肝癌

文章来源：环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤，尤其在中国，肝癌是最致命的癌症之一，晚期患者五年生存率不到20%！著名音乐人赵英俊，影星吴孟达，以及大家熟知的傅彪，臧天朔，师胜杰等，都因为它纷纷不幸离世，让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题，一是副作用，二是一段时间后产生耐药性，因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日，美国Novocure传来喜报！抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%！抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌！ 2021年7月1日，美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验（代号为HEPANOVA）最新数据，结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者，值得一提的是，这些患者均为预后非常不良的，一半以上（14例，52%）的患者严重肝功能不全，甚至还有6名患者（22%）预计生存期不到3个月，可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗，并伴随标准护理索拉非尼（400 毫克，每天两次）。 结果显示： 在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上，疾病控制率为76%，高于历史对照组的43%-52%； 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中，客观缓解率为18%，疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中，中位无进展生存期为5.8个月，中位至进展时间为8.9个月，高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外，电场疗法非常安全，大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示，“数据表明，与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比，两者的联合可提高肿瘤缓解，因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步，美国将开展一项关键性3期试验，探索在肝癌患者中，肿瘤电场疗法联合标准治疗（包括免疫疗法）的疗效，我们期待更多的临床试验数据出炉，也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症，给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术，放疗，化疗完全不同，肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性，将电场调整到特定频率，可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞，从而阻止癌细胞增殖生长，最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡，这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实，可以显著提高患者的存活率，并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是，过去说能用电流，电磁治疗癌症的，大都是骗子，包括现在，仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格，这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，中文名称为爱普盾。原文链接：刚刚！电场疗法又获批新适应症！这种恶性肿瘤也可以使用了！ 上市国家： 美国，日本，中国（内地，香港） 电场疗法是如何治疗肝癌的？ 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单，接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部，背部和两侧腰部贴四个换能阵列，这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场，甚至在患者晚上睡觉的时候，电场也会持续的杀灭肿瘤细胞，患者在治疗期间可以正常的生活，工作，运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么？ 我们知道，癌细胞是一群快速有丝分裂，不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端，形成两个新的细胞。而纺锤体，就像一条绳索，是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的，帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢？ 我们看到： 在癌细胞分裂的中期，电场影响微管蛋白聚集成簇，阻止纺锤体形成，导致染色体无法正常分离； 在癌细胞分裂的末期，电场将电荷推向分裂细胞的颈部，破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂，最终出现表面膜起泡，癌细胞破裂，死亡。 而更重要的是，这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶，而是全面扫荡体内存在的癌细胞，把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观，下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成，癌细胞起泡、破裂，死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症？ 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的，是因为不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤，研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验，其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移，胰腺癌已开展三期临床试验，卵巢癌已完成二期临床试验，即将进入三期试验，肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因，感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接：抑制癌细胞裂变！改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世！ 此外，在2020年1月9日，中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布，第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验，这是专门针对中国的胃癌患者开展的，将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此，电场疗法已获批三大适应症，并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法？ 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗： 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国，日本等多个国家获批上市，国内也已经获批上市，国内患者可前往指定医院进行正规治疗。（价格较高，可联系医学部咨询指定医院名单）   2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究，国内和国际都开展了大量的临床试验，想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一，依据电场原理引进另一种设备，称为ECCT，经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是，美国的电场疗法称为TTF，是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的，目前暂时没有大型的临床试验数据，在日本被再生医疗法批准，作为癌症的辅助治疗设备，预防癌症复发，延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别，我们为大家整理了一张对比表： 此外TTF的费用相对较贵，日本的ECCT设备一套9万人民币左右，可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。因此，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕，希望大家坚定信心，通过规范合理的治疗，获得更长的生存期！ […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着研究的不断发展，靶向治疗、免疫治疗轮番上阵，为患者延长生命的同时，也赋予其较好的生活质量。但是，目前针对肝癌治疗的研究仍在开展，各项黑科技纷纷面世。2020年6月30日，再鼎医药宣布，国内首款肿瘤电场治疗产品爱普盾正式商业上市，并在全国13个城市同步开出首张处方。这意味着，在传统的手术、放疗、药物治疗三种治疗手段之外，国内的肿瘤治疗有了第四种手段。今天，我们就带大家看一看该黑科技在肝癌治疗中的应用。 电场疗法是什么？如何发挥作用？ 所谓电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。所谓“电场”，并不是流经身体组织的电流，它也不是像X光、γ射线那样直接攻击组织细胞的电离辐射。“电场”其实就是能够作用于带电物质一种“力场”，它能够吸引或排斥带电粒子，进而影响粒子的分布与运动。 当癌症发生时，不健康细胞会迅速不受控制地分裂。细胞内的带电蛋白质对细胞分裂至关重要，可以使快速分裂的癌细胞容易受到电干扰。所有的细胞都被一层脂膜所包围，这层脂膜将细胞内部或细胞质与周围的空间分开。这层膜阻止低频电场进入细胞。然而，TTFields有一个独特的频率范围，在100到500千赫之间，使电场能够穿透癌细胞的细胞膜。由于健康细胞在分裂率、几何形状和电学性质上与癌细胞不同，可以调整TTFields的频率来专门影响癌细胞，而使健康细胞基本不受影响。当TTFields在分裂的癌细胞中出现时，它们使带电蛋白与电场施加的定向力对齐，从而阻止有丝分裂纺锤体的形成，同时中断了关键蛋白质向细胞中线的迁移，破坏了有丝分裂裂沟的形成。干扰这些关键过程会干扰有丝分裂，并可能导致细胞死亡。 DCR达91%，电场联合索拉非尼治疗预后较差的患者，依旧强悍！ HEPANOVA是一项II期临床试验，在肝癌中测试TTFields联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。纳入了27例不可切除的肝癌患者。27例患者中有14例(52%)的Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分为7或8分，代表显著的肝功能障碍。6名患者，即22%的研究人群存活不到12周。索拉非尼的中位治疗时间仅为9周，比参考历史对照的治疗时间短得多；TTFields的中位治疗时间为10周。 研究结果显示，在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗的两倍多。疾病控制率为76%，远高于历史索拉非尼单药的43%~52%。对于完成至少12周TTFields治疗的11例患者，客观缓解率为18%，疾病控制率为91%。在意向治疗（ITT）人群中，中位无进展生存期为5.8个月，中位进展时间为8.9个月，高于历史的索拉非尼单独治疗。没有索拉非尼的毒性增加和器械相关的严重不良事件的报道。迄今为止，在临床研究中，TTFields没有表现出全身毒性，最常见的副作用是轻度至中度皮肤刺激。 HEPANOVA研究中，患者群体预后非常差，52%的患者的CTP评分为7或8，而在既往研究中则≤5%，14.22%的患者ECOG评分为2，患者比例同样高于既往研究。研究治疗时间/次数较少，索拉非尼治疗的中位时间为9周，而之前的研究中位时间为16-21周；TTFields中位持续时间为10周。但在这种情况下，仍然取得了9.5%的ORR，约为单独索拉非尼治疗的两倍，DCR为76%，高于单独索拉非尼既往报道数据。而且，该联合治疗未发现严重不良反应和新出现的不良事件。HEPANOVA研究结果支持在一项随机对照研究中调查TTFields对HCC的疗效。 同样，除了联合靶向治疗，研究人员对于在肝癌中使用TTFields和免疫治疗的潜力特别感兴趣，因为体内数据表明，与单独使用任何一种治疗相比，使用TTFields和抗PD-1治疗会增加肿瘤反应。Novocure计划将TTFields与包括免疫治疗在内的标准治疗相结合，进行肝癌的III期关键试验。 电场疗法治疗肝癌已获批，单用DCR为43.9% 在II期HEPANOVA研究之前，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。该批准是基于一项单中心、随机，I / II期研究，评估了该疗法治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。 试验入组了41例肝癌患者，34例患者既往接受过治疗，25例接受过化疗栓塞，7例患者因肝功能严重受损或拒绝化疗，入组前未接受治疗。20/41(49%)患者为Chid Pugh B级。入组的患者接受电场疗法持续60分钟，每天三次。主要终点是6个月无进展生存率，次要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 在接受电场疗法的晚期HCC患者中，通过放射成像评估肿瘤收缩和AFP水平的变化。在4例(9.8%)患者中观察到部分反应，在4例患者中AFP水平下降超过20%，证实了其对晚期HCC患者的抗肿瘤活性。共有18例(43.9%)患者有客观反应或SD超过6个月。重要的是，在Child-Pugh B级肝癌患者中也观察到临床益处。ORR为9.8%，DCR为43.9%，中位PFS为4.4月，中位OS为6.7月。12、24、36个月的OS率分别为27.9%、15.2%、10.1%。6例患者总生存期超过2年，4例患者总生存期超过3年。 6例长期生存的患者中有5例入组时表现为疾病进展。生存期最长的三例患者中有2例在入组时病情也是在进展的，还是BCLC C 期，在接受电场疗法TheraBionic P1治疗后，一位患者完全缓解达到58个月。 在症状获益上，11例患者在治疗前有疼痛症状，3例1级疼痛、5例2级疼痛、3例3级疼痛。治疗开始后，5例(45.5%)患者疼痛完全消失，2例(18.2%)疼痛症状减轻，2例患者疼痛无变化，2例患者疼痛加重。63.6%的患者疼痛症状缓解。 综上所述，电场疗法是一种完全不同于手术，放疗，药物治疗的全新治疗方案，在肝癌中的应用已取得了不错的疗效和可靠的安全性！这种疗法不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤，也为肿瘤治疗提供了全新的治疗模式。我们也期待其能在各种实体瘤中大放异彩，为更多的肿瘤患者带来新的希望。 参考资料： 1.https://www.businesswire.com/news/home/20210701005145/en 2.https://www.therabionic.com/therapy-with-the-therabionic-p1-medical-device/#studydata  

仑伐替尼，作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中，入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据：中位总生存期（OS）达到15.0个月，中位无进展生存期（PFS）达到9.2个月，患者客观缓解率达到了43.8%[1]，仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩，但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物，在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇，除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外，在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据，我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后，本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果：   【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌，ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究，是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。   研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位生存期由于疗效较好，暂未达到，客观缓解率（ORR）达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解。   研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗，再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”，期待看到它的后续研究结论。   【2】肝癌治疗升级套餐：碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗，ORR高达66.7%，OS高达18个月[3]   2021 ASCO会议期间，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性。   结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7% ，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。   事实上，这项临床数据更偏向于实际应用：在实际临床中，肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞，采用介入的方式植入支架后因病情不受控制，癌栓很容易继续发展，造成二次堵塞。   在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式，可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似，同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗，同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。   2 消化道肿瘤 （胃癌、肠癌、胆管癌）   除了具备优势的肝癌领域外，在本次ASCO会议中，仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花，胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息   本次ASCO会议中，一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验，它的特点是并没有制定某一个特定的癌种，而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象，验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。   这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中，公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果，值得关注的是，它们都是消化道肿瘤，并且都有不错的疗效。   胃癌：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%；1位患者实现了完全缓解（3%），2位患者实现部分缓解（6%），12位患者保持病情稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期为 2.5 个月，中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。   结直肠癌：共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中，客观缓解率（ORR）为22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。   胆管癌：31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗，在所有患者中，3位患者病情评估为部分缓解（PR），18位患者病情评估为稳定（SD）。客观缓解率虽然仅有10%，但其他数据不错：疾病控制率达到了68%；中位持续缓解时间为5.3个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤，特别是二线治疗及以后的胆管癌患者，免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据，为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。     3 胆管癌 刚刚提到，胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外，本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案”   【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌：ORR为80%[7] […]

咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。   以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台近期正在进行的全部招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会。（其中包含：肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌……） 各位咚友如有感兴趣的临床项目，可以扫描图片中的二维码或在微信上搜索微信号（dongdongkfxc）联系咚咚招募助手详细咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床实验，为大家提供更优秀的肿瘤治疗！  

文章来源：国际肝胆资讯   2021年6月28日，信达生物宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。   此次适应症获批是基于一项随机、开放、III期对照临床研究（ORIENT-32），研究结果全文于2021年6月15日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表。与索拉非尼相比，“双达”组合显著延长病人生存，并且对病人的生活质量维持更好。   肝癌一线首个PD-1联合疗法获批，“双达”组合开启新时代 ORIENT-32 研究是一项比较达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）（“双达”组合）与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性的随机、对照、开放的多中心 III 期临床研究（NCT03794440）。主要研究终点是总生存期（OS）和由独立影像学评审委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。   结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。   与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险，且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情。所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！该方案的获批使得信迪利单抗成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。   势头强劲，第二款肝癌国产联合方案来势汹汹 至此，国内已有两款免疫联合治疗方案可用于晚期肝癌的一线治疗，国产进口平分天下。目前，针对肝癌的免疫联合研究正在如火如荼地开展中，也有两种组合取得了优异的“成绩”。   01 “双艾”组合紧随其后，单药都已获批肝癌，联合治疗不在话下 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率（77%）和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。   在刚刚结束的ASCO会议上，对该研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。二线治疗队列的中位OS为21.8个月(95% CI, 17.3-26.8)， 2年OS率为44.6% (95% CI, 35.5-53.3)。目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的3期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。   02 可乐组合， 一线OS达22.0个月，完全缓解达11%！ KEYNOTE-524/Study 116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。研究结果显示，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46% […]

引言： 6月25日，“双达方案「达伯舒®（信迪利单抗）联合达攸同®（贝伐珠单抗）」”正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性肝癌一线治疗，为中国肝癌患者增添了一线治疗选择，带来新希望! 此次获批基于的是全球首个达到主要研究终点的PD-1联合疗法一线治疗晚期肝癌的III期研究（ORIENT-32）。研究数据表明，该方案显著延长了无进展生存期和总生存期，或将成为可用于肝癌治疗全程的PD-1联合方案。     01 早诊难、进展快、预后差，一线治疗获益有限，五年生存率不足14% 晚期肝癌在我国是一个沉重的话题——发病率高、死亡率高，全球每年55%的新发和约半数的死亡肝癌病例都在中国。更令人揪心的是，我国肝癌患者大部分属于病毒源性肝癌，都存在基础肝病，肿瘤治疗更让一个家庭“雪上加霜”；急需有效、安全的一线治疗方案为这些患者带去生存希望。 晚期肝癌治疗难，主要原因在于： ○ 发现晚，不可手术，难以根治：众所周知，外科手术在肝癌诊疗中的地位非常重要，是有效安全的治疗手段。但由于肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，很难发现；大多数患者首次诊断时已属中晚期，失去根治性手术治疗机会。而即便是接受了手术的患者，5年内复发转移率仍高达60%到70%。 ○ 一线治疗方案进展慢，生存期短、生存率低：不能手术，患者就只能接受肝动脉化疗栓塞（TACE），化疗或靶向治疗（索拉非尼等小分子TKI）。然而，即使是目前常用的靶向治疗方案，也存在进展ORR低、易耐药等问题，疗效很容易达到瓶颈。 ○ 一线治疗获益有限，晚期肝癌患者的长期生存一直没有突破，平均存活期只有半年左右，五年生存率不足14%。 近年，免疫时代的到来为晚期肝癌治疗带来了新思路。但免疫单药的尝试，如CheckMate 459、KEYNOTE-240都未达到预设终点。单药疗效似乎有限，联合方案是否可行？ 此次，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达方案”的获批，真切的让晚期肝癌患者看到了生存希望！   02 免疫联合抗血管生成治疗方案数据结果超越过往单药研究，延长患者生存时间 单药疗效有限，联合方案的探索成了近年来的重点。国内外多项免疫双联合、或是近期大热的免疫联合抗血管生成治疗研究，包括CheckMate 040、IMbrave150、ORIENT-32等，在肝癌患者群里的数据都优于放化疗或靶向单药。 以此次获批的“双达方案”来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的ORIENT-32临床研究是全球首个达到主要研究终点的PD-1联合疗法的随机开放性对照研究。其数据令人振奋——死亡风险显著降低43%；疾病进展风险显著降低44%。这样的无进展生存期和总生存期都有显著延长的结果，在过往的单药研究中没有看到过，在放化疗时代更是不可想象的。 同时，“双达方案”研究也是首个仅有中国人群入组的III期研究；入组患者中乙肝相关肝癌、接受过肝动脉化疗栓塞治疗的患者占绝大多数，更符合中国患者特征，对中国肝癌患者的临床治疗更具参考价值，将来一定会使更多的中国患者获益。   03 免疫联合抗血管生成不仅改善了疗效，安全性也更好，提升了患者的生活质量 免疫联合抗血管生成的治疗方案不仅有效、安全性也好。“双达方案”的不良反应与过往报道的生物类似药研究结果一致，三到四级的治疗相关不良反应发生率和靶向药类似，方案耐受性良好；对比其他免疫联合方案，三到四级的级发生率更低，安全性更好。病灶缩小，患者还有可能降期进行手术切除，带来更多生存希望。   前面说到，很多中国的肝癌患者都有长期肝病，身心负担本来就重，如果治疗方案再给他们带来更多的痛苦，患者和他们的家庭都难以承受。但是，“双达方案”具有较低的副反应，安全性可控，这一点对于需要长期用药的肝癌患者和他们的家庭来说，特别关键。   04 全球权威诊疗指南推荐，免疫联合方案或将用于肝癌治疗全程   对于肝癌这种恶性度较高、生存期较短的肿瘤，患者获得长生存的机会可能只有一次，一线治疗方案的选择至关重要！从现有临床数据看，免疫联合抗血管生成有效、安全，可以为患者带来显著的生存获益，而信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达方案”是目前全球唯一获批的免疫联合抗血管一线治疗方案。 值得一提的是，“双达方案”用于晚期肝癌的一线治疗，不仅得到有“全球肝癌临床治疗金标准”之称的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的优先推荐；更有针对中国患者的《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》及抗癌协会的《肝癌多学科综合治疗专家共识》的双重推荐。 今年发布的《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》中提及：以免疫联合方案包括信迪利单抗联合方案的术前转化治疗可以使患者肿瘤降期，重新获得手术的机会。对于肝癌术后复发风险高的患者，可以考虑辅助治疗方案，目前免疫联合用于术后辅助的研究也在积极探索中。也就是说，免疫联合方案获奖者覆盖肝癌治疗全程，能让更多肝癌患者获益！ 双达方案（信迪利单抗联合贝伐珠单抗） “双达方案”中的达伯舒®（信迪利单抗）是信达生物和礼来制药联合开发的国内唯一一款合资PD-1，品质有保证，目前在国内已有霍奇金淋巴瘤、非鳞状肺癌一线治疗以及鳞状肺癌一线治疗的三项适应证获批。而另一个抗血管生成药是信达生物的原研药达攸同®（贝伐珠单抗），自上市以来，全球已获批用于治疗包括非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤。 那么它们的价格怎么样呢？对于这个肝癌患者和家庭尤为关注的问题，小编特别进行了了解：信迪利单抗是全国首个、也是2019年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂。为提高治疗的可及性，让更多的患者能够用得起高质量生物药，2021年1月，“舒心可依”患者救助项目推出，信迪利单抗全程治疗费用大幅降至3.98万元，很大程度上减轻了患者用药经济负担，让更多肝癌患者受益。 结  语 虽然肝癌凶险，但以樊嘉院士领头的国内权威肝癌专家响应《2030健康中国》的号召，力争在10年内使肝癌5年生存率提高到30%。肝癌的防治需要多方合作，从政府、医务人员、预防人员到患者，都要对肝癌防治有充分的理解和认识，共同推动我国肝癌防治。 我们看到，无论是在生存时间还是生存质量方面，肝癌患者的治疗现状都在变得越来越好；在医保和救助项目的加持下，也让好药不贵的愿望逐渐变成现实。相信未来，免疫联合的新型治疗方案会让更多肝癌患者受益，国内肝癌防治水平将不断提升，更多肝癌患者将实现长期生存。   *微信搜索“舒心可依”，了解更多信迪利单抗救助项目内容。    

文章来源：国际肝胆资讯 近10年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗上的“异军突起”，无论是进口还是国产药物都取得了长足的进步。随着免疫治疗“如火如荼”地发展，越来越多的患者，将晚期难以治愈癌症的希望寄托在免疫检查点抑制剂上。但免疫治疗仍不可避免地存在耐药而导致的疾病进展。至此，细胞免疫疗法顺势而生。   目前来看，细胞免疫疗法的肝癌项目多处于临床I-II期，靶点较为集中，针对GPC-3靶点的药物最多，其次为CEA靶点和AFP靶点；作用机制主要为CAR-T，TCR-T细胞疗法和NK细胞疗法的研究相对较少。在刚刚过去的2020 ASCO会议上，也有两款CAR-T细胞疗法治疗晚期肝癌数据公布，均针对GPC3靶点，高效低毒，助力中国肝癌患者治疗。   首个中国CAR-T研究，后线保底治疗晚期肝癌，疾病控制率达近80% GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞，拟用于治疗难治性/复发性肝细胞癌(HCC)。与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。   这是一个开放标签，剂量递增的研究，截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。   研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。   在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。   另一例疗效优异的为晚期弥漫性大肝癌患者，在放疗、靶向药物和12次TACE治疗失败后入组本研究，肿瘤反应良好。该患者在注射CAR-T细胞后的第28天，靶肿瘤病灶直径从基线时的133mm减少到9mm，减少幅度超过93%。目前，患者正在接受CAR-T细胞输注后3个月的评估，MRI扫描显示肿瘤反应接近完全。此外，患者AFP水平也逐渐下降，从基线值80000ng/ml下降至1148.9 ng/ml（第1个月）和746.7 ng/ml（第3个月），展示了Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中重要的初步疗效。   安全性方面，在11例患者中，Ori-CAR-001 CAR-T输注显示了良好的安全性和耐受性。细胞因子释放综合征(CRS) 9例(7例1~ 2级，2例4级)，经类固醇和托珠单抗治疗均得到缓解，未观察到神经毒性。   四代CAR-GPC-3 T细胞疗法新数据公布，未来肝癌细胞免疫再添一员猛将 GPC3是肝癌免疫治疗的一个有希望的靶点。临床前研究显示，联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)和GPC3靶向的CAR- T疗法增强了CAR- T细胞的抗肿瘤作用。第4代CAR-GPC3 T细胞共同表达了一个转录因子。   在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3+重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。6例既往重度治疗的GPC3 + HCC患者：所有患者接受了≥2种系统治疗；均为BCLC C期，HBV相关，有肝外转移，4个基线AFP>400ng/ml。所有患者均在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注，4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。   研究显示，未发生与治疗相关的死亡或神经毒性，最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。     目前对于复发/难治性肝细胞癌尚无有效的治疗方法，肿瘤微环境等诸多挑战难以克服，限制了细胞治疗实体肿瘤的疗效。然而，上述两款靶向GPC-3的CAT-T疗法在复发/难治性HCC患者中，显示了目前可用的药物无法达到的安全性和抗肿瘤活性水平。目前，我司也对接到了“代靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）自体CAR-T细胞注射液治疗晚期肝细胞癌的I期临床试验”，感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名。   参考资料： 2021 ASCO  

对国内肝癌患者来说，又传来一条好消息：   6月22日，国家药品监督管理局正式批准百济神州的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。前段时间，知名明星赵英俊、吴孟达皆因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。 在中国，肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐秘，早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已经中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。 从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。因此，近年来，免疫治疗无疑成为了对抗肝癌最有力的武器之一。 同时，我国大部分晚期肝癌患者都有乙肝病毒感染，颇具“中国特色”。这也意味着，“中国肝癌”更需要“中国特色方案”。值得关注的是，此次替雷利珠单抗获批的临床数据，包括了近一半的中国患者数据，对国内肝癌患者来说更具有参考意义。   数据可喜   此次国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。 RATIONALE 208研究是是一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究。这项研究主要招募的患者条件是至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。通俗来说，也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。 临床设计 招募了249位患者进行入组评估（122位中国患者），其中有超过100例的患者在入组之前，已接受过2线及2线以上治疗，也就是说，相比于其他同类研究，患者基线情况更差，然而疗效数据依旧让人眼前一亮。 临床数据 无进展生存期/总生存期方面：中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存（mOS）为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。这对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言，这是一个非常不错的临床结果。 同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。尤其适合由于手术等情况需要停药一段时间的肝癌患者。 此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望，让人实实在在的感到眼前一亮。   安全可信   肝脏内本身有大量巨噬细胞，同时我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染，对于肝癌伴HBV感染的患者、特别是长期HBV感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肝炎/肿瘤进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。 替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免效应T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。同时参照已上市的各PD-1药品的中国说明书数据，显示替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间。 综上所述，替雷利珠单抗强效安全，是肝癌联合治疗的潜在优选拍档。   未来可期   RATIONALE 208研究设计开始的较早，所以使用的是单药方案，通过本研究，我们就可以看到针对二线及以上的肝癌患者来说，替雷利珠单抗无疑可以成为国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一，为“历尽艰辛”的肝癌患者们带来了全新的希望。 除了二线治疗研究之外，替雷利珠单抗在肝癌的一线治疗中也在同步探索： ○ 百泽安®一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床研究RATIONALE 301已完成入组，旨在比较替雷利珠单抗（百泽安®）和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。 ○ 此外，百泽安®联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/II期研究也正在有条不紊地开展中，值得期待。 替雷利珠单抗在中国获批二线及以上肝癌适应症，给中国肝癌患者带来了一个新选择。同时我们也相信替雷利珠单抗将继续在肝癌治疗领域中不断突破，不仅在二线治疗，也不仅是单药治疗，更会在一线联合治疗中大放异彩！  

文章来源：国际肝胆资讯   2020 年 7 月，百济神州向NMPA 递交替雷利珠单抗针对既往接受过治疗的不可切除 HCC 患者的sNDA 并获受理。今日，NMPA 官网显示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应症。     替雷利珠单抗二线单药mOS为13.2个月，ORR为13% 此项 sNDA 是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。   根据百济神州官网披露的数据来看，此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。   与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当：接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是，卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解，替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较，如要证明两者之间的疗效差异，还需要进行头对头的III期临床研究。   该项研究的中国牵头的主要研究者，复旦大学附属中山医院任正刚教授表示：“肝细胞癌是一种难治的原发性肝癌，多发于罹患慢性肝病的人群，譬如乙型肝炎或丙型肝炎。该项临床试验结果显示，百泽安®对晚期肝癌显示出较好的疗效及安全性，有望为中国二线或三线 HCC 患者带来远期的生存益处。”   […]

文章来源：国际肝胆资讯   中药作为中国的瑰宝，在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。在2020 CSCO肝癌指南中，中药作为Ⅰ级专家推荐，用于肝功能Child-Pugh B级(>7分)和C级患者的治疗，主要包括亚硝酸注射液、槐耳颗粒、榄香烯、肝复乐、华蟾素、康莱特、消癌平、金龙胶囊和艾迪注射液。   今年年初，北京盛诺基医药科技股份有限公司公布了旗下核心产品阿可拉定临床研究最新进展，阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝癌患者的有效性、安全性的前瞻性、随机对照、双盲双模拟、全国多中心的III期临床试验达到了主要终点。该研究最终登上了ASCO大会的舞台。   5月7日，CDE官网显示，北京珅诺基医药科技（盛诺基子公司）阿可拉定软胶囊上市申请获得了国家药监局受理并拟纳入优先审评，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌。     阿可拉定是什么？如何抗癌？ 阿可拉定（SNG-162）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，珅奥基拥有完全自主知识产权，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。   在抗肝癌作用机制上，阿可拉定主要是通过IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信号通路发挥作用，抑制肿瘤细胞增殖，降低细胞活力，诱导肿瘤细胞大量凋亡；此外，阿可拉定还具有免疫调节功能，能诱导免疫抑制细胞分化，降低免疫抑制水平。研究证明，超六成肝癌患者显示STAT3高度激活，STAT3激活同时预示着肝细胞癌较高的恶性程度。阿可拉定可作用于STAT3相关通路，也正是其抗肝癌的关键所在。与化疗药物相比，阿可拉定针对性地杀伤肝癌细胞，而对正常肝细胞没有毒性。     阿可拉定III期研究荣登ASCO会议，中药也能用于肝癌一线 这是一项III期多中心随机双盲研究，比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌（aHCC）患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性）。所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）等。     研究结果显示，中位随访时间为8.1个月，在所有患者中，阿可拉定和华蟾素组mOS分别为10.09 vs 12.12个月(HR：1.07，p=0.6335)；在BM+患者中，mOS分别为13.54 vs 6.87个月（HR：0.43，P=0.0092）。     BM+患者中，阿可拉定和华蟾素组的mTTP为3.65 vs 1.68个月（HR：0.67，P=0.1665）；mPFS为2.79 vs 1.84个月（HR：0.75，P=0.2984）。     BM阳性各子集定义如下： BM+++：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.7 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL BM++：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜3.0pg/mL和IFN-g≥10.0 pg/mL BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜3.0 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL   对其进行亚组分析，BM+患者中，阿可拉定和华蟾素组的mOS分别为11.07 vs 7.26个月（HR：0.64，P=0.0636）；BM++患者中，两组的mOS分别为11.07 vs 7.06个月（HR：0.63，P=0.0633）；BM+++患者中，两组的mOS分别为12.45 […]

文章来源：国际肝胆资讯 今日，PD-1抑制剂联合方案一线治疗晚期肝癌的III期ORIENT-32研究荣登顶级期刊杂志《柳叶刀》。这也是全球首个达到主要研究终点的肝癌一线III期研究。     在今年年初，CDE 官网显示，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症的申请拟纳入优先审评审批。这是信迪利单抗的第 5 项适应症，值得注意的是，对于肝癌适应症，目前尚无其他国内产PD-1 单抗申报一线治疗。     其实，在肝癌一线治疗中，不是没有尝试过免疫治疗，但都未见成效。此前，BMS宣布其PD-1单抗纳武利尤单抗在单药一线治疗HCC肝癌的III期临床CheckMate-459中，没有能够击败索拉非尼，未达到预设的OS终点（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。而在今年的ASCO会议上，也公布了帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效。研究人员报告了KEYNOTE- 224队列2的结果，纳入了51例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，接受K药（200mg，每3周一次）单药治疗。所有患者的ORR为16%，中位DOR未达到；DCR是57%。中位TTP为4 个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。18个月的PFS率为16%，18个月的OS率为46%。14%的患者出现3级及以上不良反应。可以看出，免疫单药在肝癌一线中的疗效仍有待考量，而联合治疗则成为新的研究方向。   ORIENT-32研究达主要终点，开启国产联合新篇章 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险。且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情，所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！此方案一旦获批，将是首个获批肝癌一线的国产组合，信迪利单抗也将成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。     再说到大家非常关心的价格问题，信迪利单抗目前已进入医保，价格为2843元（4ml/100mg），达攸同价格也仅为1188元（4ml/100mg）。以60kg肝癌患者为例，联合治疗2个疗程的价格为32756元，可以看出，大大降低了肝癌患者的经济负担，性价比更高！而且，达伯舒“舒心可依”患者救助项目已经正式开启，首轮“2+2“，购买2周期（4瓶）即可获得2周期（4瓶）药品救助，前四周期仅支付1.1万元；后续“5+N”，购买5周期（10瓶）可救助至疾病进展，但累积使用达伯舒最多不超过24个月，整个治疗总费用3.98万元封顶，切实帮助患者家庭减轻经济负担。   目前，肝癌领域联合治疗研究盛行，而ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。我们也期待这一方案的肝癌适应症申请能早日获批上市，造福更多肝癌患者。   参考资料 Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study  

文章来源：国际肝胆资讯 同为PD-1单抗，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗可谓是一对“死对头”，尤其在肝胆领域，虽然都已获批肝癌二线单药治疗，但关于二者的疗效比较却从未停止过。在刚刚结束的ASCO会议上，帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌数据终于公布，且显示出了不俗的疗效。此前，CheckMate-459研究也公布了纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的疗效，今天。我们就来看一下两项研究的具体数据。     帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。     中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。       对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前在二线治疗晚期肝癌中观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。   纳武利尤单抗一线折戟，帕博利珠单抗后来居上？ CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。   相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。   除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。   与此次帕博利珠单抗公布的一线治疗数据相比，纳武利尤单抗在OS、PFS和ORR方面均相似，并无显示明显差异。但值得注意的是，CheckMate-459是一项III期研究，是与索拉非尼的头对头研究，而Keynote-224则为II期研究，单臂试验，因此，两者不能直接比较。帕博利珠单抗此次显示出了不俗的疗效，其与索拉非尼头对头的比较也将提上日程。   肝癌二线、胆道癌后线，纳武利尤单抗实力强劲 基于KEYNOTE-224研究和Checkmate-040研究，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别被批准用于肝癌患者的二线治疗。这两者虽同为PD-1单抗，但不同“命”。2019年年初帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，未能达到总生存期和无进展生存期的主要终点。也正是因为这项研究，帕博利珠单抗的二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，被ESMO和泛亚ESMO指南除名。而与之相反的是，NCCN指南基于Checkmate-459研究将纳武利尤单抗收进囊中，使其成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！虽然是作为2B类推荐，且只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用纳武利尤单抗，但这也是纳武利尤单抗在肝癌领域的一项重大突破！除此之外，基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果，Opdivo+Yervoy联合治疗获批肝癌二线适应症，并且首次登上NCCN指南！   除肝癌领域外，此前也有研究评估了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在胆道癌≥2线治疗的疗效。在ORR方面，纳武利尤单抗是帕博利珠单抗的2倍多（22% vs 9.8%），中位OS也为2倍多(14.24 vs 6.9个月），DCR也近2倍（61% vs 35.3%）。此外，帕博利珠单抗研究对象均为PD-L1阳性患者，中位PFS仅为2.1个月；而纳武利尤单抗治疗组中，PD-L1阳性患者的中位PFS为10.4个月，是帕博利珠单抗的5倍！   综上所述，肝癌一线治疗中，从现有数据来看，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的各项疗效指标相似，无显著性差异。而对于肝癌二线及胆道肿瘤的治疗，纳武利尤单抗更胜一筹。免疫治疗相较于靶向治疗来说，毒性反应较小，或更适合用于肝癌一线治疗，我们也期待后续能有更多的研究来证明。      参考资料  2021 ASCO  

文章来源：国际肝胆资讯 随着系统治疗的进步，“转化治疗”这一概念逐渐进入医患视野，所谓转化治疗，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益；即便未能转化成功，也可以通过系统性的肝癌治疗方式，获得更优的生活质量和更久的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。 转化治疗联合先行， 不可切除晚期肝癌也有“治愈”可能 此前的一项回顾性研究，分析了接受TKI/抗PD-1抗体联合一线全身治疗的不能切除或晚期HCC患者。本研究中使用的TKIs为仑伐替尼 (8 mg/天，不管患者体重如何)或阿帕替尼 (250 mg/天)；抗PD-1抗体静脉注射如下：每2周给药一次纳武利尤单抗3 mg/kg，或卡瑞利珠单抗200 mg；或每3周给药一次，帕博利珠单抗200 mg，或信迪利单抗200 mg。所有患者均接受定期治疗和监测。   从2018年9月至2019年12月，对63例连续接受TKI加抗PD-1抗体治疗作为一线全身治疗的患者进行分析。在这些患者中，12例可接受手术切除，其中10例(15.9%)行R0切除术，另外2例患者达到部分缓解（PR），但未进行肝切除，评价为可切除，其中1例因PD-1抗体治疗(II级心肌炎)出现未解决的不良反应，1例拒绝手术。 这项研究结果显示，联合使用抗血管生成TKI和抗PD-1抗体是一种可行的转化治疗方法，用于无法切除的HCC患者，以获得手术切除机会和潜在的长期无复发生存。  仑伐替尼转化治疗成功， 晚期肝癌长生存不是梦 虽然目前联合治疗是肝癌领域临床研究的重点，包括转化治疗相关的研究。但是，靶向单药在晚期肝癌的转化治疗中的作用不可磨灭。肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高。临床实践指南推荐全身性治疗作为肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线选择。然而，为了在这些患者中获得更长的生存期，治疗策略应该是接受根治性手术。今天，我们就带大家看一例伴PVTT的晚期肝癌患者，在接受仑伐替尼治疗后转化为可手术切除。  患者基本情况： 患者为男性，59岁，慢性丙型肝炎感染，患者2年前因单发HCC接受肝节段切除术5和胆囊切除术，常规术后随访来院就诊。对比增强腹部CT显示一个弥漫性肝肿块位于肝外侧，并有一个巨大的PVTT，从脐部延伸到门静脉主支和对侧门静脉第三支(Vp4)。诊断为不可切除的HCC并伴有Vp4(主干/对侧支)PVTT。 抗肿瘤治疗经过： 当诊断为不可切除的HCC并伴有Vp4 PVTT时，患者接受仑伐替尼（12mg/天）治疗。开始使用仑伐替尼两周后的CT显示PVTT消退(11%)，部分增强消失，退至对侧门脉二级分支。 3个月时，CT显示PVTT的消退，已退至对侧门脉一级分支。符合mRECIST标准评估的部分反应（PR）。在仑伐替尼治疗期间，肝功能维持在Child-Pugh A(5分)，白蛋白-胆红素(ALBI)评分为-3.45至-2.93(1级)。患者耐受了全剂量，没有治疗相关不良反应(TRAEs)。 停用仑伐替尼7天后，行左叶切除合并PVTT血栓切除术。术中未发现肝内卫星病变、腹水或播散性结节。病人的术后病程恢复良好。宏观上，实质处的原发肿瘤不明显。PVTT显示一个白色到棕色的结节，大小为60mm×30mm×25mm。显微镜下，原发病灶表现为纤维化变化，伴有血黄素沉积。在一些区域，中度到低分化的肿瘤细胞和坏死的肿瘤细胞被肉芽组织和纤维化包围。大部分PVTT呈坏死。患者目前仍然存活，术后8个月未见复发迹象。 病例讨论 HCC合并PVTT的患者通常具有侵袭性病程、肝功能储备减少、有限的治疗选择、治疗后较高的复发率和较差的总生存率(OS)。据报道，在最佳支持治疗（BSC）下，中位OS仅为2-4个月。对于这类患者，一线治疗推荐仑伐替尼或索拉非尼。但手术切除仍然是获得长生存最主要的手段，在日本一项包括6000多名原发性肝癌合并PVTT患者的全国性监测研究中，倾向评分匹配分析显示，手术组的中位OS比非手术组的中位OS长(2.87年vs 1.10年，P<0.001)。   此前，在一项回顾性研究中评估了仑伐替尼在涉及主门静脉主干(VP4)血栓形成的肝癌患者中的疗效。研究结果显示，在VP4肝癌患者中，4例（20.0%)、6例(30.0%)、7例(35.0%)患者分别表现为PR、SD、PD。CP-A患者的ORR（26.7%）高于CP-B患者（0%）（P=0.53）；mALBI (1+2a)患者（28.6%）高于mALBI (2b+3)患者（15.4%）（P=0.587）。与以往TKI或TACE经治的患者相比，未接受TKI和TACE治疗患者的ORR更高（40.0% vs 13.3%，P=0.249）。对于VP4型肝细胞癌，单侧肝细胞癌与双侧肝细胞癌的ORR相等。因此，伴门脉癌栓的肝癌患者接受仑伐替尼治疗也是有临床依据的。 据研究人员所知，本例患者为第一例伴PVTT的肝癌患者，经仑伐替尼治疗后成功行根治性转化肝切除术。仑伐替尼在根治性肝切除术治疗不可切除的肝细胞癌中有优势，但仍需要多中心前瞻性试验来阐明其临床效用。   参考资料 Conversion hepatectomy for hepatocellular carcinoma with main portal vein tumour thrombus after lenvatinib treatment: A case […]

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文章来源：国际肝胆资讯   众所周知，目前只有少数患者受益于免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗。PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法正在开展多项研究，其中以联合抗血管生成治疗最为常见。除了PD-1/PD-L1阻断联合靶向血管生成治疗外，越来越多的证据支持放疗增强肿瘤免疫的作用。一项前瞻性试验显示，在晚期HCC中，Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗的ORR高达31%，且只有11%的患者发生3/4级治疗相关的不良事件。 迄今为止，放疗、免疫或抗血管生成疗法任何两种治疗方法的联合，已显示出治疗潜力，因此，将肿瘤免疫治疗、抗血管生成治疗和放射治疗结合起来的三联疗法为癌症的治疗提供了一种新颖而有趣的治疗策略。本研究旨在探讨PD-1/PD-L1抑制剂联合姑息性放疗和抗血管生成靶向药治疗巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期肝细胞癌(HCC)的安全性和临床结果。 这是一项回顾性研究，共纳入16例BCLC C期HCC患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂加放疗和抗血管生成治疗。患者中位年龄51.5岁，男性居多(87.5%)。在基线时，ECOG评分为0、1和2的患者分别为6.3%、62.5%和31.3%；56.3%的患者AFP水平≥400 ng/mL；81.3%的患者为Child-Pugh A级，18.8%为B级；HBV感染13例(81.3%)；门静脉侵犯和肝外扩散患者比例分别为50.0%和75.0%。 大多数患者接受卡瑞利珠单抗治疗(n=5)。其他PD-1/PD-L1抑制剂包括信迪利单抗 (n=3)、替雷利珠单抗 (n=2)、帕博利珠单抗 (n=1)、纳武利尤单抗 (n=1)、特瑞普利单抗 (n=1)和阿替利珠单抗 (n=1)。2例患者接受序贯免疫治疗。所有患者均同时接受抗血管生成药物联合治疗，包括仑伐替尼(n=4)、索拉非尼 (n=1)、瑞戈非尼(n=1)、阿帕替尼 (n=1)、贝伐单抗(n=1)和序贯治疗(n=8)。大多数患者在肝脏(8例)接受放疗，其次是骨(5例)、脑(1例)、下腔静脉肿瘤血栓(1例)和腰椎软组织(1例)。 研究结果显示，15例患者可进行疗效评价。根据RECIST 1.1标准评估，6例患者达到部分缓解（PR），7例患者疾病稳定（SD），没有患者出现完全缓解（CR），因此，整体ORR和DCR分别为40.0% (95% CI 16.3% 67.7%)和86.7% (95% CI 59.5% 98.3%)。5例患者(83.3%)在末次随访时仍保持持续缓解，中位DOR暂未达到。值得注意的是，接受肝脏定向放疗的患者(8例中4例，50%)的PR高于接受非肝脏定向放疗的患者(7例中2例，28.6%)。 患者的中位OS为637天，6个月和12个月的预估生存率分别为92.3%和75.5%。此外，中位PFS为140天。 在接受肝定向放疗的患者，1例患者死亡。中位OS为637天，12个月生存率为100%。非肝定向放疗患者中有3例死亡(n=8)，中位OS为208天，12个月生存率为50% (P=0.051)。此外，接受肝定向放疗的中位PFS为259天，而非肝定向放疗的中位PFS为103天(P=0.236)。 在安全性方面，4例(25%)患者发生3/4级治疗相关不良反应（TRAE），包括皮疹、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和胃肠道出血。总的来说，没有因不良反应而减少辐射剂量。1例(6.3%)患者因输注相关反应而停止免疫治疗(卡瑞利珠单抗)。  研究讨论 据研究人员所知，这是第一个将PD-1/PD-L1抑制剂、姑息性放疗和抗血管生成治疗联合用于预后较差的BCLC C期HCC的研究。初步研究结果显示，三联疗法在这一患者群体中是安全的。姑息性放疗可以增强PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向血管生成剂的抗肿瘤活性，而没有意外的毒性。 越来越多的证据表明，同时放射治疗加上免疫检查点封锁对癌症患者是安全可行的。然而，对于同时接受PD-1/PD-L1抑制剂和靶向治疗的患者，联合放射治疗是否可以安全实施尚不清楚。值得注意的是，三联疗法在这一人群中的安全性与之前两药联合治疗的研究报告相似，只有25%的患者毒性达到3级或4级，没有治疗相关的死亡。 本项研究中40%的ORR是有希望的。在CheckMate- 040和Keynote-224研究中，抗PD-1治疗在晚期HCC患者中的ORR为15~20%；根据RECIST 1.1标准，IMbrave150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为27.3%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR为36%；RESCUE试验结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR为22.5~34.3%。值得注意的是，本研究中纳入了BCLC C期的HCC，且肿瘤负荷较大(门静脉浸润和/或肝外扩散)，基线特征较差。此外，应答者的抗肿瘤活性是持久的，这导致了良好的生存结果，中位OS为637天。 综上所述，放疗未明显增加PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成药物引起的副作用的发生。三联疗法在BCLC C期HCC中是安全可行的。我们的研究为开展一项前瞻性试验提供了理论基础，以测试晚期HCC在检查点抑制剂的基础上再加放疗和靶向血管生成治疗的优效性。未来的研究可能会关注每种治疗方法的更有效计划和最佳组合，以提高难治性肝癌的疗效。      参考资料 Reference Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors Combined With Palliative Radiotherapy and Anti-Angiogenic […]

文章来源：药智网   一、沉默杀手-因肝癌去世的明星们 2021年2月3日，用生命写下的绝唱《送你一朵小红花》的著名音乐人赵英俊去世，年仅43岁。同年2月27日，我们的达叔，香港著名影星吴孟达因肝癌去世，享年68岁，从住院到去世仅仅7天。除此之外，著名演员傅彪，有香港乐坛教父之称的罗文，带给观众无数次欢笑的香港肥姐沈殿霞离世的原因都是肝癌。 在为这些明星扼腕叹息之余，我们在思考这样的一个问题，什么是肝癌？而且一发现就是晚期呢？现有的治疗药物情况是怎么样的呢？ 二、肝癌的流行病学及治疗 1 流行病学 原发性肝癌（ primary liver cancer， PLC）简称肝癌，指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。肝癌全球及中国发病情况见表2-1。 全球及中国肝癌发病情况统计表 2 肝癌的病因 肝癌的确切病因仍不明确，可能的发病危险因素包括乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus， HBV）和或丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus， HCV）感染、长期酗酒（酒精性肝病）、非酒精脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。中国肝癌的原因主要为乙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎，以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。 3 肝癌的治疗策略 肝癌的治疗策略 自 2007 年 11 月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上药物获批肝癌的适应证的药物，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼；二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗。除了雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗外，其他靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。中国获批肝癌适应症的多激酶抑制剂有：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼；免疫检查点抑制剂有：卡瑞利珠单抗。见表2-3。 全球获批肝癌适应症的药物 三、国内已获批肝癌单药治疗药物及现状分析 中国获批肝癌适应症的靶向治疗药物有：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗。用于一线治疗的仅索拉非尼和仑伐替尼，其余三个均是二线治疗药物。 索拉非尼虽然作为肝癌治疗的老药，但是其客观缓解率仅2%。 瑞戈非尼成为索拉非尼上市10年后第一个获批的肝癌药物，相比较安慰剂，能够显著延长患者的总生存期OS，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼，患者的总生存可延长至26个月。 仑伐替尼，在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，在HBV人群，仑伐替尼组OS达14.9月，对于中国乙肝为主要诱因肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗选择。 阿帕替尼OS、PFS与索拉非尼相当，但是客观缓解率是索拉非尼的10倍。 卡瑞丽珠单抗是我国获批的自主研发的首个抗PD-(L)1肝癌药，与其他二线治疗药物（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和瑞戈非尼等）不相上下的疗效，同时具有较好的安全性。 国内获批肝癌适应症的靶向治疗药物 四、中国已获批肝癌治疗药物市场情况分析 1 市场准入情况分析 （1）医保 对于价格较高的肝癌药物来说，纳入医保目录对于患者的可及性及增加药品收入具有重要意义，目前国内获批肝癌适应症的五种药物已经全部纳入医保，可大幅提高患者的可及性，降低患者经济负担，加速药物的普及与应用。 已获批肝癌适应症药物纳入医保情况 （2）中标情况 目前五种药品价格最低的是阿帕替尼，174.32元/片，价格最高的是卡瑞丽珠单抗注射液19585元/瓶，索拉非尼药品中标价格在其他肝癌药物获批上市及纳入医保后，有明显的下降趋势。 已获批肝癌适应症药物中标情况 （3）集采情况  江西山香药业、重庆药友的索拉非尼进入第四批集采，中标价格分别为1369和798元，这将给未进入集采的另外两家企业（北京亚宝、石药欧意）带来严重打击，可能会造成市场占有率的严重下降。其他药物暂未进入集采名单，详见表4-3。 已获批肝癌适应症药物集采情况 […]

文章来源：国际肝胆资讯   对于巴塞罗那临床肝癌(BCLC) A期HCC患者，通常推荐手术切除或射频消融(RFA)。虽然治疗5年后中位生存率达到50%~70%，但复发率仍然很高，而复发是HCC患者死亡的主要原因，因此识别复发模式和预测指标至关重要。 既往研究认为肝癌的复发有两种不同的类型：原发肿瘤亚临床转移和病肝多中心第二原发肿瘤，分别称为早期复发和晚期复发。然而，临床中缺乏可靠的标记物使得很难区分这些复发类型。早期复发被认为与肿瘤相关因素有关，晚期复发与肝脏疾病相关因素有关。先前也有研究评估了肝癌早期和晚期复发的各种危险因素对预后的影响。此外，既往研究也未对治疗后的复发率变化进行很好的评估，这对于HCC复发监测策略的制定存在影响。 研究人员对首次诊断为BCLC A期HCC患者进行了这项大型、多中心回顾性队列研究，这些患者通过手术切除或射频消融达到完全治愈。研究了肝癌治疗后随着时间的推移复发率和独立预测因子的变化。 研究最终选取1491例经手术切除或RFA治愈的BCLC期A肝癌患者进行统计分析。在研究人群中，慢性HBV感染是最常见的基础肝病(77.3%)，其次是慢性HCV感染(9.2%)。在总人群中，914名患者(61.3%)患有肝硬化。 1 手术切除与RFA治疗人群特征的比较 941例(63.1%)患者行手术切除，550例(36.9%)行射频消融治疗。与接受RFA治疗的患者相比，接受手术切除的患者年龄明显更年轻(平均57.4岁vs 60.7岁，p<0.001)，终末期肝病模型（MELD）评分更低(平均7.0岁vs 8.6, p<0.001)，男性比例更高(79.4% vs 72.2%， p=0.001)， HBV感染患病率更高(82.8% vs 67.8%，p<0.001)，HCV感染流行率较低(5.2% vs 16.0%， p<0.001)，酒精性肝病流行率较低(3.4% vs 8.2%，p<0.001)，肝硬化流行率较低(50.8% vs 79.3%，p<0.001)，肿瘤数量较低(平均1.1 vs 1.2, p<0.001)，最大肿瘤较大(平均3.4 cm vs 2.0 cm，血清AFP和PIVKA-II水平更高。 2 随访期间HCC复发率的变化 在随访期间(中位，58.6个月)，693例(46.5%)HCC复发。自治疗时开始，从治疗后1年、2年、3年、4年、5年开始计算未复发人群中肝癌的累计复发率。治疗3个月、6个月、9个月和12个月HCC的累计复发率分别为0.1%、4.7%、10.0%和14.3%。在治疗1年内无HCC复发的患者中，治疗1年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为5.2%、10.5%、14.1%和17.1%；在治疗3年内未发生HCC复发的患者中，治疗3年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为2.7%、5.3%、8.3%和9.9%。在5年内无HCC复发的患者中，5年后3个月、6个月、9个月、12个月累计复发率分别为1.5%、3.1%、5.1%和6.8%。 尽管在有肝硬化和无肝硬化的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，有肝硬化的患者的复发率均显著高于无肝硬化的患者(p<0.001)。同样，尽管在接受切除治疗和接受RFA治疗的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，接受RFA治疗的患者的复发率均显著高于接受切除治疗的患者(p<0.001)。 3 研究人群特征随时间进展的变化 分别分析治疗时、治疗后1年、2年、3年、4年、5年未发生HCC复发的人群特征。随着时间的推移，平均年龄和性别分布没有变化。慢性HBV感染患者的比例(治疗时为77.3%，治疗后5年为85.0%)和切除患者的比例(治疗时为63.0%，治疗后5年为78.6%)随时间进展而增加。而肝硬化患者的比例随着时间进展而下降(治疗时为61.4%，治疗5年后为48.8%)。这也从侧面印证存在HBV感染，在服用抗病毒药物的情况下，可能会对整体生存有着积极的影响。 4 治疗时HCC复发的预测因子 多因素分析显示合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除治疗(p<0.001)，多发性肿瘤(p<0.001)，最大肿瘤大小≥3cm (p<0.001)，MELD评分较高(p=0.031)，血清AFP升高(p=0.002)和更高的PIVKA-II (p=0.006)水平与治疗后肝癌复发风险增加显著相关。 5 随着时间的推移， HCC复发预测因子的变化 对治疗1年内无HCC复发的患者进行多因素分析，合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除(p<0.001)，多发性肿瘤(p=0.018)，更高的MELD评分(p=0.002)与治疗1年后HCC复发风险增加显著相关。对治疗后2年HCC复发的预测因素进行多变量分析，结果与治疗后1年HCC复发的预测因素相似。 在治疗3年内无HCC复发的患者中，年龄较大(p=0.026)、合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.001)与治疗3年后HCC复发风险增加显著相关。合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.045)是4年后HCC复发的独立预测因子。年龄较大(p=0.024)和合并肝硬化(p=0.004)是5年后HCC复发的独立预测因子。 6 肝癌复发后的治疗选择 肝癌复发后的治疗方案有很多。主要还是要系统性的评估患者的全身情况，肝功能，肿瘤的情况（血管侵犯，肿瘤数目，大小，是否有肝外转移）等。根据评估结果为每一位患者制定个体化的综合治疗方案。 具体治疗措施包括：手术切除和肝移植等根治性手段；肝动脉化疗栓塞、消融治疗等局部微创治疗；以及放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段。随着多学科综合治疗模式和精准医学理念的建立和完善，复发性肝癌的治疗有了更大的发展空间。 […]

文章来源:国际肝胆资讯     在中晚期肝癌治疗中，经动脉灌注化疗（HAIC）因疗效显著、副作用小的特点逐渐被医生和患者采用。根据最新公布的2020 CSCO原发性诊疗指南，HAIC入选Ⅰb~Ⅱ期肝癌的Ⅲ级专家推荐，用于单个肿瘤最大径 >7cm 且拒绝/不适合外科切除的患者；HAIC+系统治疗作为Ⅱ级专家推荐（2A 类证据）用于Ⅲa期肝癌患者，HAIC单用作为Ⅲ级专家推荐用于拒绝索拉非尼等分子靶向治疗/系统化疗，或分子靶向治疗/系统化疗无效的Ⅲ期肝癌患者（2B 类证据）；对于部分Ⅲ期已有肝外转移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC 治疗（2B 类证据）；对于Ⅳ期患者，TACE/HAIC同时作为Ⅱ级专家推荐用于无法/拒绝行肝移植治疗肝癌患者（2A 类证据）。 HAIC联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌，ORR高达36.6% 先前的研究表明，使用含奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX)的肝动脉灌注化疗(HAIC)联合索拉非尼治疗晚期肝癌相比索拉非尼提供了显著的生存获益。然而，目前尚不清楚的是，生存获益应该归因于HAIC和索拉非尼之间的协同作用，还是仅仅是HAIC治疗的作用。 这是一个回顾性研究，纳入225名符合条件的患者，分别接受HAIC (n=126，FOLFOX方案，每3周一次)或HAIC联合索拉非尼(soraHAIC组，n=99，索拉非尼400mg，每日两次)治疗。原始队列的基线特征没有观察到差异。采用倾向得分匹配法，研究人员获得了一对一配对队列(每组93例)。研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和客观反映率（ORR）。 研究结果显示： 01 在原始队列中，185例患者在分析时死亡(HAIC组110例，soraHAIC组75例)。soraHAIC组的中位OS为12.9个月(95% CI, 10.4-15.4)，而HAIC单独治疗组的中位OS为10.5个月(95% CI, 9.5-11.5) (HR=0.71;P=0.025）；soraHAIC组的中位PFS为7.0个月(95% CI, 5.3-8.8)，而HAIC单独治疗组为5.3个月(95% CI, 3.5-7.1) (HR=0.76;P=0.046）。 02 对于倾向评分匹配的队列，soraHAIC组的中位OS为13.0个月(95% CI, 10.4- 15.5)，而HAIC组的中位OS为10.0个月(95% CI, 8.6-11.4) (HR=0.67;P=0.015）。soraHAIC组的中位PFS为6.9个月(95% CI, 5.2-8.6)，而单纯HAIC组为4.1个月(95% CI, 2.1-6.2) (HR 0.72;P=0.031）。 03 多变量分析显示，治疗方式(soraHAIC vs HAIC, HR=0.65;P=0.009)、门静脉肿瘤血栓(PVTT分级Vp3-4 vs Vp0-2, HR=1.45;P=0.041)和肝外转移(有vs 无，HR=1.66;P=0.004)是影响生存的独立危险因素。 04 如预测的那样，在倾向评分匹配的队列中，基于RECIST 1.1标准，soraHAIC组的DCR显著高于HAIC组(74.2% […]

大多数系统治疗HCC的试验都排除了肝功能不佳的患者(Child Pugh B或更严重的肝功能障碍)。在现实生活中，需要系统治疗的晚期HCC患者的肝功能往往由于肿瘤本身的原因而较差，或者是由于之前的HCC治疗导致肝功能恶化。因此，关于肝功能差的HCC患者系统治疗的安全性和临床结果的真实数据对于指导在这一人群中使用系统治疗具有重要意义。虽然一些回顾性队列研究和病例系列报道了免疫检查点抑制剂对肝功能不良的晚期HCC患者的安全性和有效性。然而，这些研究受到了患者数量较少的限制。 纳武利尤单抗在肝细胞癌患者中显示出持久的反应和安全性(HCC)。在2021版NCCN指南中，纳武利尤单抗作为晚期肝癌一线/二线治疗选择，可用于Child-Pugh A级或B级的患者。但是，纳武利尤单抗在HCC患者，特别是Child Pugh B级患者中的真实世界数据有限。因此，研究人员回顾性分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。 研究共纳入203例患者。其中Child-Pugh A级患者132例，Child-Pugh B级患者71例。Child-Pugh A级和B级患者的大部分基线特征有显著性差异。ECOG评分Child Pugh B患者中高于Child Pugh A患者。此外，Child Pugh B患者在基线时比Child Pugh A患者具有更强的侵袭性肿瘤特征，有更多的门静脉侵犯患者。 最长随访时间为37.0个月，中位随访时间为5.6个月。Child Pugh A级和B级分别有115例(87.1%)和63例(88.7%)患者停止治疗。  1 Child-Pugh A级患者所有疗效均优于Child-Pugh B级患者 当按照Child-Pugh分级评估疗效时，Child-Pugh B级患者的ORR明显低于Child-Pugh A级患者(2.8% vs. 15.9%;p = 0.010)。在治疗期间，1例(0.5%)患者获得完全缓解，22例(10.8%)患者获得部分缓解，49例(24.1%)患者病情稳定，在总研究人群中客观缓解率(ORR)为11.3%，其中2名Child-Pugh B级患者(2.8%)获得部分缓解，在最后一次随访时已缓解持续了6个多月。总研究人群的疾病控制率(DCR)为35.5%，Child Pugh B级患者的DCR低于Child Pugh A级患者(22.5% vs. 42.4%;p = 0.008)。 Child Pugh A级患者的OS显著长于Child Pugh B级患者(42.9 vs 11.3周;p<0.001)；在多变量分析中也看到了一致的结果(p<0.001)。单因素分析显示，Child Pugh A级患者的中位PFS同样长于Child Pugh B级患者(7.4 vs. […]

文章来源：国际肝胆资讯   前不久，FDA开展了针对整个行业的加速审批审查。在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论，在肝癌方面，纳武利尤单抗单药二线治疗加速审批被驳回，而帕博利珠单抗单药二线治疗加速审批获支持。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。 O+Y方案加速获批获支持 联合治疗ORR翻倍 推荐的批准剂量是纳武利尤单抗1 mg/kg静脉滴注(IV)加伊匹木单抗3 mg/kg静脉滴注，每3周一次，持续4个周期，随后接受纳武利尤单抗240 mg静脉滴注每2周一次。该批准是基于CHECKMATE-040的第4队列的数据。该研究将既往接受索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的晚期不可切除或转移性肝癌患者随机分为三种不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。该研究中，研究者评估的总缓解率(ORR)是主要终点，而盲法独立中心审查(BICR)评估的ORR是探索性终点。而BICR评估的ORR和反应持续时间(DoR)是FDA监管决策的主要基础。 研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。BICR评估的ORR在所有三组中具有可比性，分别为31%~32%，95% CI为18~47%。三个组的DoR从17.5个月到22.2个月不等，不良事件(AEs)通常与已知的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的不良反应一致，没有发现新的不良反应。 FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和有效性的初步评估是基于CHECKMATE-040第4队列的单组数据。试验设计确实存在局限性，然而，FDA认为联合治疗的ORR为32%，DoR为17.5个月，有证据表明，联合治疗提供了优于现有治疗的优势(ORR为4-7%)，并有合理的可能预测适应症人群的临床获益，这是加速批准所需要的。没有发现新的不良反应，但正如预期的那样，与单独使用纳武利尤单抗相比，添加伊匹木单抗可观察到毒性增加。 O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此，在二线创下高疗效后，双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前O+Y对比索尼非尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的CheckMate9DW研究正在开展中。 D+T二线治疗晚期肝癌， 中位总生存达18.7个月！ 2021年HCC- TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果，tremelimumab（300mg）+度伐利尤单抗（1500mg）(T300+D)，每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs […]

文章来源：国际肝胆资讯   在肝癌的治疗过程中，联合治疗可谓是异军突起，“T+A”方案一线治疗在中国患者人群中更是获得了长达24个月的长期生存。基于这一联合方案的优异成果，各种以靶免联合为基础的进口/国产组合也是层出不穷，在未来一段时间都将是大热的研究方向。 PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。此次研究人员报告了来自VEGF Liver 100 研究(NCT03289533)的最终分析结果。 VEGF Liver 100 (NCT03289533)是一项开放标签、多中心、1b期试验。共纳入22例晚期肝癌患者，每2周静脉注射Avelumab 10mg/kg+阿西替尼5mg(BID)，直至疾病进展、不可耐受的毒性或停药。研究的主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、肿瘤反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR) 和总生存期（OS）。 研究结果显示，21例(95.5%)患者发生治疗相关AEs (TRAEs)，16例患者发生3级TRAE事件（72.7%）。最常见的3级TRAE为高血压（=11[50.0%]）、PPE综合征（=5[22.7%]）和食欲下降（=3[13.6%]）。没有患者出现4级TRAE，也没有与治疗相关的死亡。10名患者（45.5%）出现免疫相关AE(irAE)。最常见的irAE是免疫相关的甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退(n = 7[31.8%])和甲状腺功能亢进(n = 3[13.6%])。 根据RECIST 1.1评估了22例患者的应答，其中3例(13.6%)有部分应答（PR），12例(54.5%)病情稳定（SD）。ORR和DCR分别为13.6% (95% CI: 2.9~34.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。根据mRECIST标准评估的ORR和DCR分别为31.8% (95% CI: 13.9~54.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。  两种标准评估的mTTP和mDOR均分别为1.1个月和7.3个月。根据RECIST 1.1评估的mPFS为5.5个月，根据mRECIST标准评估的mPFS为3.8个月。所有患者的mOS为14.1个月，1年OS率为54.5%。 亚组分析显示，20例患者可评估PD-L1表达，其中17例(85.0%)为PD-L1阳性。在PD-L1+和PD-L1-肿瘤患者中，根据RECIST 1.1标准评估的ORR分别为17.6% (95% CI: 3.8 43.4%)和0% (95% CI: 0 70.8%)，mPFS分别为5.6个月和5.5个月，mOS分别为NE和8个月。  在这项针对局部晚期或转移性HCC患者的1b期研究中，Avelumab联合阿昔替尼具有可管理的安全性，作为晚期HCC的一线治疗也显示出临床活性。  讨论 1. 在本研究中，根据RECIST标准评估的ORR为13.6%，而根据mRECIST标准评估的即为31.8% (其中9.1%完全缓解)。虽然，相比现有的靶免联合方案来说，Avelumab联合阿昔替尼的ORR较低，但仍然显示出一定的抗肿瘤活性：   （1）在一项单臂1b期研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗 不可切除的HCC患者，ORR分别为RECIST评估的36%和mRECIST评估的46%。 （2）在另一项单臂1b期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除的肝癌患者的一线治疗，RECIST和mRECIST评估的ORR分别为36%和39%。而在随后的III期IMbrave150研究中，根据RECIST 1.1进行的独立评估显示，联合组的ORR为27%，索拉非尼组为12%。   2. 在本例研究中，根据RECIST1.1和mRECIST标准评估的中位无生存期(PFS)分别为5.5个月和3.8个月，中位OS为14.1个月。与其他单药或联合治疗相比，Avelumab联合阿昔替尼未观察到PFS和OS的延长。在研究中，超过一半的患者在最初的抗肿瘤反应后由于出现不可耐受的毒性反应而需要减少剂量和/或中断阿昔替尼，这可能解释了依据mRECIST标准在患者中观察到的相对较难持久的PFS，这主要反映了VEGFR抑制剂的作用。 3. […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   “咖啡致癌”这个说法仍然在流传，也有不少朋友犹豫是否要在略带困意的午后呷上几口咖啡。 事实证明，这个说法其实是炒了很多年前的一个冷饭。最新的研究结论是咖啡不存在致癌危险性，世界卫生组织（WHO）已经发文明确指出。 而今天，我们要往前跨一步，咖啡不但不致癌，还能防癌。 没错！饮用咖啡已经被证实可以预防肝癌，而且被“堂而皇之”地写入2018EASL（欧洲肝病学会）临床实践最新指南。 该指南称，大量的流行病学研究都在分析慢性肝病患者中肝癌的预防。而在这些研究中，也显示出饮用咖啡对降低肝癌发病率有着积极作用。 一项在日本人群中进行的大规模的研究证实了饮用咖啡和降低肝癌发生风险之间的关系。每天饮用咖啡的人患肝癌的风险比几乎从不饮用咖啡的人要低一半。这一结论在患有丙型肝炎的患者中也被证实。意大利也进行过此类研究，结果相似。 近日，在欧洲关于癌症和营养的前瞻性调查中，研究者发现，每天喝四杯以上的咖啡和不到两杯咖啡，其肝癌分发生风险比为1：4。 饮用咖啡的好处不局限于降低肝癌发生风险。美国的一项覆盖多种族人群的研究显示，咖啡的摄入不但可以降低肝癌发生风险，还可以降低慢性肝病的死亡率。 另外，所有的研究都没有报告咖啡对肝脏会产生不良影响。 鉴于此，专家组第一次认为有充足的证据显示，应鼓励慢性肝病患者为了降低肝病相关死亡和肝癌的发生风险而饮用咖啡。也正是因此，饮用咖啡第一次被正式写入EASL临床实践指南，而且被强烈推荐！关于明确的剂量推荐目前还未给出。 好了，先说到这，赶快去喝一杯！尽量不要用一次性纸杯哟！   参考文献 [1] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Apr 5 [2] Inoue M, Yoshimi I, Sobue T, Tsugane S. Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J Natl […]

文章来源：国际肝胆资讯   虽然在肝癌的靶向治疗中，抗血管生成治疗一直是首选方案。但随着靶向治疗在肝癌领域的不断探索，已经有新的靶点渐渐在肝癌治疗中崭露头角。Tepotinib在患者来源的原发性肝癌移植模型中显示出临床前活性，该药物的敏感性与MET过表达有关。在一项Ib/II期研究评估了高选择性MET抑制剂Tepotinib在经索拉非尼预处理的MET过表达的晚期肝癌(aHCC)患者中的疗效。  针对MET过表达索拉非尼耐药患者，Tepotinib二线治疗安全有效 在1b期研究中，24名患者接受了筛查，17名患者接受了治疗：300mg组有4名患者，500mg组有13名患者；在II期研究中，对155例患者进行了筛查，49例患者接受了500mg的Tepotinib治疗。1b期Tepotinib治疗的中位持续时间为2.7个月，II期为3.02个月。Ib期研究主要终点为剂量限制毒性（DLT），II期研究主要终点为研究者观察到的12周无进展生存率（PFS）。 在1b期，两个剂量组均未发生DLT，因此RP2D被确认为500mg，每日一次。17例患者中，10例(58.8%)经历了≥3级不良反应。在II期，49例患者中有28例(57.1%)发生≥3级不良反应，最常见的不良事件是外周水肿(65.3%)、腹水(34.7%)和腹泻(32.7%)。其中外周水肿也是1b期最常见的不良反应(76.5%)。 在1b期中，17例患者中有2例(11.8%)的最佳客观反应为部分反应(PR)，这2例患者均接受了300mg的Tepotinib治疗。整体疾病控制率为35.3%（6/17）；其中，300mg队列DCR为50%，500mg队列为30.8%。在分析时，17例患者中有12例(70.6%)经历了疾病进展，17例患者中有14例(82.4%)死亡。中位TTP为2.1个月(90% CI: 1.4-7.2)，中位PFS为1.5个月(90% CI: 1.4-3.7)，中位生存期为7.2个月(90%可信区间:3.7-10.1)。  在II期研究中达到了主要研究终点。12周PFS率为63.3%（31/49），显著高于12周无进展率≤15%的原假设(P < 0.0001)。12周时的PFS在所有亚组中都是一致的，尽管在MET IHC 3+（相对于2+）、MET扩增（相对于无MET扩增）、对比基线检查时AFP上升≥200ug/L（相比<200ug/L）和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）阳性（vs HBV/HCV阴性）的患者中有更好的12周PFS。  研究者和独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）分别为4个月和3.2个月。Kaplan Meier曲线表明，HBV/HCV阳性和MET扩增与无进展生存期(PFS)正相关，而无进展生存期(PFS)曲线似乎与MET IHC状态无关。 在评估应答的49例患者中，1例(2.0%)达到完全反应(CR)，3例(6.1%)达到PR，研究者评估的ORR为8.2% (4/49)。24例(49%)患者病情稳定(SD)， DCR为57.1% (28/49）。在MET扩增检测呈阳性的6名患者中，1名患者(16.7%)达到了CR, 4名患者达到了SD(66.7%)，还有1名患者无法评估。8例MET IHC 3+状态患者中，1例(12.5%)为CR, 4例(50%)为SD, DCR为62.5%。  研究者评估的中位TTP为4.0个月，经独立评审委员会评估的中位TTP为4.2个月。在分析时，40例(81.6%)患者死亡，中位OS为5.6个月。HBV-或HCV阳性(相对于阴性)患者的OS有改善的趋势，而MET扩增或MET IHC状态与OS之间没有观察到明显的相关性。  此前，已经有研究公布了Tepotinib对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的数据。在一项在亚洲晚期肝癌患者中进行的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。  可以看出，MET抑制剂Tepotinib在晚期肝癌的一线/二线治疗中都显示出了不俗的疗效，且安全可耐受，值得在后续的试验中进行更新深层次的临床研究。  实“例”证明：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解 一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。  随着靶向治疗的不断发展，相信针对肝癌的靶点也将不再局限于VEGF(R)，未来也将会有更多的靶点及相应的靶向药物在肝癌的治疗中得到应用，我们也期待这一天的到来。   参考资料 Phase 1b/2 trial of tepotinib in sorafenibpretreated advanced hepatocellular carcinoma with MET overexpression […]

文章来源：国际肝胆资讯   酪氨酸激酶抑制剂(TKI)失败后的进展后治疗对延长进展后生存率很重要，这与总体生存率有良好的相关性。我们都知道，在索拉非尼一线治疗耐药后，首选的二线治疗药物就是瑞戈非尼，索拉非尼序贯瑞戈非尼更是达到了26个月的长生存。那么，同样是肝癌一线治疗药物，仑伐替尼耐药后如何选择二线治疗药物呢？一线治疗对肝功能的影响也间接影响二线治疗的选择，仑伐替尼对肝脏损害大吗？ 对于仑伐替尼治疗失败的晚期肝细胞癌(HCC)患者，没有标准后续治疗方案。一项研究旨在调查仑伐替尼耐药后接受后线治疗的比率，并探索耐药后二线治疗的候选药物。研究人员回顾性收集了178例接受仑伐替尼作为一线药物治疗的晚期HCC患者的数据。在仑伐替尼给药时，大多数患者ECOG评分为0或1 (94.9%)，Child-Pugh A级(84.3%)。根据基线放射学评估，25.3%患者有大血管侵犯，36.0%的患者有肝外转移。 仑伐替尼的中位治疗时间为4.9个月(95% CI, 3.9 5.9)。研究结果显示，所有患者的mOS和mPFS分别为13.3个月(95% CI, 11.5-15.2)和6.7个月(95% CI, 5.6-7.8)，基于mRECIST标准评估的ORR为39.3%。随访期间，178例患者中有151例(84.8%)停用了仑伐替尼，根据mRECIST，其中87例(57.2%)证实影像学进展。    耐药后接受后线治疗的患者比例可观， 仑伐替尼保肝效果良好 截至数据截止日期，停用仑伐替尼的151例患者中有69例(45.7%)接受后线治疗，其余82例(54.3%)患者在停用仑伐替尼后接受姑息治疗。接受后线治疗的患者中大多数(63/69)接受了多靶点激酶抑制剂（MTA），其余6例患者接受了其他治疗(3例TACE；2例HAIC；1例手术切除)，没有患者接受放射治疗。 接受二线药物治疗的63例患者中有54例(85.7%)停止了治疗，其中30例(55.5%)接受了三线治疗(24例MTA；4例HAIC；2例未知)。可以看出，仑伐替尼耐药后接受向二线MTA和二线MTA耐药后接受三线MTA的患者比率分别为41.4和44.4%。整体来看，仑伐替尼治疗后患者的OS明显长于接受姑息治疗的患者(NR vs 6个月，p<0.001)。    此外，149名患者(98.7%)在停用仑伐替尼时进行了肝功能评估。下图显示了根据Child Pugh评分，仑伐替尼治疗开始和结束时肝功能的转变。且在仑伐替尼治疗结束时接受后线治疗的患者比接受最佳支持治疗的患者有明显更好的Child-Pugh评分。  后线治疗的实施离不开一线治疗的疗效，同时与一线治疗后的肝脏功能也有相关性。良好的肝功能对许多晚期HCC患者来说至关重要，因为维持肝脏功能储备不仅有利于无进展生存期和患者预后，而且有利于治疗后的生存期。 此前就有研究评估过索拉非尼与仑伐替尼治疗晚期肝癌患者的保肝效果，结果发现仑伐替尼更优于索拉非尼。研究共纳入了180名晚期HCC患者，Child–Pugh 5-7分。所有患者接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。肝功能方面，在4周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Pugh评分保持或改善的概率分别为77.8%、61.5%（p=0.048）；在12周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Pugh评分保持或改善的概率分别为79.1%、61.3%（p=0.036）。 不难看出接受仑伐替尼治疗的患者与用索拉非尼治疗的患者相比，肝功能在治疗后保持或改善比例更大。  仑伐替尼耐药后的治疗选择， 现有研究中瑞戈非尼更优 01  索拉非尼二线治疗mOS为10.4个月 本例回顾性研究中，在仑伐替尼治疗失败后接受二线系统治疗的63例患者中，53例(84.2%)接受索拉非尼治疗。所有53例患者ECOG评分均为0或1，36例(67.9%)患者Child-Pugh分级为A级。基线放射学评估显示，30.2%的患者有大血管侵犯，39.6%的患者有肝外转移。 自索拉非尼给药之日起计，mOS和mPFS分别为10.4个月(95% CI, 4.7 16.0)和1.8个月(95% CI, 0.6 3.0)。根据mRECIST标准，客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为1.8%和20.8%。最常见的3级或以上不良事件是AST升高(11.3%)和蛋白尿(11.3%)。  02 瑞戈非尼后线治疗 不论线数都表现出不俗的缓解率 22例患者在仑伐替尼停药后接受瑞戈非尼后线治疗，其中二线治疗5例，三线治疗17例。接受regorafenib治疗的所有患者的中位PFS为3.2个月(95% CI, 1.5 4.9个月)，其中三线治疗患者为3.8个月。根据mRECIST评估，所有患者的ORR和DCR分别为13.6%和36.3%，其中三线治疗的ORR和DCR分别为17.6和41.2%。  在瑞戈非尼治疗期间的不良事件中，观察到高频率的AST升高(59.1%)，蛋白尿(54.6%)，高血压(45.6%)，疲劳(40.9%)，足跖红肿感觉障碍(36.4%)，低白蛋白血症(36.4%)。 综上所述，根据本研究的结果，索拉非尼可能不是仑伐替尼耐药后的治疗选择，而瑞戈非尼则很有潜力成为仑伐替尼耐药后的后线治疗药物。需要进一步的临床试验来研究仑伐替尼序贯瑞戈非尼治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。另外两种二线治疗MTA，雷莫芦单抗和卡博替尼，也应该作为仑伐替尼耐药后的药物进行研究。     参考资料 Posttreatment after Lenvatinib in […]

他事业稳定， 总是不断追求进取。 他有个幸福的家庭， 兄弟姐妹感情甚笃。 他喜欢孩子， 33岁那年，他和爱人迎来了最可爱的女儿。   但是…… 34岁那年，他病了   那是2018年的夏天，西安市阎良区一直持续高温，让人焦躁不安。   刚从单位体检中发现异常的贾先生，到医院做进一步的详细检查。虽然他知道自己的甲胎蛋白高达1200μg/L (正常参考值＜25μg/L)，B超显示肝脏有占位，但他并不清楚这意味着什么，直到他被确诊为肝原发性恶性肿瘤，增强CT显示病灶约3cm*4cm。   医生迅速安排了手术，切除了大于病灶外周1.5cm的病肝，术后病理诊断为1a期。手术很顺利，再加上贾先生年轻身体底子好，恢复快，没多久就出院了。   贾先生的诊断证明2018-7-17 危机四伏：时常反复爆发的病灶   一个月后，贾先生复查发现：甲胎蛋白仍然很高，医生给他做了肝占位栓塞术。此时，贾先生开始懵懵懂懂地意识到，这场病，并非想象中那般简单轻松。手术并不能彻底结束这场噩梦，他的生活始终笼罩在肝癌复发转移的阴影之下。 9月20日复查，CT发现两处病灶，行微波消融术。 11月21日复查，又发现两处新病灶。于29日再次行开腹手术，切除右半肝、胆囊，并清扫腹腔转移灶。为了巩固治疗，防止体内残存的肿瘤细胞进展迅速，医生建议他服用靶向药索拉非尼。 2月19日复查，PET-ET发现腹腔和盆腔有数个粟状病灶。 几经治疗但不尽如人意，4月23日贾先生复查时，增强CT发现病灶增大，判断前期治疗无效。 短短9个月的时间，病情从早期发展到晚期，肝癌转移到腹腔和盆腔，治疗宣告失败，贾先生该何去何从？ 命运的轮盘丝毫没有眷顾他 但他仍要扼住这命运   想到无助的妻子和年幼的女儿，贾先生不敢有一丝一毫的懈怠和放松，来不及哀叹命运的不公，他紧急向专家求助。 主任查看他的病历资料、详细了解情况后，指出他目前腹盆腔转移，但腹腔区域化疗敏感性差，而索拉非尼并未控制疾病进展，建议他换用仑伐替尼。同时，建议考虑联合PD-1免疫治疗，国内外多项研究证实二者联合能显著提高治疗有效率，延长生存时间。 当时，贾先生已经通过网络渠道了解到仑伐替尼联合PD-1抑制剂是当前治疗晚期肝癌最有效的手段，而且有不少肝癌病友从中获益，取得了非常好的治疗效果。于是，他接受了医生的建议，最终敲定了新的治疗方案：仑伐替尼+特瑞普利单抗（国产PD-1抑制剂）。 5月10号，他开始服用仑伐替尼（每日1次，每次8mg），5月23日开始注射特瑞普利单抗（每3周一次，一次1瓶即240mg）。 服用仑伐替尼后，贾先生的甲胎蛋白明显降低，服药2周后甲胎蛋白降到33.3。联用上PD-1后没多久，腹腔内的多个病灶也开始减少、缩小，身体状况也逐渐趋于稳定。每一次的好转，都像是点亮一个个的火种，让他慢慢看到治愈的希望。 历经艰险的贾先生，没有被疾病打倒，反而愈发坚韧。 为了更好地自我监测病情，从2019年5月10日到2021年1月21日，他详细地记录下每天的用药情况，每次复查的甲胎蛋白数据以及副作用处理应对的方法。 贾先生的治疗手记（节选） 贾先生的笔记，详实地记录了自己一步步走过的抗癌历程。现实很残酷，或许在病魔面前，贾先生没有选择权，但他仍在用最简单，朴素的方式在抗争。放弃？被打倒？不，“我命由我不由天”，他不给命运这样的机会。活着一天，抗争一天，普通人的那股劲，远比想象中强大。 近期的报告显示，贾先生的情况终于稳定下来，尽管还没达到治愈，但相较之前隔几个月肿瘤就爆发一次，新发病灶一个接一个，肿瘤不断增大的情况，现在，肿瘤已经得到了有效的控制，医生评估疗效稳定，仑伐替尼联合PD-1治疗可以继续。他相信，未来会越来越好。   贾先生的抗癌心得   谈到自己的抗癌体会，贾先生说，他有幸生在一个温暖的大家庭，兄弟姐妹关系亲近。在得知他的病情后，家人给予了无微不至地照顾、陪伴，帮助他走出悲观和绝望，让他更有勇气和信心面对疾病。 在两年半的抗癌经历中，有过不少教训，贾先生也在不断地反思学习、总结经验。     这世间千千万万的普通人，他们中的大多数对自己遭受的事情无所适从，但都在尽自己最大的努力，用最简单质朴的方式，给予生命最崇高的敬畏，向病魔发出自己独有的抗争。每一个坚持到最后的人，都会成为胜利者。   我相信，贾先生也会取得最后的胜利。   肝癌一线治疗药物名乐卫玛®（仑伐替尼）被正式纳入2020国家医保目录。自2021年3月1日起，乐卫玛®将正式执行医保价格。正如贾先生所说的乐卫玛对晚期肝癌有显著的疗效，相信随着价格的降低，乐卫玛将会给更多肝癌患者带来生的希望！

吴孟达，达叔，从被公众认知时起就已经是叔了，但实际上吴孟达只比周星驰大9岁。 1990年和周星驰搭档拍《赌圣》时，吴孟达37岁，剧中扮演周星驰（时29岁）的三叔毫无违和感，电影以小成本大获全胜，开启了香港乃至亚洲电影的周星驰时代，也开拉开了吴孟达黄金配角的序幕。 《赌圣》剧照 01 一生大起大落，也曾几度病危 在非常长的一段时间里，吴孟达的名字是与周星驰捆绑出现的。 他的脸是喜剧和叔的代名词前，20岁的他考取无线第三期培训班，是周润发的同学，在周润发因身高戏路受困时，吴孟达的成绩始终保持班里前五，出道后虽不是大红大紫，也算少年成名。 但是吴孟达在名利中很快迷失了自我。 27岁，因为烂赌，一夜破产，随后遭到无线雪藏。吴孟达接受采访时说过自己曾想过自杀，到处借钱却无人支持，30岁之前就经历了盛极而衰大起大落的人生。 几年后，再次出现在公众面前的吴孟达仿若浴火重生，谦卑、靠谱且演技出色，很快就片约不断。 香港有句话叫“揾食”，形容赚钱，营生，吴孟达30岁之后如大彻大悟一般，开始了自己的揾食生涯，踏实肯干，挨得辛苦。 吴孟达是被低估的演员，1990年他凭《赌圣》提名香港金像奖最佳男配，1991年因在《天若有情》中的出色表演获得香港金像奖最佳男配，要知道那时候香港影坛称霸亚洲，是各路演艺明星“神仙打架”的时代。 吴孟达的厉害在于从来没被定型，他是市井小民，猥琐大叔，是警察卧底，是在《流浪地球》中甘愿牺牲的地球保卫者，正剧演得，搞笑演得。 周星驰在电影里的大开大合，好像只有配上达叔的表演才“接的住”。吴孟达缺席周星驰的电影《功夫》，使电影仿佛缺少了临门一脚。而两人最初的合作，也是因为导演看中了他们之间奇怪的气场和天衣无缝的合作。 据传，周星驰的思路和电影一样天马行空，很多人想找周星驰，只能通过吴孟达传话。 因为没有参演《功夫》，很多人传出吴孟达和周星驰不合，但两人都在各种场合澄清了这个传闻，因为档期不合，吴孟达身体不好等原因才没有合作。《功夫》之后的周星驰彻底走上了导演之路，开启了另一段人生。 离开周星驰的吴孟达近些年将工作重心转到了内地，参演了偶像剧和综艺节目。 七年前吴孟达出现一次严重的心脏疾病，经过抢救心脏功能只剩下30%。 而他再次出现在公众面前，是因为罹患肝癌入院治疗。据其好友田启文对媒体透露，吴孟达在农历新年得知患肝癌并已转移，目前手术结束，还不能说话，只能比手势。 02 肝癌为何一发现就是晚期？ 演艺明星中赵英俊前不久因肝癌离世，吴孟达罹患肝癌，演员傅彪经过两次肝脏移植手术依然没有抢救过来。 根据文献记载，肝癌发现时80%是晚期，肝脏好像是一个“钝性器官”，代偿能力非常强，无论受到多大伤害，都沉默着承受。 我国是肝病大国，是目前世界上罹患癌症人数最多的国家，50%新发肝癌和死亡患者在中国。 我国是乙肝大国，文献数据显示，100名慢性肝炎患者中有20名会在20年内发展成肝硬化；100名肝硬化患者有25名会在2年内发展成肝癌。患肝癌的其他原因还包括酗酒，劳累，脂肪肝以及吃发霉食物（含一级致癌物）。 像所有癌症一样，预防胜于治疗，其次是早发现、早诊断、早治疗。 如果患有慢性肝炎，四十岁之后要定期检查甲胎蛋白，进行肝部B超检查等，总之要格外注意，相信现代医学的力量，早发现一步，就离战胜肝癌更近一步。 良好的生活习惯，保持合理的体重，吃新鲜的食物，这些不仅对肝癌，也是对预防其他疾病的“法宝”。 肝癌不同于其他疾病，胃肠道像一个大喇叭，有一点点问题，就吵得你彻夜无法入眠，需要立刻诊治。 但肝脏默默无闻的承受了所有的痛苦，几乎没有什么好办法从症状上去判断是否生病，只有遵从现代医学，从B超，核磁，血液检测中才能发现是否患病。这也是肝癌发现大多是晚期的主要原因。 03 如何预防肝癌？ 现代肝癌治疗方法已经很多，但以手术为例，手术是治疗肝癌最主要的方法，但复发率极高，其他还包括介入，放化疗等治疗方式。 无论是哪种方法，都无法彻底治愈晚期转移癌症，预防依然是面对“癌王”最主要的方法，而早期肝癌也出现了大量可以完全治愈的病例。 早预防，早发现，这是不需要消耗多大成本就可以自己完成的自救。 美国肝病协会将以下人群定义为肝癌奉献增高人群： 男性40岁以上； 女性50岁以上； 有肝癌家族史； 乙肝肝硬化。 建议每半年进行肝癌筛查。 最后，再普及一个最新消息，世界卫生组织宣布酒精是一级致癌物，与众多癌症都有直接关系。 饮酒需谨慎，加班需有度。爱护身体，定期检查。 图片源于网络  

一位叫做赵英俊的音乐人和电影人走了。 2021年2月3日，立春的日子，赵英俊的微博上发布了他最后的一段小作文。和所有的告别都不同，这位潇洒过头的音乐人，给他钟爱的世界留下了一个潇洒的转身。 或许你没有听过赵英俊这个名字，但你一定记得他标志性的爆炸头，听过他写的歌，看过他参演的电影。《缝纫机乐队》、《唐人街探案》、《港囧》、《万万没想到》等等一大票爆红的电影幕后都有他的身影。 据传，带走这位“音乐鬼才”的，是他罹患了两年多，也与之斗争了两年多的肝癌。而他的最后一次创作，正好也是他为韩延导演执导的抗癌电影《送你一朵小红花》献唱的同名主题曲。 这是赵英俊为自己留下的最后一首歌。歌手张靓颖在他的微博中悼念到：朋友说，你是吃止疼药在家录的《送你一朵小红花》，那之后每一次跟你聊天的结尾我都发你小红花的表情。 纵然告别的潇洒，留下了《送你一朵小红花》这样抗癌明志的歌曲，但这位“音乐鬼才”43岁的人生就这样戛然而止，实属遗憾。 赵英俊的离世，背后折射出的中国癌症现状，是癌症正在向更多中国年轻人伸出毒手；同时，肝癌作为具有“中国特色”的高发癌症，我们正面临着越发严峻的防控形势。 1 癌症的“魔爪” 正在伸向更多年轻人 傅彪，肝癌，42岁；梅艳芳，宫颈癌，40岁；姚贝娜，乳腺癌，33岁。这一次，这个长长的名单又要加上音乐人赵英俊。年轻人患癌，似乎成为了我们身边越来越常见的事件。 中国的癌症真的正在年轻化。 “周边越来越多的年轻人正在患癌”这样感性的认识或许不足以成为一个可信的证据，但中国年轻人患癌的数据，则实实在在的向我们说明了这个事实： 全国肿瘤登记中心的数据显示，2000年，20岁到39岁的年轻人每10万人有大约40个肿瘤发病，2013年变成了70个。13年间，涨了近80%。按照 2013年的人口统计数据进行计算，中国一年新增30万名年轻的癌症患者，平均不到两分钟就有一位。 当然，这个数据与我们不断加强的癌症筛查水平也有一定相关，但中国年轻癌症患者正在逐年增加，已经是个不争的事实。 权威杂志《柳叶刀·肿瘤》中曾有文章统计了全世界20-39岁年轻人的癌症图谱，并且按照国家，地区，经济情况进行了细致的分析。根据文章分析，中国是目前全球患癌年轻人最多的国家。 从数据分析上来看，中国年轻癌症患者除了数量最多以外，还有这个特点：年轻人患癌，女多男少！ 根据数据统计，在所有年轻的癌症患者中，女性几乎是男性的两倍！数量分别是63万和34万。 为什么年轻的女性会成为癌症偏爱的对象？这和癌症的类型有着密切的关系。 统计中我们可以发现，年轻人发病率最高的三种癌症分别是：乳腺癌，宫颈癌，甲状腺癌，这三种癌症的共同特点就是女性高发。 前两者就不用说了，基本是女性专属的癌症（极少数男性也会发生乳腺癌），而在年轻人中高发的甲状腺癌，男女患病比例大概为1：4，女性也大大高于男性。 尤其是乳腺癌。乳腺癌约占所有年轻人癌症的20%，每年全世界有近200,000年轻女性被诊断出乳腺癌，其高发年龄远远低于其他癌症。这是所有年轻女性都需要加强警惕的，一般来说，从三十岁以后就要开始注重乳腺癌的筛查。 值得强调的是，虽然女性癌症数量大，但是乳腺癌，宫颈癌，甲状腺癌整体死亡率都不高。 在癌症早筛、医疗水平更高的国家，乳腺癌存活率是91%，子宫癌88%，甲状腺癌更是高达99.7%！因此，只要遵循正规治疗，多数患者都不会被癌症击垮。 2 “中国特色”的癌症杀手 肝癌带来的威胁可以预防！ 赵英俊的离世，源于恶性程度强，难治程度高，同时也是具备“中国特色”的癌症——肝癌。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。 在中国，年轻人发病率最高的是乳腺癌，但死亡率最高的是肝癌。 从全球癌症数据来看，中国也是极少数肝癌最致命的国家之一。为啥中国这么多肝癌呢？ 原因很简单，就是肝炎病毒。所有肝癌发病率高的国家，都是肝炎病毒感染率很高的国家。 感染是癌症发病最主要的因素之一，这一点在肝癌患者身上尤为明显。乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）是导致肝癌的元凶之一，肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”，在中国尤为明显。 很多时候，肝癌，胃癌等癌症的发生会呈现家族性，一家同时几个人患病。最主要原因，就是大家都被同样的细菌或病毒感染，成为高危人群。 因此，做好肝炎病毒、幽门螺旋杆菌等致癌感染的筛查，做好相关疫苗的接种（肝炎疫苗、HPV疫苗等），能大大降低年轻人患癌的概率。 随着生活方式和时代的进步，对于乳腺癌，结直肠癌这类和现代生活方式密切相关的癌症，不仅数量在增加，发病年龄也越来越早，需要密切监控，并制定出符合中国特色的筛查指南。 面对癌症，预防是上策，筛查是中策，治疗是下策。 年轻人要避免癌症，首先坚持健康生活方式：戒烟，少酒，坚持运动，避免超重。 在这个基础上，还需要了解针对不同癌症类型有效的预防或筛查方式： 肝癌——乙肝病毒疫苗，丙肝病毒药物； 胃癌——幽门螺旋杆菌治疗； 白血病——避免电离辐射； 皮肤癌——避免紫外线； 乳腺癌——避免饮酒，乳腺x线筛查； 宫颈癌——HPV疫苗，宫颈涂片筛查； 结直肠癌——吃纤维丰富的蔬菜水果。 希望2021年，癌症不会再带走我们的亲爱之人。

文章来源：癌度   自2007年10月10日肝癌切除术至今，已然13年。 2017年留念照 十三年，在人的一生中不算长，也不算短。回顾这些年来，有痛楚、有喜悦，有失望和艰辛、也有希望和温馨，往事历历在目，真是令人百感交集感慨万千。 我年轻在职时，有较长的肝炎史，所以平时较注意体检。 2007年9月（时66岁），在亳无症状的情况下去做肝常规检查，B超发现肝占位，CT结论为”“考虑肝癌可能” 。 10月4日，入住东方肝胆外科医院，10月10日施” 右肝肿瘤切除术” ，病理报告为” 肿瘤5X6CM，肝细胞癌，团片型三级” 。术后月余又做了” 肝动脉插管化疗栓塞” 手术。 之后在2012年、2014年先后在复查中有过胰腺、肺转移的可疑点，所幸在观察和复查后被一一排除。 由于我发现较晚，查出时已属中晚期，肿瘤较大，边界欠清，无明显包膜又紧贴胆囊，手术切缘紧贴肿瘤，这些都是预后不良，容易转移、复发的重要因素。 因此，能平安渡过这些年实属幸运。 十三年来我保持3-6个月复查一次，坚持辅以中医药调理，至今各项检查指标都正常。 回顾一下，何以能平安渡过这不平凡的十几年呢？我有以下几点体会。 01 面对疾病首先一定要有好的心态 当从杨浦中心医院拿到” 考虑肝癌可能” 这“死神的黑色请柬” 时，由于谙熟“肝炎-肝硬化-肝癌三步曲”  ，我没有太大的惊恐和意外，就是想怎么这就” 中彩” 了呢？ 走出医院大门，只见外面阳光灿烂，又想这阳光灿烂的世界属于我的时日怕不多了吧？ 好在我性格开朗、乐观，想想自已年龄大了，已送走老的，孩子也已成家立业，还有了孙辈，除了放不下老伴外也无太多的牵挂。我就一个信念——怕也没用，要相信现代医学，要相信医生，自已“横竖横了”，该怎样就怎样吧。 但我也做了最坏的打算，在入院前写下了“我的留言”（遗嘱），把银行存折等都转到老伴名下。在这过程中我倒很平静，没落过泪、没失眠、没有胃口不好。而此时最受煎熬倒是家人和亲属。 手术时，我的兄弟姐妹从外地赶来，伴我度过了最痛苦和最艰难的生死关头。手术前后有几十人次的亲友、同学、同事到我病床前，给我安慰、加油、鼓劲。在治疗和康复过程中，亲友的关怀鼓励功不可没。 2008年11月，我加入癌症康复俱乐部，融入了这温馨的大家庭，融入这群体抗癌的氛围中，感觉到那阳光灿烂的世界又回来了。 我积极参加俱乐部的各项活动，在夏令营、病种活动、区块活动和交流中受益匪浅，同时也参加了展望爱友会等社团组织的活动。 这使我大大增强了抗癌的信心，也增加了许多治疗和保养的知识和经验。 我所在的杨浦区平凉块更是活动内容丰富多彩，年年有旅游、月月有聚会、每周有活动。还有歌咏沙龙、经络操等等。这都是精神食粮，充盈着正能量。无形中，“参加俱乐部活动”成为我生活中不可缺失的一部份，而且乐在其中。 在这大家庭的欢歌笑语中，不知不觉，十几年过来了。 02 要积极参加力所能及的体育运动 病后我又重拾之前因惰性而中止的太极拳运动，十三年来从未间断。坚持晨练，步行到公园与拳友打太极拳，每天活动近2小时。 郭林气功、太极拳等拳操活动动作不激烈，特别适合我们病友和老人。它能疏通经络、增强呼吸机能、有助心血系统健康、促进物质代谢从而全面增强身体免疫功能。特别是这些拳操中的“运气”、“腹式呼吸”过程中对体内脏腑有按摩作用，对我们患肝脏、胃、肠疾病的人特别有益。 俱乐部不是说有“话疗”、“戏疗”之说吗，那我们体育活动也可称“体疗”或“体育疗愈”吧。 03 旅游对人体身心具有良好的调节作用 我喜欢旅游。但我认为一定要量力而行，我主张病后（术后）一年内只能近郊一日游，三年内不远游。 十几年来，我在国内先后游览了海南、新礓、台湾等省二十多个地方的景点。国外到过吴哥窟，还与病友乘邮轮去过日、韩等国。  吴哥窟留念 青山绿水，明媚阳光和新鲜空气愉悦着我们，各地的古迹和历史文化让我们长见识、开眼界。每每进入景区令人心旷神怡，早己把疾病和痛苦抛到九霄云外了。 旅游确是我们祛病延年的好方法。这也可叫”游疗”或”旅游疗愈”吧。 04 参观艺术展览，有利身心健康 我们有幸生活在上海这样一个国际大都市中，有得天独厚的文化、艺术氛围。上海有几百个博物馆、美术馆，还有艺博会、双年展等各种展览，还有国际国内艺术精品不定期来沪展出。 十几年来，大到世博会、上海博物馆、中华艺术宫，小到徐汇艺术馆、长宁民俗馆，我参观了有几十次了。 光美术展览，我就参观过莫奈、梵高、徐悲鸿、刘海粟、吴冠中等名家作品展。凡有名家作品展览我都不会放过。还有新建不久的喜马垃亚美术馆的”敦煌-生命之歌”、龙美术馆等等。 每每进入这些艺术殿堂，边欣赏边感叹，陶醉于艺术享受之中，这不就是”艺疗”或”艺博疗愈”吗？ 05 良好的生活和饮食习惯至关重要 我在日常生活中除坚持锻练外，我不睡懒觉、睡午觉，不熬夜，不久坐。 我认为我们经过手术、化疗，身体较弱，中午适当午睡休息非常重要，卧床的体位有利血液回流养心养肝。另外烟酒不沾这也是必需的。 在饮食方面，因我们体弱，需要营养，光素食不可取，荤素搭配，不挑食不过量为好。 我一般早餐牛奶燕麦粥或薏仁莲子汤加鸭蛋、点心。午餐面食加鱼(黑鱼、泥鳅、甲鱼、昂刺等)或老鸭汤”山鸡”汤，配蔬菜(芦笋、西兰花、苦瓜等)。晚餐随家人随意而量少。我推荐大家吃”山鸡”，这是一种蛙类(稍小于牛蛙，色黑)，一些大的菜场有少数摊位有卖。此物高蛋白无脂肪、味美性凉，杀时不剥皮(保留胶原蛋白)，留肚(胃)可加枸杞等清炖。另外吃芦笋若刨皮，皮不可弃，可熬或泡汤当茶喝。 关于忌口，我认为不一定非得过于强调，死板遵守，嘴馋了少量吃些未赏不可。 但术后一两年内还是克制点，小心谨慎为好。我不信偏方，也不刻意地去吃保健品。只因外甥和侄女执意长期孝敬一些保健品，我就一直吃了十年，此外也服用过欧米伽3。 这也算是”食疗”或”饮食疗愈”吧。 这些年的体会一言难尽，写一下是为自己做个小结和回顾吧。五点体会和感悟也包含了不少病友的经验，我想这或许对我们的新病友多少有些堤示和帮助吧。当然这些见解也可能有不当之处，可望大家共同探讨指正。 最重要的是大家共同努力，勇敢、快乐地相伴着。再度过一个又一个“十年”。

念念不忘，必有回响！ 2020年12月28日，最受肿瘤患者关注的新一轮国家医保谈判结果终于来了： 肝癌划时代的一线靶向治疗药物 乐卫玛®（仑伐替尼）顺利纳入2020国家医保目录！ 这条重磅消息，正是肝癌患者们翘首以盼长达数年的希冀，长久的期待没有被辜负！这一次，肝癌患者的救命药进入了“可望又可及”的时代！通过仑伐替尼的治疗，肝癌患者可以获得更长的生存期，甚至手术切除治愈的机会！   这样的消息，在充满困难与挑战的2020年末发布，让这不平凡的一年画上了一个圆满的句号。   01 重磅靶向药物仑伐替尼纳入医保，“贴心”慈善过渡方案来了！ 如果说，仑伐替尼纳入医保目录是国家年末送给所有肝癌患者一份大礼的话，那么，仑伐替尼慈善方案的火速更新则是帮助患者们一双接力的大手，助力他们实现了“慈善-医保”的无缝对接。 大多抗癌药物的慈善援助项目会随着医保的公布而相继结束，导致从医保目录公布到医保正式执行期间产生了一段“窗口期”。在这期间，患者的药物支付问题如何解决，成了他们最大的担心和困惑，有的患者甚至考虑停药，等待医保政策执行。 众所周知，肝癌是恶性程度最高的癌种之一，一旦患者停止药物治疗，短时间内病情就可能产生大幅反弹，造成不可挽回的后果。要彻底解决患者们的后顾之忧，关键是做好慈善方案到医保执行之间的过渡，让仑伐替尼的治疗“0时差”。 为了确保需要仑伐替尼治疗的肝癌患者无忧渡过“窗口期”，可以持续接受仑伐替尼的治疗，中国初级卫生保健基金会及卫材公司在短短几天时间内及时出台了“卫爱续航”慈善政策的过渡调整措施，帮助患者无缝衔接到医保执行。   贴心！不让任何一位肝癌患者在治疗中“掉队”，正是我们对肝癌患者们的初心及坚持，也是我们期待仑伐替尼能为肝癌患者们带来最大疗效获益所进行的努力。这样人性化的慈善方案，是不是在寒冷的冬日感受到了一丝温暖？ 02 ‘卫爱续航’医保过渡方案，门槛再次降低，‘1+1’升级为‘1+2’   自2021年1月1日起 (含当日) 到医保价格执行之前，作如下调整：   向右滑动查看（图片可点击放大查看） 03 “十年磨一剑”的仑伐替尼，如何当得起中国肝癌患者的“救命药”？   整整十年的等待，仑伐替尼对中国肝癌患者的帮助不可估量。在仑伐替尼上市以前，中国的肝癌患者可以用“内外交困”来形容。对比其他高发癌种，肝癌领域的治疗手段一直都很匮乏。   2007年，肝癌患者迎来了第一个靶向药索拉非尼，但遗憾的是，它的疗效并不是十分理想。2018年11月，划时代的肝癌靶向药仑伐替尼正式登陆中国，终结了国内肝癌患者们的“十年药荒”，为中国肝癌患者带来了新的希望和曙光。   全球多中心III期REFLECT研究显示，在中国人群中，仑伐替尼实现了肝癌治疗的历史性突破，全面超越靶向药物索拉非尼。仑伐替尼的mOS达15.0月vs.索拉非尼10.2月，mPFS达9.2月vs.索拉非尼3.6月；客观缓解率(ORR)高达43.8%。   通过仑伐替尼的治疗，相当一部分的肝癌患者肿瘤病情会得到迅速控制，甚至使不可切除肝癌患者获得了根治性手术切除的机会。不论是临床试验还是真实世界数据，都充分证实了仑伐替尼卓越的疗效和安全性。   仑伐替尼在肝癌领域迭代式的疗效提升，改变了晚期肝癌患者的治疗格局。 04 联合免疫治疗惊喜不断- 以仑伐替尼为核心的联合治疗为患者提供更有效的用药选择   不是所有的靶向药都可以成就联合治疗的奇迹，而仑伐替尼做到了。大名鼎鼎的“王炸”组合（仑伐替尼联合PD-1抑制剂Keytruda）就是最好的案例。   KEYNOTE-524临床研究显示，在仑伐替尼与Keytruda联合治疗下，肝癌患者的客观缓解率达到了46%，中位生存期达到了22个月。   仑伐替尼纳入医保后，“王炸”组合不仅能使肝癌患者在治疗中得到更多获益，同时患者的经济负担也可以大大降低，治疗可及性大幅提升。   而在近期公布的2020年国家医保目录中，国产PD-1也被列入医保支付名录。在医保政策开始执行以后，肝癌患者们不仅可以享受到仑伐替尼纳入医保后带来的获益，同时还可以接受PD-1抑制剂联合仑伐替尼的最优治疗方案。在两类药物均纳入国家医保的情况下，过去的经济负担将被缓解，最优的治疗方案将成为每位患者都可及的治疗方式。   不论是单药治疗还是与PD-1抑制剂的联合治疗，仑伐替尼的治疗神话在越来越多的患者身上得以延续。如今仑伐替尼纳入医保，同时配合“贴心”的慈善过渡方案，全程为肝癌患者保驾护航，守护肝癌患者们无忧进入仑伐替尼医保报销时代。我们也相信，在癌症治疗日益进展的明天，仑伐替尼将给我们带来更多惊喜。     封面图来源：摄图网

肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，很多年来，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一获批的一线治疗药物。 近几年陆续批准了乐伐替尼（E7080）以及免疫治疗药物。PD-1抑制剂和抗血管生成药物的联合治疗逐渐超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要选择哪个治疗方案？一线治疗耐药后二线治疗怎么选择？ 最近发布的一篇文献，讲了德国柏林召开的专家学会共识，总结了晚期肝癌一线治疗、二线治疗的选择，以及支持这些选择的最新证据。下面带大家解读这部分内容。 肝癌，十年后更加严重的疾病 肝细胞癌是肝癌的主要亚型，主要的发病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。 肝癌的5年生存率约18%。到2030年，预计每年因为肝癌死亡的人数将达到100万人。过去30年，因肝炎病毒而引发的肝癌逐渐下降，但因非酒精性脂肪肝炎有关的肝癌在逐渐增加，主要原因是肥胖和糖尿病。这些情况在我国也逐渐严重。 在肝癌的临床研究中，使用最多的分期系统是巴塞罗那临床肝癌系统（BCLC），根据肿瘤负荷、肝功能、整体健康状况将肝癌分为A、B、C、D四个分期。根据这些分期制定不同的治疗措施。 图1 不同肝癌分期的治疗决策 在未来几年，针对可手术早期肝癌的新辅助治疗、辅助治疗也将成熟。一些临床试验最初的结果是负面的，经过不断探索和优化也重新燃起了希望。 TACE，弛聘肝癌治疗战场20年的老将 经动脉化疗栓塞术（TACE）曾经是中晚期肝癌的首选治疗方法，通过影像学将栓塞剂经导管注入肿瘤供血的动脉，将肿瘤血供堵住，达到治疗的目的。 TACE是在20年前创立的，那个时候晚期肝癌没有什么治疗方式。所以TACE也被用到了一些本来不适合肝癌患者身上，现在有了比较先进的全身治疗方式，需要重新审视TACE的作用，首要考虑的是TACE这个技术会导致肝功能受损，关于化疗药物的作用还存在一定争议。 除去严格选择适合TACE的患者，其次需要注意TACE什么时候停止。第二次进行TACE后没有产生治疗应答的患者生存期显著短。对于什么时候中断TACE治疗一直存在争议。临床实践中，应该注重及时评估TACE治疗后的效果以及患者肝部功能情况。 在这里提醒读者，使用TACE的时候，也要注重跟临床医生沟通，不要隐瞒自己的慢性病史。这个治疗并不是适合所有肝癌患者。 索拉菲尼，曾经的王者 索拉菲尼（多吉美）是第一个在晚期肝癌中展示疗效的靶向药物，这个药物具有多个靶点。在一项双盲的随机对照临床研究里，与安慰剂相比，索拉菲尼治疗后延长了患者的中位总生存期，安慰剂的中位OS是7.9个月，索拉菲尼的中位OS为10.7个月。 不完美的地方在于治疗应答率低，仅为2%。在亚洲的临床试验里也有类似的结果，其主要的患者是乙肝病毒感染引发的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白细胞与淋巴细胞比率低，肝脏局限的疾病，则往往更容易从索拉菲尼治疗中获益。 仑伐替尼，肝癌靶向治疗新秀 仑伐替尼曾经也被称之为乐伐替尼，代号E7080，也是一种传奇的靶向药物，具有多个靶点。在2017年一项随机，开放标签的III期临床试验中，仑伐替尼成为首个总生存期不逊于索拉菲尼的靶向药。在无进展生存期方面，仑伐替尼更优。索拉菲尼治疗晚期肝癌的中位无进展生存期为3.7个月，仑伐替尼的中位无进展生存期为7.4个月。 在治疗应答率上，仑伐替尼也显著优于索拉菲尼，仑伐替尼的治疗应答率是24.1%，而索拉菲尼的治疗应答率为9.2%。治疗之前肝功能状态是能否从仑伐替尼受益的关键，后续的研究表明，与索拉菲尼相比，肝功能较差的患者也能从仑伐替尼治疗中获益。 图2 晚期肝癌靶向药物的治疗靶点 阿特珠单抗联合贝伐单抗，首次超越靶向治疗 阿特珠单抗是PD-L1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂，贝伐单抗属于抗血管生成的靶点药物。这两种药物都是蛋白大分子药物。在一项名为IMbrave 150的临床研究里，证实贝伐单抗不仅具有抗血管生成的作用，还具有免疫调节作用，可以降低VEGF介导的免疫抑制作用，提高针对肿瘤的免疫攻击力量。 2019年ESMO会议上公布的临床研究表明，对照索拉菲尼的中位总生存期为13.2个月，而阿特株单抗联合贝伐单抗的中位总生存期尚未达到。 无进展生存期方面，索拉菲尼的中位无进展生存期为4.3个月，而阿特珠单抗联合贝伐单抗的中位无进展生存期为6.8个月。治疗应答率方面，阿特珠单抗联合贝伐单抗是索拉菲尼的二倍。 图3 阿特株单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌 阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗组中，有18个患者可见病灶完全消失，占比为6%。有71个患者病灶显著缩小达到了部分缓解，占比为22%。这部分患者将可能会有很长的总生存期。使用索拉菲尼的患者没有完全缓解的患者，只有19个患者出现部分缓解。 在治疗不良反应上，阿特珠单抗也优于索拉菲尼。只有7%的患者中止治疗，索拉菲尼是10%的患者因不良反应而中止治疗。 纳武利尤单抗，孤独的英雄 被称为O药的纳武利尤单抗单药PK索拉菲尼，在一项名为CheckMate-459的临床试验中，O药治疗的患者中位总生存期为16.4个月，索拉菲尼的中位OS为14.7个月，虽然O药延长了OS，但是没有显著的差异。 两个用药组的中位无进展生存期是类似的，分别为3.7个月和3.8个月。但是是在治疗应答率上，纳武利尤单抗的治疗应答率是15%，而索拉菲尼的治疗应答率是7%。 从研究来看，PD-1的单药冲击晚期肝癌的一线治疗会比较孤独，所以现在的很多临床研究是将PD-1与抗血管生成药物组合起来用。这可能会是晚期肝癌的主要治疗策略。 晚期肝癌一线治疗怎么选？ 目前来说在晚期肝癌的一线治疗里有三种方案，索拉菲尼，仑伐替尼和阿特珠单抗联合贝伐单抗。需要注意不管是那种治疗方法，都需要再开始的时候注意控制血压。肝功能状态对患者也非常重要。 图4 晚期肝癌一线治疗策略及疗效数据 与索拉菲尼相比，阿特珠单抗联合贝伐单抗首次延长了总生存期。治疗应答率则达到了27%，肿瘤突变负荷高的患者更可能受益于这个用药组合。而且不良反应比例要小很多。 因此很多专家认为，阿特珠单抗和贝伐单抗获批晚期肝癌一线治疗，将建立起一个新的治疗标准。 晚期肝癌的二线治疗 目前已经有3种药物获批用于晚期肝癌的二线治疗。这些药物是在之前索拉菲尼治疗后病情进展的患者身上展示了疗效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向药物，雷莫芦单抗是蛋白大分子药物。 瑞戈非尼：相比安慰剂，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌，将中位总生存期从7.8个月延长至10.6个月。如出现了手足综合征，则可能往往有较好的预后。 卡博替尼：相比安慰剂，卡博替尼将中位总生存期从8个月延长至10.2个月。无进展生存期也显著改善。疾病控制率是安慰剂的2倍，不良反应比例较高，68%患者出现三级以上的不良反应。越早接受卡博替尼治疗，患者获益越好。 雷莫芦单抗：相比安慰剂将中位总生存期从7.3个月延长至8.5个月。无进展生存期从1.6个月延长至2.8个月。不良反应上，雷莫卢单抗显著优于小分子靶向药。三级以上的不良反应比例仅为13%，安慰剂为5%。如患者肝功能较好，则更容易从雷莫卢单抗治疗中获益。 图5 晚期肝癌的二线治疗治疗数据 二线治疗选择上面的那个药物好，其实要看主要的准则，维持生活质量的同时尽量延长总生存期。但是上面这三个药没有直接对比过，它们的获批是与安慰剂对照。用药方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服药物，而雷莫芦单抗是需要静脉注射。 总结 1、经动脉化疗栓塞治疗（TACE）是BCLC-B期患者的局部治疗措施，但是选择TACE的时候需要进行多学科讨论。关注患者的肝功能、白蛋白和胆红素情况。如果有1-4个肿瘤，那么病灶不能超过3到8厘米，如果是单个病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治疗无效，及时换成全身性治疗。 2、一线治疗，阿特珠单抗联合贝伐单抗应该是一线治疗的新标准。如果因自身免疫性疾病不适合，则可以考虑仑伐替尼和索拉菲尼，如果考虑无进展生存期、治疗应答率则优先推荐仑伐替尼。选择时考虑副作用和患者喜好。 3、二线治疗，主要参考基于索拉菲尼一线治疗的中止原因。AFP是雷莫卢单抗二线治疗的一个参考指标，雷莫卢单抗治疗的不良反应较低。不管是那种治疗，都需关注血压控制。 参考文献 […]