相信keytruda马上可以进入中国市场了

相信不少使用PD-1治疗的咚友已经发现了，16年2月份以后，咚咚肿瘤科APP里香港医生们提供的PD-1抑制剂Keyturda100mg剂量的包装已经由原来的全英文版小盒包装改为了现在的中文版大盒包装。 虽然包装改变了，包装内的药瓶大小、剂量和标签依然没有改变。据了解，此次包装更新的原因是香港药监部门正式批准了PD-1抑制剂Keytruda在香港地区的上市。 但是细心的咚友发现了，此次的包装更新虽然将外包装换成了中文（严格来说只是添加了中文药物品牌），但包装内厚厚的说明书依然与原版相同，都是全英文版的。 由于PD-1抑制剂尴尬的现状和复杂的机制，英文版的药品说明书给使用者们带来了很大的麻烦。在使用药物时，由于PD-1抑制剂尚未在大陆地区上市，很多患者需要与主治医生沟通商量，请主治医生帮助患者使用PD-1抑制剂。而英文版的说明书会让部分医生由于不熟悉药物而拒绝患者的请求。 其次，复杂的机制限制了PD-1必须有严格的使用要求，如PD-1抑制剂必须保存在2-8摄氏度的温度中、不能冷冻结冰或摇晃、使用时必须采用生理盐水稀释等要求。 此外，由于PD-1抑制剂属于免疫制剂的特性，虽然造成的副作用很小，但副作用的种类却五花八门。一直以来患者们都担心PD-1抑制剂出现副作用，但却由于英文说明书的原因不清楚到底会出现一些什么副作用。 现在，得益于PD-1抑制剂在香港上市，生产厂家默沙东公司也准备了一份关于PD-1抑制剂Keytruda的相关中文资料。资料中详细的解释了PD-1抑制剂的原理和可能产生的副作用，以往因英文说明书而产生的问题都将迎刃而解。 经医生同意，咚咚肿瘤科会将这份中文资料分享给大家。各位咚友在使用PD-1抑制剂时，也可以拿着这份资料告诉你的医生，我要使用的就是这个药物，它将挽救我的生命。 咚咚肿瘤科，为你我们还能做的更多。

keytruda+化疗：怪我咯~

PD-1联合治疗，势在必行！

人类抗击肿瘤史上的一个关键突破

看看Keytruda+化疗的大数据！

PD-L1抗体一线治疗晚期膀胱癌，疗效显著，FDA已经受理

要命的副作用之后是否能柳暗花明？

联合治疗让有效率翻倍！

回顾一下PD-1抗体药物在2016年创造的这些奇迹，期待2017更多的惊喜。

新药获批的临床数据中一般纳入欧美患者居多，亚洲人群受益情况又如何？

10月底，精华制药集团股份有限公司发布公告称，公司与美国Kadmon Corporation公司签署了《合作与授权协议》，就VEGFR-2全人源单克隆抗体和PD-L1全人源单克隆抗体产品开发进行合作。 根据协议，公司将获得Kadmon给予的中国大陆、香港、澳门及台湾地区（以下简称“授权区域”）内研发、生产及商业化运作上述两项产品的独家授权许可；付款方式为里程碑式付款，单个技术产品的合作金额为2,000万美元（其中首期付款各为200万美元），协议的总金额为4,000万美元。 据介绍，Kadmon公司通过一系列的体外和体内实验，已经筛选出多株具有优良生物活性的全人源性抗PD-L1抗体。Kadmon公司已与药明康德合作，预计2016年2季度构建完成抗PD-L1抗体的主细胞库。据评估，此次合作中，PD-L1全人源单克隆抗体技术大中华区使用权评估价值2,622.02万美元。 PD-L1疗法领域的群雄角逐 PD-L1（细胞程序化死亡受体）在免疫细胞，肿瘤和基质细胞中高度表达会诱导PD-L1介导的免疫抑制功能，从而导致肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-L1的单克隆抗体作为抑制剂能够阻断PD-1/PD-L1信号传导，促进抗肿瘤T细胞的增殖，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。 PD-1/PD-L1疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法。当前，该领域的竞赛非常激烈，佼佼者包括百时美施贵宝(BMS)、默沙东、罗氏、阿斯利康等。其中，BMS的PD-1明星药Opdivo又拿下一新“战场”，将晚期肾细胞癌适应症收入囊中。 同样，近日PD-L1药物也收获了好消息。默克(Merck KGaA)和辉瑞(Pfizer)合作开发的抗PD-L1免疫疗法avelumab在美国监管方面传来喜讯，FDA已授予avelumab治疗既往已接受至少一种化疗方案的转移性Merkel细胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)患者的突破性药物资格。 今年9月和10月，FDA已授予avelumab孤儿药地位和快车道地位。此次收获突破性药物资格，标志着avelumab临床开发的第三个重要里程碑，有望加速avelumab治疗转移性MCC的临床开发进程。 目前在PD-L1领域还需关注的公司包括罗氏、阿斯利康等。今年8月，罗氏宣布其开发的PD-L1药物atezolizumab在一项治疗非细小性细胞肺癌的临床二期研究中取得了重大成功。不久后，生物技术公司Syndax宣布与罗氏旗下的Genentech公司签订了合作协议，双方将合作开发Syndax公司新型肿瘤药物entinostat与atezolizumab在多种肿瘤类型上的联合治疗效果。 另一个需要关注的产品是阿斯利康(AZ)的durvalumab(MEDI4736)。为了抢占肿瘤免疫治疗市场，AZ将这款产品“绑定”了Peregrine、Mirati等公司，开展联合疗法。不过，10月份，AZ因EGFR抑制剂AZD9291和PD-L1抗体durvalumab组合在临床试验发现肺间质损伤而暂时中止了联合开发的临床试验。

PD-1和PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最耀眼的“抗癌神药”。在欧美已经获批用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。 虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高（10%-50%不等），但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年。PD-1抗体单药针对恶性黑色素瘤的5年生存率超过了35%，联合CTLA-4抗体的五年生存率有望达到50%，这是一组令人兴奋的数据，意味着35%-50%的无药可用的患者可以生存5年以上。 不少走投无路的国内患者也尝试了PD-1抗体治疗，一部分患者有非常好的效果，比如恶黑、肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等，都有完全缓解的案例。咚咚肿瘤科一直在为国内患者进行PD-1抗体相关的科普，帮助了很多无助的患者进行科学的治疗，和广大咚友一起探索出来了一条从无到有的PD-1抗体民间治疗指南。目前，我们正在进行国内最大规模的PD-1抗体使用情况大调查，已经有200多名PD-1抗体使用者参与，我们会尽快公布数据。 不过，针对万癌之王——胰腺癌，PD-1抗体几乎没有可查的临床数据。胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，预后极差。一般发现就是晚期，没有手术机会，还几乎没有特别有效的药物，获得了万癌之王的称号。 1、PD-1抗体单药针对胰腺癌 PD-1抗体的早期临床试验确实有包括几位胰腺癌的患者，但是我们无法查到针对胰腺癌单癌种的数据。 2016年的消化道肿瘤年会公布过MSI-H类型的胰腺癌患者使用PD-1抗体治疗的数据。这个临床试验是研究PD-1抗体Keytruda针对MSI-H的消化道肿瘤的有效率，招募了21位患者，包括4位壶腹部肿瘤、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌，经过5.3个月的回访，总的有效率是47%。不过，并没有公布这4位胰腺癌的具体数据。另外，这里入组的4位胰腺癌是MSI-H的类型，这类患者占所有胰腺癌的比例很低很低。 2、PD-1抗体联合化疗针对胰腺癌的小临床——有效率25% 正在进行的欧洲肿瘤内科学会2016年年会公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗针对晚期胰腺癌的临床数据，这个临床很小，只招募了8位胰腺癌患者，不过这8位患者都是一线化疗失败的患者，后续可用的药物非常的有限。 临床设计：28天为一个联合用药周期，白蛋白紫杉醇的使用剂量是125mg/m2，第1/8/15天使用；Opdivo的剂量是3mg/kg，第1和15天使用。 结果：8位可以评估的患者，2位患者肿瘤缩小至少30%，有效率25%。 研究人员认为这个临床数据很不错，接下来正在招募从未化疗过的晚期胰腺癌患者接受联合治疗，期待更好的数据造福胰腺癌患者。

人生越来越艰难，买不起房，治不好病，读个科普文，居然连题目都看不懂：IDO，是个什么鬼？！ IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草（色氨酸）一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还打个毛线！ 因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞，目前国内外就十几个相关的产品正在做临床实验。其中，最接近成功的是Epacadostat，也就是本文的主角。 昨天开幕的欧洲肿瘤学大会，公布了Epacadostat联合PD-1抗体K药治疗多种晚期肿瘤的I期临床实验完整的结果（摘要编号：1110PD）。 临床设计：入组了62例病人，包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等，采用K药200mg 3周一次联合Epacadostat(25mg或50mg或100mg或300mg)每天两次治疗。 结果：19例初治的恶性黑色素瘤病人，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定；总的客观有效率58%，疾病控制率74%。此外，那些接受了Epacadostat大于50mg每天两次的病人，全部都是有效的；截止到2016年3月底，治疗有效的病人，疗效一直维持。 非小细胞肺癌病人：12例，5例达到部分缓解，2例疾病稳定。 子宫内膜癌病人：7例子，1例完全缓解，1例部分缓解。 膀胱癌、头颈部肿瘤的病人，也出现了部分缓解的例子。 …… 副作用：3级以上严重的不良反应发生率18%；想当年，PD-1联合CTLA-4，有效率和这次的数据基本相当，但是3级以上严重不良反应发生率接近50%；根据我们掌握的数据，多数中国患者似乎无法承受。最常见的副作用：乏力、皮疹、关节痛、皮肤瘙痒、腹泻以及恶心，经过适当处理，大都能控制。 萝卜点评：肿瘤免疫治疗，经过十几年的迭代和改良，越来越多的“组合拳”正在开发中，总的趋势就是越来越高效、越来越安全。PD-1抗体联合IDO抑制剂，目前正在开展三期临床试验，期待这样的成绩能够在更大规模的人群中被复制，造福更多的患者。

这两年PD-1和PD-L1抗体药物以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤：欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和膀胱癌，在肝癌、胃癌、结直肠癌和其他肿瘤的也显示出了可喜的前景。 PD-1抗体的的优势在于给了很多无药可用的晚期患者一个希望，但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些，毛主席也说过人多力量大，菠菜也找了萝卜和冬瓜来共建咚咚菜园子。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 最近召开的ESMO会议公布了一些靶向药物和PD-1抗体联合治疗的临床试验数据，一起来学习学习。 1、PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼——控制率71% 卡博替尼也叫184，是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好。 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。具体的联合方式：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。 2、PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼——控制率88% 阿西替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。 临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。具体的联合方案：阿西替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。 结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。 副作用：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。 3、PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼——控制率100% 乐伐替尼也有小名叫E7080，也是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 4、PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂——控制率74% IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子，它的存在会让T细胞吃不好饭，也就没有力气去杀肿瘤细胞。IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，让T细胞吃饱喝足对抗肿瘤细胞。 临床设计：招募62位晚期肿瘤患者，包括黑色素瘤、肺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和头颈癌等。具体的联合方案：Keytruda 200mg 三周一次;Epacadostat的剂量从25mg、50mg、100mg到300mg不等，一天两次。 结果：19位初治的恶黑患者，4例完全缓解，7例部分缓解，3例稳定，控制率74%;12位非小细胞肺癌的患者，5位部分缓解，2位位病情稳定，控制率58%;7位子宫内膜癌患者，1位完全缓解，1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。 咚咚提醒 关于PD-1抗体的联合治疗，虽然有这么多不错的临床数据，但是大家还是谨慎对待，毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验，不一定具有代表性，这些临床试验更多的是药厂推动的。现在的趋势是不管啥抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合看看效果。另外，联合治疗的过程中可能会出现不可控的副作用，这一点也一定也考虑到，安全第一。下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点，供大家参考： 菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景? 陈教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的;就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。

PD-1抗体是个好药，针对晚期实体瘤可以有20%-40%的有效率，副作用还小，但就是有点贵，很多家庭根本用不起。PD-1抗体一年的价格大概是50万RMB，PD-L1抗体按照现在的价格一年大概150万RMB。 顺便说一下，不要指望印度人民继续通过专利优惠政策拯救全世界，他们暂时不可能有PD-1的仿制药。因为任何抗体药的仿制就是重新研发的过程。….此处省略一万字，结论就是印度几乎做不出来，期待一下国内的PD-1抗体上市或许更靠谱。 在PD-1抗体之前，有一个免疫治疗的药物已经获得批准，它是CTLA-4抗体Yervoy，也是巨贵无比，副作用还不小，但是只需要注射四次，总共花费大概在60-80万RMB。抗癌药定价都是这个套路吗？一年这么贵！ 为啥CTLA-4抗体只需要用四次而PD-1抗体目前根本没有停药标准呢？ PD-1抗体用半年可不可以？ 一直用谁受得了？土豪当然随意。 这些问题其实都没有答案，因为PD-1抗体是个新药，现在还没有科学的数据帮助我们判断需要用多久。原因当然也有很多。 1、药厂的原因 现在PD-1抗体有几百个临床试验，各大药厂都在占山头抢地盘，谁先拿出来好数据谁就可以说服FDA批准这个适应症。比如BMS和默沙东争夺肺癌一线用药，默沙东胜出。何时停药这种事对药厂来说并不是迫在眉睫的事情，药厂的资金和精兵强将都用在争夺最新适应症上了，这也是好事，这样我们才能知道到底还有多少肿瘤可以使用PD-1抗体；另外，PD-1抗体的副作用也不大，长时间使用并不太可能造成副作用积累，就是贵点。 不过，随着临床数据的积累，会有很多相关的数据帮助大家判断。纽约大学癌症中心的Jeffrey . Weber 博士说：“有些临床试验就发现，一些PD-1抗体有效的患者由于副作用太大不再继续用药，效果依然可以维持很久，而且跟那些一直用药的患者相比，获益并没有减少。不过，如果要确切的知道用药时间，需要科学合理的设计临床试验来进行比较。比如把患者分成三组，一组使用半年，一组使用1年，一组使用2年，最后比对这些数据就知道长时间使用是不是真的可以让患者更多的获益。不过，这种临床实验对药厂来说一点都不紧迫，他们不想花很多钱做这样的事情。” 2、临床试验设计的原因 不同PD-1抗体的临床试验设计不太一样，尤其是PD-1抗体的早期临床试验。有的临床设计是PD-1抗体一直打，直到耐药，这种临床完全没有设计停药时间；有的是一直打，最多可以打两年。然后FDA就会根据这些大型的临床设计来批准适应症，也不规定啥时候可以停药。 跟靶向药不同，免疫治疗药物不需要一直用药。 Dana-Farber癌症研究中心（这可是全世界很厉害的研究机构）肿瘤免疫治疗的主任Patrick Ott博士认为：“ 靶向药的作用机理是药物本身直接杀死肿瘤细胞，所以一停药肿瘤细胞就可以卷土重来;免疫治疗的药物是通过调动免疫系统来间接实现对肿瘤细胞的杀伤，一旦教会T细胞如何杀死肿瘤细胞，这些T细胞是可以长期监控并且持续杀死肿瘤细胞的。所以，从这一点来说，PD-1抗体这类药物不需要长期服用。我们不知道的是：多长时间的用药可以让患者的受益最大化，也不知道持续用药还是停药一段时间之后再继续给药这两种用药方案哪种对患者最好。” 上面的这个观点，咚咚肿瘤科的科学顾问陈列平教授也提到过，以下内容摘录自陈列平教授专访： 到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间，并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。我认为，PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。 为此，科学家们正在开发一套综合性的评价指标，来确定患者的免疫反应方向是否发生了改变。比如患者用药前，肿瘤微环境中有很多抑制性的免疫细胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫调节分子，我们在临床中发现有些患者在几次用药之后这些抑制性的免疫细胞和分子都减少了，患者的免疫反应很可能已经发生了方向性的改变，这时候或许可以停药。这套综合评价指标一旦研发成功，就可以用来指导用药。 药物疗效的无创、动态监测，是目前肿瘤免疫治疗研究的重点课题之一；也就说，如何利用简单的指标，在早期检测肿瘤微环境中免疫反应的改变，比如利用某些血液指标，来指导我们判断免疫治疗的疗效。但PD-1/PD-L1抗体药物有一个特点：它对全身免疫反应的影响并不大，效果主要体现在对肿瘤周围微环境的改变上，所以很难从血液中检测到这种改变。到目前为止，还没有利用简单的血液指标，判断治疗效果的成功案例。 更多陈列平教授专访内容请点击此处 到目前为止，依然没有足够的数据告诉患者PD-1抗体到底该用多久。科学在发展，我们继续关注着。 国外的这篇报道访问了四位美国顶尖肿瘤免疫治疗的专家，他们给出的方案也不一致：有的认为PD-1有效的话，患者的状态会改善，肿瘤会缩小，但是到一定的程度就不再改善了，这样稳定几个月可以考虑停药；有的认为完全不需要停药，只要患者的经济可以承担而且副作用可以耐受，一直用下去。不过，他们都同意应该更多的和患者沟通，一起来根据各种情况决定停药还是不停药。 简单点：到目前为止，地球上可能还没有医生知道啥时候可以停药，因为没有足够的科学数据。 咚咚会继续关注。 参考文献： 1.http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough?p=4

11月10日，肿瘤免疫治疗药物巨头BMS公司宣布：基于一个大型三期临床试验数据，FDA批准PD-1抗体Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者；这个临床数据显示晚期头颈鳞癌患者使用Opdivo比使用一般化疗方案的生存期长，生活质量也高；NCCN指南最近也进行了更新，推荐这样的患者使用Opdivo。 临床设计：这个大型三期临床试验招募了361名铂类治疗失败或者进展的晚期头颈癌患者患者，按照2:1的比例接受Opdivo（240名）或者化疗（121名）进行治疗，Opdivo的剂量是3mg/kg，2周一次。 结果：使用Opdivo的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，有效率是13.3%；而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期5.1个月，有效率只有5.8%。 副作用：使用Opdivo产生3-4级严重副作用的比例只有13.1%，而使用化疗药物有35.1%。 所以使用Opdivo的患者明显比使用化疗药物的患者生存期长，有效率高，副作用小，患者的生活质量也高。 下面是生存期的数据： 数据分析发现：PD-L1阳性的头颈鳞癌患者更能从Opdivo的治疗中获益。PD-L1阳性的患者使用Opdivo治疗的中位生存期是8.7个月，使用化疗只有4.6个月，Opdivo提高了4.1个月；而PD-L1阴性的患者使用Opdivo或者化疗的中位生存期分别是5.7和5.8个月，基本没有差别。具体数据如下： 其实，早在今年的8月5号，FDA就加速批准了另外一个制药巨头默沙东公司的PD-1抗体Keytruda用于晚期头颈鳞癌患者，剂量是200mg每人，3周一次。这次加速批准Keytruda头颈癌的新适应症是基于KEYNOTE-012临床试验数据，未来将根据验证性试验的进一步研究结果确定是否最终批准。KEYNOTE-012临床试验显示：晚期头颈鳞癌患者使用Keytruda的有效率是16%。 参考文献： 1.Ferris, R.L., et al., Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med, 2016.

12月5号，肿瘤免疫治疗药物巨头BMS公司在世界肺癌大会公布了一个重要的临床数据：对于没有化疗过的晚期非小细胞肺癌患者，采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂比单用PD-1抑制剂的效果好很多，包括有效率、无进展生存期和中位生存期，尤其是PD-L1阳性的患者；不过，联合用药组的副作用也相比较大。这个数据在今年的ASCO年会有公布，这次大会进行了一些更新。 临床设计 这个被称为Checkmate-012的临床试验招募了129名没有化疗过的3B-4期晚期的非小肺癌患者，分成三组： A组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次； B组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次； C组52人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次。 临床结果：联合治疗组数据更好 研究者们分析了A、B、C组患者的客观缓解率（就是肿瘤缩小至少30%的患者占的比例）和一年生存率两项数据，可以看到联合用药的有效率几乎是单药的两倍。具体数据如下图（参考今年6月份ASCO公布的数据）： 数据分析：PD-L1强阳性患者采用联合治疗方案有效率高达92% 研究人员根据PD-L1的表达量不同对患者进行了亚组分析，发现在PD-L1强阳性（PD-L1表达>50%）的患者中： 13位患者采用联合治疗方案，其中12位患者肿瘤都有缩小，客观缓解率达到了92%，一年生存率达到了100%；在C组Opdivo单用的患者中客观缓解率也达到了50%；而在PD-L1小于1%（PD-L1阴性）的患者中，A组的客观缓解率只有30%，B组客观缓解率为0，C组的客观缓解率也从50%降到了14%。 所以，PD-L1检测到底重要吗？ 具体数据见下图： 通过Checkmate-012的临床结果，患者肿瘤组织PD-L1的表达情况对于PD-1抑制剂疗效的预测具有显著的相关性，PD-L1检测的重要性毋庸置疑：无论是单用PD-1抑制剂或是采取PD-1抑制剂的连用方案，PD-L1阳性（强阳性）的患者更有可能从治疗中获益。 副作用：联合治疗副作用更大 A、B和C组发生3-4级副作用的比例分别是37%、33%和19%。联合治疗组的副作用确实比单用的大。菠菜也见过国内一些肿瘤患者联合使用的情况，常见的副作用有发烧、腹泻、皮疹和乏力。所以，如果患者的身体情况不是很好，慎重联合使用。 关于非小细胞肺癌一线治疗，基于非常好的临床数据，FDA已经批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1强阳性的患者，具体可以参考：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 最后，扯一句题外话，这一段时间北京附近的空气质量不好，小伙伴们且行且珍惜，预防永远比治疗更重要。 参考文献： 1.http://news.bms.com/press-release/bmy/encouraging-survival-observed-opdivo-nivolumab-plus-yervoy-ipilimumab-longer-follo&t=636165178481228138 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/163524-176

肿瘤患者、医生和药厂都想知道如何确定PD-1这个神药的最佳受益人群。到目前为止，PD-L1在恶性黑色素瘤和非鳞的非小肺癌中有一定的预测意义。在结直肠癌中，2015年ASCO的数据提示dMMR是一个很好的指标；2015年的ESMO的小临床结果提示PD-L1并不能很好的预测效果。2016年消化道肿瘤年会刚刚发布了dMMR的非肠癌的消化道肿瘤患者的小临床数据，ORR达到了惊人的47%，CR达到了25%。 1、dMMR在非肠癌的胃肠道肿瘤数据 2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据，ORR达到47%。 临床设计：招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者，必须是dMMR，晚期转移或者局部进展，直接接受过一次系统治疗。 结果：最后分析了17位患者的数据，包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访，总的ORR是47%：25%的患者完全缓解，24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%，真惊艳。完全缓解的4位患者包括：2位胃癌，1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月，18个月的生存率86%。 副作用：76%的患者发生治疗相关副作用，大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用，也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是：乏力，甲状腺失调和皮疹。 鉴于临床数据这么好，研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。 2、dMMR在肠癌中数据 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%；B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%；C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。 3、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌患者数据 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据。 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行K治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)   菠菜君歪歪 对于肠癌：dMMR可能是个很好的预测指标，PD-L1好像并不能预测效果。对于非肠癌的消化道肿瘤，这个最新数据提示dMMR好像也是个不错的指标；另外对于胃癌和食管癌，PD-L1阳性的患者也更容易从PD-1抗体治疗中获益（仅代表个人意见，不构成医疗建议） 关于dMMR MMR( mismatch repair)，指的是DNA的错配修复，也就是细胞的DNA在复制的过程中可能会发生错误，细胞靠MMR机制把这些错误修复好，保证遗传物质的稳定，减少癌变的可能。dMMR指的就是细胞的错配修复机制出现了问题，不能自动修复DNA复制过程中的错误。 关于dMMR的肿瘤更容易从PD-1治疗中获益的一个理论是：dMMR的癌细胞不能自动修复DNA的错误，所以突变多，可以产生更多的抗原，更容易激发患者的免疫反应，所以对PD-1的治疗可能更有效。 肠癌中出现dMMR的比例大概是15%-20%（这里有争议，不同的数据来源不太统一）；在胃癌、小肠癌和胆管癌中出现的比例是2%-20%。 dMMR检测 dMMR可以通过对肿瘤组织进行免疫组化或者检测MSI的方法确定。 免疫组化：检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白，一般MLH1阴性伴随着PMS2阴性，MSH2阴性伴随MSH6阴性，有一对阴性可判定为dMMR。 MSI：通过PCR检查肿瘤组织中的5个位点，大于或者等于2个位点不稳定就可以判定为MSI。 参考文献： 1.http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/mismatch-repair-deficient-gi-tumors-respond-to-anti-pd-1-therapy 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156

8月20日，即将年满91岁的美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)在位于佐治亚州亚特兰大的卡特中心召开新闻发布会，乐观而优雅地谈及自己罹患绝症。医生在8月3日为他做手术切除肝脏上小肿块的过程中，发现其体内有癌细胞，随后在他大脑中检查出4个黑色素瘤，约2毫米大小。他心态乐观，积极治疗，称自己“无论发生什么都出奇地安心”。 日前他表示，他将从一种帮助免疫系统摧毁癌细胞的最尖端疗法中受益。这种治疗方法在《科学》杂志2013年十大突破中居首位。 卡特正在采用的特定疗法，是一种被称为pembrolizumab的单克隆抗体，并且以Keytruda的商标名称出售。1年前在美国获批用于治疗晚期黑色素瘤，Pembrolizumab 属于一类被称为PD-1抑制剂的热门药物。通过阻拦PD-1蛋白，这种疗法能使人体产生追捕癌症的T细胞。 当然，关于正在发展中的pembrolizumab和其他PD-1疗法，研究人员还有很多要了解。与此同时，Keytruda非常昂贵，患者每年需要花费约15万美元。在临床试验中，PD-1阻滞剂通常只在不到一半的受试者中发挥作用。今年早些时候发表的研究显示，PD-1抑制剂可能在治疗拥有很多突变的肿瘤方面效果最好。一项针对pembrolizumab的小型临床试验支持了这一点。它发现，患有晚期癌症的病人更有可能作出反应，如果他们的肿瘤中具有所谓的错配修复突变。这也有助于解释为何迄今为止PD-1抑制剂在患有肺癌和黑色素瘤——两者通常是重度变异的肿瘤——的病人中产生了最好的效果。 所有这一切对于像卡特一样的癌症病人来说意味着什么仍然无法确定。“我已经拥有精彩的人生。”他在亚特兰大卡特中心的电视会议上说，“我会为即将到来的任何事情作好准备。” 卡特被誉为“中美关系领路人”，他于1977年至1981年任美国第39任总统，在其任内中美两国正式建立了外交关系。卸任后，他将精力投入促进世界和平、人权和公共健康，2002年获得诺贝尔和平奖。我们也祝愿他早日康复！ （来源：中国科学报）

神药PD-1抗体已经被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤，针对头颈癌的数据也不错，获批也是在路上。不过，这些适应症大都不是一线治疗（恶黑除外），作为跨时代的神药，PD-1抗体离一线治疗还有多远？ 菠菜君总结一下PD-1抗体针对不同肿瘤的一线治疗的临床试验或者相关的数据，期待着PD-1抗体的新突破，为更多的患者带来希望。 1、肝癌 我国是肝癌大国，占全世界肝癌的一半以上。目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼（多吉美），但其客观缓解率并不高，更多的仅仅是控制病情不再发展，中位生存期为10-11个月。另外，瑞戈菲尼针对多吉美耐药的肝癌的临床数据据也不错，中位生存期延长了2.8个月。 今年的ASCO会议详细公布了PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌患者的一期临床数据。48位患者中：7位患者的肿瘤缩小至少30%，其中3名患者的肿瘤完全消失，客观缓解率是15%；24名患者肿瘤没有发生变化，疾病稳定的比例是50%。所以，总的疾病控制率达到65%，相当的可以了。Abstract Number: 4012。具体见下图： 鉴于临床数据不错，研究者们已经开启了三期临床试验：Opdivo一线对比多吉美用于晚期肝癌，计划招募726位患者，Opdivo和多吉美比例为1：1。由于目前尚不知道PD-L1表达情况对PD-1抑制剂用于肝癌的疗效是否会有预测效果，入组的患者也会接受PD-L1表达情况的检测，用于以后的数据分析。 这项临床试验已于2015年11月启动，目前尚无结果。预计2017年5月才会有一些初步数据获得披露，临床号：NCT02576509。 2、胃癌 国内的胃癌发病率也很高，而且经常发现都是晚期。胃癌的一线疗法一般是化疗联合铂类和氟嘧啶。PD-1抗体Keytruda和Opdivo都有针对胃癌的早期临床数据公布。 2014年ESMO会议公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对晚期胃癌患者的一期临床试验，这些患者大部分至少经历2种治疗：招募39名患者，客观缓解率是30%。注意：这是PD-L1阳性的胃癌患者。 鉴于Keytruda针对胃癌的效果不错，默沙东启动了Keytruda联合铂类和5-Fu一线用于晚期胃癌和食管癌患者的二期临床试验——Keynote-059，计划招募253名患者，预计2018年完成临床试验。今年的ASCO会议上有公布Kerynote059的初步安全性数据：招募18名胃癌患者，总体安全性可控，没有有效率的数据公布。Abstract Number:4037，临床号NCT02335411。 另外，默沙东还开展了一个大型的三期临床试验来探索Keytruda一线单药或者联合铂类+5-Fu用于晚期胃癌或者食管癌：计划招募750名患者，分成三组：Keytruda单用;Keytruda+铂类+5-Fu;安慰剂+铂类+5-Fu。好期待这个临床数据，看看PD-1在胃癌到底能翻起多大浪。试验代号Keynote062，临床号NCT02494583。 3、肺癌 作为全世界死亡率最高的癌种，肺癌可能是PD-1抗体成功冲击一线治疗的大热门。 PD-1抗体Keytruda和Opdivo已经批准用于晚期的非小细胞肺癌，但都不是一线治疗药物。最近这两个PD-1抗体药物都公布了一线治疗晚期非小肺癌的数据，菠菜之前详细总结过，简单概括就是：针对没有靶向药相关突变(EGFR和ALK)的晚期肺癌患者，一线治疗使用PD-1的临床数据非常的不错，点击此处查看详细数据。 4、恶性黑色素瘤 FDA已经批准Keytruda和Opdivo一线用于晚期转移的恶性黑素瘤，PD-1大军就这么攻下了恶黑，不想写太多的数据了。总之，恶黑是PD-1抗体的超级适应症。但是，据我们观察国内的恶黑患者使用PD-1抗体治疗的效果好像不如国外的好，这有可能是国内恶黑的类型和国外不一样。   在制药巨头的推动下，PD-1抗体正在浩浩荡荡的进行着几百个临床试验，涉及到几乎所有的肿瘤类型，而且已经使部分肿瘤患者获益。现在，PD-1抗体正单枪匹马或者联合化疗和靶向药物进军一线治疗，希望这些探索早日的惠及患者。

  PD-1/PD-L1药物是当前备受瞩目的新一类肿瘤疗法，更是免疫治疗中的主力军。近期PD-1/PD-L1免疫疗法喜讯连连，盘点如下： 1、联合疗法Opdivo+Yervoy扩大适应症 近日，FDA已扩大批准Opdivo+Yervoy适应症，用于BRAF V600野生型及BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤的治疗。该适应症是根据无进展生存期(PFS)数据加速批准。 此次扩大适应症，是基于III期CheckMate-067研究的数据。该研究是一项双盲、随机、III期研究，在945例既往未接受治疗(初治)晚期黑色素瘤患者中开展，包括BRAF V600突变及野生型晚期黑色素瘤患者，评估了Opdivo+Yervoy组合疗法、Opdivo单药疗法相对于Yervoy单药疗法的疗效和安全性。 研究结果显示，与Yervoy单药治疗组相比，Opdivo+Yervoy组合治疗组和Opdivo单药治疗组无进展生存期(PFS)得到了统计学意义的显著延长，同时也表现出较高的确定的客观缓解率(ORR)，具有较高的完全缓解率。另外，Opdivo+Yervoy方案也表现出更长的持续缓解时间。 2、PD-1单抗食管癌、胃癌显疗效 近期在2016临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI 2016)上，公开了关于PD-1单抗治疗食管癌、胃癌的最新临床研究数据。 Opdivo(nivolumab，BMS公司)食管癌、胃癌显疗效 近期在ASCO GI 2016上，纳入了胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者的篮子试验CheckMate-032研究公布了胃癌单药nivolumab的结果。结果显示nivolumab治疗经治的局部晚期/转移性胃癌、食管癌、胃食管结合部癌症患者的总缓解率达到了14%，同时具有可接受的安全性。研究虽然并未将PD-L1表达设为纳入标准，但是仍有40位患者通过肿瘤样本或基础活检检测了PD-L1的水平，PD-L1表达超过5%的患者总缓解率达到了33%。 CheckMate-032是一项随机开放标签多肿瘤队列研究，纳入了肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者，随机给予患者NIVO单抗或ipilimumab(IPI单抗)。研究主要终点为ORR，次要终点包括无进展生存(PFS)、总生存(OS)、缓解持续时间以及安全性。 Keytruda的Keynote-028试验临床结果 Keytruda的Keynote-028试验只招募PD-L1阳性晚期食管癌病人。观察7.1个月应答率为30%，但全部是部分应答，没有完全应答。另有9%稳定疾病。这个试验病人多数是亚裔男性病人，部分病人在70周尚未有疾病进展，中值生存期尚未达到。 3、国内PD-1企业动态 百济神州：PD-1单抗通过FDA的新药研究申请审评 2016年1月8日，百济神州公司BGB-A317提交的新药研究申请(IND)通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审评，公司可以开启在美国的多中心研究，探索BGB-A317在复发或难治性实体肿瘤患者中的疗效。该试验目前已经在澳大利亚开展，截至2015年11月30日，已有51名患者在该项研究中接受用药。 君实生物：国内首家PD1单抗获批进入临床 2015年12月24日，据CFDA官网消息，泰州君实生物医药科技有限公司申报的“重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液”(受理号：CXSL1400138)药物已获批进入临床。 恒瑞PD-1单抗即将获批临床 据悉恒瑞医药的PD-1单抗在CDE审评，2015年12月底有过一次发补，目前审评完毕，处于审批阶段，不出意外应该是获批临床。 嘉和生物PD-1单抗计划申报 嘉和生物计划将PD-1药物与其它自有产品进行联合用药开发与申报。 精华制药涉入PD-L1领域 去年10月，精华制药集团股份有限公司与美国Kadmon Corporation公司签署了《合作与授权协议》，就VEGFR-2全人源单克隆抗体和PDL-1全人源单克隆抗体产品开发进行合作。据评估，此次合作中，PDL-1全人源单克隆抗体技术大中华区使用权评估价值2,622.02万美元。 （来源：每日单抗）

开了挂的药企，就如开了挂的民族一样，只会让人呈现一种表情——目！瞪！口！呆！在医药行业，对于长期关注免疫治疗的细心读者来说，下面这段话将非常熟悉：美国制药巨头百时美施贵宝（BMS）是PD-1/PD-L1免疫治疗领域的绝对王者，其PD-1免疫疗法Opdivo在监管方面斩获多个适应症，批文拿到手软，令该领域其他竞争对手包括默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞等制药巨头望尘莫及。没错，生物谷小编西红柿也表示上面这段话已经变着花样表述了无数次，真的让人好无语有木有囧。 OK言归正传！话说百时美Opdivo最近在欧盟监管方面那喜讯真是一波接一波。上月底，欧盟正式受理Opdivo治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）申请，标志着PD-1/PD-L1免疫疗法监管方面首次进入血液肿瘤领域。而在愚人节当天，Opdivo+Yervoy免疫组合也获得欧盟CHMP支持批准用于一线治疗晚期黑色素瘤，该组合将毫无悬念在未来2-3个月内获批上市，成为欧洲首个用于晚期黑色素瘤的免疫组合疗法。而日前，Opdivo在欧盟监管方面再度传来2个特大喜讯：其一是肺癌领域，欧盟已批准Opdivo作为一种单药疗法用于既往接受化疗治疗后病情复发的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（non-squamous NSCLC）成人患者。其二是肾细胞癌领域，欧盟已批准Opdivo作为一种单药疗法用于既往已接受治疗的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。欧盟批准Opdivo这2个新适应症，是基于2个III期研究的数据，与标准护理相比，Opdivo在总生存期（OS）方面表现出优越性。肺癌方面详见另一篇文章（肺癌重大突破！百时美PD-1免疫疗法Opdivo获欧盟批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌）肾细胞癌方面，此次批准使Opdivo成为经治晚期肾细胞癌（RCC）群体中相对标准护理多西他赛（docetaxel）表现出显著总生存期（OS）受益的首个也是唯一一个PD-1抑制剂。 CheckMate-025：Opdivo治疗晚期肾细胞癌疗效显著优于依维莫司（everolimus） 此次批准，是基于一项开放标签随机III期研究CheckMate-025的积极顶线数据。该研究在既往已接受治疗（经治）的晚期透明肾细胞癌（RCC）患者中开展，数据显示，与诺华抗癌药Afinitor（everolimus，依维莫司）相比，Opdivo显著延长了患者的总生存期（中位OS：25个月 vs 19.6个月，p=0.0018），且OS受益独立于PD-L1的表达状态。除了延长总生存期，Opdivo在总缓解率（ORR：25.1% vs 5.4%）方面也表现出相对于Afinitor的显著优越性。Opdivo治疗组高达47.6%的患者持续缓解时间达到27.6个月。整个治疗期间，与Afinitor治疗组相比，Opdivo治疗组患者的健康相关生活质量大幅提高，疾病症状负担显著降低。研究中，Opdivo的安全性与此前的研究一致。该研究使Opdivo成为首个也是唯一一个在这一群体中展现出总生存（OS）利益的PD-1免疫疗法。 肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾脏癌症类型，在全球范围内，每年死亡病例超过10万例。透明细胞性RCC是最常见的RCC类型，约占所有病例的80-90%。在全球范围内，确诊为转移性或晚期RCC的患者，治疗选择十分有限，而且预后极差，5年生存率仅为12.1%。 Checkmate-025研究的成功，标志着Opdivo成为该群体中表现出生存利益的首个免疫-肿瘤学制剂，该药的上市将重新定义晚期肾细胞癌（RCC）的临床治疗。目前，百时美正在开展另一项肾细胞癌III期研究，将Opdivo/Yervoy免疫鸡尾酒与辉瑞抗癌药索坦（Sutent，舒尼替尼）进行头对头比较，该研究预计将在2018年结束，但也不排除提前结束的可能性。 PD-1/PD-L1免疫疗法 当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后，而罗氏的PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康的PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元，罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。 （来源：生物谷）

嘉和生物药业有限公司（以下简称“嘉和生物”）自主创新研发的抗PD-1单抗产品“杰诺单抗注射液”向上海市食品药品监督管理局提出临床研究注册申请，并于近日获得了上海市食品药品监督管理局出具的《药品注册申请受理通知书》。 产品名称：杰诺单抗注射液 剂型：注射剂 规格：7ml：70mg 申请事项：新药申请 申报阶段：临床。 注册分类：治疗用生物制品1类 申请人：嘉和生物药业有限公司 受理号：CXSL1600016沪 嘉和生物CEO “杰诺单抗注射液”为嘉和生物在中国申报临床研究的第2个治疗用生物制品1类新药（之前嘉和已经有6个单抗产品申报临床研究，包括1个治疗用生物制品1类和5个治疗用生物制品2类产品）。杰诺单抗是具有全新序列的创新抗PD-1单抗，嘉和生物拥有核心自主知识产权，其主要的潜在适应症包括各种血癌及黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤。 杰诺单抗的作用靶点PD-1（细胞程序性死亡受体-1）是一大类被称为Immmune Check-Point（免疫检查点）蛋白中的最典型代表，PD-1在T淋巴细胞上过度表达将抑制T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，是肿瘤细胞免疫逃逸的主要原因之一。以靶向PD-1及其配体PD-L1的单抗药物为代表的肿瘤免疫检查点疗法被视为未来最有前途的肿瘤治疗方法之一，曾被美国《Science》杂志评为2013年全球十大科学突破性技术的榜首。它可以有效地克服现有肿瘤靶向治疗药物（包括靶向类单抗）的耐药性问题。同时，肿瘤免疫疗法未来最大的潜力将来自于与其他肿瘤疗法的组合使用，包括与放疗、化疗、靶向治疗药物和单抗、治疗性疫苗的组合使用。 目前在国际上已经上市的PD-1/PD-L1单抗药物有默沙东公司的Keytruda®（通用名：pembrolizumab）和百时美施贵宝公司的Opdivo®（通用名：nivolumab），根据两家公司2015年年报，这两个产品在2015年已经分别实现5.66亿美元和9.42亿美元的年销售额。国际上主要的已上市和晚期研究的PD-1/PD-L1单抗药物产品情况如表一所示（其中销售预测来自于Evaluate Pharma等行业市场分析公司）。另根据研究机构Global Business Insight预计，PD-1抑制剂在全球最终会造就一个300-350亿美元的巨大市场。 表一 根据CFDA及药品审评中心网站查询的信息，目前国内尚无抗PD-1/PD-L1单抗药物获批生产。在临床试验和临床申报方面，百时美施贵宝已提交了2项Nivolumab注射液的进口临床申请(其中一项已获临床批件并正在开展临床试验)，默沙东提交了5项Pembrolizumab注射液的进口临床申请，目前均处于在审评状态。国内也有多家企业在研发抗PD-1/PD-L1单抗产品，除嘉和生物外，恒瑞医药与泰州君实生物科技有限公司2家企业各自研发的产品已获得临床试验批件，百济神州生物科技有限公司的产品申请临床。有关PD-1/PD-L1单抗药物的国内企业申报情况如表二所示。 表二 杰诺单抗注射液临床研究申请获得受理，进一步表明嘉和生物单抗药物研发创新能力居于国内领先和国际先进水平。嘉和生物拥有成熟的单抗工艺质量技术平台，且拥有丰富的产品组合，未来抗PD-1单抗产品可以与公司其他靶向单抗产品进行组合用药，形成强大的协同效应；另外，嘉和生物在产品研发过程中积极采用先进的工艺技术，可实现较高的单位表达量（其第一个单抗产品(GB221)的表达量可达到10g/L以上），其所研发的产品未来将具有显著的成本竞争优势。 根据国家药品注册相关法规，该产品临床研究申请获得受理后，将由国家食品药品监督管理总局药品审评中心进行技术审评，同时中国食品药品检定研究院将对申报样品进行质量检定和质量标准复核，在通过国家食品药品监督管理总局的审评和审批并获得临床试验批件后方能开展临床研究工作，期间检验、审评和审批的结果以及时间都具有一定的不确定性。 （来源：单抗BD）

菠菜君整理了一下BMS的PD-1抗体Opdivo在今年ASCO和WCLC的一些数据的ppt，值得收藏，针对肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肝癌和神经胶质瘤。 一、肺癌 1、Opdivo单用针对鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势   2、Opdivo单用针对非鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势 3、Opdivo和CTLA-4抗体IPI连用针对NSCLC，新希望，现在流行联合。 4、Opdivo和IPI连用针对小细胞肺癌，也有联合。 二、恶性黑色素瘤 比较Opdivo单用、IPI单用和二者连用的三期临床，超级适应症。 三、肾细胞癌(RCC) 比较不同浓度的Opdivo对RCC的效果，浓度到底有多重要? 四、肝癌 对国人很接地气的数据，希望大大的。   五、神经胶质瘤 小样本临床，等呗。

我国是肝癌大国，肝癌的生存率很低，很多患者发现时就已经是晚期。另外，晚期肝癌患者可用的药很少，目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼，但是客观缓解率并不高，中位生存期为10-11个月。不过，随着肿瘤免疫治疗的兴起，肝癌患者有了新的希望。 今年ASCO公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对肝癌的I/II期临床结果，主要研究了Opdivo在晚期肝癌患者中的安全性和有效性。招募47位患者，Opdivo剂量是0.1-10mg/kg，2周静脉给药一次。在42名可评价病人中，8名（19%）获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%，病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 目前，国内已经有一批肿瘤患者通过各种途径进行PD-1抗体治疗。但是，由于PD-1还没有在国内临床，国内大部分医生也没有经验，患者也只能在摸索中前进。经患者推荐，我们咨询了中国武警总医院肿瘤二科主任黎功教授，总结了他帮助患者进行PD-1抗体治疗的一些经验，分享给大家。 1、晚期肝癌患者常规的治疗方法是什么？效果如何？ 目前晚期肝癌几乎没有药物，只有索拉菲尼。PD-1抗体是一个很有希望的药物，国外一期临床的数据是19%;但是，这仅仅是一期，即使在国外也没有批准临床，在国内广大患者也是扩大适应症用到了肝癌上。 2、患者要进行PD-1抗体治疗，身体方面需要满足什么条件？ 肝肾功能正常，一般就可以使用。 3、肝癌患者什么时候可以接受PD-1抗体治疗？ 患者到了晚期，各处转移了，比如说有门静脉癌栓、骨转移或者肺转移等，局部的治疗方法不能控制的时候可以超适应症使用PD-1抗体治疗。 4、肝癌患者用PD-1抗体治疗之后会有哪些常见副作用？容易处理吗？ PD-1是很安全的药物，副作用很小。接受过黎主任治疗帮助的一位患者，使用PD-1之后转氨酶升高，但是他们用了一些保肝药就好了。建议在医生指导下用药。 5、PD-1抗体治疗肝癌的效果如何？ 黎主任指导帮助过十余位患者治疗，肝癌和肺癌的病人加起来有效率大概20%-30%，副作用也小，是很不错的药。 6、哪些患者应该避免使用PD-1抗体治疗？ 肝移植的患者不要用；肝炎病毒没有控制的患者需慎重，一定在口服抗病毒药物能够控制的情况下使用。 咚咚温馨提示：PD-1抗体药物在国内没有上市，在美国也没有批准用于治疗肝癌，现在国内患者都是超适应症使用，风险不容忽视。大家一定要谨慎选用。 最后，告诉大家一个好消息，黎功教授已入驻咚咚肿瘤科APP的专家诊室，欢迎大家前来咨询。

周一早上打开微信，忽然看到未读消息：两位及其聪明、以自身体会建立了癌症治疗手札的病友领袖请我帮忙查找关于移植患者使用免疫检查点(checkpoint)抑制剂药物的资料，心生敬佩。 之所以动笔写这篇文章，是因为它让我看到病友们难以想象的乐观、积极和专注的光辉。同时也是提醒大家被掩盖在愈卷愈盛的免疫检查点(checkpoint)抑制剂风暴下隐藏的巨大风险：移植患者的使用。 为什么要这样说？难道是因为被两位领袖大人拜托了吗？ 并不是，菠菜作为一个主页君的情怀让我试图解释清楚这些药物的机制。咚咚的每一位病友都有权力知道我用的药物到底在我的身体里起了什么作用。以及到底会有什么危害，这些危害是怎么产生的。 菠菜提到的移植主要是指器官移植。即肝移植、肾移植或其他一些少见的心脏移植等（当然也许还有孤陋寡闻的菠菜没有听说过的移植）。这些器官的移植都是建立在一个复杂的免疫指标——HLA表达上决定的。通俗的说，HLA分子配型成功才能顺利完成移植。 由于人体免疫系统的存在，移植结束后也并不是高枕无忧的。移植患者们还要根据指标长期服用免疫抑制剂来对抗人体的排斥。人体对移植器官的排斥这一点恰恰也是PD1对移植患者双刃剑刃锋所在。 回到PD1，虽然PD1对肝癌的大临床数据并没有详细披露，但就目前而言，根据使用PD1的咚友反馈，PD1对部分肝癌患者会有及其特别的效果。我们会陆续整理于公众号发布。 而关于肾癌的PD1相关治疗数据就在前不久刚刚公布了，给各位肾癌病友准备了一个大大的新年礼物：PD1对肾癌的应答率仅次于恶性黑色素瘤，达到了30%左右的客观缓解率（即病灶持续缓解维持一段时间）。明星病例我们也会在后续的报道中整理。 面对这么大的疗效蛋糕，移植患者们不可能不注意到。但遗憾的是，在PD1的适应症中，移植患者是被明确排除在外的。 就在PD1上市初期，也有几位移植患者对PD1进行过尝试，但无一例外都产生了不太好的结果。为帮助移植患者做出治疗抉择，菠菜整理了国外发表的几位移植患者使用免疫检查点抑制剂的案例。由于移植患者被排除在PD1的适应症之外，因此目前仅有移植患者使用CTLA-4抑制剂——Yervoy的案例。 菠菜在文章的题目中也提到了它是一把双刃剑。因此我们也提醒更多的移植患者，对免疫检查点抑制剂的使用一定要万分谨慎：不管是医生还是病人，必须遵循“无害为先”的游戏规则。 案例一：肝移植患者使用CTLA-4抗体Yervoy治疗恶性黑色素瘤 患者情况：男性，67岁。2006年首次确诊肝癌并伴HCV感染。同年进行肝移植手术。肝脏的供体是一位49岁的男性，没有肿瘤史。 移植之后患者使用他克莫司(tacrolimus)和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)防止排斥，肝功能一直正常。肝移植后分别在2008年和2010年进行过两次活检，均显示HCV复发，但在这期间转氨酶一直正常[1]。 2009年9月，发现皮肤溃烂并活检确诊黑色素瘤;随后进行手术扩大切除病灶，术后淋巴组织活检确定这是局部的病灶，并没有侵犯淋巴和神经。 2010年，影像检查发现右肾一个5cm的弥散病灶，手术切除后组织学检查确诊肝癌转移灶。随后免疫抑制剂改为每天3mg 雷帕霉素和每天两次各500mg的霉酚酸酯。 2013年10月，患者发现左腮腺出现肿块，后活检证实是黑色素瘤，基因情况BRAF不突变，cKIT不突变。11月进行Pet-CT发现双肺、多处骨头和腮腺多发转移。脑部核磁未发现脑转移。 2014年1月，检查发现结节增多，骨转病灶增多，肝上也出现病灶。这时候患者把雷帕霉素的剂量从3降到1mg每天，停止了霉酚酸酯（这时候有个报道说停了抑制剂可能肿瘤会缩小）。随后进行了5个疗程的化疗和多种放疗，最后依然进展：肝脏，肺部，脾脏和总格淋巴结几乎沦陷。（不得不佩服患者的大心脏，三个月时间仅仅做了检查未治疗，菠菜长跪不起。） 2014年4月，经专家讨论，决定采用CTLA-4抗体Yervoy治疗。在4月到7月，进行了四次3mg/kg的Yervoy治疗，同时雷帕霉素保持在1mg每天。为了防止排斥，每周检测肝功。患者几乎没有经历严重的副作用，ALT/AST和碱性磷酸酶在用药期间基本稳定，停药之后有一段时间上升，具体ALT和AST的数据如下图，最高到了三级副作用，但是患者没人什么体感，所以暂时没用激素处理。到了第20周的时候，所有的指标都恢复到一级副作用。在整个治疗期间，总胆红素正常。在使用Yervoy的十个月的时候，没用经历太多的治疗，各种指标都是比正常值高一点。 患者使用Yervoy之后的ALT/AST变化 2014年7月，进行CT发现患者的肺部和肝部肿瘤有缩小很多，具体如下图。   患者使用12周之后的影像变化 案例二：肾移植患者使用CTLA-4抗体Yervoy治疗恶性黑色素瘤 患者情况：2000年10月肾移植，有高胆固醇的病史。移植后使用强的松和他克莫司防止排斥，肾功能保持正常，血液指标肌酸酐1.2mg/dL。[2] 2008年，发现左胸有一个8mm的黑色素瘤，且淋巴结转移，原发灶手术扩切并进行了淋巴结清扫术。后来出现了两个转移灶，进行了手术和局部放疗。 2011年1月，PET-CT确诊左胸壁和肝脏新发转移，后采用替莫唑胺联合铂类化疗的方案治疗，结果无效进展。 2011年8月，会诊决定采用CTLA-4抗体Yervoy治疗。在进行Yervoy治疗之前，就暂停了他克莫司，每天服用5mg的甲强龙防止排斥，持续六周，做完预处理后开始使用Yervoy。治疗期间肾功能保持正常。 2011年11月，进行PET-CT检查，左胸壁和肝脏的病灶减小，同时移植肾的FDG摄取值正常。 2012年4月和9月已经2013年1月，PET-CT复查显示病灶持续缩小，临床结果PR。 案例三：肾移植患者使用CTLA-4抗体Yervoy治疗恶性黑色素瘤 患者情况：58岁，男，多囊性肾病导致肾衰竭，2004年接受肾移植。移植后使用强的松、他克莫司和霉酚酸酯防止排斥，肾功能正常。 2011年，前额发现一个4.2mm的黑色素瘤病灶，BRAF和C-KIT无突变。确诊后进行了手术切除，术中发现四个淋巴结转移。考虑到免疫抑制剂会促进肿瘤的生长，停止他克莫司和霉酚酸酯，每天5mg的强的松防止排斥。 2012年1月，PET-CT确诊肺部转移和肠系膜淋巴结转移。后患者使用替莫唑胺系统治疗。但是没有效果，病情进展，并且发生骨转移。 2012年5月，开始CTLA-4抗体Yervoy治疗，同时每天5mg的强的松防止排斥。在整个Yervoy治疗过程中，患者的肾功能保持正常。副作用主要是2级的肠炎，采用激素解决。使用Yervoy四次后，PET-CT显示多处位置肿瘤缩小。7周后再次PET-CT检查发现病情进展。考虑到已发生过肠炎副作用，患者没有继续进行Yervoy治疗。 移植患者的探索 由于国内患者相比国外患者而言，在PD1抑制剂的使用方面有严重的信息不对称问题，虽然在使用前也进行了充分的讨论（包括默克的研发人员也有参与），但仍然没有预料到PD1会对移植患者造成严重后果。目前据菠菜统计，至少有四例国内移植患者使用过PD-1抑制剂对抗肿瘤，其中2人明确发生急性排斥反应，经过复杂的激素和手术治疗才成功控制排斥，并付出了肿瘤进展的代价。其余1人使用PD1时病情太重，PD1并没有力挽狂澜；1人使用PD1 2次后肝功异常，激素处理后恢复，无法确定是否排斥。 虽然国外有移植患者使用CTLA-4抑制剂Yervoy治疗黑色素瘤的先例，但这不代表所有免疫检查点抑制剂都适用于移植患者，从目前来看，PD1抑制剂就有可能对移植患者造成严重后果。所以请移植患者对于免疫制剂一定谨慎。通过免疫治疗攻击癌细胞前就可能对移植器官造成严重的伤害。通过Yervoy的几个例子，我们发现似乎同时使用抗排斥的药物，可以达到Yervoy控制肿瘤却不引起器官排斥排斥的效果。但这仅仅还是一个猜想，还有待接下来的临床试验证实。 此外，总结国外几位患者的特点，共同点都是有很长的移植史（分别是8年、11年和8年）。经过长时间的相处，宿主的免疫系统可能已经耐受。所以，器官移植时间短的患者使用免疫检查点抑制剂更有风险。 参考文献： [1]Morales, R.E., et al., Safety and efficacy of ipilimumab to treat advanced […]

冬瓜君：菠菜，你是不是写错了？不是PD-L2，是PD-L1吧？ 菠菜君：其实不是的，真的有个货叫PD-L2的，往下看。 我们写过不少文章介绍了PD-1和PD-L1，其实这个PD-1家族还有一个叫做PD-L2的成员，只不过它不像PD-L1那样跟随PD-1一起声名远扬。不过根据最近的临床数据看，PD-L2也有一定的临床的意义。 1、PD-L2是什么鬼？ PD-1蛋白目前有俩同伙：一个是大家熟知的PD-L1，另一个叫做PD-L2，或许以后还有PD-L3等等，God才知道还有没有PD-L4。 PD-1主要表达在免疫细胞上，PD-L1表达在免疫细胞细胞和肿瘤细胞上，而PD-L2主要表达在免疫细胞上。所以，相比于PD-L1，PD-L2的表达范围比较窄。 PD-1蛋白和他的同伙PD-L1或者PD-L2结合可不是啥好事，会使T细胞变得无能，不能有效的去杀伤肿瘤细胞，肿瘤就这么毫无顾忌的疯长起来（当然，并不是全部的肿瘤生长都和PD-1有关系）。不结合的时候一个T细胞或许可以杀死100个肿瘤细胞，结合之后可能只能杀死10个了，剩下的这90个就毫无顾忌的长长长。 具体的关系可以用下面这个图表示（这个图有点复杂，多看会）： 简单解释下：T细胞上的PD-1可以跟肿瘤细胞上的PD-L1结合使T细胞无能，本来可以杀死100个肿瘤细胞的T细胞现在只能杀死10个了;同时，T细胞上的PD-1还可以跟肿瘤里面的其他免疫细胞(Treg细胞，MDSC细胞等)上的PD-L1或者PD-L2结合也会使T细胞变得无能。 所以，T细胞在肿瘤里面是很惨的，个头小不说，还被这么多其他的细胞欺负。除了PD-1这个通路，这些万恶的肿瘤细胞还会分泌各种乱七八糟的东西抢T细胞的食物，或者改变环境的酸碱度让T细胞不舒服，等等。 2、PD-1抗体和PD-L1抗体 目前，FDA已经批准了两个PD-1抗体和一个PD-L1抗体上市：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。 Keytruda和Opdivo是PD-1抗体，可以跟T细胞上的PD-1蛋白结合，所以可以同时阻断PD-1和PD-L1以及PD-L2的结合；而PD-L1抗体只能和PD-L1结合，所以只能阻断PD-1跟PD-L1的结合，不能阻断PD-1跟PD-L2的结合，所以使用PD-L1抗体意味着T细胞还可能被PD-1/PD-L2通路抑制。 经常有患者问，我们该用哪种抗体治疗？其实，根据临床数据看，PD-L1抗体好像没有任何方面的数据优于PD-1抗体，价格还死贵。 还有患者问，PD-1抗体无效之后使用PD-L1抗体会有效吗？其实，菠菜也不知道，梅奥有报道过PD-1抗体Keytruda无效之后使用Opdivo可能有效，而PD-1抗体无效之后使用PD-L1抗体也可能有效？完全没有数据，完全不知道。