PD-1抗体是这几年最火爆的抗肿瘤药物，没有之一。作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1的效果非常的不错，临床数据已经证明：PD-1抗体可以将恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%，将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍，真不错。 所以，PD-1抗体的一个优势是：患者一旦起效，就有可能长期有效。但是，这并不意味着患者一旦起效，就永不耐药。各种临床数据也都已经表明：部分PD-1抗体有效的患者也会耐药，咚咚粉丝里面也有一些有效的患者最终耐药了。 那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？ 全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体耐药之后如何治疗的新探索，我们一起学习一下。值得注意的是：PD-1联合LAG-3或者CTLA-4抗体的探索已经开始，值得继续关注。 1. >>>联合LAG-3或CTLA-4抗体<<< 肿瘤真的非常狡猾，会通过各种方法“生存”下来，所谓狡兔三窟。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”，万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀（比如LAG-3），只使用PD-1抗体可就不够了。其实，最近的很多的基础研究发现TIM-3、LAG-3等通路的激活也有可能导致PD-1抗体的耐药。 今年的ASCO年会，有不少PD-1联合其它免疫检测点抗体针对PD-1耐药的患者的临床探索，主要包括LAG-3抗体和CTLA-4抗体。 PD-1抗体联合LAG-3抗体：控制率45% 临床设计：招募43名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者，使用LAG-3抗体（代号BMS-986016）80mg +PD-1抗体Opdivo 240mg，两周一次静脉注射。值得注意的是，这些患者中70%的患者也接受过CTLA-4抗体的治疗，接近一半的患者至少接受过3次的系统治疗，绝对属于重度难治的患者类型，几乎用完了所有能用的药物，没办法现在只能参加这种新药组合的临床试验了。 临床结果：在31名可评估的患者中，5位患者肿瘤明显缩小，有效率为16%；另外还有9位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率为45%。 副作用：3/4级副作用发生率为9%，总体安全可控。 评价：PD-1抗体Opdivo联合LAG-3抗体联合治疗PD-1抗体无效的恶黑患者，总体安全性可控，也有可以接受的临床效果，毕竟这些患者基本没有太好的治疗方案了。 PD-1联合CTLA-4抗体：控制率47% 有两个独立的临床试验都在探索：PD-1耐药的患者使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体是否有效。 第一个临床是针对耐药的恶黑患者的： 临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。 临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。 副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。13名患者有明显的临床副作用，经常报道的副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。 这第二个临床，人数较少，是针对PD-1耐药的恶黑、头颈癌和上皮癌患者的。 临床设计：招募9名接受过PD-1抗体耐药的患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中6名恶黑患者，2名转移性头颈鳞癌，1名复发性腮腺肌上皮癌。一半以上的患者接受或三线以上的既往治疗。 临床结果：6位患者的肿瘤明显缩小，有效率67%（6/9），包括2名患者肿瘤完全消失（CR），剩余3名患者进展。其中1名CR患者保持Opdivo治疗，并且持续无瘤状态。 评价：人数较少，不过初步证明了PD-1抗体+CTLA-4抗体治疗PD-1抗体耐药的可能性。 2. >>>联合新药CPI-444<<< 肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞，而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说，PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。 临床设计：入组了34名患者，包括肾癌和非小细胞肺癌，其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药，一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合，CPI-444的剂量为100mg每日两次，口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg，2周一次。 临床结果：在25名可评估患者，肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%，包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者，4位患者单药使用CPI-444，3位患者病情得到控制；3位患者CPI-444联合PD-L1抗体，病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中：11位患者单用，控制率36%；7位患者联合治疗，控制率71%。具体数据如下：  副作用：大多数常见的副作用是1级的恶心（n = 3）和发热（n = 3）；3级心动过速是唯一可能相关的单药副作用。 3. >>>耐药后之化疗<<< 对于晚期肺癌患者来说，2-3线化疗的有效率很低，一般5%-10%。一些基础研究表明化疗药物也可能部分通过免疫系统发挥效果，并且FDA已经批准了PD-1抗体联合化疗一线用于晚期肺癌患者。但是，我们还不知道，患者使用过PD-1抗体之后再化疗的效果如何？下面这个临床试验就做了这样的探索，发现有效竟然高达25%。  临床设计：38名患者在至少使用一次PD-1抗体之后，接受化疗，化疗方案有很多种。包括：卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。 临床结果：6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗， 3名患者肿瘤明显缩小，包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。 4. >>>耐药后之继续<<< 对的，你没看错，哪怕PD-L1抗体无效，这些患者也同意继续使用PD-1抗体。关于这方面的尝试，我们之前也科普过，具体可以参考这里：PD-1“耐药”之后继续使用，部分患者依然有效！ 临床设计： 332名NSCLC患者在编号OAK的临床实验中使用Atezolizumab（PD-L1抗体）治疗后进展，包括一直进展的患者和曾经有效、稳定后进展的患者，这其中51%（168名）的患者进展之后并没有放弃，而是继续接受PD-L1抗体治疗。 临床结果：根据进展后的肿瘤大小作为基线，7%（12名/168名）患者判定有效，49%（83名/168名）判定为疾病稳定。从判定为进展开始TBP起计算，中位生存期为12.7个月。 注意：这个实验并不严格区分假进展和耐药后有效的区别，所以具体问题还需具体分析。 5. >>>耐药后之免疫治疗<<< TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤，有效率高达50%左右，其中20%的病人获得完全缓解，少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起，TIL技术的地位有些尴尬。 临床设计：9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗。 临床结果：1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。 副作用：没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。 […]

咚咚肿瘤科曾经专门写过文章解析各类免疫细胞治疗：惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 。总体而言，以CAR-T为代表的免疫细胞治疗用于血液肿瘤（白血病、淋巴瘤等）已经取得不俗的疗效，美国Kite公司和诺华公司的CAR-T，如果不出意外将于今年或明年上市。 但是，用于实体瘤的免疫细胞治疗，不管是什么技术，什么靶点，什么噱头，什么国家，目前看来，还有很长一段路要走。本文带大家看看这次美国临床肿瘤学会议上报道的用于实体瘤的免疫细胞治疗最新进展。 01 靶向NY-ESO-1的TCR-T→滑膜肉瘤：有效率50% NY-ESO-1这个蛋白在70%以上的滑膜肉瘤中都是阳性的，这类病人或将从TCR-T记事中获益。 一项入组了24名晚期其他治疗失败的滑膜肉瘤的临床试验，根据所采取的预处理方案不同，分成了4个小组。 其中第一小组有12名患者接受了治疗，1人完全缓解、5人部分缓解，有效率为50%，平均起效时间为6周，疗效维持时间为31周。 副作用方面，主要是恶心、呕吐、骨髓抑制，累计发生了4例比较严重的炎症因子风暴，经积极治疗后均得到缓解。 02 上海仁济医院的CAR-T→肝癌：1例部分缓解 上海仁济医院和上海市肿瘤研究所合作，采用靶向GPC3的CAR-T治疗肝癌。入组了13例病人，6例患者可评价：1例部分缓解、3例疾病稳定、2例疾病进展。安全性尚可。 截止到2017年2月1号，那里部分缓解的病人，疗效已经维持了385天；3例疾病稳定的病人，2依然活着，分别维持了384天和562天，另1例维持了108天后去世。 这是中国人自己的CAR-T，用于肝癌的首份正式的、在美国临床肿瘤学大会上公布的临床数据。 03 靶向HPV病毒蛋白的TCR-T→多种肿瘤：12例病人，2例有效 HPV病毒感染与多种肿瘤有关：宫颈癌、肛管癌、部分头颈部肿瘤等。本研究采用靶向HPV病毒蛋白E6的TCR-T技术治疗HPV感染阳性的上皮癌。 入组了12例病人（6例宫颈癌、4例肛管癌、1例外阴癌、1例头颈部鳞癌）。2例肛管癌患者出现了部分缓解，其中1例一共有3个病灶，治疗后1个病灶完全消失，另外2个病灶大部分都缓解了，于是又接着做了手术切除，目前这个病人已经无病生存了22个月。 04 TIL→对PD-1抑制剂耐药的恶性黑色素瘤：有效率33% TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤，有效率高达50%左右，其中20%的病人获得完全缓解，少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起，TIL技术的地位有些尴尬。 本次大会，美国Lion Biotechnologies公司和耶鲁大学的教授一起分享了一组数据：9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗：1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。 没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_193450.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191606.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_190871.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185466.html

他说：“夜路走多了，什么鬼都见过。”

今年的美国临床肿瘤学大会（ASCO）即将召开，组委会已经发布了大会的摘要；今天把其中结直肠癌相关的新药、新技术、新进展给大家总结一下，先睹为快： 一 三药联合方案治疗BRAF突变的肠癌： 疾病控制率67% BRAF突变的肠癌，是所有肠癌里几乎是最难治的一种，甚至比KRAS突变的肠癌还难治，生存期还短。BRAF抑制剂威罗非尼治疗对其几乎不起作用。因此，现在越来越多的研究集中于多种靶向药+化疗联合治疗。 本项研究采用的方案是：伊立替康（180mg/m2，IV，每14天重复）+西妥昔单抗（500mg/m2，IV，每14天重复）+安慰剂或者威罗非尼（960mg，口服，每天两次）治疗。从2014年12月至2016年4月，研究共入组106名病人（99名符合条件，其中49名进入试验组）。 结果显示：联合威罗非尼治疗延长生存期（PFS：4.4个月 VS 2.0个月），提高有效率（16% VS 4%），提高控制率（67% VS 22%）。 3-4级副作用：中性粒细胞减少(28% vs 7%)，贫血(13% vs 0%)，恶心(15% vs0%)；试验组中病人的皮肤毒性和疲乏症状并无增加。 二 PD-1抗体联合化疗： 控制率100%？ 入组了30名晚期结直肠癌患者：3例明确属于MSI阳性，22例明确MSI阴性，另外5例没有测过。 给予PD-1抗体——K药联合最常用的mFOLFOX6方案化疗（5-Fu+奥沙利铂+亚叶酸钙），结果显示：1例完全缓解，15例部分缓解，有效率53%，另外14例疾病稳定，也就是说没有一例出现了疾病进展。当然，这只是小规模数据，仅供参考。 三 抗疟疾的药联合化疗： 效果不错 前期的研究表明肠癌通过自噬等机制对贝伐等新药产生耐药性，而一种古老的抗疟疾的药，羟氯喹，可以逆转这种耐药性。 本研究是一个二期临床试验，给药的方式是：贝伐+化疗+羟氯喹，入组了37名患者，有28名患者疗效可评价，有效率为68%，完全缓解率11%，1年生存率74%……这组数据看上去，相当不错呢。 额外的副作用：失眠（26%）、焦虑（20%）、视物模糊（11%）、过敏（3%）。 四 PD-1抗体K药用于MSI阳性的结直肠癌： 有效率最高52% 我们经常说MSI阳性的结直肠癌是相比比较适合PD-1抗体治疗的，那么到底有效率如何，这次的ASCO有两份数据。 第一份，19例病人：5%完全缓解，47%部分缓解，还有16%疾病稳定，疾病控制率68%，中位总生存时间103个月。 第二份数据，61例病人：有效率26.2%，疾病控制率50.8%，截止到目前所有有效的病人疗效还在维持中。 五 PD-1抗体联合CTLA-4抗体： 有效率41%，疾病控制率78% 入组了27例其他治疗失败的MSI阳性的晚期结直肠癌，接受O药+伊匹木单抗治疗。 结果显示：有效率41%，疾病控制率78%，平均起效时间2.7个月，半年时82%的有效患者疗效依然维持。   参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194502.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194680.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191363.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192249.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html  

软组织肉瘤，是一种发病率相对较低的癌症，常常得不到重视，目前也缺乏充足的行之有效的治疗手段。以手术为主、放化疗及靶向治疗为辅的综合治疗，是目前软组织肉瘤，总的治疗原则。 然而，软组织肉瘤发病的部位几乎从头到脚，病理学分类又非常复杂，这诸多难点困扰着整个领域的进步和突破。 当然，办法总比困难多，今天给大家总结一下今年美国临床肿瘤学大会（ASCO）发布的关于软组织肉瘤的最新进展。 一 靶向NY-ESO-1的CMB305治疗肉瘤： 或许，值得期待 CMB305是一个“怪胎”，由一个表达NY-ESO-1的树突细胞+一个融合了NY-ESO-1和TLR4激动剂的融合蛋白组成。 入组了25例软组织肉瘤患者，15例滑膜肉瘤、8例粘液/小圆细胞脂肪肉瘤、2例其他肉瘤。23例病人可以评估疗效，64%的病人产生了针对NY-ESO-1的特异性T细胞，72%的患者产生了针对NY-ESO-1的抗体。 滑膜肉瘤，53%的病人疾病稳定；脂肪肉瘤中，75%的病人疾病稳定；1年生存率分别为86%和100%。 副作用：除了1例病人出现了3级的疼痛，其余病人都是轻微的1-2级的副作用。 二 PD-1抗体用于软组织肉瘤： 这几种肉瘤，或许比较敏感 入组了86例病人，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。其中比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。 在另外一个回顾性研究中，4例腺泡软组织肉瘤患者，1例完全缓解，2例部分缓解，1例疾病稳定。 此外，联合PD-1抗体和CTLA-4抗体，两种免疫治疗，似乎可以提高有效率。 总体而言，基于目前的数据，以下三种肉瘤或许是对免疫治疗相对比较敏感的肉瘤：未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤以及腺泡软组织肉瘤。 三 西地尼布用于腺泡软组织肉瘤： 有效率21%，疾病控制率89% 入组48名患者，一半患者接受西地尼布治疗，一半患者接受安慰剂治疗。 44名患者疗效可评估，西地尼布组的有效率是21%，安慰剂组的有效率是0%；半年的时候评估，疾病控制率，西地尼布组是89%，安慰剂组是75%（对的，腺泡软组织肉瘤这个病，进展缓慢，即使不吃药，光用安慰剂，或者去接受什么神奇的中药帖，也有75%的病人，短期内疾病是不会进展的）。 中位无疾病进展生时间，西地尼布组10.8个月，安慰剂组3.7个月；1年的生存率，西地尼布组96%，安慰剂组64.3%。 四 E2H2抑制剂用于滑膜肉瘤： 疾病控制率33% Tazemetostat，是一个特异性的E2H2抑制剂，入组了33例滑膜肉瘤患者，基本都是2种治疗方式失败的晚期患者。 疾病控制率为33%，其中15%的病人疾病稳定时间超过了4个月。 副作用：主要是轻微的、1-2级的咳嗽、呼吸困难和乏力。 五 白蛋白阿霉素对比常规化疗： 平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，疗效更好 白蛋白阿霉素是一种新型的化疗药，在之前不加区分肉瘤病理亚型的三期临床试验中，发现疗效和普通的化疗药类似，公司股价大跌。 这一次，该公司痛定思痛，专门挑选了一些特殊的肉瘤来在做一遍：横纹肌肉瘤患者占42.5%、脂肪肉瘤占15%、滑膜肉瘤占9%，还有33.5%是其他肉瘤。 结果显示：在平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤中，白蛋白阿霉素有生存优势，常规化疗的无疾病进展生存期是2.96个月，白蛋白阿霉素的无疾病进展生存期是5.32个月，死亡风险降低38%。 疾病控制率方面，常规化疗是23%，白蛋白阿霉素是37.5%。 下周的正式大会上，会公布最终的总生存时间以及客观有效率数据，让我们拭目以待！ 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191129.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_186898.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192958.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184079.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191699.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184854.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184594.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187052.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181929.html

昨天，默沙东宣布重磅消息：FDA加速批准PD-1抗体Keytruda用于MSI-H或者dMMR类型的多种实体瘤。注意，是多种实体瘤，这意味着经过MSI或者MMR检测之后结果显示为MSI-H或者dMMR的肿瘤患者，在标准治疗失败之后，都可以考虑使用PD-1抗体进行治疗。 这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，具有划时代的意义。不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1进行治疗，这也是一种异病同治的观点。 MSI-H/dMMR患者使用PD-1抗体效果如何？ FDA是基于一个有149位患者参与的临床试验批准的这些适应症，他们都是经过MSI检测或者MMR检测确定为MSI-H类型或者dMMR类型。 这些患者大部分是结直肠癌（90人），还包括子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌。 PD-1抗体的使用剂量是200mg 3周一次，或者10mg/kg 2周一次。90位结直肠癌患者经过治疗之后，有效率36%；其余不同肿瘤的总体有效率高达46%。 MSI/MMR是什么鬼？ MSI/MMR是两个检测指标，用来检测肿瘤患者的基因错配修复系统是否健全。根据上面的临床试验结果，MSI-H或者dMMR类型的患者，使用PD-1抗体的效果好，有效率36%-46%。 值得一提的是，早在去年6月份，咚咚就已经报道过：胃肠道肿瘤患者使用PD-1抗体治疗之前，可以检测MSI。具体参考：大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药 需要MSI检测的患者可以通过咚咚肿瘤科进行！不同肿瘤中，MSI-H/dMMR患者的比例如下图： PD-1抗体虽好，准确预测疗效还需努力 作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1抗体已经火爆了近三年，3年之内连续获批了包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌等适应症，对不少晚期肿瘤患者都是一个不错的选择。 但是，PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%。全世界的科学家和药厂都在研究如何让患者在用药之前就可以判断效果。目前，已经发现PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和今天的这个MSI指标都可以部分的预测PD-1抗体的效果。 不过，这些指标都不完美。只能是相对的来说，PD-L1阳性、TMB比较高和MSI-H的患者，有效的可能性更高一些；但是这些指标即使都是阴性，也有可能有效，就是有效率低。我们甚至不知道，这些不完美到底是指标不完美，还是这些指标的检测手段不科学。要精准的预测PD-1抗体的效果，还有很多的路要走。 参考资料： http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-pembrolizumab-for-microsatellite-instabilityhigh-and-mismatch-repair-deficient-cancers  

PD-L1抗体Avelumab： 控制率39.8% 临床设计：招募242位接受多次治疗、铂类化疗后的转移性尿路上皮癌患者。 给药剂量：Avelumab，10 mg/kg 1个小时静脉滴注，2周1次。 数据结果：对161位铂类治疗后的患者跟踪6个月，有效率为17.4%，控制率为39.8%。有效的患者（28位）还在持续有效（23位，占比82.1%，中位持续有效时间还没有到）。在PD-L1表达水平≥5%和<5%（肿瘤染色率分别为25.4%和13.2%）的患者当中都有响应。在所有242位患者中，中位无进展生存时间(PFS)是6.6周，中位整体生存时间(OS)是7.4月；六个月整体生存率为54.9%。 不良反应：治疗相关的副作用(66.7%)；最常见的副作用(≥10%)是注射相关的反应(22.9%)和疲劳(16.1%)。级别≥3的副作用(8.4%)，免疫相关的副作用(13.7%)。有一例为治疗相关的死亡（肺炎）。 PD-1抗体VS化疗： 生存期延长3个月，副作用更少 临床设计：招募542位接受铂类治疗后进展的尿路上皮癌晚期患者。 给药剂量：随机按照1:1的比例给予PD-1抗体（K药）200mg，每3周1次；或者，紫杉醇 175 mg/m2+多西他赛75 mg/m2 每3周1次，或长春氟宁320 mg/m2 每3周1次。270位患者接受了K药，272位接受了化疗。 数据结果：到2017年1月18日为止，K药的中位OS比化疗的显著增加（10.3比7.4个月），与PD-L1表达水平无关。中位跟踪时间18个月时，K药的有效率为36.1%，化疗为20.5%。用K药的有效率比用化疗的高（21.1%比11.0%），中位持续有效时间较长（K药还没达到，化疗为4.4个月）。 不良反应：用K药的患者，治疗相关的副作用(61.3%)少于化疗(90.2%)。 FGFR3抑制剂在突变人群中： 有效率高 临床设计：招募晚期尿路上皮癌患者（接受过1-2个化疗方案后复发，没有用过紫杉类药物，ECOG为1分）。 给药剂量：B-701（新型的FGFR3抑制剂） 25 mg/kg+紫杉醇 75 mg/m2，每3周1次。 数据结果：到2017年1月20日为止，19位患者参加了先期试验，中位年龄为66 岁，17位参与了疗效评估，5位带有FGFR3突变或TACC3融合基因：1位患者完全缓解、2位患者部分缓解；5位有基因突变的患者，2位有效。 不良反应：2位以上患者出现了至少3级的弥漫性血管内凝血，2位患者剂量减量，1位患者因为弥漫性血管内凝血而终止治疗。 MSI/POLE突变的泌尿系肿瘤免疫治疗： 有效率高，生存期长 高突变负荷与尿路上皮癌的免疫抑制剂响应相关，DNA修复功能缺陷（dMMR），产生微卫星不稳定（MSI）是其主要的标志，这类人对免疫治疗更敏感。 招募424位尿路上皮癌患者。对他们身上取出的447 个肿瘤进行了二代测序，还检测MSI（分数高于10分，为MSI；低于3分，为MSS；3-10分，为中间态）。 13位患者(3%)的MSI分数>10，中位突变数为52，而410位非dMMR的患者的中位突变数只有8。10位患者(71%)的肿瘤在上尿道。9位患者检测了胚系突变，其中8位患者(89%)存在遗传性MMR蛋白功能缺失的突变（林奇综合征），1位患者是MSH2体细胞突变。15位患者的分数在3-10之间：3位有林奇综合征，1位BRCA1胚系突变，其他9位没有可用数据。两位MSI分数<3的患者有极高的突变负荷（分别为213和414），两者都有POLE突变。5位患者接受免疫治疗后，全部都是接近完全和完全的响应。 27个月的跟踪后，MSI的患者没有1例死亡；而MSS的患者，已经有125例死亡。 PD-L1抗体durvalumab： 有效率17.8%，平均1.4个月起效 临床设计：191位局部晚期和转移的尿路上皮癌患者，99.5%接受过系统治疗，其中95.3%接受过铂类治疗。 给药剂量：durvalumab 10 mg/kg，每两周一次，到十二个月为止，或者到毒副作用不耐受，肿瘤进展，开始其他抗癌治疗为止。 数据结果：到2016年10月24日为止，有效率17.8%(34/191)，包括7例完全缓解，与PD-L1表达状态无关。响应出现时间早，持续响应长（中位持续响应时间还未到）。中位PFS和OS分别为1.5个月和18.2个月，1年整体生存率为55.0%。 不良反应：4位患者出现了3/4级免疫导致的弥漫性血管内凝血，2位患者因为急性肾伤害和免疫性肝炎终止试验。 一万多例肌层浸润的膀胱癌病例总结： 应该做全切+放化疗 临床设计：从2004年到2013年全国癌症数据库中，选出年龄80或以上的老年患者，所有患者都做了膀胱镜电切术，术后经过了或全切，或单独放疗超过50Gy的剂量，或单独化疗，或放化疗结合，或者没有接受术后治疗的患者。 疗法评估：10055位患者符合上述条件。1588位接受了全切，839位接受了放疗，1013位接受了化疗，1035位接受了放化疗，5580位没有接受进一步治疗。平均年龄85.1岁，82.1%患者属于二期。 数据结果：平均跟踪期为27.6个月，平均生存期为28.0个月。接受全切的患者平均生存期为43.8个月，接受放化疗的40.8个月，接受单独放疗和单独化疗的分别为29.1个月和30.7个月。单独化疗，单独放疗，放化疗，全切的患者5年生存率分别为15.7%，15.1%，24.0%，29.6%。 PD-L1抗体atezolizumab（1）： 有效率15%，控制率49% 临床设计：218位接受铂类治疗后进展的肌层浸润型尿路上皮癌患者患者。 给药剂量：atezolizumab […]

规模临床数据提示：PD-1抗体联合化疗或者靶向药E7080针对肠癌、胃癌和子宫内膜癌的控制率高达100%、92%和96%。 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体已经在不到3年的时间被美国FDA批准用于恶黑、非小肺癌、肾癌、头颈癌和膀胱癌等多种肿瘤，针对其它肿瘤比如肝癌和胃癌的临床数据也很好。 PD-1抗体的的优势在于给了无药可用的晚期癌症患者一个希望。但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 去年10月份，我们科普过PD-1联合治疗的一些临床数据：PD-1联合化疗或者靶向药的效果都不错，肿瘤控制率甚至高达100%（小规模临床）☞PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 前几天，全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体联合治疗的新进展。尤其值得注意的是：PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌，控制率分别为100%和92%；PD-1联合靶向药E7080针对子宫内膜癌，控制率96%。 PD-1联化疗一线用于肠癌-控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2，亚叶酸 400 mg/m2，5FU 320 mg/m2。 数据结果：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。 不良反应：联合治疗的副作用比较大，研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后，发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。 PD-1联合化疗一线用于胃癌-控制率92% 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 数据结果：25位患者中15位患者肿瘤明显缩小，总的有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。PD-L1阳性的患者比阴性的患者有效率更高：68.8% VS 37.5%。 不良反应：这个联合的副作用也不小，76%的患者发生过3-4级的副作用。 PD-1联合E7080-控制率96% 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。 用药剂量：E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 数据结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下： 不良反应：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   注意：上面的三个临床，都是相对较小规模的临床数据,，还需要更大规模的临床数据来证明；另外，PD-1联合化疗的副作用有些大，患者朋友一定注意。下面是几个值得关注的PD-1单药的临床数据。   三阴乳腺癌（一线） 招募52位PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者，一线使用PD-1抗体Keytruda，剂量200mg，3周一次。有效率是23%，疾病控制率40%。 三阴乳腺癌 招募170位至少一线治疗失败的晚期三阴乳腺癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率5%，控制率25%，效果很不好啊！ 胃癌 招募259位晚期胃癌患者，这些患者大部分都接受过至少2种系统治疗，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次。总体的有效率11.2%，控制率17%。值得注意的是：PD-L1阳性的患者的有效率高达15.5%，而PD-L1阴性的患者的有效率只有5.5%。 宫颈癌 招募47位一线治疗失败或者不耐受的宫颈癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率17%。   参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187149.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185971.html [5]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191616.html [6]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190305.html [7]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_194350.html [8]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190442.html 

一年一度的美国临床肿瘤学大会（ASCO）5月17日发布摘要以来，咚咚就集中火力为大家整理和报道最新的研究进展，今天为大家带来的是新型的肿瘤免疫治疗的临床数据，供大家参考（IDO抑制剂相关的临床数据上周四已报道，不再赘述）。 PD1无效的肺癌/肾癌： CPI-444有效率70% CPI-444是一个靶向腺苷酶A2a受体的免疫治疗新药，这个药联合PD-1抗体，似乎挺不错。 这项Ib期临床研究入组了34名对PD-1/PD-L1无效或耐药的肺癌/肾癌患者，接受CPI-444单药治疗，或者接受CPI-444联合PD-L1抗体治疗。 8名肾癌的有效率为75%，26名肺癌的有效率为68%，联合治疗似乎优于单药。 同时靶向PD-L1和TGF-β： M7824，初显疗效 M7824是一个新研发出来的免疫新药，是一个“怪物”，它可以同时阻断PD-L1和另一个臭名昭著的免疫抑制分子TGF-β，因此理论上讲抗癌的活性应该不错。 本次，公布了一期临床试验的结果：16名其他治疗失败的晚期肿瘤病人，单药使用，1例宫颈癌病人完全缓解，1例胰腺癌病人部分缓解、疗效一直维持，另外1例宫颈癌、1例胰腺癌、1例神经内分泌癌患者疾病保持稳定。 PD-1、CTLA-4治疗失败的黑色素瘤： 试一试新型溶瘤病毒CVA21 CVA21是一种基于柯萨奇病毒改造后的溶瘤病毒，和CTLA-4抗体联合使用，有初步的疗效。 本次I期临床试验入组的是PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的恶性黑色素瘤患者，采用局部注射CVA21联合静脉注射CTLA-4抗体，入组了26例病人。目前有8例病人可评价疗效，有效率为3/8，疾病控制率为7/8。 BRAF突变的黑色素瘤： 三药联合，有效率85.3% BRAF突变的恶性黑色素瘤，可以用靶向治疗（威罗替尼、曲美替尼、达沙替尼、卡比替尼、司美替尼等），也可以用免疫治疗（PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体），效果都不错。 今年的ASCO报道了一个“丧心病狂的方案：PD-L1抗体+卡比替尼+威罗替尼。34例病人，6例完全缓解，23例部分缓解，总的有效率85.3%；严重的副作用发生在44%的患者中…… 先不吐槽这个方案的副作用有点大，这个方案的“经济毒性”实在是太高，保守估计这样的方案，一个月的花费大约在15-20万人民币……呵呵呵……   参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_186773.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_186068.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187226.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_193817.html

今天再来说说这个抗癌新药——Napabucasin，针对肺癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和脑胶质瘤的效果很好，控制率最高超过90%。菠菜去年的时候就给大家科普过相关的临床数据，这几天ASCO年会更新了数据，再来看看。 和传统的药都不太一样，Napabucasin是一种全新的靶向药，靶点是细胞里面的一个重要的蛋白——STAT3。据说，这个药物可以直接消灭肿瘤里面的地位最高的一群细胞——肿瘤干细胞。这个药就长这样： 肿瘤干细胞是什么鬼？做个比喻，如果把肿瘤比作一个蜂巢的话，肿瘤干细胞就是里面的蜂王，级别最高，权力最大，天天没事就生娃，给蜂巢传宗接代。大家都知道，如果杀死蜂王，这个蜂巢就挂了。有研究认为，肿瘤干细胞就是具有蜂王功能的高级肿瘤细胞，如果我们可以杀死他们，肿瘤也就挂了。 Napabucasin据说是一个可以干掉这些个“蜂王”的新型抗肿瘤药物。 万癌之王胰腺癌-控制率92% 胰腺癌，被称为万癌之王，没啥好药，没啥好办法，极度难治，看看Napabucasin的战绩。 临床设计 招募71名晚期转移的胰腺癌患者。其中49名是初诊患者，22位接受过辅助治疗。患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（白紫+吉西他滨）。 临床数据 在可评估的60位患者中，27位患者肿瘤明显缩小，包括1位患者肿瘤完全消失，总的有效率45%；还有28位肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。具体见下图：   副作用 疲劳，电解质紊乱、腹泻、脱水和体重减轻，总体安全可控。 结肠癌-控制率83% 临床设计 招募82名晚期转移的的结肠癌患者，他们至少接受过一次系统治疗，包括32位患者之前就接受过FOLFIRI（+/-贝伐单抗）后来耐药。这些患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（FOLFIRI+/-贝伐）。 临床数据 在可评估的66位患者中，14位患者肿瘤明显缩小，总的有效率21.3%，包括1位患者肿瘤完全消失；41位肿瘤稳定不进展，疾病控制率83%。更重要的是，哪怕患者之前接受过FOLFIRI+/-贝伐单抗的化疗，联合Napabucasin还是会有效。具体见下图：   副作用 腹泻、疲劳、脱水电解质紊乱、腹痛、寒颤和体重减轻，总体安全可控。 非小细胞肺癌-控制率70% 临床设计 招募23位化疗或者靶向药耐药的非鳞非小细胞肺癌患者，一半以上的患者之前接受过至少3次系统治疗，全部使用过紫杉醇，更重要的是，有11位患者使用过PD-1、PD-L1抗体药物。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg）+紫杉醇。 临床数据 23位患者中，6位患者肿瘤明显缩小，有效率26%，还有10位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率70%。中位生存期高达11个月，很厉害了。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 乳腺癌-控制率50% 临床设计 招募50名晚期重度治疗的转移乳腺癌患者，一半以上接受过5种系统治疗，包括34位三阴乳腺癌。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的50位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，总的有效率20%，还有15位肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%。50位患者的中位生存期9.1个月。重要的是：对于三阴乳腺癌，有效率18%，疾病控制率47%。   副作用 常见的副作用包括腹泻，总体安全可控。 卵巢癌-控制率65% 临床设计 招募98名铂类化疗失败的晚期卵巢癌患者，这些患者都是重度治疗的患者，一半以上接受3.5次系统治疗。患者每天使用两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的76位患者中，15位肿瘤明显缩小，总的有效率20%，包括3位患者肿瘤完全消失；另外还有35位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率65%。98位患者的中位生存期9.3个月。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 脑胶质瘤-控制率55% 临床设计 招募11名初次复发的胶质瘤患者，之前没有使用过贝伐单抗。每天使用两次Napabucasin（每次剂量480mg）+化疗药替莫唑胺（TMZ）。 临床数据 在可评估的11位患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率44.4%，还有1位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率55.5%。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。   期待Napabucasin可以早日上市造福患者。 参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190954.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190886.html […]

PD-1单药针对大部分实体瘤的有效率只有20%，所以现在有很多联合治疗方案的探索，比如联合放疗、化疗和靶向治疗。 前几天，FDA也批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期的非小细胞肺癌，有效率高达55%，具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 我们之前也报道过PD-1抗体联合靶向药E7080，肿瘤控制率高达100%，具体参考：PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 咋看起来，联合治疗一片光明。但是，我们必须提醒大家：任何治疗，安全都是第一位的。国内也有患者在联合治疗上吃过亏，感谢患者家属的分享，建议看：积极治疗创造奇迹，并发症却引来致命危机 今年的ASCO年会上，研究人员公布了PD-1抗体联合靶向药色瑞替尼的一期临床数据，效果是不错，就是副作用太大。 临床设计 招募36位ALK阳性的肺癌患者，分成两组：第一组使用PD-1抗体OPDIVO 3mg/kg，两周一次，色瑞替尼450mg；第二组OPDIVO 3mg/kg，两周一次，色瑞替尼300mg。 临床数据 曾经接受过ALK抑制剂治疗的患者，第一组的有效率是63%，第二组的有效率是33%；未接受过ALK抑制剂治疗的患者，第一组的有效率83%，第二组的有效率是70%。 副作用 总体来看，64%的患者出现过腹泻，56%患者出现ALT升高，44%的患者出现AST升高，42%的患者出现过呕吐。三级以上的严重副作用出现的比例为：22%的患者ALT升高，17%的患者GGT升高，11%的患者淀粉酶升高，11%的患者脂肪酶升高，11%的患者出现了皮疹。更严重的是，36位患者中有3位患者由于副作用太大退组，2位患者死亡。 可能有的患者不明白这些数字到底有啥意义，我们简单做个比对。下面的这个图是PD-1抗体Opdivo对比多西他赛针对非鳞非小细胞肺癌的三期临床，287位晚期肺癌患者单药使用Opdivo的数据表明：发生一般副作用比例在10%左右，3-4级以上严重副作用的比例一般不超过1%。而PD-1联合色瑞替尼发生一般副作用的比例到了40%，提高了4倍；发生3-4级严重副作用的比例到了10%，提高了10倍；更有8%的患者由于副作用退组。   国内确实不少患者在探索一些新的治疗手段，包括各种和PD-1抗体联合用药的摸索，希望大家注意：肿瘤治疗，安全第一。   参考文献： http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185625.html

上周，咚咚刚报道了：FDA加速批准Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃。 现在，MSD又丢下一个炸弹：FDA加速批准其PD-1抗体Keytruda用于晚期膀胱癌，适应症为化疗失败的晚期患者的二线治疗，也可用于不能化疗的患者的一线治疗。 二线治疗 临床设计 招募542名晚期化疗失败的尿路上皮癌患者，随机接受Keytruda（三周一次，200mg）或化疗药进行治疗，化疗药包括紫杉醇（每三周175mg/平方米）、多西他赛（每三周75mg/平方米）或长春氟宁（每3周320mg/平方米）。 临床数据 使用Keytruda治疗的有效率是21.2%，中位生存期是10.3个月；使用化疗的有效率是11.4%，中位生存期是7.4个月。 副作用 常见的副作用是疲劳、恶心、腹泻。虚弱和贫血，总体安全可控，而且副作用比化疗小的多。 一线治疗 基于一个代号为Keynote-052的临床试验，FDA批准Keytruda可用于晚期膀胱癌患者的一线治疗。 临床设计 招募的370名不适合化疗的晚期膀胱癌患者，接受Keytruda（三周一次，200mg）进行治疗，最多使用24个月。 临床数据 使用Keytruda治疗的有效率是29%，包括7%的患者肿瘤完全消失。中位有效持续时间还没有达到。 副作用 常见的副作用包括疲劳、皮疹、食欲减退、发热和寒颤等，总体安全可控。 到目前为止，已经有三种PD-1抗体批准了膀胱癌的适应症，具体的临床数据可以参考这里：决战泌尿系肿瘤丨三大PD-1/PD-L1抗体亮王牌！ 不过据说罗氏的这个PD-L1抗体后面补充的临床数据好像有些问题，存在被FDA取消膀胱癌适应症的风险。 参考文献： http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-pembrolizumab-for-urothelial-carcinoma

PD-1/PD-L1抗体，可谓是遍地开花，已经在一二十种癌症中证实或初步证实了可贵的疗效，在欧美已经获批用于肺癌、头颈部鳞癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤等多种癌症。 国内，也陆陆续续有近10家公司在开发类似的药物，但是一直处于研究阶段；据不愿透露信息的消息人士（扯淡，就是萝卜医生！）推测，PD-1抗体最快或许将于2018年在中国大陆上市。 那么，国产的PD-1/PD-L1抗体，疗效和安全性如何？昨天，一年一度的全球最大的肿瘤学学术会议——美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了今年的会议论文摘要，其中三大主流的国产PD-1/PD-L1抗体，一同亮相本次大会。让我们先睹为快！ 恒瑞：PD1单抗SHR-1210 有效率：29例食管癌有效率34.38%；8例胃癌有效率为37.50%；3例肺癌中1有效；3例鼻咽癌中1例有效；3例肝癌中1例有效；3例结直肠癌中1例有效，1例膀胱癌有效——总的有效率为31.0%。 副作用：反应性血管瘤（79.3%）、甲减（29.3%）、瘙痒（19.0%）、肝酶升高（13.8%）、胆红素升高（12.1%）、乏力（12.1%）、发热（10.3%）、腹泻（10.3%）；基本都是比较轻微的1-2级的不良反应。严重的不良反应（3-4级）：1例COPD加重、1例心肌酶升高以及2例骨髓抑制。 值得一提的是：之前盛传恒瑞的PD-1抗体会导致严重的血管瘤，现在看来这句话对错各一半：恒瑞的PD-1抗体的确导致了很高比例的血管瘤，但是绝大多数人都是很轻微的。 目前恒瑞的PD-1抗体，已经在国内启动了若干项三期临床试验，主要其中的一项获得成功，那么或许将率先上市。 百济：PD-1单抗BGB-A317 联合PARP抑制剂BGB-290 有效率：38例患者中16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上 (5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌)，1例卵巢癌完全缓解，另外有6例患者疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率：21.1%。 副作用：3级以上的严重的不良反应，包括1例垂体炎、2例免疫性肝炎。 百济这个公司，最初折腾了好久都拿不到临床试验的批文，因为大部分数据都是在澳大利亚完成的，目前终于拿到中国的临床试验的批文，已经在国内开展临床试验。 君实：PD1单抗JS001 本次大会公布了2项研究成果。 第一项19例患者，15例患者可评估应答情况：1例霍奇金淋巴瘤完全缓解，3例霍奇金淋巴瘤部分缓解，1例软组织肉瘤部分缓解，1例弥漫性大B细胞淋巴瘤部分缓解——总的有效率，40%。严重不良反应：1例免疫性肺炎。 第二项36名患者（22例黑素瘤、9例尿路上皮细胞癌、5例肾细胞癌），32例患者可评价：1例黑素瘤完全缓解，3例黑素瘤部分缓解，2例肾细胞癌部分缓解，1例尿路上皮细胞癌部分缓解，另外10例患者疾病稳定——总的有效率，21.9%。严重的不良反应：1例蛋白尿、2例脂肪酶升高。 如果把这两项加起来，那么可以评价的病人为47例，最终的有效率，27.7%。 君实的PD-1抗体是国内最早拿到临床试验批文的抗体，该公司稳扎稳打，目前正在进行多个癌肿的II期临床试验，让我们拭目以待。 小结 上述三家公司的PD-1抗体，有效率都在20%-30%左右，由于样本量较小，无法直接比较孰优孰劣，和进口的PD-1抗体，有效率似乎也差不多。副作用方面，也就基本相似。 因此，萝卜医生只有一个心愿：快快向前推进临床试验，如果结果不错，加速上市，然后大幅度降价，造福中国的百姓！ 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189400.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191325.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188639.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189353.html

对于抗癌神药PD-1抗体来说，一个尴尬的事实是它对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，联合治疗是一个选择。现在也有很多的探索，比如联合化疗、靶向或者放疗等。 马上就要召开的ASCO年会公布了PD-1抗体联合IDO抑制剂的最新临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%-50%，将控制率最高达到60%左右，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸。所以，IDO的存在就会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气，就不能好好的攻击肿瘤细胞了。 图中IDO把亮黄色的色氨酸吃了→排出了深紫色的犬尿氨酸 因此，阻断IDO，就像给T细胞补充营养，恢复活力；而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂：二者联合，可以提高T细胞的战斗力，促进免疫系统杀死癌细胞，绝配！Epacadostat是一种IDO抑制剂，由Incyte公司开发，现在还没有上市。 下面是今天刚刚公布的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂Epacadostat的临床数据，新鲜出炉。 非小细胞肺癌-控制率60% 临床设计 招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者，经过第一阶段的剂量爬坡，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。84%的患者都有吸烟史。 临床数据 在40位可评估的患者中，14位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；10位患者的肿瘤稳定不进展，控制率60%。值得一提的是，PD-L1高表达的患者的有效率是43%，而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。 副作用 常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高，总体安全可控。 头颈鳞癌-控制率62% 临床设计 招募38位铂类化疗失败的头颈鳞癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在29位之前接受过1-2种系统治疗的患者中，10位患者的肿瘤明显缩小，有效率34%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率62%。 副作用 常见的副作用是疲劳、恶心和体重减轻，总体安全可控。 膀胱癌-控制率57% 临床设计 招募40位铂类化疗失败的膀胱癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在37可评估的患者中，13位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率57%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 肾癌-控制率50% 临床设计 招募33位血管生成抑制剂失败的肾癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在30位可评估的患者中，9位患者的肿瘤明显缩小，有效率30%；15位患者的肿瘤稳定不进展，控制率50%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 另外，还有Epacadostat联合Keytruda针卵巢癌和三阴乳腺癌的初步临床数据，分别招募37和39位患者，有效率分别为8%和10%，效果并不好。   参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181148.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184180.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183204.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184165.html 

PD-1抗体无效或者“耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！这些患者可能出现了“假进展”或者“假耐药”。 作为这两年肿瘤治疗领域最大的黑马，PD-1抗体确实给不少患者带来了希望，尤其是一些无药可用的晚期肿瘤患者。目前，FDA已经批准PD-1抗体药用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌等患者，针对肝癌、胃癌和肠癌的临床数据也很好，批准或者只是时间问题。 在国内，已经有不少的咚咚粉丝通过PD-1抗体治疗获益，比如咚咚抗癌明星兰先生、地藏和小严，都创造了治疗奇迹，甚至肿瘤都没了。可以来看： 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 不过，PD-1也有它的脾气。医生们在临床实践中发现PD-1药物有着跟传统药物不一样的地方，比如假进展，这个词听起来就很有意思，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象。咚咚之前科普过☞好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效。不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 除了假进展，更让人琢磨不透的是，最新的一些临床数据表明：PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！这里的耐药带了引号，因为确实琢磨不透这个”耐药”是真耐药还是假耐药。这些数据来自于PD-1抗体Opdivo针对肾癌的大型多中心三期临床试验CheckMate-025的后续治疗研究[1]。 临床设计 在CheckMate 025这个临床试验中，一共有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗，最终316位患者出现了进展，肿瘤变大了，其中153位患者（身体状态较好）继续接受PD-1抗体Opdivo治疗超过4周，另外163位患者治疗没超过4周，剂量都是3mg/kg，2周一次。这些治疗超过4周的153位患者包括：31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失(PR/CR)，但是后来又进展；51位之前用药后肿瘤稳定不进展(SD)；70位之前用药后肿瘤进展(PD)。 临床数据 这153位患者的有效率13%。其中，31位之前有效的患者，再次用药后有效率高达28%，不低了；51位之前稳定的患者，继续用药，有效率6%；70位之前就进展的患者，继续用药，有效率14%。具体如下图：   所以，这个临床数据提示：PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！ 如果从假进展的角度理解，这70位之前进展的患者，继续用药之后14%的患者还有效，这些人或许是假进展；但是，对于这31位之前就有效的患者，肿瘤增大我们一般认为是耐药了，但是他们继续用药还有28%的患者有效，这是假耐药吗？琢磨不透，不过，随着更多临床数据的发布，我们会更了解PD-1。 最后，我们做个严肃的提醒：这153位患者之所以还可以继续用药，一个重要的原因是主治医生评估患者的身体状态还不错，可以继续使用，所以我们并不鼓励国内的患者盲目跟风，PD-1并不是神药！ 参考文献： [1]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017.

有EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后使用PD-1抗体治疗，效果不好，跟化疗差不多，还存在爆发进展的风险！ 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。最新的临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 不过，理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！ 28位患者的回顾性研究：有效率3.6% 2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。 25位患者的回顾性研究：有效率20% 最近，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题：肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。 82位患者：PD-1抗体和化疗效果差不多 2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些 另外85位患者：PD-1抗体和化疗效果还是差不多 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下： PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些   EGFR突变的患者可能存在治疗爆发进展的风险 除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 所以，靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 不过，靶向药耐药之后，可选的治疗方案也不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体有效率这么低，要不要用呢？ 这是个问题！   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: […]

肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应，其他病人打了都是白打，还无辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵…… 如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人？这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是一种新发现的可量化的临床指标，有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。 具体来说， TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲，就是肿瘤基因的突变密度，也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下，整个基因组就是一个庞大的密码库，一些密码遁世望尘无所事事，一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变，就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换，可能是A变成B，也可能少了C整个队列都错位等。 正常人也有一定的突变，但一般数目相对较少且多数被修正，或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷，TMB，就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大，肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。 我们的免疫系统就是志在清除异已，而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下，肿瘤突变负荷越大，即TMB越高，肿瘤越个性迥异于正常，越容易成为肿瘤免疫的靶子，从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了，突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战，而肿瘤TMB越高，就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世，随时招致免疫细胞来炮轰。 所以，TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！   大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢？怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标，目前没有统一的方式。 目前，美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列，而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系，感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。   参考文献： [1]Garrett M Frampton et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nature Biotechnology 31,1023–1031/(2013) [2]Ton N. Schumacher1, Robert D. Schreiber2, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, […]

肿瘤免疫重磅新药：CD27激动剂

肿瘤免疫治疗，可谓是近几年肿瘤领域最火热的几个话题之一，CALT-4、PD-1/PD-L1抗体更是已经在临床应用中取得不俗的效果。今天我们就为大家介绍一种已经进入临床试验的免疫治疗新药物：CD27激动剂——varlilumab。 首先，让我们来了解一下varlilumab的作用吧。CD27作为一种表达在静止T细胞表面的共刺激分子，在正常情况下，与CD70结合并受到抗原刺激后会起到激活T细胞、促进T细胞增殖、促进效应T细胞功能、维持T细胞生存的作用。varlilumab作为一种人造CD27单克隆抗体，可以起到激活CD27，进而激活T细胞的抗肿瘤能力——打个简单的比方，PD-1、PD-L1抗体是拆了刹车，CD27抗体是踩了油门，总之是让T细胞这辆抗癌的小车，全速前进。 说了这么多有关作用机理的东西，关键还是要看效果怎么样，让我们来看看这次I期临床试验的结果吧。先说一下这次实验入选的患者：本次实验入选的56名患者均为发生转移的晚期的黑色素瘤、肾细胞肾癌、激素不敏感的前列腺腺癌、卵巢癌、结肠癌和非小细胞肺癌等实体肿瘤，在当前临床应用的治疗手段已经不能控制病情的情况下，参与到了新药的临床实验中。 在不同的给药剂量（0.1,0.3,1.0,3.0,10mg/kg）的情况下，进行了近半年的研究，发现： 有一名肾细胞肾癌患者在接受5.5个月的varlilumab（3.0mg/kg）治疗后肿瘤体积缩小78%，并且在之后的2.3年中没有再接受任何抗肿瘤治疗，而患者仍处于部分缓解的状态。 而另一名肾细胞肾癌患者在接受varlilumab（3.0mg/kg）治疗后肿瘤组织缩小18%，并在之后的3.9年中，再未进行抗肿瘤治疗，而他的病情一直保持病情稳定。 另外还有4名肾细胞肾癌患者，3名黑色素瘤患者以及1名结肠癌患者获得了超过3个月的病情稳定期。 看到部分患者从新药的应用中获益，想必大家的心情都是激动的，不过一个新药能否真正应用于临床，还需要看一下药物的安全性。在用药期间大部分患者（36人）出现了与治疗相关的1-2级不良反应，包括疲劳、皮疹、恶心、腹泻等不适，另外有4人（7.14%）出现了较为严重的3-4级的不良反应，分别为高血压、哮喘、白细胞减少和低钠血症。其中出现哮喘的患者在之前就有哮喘病史，肺部转移以及在输入PD-1单抗时就曾出现严重的哮喘，本次在输入varlilumab的时候，再次出现哮喘、支气管痉挛的不良反应并需要去医院就诊。 总的来说，新药varlilumab为肿瘤的免疫治疗增添了一种新的可能，其安全性相对较好，不良反应也不是十分的严重，有一定的应用前景。但是我们也要看到，药物的抗肿瘤效果并不是在所有患者身上都能够有所体现，仅仅有部分患者获得了较好的疗效，因此有关这一药物的抗肿瘤效果，还有待进一步研究。 参考文献： [1]Howard A. Burris, Jeffrey R. Infante, Stephen M. Ansell, et al. Safety and Activity of Varlilumab, a Novel and First-in-Class Agonist Anti-CD27 Antibody, in Patients With Advanced Solid Tumors. JCO. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.1508 [2]Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, et al. CD27 is required for generation […]

2016年10月24日，FDA加速批准K药用于PD-L1阳性肺癌患者的一线治疗。 2017年1月11日，FDA受理K药联合化疗用于非鳞非小肺癌患者的一线治疗。 昨天，FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃。 这意味着： 新诊断的部分肺癌患者，可以直接使用这种最顶级配置的免疫+化疗的豪华套餐。 PD-1联合化疗治疗肺癌到底有多好？ FDA是基于一个名为Keynote-021的临床试验批准的这个组合用药方案。 临床设计 招募123位晚期初诊的肺癌患者，绝大部分都是肺腺癌患者，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂，63位患者接单纯的双药化疗。 临床数据 K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止，两组患者的生存期好像还没有差别。具体临床数据如下： 副作用 PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等，跟单药化疗比，联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 这项研究的进一步的随访结果会在接下来的ASCO年会中报道，到时候我们也会继续跟踪，尤其是生存期的数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-pembrolizumab-combo-for-nsclc [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)

一些临床数据提示： 非小细胞肺癌和恶黑患者血液中的乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值，使用PD-1抗体治疗的效果不好。 毫无疑问，这两年肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1/PD-L1抗体，没有之一。从2014年到现在，短短三年时间，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市，可以用来治疗包括恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈瘤等肿瘤。 一方面，PD-1抗体药物效果很不错。临床数据显示： PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 另一方面，许多临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%，也就意味着还会有不少的患者用药后无效。 所以，全世界都很关心：PD-1抗体这么好，有没有什么指标可以提前判断PD-1抗体是否有效？ 如果有的话，用药之前测一下，多好！ 之前我们报道过PD-L1表达或者MSI状态跟PD-1抗体的效果有相关性。最近的一些研究提示：肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关，LDH超过正常值的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，生存期也短。 LDH的全称是乳酸脱氢酶，是一个常见的血液检测指标，很容易进行检测，正常范围为105-300U/L，不同医院的具体数值可能会不太一样。 145位患者：LDH值越高，有效率越低 2016年，美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据，包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现，患者在使用PD-1抗体之前，如果LDH的值在正常范围之内，肿瘤控制率比较高；如果LDH值超过正常范围，控制率比较低。 研究设计：这145位患者在使用PD-1抗体治疗前，先检测血液中的LDH值。然后，研究人员根据LDH值将患者分成四组：A组患者的LDH在正常范围，B组患者的LDH在正常值和1.5倍最高值之间，C组患者在1.5倍最高值和2倍最高值之间，D组患者高于2倍最高值。 结果：研究人员统计了这4组患者使用PD-1抗体之后的效果，发现A组患者（LDH值在正常范围）的疾病控制率最高，高达67.3%；D组患者的疾病控制率是0,9位患者全部无效。具体数据如下： 160位患者：LDH值越高，生存期越短 2017年1月，JTO杂志公布了94位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体治疗的回顾性临床数据，发现：LDH值在400以上的患者的中位生存期很短，只有8.3个月；而LDH值在400以下的患者的生存期很长，至少超过了20个月。具体的生存期数据如下图： 另外，研究人员还发现，患者使用PD-1抗体后，LDH值的动态变化和PD-1抗体的疗效可能也有关系：如果用药之后患者的LDH值降低，可能提示有效的可能性大；如果用药之后LDH值升高，可能意味着无效的可能性大，尤其是对于用药前 LDH已经超过正常值的患者。 2015年1月，一些研究人员在BJC杂志上公布了一组66位恶黑患者使用PD-1抗体治疗的回顾性研究数据，跟非小肺癌患者一样，他们发现：LDH超过正常值的患者使用PD-1抗体的中位生存期只有9.7个月，而LDH正常的患者的生存期还没有达到，估计也是至少超过了20个月。具体数据如下： 所以，根据以上的临床数据：LDH值在正常范围以内的患者使用PD-1抗体治疗的有效率更高，生存期更长。 菠菜提醒：以上这些数据都是一些临床的回顾性研究数据，并非是绝对严格的随机双盲临床试验，数据和结论仅供参考。 参考文献： [1]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/3943 [2]http://www.jto.org/article/S1556-0864(16)33099-4/pdf [3]Diem, S., et al., Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Br J Cancer, 2016. 114(3): p. 256-61. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/149710-156

5月9号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体Avelumab （商品名：Bavencio）用于治疗晚期膀胱癌。膀胱癌是Avelumab的第二个适应症，早在3月23号，FDA批准Avelumab用于一种罕见的肿瘤——默克细胞癌（MCC），有效率33%。 FDA是基于一个代号为JAVELIN的临床试验批准的这个新的适应症： 临床设计 临床试验招募了242位晚期膀胱癌患者，接受Avelumab治疗，剂量10mg/kg，2周一次。 临床数据 242位患者经过治疗后，经过13周的随访，有30位患者的肿瘤明显缩小，包括9位患者肿瘤完全消失，有效率13.3%；患者从用药到药物起效的中位时间是2个月； 数据来自JAVELIN Ia 副作用 常见的副作用包括发热、输注反应、肌肉疼、恶心和食欲减退等；严重的副作用包括低钠血症、疲劳、贫血、高血压等。   值得注意的是，这个药物的副作用可能有些大。在这个临床试验中，29%的患者由于副作用被迫暂时终止用药，12%的患者由于副作用永久停药。另外，6%的患者由于副作用死亡，具体的死亡原因包括肺炎、呼吸衰竭、尿毒症、脑血管伤害和胃肠道副作用。 目前，市场上一共有了五种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、辉瑞默克的Bavencio和阿斯利康的Durvalumab，都批准了不同的适应症。 面对这五种PD-1/PD-L1药物，很多患者肯定很懵，我们到底该选哪一种药物进行治疗呢？ 这个问题我们在Durvalumab获批的时候说过，大家快去看☞快讯丨FDA批准第五个PD-1类药物-Durvalumab 参考资料： HTTP://WWW.ONCLIVE.COM/WEB-EXCLUSIVES/FDA-APPROVES-AVELUMAB-FOR-BLADDER-CANCER

2周前，萝卜医生曾经在咚咚肿瘤科介绍过一类名字特别奇葩的新药：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），这类药或许能够克服抗血管生成类药物的耐药。 今天，萝卜医生给大家介绍一类与之有几分相似的另外一大类药物：DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTi）。 抑制剂不用说了，重点先科普一下：甲基转移酶。上次萝卜医生提到，组蛋白被乙酰化以后，DNA就活跃起来了，就开始了繁忙的工作（当然这工作有可能是干好事，也有可能是干坏事啦）。于此相反，DNA要是被”甲基化“以后，就像被点了穴一样，这段DNA就进入了休眠状态，不工作了。 上图中，那两个亮瞎狗眼的东西就是甲基化，被它锁定的这段DNA就暂时不再继续工作，进入休眠状态了。 那么， 甲基转移酶，是干什么的呢？就是一个扛着甲基，到处想去把DNA搞休眠的家伙，有点类似于小时候玩的“木头人”游戏（“一二三，我们都是木头人，不能说话不能动）。 癌细胞就巧妙地利用了这种大自然中存在的调控机制，在那些抑癌基因的DNA上，添加了很多的甲基，从而把这些抗癌的有生力量都休眠了；从而，让癌细胞可以不受控制的生长。 可想而知，为了抗癌，我们就要负负得正，研发抑制甲基转移酶的药，这类药就是DNA甲基转移酶抑制剂，DNMTi。目前上市的DNMTi有不少，如地西他滨等，已经用于血液肿瘤，疗效不错。 最近，美国约翰霍普金斯大学医学院（这是美国排名前三的医学院）的科学家发现了一个有趣的现象：这类药物，还能激活免疫系统。 原来，故事要从几百万前开始说起：那时候，地球上流行一种类似于艾滋病的逆转录病毒，但是咱们的祖先厉害着呀，不仅没有被这类病毒弄死，反而把它们收编了。现在这类病毒已经成为人类DNA中“自古以来不可分割“的一部分了，简称为ERV。有数据统计，在人类的遗传物质中，ERV要占到8%的份额——好好反省一下吧，你祖传的遗传物质中，8%的成分，是病毒，是不是好可怕！ 这类病毒虽然已经被人类收编了，但是进化的过程中，人类为了预防它们哪天再重新活跃起来，兴风作浪，于是就派甲基转移酶，把它们的DNA都给密密麻麻地甲基化掉了，也就是都给点了穴，压在了五指山下，看它们还敢不敢胡来。 那么好了，一旦病人开始吃上DNMTi这类药物的时候，ERV身上的甲基化也会被一定程度上移开，那么这些病毒就有可能象征性地活跃起来，一旦它们开始活跃的时候，人体的免疫系统就受到了刺激，就开始赶紧跑过去把它们企图造反的行为压制在萌芽状态。因此，DNMTi的使用，并不会导致ERV真正被激活，危害人类，毕竟这类病毒已经被人类收编了几百万年，人类早就进化出对付它们的三十六计。 然而，ERV企图活化，刺激了免疫系统，这对于癌症病人，或许是一件好事：因为研究者发现，被激活的免疫系统，除了能对付ERV以外，还顺手抗了一把肿瘤——DNMTi，这类药，就是打草惊了ERV这条蛇，又借被激活的免疫系统这把刀，杀了罪恶的癌——大千世界，无奇不有，好不有趣！ 而且，科学家还发现，这因为这类药物能激活免疫系统，它们能和现在已有的免疫治疗，比如CTLA-4抗体，PD-1抗体等药物发挥协同的抗癌作用： 上面这幅图，就展示了恶性黑色素瘤模型中，地西他滨单独用、CTAL-4抗体单独用、地西他滨+CTLA-4一起用，随着时间推移，肿瘤体积的变化。从上图中，可以明显看出：地西他滨+CTAL-4抗体一起用，疗效最好。 更进一步，从下面这张不同浓度地西他滨联合CTLA-4抗体的图中，我们发现：0.1-0.2mg/kg的地西他滨+CTLA-4抗体，似乎疗效最好。当然，这只是小鼠的数据，并不能直接照搬照抄到人身上。 目前，中国解放军总医院，301医院的专家们正在开展地西他滨联合PD-1抗体治疗晚期肿瘤的临床试验，感兴趣的病友可以去联系一下。 参考文献： [1]Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1073 [2]Yang H, Bueso-Ramos C, DiNardo C, et al. Expression of PD-L1, […]

5月1号，美国FDA加速批准了阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab（商品名：Imfinzi）上市，用于治疗晚期膀胱癌。同时批准的还有PD-L1检测试剂盒-SP263，用于检测PD-L1的表达。 FDA是基于一个I/II期临床试验Study 1108批准的Durvalumab上市： 临床设计 这个临床试验招募了182位晚期膀胱癌患者，接受Durvalumab 10MG/KG，2周一次的治疗，用药最多一年。 临床数据 182位患者中，有31位患者的肿瘤明显缩小，包括5位患者肿瘤完全消失。必须一提的是：对于95位PD-L1高表达的患者，25位患者肿瘤明显缩小，有效率高达26.3%；而对于对于73位PD-L1阴性或者低表达的患者，有效率只有4.1%。所以，如果有膀胱癌患者要用这个抗癌新药，建议检查PD-L1表达。 副作用 最常见不良反应包括：疲劳、肌肉骨骼痛、便秘、食欲下降、恶心、外周性水肿和尿路感染。 Durvalumab的上市，意味着市场上一共有了五种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、和辉瑞默克的Bavencio。 面对这五种PD-1/PD-L1药物，很多患者肯定很懵，我们到底该选哪一种药物进行治疗呢？这个问题我们上次在Bavencio获批的时候说过，今天再说一遍，供大家参考。 1：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；Durvalumab也是刚刚批准，一是贵，二是没看到有任何比之前的药物更好的临床数据，大家也谨慎选择；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： 2：Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以:对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 3：Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的部分患者，使用T药可能会有效果，暂时没有数据支撑。如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。   参考资料： http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-durvalumab-for-bladder-cancer

MSI-H发生比率以及如何检测，你知不知？

作者：菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法：同一种靶向药，可能对不同的肿瘤都有效。举个例子： BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变，这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案，有效率超过60% ，FDA已经批准上市。据统计，大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变，那是否也可以使用这个联合方案呢？最新的临床数据表明：BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药，疾病缓解率高达63%。 所以，我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌，效果看起来还不错。 再举个例子： HER-2是乳腺癌的常见靶点，大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增，使用赫赛汀效果很好，FDA在20年前就批准上市了；同样，大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增，使用赫赛汀效果也不错，FDA也批准了。 所以，我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌，效果看起来也不错。   异病同治看起来很有意思，肿瘤药物这么多，互相借鉴呗。不过，理想很丰满，真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样，有些肠癌患者也有BRAF突变，不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗，有效率很低，21位患者，只有1位有效，有效率不到5%。要知道，威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%，这下差了十几倍。不过，科学家和临床医生并没有放弃，终于，他们发现：对于BRAF突变的晚期肠癌患者，使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼，有效率可以达到16%，控制率高达67%，详情参考：老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 跟乳腺癌一样，有些肠癌患者也有HER-2扩增，单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样，科学家和医生们也是在努力的探索，终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会，公布了一项重磅研究成果：33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者，同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀（HercePtin）和HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）治疗，10位患者肿瘤明显缩小，有效率30%，包括2位患者肿瘤完全消失；13位患者的肿瘤稳定不长大。所以，33位患者中，23位患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率高达70%。 注意：这些患者的RAS基因不突变，HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+，同时FISH阳性，可不是基因检测的HER-2突变，突变和扩增不是一回事。  图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错，这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药，双管齐下，效果很不错。可能有些患者有点懵，这些数据到底哪里好，居然称之为重磅研究成果？ 事实是这样的： 1：疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者，平均接受过5种药物治疗，最后肿瘤都进展了，可以认为是一些无药可用的患者，如果不参加这个临床试验，他们大概率只能回家等着了。更重要的是：有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者，能让肿瘤完全消失，非常不容易；更可贵的是，其中一位患者已经活过了3年，依然没有任何耐药的迹象，只能用奇迹来形容。 2：HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者：花几百块做个基因检测，有了EGFR突变，吃吃易瑞沙或者特罗凯，耐药之后还有9291等抗癌神药，即使晚期，患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点：部分患者会有EGFR的高表达，同时KRAS不突变，可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗，效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实，HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3：副作用不大。33位患者中，大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应，只有一位出现了严重的腹泻，4位患者有严重的疲劳，1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后，说点题外话，给大家讲讲这项临床研究背后的故事，向伟大的科学家和临床医生们致敬： 一批有理想有抱负的意大利科学家，深感于目前肠癌治疗的困境：有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感，效果很好，有些患者根本没有效果，他们想知道为啥这些患者就是无效？ 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作：他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织，进行各种基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等，然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上，对，就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来，他们在老鼠身上进行各种药物的试验，化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究，他们有一个发现：KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么，既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞，那靶向HER-2是不是可以呢？毕竟，HER-2已经有不少靶向药了，包括赫赛汀和lapatinib。所以，他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究，给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现：只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长，单用任何一个药物都不行，具体的数据如下图： 红线是联合组，可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了，他们接下来就开始招募患者进行临床试验，也就有了今天这个研究成果，从2011年在老鼠身上发现这个现象，到2017年公布33位患者的临床数据，这一路不容易，点赞点赞。 参考文献：[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]

作者：菠菜 4月20号，权威医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂Opdivo针对晚期肝癌的数据[1]：在一个由全球262名患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的二期临床试验中，单药使用Opdivo的有效率在15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月生存率74%；3-4级副作用的比例20%。 肝癌难治。国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据，可以看☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 不过，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹，具体看看☞三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 这次《柳叶刀》杂志详细解读了这次临床数据，我们一起再来复习一下。这个临床试验代号Checkmate-040，主要用来评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。 48名患者，控制率65% 其实，很早之前，大约在2015年，菠菜就科普过这个一期临床试验：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者，控制率65% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 PD-L1高表达，PD-1有效率就高吗？ 研究人员同时也分析了这总共262位肝癌患者中，PD-L1高表达和低表达的患者的有效率情况，发现：PD-L1高表达的患者有效率略微高一点点，27% VS 12% 和26% VS 19%，还需要更多的临床数据才能确定PD-L1高表达的患者是否有效率更高。 根据目前的这俩临床数据分析： 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。 据了解，目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，应该不止一个，有的已经开始入组，想入组的患者可以寻找就近的大型三甲医院咨询入组情况，或者填写下面的调查问卷，咚咚也会努力帮助大家争取福利。 参与方式： 1：直接扫描下面的二维码填写调查问卷 2：点击右边☞戳戳戳，打开问卷链接，填写调查问卷   参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion […]

作者：菠菜 这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？ 一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。 恶性黑色素瘤 来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。 第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：   第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下： 值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。 非小细胞肺癌 一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下： 所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。 那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。 不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。 顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。   参考文献： [1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.

作者：萝卜 卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药；有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药——抗癌靶点很多，作用机制不清不楚，但是有各种“莫名其妙”的疗效。 作为一个靶向药，总是有靶点的：MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT；目前正式批准的适应症：140mg/d用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌，60mg/d用于索坦治疗失败的晚期肾癌。 尚在临床试验的适应症（有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认）：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。 江湖传说（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）：卡博替尼对于有骨转移的晚期癌症，似乎可以更好地控制骨转移。 以上，是对这个药物的基本介绍：这是一个多靶点的靶向药，在多种晚期癌症中有一定的疗效，江湖传闻很多。但这都不是本文的重点，本文的关键是：最近顶级学术期刊Nature和Cancer Discovery杂志发了几乎同时发表了一项类似的研究结果（两篇文章间隔不到半个月，内容非常相似，搞得萝卜医生以为他们作弊呢——但是，都是欧美顶尖大学的教授们多个专家团队联手做出来的，应该理解为“英雄所见略同”吧），提示：卡博替尼可以和PD-1抗体等免疫治疗配合，让原本对免疫治疗不敏感的癌症，变得敏感——起死回生、妙手回春呀。这个重磅的研究，其核心结论，可以用下面这张卡通图来说明： 这个试验用的是去势抵抗的前列腺癌作为模型，这是一种非常恶性、非常难治的前列腺癌，目前的研究表明，单独使用免疫治疗，如CTLA-4抗体、PD-1抗体，甚至CTLA-4抗体+PD-1抗体，疗效都很差，有效率非常低。 这是为什么呢？深入的研究表明，癌细胞太狡猾了，它们通过“糖衣炮弹“，把它们周围一群本来也是可以抗癌的免疫细胞（骨髓来源的免疫细胞），收买和腐化了；这群贪污腐败以后的骨髓来源的免疫细胞，不仅不抗癌了，还可以促进癌症的进展，还可以助纣为虐，帮着打击可以抗癌的T细胞的功能，这群细胞，就是臭名昭著的”骨髓来源的免疫抑制性细胞“（myeloid derived suppressor cells，MDSC），就是图中标黄的简写为MDSC的家伙。 MDSC这么坏，怎么惩治它们为好呢？叫上达康书记估计不行，还是得靠反贪局的侯亮平同志。无心插柳柳成荫，科学家发现，卡博替尼这样的药物，恰好可以扮演“侯局长”这样的角色——卡博替尼可以抑制MDSC的功能，从而让PD-1、CTLA-4抗体这样的免疫治疗变得敏感。 这幅图表现的非常明显：蓝色的柱子是什么药都不给，红色的柱子是单独给免疫治疗，绿色的柱子是单独给卡博替尼，紫色的柱子是联合免疫治疗和卡博替尼，柱子的高度代表喂药以后肿瘤的大小……一目了然，紫色的柱子最矮，肿瘤最小；右边的图，是这四种给药方式，肿瘤生长一段时间以后，把肿瘤切下来，直观的样子，最后边的就是卡博替尼+免疫治疗组，基本看不见啥肿瘤了。 因此，科学家提议，未来可以启动临床试验，正式地试一试卡博替尼+免疫治疗，这种联合治疗的方式，我们期待早日有病人的数据！   参考文献： [1]Lu X, Horner JW, Paul E, et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 2017 Mar 30;543(7647):728-732. [2]Patnaik A, Swanson KD, Csizmadia E, et al. Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating […]

作者：菠菜、萝卜 毫无疑问，KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 各种临床数据都已经证明：相比于KRAS不突变的患者，KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变，30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变，这些患者几乎没有靶向药可用。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说，EGFR抑制剂都已经开发到第四代了，KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望。 最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据： 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。具体临床数据如下： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！ 除了靶向治疗，针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。 KRAS突变的肺癌 在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下： 数值越小，越能从PD-1抗体中获益 KRAS突变的肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验：招募23位MSS的肠癌患者，其中20位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。 针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小；另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR（具体可以看：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果），目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。   参考资料： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39. [2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. […]