正在进行一项临床试验，计划招募1000名患者，通过基因的突变来找到与之匹配的肿瘤药物，所谓的精准医疗。诺华，辉瑞，阿斯利康等公司正在积极参与这项临床。 参考资料： http://www.fiercepharma.com/story/tumor-tests-immuno-oncology-drugs-need-some-work-cancer-experts-say/2015-06-02 菠菜君歪歪——PDL1到底是不是好的标志物 大家都很关心什么样的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益，其实制药公司也很关心，这涉及到他们临床试验的成败，都是钱啊。从机制上讲，PD-1通路抗体会阻断PD-1这个抑制信号，激发免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力。这有一个前提，就是患者体内本来就应该存在一定程度的抗肿瘤免疫，PD-1抗体可以释放这部分免疫能力，从而让免疫系统继续杀伤肿瘤细胞，患者获益。接下来的问题就是如何判断患者体内预存的抗肿瘤免疫？PDL1足够吗?突变频率可以吗？ 一些临床试验发现，PDL1高表达是一个判断是否受益的很好的指标，包括恶黑、NSCLC和RCC都能看到PDL1高表达的患者更容易获益。但是，依然有PDL1低表达的患者有很好的响应;还有些临床数据显示PDL1的表达跟效果关系不大，当然这也有一些客观原因，比如有些患者的肿瘤样本是旧的。另外，PDL1的表达和肿瘤微环境有千丝万缕的理不清的关系，PDL1的高表达是否说明患者体内的存在抗肿瘤免疫还值得继续研究。再加上很多人怀疑利用免疫组化PDL1检测时候的很多因素会影响整个实验结果，包括抗体使用和免疫组化设备等等。所以，PDL1目前不是最好的但是几乎是唯一的预测指标，做也行不做也行。

PD-1抗体抢头条已经N次了，这次轮到膀胱癌了。 6月27号，百时美施贵宝(BMS)公司宣传：鉴于PD-1抗体Opdivo在膀胱癌中的临床数据不错，FDA决定授予Opdivo在膀胱癌中的突破性药物地位，针对的是含铂化疗失败之后的膀胱癌患者。FDA的这个决定是基于一个代号为CA209-275的二期临床实验和其他一些数据。 CA209-275是一个Opdivo针对铂类化疗失败的晚期膀胱癌患者的二期临床试验，预计招募242人，具体的数据BMS还没有公布，仅仅是分享给了FDA，有门路的可以去FDA门口问问到底怎么样。下面，菠菜给大家解析一下已知的一些PD-1抗体在膀胱癌中的临床数据。 1、Opdivo针对晚期膀胱癌-有效率24.4% 这是今年的ASCO公布的Opdivo针对晚期膀胱癌患者的I/II期多中心临床数据：招募78名膀胱癌患者，使用Opdivo剂量为3mg/kg，2周一次。客观有效率(肿瘤缩小至少30%)是24.4%，肿瘤稳定不进展的比例是28.2%，所以总的疾病控制率是52.6%。意味着一般的晚期膀胱癌患者使用Opdvio之后肿瘤不进展，研究还发现有效率和患者的PD-L1表达水平没有关系。具体数据如下图： 2、Tecentriq针对膀胱癌-有效率14.8% 基于一个非常好的二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq用于晚期膀胱癌。同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142，用于PD-L1检测。 Tecentriq就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 具体临床数据如下：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月，而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4%。 这个临床试验发现：PD-L1的表达越高，有效率越高。这跟上面Opdivo的临床结论不太一样，好奇怪。 参考资料： [1]http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2016-05-19.htm [2]http://meetinglibrary.asco.org/content/163164-176 [3]Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20

8月6日，为进一步推动药品审评审批制度改革，建立支持和鼓励创新药临床试验管理的新制度，药审中心在北京广西大厦召开了改革创新药临床试验审评审批制度座谈会，邀请了来自创新药研发领域的药学、药效学、毒理学、临床研究机构、伦理委员会和临床试验主要研究者等各方面的院士、专家，以及国内已有开展创新药研发经验的企业、跨国公司、合同研究组织(CRO)等代表参会，共同探讨以抗肿瘤创新药为试点，建立临床试验备案制度的必要性、可行性与面临的问题与挑战。 在8月15日广发医药发布的《恒瑞医药董事长投资者交流会纪要(20150814)》里，在谈到长效胰岛素进展情况时，恒瑞医药董事长孙飘扬表示：现在I、II、III联批的确是快了不少，最近创新药要把肿瘤药改革，60天备案制，60天就批了，对我们确实是个很利好的消息。 据了解，国内创新药研发明星企业——君实生物，截止到今年5月，共有6个药物正式立项并处于研发阶段，除重组人源化抗PD-1单抗注射液(JS001)外，所有产品均为国内外没有上市的品种，而JS001已于今年1月向CFDA申请临床试验并获得受理。此外，恒瑞医药的注射用SHR-1210(PD-1)也于今年1月申报受理。 再结合此次会议的内容，也许我们可以预判CFDA或将把抗肿瘤创新药作为临床试验备案制的试点，即CFDA收到新药申请后60天内，申报者如果没有收到CFDA任何有异议的通知，临床试验即可自行开始，也许，肿瘤创新药的春天马上就要来了，PD-1上市进程也会加快，这对国内肿瘤患者来说无疑是最大的福音。 （来源：国家食品药品监督管理总局药品审评中心）

PD-1/PD-L1通路的抑制性抗体和CTLA-4抗体是近年来大热的免疫肿瘤学的两大热门靶点，T细胞上PD-1受体与配体PD-L1和PD-L2的结合抑制了T细胞的增殖和细胞因子的产生，PD-1配体的上调出现在一些肿瘤中，这条信号通路还参与了对活化的T细胞肿瘤免疫监视的抑制。新近获批的Opdivo和Keytruda都是抗PD-1单抗，其作用机制是通过与PD-1受体的结合，阻断其与配体PD-L1,PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的对免疫应答(包括抗肿瘤免疫应答)的抑制，减少肿瘤的生长。下面的表格为大家总结了两药的基本信息以及在非小细胞肺癌的临床数据。 Opdivo 和 Keytruda 在非小细胞肺癌主要临床数据： 参考资料：FDA label, clinicaltrials.gov （来源：肿瘤资讯）

这周的N. Eng. J. Med.正式发表了PD-1抗体Opdivo在非鳞状非小细胞肺癌的三期临床结果。在这个叫做Chechmate-057的试验中，使用铂类药物后复发的晚期肺癌患者使用Opdivo中值生存期为12.2个月而使用多西他赛为9.4个月。两种药物应答率分别为19%和12%，18个月生存率分别为39%和23%。PD-L1阳性患者疗效更好。Opdivo组3-4级不良反应率为10%，多西他赛组为54%。但Opdivo组PFS较多西他赛组短(2.3对4.2个月)虽然1年无进展率明显占优势(19%对8%)。 Opdivo无论从生存率还是严重不良反应都明显优于多西他赛。PFS短于多西他赛作者认为是这个实验多西他赛的PSF高于历史数据(~3个月)。实验允许进展后使用化疗药物，23%的Opdivo组患者进展后使用了多西他赛。所以也有人认为是因为多数患者对Opdivo无应答，进展之后使用化疗才开始出现应答。但Opdivo为肺癌患者所做的最大贡献是少数应答者的应答持久性。虽然使用Opdivo一年后有80%病人肿瘤恶化，但有52%的应答者在实验结束时没有复发，而多西他赛组只有14%没有复发。 Opdivo如同把乐透彩的大奖中奖率提高几倍，虽然中10块20块的人数并没有显着增加。没人买彩券是为了挣20块钱的小奖，增加这类奖的中奖率虽然也增加平均回报但没有太大意义，但是如果把大奖从1个增加到5个会大大增加消费者兴趣。同样癌症患者花高价、忍受严重副作用不是为了延长2-3个月寿命，而是希望有治愈机会。所以把每个病人寿命延长2.8个月(中值OS差异)在我看来不如把少数病人治愈。这正是Opdivo的疗效优势所在。一半的病人使用Opdivo一样一年后死去，但少数病人有可能有很持久的应答。 当然长期疗效数据还没有，如果真的能治愈部分患者我认为这一来给所有患者一个生存希望，另外也为以后通过组合疗法扩大治愈人群奠定一个基础。当然这绝不是一件容易的事。PFS曲线揭示这个肺癌人群的不幸命运。无论使用哪种药物，40-50%的患者3个月内快速恶化，不到一年就死去。治愈这类患者仅靠PD-1抑制剂的衍生组合希望渺茫，还需要更有效的治疗手段。 FDA两个礼拜前批准Opdivo用于非鳞状肺癌并未限制在PD-L1阳性患者使用，但这个实验表明在PD-L1阴性患者Opdivo和多西他赛的生存率相同(虽然严重不良反应率要低)。鉴于Opdivo每年15万美元的药价，似乎PD-L1阴性患者不应该首选Opdivo，而是应该使用多西他赛。如果没有应答再使用更为昂贵的Opdivo。 （来源：生物谷）

我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系，所以，菠菜提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯。 由于起病隐袭，国内大部分肝癌患者直到转移后才发现病情。对于这种晚期肝癌，我们可以采取的治疗手段十分有限。目前，FDA唯一批准的靶向药是多吉美，患者使用多吉美的中位生存时间大约是6.5-10.7个月，副作用还不小。多吉美耐药之后患者就没有标准的治疗手段，使用最好的支持治疗也仅仅能够延长7-8个月的生存期。 随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 PD-1抗体已经在晚期恶性黑色素瘤和非小肺癌等实体瘤中具有很好的效果，目前已获得FDA批准的适应症。在肝癌中也崭露头角，下面菠菜会给大家更新一下关于肝癌PD-1抑制剂临床试验的信息。 1、前情回顾：PD-1用于肝癌治疗的初步临床数据 咚咚肿瘤科微信公众号曾为大家推送过PD-1抑制剂用于肝癌的临床试验Checkmate-040的相关临床数据，我们先来回顾一下这个临床试验的相关内容： 临床试验招募人数：51人。 招募患者条件：多吉美治疗失败、复发或者副作用不耐受的晚期肝癌患者。这些患者中，大部分患者都存在肝外转移，且大部分患者都在参与临床实验前使用过索拉菲尼，且治疗失败。 药物剂量：0.1mg/kg到10mg/kg。（估计3mg/kg为疗效最佳剂量） 临床结果：在可评估的48位患者中，7位患者的肿瘤至少缩小30%，其中3名患者肿瘤完全消失。病情的客观缓解率达到了15%。 除了上述的7位幸运儿，还有24位患者的肿瘤得到控制，不再发展。肿瘤得到控制的患者整好占了所有患者数量的50%，加上刚刚病情得到客观缓解的患者，在此次临床试验中，PD-1抑制剂治疗肝癌的疾病控制率达到了65%。 截至目前，参与临床试验的患者中位生存期达到了15.1个月。9个月生存率是67%，12个月生存率59%，18个月生存率是48%。 另外，临床试验中还观察到PD-1抗体具有抗丙肝病毒的活性。 副作用：治疗相关的副作用发生的比例是77%，主要是乏力、腹泻、皮疹、转氨酶升高。3-4级严重副作用发生的概率仅有5.4%。 2、临床数据更新：PD-1抑制剂多久起效，何时停药，停药后疗效能否维持？ 今年的ASCO大会中，官方更新了肝癌PD-1抑制剂临床试验Checkmate-040的一些数据，相信这些数据对我们的咚友们会有一定的参考价值。 参与临床的48位肝癌患者中，有7位患者的肿瘤缩小至少30%，其中，3位患者的肿瘤完全消失。下面这个图描述了这7位患者的用药时间和效果持续时间 如图所示，7位患者中的5位在用药三个月之内肿瘤就开始缩小，另外两位第四个月和第五个月的时候肿瘤开始缩小。 3位肿瘤完全消失的患者：一位患者PD-1抑制剂持续有效。这位患者仅使用PD-1抑制剂4个月，肿瘤消失后停药，PD-1使用剂量是3mg/kg。目前，这位患者已经保持无瘤状态2年时间，并还在持续保持疗效； 一位患者用药17个月之后停药，剂量是0.3mg/kg，5个月之后复发，现在继续治疗； 最后一位患者用药大概8个月之后停药，24个月之后去世，原因不明。 这7位有效的患者，中位的效果持续时间是17个月。就是一旦PD-1抗体有效，50%的概率效果可以持续17个月不复发。患者样本太少，这个数据仅供参考 3、临床提示：多吉美使用不影响Opdivo的效果 研究人员分析了使用过多吉美的37名患者和没有使用过多吉美的11名患者的生存期的数据，发现多吉美的使用并不影响患者对PD-1抗体的应答，见下图： 4、结论 根据目前的临床数据分析，肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高；有效率也很高，疾病控制率达到了65%；大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小；患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。

BMS公司今天悲伤的宣布：在PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者中，使用Opdivo的患者在无进展生存期方面跟化疗比没有优势，我们失败了。 但是，在总生存期方面或许可以有优势，我们还在统计数据，整理完了再告诉大家。 BMS进行的这个三期临床试验叫做Checkmate-026，共招募了541名患者，必须是PD-L1阳性（大于5%），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 这个失败对BMS是个很不好的消息。 不过，风水轮流转。 这个消息估计会让Merck公司的高层连夜开Party，欢迎Merck公司的员工们留言。今年6月16号Merck高兴的宣布：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗有显著的优势。由于效果太好，一个独立的裁判组织宣传Keytruda获胜，之前接受化疗的对照组的患者可以接受Keytruda治疗。 菠菜提醒广大患者，这个临床并不能证明Keytruda一定比Opdivo好，除非做一个互相比较的临床，不过这个数据确实让我们对Opdivo有些失望。 有人分析说这可能是临床设计的原因：BMS为了迅速占领市场，非常冒险选择了用无进展生存期作为主要临床终点，而Merck选择了无进展生存期和总生存期；为了扩大市场份额，BMS把PD-L1阳性的患者的阈值定到了5%，而Merck选择了真正高表达的50%，绝对的高表达。 有句话叫：步子迈得太大容易扯着蛋。 O药和K药的龙虎斗，估计还有很多续集，咱们可以继续坐山观虎斗。 不过，从上面几家欢乐几家愁的故事中，我们似乎可以得出一个结论： 在肺癌里，PD-L1的检测还是有意义的！ 似乎高表达的人群，PD-1抗体是优于化疗的，不管是疗效还是副作用都比化疗好，唯一的缺点就是贵！！！ 但是PD-L1表达水平没那高的病人，或许化疗还是不错的，PD-1抗体可以等到化疗进展了再用。 关于PD-L1检测，这里面其实有各种问题：不同公司有不同的检测抗体，也有不同的阳性标准，不同的抗体意味着灵敏度不一样，很难解读。 咚咚已经可以为大家提供PD-L1检测服务了，我们只找靠谱的检测结构；同时我们还会对检测结果进行专业解读，提供参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。 关于PD-L1的表达和PD-1抗体有效率的关系，可以参考：一文详解丨PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

一年一度的美国临床肿瘤学年会将6月3日至7日在美国芝加哥召开，这是肿瘤学界每年最大的盛会，过去一年里取得的主要重要成就都会公布。每年大会召开前3周，就会把绝大部分成果的核心数据，提前公布，或许是为了让参会者提前预习吧。今年也不例外，大会的摘要已于5月18日开放浏览，菠菜和萝卜会在未来的几天里持续给大家分享相关的资讯。 上周五，我们已经给大家分享了一部分PD-1抑制剂治疗肺癌的最新进展，以下是剩余的部分： 1、PD-1抗体Keytruda联合化疗一线治疗进展的非小肺癌 临床设计：招募没有化疗过的、EGFR不突变和ALK不突变的非小肺癌患者，分成三组：A组是鳞癌和腺癌混合的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2；B组是非鳞癌的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2+贝伐单抗15mg/kg；C组是非鳞癌患者24人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞500mg/m2。三组患者联合四个周期之后，A组开始Keytruda单药维持，B组Keytruda联合贝伐维持，C组Keytruda联合培美曲塞维持。 结果：A组患者ORR是52%，PFS10个月；B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高于10个月；C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。效果和PD-L1的表达状态没有啥关系。 还比较了2mg/kg和10mg/kg的患者的效果，ORR分别是62%和51%。10mg/kg的剂量并没有优势。 2、PD-1抗体Opdivo用于肺癌脑转移的患者 很多晚期患者会有脑转移发生，大多数临床试验都把有脑转移的患者排除在外，而有脑转移的患者一般生存期较短，没有特别好的治疗方案。所以，一直以来，很多患者都期待试一试PD-1抗体，那么到底效果如何呢，这一次终于有具体的数据了！ 临床设计：脑转移很常见，这篇报道从几个临床试验中专门调出来有脑转移患者的数据进行了分析，患者一共46人，来自chenkmate 017、067和057三个临床试验，74%的接受过放疗，85%有两个以上的脑部病灶。 结果：33%的脑转患者的病灶稳定或者缩小，52%的患者的脑部肿瘤进展增大，还有15%的没法评估。在生存时间方面，通过和多西他赛组的脑转移患者的生存时间相比，使用Opdivo治疗并没有让患者的总生存时间延长很多。等待正式会议的亚组分析看看有没有真能获益的患者。 3、PD-L1抗体Atezolizumab单药用于晚期非小肺癌 FDA刚刚批准了这款罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab用于膀胱癌，一个月至少8万。来看看他对非小肺癌的数据。 临床设计：评估IIIB/IV期NSCLC患者一线化疗失败后应用Atezolizumab或多西他赛二线/三线治疗的疗效和安全性，Atezolizumab1200mg(3周一次)或多西他赛 75mg/m2(3周一次)，共招募了287例晚期的NSCLC患者，患者需进行PDL1表达检测，检测抗体是罗氏的SP142。 结果：不考虑PD-L1表达状态的情况下，Atezolizumab组的中位生存期是12.6个月VS 多西他赛组的9.7个月。在PD-L1高表达患者中，Atezolizumab组的中位生存期还没有到，肯定比15.1高，多西他赛组是11.1。 在PD-L1阳性的患者中，Atezolizumab组的中位生存期是15.1个月，多西他赛组是9.2个月。在PD-L1阴性的患者中，Atezolizumab组和多西塔赛中的中位生存期都是9.7个月。所以，对于非小肺癌患者来说，使用Atezolizumab前，PD-L1的检测很重要。 3、PD-L1抗体Avelumab一线用于晚期非小细胞肺癌患者 Avelumab是由辉瑞/默克联合开发的PD-L1抗体，已经进入FDA的快速审批通道，针对的是一种罕见的Merkel 细胞癌(MCC)。 临床设计：招募既往未经过系统治疗、 EGFR 野生型或 ALK重排阴性的转移或复发的晚期NSCLC 患者，每两周一次接受10mg/kg avelumab静脉注射治疗，直到疾病进展、不可耐受的药物毒性或患者选择退出。患者中位年龄为70岁，ECOG PS 评分是0(31.0%)或1(69.0%)，腺癌(63.4%)、鳞癌(26.9%)、其他(3.4%)或未知(6.2%)。每6周(RECIST 1.1)对评估效果。PD-L1表达通过 IHC 进行评估。 结果：截至2015年10月23日，145名患者接受了中位数为10周的avelumab治疗，随访13周(范围从0到31周)。在已进行3个多月随访的75名患者中，未经证实的ORR是18.7% ，1名患者完全缓解，13名患者局部缓解。34名患者(45.3%)病情稳定;疾病控制率为64%。在PD-L1阳性的患者中，ORR是20(9/45)，阴性的患者中ORR是0(0/10)。 副作用： 56.6%的患者发生了治疗相关副作用，这些副作用中发生率较高的是输注相关反应(16.6%)和疲劳(14.5%)。13名患者(9%)发生了三级以上的治疗相关副作用。没有发生于治疗相关的死亡。 4、PD-1抗体可否用于的老年肺癌、肾癌患者？ 随着社会经济发展水平的提高，现代人的寿命逐步提高，不少肿瘤患者都是七八十岁，甚至是接近百岁的高龄患者。面对这些患者，医生、患者及其家属都关心药物是否可以耐受。PD-1抑制剂相比于化疗，副作用发生率明显降低，于是科学家就在探讨，PD-1抑制剂是否可以用于75岁以上高龄的癌症患者。 数据来源：挑选针对肺鳞癌的CheckMate 017，针对肺腺癌的CheckMate 057，针对肾癌的CheckMate 025中大于75岁高龄人群的数据，汇总分析。 结果：一共有541位65-75岁之间的老年患者(291位肺癌，250位肾癌)，146位75岁以上的高龄患者(72位肺癌，74位肾癌)。结果显示，在65-75岁老年人中，相比于传统的化疗，nivolumab能降低38%的死亡风险;而在75岁以上的高龄患者组，nivolumab似乎还增加了死亡的风险。因此，萝卜提醒大家，选择药物时，要充分考虑患者的年龄和对药物的耐受性，高龄患者选择PD-1抑制剂要慎重。

昨天看到有消息说：日本出现了一例PD-1抗体联合某种细胞治疗导致患者死亡的案例。菠菜其实并不是很震惊，这种联合在国内肯定也是有的，数量还不少，我们提醒过。于是我和萝卜讨论写了这篇文章，希望引起大家的重视：PD-1抗体确实是个好药，副作用确实小，但是也得用的科学用的对。 1、关于PD-1联合用药 PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，患者家属觉得单药的有效率太低，可不可以通过联合靶向或者化疗或者细胞治疗来提高有效率呢？理想很丰满，现实很骨感。 联合化疗：PD-1联合化疗的临床探索才刚刚开始，临床数据确实证明联合之后有效率有提高，但是副作用也不小，患者不能自己走个5公里必须慎重。我们每次报道PD-1联合化疗的数据都提醒大家必须注意副作用。咚友中曾经出现过单药PD-1效果很好但是联合化疗之后副作用超级大导致严重后果的例子，无法挽回。当然据说帝都某医院也有出现过联合化疗之后效果超级好的例子，还有联合某表观遗传学药物效果也不错的例子。这些都是个例，大家也一定谨慎看待。 联合靶向治疗：B7-H1(PD-L1)的发现者、耶鲁大学的教授同时也是我们咚咚顾问的陈列平老师明确的表态过：现在进行的PD-1抗体联合治疗的临床试验大都是药厂直接推动的，并没有坚实的理论基础，所以很难预测是不是真的会有好的效果。菠菜想说：今年的ASCO年会几乎没有PD-1抗体联合靶向治疗的好的数据；目前FDA唯一批准的PD-1联合用药是CTLA-4抗体Yervoy，针对的也是恶性黑色素瘤，国内患者用下来也是副作用巨大，壮小伙都扛不住这个标准剂量；药厂可以把自己所有的抗肿瘤药物都和PD-1进行联合，反正不缺钱，到底有没有好的结果就不知道了。 联合细胞治疗：这个几乎没有啥数据，安全性未知，不管是联合CIK、CAR-T、TCRT还是NK。到目前为止，细胞治疗在实体瘤上几乎没有效果，很多的科学家和公司都在努力，但是依然没有突破。整天吹嘘自己的细胞治疗多厉害的人多了去了，就是很少有切实可信的临床数据，患者多想想。不止一位患者反馈过国内某医院使用小剂量PD-1抗体联合CIK细胞进行治疗，真的很有探索精神：小剂量PD-1(10mg)意味着一瓶药需要多次使用，这是绝对不允许的，污染了咋办；联合CIK细胞治疗，这些个医生蛮有创造力，有机会一定拜访一下。 联合中药：关于这个问题，陈列平老师重点说过谨慎联合黄芪，因为这个它可能造成肝毒性，而PD-1本身也会有肝损伤的副作用，很难说最终是不是对患者有利。其它的中药不知道，建议谨慎为主。 可能还有其它的奇葩联合治疗我们没有想到，欢迎留言补充。 2、PD-1副作用-肝损伤和肺炎 为啥说这俩副作用呢?因为它们可能致命，我们见过不止一个人在这里面吃过亏。 肺炎：如果患者有间质性肺炎或者肺部功能不健全，比如有呼吸困难或者经常性的咳痰不顺畅这种症状，一定小心。使用PD-1抗体之后必须密切监视患者呼吸，避免造成意外，这种事情发生了不是一次了。有些肺癌的患者晚期会出现肺不张甚至一半肺都没有功能的情况，也一定注意。 肝损伤：患者每次使用PD-1之前可以考虑检测肝功能，如果转氨酶（超过正常值3倍）或者胆红素（超过1.5倍）有异常一定注意保肝或者延缓用药或者停药。不止一位患者向我们求助的时候，肝损伤已经很严重了，这真的非常危险。另外，患者家属也有有判断，不负责任的医生不是没有。 PD-1是个好药，确实给一些晚期无药可用的肿瘤患者一个机会。不管国内还是国外，确实有一部分患者可以受益。但是，使用也要一定尽可能科学，目前国内没有上市，大部分医生是没有经验的，所以建议患者家属和主治医生进行良好的互动来应对可能出现的问题。

近年来，肿瘤免疫治疗在靶向免疫治疗和以CAR-T为代表的基因工程重组T细胞治疗两个方向取得突破性进展。靶向免疫治疗特指CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫哨卡蛋白的特异性抗体治疗，其作用是松开免疫系统的刹车，让T细胞活化后能够杀灭肿瘤细胞。到2015年4月为止，已经获批上市的抗体有抗CTLA-4特异性抗体Ipilimumab，抗PD-1特异性抗体Nivolumab和Pembrolizumab等3种，获得的适应症为转移性黑色素瘤和转移性肺鳞癌。此外，靶向免疫治疗对难治性霍奇金淋巴瘤、转移性头颈癌、恶性胸膜间皮瘤、三阴乳腺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、错配修复基因缺陷的结肠癌和卵巢癌等肿瘤也显示一定疗效，但尚未被批准为适应症。临床研究表明，靶向免疫治疗抗瘤谱广，疗效持久。靶向免疫治疗为“治愈”或长期控制某些特定类型的晚期肿瘤带来希望。 靶向免疫治疗犹如“七伤拳”，在促进免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时也会促使免疫系统攻击人体正常的组织、器官，统称为免疫相关毒副作用（irAEs）。 一、irAEs特点 1、广谱性 irAEs几乎可以累及机体的任何器官和组织，如皮肤、消化道、肝脏、内分泌腺体、肾脏、神经系统、眼等。常见的免疫相关毒性包括： ①免疫介导的皮炎，最为常见，可表现为斑丘疹、皮肤红斑、皮肤瘙痒、水泡、剥脱性皮炎、白癜风等。 ②免疫介导的肠炎，表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、粘液血便等，可伴或不伴发热。严重者甚至可发生肠穿孔或肠梗阻。 ③免疫介导的肝炎，表现为转氨酶(ALT/AST)升高，黄疸，可伴或不伴有右上腹痛、恶心、呕吐食欲下降等肝功能损伤的症状。 ④免疫介导的内分泌腺体损伤，包括垂体功能减退，肾上腺皮质功能减退，甲状腺功能亢进或者低下等。其临床表现常不典型，可表现为疲倦、乏力、头痛、意识状态改变、低血压、大便习惯改变等。血浆皮质醇、甲状腺功能及腺垂体功能检查可出现相应异常。甲状腺彩超可出现亚急性甲状腺炎样改变，垂体MRI检查可见肿大的垂体。 ⑤免疫介导的肺炎。 ⑥免疫介导的神经系统毒性。靶向免疫治疗可导致严重的神经毒性，受累神经可包括运动及感觉神经，如格林巴列综合征，重症肌无力。其临床表现为单侧或双侧肢体无力，感觉异常等。 ⑦其他器官毒性。如肾功能损伤、眼炎、溶血性贫血、心肌炎、心包炎、胰腺炎、脑膜炎、关节炎、风湿性多肌痛、牛皮癣、银屑病等均有报道。 ⑧流感样症状，如畏寒、发热、头晕、头痛、骨骼和肌肉酸痛、食欲下降、疲乏等。irAEs表现可重可轻，若未及时发现并妥善处理可能致命。 2、高频性 irAEs的发生频率高，在Ipilimumab的临床研究中报道，接受抗体治疗的患者总的免疫相关毒副反应的发生率高达60-90%，大部分为轻-中度，3/4度irAEs的发生率约为5-26%。相对而言，抗PD-1抗体的毒性较抗CTLA-4抗体低，在pembrolizumab及nivolumab的研究中报道，约有10-22%的患者发生3/4度irAEs。抗CTLA-4及PD-1抗体联合使用时毒性增加，几乎所有接受治疗的患者均发生irAEs，3/4度irAEs的发生率高达53%。 3、滞后性 irAEs发生的时间具有滞后性，可发生在用药后的数天至数周，甚至出现在停止治疗后的数月才出现。通常而言，皮肤毒性最先出现，在接受首剂治疗后即可发生。跟随其后的是消化道毒性，通常在第1-3程治疗后出现。肝脏毒性及内分泌腺体毒性通常最晚出现，平均发生于治疗开始的第12周至24周。上述毒副反应的发生规律在接受Ipilimumab治疗的患者中表现得更为明显。 4、固定性 免疫治疗相关毒副反应的表现形式和强度与药物剂量无关，但药物剂量升高时副反应发生的频率升高。在抗CTLA-4单抗pilimumab的临床研究中, 免疫治疗相关毒性的发生频率与药物剂量密切相关。3-4度irAEs的发生率在0.3mg/kg组为0%，而3mg/kg治疗组为5%，10mg/kg治疗组则上升至18%。而抗PD-1抗体Nivolumab不同剂量组毒副反应发生率不明显差异。在使用Pembrolizumab治疗的患者中，高剂量组毒副反应的发生率略高。双抗体联合用药，虽然毒副反应发生率增加，但与每个抗体单用相比并未发现新的毒副反应。 目前，对免疫治疗相关毒性仍缺乏预见性，也无预防措施，其与抗肿瘤疗效之间的关系存在争议。靶向免疫治疗的原理决定了免疫相关毒性可能不可避免，尚缺乏临床研究验证这一假说。 二、靶向免疫治疗相关毒性处理原则 对免疫相关毒性的治疗依据其严重程度采取不同的处理措施，一般而言，1度irAEs无需特殊处理，继续原抗体治疗。出现2度irAEs者应延期靶向免疫治疗，同时使用大剂量糖皮质激素，待irAEs恢复到1度后再次继续治疗。出现3度以上irAEs应该永久性停用抗体药物并同时使用糖皮质激素、抗TNF-a抗体等免疫抑制治疗。甲状腺功能减退及肾上腺皮质功能减退等内分泌腺体损伤的患者须接受激素替代治疗。 以下情况建议停药并予糖皮质激素治疗直至副反应控制在0-1度范围内方可继续用药： ①2度免疫相关性肺炎。 ②2度或3度免疫相关性肠炎。 ③有症状的垂体炎。 ④2度免疫相关性肾炎。 ⑤3度甲亢。 ⑥ALT或AST升高在3-5倍正常值内，TBIL升高至1.5至3倍正常值范围。 ⑦出现其他3度治疗相关毒副反应。 永久性停药并使用大剂量糖皮质激素治疗的指针： ①出现任何威胁生命的副反应。 ②3-4度免疫相关性肺炎。 ③3-4度肾炎。 ④ALT或AST升高且高于5倍正常值上限，TBIL大于3倍正常值上限。 ⑤基线伴有2度转氨酶升高的肝转移患者，治疗后转氨酶持续升高，并超过基线值的50%，且持续时间大于1周。 ⑥接受糖皮质激素治疗的患者在12周内激素剂量不能减至泼尼松10mg/d以下的患者。 ⑦2或者3度毒副反应在12周内未能恢复者。 ⑧再次发生3度治疗相关副反应。治疗性使用糖皮质激素不影响靶向免疫治疗的疗效。 在出现免疫相关毒性的患者中治疗性使用糖皮质激素不影响抗体疗效，但不主张预防性使用糖皮质激素。使用激素的首要原则为：对治疗需要的患者积极使用，不必须的患者尽量避免使用。接受大剂量糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗的患者要注意预防激素的副反应。 由于在靶向免疫治疗抗体的前期临床研究中未包含有自身免疫性疾病及肝炎、艾滋病患者。靶向免疫治疗在该类患者中的安全性尚缺乏资料。对于既往患有克罗恩病、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化的患者，使用靶向免疫治疗抗体可能加重病情，导致严重的不良后果，因此对该类患者不建议使用靶向免疫治疗抗体类药物。而对1型糖尿病、银屑病患者，靶向免疫治疗抗体的使用是否安全尚不确定。自身免疫性甲状腺功能减退、白癜风不构成生命危险，不应将其列入禁忌症。此外，小样本的回顾性研究报道，慢性乙肝及慢性丙肝的患者可以较好的耐受靶向免疫治疗。 接受靶向免疫治疗抗体治疗前，需详细询问患者是否有自身免疫性疾病史，常规筛查血常规、血糖、电解质、肝肾功能、甲状腺功能、肾上腺功能、甲状腺彩超、心电图、胸片等基线情况。在治疗期间严密观察皮疹、腹泻、咳嗽、胸闷、疲倦、反应低下等症状。再次靶向免疫抗体治疗前重复基线评估项目，尤其要关注甲状腺、肾上腺等内分泌系统的变化。由于免疫治疗相关度毒性的滞后性，对毒副反应的评估建议至少随访至治疗终止后半年。 靶向免疫治疗的作用机制、应答方式、毒副作用不同于化疗及小分子靶向药物，临床医生需要通过提高警惕，教育患者，及时沟通，积极应对等措施才能切实保障靶向免疫治疗的安全。 参考文献： [1] Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, et al. Ipilimumab […]

PD-1抗体可以使大约20%-40%的晚期肿瘤患者的肿瘤缩小，生活质量提高，还有一部分幸运的患者可以实现长期生存，对无药可用的患者绝对是个福音。 但是，如何筛选这20%-40%的患者呢？全世界的科学家们一直在公关，后来发现：PD-L1表达状态、dMMR、基因突变频率和肠道菌群等都可能是潜在的预测指标。 今天我们来说说PD-L2这个新的预测指标。菠菜已经科普过PD-L2的一些知识了，没有看过的咚友可以点这里看看。 2016年ASCO会议公布了PD-1抗体Keytruda针对头颈癌的临床试验数据：招募192名患者，接近一半的患者接受过至少三次系统治疗然后进展，总体有效率18%，六个月的生存率65%，中位生存期是8个月。 研究人员同时评估了PD-L1和PD-L2的表达情况和有效率的关系。发现PD-L2是一个很好的预测指标：PD-L2阳性的患者有效率是22.5%而PD-L1阴性的患者有效率只有9.8%，差异已经很大了。 PD-L1的表达和有效率的关系比较复杂 先科普一下：肿瘤组织里面有肿瘤细胞也有免疫细胞，PD-L1可以同时表达在肿瘤细胞和免疫细胞上，所以PD-L1检测的结果可以是肿瘤细胞表面的PD-L1，也可以是免疫细胞的PD-L1，还可以是肿瘤细胞和免疫细胞一起的PD-L1。下图左边是针对肿瘤组织的免疫细胞染色，免疫细胞比较少;中间是肿瘤细胞染色，肿瘤比较多;最后边是免疫细胞和肿瘤细胞同时染色。 在这个头颈癌的临床试验中：如果只检测肿瘤细胞表面的PD-L1，研究人员发现它和PD-1抗体有效率没有关系，PD-L1阳性的有效率17.9%，PD-L1阴性的有效率18.5%。如果同时检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达情况，就发现PD-L1表达和有效率有明显的相关性：PD-L1阳性的患者的有效率是21.1%，PD-L1阴性的患者的有效率是5.6%。 PD-L1和PD-L2的表达情况跟PD-1抗体有效率的具体数据如下图： 关于PD-L2的表达情况和PD-1抗体效果的关系还需要进一步的临床数据证明，我们期待并关注着。 参考资料： http://meetinglibrary.asco.org/content/165708-176

最近，经常有患者咨询我们这样的问题：在PD-1治疗过程中出现了副作用，使用激素处理到底会不会影响效果？菠菜君找到了一些数据，分享给大家。 1、Keytruda针对肺癌的免疫相关副作用 Keytruda就是默克/默沙东公司的PD-1抗体，也是大家常说的K药。KEYNOTE-001是Keytruda针对肺癌的临床试验，这个临床试验招募了550名患者，按照剂量不同分成三组：61名患者接受2mg/kg剂量，三周一次；287名患者接受10mg/kg剂量，3周一次;202名患者接受10mg/kg剂量，2周一次。 KEYNOTE-001中，12.9%(71名)的患者经历过至少一次免疫相关的副作用，其中3.1%发生了3-4级免疫相关副作用，1人由于肺炎死亡，2.5%的患者由于副作用被迫停药。10mg/kg 2周一次和3周一次的副作用没有差别。 最常见的免疫相关的副作用包括甲状腺功能减退(7.6%)、肺炎(3.8%)和输注反应(3.5%)，主要发生在用药之后2-4个月之内。发生了免疫相关副作用的71名患者，30名接受了类固醇激素治疗，其中20名接受了高剂量(每天高于40mg强的松)，10名接受了低剂量(每天低于40mg强的松)。80%和84%的肺炎和肠炎患者接受了类固醇激素治疗。不同患者使用激素处理副作用的持续时间从1到129天不等。 提示：这里说的副作用是免疫相关的副作用，临床试验中还会出现一些免疫不相关或者很难界定的副作用。根据《新英格兰医学杂志》发表的KEYNOTE-001临床试验结果：70.9%的患者会发生治疗相关的副作用，最常见的是疲劳、皮肤瘙痒和食欲减退，三级以上的副作用发生的比例是9.5%。 2、使用激素会影响PD-1抗体效果吗 下面这个数据来自第十六届世界肺癌大会(WCLC 2015)，Leighl等比较了KEYNOTE-001临床试验中使用激素处理免疫相关副作用的患者和没有使用过激素处理副作用的患者的ORR、DCR、PFS和OS的比较： 我们可以看到，使用激素处理PD-1治疗过程中出现的副作用不会影响PD-1的效果，ORR、DCR和PFS还略微高一点，但是不确定是否具有统计学差异。 另外，中山大学肿瘤医院张晓实教授认为：在出现免疫相关毒性的患者中治疗性使用糖皮质激素不影响抗体疗效，但不主张预防性使用糖皮质激素。使用激素的首要原则为:对治疗需要的患者积极使用，不必须的患者尽量避免使用。接受大剂量糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗的患者要注意预防激素的副反应。 参考资料： Leighl et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.02

一、什么？“神药”PD-1抗体也会耐药！ 菠菜：这是萝卜君的重磅科普，请仔细阅读。 PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。 虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高（10%-50%不等），但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！ 但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。 咚咚是在2年前，开始为内地的患者朋友科普PD-1抗体使用的相关知识，非常荣幸地陆陆续续获得了很多患者朋友的信任;有的朋友，会与我们分享自己的治疗经过和心路历程。在我们接触到的病人里，已经陆陆续续遇到使用PD-1抗体非常有效，有的已经完全缓解数月甚至数年的人，不过最近出现了疾病复发、药物耐药! 二、道高一尺，魔高一丈？PD-1耐药机制全解析 PD-1抗体不是调动自己的免疫系统，去杀灭肿瘤么？为什么也会耐药！ 关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。 2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思？PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，肿瘤狡猾地很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了；你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢!后面还有山东、还有河南，还有…… 2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤（识别肿瘤）、跑到肿瘤身边（免疫浸润）、克服重重阻碍杀死肿瘤（克服免疫抑制性的微环境）。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉在家里”葛优躺“呢！ 此外，由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”（其实就是人体对药物的排斥反应），这也是一小部分病人耐药的原因。 当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。 三、升级打怪，永不言败：克服耐药8个大招 PD-1耐药了，是不是就没有办法了，是不是只能”坐以待毙“了？ 当然不是！下边，萝卜给大家支8个大招： 1、再次活检，分析原因，对症下药。如果条件允许，萝卜鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因；万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢？肯定是再好不过了！比如上面提到的，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。 2、联合放疗。2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。我们的冬瓜君上周也为大家科普了放疗联合免疫治疗的新策略，欢迎点击此处查看。 3、联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。 4、联合化疗。药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统;因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小，慎重。 5、联合细胞治疗。2016年6月，美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗，ipilimumab)；但是，用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。 6、联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。 7、如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。但是，其他患者，不推荐这么做。 8、沉着冷静，具体问题、具体分析。药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情；疾病进展了，到底是快速的爆发式进展，还是缓慢进展？到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位的进展？到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶？患者的一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞？患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好？患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的！ 这么复杂，我怎么搞得清楚！没事的，你可以来“咚咚肿瘤科APP”找“萝卜医生”一对一咨询。 参考文献： 1. Chapuis AG, Roberts IM, Thompson JA, Margolin KA, Bhatia S, Lee SM,et al. T-Cell Therapy Using Interleukin-21-Primed Cytotoxic T-Cell Lymphocytes Combined With Cytotoxic T-Cell Lymphocyte Antigen-4 […]

对菠菜而言，每年夏天能让我脸红心跳的只有两件事：火辣的气温和在美国召开的ASCO会议。 各位咚友可能并不熟悉ASCO大会的具体内容。ASCO(American Society of Clinical Oncology)即美国临床肿瘤大会，可以说囊括了全球最顶尖的肿瘤医生与科研学者。每年的6月初，ASCO将会举办一个涉及全世界各个国家和地区的学术会议。在这里，所有医生和学者们都将畅所欲言，与各位同行及患者分享过去一年来在肿瘤临床治疗中取得的最新进展。这个会议也被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。它的内容代表着肿瘤治疗未来的方向，造福广大患者的新药及重要的临床研究结果，很大一部分都会在会议中首次亮相。毫无疑问，PD-1/PD-L1抑制剂是最近几届ASCO会议的绝对主角。去年的ASCO会议中，PD-1抑制剂一枝独秀。目前我们所知的大部分PD-1抑制剂单药治疗肿瘤的数据都来自于上一届ASCO大会中。随着研究者们对免疫治疗的进一步了解，联合治疗成为未来肿瘤治疗未来的方向。于是，PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗逐渐成为了研究者们的临床重心。现在，ASCO会议中关于PD-1/PD-L1的一些最新研究进展已经得到公布，我们将陆续整理后给大家报道疗效的最新进展，欢迎各位咚友积极关注。下面，菠菜带大家先看看关于肺癌方面PD-1治疗的最新研究进展。 一、和化疗相比，PD-1/PD-L1抗体到底有什么优势? 研究人员分析了四个大型的PD-1/PD-L1抗体和化疗对比临床试验，包括2个Opdivo的临床(CheckMate 017 和 057)、一个Keytruda的keynote010和一个PD-L1抗体Tecentriq的临床Poplar，一共包括2174名患者，其中1496名非鳞癌，591名鳞癌。入组的患者大部分都是多线治疗失败的。 不考虑PD-L1 抗体的表达状态：使用PD-1/PD-L1抗体降低了32%的死亡风险；使用PD-1/PD-L1抗体的ORR(肿瘤缩小30%的比例)是18%，化疗组是10%。 对于PD-L1阳性的患者，使用PD-1/PD-L1的患者的总生存率OS和无进展生存期(PFS)比化疗组有显著的提高；而对于PD-L1阴性的患者，OS和PFS的差异并不具有统计学意义。 副作用方面，PD-1/PD-L1抗体组的3-5级副作用发生的比例是12%，化疗组是42%。 所以，针对多线治疗的晚期进展的患者，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，OS和PFS在PD-L1阳性的患者上优势更明显。 二、PD-1抗体和CTLA-4抗体Yervoy的联合之路 PD-1抗体单用的有效率就在20%左右，如何提高呢？联合其它药物是一条路，包括CTLA-4抗体Yervoy、化疗和靶向，甚至CAR-T和TCR-T这样的细胞疗法。但是，真正有效的能有几个？更多的联合可能是药厂在没有太多基础研究作为支撑的试验。反正药厂有钱，试试看喽。今年ASCO在肺癌领域鲜有PD-1抗体联合靶向治疗的数据公布，不造为啥。 1、PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌 临床设计：招募只是经历过一种治疗的晚期进展的非小肺癌患者，分为2组：D组的患者使用3种不同的剂量，毒性不小；H组接受2mg/kg的Keytruda和1mg/kg的Yervoy，三周一次使用四次，之后使用Keytruda维持治疗 结果：分析了45名联合治疗的患者的数据。不考虑PD-L1表达状态：11名患者肿瘤缩小至少30%，ORR是24%，其中2名患者肿瘤完全消失；10名患者肿瘤大小没有变化，属于稳定；疾病控制率64%。中位的无进展生存期6个月，中位的总生存期17个月。PD-L1的表达情况和联合使用的效果没有关系。 PS：从ORR的角度来说，Keytruda单用对于NSCLC的有效率也差不多有20%，所以联合Yervoy好像没有很明显的提升，但是疾病控制率有提高到64%。可能需要更长时间的随访看看联合的患者的OS是不是更长。 副作用：30%的患者发生治疗相关的副作用，24%的患者发生3-5级副作用，主要是腹泻。 2、PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于非小肺癌 临床设计：招募晚期的非小肺癌患者，分成四组：A组31名患者，接受1mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy，三周一次，一共四次，之后3mg/kg的Opdivo 2周一次；B组40名患者，接受1mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，六周一次；C组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次；D组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次. 结果：A组ORR是13%，B组ORR是25%，C组ORR是39%，D组ORR是31%。通过一个数学模型预测Opdivo 3mg/kg联合Yervoy 1mg/kg优于任何的Opdivo单药或者任何Opdivo 1mg/kg的剂量。 副作用：在从A到D组，发生3-4级副作用的比例为29%、35%、29%和28%。没有死亡事件发生。常发生的副作用是皮肤问题、内分泌和肝损伤。 3、PD-1抗体Opdivo单用或者联合CTLA-4抗体Yervoy用于小细胞肺癌 临床设计：招募180位铂类化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，分成三组：A组80人，接受3mg/kg 的Opdivo单药治疗，2周一次；B组47人，接受1mg/kg的Opdivo联合3mg/kg的Yervoy；C组53人，接受3mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy。联合治疗组都是3周一次，进行四次之后改为3mg/kg的Opdivo。2周一次。 结果：只公布了A组和B组的结果。A组：ORR(肿瘤缩小30%的比例)13%，中位的生存期3.55个月，一年生存率27%；B组，ORR 31%，中位生存期7.75个月，一年生存率48%。 副作用：3-4级副作用发生的概率在A组是11%，B组是32%。B组发生了一例重症肌无力导致的死亡事件。 ASCO还有更多的数据，菠菜和萝卜会尽快给大家解析，敬请期待下期报告~

今天肿瘤免疫疗法一胜一负。施贵宝Opdivo被FDA批准用于非鳞状非小细胞肺癌，成功进入PD-1抑制剂的最大市场。但阿斯列康则因为T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-L1抗体durvalumab组合在临床试验发现肺间质损伤而暂时中止Tatton和Caural试验。免疫哨卡抑制剂一方面继续显示强劲潜力，但复方组合的不确定性也令投资者热情有所收敛。 Opdivo获得这个新适应症没有任何意外，因为Checkmate057在这个人群因为延长OS被提前终止。一个小意外是虽然应答和PD-L1表达正相关，但FDA并没有限制Opdivo仅用于PD-L1阳性患者。但FDA今天同时批准了Dako的PD-L1检测试剂PD-L1IHC28-8，以便医生决定哪些患者最能从Opdivo受益。Opdivo和默沙东同类药物Keytruda竞争有两个优势。一是Keytruda限制在PD-L1阳性人群，二是Keytruda尚没有生存优势数据。 Durvalumab的故事则是完全另一码事，这是免疫疗法的一个前沿，不仅PD-L1抑制剂尚无上市药物，PD-1/PD-L1与其它药物的组合被认为是未来10年抗癌药最重要的工作。但是开发复方药物比开发单方要复杂很多，主要原因是尽管每个新药都经过无数的测试和研究，但我们知道的比未知还是少很多。大量未知因素的组合是更多的不确定性，所以不仅厂家对复方组合退避三舍，FDA也有更严格的规定，只有针对严重疾病并且药物组合有相当可靠证据才可以进入临床开发。已知药物的复方组合是另一回事，但AZD9291和durvalumab都未上市，所以同时开发风险高于分别开发。 当然开发复方的主要动力是竞争压力。PD-1/PD-L1的竞争已经白热化，阿斯列康所处位置并不乐观。T790mEGFR领域Clovis也给阿斯列康施加不少压力。但是只有阿斯列康同时拥有两个相当成熟的产品，所以复方使用有可能独树一帜。但是现在药物的疗效和安全窗口都相当有限，组合起来疗效更好的可能性当然增加，但毒性几乎肯定会增加，治疗窗口如何改变不好预测。前几天Yervoy/Opdivo组合上市令大家对免疫疗法组合信心大增，但今天的结果提醒大家虽然复方组合前景广阔但很多组合不可避免地会失败。 虽然免疫疗法已有几个药物相继上市，但我们最这些药物的性质了解还处于初级阶段。AZD9291是一个不可逆激酶抑制剂。激酶抑制剂对免疫系统的影响现在完全处于基础研究阶段，而蛋白激酶抑制剂很少有选择性非常好的。AZD9291不可避免地会影响调控免疫应答的某些激酶，不可逆抑制剂则更增加了复杂性。据我估计AZD9291/durvalumab组合的临床前数据应该相当有限，一个因素是现在没人知道如何在临床前评价这种组合。 今天这两个故事的教训是首创新药的优势是非常明显的。Keytruda之所以被迫使用PD-L1分类是因为从后面追赶只能依靠应答申请上市，所以必须选择应答非常明显的人群。OS数据也还在收集之中，没有这个数据显然竞争中会吃亏。阿斯列康被迫冒险开发组合药物也是因为单方落后或优势不明显。市场还是奖励首创这个最大的冒险者。 （来源：生物谷）

1、PD-1抗体可以和地塞米松一块打吗？ 听闻国内有医生推荐在打PD-1之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者PD-1的副作用。小编对这种做法不是很明白，医生可能是把PD-1抗体当做化疗药使用了。铂类和紫杉醇的化疗会引起明显的副作用，比如恶心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程度减轻这种副作用。但是，PD-1不是化疗药，它的起效的原理是增强患者的免疫系统，就是说我们希望打了PD-1抗体之后患者的免疫系统能够变得更强大，进而控制肿瘤。地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，是一种抑制免疫系统的药物，能够减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放等。所以，从原理上来看这个药会跟PD-1的效果相悖，一块打是不是会影响PD-1的效果值得好好考虑。另外，有患者也专门就这个问题咨询过国外的有PD-1临床经验的医生，得到的答复是这个药不能和PD-1同时使用，可能会影响效果。再就是看遍所有的PD-1抗体使用的指南，也确实没有地方提到过特定患者需要在注射PD-1之前打地塞米松防止副作用。 2、使用激素类药物处理PD-1副作用会不会影响PD-1的效果？ 很多患者都会有这个担心。根据查阅的各种资料看，暂时的使用激素类药物处理PD-1抗体引起的副作用应该不会使PD-1无效。在PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体 Yervoy联合用于治疗恶性黑色素瘤的临床试验中，57.6%的患者对连用有应答，所有的患者中大概83.4%的患者都需要使用到免疫抑制剂处理副作用，那些因为毒性太大必须退出临床试验的患者中，67.5%的对连用有应答，比平均值还高一点，这些患者中很多是接受过很大剂量的激素治疗。所以，根据目前的资料，暂时的使用激素处理副作用不太可能会导致PD-1无效。 3、使用PD-1之后副作用越大，是不是效果就越好啊？ PD-1抗体的效果和副作用的发生率是否相关存在很大争议，不发生副作用的患者也可可能会有好的效果。曾经有CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的临床试验发现副作用越大，效果越好。但是，他们继续进行了临床试验，发现二者没有关系（参考文献1）。另外，一篇总结PD-1和CTLA-4抗体副作用的文章也是认为副作用的发生和效果之间没有明显的关系（参考文献2）。不过，最新的一篇JAMA的文章发现：出现皮肤的不良反应可能意味着比较好的预后，不过这只是小规模的临床发现，并不能这么下结论，而且不良反应大和良好的预后只发生在黑色素瘤患者中。所以，很难从副作用这里判断效果，详情可点击查看。 4、国内患者使用PD-1抗体之后容易发生的副作用 根据患者的反馈，我们发现，国内患者使用PD-1之后容易发生的副作用包括： 发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度;持续时间也不一定，三五天到者两周的都有;有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不知可以吃药或者使用退烧针。 疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药(奥施康定或者吗啡或者别的止疼药)控制，生活质量还是第一位的。 胸水：已经发现好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。，如果患者在使用之前就已经有胸水，请一定权衡使用之后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多影响心肺功能了建议抽掉。 血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。 参考文献： 1. Prieto PA. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039-47 2. Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;35:76-83

上市两年多，PD-1抗体如脱缰的野马，攻城略地，势如破竹，成功的拿下晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤五大肿瘤的适应症，给国内外无数的晚期肿瘤患者带来了重生的希望。更让人惊喜的是默沙东的PD-1抗体Keytruda已经获批非小细胞肺癌的一线治疗，意味着更多的患者可以不再遭受化疗之苦，直接使用副作用更小有效率更高的新药，期待更多的肿瘤患者从这一“抗癌神药”中获益。 作为近几年抗肿瘤药物最大的黑马，PD-1抗体还在继续创造神话：针对肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌和其他各种肿瘤的临床试验都在进行中，据说全球一共有800多个PD-1抗体相关的临床试验，大部分肿瘤获批好像仅仅是时间问题。 PD-1抗体的优势在于给了无数晚期无药可救的患者一线希望，比如咚咚的抗癌明星兰先生，罹患肠癌。在经历了了无数的治疗和复发的轮回之后，凭借高难度的手术和全新的免疫疗法(PD-1抗体联合CTLA-4 抗体)得以新生，体重从50kg飙到了92kg。但我们相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我们看到了大家战胜肿瘤的希望。这份希望也是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义：只要不放弃，每位患者都有机会。点击了解兰先生的治疗经历，可以参考。 胃肠道肿瘤是最常见的消化道恶性肿瘤。据统计，在中国，胃癌的发病率占第二位，死亡率居第一位；结肠癌发病率占第三位，死亡率居第四位。胃肠肿瘤一线化疗或者靶向治疗失败之后，二线的治疗选择非常的有限，有效率也很低。其实，很多晚期胃肠道肿瘤的患者处于无药可用或者不断化疗的轮回，直到身体不能承受。 好消息来了。 11月10号，全宇宙著名的制药公司BMS宣传：在一个由很多胃癌患者参与的大型3期临床试验中，使用PD-1抗体Opdivo治疗可以让患者活得更长，具体的为临床数据我们择期发布。 这个三期临床试验正式开启了免疫治疗药物冲击胃肠道肿瘤的号角。 其实，PD-1抗体早就有不少胃肠道肿瘤相关的临床数据公布。我们总结一下供咚咚粉丝们参考。 一、胃癌 1、Keytruda对PD-L1阳性胃癌 – ORR 30% 这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。 临床设计：对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。 结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。 副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。 鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote059已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀，初期的临床数据表明连用的安全性可控。菠菜君期待更好的数据公布，也会及时给咚友报道。 2、Opdivo针对胃癌 – ORR 14% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果 临床设计：招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次；剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。 结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。 PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%；小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。 副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。 二、肠癌 1、Keytruda针对MSI-H肠癌 – ORR 62% 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位非MSI-H的肠癌患者，C组是MSI-H的其他癌症患者。MSI-H的检测方法用的是基于PCR的方法——Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组MSI-H的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%；B组非MSI-H的肠癌患者ORR是0，DCR是16%；C组MSI-H的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图：   2、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌 – ORR 4.3% 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502) 3、Opdivo单药或者联合Yervoy针对MSI-H肠癌-27%和15% 这是2016年ASCO公布的最新的临床数据。 临床设计：招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗，26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗，10位非MSI-H患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图，非MSI-H的10位患者的数据根本就没有具体公布，只说了PFS是1.4个月，真的好糟糕，联合也不行，肠癌患者用药前一定检测MS。MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。(Abstract No: […]

新闻事件： 美国Incyte制药公司今天披露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者，其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人，包括黑色素瘤(7个)、肾细胞癌(RCC，5个)、移行细胞癌(TCC，2个)、非小细胞肺癌(NSCLC，2个)、子宫内膜腺癌(EA，个)、或头部和颈部鳞状细胞癌(SCCHN，1个)。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%(15/19)，应答率分别为57%(黑色素瘤)、40%(RCC)、50%(TCC)、50%(NSCLC)、50%(EA)、和100%(SCCHN)。虽然实验的样本数较少，但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据，而且联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果，包括47例可评价病例的更多结果将于本周五(11月6日)在第30届癌症免疫学会年会上报告。 药源解析： IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点，曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。 Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。其单药的开发目前处在2期临床阶段。由上图所示，IDO在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞内高度表达，IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。事实上这是Incyte第二次报道Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用并显示良好疗效。下表是该临床试验数据明细。 *超过一次基线应答的评价和在应答之前停止治疗或死亡的患者视作可评价患者。 肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低(10-20%)，CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效，目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”，距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业，还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验，而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。 （来源：生物谷）

PD-1是一种抑制抗肿瘤免疫活性的免疫检查点。Nivolumab是一种全人源化IgG4 型PD-1免疫检查点抑制剂抗体，在I期临床试验中观察到治疗晚期实体瘤的活性且耐受性良好。我们在此报告接受nivolumab治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)、缓解持续时间和长期安全性。 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 旗下官方杂志《Journal of Clinical Oncology》(J Clin Oncol，简称JCO)评选出2015年度在胸部肿瘤学方面最佳论文。其均为最新的研究成果，对临床治疗有重要的提示作用。广东省胸部肿瘤防治研究会(GASTO)将其整理如下，供大家参考、学习。 J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2004-12.doi:10.1200/JCO.2014.58.3708.Epub 2015 Apr 20. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody,BMS-936558,ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.Nivolumab(PD-1抗体，BMS-936558，ONO-4538)治疗经治晚期NSCLC的OS和长期安全性Gettinger SN1,Horn L2,Gandhi L2,Spigel DR2,Antonia SJ2, Rizvi NA2,Powderly JD2,Heist RS2,Carvajal RD2,Jackman DM2,Sequist LV2,Smith […]

很多肺癌的患者咨询我们PD-1抗体能不能联合化疗，咚咚肿瘤科菠菜君整理一下PD-1抗体联合化疗的临床数据，供大家参考。化疗能使肿瘤细胞死亡然后释放抗原，激发免疫反应；PD-1抗体可以阻断PD-1通路对T细胞的抑制，进一步放大针对肿瘤细胞的免疫反应。这样看来，二者联合的效果可能会很好。但是，化疗药物也有可能杀死活化之后快速增值的肿瘤细胞（这只是理论的可能）。所以，二者联合的平衡如何把握是需要临床试验来证实。大家也一定注意，参与下面临床试验的患者是没有经过化疗的。 1、Opdivo联合铂类化疗针对NSCLC 2014年的ASCO公布了一组BMS的PD-1抗体Opdivo联合铂类化疗的一期临床数据 临床设计：招募56名没有化疗过的晚期肺癌患者，分成4组：A组12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择)1250 mg/m2+顺铂75mg/m2；B组15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞500 mg/m2+顺铂75 mg/m2；C组15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6；D组14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6。Opdivo3周一次，直到病情进展或者出现不可接受的副作用，和化疗联合时在注射化疗药物的前一天注射;化疗药物一共进行四周期治疗，不同药物时间不一样，不过都是联合四个周期，然后Opdivo单药维持。 效果：不同组之间ORR(肿瘤缩小至少30%的患者占得比例)：A组33%，B组47%，C组47%，D组50%。一年的生存率59%-87%，具体效果如下图： 副作用： 在联合治疗的前六周没有发现剂量相关的毒副作用。3-4级副作用发生的比例是45%，包括肺炎7%、乏力和急性肾衰竭。 这些数据显示Opdivo联合铂类化疗针对3B和4期的NSCLC的抗肿瘤活性尚可，安全性尚可，一年生存率的数据很好，期待更大规模的临床试验证实这种效果。 2、Keytruda联合铂类化疗针对NSCLC 2015年ASCO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合铂类化疗针对晚期肺癌的数据 临床设计：招募3B或者4期而且是未经过系统治疗的肺癌患者，分成A和C两组。A组20名患者(包括鳞癌和非鳞癌)，按照1:1的比例分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2;C组是非鳞癌的NSCLC患者，没有EGFR和ALK突变，也是分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2。PD-1和化疗的联合方案一共进行四次，之后对于A组患者Keytruda单药维持治疗，C组患者Keytruda和培美曲塞维持治疗。 效果：初步的数据显示，A组患者的ORR是30%，C组患者的ORR是58%。 副作用：治疗相关的3-4级副作用发生的比例是27%(A组15%，C组38%)，主要是转氨酶升高、贫血、皮疹和肠炎。没有发生死亡病例。C组的10mg/kg的Keytruda发生了一例剂量相关的三级皮疹副作用，住院治疗;还有一位患者由于副作用太大退组。 这些数据显示Keytruda联合铂类化疗的安全性尚可，也具有针对3B或者4期的NSCLC患者的抗肿瘤活性，需要进一步的扩大临床试验的规模来证实这种联合疗法。 3、讨论 免疫治疗联合化疗，是未来值得探索的一个重点，但所选用的化疗方案(不同的化疗药物、不同的组合对于免疫系统的作用是不一样的，原来最适合的化疗方案并不一定是最适合的与免疫治疗连用的化疗方案)、剂量、以及时间安排(同时使用，还是间隔使用，还是序贯使用)都需要谨慎科学地探索，目前还远没有成熟的方案和公认的结论，患者需谨慎选择。文中给的这两个临床仅仅是一期的临床，远远达不到指导临床的标准。 CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)做过联合化疗的二期临床试验，结果值得思考：这个实验入组了204例非小细胞肺癌，1：1：1入组，1组单用化疗，1组先化疗联合Yervoy四个周期后单用化疗，另外一组先化疗然后四个周期的Yervoy联合化疗，结果第三组数据最好。所以，免疫治疗药物联合化疗的顺序和时间等都需要临床验证。 国内也有部分肿瘤患者使用PD-1抗体联合化疗的方案。菠菜君了解到：有肺癌的患者使用PD-1抗体联合白蛋白紫杉醇效果不好，咳嗽胸水副作用非常严重;有患者反映确实也有肺癌患者用PD-1抗体联合化疗效果很好;有间皮瘤患者单用化疗无效，单用PD-1抗体无效，化疗联合PD-1效果非常好;有宫颈癌患者单用PD-1副作用尚可，联合化疗之后副作用非常大。 咚咚肿瘤科提醒：对于大部分患者，确诊肿瘤之后，首先接受目前已经公认的规范治疗，现有治疗失败以后积极寻找国内外合适的临床试验;如果连临床试验都没有，可以咨询有经验的专家团队，因人而异、因地制宜设计个性化的方案。 参考资料： 1. http://meetinglibrary.asco.org/content/125962-144 2. http://meetinglibrary.asco.org/content/148406-156 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547592

多患者会在微信咨询我们关于PD-1抗体耐药的问题，尤其是使用PD-1抗体有效的咚友。今天，菠菜给大家简单总结一些这方面的数据。仅仅是简单总结一下，说不定以后还会谈这个问题。PD-1抗体的各种临床数据一堆堆，菠菜表示亚历山大，快hold不住了。 1、PD-1抗体有效的恶黑患者耐药的比例-26% 今年4月份，JAMA杂志发表了PD-1抗体Keytruda针对恶黑患者的大型临床试验Keynote-001的分析数据[1]：205名使用Keytruda有效的恶黑患者，经过21个月的随访，74%的患者依然有效，耐药的比例在26%。具体的数据如下图： 还有一个数据：最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果，后文我们会简单分析这个研究成果。这篇文章揭示了一个数据：42名有效的恶黑患者有15名发生耐药，比例35%。 所以，PD-1确实是会耐药的，不过发生的比例并不高，而且部分患者耐药之后继续使用PD-1抗体依然有效。 重要的是PD-1抗体给了患者彻底治愈肿瘤希望。有数据表明：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤的五年生存率从17.9%提高到35.3%，翻了一倍，而且那些活过四年的患者似乎被治愈了，因为绝大部分患者病情一直稳定。点击查看详情。 但是，还是会有部分患者会发生耐药。 2、PD-1抗体为啥耐药 最新的这一期的《新英格兰医学杂志》发表了一个研究成果[2]：科学家们经过各种基因测序和其他的科学的试验发现：JAK1、JAK2和B2M三个基因的突变可能和PD-1抗体的耐药有关。 研究人员通过对4位使用PD-1抗体有效却耐药的恶黑患者进行基因测序，对比耐药前和耐药后的基因突变序列，发现了JAK1、JAK2和B2M三个基因可能和PD-1抗体的耐药有关联，然后通过一系列的科学实验进行验证，具体是啥试验就不详细说了，肯定是科学严谨的实验。 下图是其中一位患者的肿瘤变化情况：左边的红圈是用药前的肿瘤大小，中间是PD-1有效之后肿瘤最小的时候，最右边是肿瘤复发之后变大，这是真的耐药了。 另外，今年的ASCO会议有公布过一位子宫平滑肌肉瘤的患者的病例[3]：患者使用10mg/kg的PD-1抗体Keytruda治疗，全身的肿瘤两个月之内几乎完全消失，只有一个转移灶持续增大，然后研究人员就对这位患者的原发肿瘤和这个PD-1抗体无法清除的转移灶进行了基因测序，发现这个转移灶具有一个PTEN基因的完全失活，而原发灶却有一半的PTEN正常表达。揭示了PTEN这个基因突变可能和PD-1抗体的效果关系。 最后，菠菜很严肃的告诉大家，上面这些JAK1、JAK2、B2M和PTEN和PD-1抗体耐药的关系只是科学研究的结果，并不代表一定具有临床意义。 参考文献： 1. Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. 2. Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, […]

当前，PD-1/PD-L1免疫治疗领域的竞争已趋白热化，百时美施贵宝(BMS)处于绝对霸主地位，默沙东(Merck & Co)紧跟其后，而罗氏(Roche)和阿斯利康(AstraZeneca)落后许多，尤其阿斯利康所处位置十分不乐观。 不过就在最近，阿斯利康免疫管线在美国监管方面传来了好消息，FDA已授予该公司PD-L1免疫疗法durvalumab(MEDI4736)治疗PD-L1阳性转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)的突破性药物资格(BTD)。转移性UBC是一种预后很差的膀胱癌类型，5年生存率不足15%，该领域近30年无重大进展，因此存在着远未满足的巨大医疗需求。之前，罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab也获得了治疗转移性UBC的突破性药物资格。 此次突破性药物资格(BTD)，也代表着阿斯利康肿瘤管线在美国监管方面收获的第3个BTD，此次BTD是基于durvalumab一项I期临床试验(Study 1108)的早期临床数据。该研究在先前接受一个标准含铂化疗方案治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)患者中开展，相关数据已提交至未来即将召开的医学会议。 目前，阿斯利康也正在III期DANUBE研究中调查durvalumab作为一种单药疗法以及联合tremelimumab，用于膀胱癌的一线治疗。 1、PD-1/PD-L1免疫疗法 当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后，而罗氏atezolizumab和阿斯利康durvalumab(MEDI4736)目前尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元，罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。 2、durvalumab(MEDI4736) durvalumab是一种全人源化单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡因子配体1(PD-L1)；来自PD-L1的信号可帮助肿瘤逃避免疫系统的检查，而durvalumab能够阻断这些信号，对抗肿瘤的免疫逃避战术。目前，durvalumab正处于III期临床，作为单药或联合CTLA-4单抗tremelimumab，加速开发用于非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈癌的治疗。此外，阿斯利康正在开展一个广泛的临床项目，在多种肿瘤中调查durvalumab的潜力，包括头颈癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、血液肿瘤等。 参考资料： Durvalumab granted Breakthrough Therapy designation by US FDA for treatment of patients with PD-L1 positive urothelial bladder cancer

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。 1、理想很丰满——MM细胞PDL1高表达，T细胞PD-1高表达在恶性黑色素肿瘤、非小细胞肺癌以及肾细胞癌的临床试验中，肿瘤细胞和肿瘤中的T细胞PDL1的高表达往往意味着更高的有效率。在MM患者中，不少的文献都报道MM细胞以及骨髓中的pDC细胞和T细胞都有PDL1的高表达，结果如下图：从这些统计图中可以清楚的看到MM患者的PDL1/PD-1表达水平都很高。另外，作者还通过体外试验证明阻断PD-1通路可以增强导骨髓中T细胞和NK的杀伤能力。这些数据预示着 MM应该是PD-1抗体的很好的治疗对象2、现实很骨感——PD-1抗体对MM效果不好 2014年ASH会议公布了Opdivo针对血液瘤的小样本临床数据，27位MM患者CR/PR/OOR为0，几乎无效，具体见下图： 这是一个小样本的临床，不排除偶然因素导致的结果异常。我们没有查到Keytruda单用对于MM的临床效果，现在有Keytruda联合来那度胺(Len)和低浓度的地塞米松治疗MM的临床在进行，期待效果(NCT02036502)。 3、为什么无效? 在MM中，有一群跟愈后关系很大的CD8T细胞-TCR V-b阳性和CD57阳性，很多长期生存的MM患者体内都有这群细胞。研究发现，这群细胞的PD-1表达水平很低(如下图)，而且，这群细胞不是像实体瘤中的T细胞一样处于无能状态(exhaustion)，他们可能是处于一种衰老状态(senescence)，这种状态的细胞体外刺激很难看到它们的增殖，也对体外的细胞因子的刺激没有响应。所以，用PD-1抗体很难逆转它们它们的状态，因为他们可能不是由于PD-1高表达导致的无能。   4、简单总结 多发性骨髓瘤的肿瘤细胞PDL1高表达，肿瘤中的pDC和T细胞也高表达PD-1，好像是会对PD-1的治疗有很好的效果。但是，MM中的T细胞可能处于一种衰老状态，而且真正对愈后有效的那一群T细胞PD-1表达水平很低，PD-1抗体单用目前看来很难让MM患者获益。这对于如何预测PD-1抗体的受益人群很有帮助，除了PDL1高表达（虽然PDL1高表达也不一定有效），还需要更多别的指标进一步确定。 参考文献： 1. Ray A, Das DS, Song Y, Richardson P, Munshi NC, Chauhan D et al. Targeting PD1-PDL1 immune checkpoint in plasmacytoid dendritic cells interactions with T cells, natural killer cells and multiple myeloma cells. Leukemia 2015; 29: 1441–1444. 2. Suen H, Joshua DE, […]