PD-1单抗资讯、PD-1使用方法、起效时间、停药时间-咚咚肿瘤科-(第42页)

PD-1资讯

目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体有8款4个进口的和4个国产的：分别为欧狄沃（O药）、可瑞达（K药）、泰圣奇（T药）、英飞凡（I药）、达伯舒、拓益、百泽安、艾瑞卡，在临床中可用于膀胱癌、乳腺癌、肠癌、肺癌、黑色素瘤、NSCLC、晚期肾癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、头颈癌、腺癌等多种癌症。

PD-1通路研究进展

新闻事件今天的《科学-转化医学》杂志发表一篇由华人免疫大牛邹伟平、陈列平教授和斯隆的Wolchok教授撰写的一篇关于目前PD-1信号通路在抗癌领域研究的综述。目前最为活跃的领域一是根据肿瘤、免疫细胞标记、基因变异、表观遗传基因异常、以及环境信号如胃肠道菌群预测阻断PD-1信号通路的临床应答。二是有根据的选择与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法以扩大应答人群，延长应答时间。似乎针对免疫疗法的动物模型建立没有太多活动。药源解析这几位作者都是免疫界的大佬，而我有限的免疫知识都是来自YouTube University。所以我只能简单重复一下该文核心观点，我主要从终端用户的角度解读一下目前这些研究活动。关于生物标记我认为作者相信PD-L1在肿瘤和几类免疫细胞的表达是预测肿瘤恶性程度以及PD-1抗体疗效的可靠生物标记，但是目前的探针取样手段不一定能全面检测PD-L1表达，新的影像技术可能会更准确。另外PD-L1受免疫环境影响不太稳定，也影响这个标记作为预测应答的价值。肿瘤基因变异也有一定的预测能力，但高变异率不一定就免疫原性更高，虽然PD-1抗体疗效最好的黑色素瘤和肺癌都变异率较高。表观遗传基因控制的TH-1趋化因子表达水平、胃肠菌群也对应答有一定预测价值。作者提到的所谓“inflamed肿瘤”综合了这些预测因素，粗略相当于应答指数。扩大PD-1抗体应答人群的主要思路是组合疗法。抑制控制TH-1趋化因子表达的表观遗传蛋白如EZH2抑制剂是个方向。和过继T细胞疗法如前几天讲到的体外扩展TIL和基因改造的TCR复方也有理论基础，但作者提到现在没有直接证据表明针对肿瘤新抗原的T细胞在PD-1抗体治疗中参与了肿瘤的清除。解除肿瘤微环境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2，以及通过调控TNF通路继续激活T细胞也是一个选择。另外肿瘤疫苗、肿瘤病毒、化疗、放疗也都可以和PD-1抗体联合作为复方。但是我个人认为如何在临床前准确优化、遴选这些组合至关重要。前两天我们讲到建立足够可靠的临床前筛选模型和预测病人应答标记是免疫疗法可持续发展的前提。我们为施贵宝在绝大多数人质疑免疫疗法、辉瑞放弃第一个CTLA4抗体tremelimumab的恶劣环境下发现Yervoy、Opdivo点赞，但是制药工业不能被这些药物的巨大成功所迷惑而忘记了新药开发的风险。不可否认我们对免疫疗法的理解有了长足的进步，但PD-1是百年免疫疗法开发中第一个真正成功的例子。如果把没吃饱之前买的那些包子都算上，PD-1抗体的开发成本是惊人的。进入临床的免疫疗法需要经过适当的优化和遴选，病人必须有一定应答标记，组合疗法要有相对可靠的科学依据。否则免疫疗法可能成为生物制药投资的一个黑洞。

2016年12月20日小D

央视新闻报道丨PD-1抗体成为肿瘤治疗主流方向

2015年6月14日，中央电视台《新闻直播间》做了一期关于“PD1抗体成为肿瘤治疗主流方向” 的专题报道。 “我们想鉴定肿瘤周围某一个特别的过程，分子旁路，什么分子，什么地方有缺陷，什么地方有问题，很多人都在笑我们。”华人科学家，美国耶鲁大学陈列平教授过去十几年对肿瘤周边免疫抑制分子的研究，一直被看作是冷门，但就在近两年，成为了癌症领域最炙手可热的话题。据报道，陈列平教授鉴定肿瘤周边免疫抑制分子PD-1/PD-L1，并进一步研发单克隆抗体的相关工作；陈列平教授发现PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合形成类似汽车刹车的作用，使本应攻击肿瘤细胞的免疫细胞停止了工作。基于这一原理，陈教授团队通过单克隆抗体，拮抗PD-1与PD-L1之间的结合，从而唤醒免疫细胞，保护淋巴细胞的活性，通过患者自身的免疫系统来攻克癌细胞；目前已经证明这种治疗对皮肤癌、胃癌、膀胱癌等十几种晚期癌症起作用，平均有效率在30%—50%之间，其中5%左右的病人出现副反应，不管是疗效还是安全系数方面，这种疗法都远远优于传统疗法，不管是放疗、化疗还是靶向治疗。基于陈列平教授的实验室研究成果，美国多家药厂已经研制出相关的药物，并陆续在美国和全球获批上市，其中治疗肺癌的抗体由于各种数据均远超出预期，一向严格审批著称的美国FDA仅用了四天时间就予以批准上市。

2016年12月20日小D

ASCO现场丨聚焦免疫治疗，PD-1/PD-L1四大新进展

当地时间5月29日下午，第51届美国临床肿瘤学年会（51stASCO Annual Meeting）在芝加哥隆重开幕。当天，ASCO官方公布了本届大会有关免疫治疗的几项重磅研究，并在5月30日上午和6月1日下午进行报告。 1、这些研究包括PD-1的抗体在结直肠癌、肝癌、肺癌和头颈肿瘤中的应用。 ASCO的专家LynnSchuchter说：“我们非常高兴地看到免疫治疗不仅在黑色素瘤中取得了成功，在其他肿瘤中的结果也同样令仍兴奋。免疫治疗为那些传统治疗失败的病人提供了新的希望。” 2、肠癌：错配修复基因（MMR）缺陷是预测 PD-1 抗体pembrolizumab疗效的生物标志物。这项II期临床试验发现了PD-1抗体pembrolizumab在肠癌中的生物标志物——MMR缺陷，并且在子宫内膜癌等一些其他肿瘤中得到证实。 MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷。总体来说，约5%的病人有MMR缺陷。MMR缺陷会导致肿瘤基因突变的聚集。在本研究中，MMR缺陷的患者平均有1782个突变，而MMR表达的病人平均有73个突变。“当一个肿瘤有成千上万的突变时，免疫系统发现并摧毁肿瘤的机会便增加，因此，免疫检查点治疗可能对这些MMR缺陷的患者有效。”这一研究的主要负责人Dr. Le说。这项研究纳入了三组病人：MMR表达的转移性肠癌病人（25人），MMR缺陷的转移性肠癌病人（13人），MMR缺陷的其他肿瘤病人（10人）。所有的病人都有转移灶，并且既往治疗失败过。在MMR不同的病人之中，研究者发现了两组治疗效果的巨大差异：在MMR缺陷的肠癌病人中，客观缓解率（ORR）为62%，而MMR表达者无一缓解。就疾病控制率（DCR）而言，MMR缺陷者为92%，与之相对的是16%。除了肠癌以外的其他MMR缺陷肿瘤病人中，总体缓解率为60%，包括进展期的子宫内膜癌和一些其他消化道肿瘤，如壶腹癌、胆管癌、十二直肠癌和胃癌。 Dr. Le说：“我们期待更大规模的实验来进一步证实这一结果。” 3、肝癌：PD-1抗体nivolumab在进展期肝癌中安全有效一项I/II期临床实验证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。既往治疗进展期肝癌的药物十分有限。目前唯一FDA批准的药物是索拉非尼，但仅获得2%的客观缓解率，中位生存期为10-11个月。在这项研究中，75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。在42名可评价病人中，8名（19%）病人在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。 4、NSCLC：nivolumab挑战多西他赛在晚期非小细胞肺癌中二线治疗的地位在这项III期研究中，PD-1单抗nivolumab在非鳞NSCLC的二线治疗中，比多西他赛有更好的缓解率、更长的生存期，更小的毒性。尤其是在PD-L1高表达的病人中效果更好。这项研究共纳入了582名进展期的非鳞NSCLC接受nivolumab或多西他赛的治疗。Nivolumab组的缓解率较多西他赛组高（19.2%vs12.4%）。Nivolumab组的缓解时间也较长（17.1个月vs5.6个月），中位总生存期也较长（12.2个月vs9.4个月）。在PD-L1高表达的病人（≥1%）中，中位总生存期超过了17个月。研究者指出，PD-L1表达程度越高，从nivolumab中获益的可能性就越大。总体来讲，nivolumab较多西他赛降低了27%的死亡率。但PD-L1高表达亚组中，的患者死亡风险降低高达41-60%。研究者Dr. Paz-Ares表示，nivolumab可能成为晚期NSCLC二线治疗的一种新标准。 5、头颈肿瘤：无论PD-L1状态，1/4患者对pembrolizumab治疗有效一项纳入了132名病人的研究发现pembrolizumab对复发转移的头颈癌有效。这项研究填补了这一领域的研究空白。132名病人中，59%接受过两种或两种以上的既往治疗。病人入组时未经PD-L1筛选。57%的病人出现了肿瘤退缩，客观缓解率为24.8%。无论HPV感染状态如何，病人都可能从免疫治疗中获益。研究者Dr. Seiwert说：“缓解率可能低估了病人获益的程度，我们最终还是要以生存分析为准。即使是病情稳定，甚至在最初发生进展，可能在后来也会从免疫治疗中获益，获得长期生存。”这也是免疫治疗与传统治疗的不同之处。两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的III期临床试验仍在进行之中。

2016年12月20日小D

PD1抗体使用警示丨安全第一！

一、PD1抗体使用，安全第一 PD1抗体确实是很多患者的希望，国内部分患者使用也有很好的疗效。我们比较了日本和美国PD1临床对患者的要求，他们临床都比较谨慎；一位患者翻译了使用PD1引起肝炎副作用的处理方法；最后，我们总结了国内几位使用PD1患者的情况。我们提醒患者在使用PD1的过程中能够多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情发生。 1、日本和美国的PD-1临床对患者的要求患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数2000/mm³以上且中性粒细胞数1500/mm³以上；血小板数100000/ mm³以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在设施正常值上限3.0倍以下；总胆红素在设施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外，排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者不能入组。详情点击查看。仔细搜索clinictrial网站，MK-3475（Keytruda）的临床有100个，仔细看看这些临床的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、HBV/HCV感染和脑转的患者不能入组。比如一项Keytruda针对肉瘤患者的二期临床的排除入组标准中规定：活动性乙肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者（感觉这里面包括了移植患者）；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。详情点击查看。 2、摘自日本的opdivo使用指南10%以上的可能性会导致淋巴球减少症、白血球减少症、腹泻、疲劳、白斑、瘙痒症、皮肤色素减少。临床检查易发现血中CK、血中LDH、crp增加，噬酸细胞增加。1%~10%的可能性会导致中性粒细胞减少症、葡萄膜症、视力低下、便秘、口干、恶心、口腔炎症、倦怠感、末梢性浮肿、疼痛、发热、口渴、蜂巢炎、细菌性肺炎、牙周炎、高钙血症、低钙血症、高尿酸症、食欲减退、糖尿病、肌肉痉挛、四肢疼痛、味觉异常、末梢性神经刺、打嗝、猴头痛、口腔咽头痛、脱毛症、湿疹、皮脂缺乏性湿疹、斑状丘疹性皮疹、脂溢性皮炎、荨麻疹、中毒性皮疹等。白细胞、粒细胞、血小板和血红蛋白反应血象；ALT、AST和胆红素反应患者的肝功能；肌酸酐是患者肾功能的指标。跟这些指标相对应的是临床研究发现使用PD1抗体之后容易发生的副作用是：白细胞减少、血小板减少；肝功能损伤；肾功能损伤。记得还有对甲状腺激素的检测。所以，对于身体状况不是很好的患者，使用PD1之前最好慎重考虑一下可能的后果。国外报道的这些副作用都是在有临床试验筛选的情况下发生的，如果国内的患者盲试，出现意外的情况可能会增加，也就意味着副作用的概率会增加。二、肝炎的处理办法之前我们总结过肺炎的处理方法，这个是Opdivo肝功能异常的处理方法，感谢某位患者的翻译，一位患者发给我们的这个。 1、肝移植患者使用PD1 患者男，肝移植。2015年1月17号使用PD1抗体（1月9号也使用E7080）；1月22号肝功和胆红素异常升高，怀疑是7080副作用，23号停掉；29号，肝功和胆红素继续飙升，细胞亚群检测CD4/CD8=3，确定会中轻度急排和胆道吻合口狭窄，保肝加FK治疗，直到2月13号出院也没降下来；2月16号ERBD术解决胆道问题，之后依然飙升；3月6号，肝穿刺确认依然是急排。然后大量激素冲击，指标开始下降，然后就是一直在对抗排斥以及随之而来的感染。下面这段话是经由家属同意发出来的对大家的警示： PD1引起急排、免疫性肝功能损伤，然后一直做保肝治疗，用了大量的激素冲击治疗以及使用了大量的免疫抑制剂，导致他的免疫力大幅度下降，在医院肺部感染导致间质性肺炎，差点要了他的命。而且大量的激素和免疫抑制剂的使用，导致肺部转移灶疯狂生长，现在已经满肺都是了，还经常咳嗽咳血。而他肝功能这么差，也不能进行任何抗肿瘤治疗，连用靶向药都不行，所以下面的路真的更艰难。一切只因为用了一次PD1，所以我奉劝大家一定要了解清楚，但是国内估计没有什么医生真正了解可不可用，包括香港，养和医院也有病人用了后出现严重副作用，而他们也无法应对。目前我了解的就是与癌共舞网上的“老公天天开心“他们在加拿大，去了西雅图癌症中心，那里从PD1临床开始就使用，到现在已经好几年了，有丰富的经验，用之前病人不同情况要如何调整到什么状态才可以用，可以避免出现什么情况，感觉人家是非常有经验，心里有数该如何用这个药的，而我们盲试风险真的很大！仅供大家参考！我们替这位患者祈福。如果有医生有好的意见或是建议也请联系我们，谢谢。 2、腹泻患者女，宫颈癌。第二次用PD1后腹泻水样便，没经验，用诺氟沙星+蒙脱石散+易蒙停+固肠止泻，大概五天，无效。之后地塞米松口服每日4.5毫克，两天好转。第三次用药后三四天又腹泻，直接用了地塞米松，一天，止住了。 3、低血钠患者男，黑色素瘤。PD1使用之前，肝肾功能都正常，患者还能去香港看病。第一次使用之后2周到3周，一直低血钠，突然出问题，去世。 4、肝癌肺转效果不错肝癌肺转，肺门处肿瘤，无法手术。4月17日第一次用药，化验结果甲胎蛋白从278（4月15）-90（5月5日）-22（5月17日）。副作用主要是刚用完腿酸、乏力、 C反应蛋白高。第一次用完后有甲减，第二次好多了。 5、肺癌骨转效果不错患者男，肺腺癌，多处骨转移，39岁，180斤，用量每次Keytruda3瓶，一直在吃克唑替尼。2月28号第一次PD1，除了有点乏力，没啥副作用；3-21号，第二次使用，有点腹泻伴随肚子痛，吃了两颗克痢沙，乏力、头痛、四肢酸痛、胸闷，有几次呼吸稍微困难；4-13号，第三次PD1，副作用持续了两天:腹泻、乏力、皮疹、翻胃酸，第三天基本褪去；5月6号，第四次PD1，乏力、头痛、腹泻、失眠等副作用持续至少四天；5月14号，查了肝、胆、肾、心，全部正常。这位患者除了使用PD1之外，一直在使用克唑替尼，这样的效果到底是克唑替尼还是PD1的，我们也区分不清楚，供大家参考。 2014-11-20：开始吃克唑替尼 2014-12-25：CT显示胸腔积液少量，肿瘤缩小 2015-2-22：CT显示胸腔积液中量，其他没变化 2015-2-28：第一次使用PD1，联合克唑替尼，共四次，具体见上面 2015-5-16：CT胸腔积液少量，其他无变化。据患者家属反映，自从使用了PD1之后患者的状态明显改善了许多，咳嗽和痰少了，人也有劲了，爬山喘的也少了，除了用了PD1有副作用那几天。肿瘤大小目前没有变化，可能的原因是时间还没有到。副作用能耐受，刚刚用的时候大一点，大概一周之后副作用全部消失和正常人一样。另外，解密一下患者家属的养生以及种种处理方式：早上起床，静坐，吃饭，爬山，锻炼，玩到中午吃饭；休息下，睡醒了静坐，下午去足浴，回来吃饭。晚上家属还会给患者泡脚，用姜汁配合两茶壶水，先蒸，然后再泡，家属说能看到脚底板有黑的东西。每天晚上家属给患者按摩，肝经，胆经，肺经，膀胱经，患者感觉很舒服。吃药比较少，坚持食补。吃挺多营养品，虫草，灵芝孢子油，海参，老鸭汤。失眠也不吃安眠药，家属按摩直到睡觉，按失眠穴。胃口不好，用土办法，黑枣炒盐（大概是这样）；便秘，吃南瓜汤香蕉啥的顺肠。家属坚定的认为患者放化疗和克唑替尼已经吃了很多药了，尽可能少吃药。往医院跑的也比较少。检测的时候就去，检测完就直接回来，减少在医院的时间；去社区医院打PD1也是，打完1小时直接回来，还带着口罩。小编觉得这样能尽可能的减少感染。 6、肺鳞癌患者副作用很大，但是效果很好患者肺鳞癌。使用PD1至少六次。使用时副作用很大，严重的乏力，上厕所都得人背着；咳痰，土黄，很黏的痰块；淋巴细胞降低。现在肿瘤大小缩小一半以上，可以下楼打麻将了。应该是国内较早使用PD1的患者。 7、后续据患者反应还有一位小细胞癌的患者使用过PD1，效果不是很好，已经停用。还有一部分患者刚刚使用，我们还会做后续报导。

2016年12月20日小D

深度解析三个PD1通路抗体对NSCLC的作用

目前上市的PD1通路抗体只有两个，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，这两个抗体都有针对非小细胞肺癌的临床试验；另外，罗氏的PDL1抗体MPDL3280A也有针对NSCLC的临床试验，最近的ASCO也披露了这个临床的最新数据。 1、Opdivo-17%的ORR，PDL1检测阳性和阴性的患者差异不大 2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症（非小，黑色素瘤，RCC）的临床试验结果，测试了三种Opdivo的治疗浓度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小细胞肺癌的患者（之前都接受过多次各种治疗），ORR是17%（统计所有三种浓度）。 2014年11月的数据显示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表达对患者的响应没差异：总生存期OS 阳性VS 阴性=7.8 VS 10.5个月；无进展生存期PFS 阳性VS阴性=3.6 VS 1.8个月。详情请点击进入查看。 2015年4月20号JCO发表29名NSCLC患者的最新数据：使用3mg/kg的剂量时，1年/2年/3年总生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持续缓解时间是17个月（estimated median response duration）；鳞癌和肺鳞癌的效果差不多；18个有响应的患者因为非病情进展的原因退组，其中9位患者的药物持续时间是9个月；14%的患者发生3到4级的副作用，3位因为肺炎去世。这里需要注意的是：这次临床试验中PDL1检测的样本都是患者的旧样本，不是做PDL1治疗之前取的新鲜的肿瘤样本。 2、Keytruda-ORR 19.4%，PDL1高表达可以达到45% 2015年4月19日《新英格兰医学杂志》发表了MERK的Keytruda对NSCLC的临床结果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg两个剂量。总缓解率19.4%，中位缓解时间是12.5月，无进展生存期（PFS）3.7个月，中位生存期12个月。这次临床试验的患者也检测了肿瘤样本PDL1表达，要求患者使用新的肿瘤标本，应该就在治疗前取样然后利用自己的PDL1抗体检测表达。把患者分成三组：高表达组-肿瘤细胞50%以上表达PDL1；中表达组-1%到49%的肿瘤细胞表达PDL1；不表达组-低于1%的肿瘤细胞表达PDL1。在PDL1高表达组，ORR是45.2%，中位无进展生存期（PFS）是6.3个月，总的生存率还没有披露。 3、MPDL3280A-ORR 15%，PDL1高表达到38% 2014年11月20号《Nature》第一次发布了这个数据，最近ASCO又更新了针对NSCLC的数据。共287名患者，随机分组，对照组是多烯紫杉醇。患者会检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤中的免疫细胞（IC）的PDL1表达，然后按照PDL1表达量多少评分，从高到底3-2-1分，0是不表达PDL1。跟多烯紫杉醇相比，PDL1高表达的患者（IC3或HC3）的患者ORR和PFS都比对照组好很多，38% VS 13%，9.7月 VS 3.9月；中高表达的患者（TC2/3或者IC2/3），ORR 22% VS 15%，PFS 4月VS 2.8月，OS 13月VS 7.4月，还是有比较好的效果；所有PDL 1阳性患者（TC1/2/3或IC1/2/3）跟对照比，ORR和PFS几乎没差别；比较PDL1阳性和PDL1阴性的患者，可以明显看出阳性的患者还是有更大可能受益， ORR 18% VS 8%, PFS 3.3月 VS 1.9月。悲观的数据是，所有接受PDL1抗体的患者跟所有接受多烯紫杉醇的患者相比，OS差别太小，11.4月VS 9.5月；PFS，2.8月 VS 3.4月；ORR都是15%。可以看出，PDL1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好，不得不提的是TC3或IC3的患者PFS可以达到惊人的9.7个月，期待OS的结果对于PDL1低表达的患者，用MPDL3280A让患者受益有限。详情请点击进入查看。 2015 ASCO MPDL3280A针对NSCLC数据下面我们来比较一下这三个抗体的效果，O（opdivo），K（Keytruda），M（MPDL3280A）注意：以上的比较仅仅是基于数据，因为不同的临床试验招募对象不太一样。 PDL1高表达依然是PD1通路抗体最好的预测指标。 Opdivo的临床试验中，PDL1表达和ORR以及PFS没有明显的关系，可能的原因是PDL1检测的样本是患者以前的；有人提出，不同的肿瘤治疗可能会影响PDL1的表达，所以，以前的样本对于患者现在肿瘤的PDL1的参考意义可能不大。结合Keytruda和MPDL3280A中，PDL1表达量和效果的关系，建议患者做PDL1检测最好用最新的样本。但是，目前国内的现状是大部分患者都在盲试，大家也想做PDL1检测，好像结果都是阴性的（我们了解过几位国内检测PDL1的患者，没有一个阳性的；只有一位患者阳性，在国外做的MPDL3280A的临床，效果很好）。国外临床进行PDL1检测的抗体大都是他们自己在用，没有商业化的产品和服务。如果谁知道国外检测的渠道欢迎联系我们，尽可能让患者少走弯路。

2016年12月20日小D

PD1抗体使用的副作用处理——肺炎

特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。 1、PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例 4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。 4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。 14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在2015年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素——PDL2，指路：PD1抗体会比PDL1抗体有更严重的副作用吗日本的《PD1使用指南》对肺炎的描述和处理：以下是翻译的部分日本《PD1使用指南》，水平有限，如有错漏，欢迎指点。特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction 〔警　告〕 1、请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。 2、请适应症的患者使用请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者，自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。 3、关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。 4、肺间质疾病患者请特别注意这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。间质性肺疾病 ● 有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。 ● 确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度监测等并全面观察。 ● 如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。 ● 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。发生情况由于严重的副作用，在国内Ⅱ期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在Ⅰ期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。什么是间质性肺炎最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致Ⅱ型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够, 它是未知的。间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。主要症状：发热，干咳，呼吸困难，气短自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意）。开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。对应方法在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。病例报告原文中还有更多，这四例是关于肺炎的。病例1 间质性肺炎（Grade2）病名：恶性黑色素瘤 60岁左右，女性用量：2mg/kg 并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干天数： 1 2mg/kg，开始使用。 […]

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PD-1抗体使用指南民间版（下）

最近，生物315陆续接到一些想使用PD1的患者的咨询，主要是关于在使用PD1之前要不要做PDL1基因检测；另外，目前可以购买到的PD1抗体有keytruda和opdivo，二者差别大吗？我们总结了一些数据，希望能帮到大家。 1、PDL1检测阳性的患者会更大概率会受益，检测阴性的患者也有受益可能 PDL1显然是目前跟ORR最有关联的指标，看临床数据的总结：这个表总结了目前常用的三个PD1通路抗体在不同肿瘤中对PDL1阳性和阴性的临床实验结果：从ORR上来看，PDL1阳性的效果比PDL1阴性的好很多；从PFS和OS看，PDL1阳性的还是有点优势；但是，即使是PDL1阴性的肿瘤患者也是部分有效的。需要指出的是：不同的临床试验对PDL1阳性和阴性的界定标准是不一样的，有1%的，有5%的，也有50%的（这个可能是另一套评价标准），而且用来检测PDL1表达的抗体也是不一样的。 2、肿瘤组织中PDL1的检测方法和标准这是目前临床试验中检测PDL1表达的抗体、检测方法和阳性界定标准，不同公司用不同的方法在做检测，标准也不太一样，一锅粥一样的感觉。这里有一个问题，因为肿瘤浸润的免疫细胞（IC）也会表达PDL1，界定PDL1阳性率的时候要不要包括这些免疫细胞？肿瘤细胞表面的PDL1和IC细胞的PDL1哪一个更适合作为预测PD1效果的标准？ 3、肿瘤细胞的PDL1表达 VS 肿瘤中免疫细胞（IC）中的PDL1表达这是2014年4月的临床实验结果，分析了不同肿瘤患者肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中PD1/PDL1的表达跟ORR的关系，可以看出来肿瘤细胞的PDL1跟ORR的关系是最强的，p=0.025；用TIL PDL1作为指标也是能预测效果，关联性稍差；但是PDL1阴性的患者依然是有受益的可能。再看2014年11月《Nature》中对罗氏PDL1抗体（MPDL3280A）的数据分析：这个图的左边表示的是CR/PR和SD的患者的比例，也就是用药之后有效果的一组；右边表示的是PD，可以认为是没有效果的患者占的比例。IHC3、IHC2和IHC1代表相应的细胞中PDL1表达量的多少，IHC3的患者PDL1表达量最高，IHC0是不表达。a和c是针对NSCLC的数据分析，b和d是针对所有肿瘤患者的分析（NSCLC，RCC，melanoma等放到一块）。a是看NSCLC患者肿瘤中免疫细胞（IC）的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，p=0.015；c是NSCLC患者肿瘤细胞表面（TC）PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，P=0.920；b是看所有患者肿瘤中免疫细胞的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，P=007；d是看所有肿瘤患者中肿瘤细胞表面PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，p=0.079。所以，这个研究表明患者肿瘤浸润的免疫细胞的PDL1表达和PD1有效的相关性更强，但这不代表肿瘤细胞的PDL1表达和PD1的效果没有关系。 3、国内PDL1检测的机构益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB（截止2015年三月份）。金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB作用（信息来源2015年三月）。患者想做也可以去医院的病理科问问，不一定都能做，有的可以，最好是做免疫组化检测。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。总结：PDL1是目前跟ORR最有关联的指标，但不是决定性的指标。肿瘤细胞中免疫细胞的PDL1表达可能更有意义。PDL1的表达越高也就意味着有效的可能性更大（不是高表达就一定会有效果）；PDL1阴性的患者也是有受益的可能。目前，PDL1的检测方法和标准有很多。除了上文总结的，MERK还在做基于mRNA的PDL1的检测方法，但是临床上好像还没有用，只是技术在研。总之就是很多公司和机构都在做，但是没有统一的方法和标准。国内具体使用的是哪些方法，我们也无从考证他们的可信度和对患者的参考价值，因为这个检测手段本身还有很大的不确定性，更别提患者的一个肿瘤样本能不能代表全身肿瘤的情况，确实是一个尴尬的境地。据说，有患者在罗氏做过PDL1检测，大家感兴趣可以联系，应该更值得信赖。 4、延伸启迪如何寻找PD1通路抗体有效或是无效的指标呢？很自然的想法就是得确定肿瘤的逃逸是由PD1对T细胞的抑制引起的，下面介绍一个Gajewski 的non-inflamed和flamed 肿瘤模型：左边是non-inflamed肿瘤，肿瘤微环境中几乎没有免疫细胞存在（mac除外），这种肿瘤形成的原因可能是患者的固有免疫系统没有对肿瘤发动有效的攻击，导致后面T细胞介导的适应性免疫无法形成，肿瘤细胞好像也没有PDL1表达；可以想象对这样的患者使用PD1通路抗体很可能是没有效果的，因为PD1通路在这样的肿瘤里不起作用。当然不排除使用PD1之后激发了比较强的免疫反应（固有和适应性免疫），会产生应答。右边的是inflamed肿瘤，可以看到这样的肿瘤微环境了有很多免疫细胞浸润，而且肿瘤细胞高表达PDL1，对这样的患者使用PD1通路抗体，就比较容易解除PD1通路对T细胞的抑制，T细胞活性增加，更容易有效果。所以，我们现在需要的是如何确定右边的inflamed模型，一个PDL1指标是不够的，可能需要联系更多的指标，比如TIL数量、Treg数量、NK数量和肿瘤细胞MHC1的表达（跟正常细胞相比）。 Keytruda VS Opdivo 目前上市的PD1通路抗体只有Keytruda（Pembrolizumab/MK-3475，默克公司）和Opdivo（nivolumab，BMS公司）两个，国内还没有上市，患者大部分是从香港买，也有的从国外买。有一些患者会纠结这两个药到底选哪个？哪个效果更好，副作用更大，更经济？这是2014年的数据，我们可以看到在黑色素瘤中，keytruda的ORR好像高一点（但是，这也说明不了什么，试验设计，患者情况都不一样所以没指导意义），NSCLS中两个几乎没有差异。花费：Keytruda：24000RMB/50mg，三周一次，一般一次三瓶，96000/月（75kg体重）Opdivo：25600RMB/100mg，11200/40mg，两周一次，124800/月（75kg体重）副作用：没有查到两者比较副作用的资料。在这里，我们想提醒想用PD1抗体的患者朋友，鉴于部分PD1患者使用PD1之后会出现一些比较严重的副作用（长时间腹泻，胸水腹水，贫血等），建议患者找信得过肿瘤内科医生和风湿免疫科的医生帮助处理可能的副作用，因为很多时候需要区分这些副作用是PD1抗体引起的免疫增强从而造成免疫性肠炎和肺炎，还是肿瘤患者免疫力低下造成的感染引起的症状。

2016年12月20日小D

PD-1抗体使用指南民间版（上）

此文总结了一些患者经常咨询的关于PD1抗体使用的问题，希望能帮到大家。请注意，这不是使用指南，只是我们知道的信息的分享，使用前请一定咨询医生商讨方案。另外我们官网首页有关于PD-1的最新价格哦，根据香港的PD-1价格进行变动。 1、PD1抗体有用吗？有临床数据吗？答：有用，已公布的临床数据如下： BMS的PD-1单抗（Nivolumab，Opdivo）其他方法针对复发难治的霍奇淋巴瘤治疗效果：23名病人（18个接受过自体干细胞移植，但是复发；18个接受过brentuximab vedotin治疗，但是复发）；PD-1治疗效果：20名病人ORR，有效果，其中4名完全缓解，16名部分缓解；24周无进展生存期 86%；三级副作用22%。针对各种癌症：对非小细胞肺癌的ORR 18%，黑色素瘤28%，肾细胞癌27%，反应持续时间一年以上的占65%。针对没有BRAF突变的黑色素瘤：一年生存率72.9%，ORR反应40%，中位无进展生存期5个月。针对晚期鳞状非小细胞肺癌的临床试验因为效果非常好而提前终止，对照组是紫杉醇。 MSD的PD-1单抗（pembrolizumab，Keytruda）针对CTLA-4耐药的黑色素瘤：ORR 26%，中位持续时间8个月针对三阴乳腺癌的ORR是18.5%，将它和三期的ADC药CDX-011（ORR=33%）对比，效果并不理想。（以上信息截止2015年3月）从数据可以看出，PD1抗体的效果还是很不错的，尤其是对黑色素瘤和肺癌，不过，它不是万能的，但这是一个新的希望。 2、有国内的患者使用PD-1抗体吗？效果怎么样？答：没有科学的统计过，但是国内确实已经有一批人已经在使用，至少有十几个人吧。已知的是一位肺癌的患者使用三个疗程之后效果非常好；一位肝癌的患者使用两个疗程之后自己感觉效果也不错，具体还在观察；另外，还有宫颈癌、黑色素瘤患者也在使用中，还有一批患者在观望。还有两位肝移植患者也使用了PD1，但是出现了不同程度的问题，具体请看：PD-1的作用不仅仅是抗肿瘤，移植患者慎用PD1？ 3、国内使用的PD1抗体是香港哪里买的？价格怎么样？答：已知香港有两位医生可以买到PD1抗体：邵祖德和应志浩。下面信息系生物315热心患友分享，在此感谢这位患友的无私奉献，具体请看：国内使用的PD1抗体是香港哪里买的？价格怎么样？ Keytruda：粉剂50mg/支，24000RMB/支，一次使用3支（2mg/kg，50kg以下用2支，50kg以上用三支），一般使用三次评估效果，保守得准备22万，真TMD贵。美国一年的价格是10万美元。邵医生也有Opdivo，规格和Keytruda不一样，不过最后算下来价格差不多，国内使用的多是Keytruda。 2015年2月的消息是：邵祖德医生那里不必患者亲自赴港，亲属可帮忙带回；应志浩要求患者必须到其诊所用药，各种费用算下来，两者费用差不多。 2015年3月得到的消息是：Keytruda美国市面只有100mg水剂，不再有50mg粉剂，需要使用3瓶 50mg粉剂的可以继续从发邵医生那里买。今后美国是否生产50mg粉剂不确定。 4、具体怎么使用PD1抗体？使用前需要注意什么？答：具体使用前请一定好好研读说明书。根据病友经验，邵医生那里2支或是3支粉剂都是混合150CC盐水，30分钟静脉点滴。国内有患者在邵医生那里注射第一次，因为他经验丰富，防止想不到的副作用出现。这些说明书都有。 5、做之前需要做PD1和PDL1的基因检测吗？答：已经有文章显示用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后，两者的相关性很强，但是不代表检测PD1或是PDL1没有表达就意味着使用PD1抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。 PS：小编认为人的T细胞几乎都有PD1和PDL1的表达，不会没有，可能有些会高有些会低，因为目前还没有在人体发现过PD1或是PDL1基因缺失或是无功能的突变。 6、国内可以去哪里做PD1和PDL1的检测？答：益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB（截止2015年三月份），这个结果是以百分数来表示的。他们有一个很多人（具体多少不知道）的PDL1的基因表达量的库，然后，检测出你的结果之后就会和这个库比对，看你的值在这个库里占据什么位置。比如你的结果是80%，就意味着你比这个库里80%的人的表达量都高。金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB作用（信息来源2015年三月）。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。 7、如何评价效果？答：肝癌患者3周之后就可以检测AFP指标；但是，短时间内的检测不一定准确，因为免疫疗法具有滞后性，甚至短时间内还可能出现指标上升。一般来说，PD1抗体用完3个疗程，也就是大概2-3个月之后就可以检测肿瘤大小，看效果。 8、PD1抗体有什么副作用吗？答：有人总结过日本PD1的副作用，我们总结一下国内患者使用之后的副作用：非移植患者副作用不大，基本很快就消失；两位移植患者稍微大，肝功能出现不正常，其中一位排斥比较厉害。鉴于PD1在移植排斥和自身免疫病方面的作用，强烈建议肝肾移植和自身免疫病患者慎用PD1抗体。 9、有国产的PD1抗体吗？价格多少？答：目前还没有国产的PD1抗体上市，大家都是买的BMS或是MERK的。目前国内有几家公司在研制PD1抗体，最快的两家公司应该还在临床前，需要蛮长时间等待。我们生物315也十分关注这些消息，一旦有临床试验，一定及时通知大家。现在只能估计上市的价格，应该会比进口的便宜，具体能便宜到多少我们也无法估计。另外，也有患者会问印度会有更便宜的PD1抗体，我们目前还没有消息，希望会有吧，来个大降价。还有就是，我们了解到有人推销兔源的PD1抗体给患者用，我们生物315在此郑重提醒患者，如果要使用PD1抗体一定要到正规渠道购买，别轻易相信一些别有用心的人，用兔源的抗体给人用，简直就是谋财害命。

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