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肝癌靶向单药治疗退居二线?跨越10年的单中心研究显示其“宝刀未老”

肝癌靶向单药治疗退居二线?跨越10年的单中心研究显示其“宝刀未老”

索拉非尼是第一个用于全身治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)的疗法。尽管联合治疗在肝癌领域的应用范围逐渐扩大,但靶向单药仍是大多数的患者的选择。此前,为了确定索拉非尼治疗反应的预测因素,在SHARP和AP试验中进行了预先计划的亚组分析。在这些研究中观察到亚组之间(基于ECOG评分,肿瘤负荷,年龄和乙型肝炎病毒感染)的相似结果,索拉非尼在所有亚组中提供治疗生存获益(尽管在SHARP试验中,该益处在肝外扩散患者中不那么突出)。 本研究旨在评估索拉非尼治疗后的生存期和进展时间(TTP),以及确定自2008年索拉非尼国内获批上市以来,单个中心的连续队列患者更好的生存期和TTP的相关因素。 索拉非尼一线治疗晚期肝癌 不论Child-Pugh状态均可获益 这是一项回顾性队列研究,包括2008年1月至2018年12月期间接受索拉非尼治疗HCC的所有成年患者。对长期幸存者进行了亚组分析,在开始使用索拉非尼后存活超过12个月的患者被认为是长期幸存者,接受索拉非尼治疗的患者的预计总生存期(OS)约为10个月。 研究共入组68例患者,9名患者因治疗持续时间低于31天而被排除在外。44.1%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。39名患者(57.4%)被归类为Child-Pugh A,29名(42.6%)被归类为Child-Pugh B。微血管侵犯(MVI)存在于25%的患者中,25%的患者者有其他肝外转移。 存活患者的中位治疗时间为15个月。研究结果显示,所有患者的中位生存期为10个月(IQR 6.0-14.8)。Child-Pugh A患者的中位生存期为11个月(IQR 6.0-18.0),而Child-Pugh B患者的中位生存期为9个月(IQR 5.0-14.0)。 总体TTP中位数为5个月(IQR 2-7)。Child-Pugh A患者的中位TTP为4.5个月(IQR 4.5-6.8),Child-Pugh B患者的中位TTP为5.0(IQR 2.5-10.0)。在单变量分析中,MVI和病灶大小(LS)与TTP大于5个月有统计学相关性(HR 2.80,95%CI 1.47-5.35;HR 2.10,95% CI 1.08–4.11);根据年龄、性别、糖尿病、Child-Pugh 和 BCLC 评分进行调整的多变量分析证实,MVI与TTP 短于5个月独立相关(MVI:HR 3.42,95% CI 1.72–6.81)。 在接受索拉非尼治疗的患者中,52名患者(76.5%)报告了至少一种副作用(任何等级)。最常见的不良反应是腹泻(38.2%),厌食(30.9%),疲劳(29.4%),皮肤反应包括手足综合征(17.6%),恶心(13.2%),呕吐(11.8%),动脉高血压(2.9%)和发音障碍(1.5%)。在发生不良事件的患者中,57.7%是Child-Pugh A患者,42.3%是Child-Pugh B(p = 0.087)。 索拉非尼已被证明对晚期肝细胞癌患者有益。然而,关于索拉非尼在Child-Pugh B患者中使用的数据很少。既往的一项前瞻性地评估了用索拉非尼治疗的晚期HCC患者,并观察到Child-Pugh A患者(11.1个月)的生存率高于Child-Pugh B患者(4.5个月)。另一项研究也报道了接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A患者的生存期为10个月,而Child-Pugh B患者的生存期为3.8个月,两组患者的不良事件相似。Child-Pugh B患者的不良结局也在其他研究中得到证实,大多因为肝功能不全或肿瘤扩散的临床特征的发展。 在本研究中,Child-Pugh组之间的生存率没有统计学差异,与先前描述的研究结果相反。TTP在Child-Pugh小组之间也相似。此外,一些真实世界研究分享了类似的结果,显示接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A和B患者在生存率方面没有差异,但在人群和OS中具有显着的异质性。此外,在本研究分析中,原发性LS大于5 cm,AFP高于50 ng / mL,并且没有局部区域治疗(LRT)病史与较高的死亡率显著相关。然而,只有LS和AFP是死亡率的独立预测因子。   ❖

半夏
不同病因不同生存结果,HBV相关性肝癌一线治疗优选什么药物?

不同病因不同生存结果,HBV相关性肝癌一线治疗优选什么药物?

世界人口中约有3.6%(超过2.48亿人)长期感染乙型肝炎病毒(HBV)。HBV患病率与全球肝细胞癌(HCC)发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中,HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%,这一比例在中国肝癌患者中更多,约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢? 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中,共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期(OS)。,次要终点为无进展生存期(PFS),至疾病进展时间(TTP)和肿瘤客观反应(ORR)。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%;索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%,在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例(34.1%)和46例(52.3%)患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗,包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名(75%)和67名(76.1%)患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示,在HBV相关的晚期HCC患者中,仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势(HR=1.46;95%CI 0.97-2.22,对数秩试验p = 0.070)。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月(95% CI 4.6-9.3个月),索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月(95% CI 6.2-12.2个月)。 在HBV病因的HCC患者中,仑伐替尼治疗不会延长PFS(HR = 0.75;95%CI 0.51–1.10,对数秩试验p=0.134),尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS(仑伐替尼与索拉非尼,4.6 vs 2.4个月)。 关于TTP,用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP(HR 0.49;95%CI 0.29-0.82,对数秩测试p = 0.018)。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月(95%CI 2.8-7.5个月),而索拉非尼治疗的患者为2.5个月(95%CI 2.0-2.9个月)。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时,在2(4.5%)中观察到CR,在6(13.6%)中观察到PR,在26(59.1%)中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中,3例(3.4%)观察到CR,1例(1.1%)观察到PR,38例(43.2%)观察到SD,44例(50.0%)患者观察到PD。因此,与索拉非尼相比,仑伐替尼的ORR(18.2% vs 4.5%,p=0.020)和DCR(77.3% vs 47.7%,p=0.001)更好。 总的来说,在REFLECT国际III期试验中,OS的亚组分析显示,与其他病因相比,在HBV病因学中,仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果,与索拉非尼相比,仑伐替尼治疗未显示延长的OS(7.0 vs 9.2个月,p = 0.070)。在接受仑伐替尼治疗的患者中,中位PFS也没有延长(4.6 vs 2.4个月,p = 0.134)。然而,用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者(5.2 vs 2.5个月,p = 0.018)。此外,接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案: 死亡风险降低超40%,安全可耐受 众所周知,目前,肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外,还有新兴的联合治疗方案,包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物(“双达”)方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证,而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢?一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果,研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析,结果显示,HBV和HCV感染所致的肝癌患者,在三项研究中,免疫治疗后都有明确的总生存期(OS)获益(HR=0.64),但非病毒性肝炎所导致的肝癌,获益并不明显。 因此,联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前,现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此,我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示,中位随访时间15.6个月,全球数人群“T+A”组中位总生存期(mOS)达到19.2个月,较索拉非尼降低34%死亡风险(HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85);而在中国亚群中,mOS达到了24.0个月,优于对照组的11.4个月(HR=0.53; […]

半夏
癌症死亡率连年下降1.2%!赫捷院士团队发布中国最新癌症数据

癌症死亡率连年下降1.2%!赫捷院士团队发布中国最新癌症数据

癌症,已经成为中国一大居民健康问题和导致死亡的最常见原因之一。 近日,赫捷院士团队于JNCC发表2016年中国癌症数据,同时对比了2000-2016年癌症的发生率与死亡率变化趋势。本研究共纳入381565422个癌症登记数据(193632323个男性和187933099个女性),占全国人口的27.6%。 研究截图 今天,“医学界肿瘤频道”就带你抽丝剥茧,阅读这份最新的中国癌症数据,揭示其数据变化背后的规律。   关键数据1: 总新发病例4064000 男性最常见癌症为:肺癌(24.6%)、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌 女性最常见癌症为:乳腺癌(16.72%)、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃癌 关键数据2: 城市年龄标准化肿瘤发病率比农村更高:189.7/100000 vs 176.2/100000 城市结直肠癌、肺癌、女性乳腺癌以及前列腺癌发病率更高 农村消化道肿瘤,包括食管癌、胃癌、肝癌年龄标准化发病率更高 关键数据3: 2000-2016年男性总发病率保持稳定,但女性年均增长2.3% 关键数据4: 总死亡病例数2413500 导致男性肿瘤患者死亡最常见的癌种为:肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌 导致女性肿瘤患者死亡最常见的癌种为:肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌 关键数据5: 城市年龄标准化肿瘤死亡率比农村低:102.8/100000 vs 106.1/100000 城市结直肠癌、肺癌、女性乳腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴瘤和白血病年龄标准化死亡率比农村更高 农村消化道肿瘤,包括食管癌、胃癌、肝癌年龄标准化死亡率更高 关键数据6: 总体死亡率年均下降1.2% 主要是由于食管癌(4.1%)、胃癌(3.4%)、肝癌(2.7%)和肺癌(0.6%)死亡率下降 但前列腺癌(4.6%)、结直肠癌(1.3%)和胰腺癌的死亡率上升 女性宫颈癌、甲状腺癌和乳腺癌死亡率上升 女性食管癌、胃癌、肺癌和肝癌的死亡率下降 中国癌症数据变化,可能是这些原因 2016年的发病率、死亡率以及2000-2016年的癌症数据变化趋势反映了我国肿瘤诊疗、防治水平的进步,同时一些政策的实施也将对肿瘤发生、死亡数据产生一定影响。 ▌ 老龄化趋势明显,癌症负担或将进一步加重 年龄增长一直是导致肿瘤发生的独立危险因素。随着中国老龄化社会严重,中国癌症的负担将会进一步加重。 在这种情况下,普及肿瘤的早筛查、早诊治相当重要。相比晚期肿瘤,早期肿瘤预后较好,生存期长,早期治疗和控制可以有效降低癌症疾病负担。 ▌ 吸烟仍是致癌的一大因素 中国有全世界最庞大的吸烟人群,约3.5亿烟民和7.4亿被动吸烟者,这极大增加了肺癌等癌症的发生风险。既往研究发现,在中国,吸烟是导致20%癌症患者死亡的原因。 在欧美国家,禁烟政策已经初见成效。根据美国发表的最新癌症数据,美国癌症死亡率下降32%,其最大原因是肺癌死亡率下降。但在我国,仅少数城市做到了室内禁烟。还有许多地方的人生活与工作环境中接触二手烟。 此外,不吸烟的女性人群中肺癌的发病率也以年均2.6%的速度上升。这或许与厨房油烟和空气污染有关。 ▌ 肥胖人数增加,结直肠癌、乳腺癌发病风险上升 随着中国居民生活水平上升、生活压力大以及缺乏锻炼,肥胖人群不断增加。2004年-2018年,中国肥胖患病人数从3.1%升到了8.1%。值得注意的是,我国肥胖人群和缺乏锻炼人群仍在不断增加。 因此,健康的生活方式、饮食以及充分体育锻炼,将会降低中国约40%癌症发生率与死亡率。 ▌ 甲状腺癌过度检查值得关注 近年来,在所有癌种中,甲状腺癌的发病率大大提高,但死亡率较为稳定,这可能是与甲状腺癌过度筛查与社会经济水平进步有关。 ▌ 国家预防政策的实施降低肝癌发病率 在本次发布的中国癌症数据中,肝癌发病率下降。这与水质改善、乙肝疫苗以及黄曲霉素污染食物摄入减少有关。自从2002年以来,新生儿乙肝疫苗已经完全免费。在2015年,乙肝疫苗接种率已经达到99.6%。 ▌ 内窥镜检查发展降低食管癌发生率与死亡率 内窥镜检查已经被证明是降低食管癌发生和死亡率的有效方法。它在食管癌的早期诊断以及肿瘤筛查中起到重要作用。尤其是在中国某些食管癌高风险区域应用,将有利于进一步食管癌的发生率与死亡率。 上消化道肿瘤病例数的下降趋势,可能进一步支持内窥镜检查在上消化道肿瘤高风险地区推广应用。   参考文献: [1] […]

半夏
GPC-3:肝细胞癌治疗的新型和有希望的靶点

GPC-3:肝细胞癌治疗的新型和有希望的靶点

众所周知,尽管肝癌的突变基因众多,包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变,但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。因此,目前肝癌所用的靶向药物均为抗血管生成药物,并不针对特对靶点。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率一般都不高。 Glypican-3 (GPC3)是一种膜相关蛋白多糖,在肝细胞癌(HCC)中特异性上调,但在正常肝组织中很少或不表达,使其成为HCC的理想诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行中,最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人兴奋的结果,包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、免疫检查点阻断联合治疗和嵌合抗原受体(CAR) T或NK细胞。 GPC3与HCC诊断及预后的相关性 GPC3在HCC诊断和预后中的作用正逐渐被认识。肿瘤细胞中GPC3水平升高与预后不良有关。与GPC-3阴性患者相比,GPC3阳性患者的五年生存率显著降低(54.5 vs 87.7%,P = 0.031),许多研究也证明了GPC3水平与HCC预后之间的这种关联。 早期识别GPC3阳性也可能预测切除术后肿瘤复发,GPC3被认为是无病生存期(DFS)的独立预后因素。此外,已经开发了一种可行的基于GPC3的免疫磁性荧光系统(C6 / MMSN-GPC3)来鉴定HCC患者血液中的循环肿瘤细胞(CTC),进一步有助于早期诊断和预后确定。 靶向GPC3的靶向治疗方案 01 单克隆抗体 GC33是一种针对GPC3 C末端的重组、人源化、高亲和力单克隆抗体。在临床前评估中,发现GC33以抗原依赖性方式促进抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示,GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月,mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明,GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。可以看出,尽管GPC3是一种特征良好的HCC相关抗原,抗GPC3治疗策略的临床成功有限。 02 双克隆抗体 鉴于靶向GPC3的单克隆抗体的临床反应率较低,已经研究了双特异性抗体。其中一种双特异性抗体ERY974是一种具有共同轻链的人源化IgG结构T细胞重定向抗体(TRAB),可以与GPC3和CD3结合,通过T细胞效应器的作用促进细胞毒性。ERY974在对免疫检查点(如PD-1和CTLA-4)抑制剂治疗无反应的肿瘤中也显示出显著的非免疫原性抗肿瘤作用。该抗体的 I 期临床试验正在进行中(NCT02748837)。 GPC3/CD47是一种靶向GPC3和CD47的双特异性抗体,通过识别这两种抗原可有效预防肿瘤生长。与单独使用抗 CD47 抗体相比,该抗体具有较长的血清半衰期,无不良全身效应。该抗体比在小鼠异种移植模型中使用单个抗CD47抗体或单个抗CD47和抗GPC3抗体的组合治疗更有效。综上所述,这些结果表明,抗GPC3双特异性抗体可能是未来HCC的潜在治疗方法。 03 GPC3衍生的肽/DNA疫苗 除了靶向GPC3的抗体外,GPC3衍生肽/DNA疫苗的应用是治疗HCC的另一种潜在有吸引力的选择。一项II期开放标签单臂试验招募了40名接受过手术或射频消融术的HCC患者。在治疗后的一年中,接种了10次疫苗,接受疫苗的手术/射频消融术的患者的复发率明显低于仅接受手术治疗的患者。 33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验,研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准,4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小,并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。 04 GPC3 CAR-T/NK细胞 近年来,CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效,特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止,已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签,剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者,2名受试者提前退出,无法进行评估。研究结果显示,在9例可评价受试者中,4例获得部分缓解(PR), 3例获得稳定疾病(SD), 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%,疾病控制率为77.8%。 05 抗GPC3和ICI的组合 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂(ICI)可能是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 Codrituzumab 联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明,这些药物耐受性良好,可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中,1例被诊断为PR,10例为SD(包括1例未经证实的PR),其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效,并可能具有治疗HCC患者的潜力。 靶向GPC-3可能的不良反应 虽然表现出很大的疗效,但靶向GPC3的毒性必须引起注意。在GPC3抗体治疗中,GC33在HCC中耐受性良好,最常见的不良事件(AEs)是淋巴细胞计数(77%)和NK细胞计数(77%)的减少,没有报告4级或5级AE。当GC33与抗PD-L1抗体联合使用时,天冬氨酸氨基转移酶增加,淋巴细胞计数降低,≥3级AE发生率增加。 在GPC3疫苗治疗中,有报道称第二次注射后有患者患有肿瘤溶解综合征,导致高烧,肝功能衰竭和死亡。因此,研究人员需要优化卓越的肿瘤杀伤能力和严重肿瘤溶解综合征之间的平衡。 在GPC3 CAR-T治疗中,最常见的3/4级不良事件是血液毒性,主要是由于淋巴耗竭引起的短暂性淋巴细胞计数减少。此外,细胞因子释放综合征(CRS)是一种由免疫细胞激活和促炎细胞因子释放引起的急性炎症综合征,应认真对待。 总结 肝细胞癌的生存率极差。为了改善这些患者的预后和生活质量,有必要发现和开发治疗该疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌症特异性,目前正在作为癌症靶向治疗和免疫疗法的靶点进行全球研究。一系列针对HCC的抗体目前正在临床和临床前试验中。然而,单一的抗GPC3抗体疗法并不能完全杀死肝癌,这可能需要在肿瘤细胞中达到高靶标饱和度才能诱导任何有益效果。双特异性抗体同时识别抗原上的不同表位,克服了传统单克隆抗体的缺点,在动物实验中显示出优异的效果,但这些结果需要在临床试验中得到验证。基于GPC3的免疫疗法,如CAR-T和TCR-T细胞疗法,同样引起了全世界的关注。 总的来说,探索新靶点和联合疗法是HCC研究的未来方向。同时,GPC3与肝癌特别相关,尽管它在HCC诊断中有用,但单个标志物无法满足临床治疗应用的需求。虽然使用一组多个标记物可以大大提高早期癌症检测的速率,但这只会加强HCC的疑似诊断,因此需要进一步探索提高这些标志物的敏感性和特异性。

半夏
以多纳非尼为基础的三联方案攻陷晚期肝癌一线,两个疗程即达PR

以多纳非尼为基础的三联方案攻陷晚期肝癌一线,两个疗程即达PR

免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批,靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究,局部治疗的作用也逐渐体现。多种靶向+免疫+局部治疗的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就。此次,来自中山大学附属第三医院介入科的柏明军医师给大家分享了一例晚期肝癌患者,在接受了多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后,两个疗程即达部分缓解(PR)。 患者入院经过和整体情况 患者男性, 61岁,乙肝病史30余年,右上腹闷痛1周,当地医院彩超示:肝右叶占位性病变,为进一步治疗入我科。   查体:神清,对答切题,心肺查体无特殊,腹部软,右上腹轻度压痛、无反跳痛,移动性浊音阴性,双下肢无明显水肿。ECOG评分为1分;Child-Pugh A级(5分)。   实验室检查: 白细胞计数 11.54*10^9/L、血红蛋白浓度 150.0 g/L、血小板计数 381*10^9/L;AST 30 U/L 、ALT 38 U/L、 ALB 35.2 g/L 、TBIL 7.78 umol/L、DBIL 2.56 umol/L;AFP 161.3 ng/ml;乙肝表面抗原 阳性、HBV-DNA定量 3.76E+6 IU/ml。   影像学检查: 2021年9月14日,行上腹部CT平扫+增强扫描,结果显示:肝S6段原发性巨块型肝癌并多发子灶形成;门静脉右后支受侵;右侧心膈角区淋巴结稍大;肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节(2枚),待排除子灶可能;右侧肾上腺结节,考虑转移瘤;肝硬化,门脉高压,脾稍大,食管胃底静脉、脾静脉曲张;肝多发囊肿;慢性胆囊炎。同时,根据外院CT增强报告提示,考虑患者伴有静脉癌栓。 诊断:CNLC IIIa期原发性肝癌,ECOG 评分 1分;肝功能Child-Pugh A级(5分);慢性乙型肝炎肝硬化。 抗肿瘤治疗经过 考虑到患者存在影像学可见血管血栓,本例患者确诊为IIIa期肝癌,根据指南推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。   经多学科诊疗(Multi disciplinary team MDT),患者于2021年09月17日行TACE术:注入Callisphere(100-300um,负荷THP20mg),碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年10月19日复查,行上腹部CT平扫+增强扫描,结果显示:肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后,瘤灶存活,较前缩小,肝S6包膜下子灶增大,累及邻近肝包膜;门静脉后右支受侵;右侧心膈角区淋巴结稍大;肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节(2枚),较前相仿,可疑肝S4、S7新发子灶;右侧肾上腺结节较前缩小,考虑转移瘤。   2021年10月20日再次行TACE术:注入Callisphere(100-300um,负荷THP20mg),碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后继续予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年11月26日第二次复查,上腹部CT平扫+增强扫描结果显示:肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后,瘤灶存活,较前缩小,肝S6包膜下子灶缩小,累及邻近肝包膜;门静脉后右支受侵;右侧心膈角区淋巴结稍大,较前缩小;肝S4、S7子灶较前缩小,原肝S8、肝S2段包膜下结节(2枚)未见显示;右侧肾上腺结节较前缩小,考虑转移瘤。此次疗效评估为部分缓解(PR)。两次复查结果中,疑似肝右静脉癌栓并未发生明显变化。 […]

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基于NCCN指南的肝癌系统治疗现状

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半夏
三联方案崛起,卡瑞利珠单抗加入战场,携手多款抗血管生成药物,DCR高达100%

三联方案崛起,卡瑞利珠单抗加入战场,携手多款抗血管生成药物,DCR高达100%

作为首个获批肝癌二线单药治疗的国产PD-1,卡瑞利珠单抗探索的脚步从未停下。II期RESCUE研究长期随访的OS更新数据提示,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(“双艾”组合)一线治疗队列中位OS为20.1个月,2年OS率为43.3%。目前,一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。 随着联合治疗的盛行,越来越多的研究结果证实,免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效。前期研究表明,TACE联合阿帕替尼可改善大肝癌患者的OS和PFS。在本研究中,研究人员旨在评估TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗在晚期HCC患者中的治疗效果。 这是一项单中心回顾性研究,在2017年3月至2021年5月期间,共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗,AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期(OS),次要终点为客观反应率(ORR),疾病控制率(DCR)和不良反应(AE)。 研究结果显示,TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月,而AC组患者的中位OS为13.1个月(HR 0.41,95% CI = 0.22–0.77,P = 0.005)。亚组分析结果显示,TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处:年龄小于65岁,ECOG评分为1,Child-Pugh B分型,AFP≥200ng/ml,男性,肝硬化,乙型肝炎感染。 以mRECIST 1.1标准进行评估,两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%),P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%),P=0.001]。 在安全性方面,由于TACE+AC组额外进行TACE治疗,TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外,两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。 除了上述研究外,其他以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也显示出了优异的疗效。22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者被纳入一项回顾性研究。在22例患者中,主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%),Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中,只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量,1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中,ORR分别为96%、94%,DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月),中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明,ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外,Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p < 0.005)与较短的OS和PFS相关。肝内转移与较短的OS相关(p= 0.030),但与较短的PFS无关(p= 0.333)。 近年来,不可切除的肝细胞癌的治疗方法迅速发展。治疗方案包括TACE、多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂已被应用于不能切除的肝癌患者。但单药治疗的疗效仍有待提高,联合治疗可为患者提供额外的临床益处。这两项真实世界的回顾性研究结果均显示,在不可切除的HCC患者中,以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案有更好的客观缓解率和总生存结局。 […]

半夏
餐桌上的致癌物:这些你眼中的「饕餮美食」,正在悄悄增加你的患癌风险!

餐桌上的致癌物:这些你眼中的「饕餮美食」,正在悄悄增加你的患癌风险!

“吃什么?如何吃?” 这是“好吃”的中国人每天面临的终极问题。日子越来越好,人们的追求也慢慢从吃饱过渡到了吃好,甚至变着花样追求食物的新鲜刺激。这样子固然是满足了口腹之欲,但患癌的风险,也从这些特殊的食物中被吃下腹中,“癌从口入”。 今天,我们就来说说那些餐桌上最容易致癌的食物。 一、炭火烧烤,滋滋冒出的除了诱人的香味,还有急剧升高的患癌风险   让人垂涎三尺的美食纪录片“人生一串”中,有这么一句台词:“没了烟火气,人生就是一段孤独的旅程,这话简直就是为烧烤量身定制”。 确实如此,烧烤的精髓之处就在于炭火翻转时食材的油脂与炭火接触时迸发出的诱人香味,这是让我们欲罢不能的味道,也是烤箱或电烤炉无法实现的美味。 从科学来解释这个问题,我们同样说得通:当我们用木炭进行烧烤时,一系列复杂的化合作用会给食物带来丰富的风味物质,例如烤鸭中的果木香、火腿中的烟熏味,都是同样的原理。 这些特殊的风味物质,就是烧烤吸引我们的核心所在。殊不知,与这些风味物质同时诞生的,还有大量的致癌物! 苯并芘(ben bing bi) 苯并芘是一种早已被世界卫生组织列为I级致癌物的物质,而在进行炭火烧烤时,肉类中的油脂滴到炭火上就非常容易产生大量的苯并芘,并随着烧烤烟附着在食物上。 苯并芘的多少与烧烤时产生烟气的多少直接相关,烤的温度越高、食物离火源越近、肉类的脂肪含量越高,苯并芘就越多。 当我们肆意享受五花肉和肥牛烧烤的畅快时,殊不知大量的苯并芘也随之进入了我们的身体,为日后的患癌“打下基础”。 杂环胺   除了苯并芘以外,杂环胺也是烧烤中存在的主要致癌物之一。当肉类烧烤时,高温形成的热反应会让食物中的氨基酸与葡萄糖产生反应,形成杂环胺。 烧烤温度越高,杂环胺的产生量越大。有研究表明,温度达到200度以上时,烤肉中杂环胺的含量会比温度在150度时产量高10倍,而碳火烧烤的平均温度大概在200-250度之间。之所以说烧烤是最不健康的烹饪方式,是非常有道理的。 当然,在医学界有一句俗话叫做:“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”。少量的一顿两顿烧烤并不会给人体带来巨大的影响,但当我们真正实践了东北哥们口中“一天三顿小烧烤”的话,那这些致癌物对我们的影响是巨大到我们可以预见的。 二、 自制、土榨花生油,你以为的“纯天然”,其实可能暗含患癌风险!   当人们对食物的追求越来越高,“绿色、纯天然”就成为了人们追求的饮食目标。一些打着“纯天然无添加”的家庭作坊由此应运而生,正好契合了部分人群盲目追求“土法制造”的心理(这部分人主要集中在“相亲相爱一家人”微信群的长辈中)。 打开购物软件APP,搜索“土榨花生油”或“自制花生油”,各种产自家庭作坊,号称绿色天然的土榨花生油多不胜举,销量竟然并不算差。 殊不知,你以为你买到了“健康”和“醇香”,实质是你可能买回了一桶致癌的毒药! 花生、谷物等农作物在储藏时由于大量堆积,不可避免的会出现部分发霉的情况,这种情况在小作坊中尤其常见。而这类谷物在发霉的过程中会产生一种叫做“黄曲霉素”的强致癌物,与肝癌的发生密切相关。 在食品安全领域,所谓的“自制花生油”通常都是黄曲霉素的重灾区,家庭小作坊没有足够的科学手段预防和处置花生油中可能存在的黄曲霉素。 而与之相反的是,大型生产企业有着足够科学的储存方式与先进的黄曲霉素检测与处理方式,能确保出厂的花生油中不含有这类强致癌物。 事实上,目前的大型食物企业的先进生产工艺完全能确保出厂食材的营养卫生,远比所谓的“土制”安全健康的多,同样的情况适用于大多数食材。 三、再有人让你“趁热吃”,你可以义正严词的拒绝,这样大幅增加癌症风险   严格来说,我们要拒绝的“趁热吃”,不是一种食物,而是一种非常不好的饮食陋习。 中国是全球食管癌最高发国家之一,发病率远超过欧美发达国家。根据权威数据《中国癌症统计》显示,仅在2015年,中国就有48万人被新诊断为食管癌,38万人因此而去世。食管作为每天承载了我们那么多食物进入胃肠道的通道,就因为“趁热吃”这三个字的陋习,受到了太多不应该受到的伤害。 这样的说法并不是空穴来风。在中国的河南、河北及太行山区域,有一个非常特殊的癌症发病现象:这个区域的食管癌发病率比全世界平均水平高出100倍左右;而除了中国以外,伊朗也是世界上著名的食管癌高发地区之一。 这几个区域都有一个共同的特点:喜食滚食。在流行病学调查中,研究者们发现这个地区的居民更喜欢食用滚烫的食物,例如滚烫的粥、滚烫的茶等。2016年,世界卫生组织第一次把65℃以上的饮品,统统定义为2A类致癌物。 太烫的东西与食管癌有什么关系呢?其中关键的原因在于:滚烫的食物或水会反复造成食管的损伤和修复。 滚烫的东西经过我们的皮肤,我们一定会被烫伤。在这过程在我们的食道同样会发生,只是喜食滚食的我们没有感受到而已。细胞们一旦损伤,就需要修复,实际上就是细胞的重新分裂生长。懂得生物学原理的朋友们一定了解,细胞的生长模式就是不断分裂,从1到2,从2到4······而每一次细胞分裂,都需要DNA全部复制一遍。 在微观层面的无数次分裂,不可能每一次都是完美无缺的。非常小概率的情况下,细胞在分裂中会出现基因突变。这类突变是随机的,绝大多数时候并不致癌,只有很少机会造成重要致癌基因突变。 但如果长期吃烫的东西,导致食管上皮细胞反复被伤害,反复修复,反复细胞分裂,反复突变,那导致癌细胞的概率就会大大提高了。 不论是口腔还是胃肠道黏膜上皮,亦或是食道内壁,其正常耐受的温度在40℃-60℃,一旦遭受到50℃-60℃以上的热刺激,就容易发生损伤,更可能烫伤。 长期反复刺激,人体食管“黏膜屏障”被破坏,会使得水肿的黏膜发生异形性改变、不典型增生,最终导致癌变。 我们要注意的是,理论上是任何65℃以上的饮品,不管是咖啡,茶,还是妈妈煲的汤,均是如此。咖啡和茶里都含有一些有益的化合物,有研究甚至表明喝咖啡或喝茶或许能防癌。大家爱喝就喝点儿,但请放凉点再喝。 四、餐桌上的致癌物五花八门,还有这些需要注意   事实上,以上三点只是餐桌上的致癌物中非常小的一个部分,容易引起癌症风险上升的食材还包括了: ● 未进冰箱的隔夜饭菜(亚硝酸盐只是很小的一个部分,更危险的是其中大量繁殖的细菌); ● 槟榔(口腔癌的最主要原因之一); ● 生肉(例如生腌海鲜、生鱼片等,其中的寄生虫会严重影响人体健康,甚至导致癌症); ● 大量腌制食品; ● 未焯水处理的龙爪菜、鱼腥草(含有马兜铃酸,是诱发肝癌的原因之一); […]

小D
雾里看花,如何从循证医学选择最佳肿瘤免疫治疗方案

雾里看花,如何从循证医学选择最佳肿瘤免疫治疗方案

如果不幸诊断为肝癌(HCC),如何尽可能获得最佳治疗方案?如何成为不幸中的万幸? 诊断为肿瘤后,一线治疗至关重要。首次用药的方案,最大程度地影响整体治疗的效果。不分一二线地直接把不同治疗方案放在一起看疗效,是不科学的。 国内外权威推荐   肝癌一线怎么治疗? 纵观国外指南的更新,我们可以看出,免疫联合贝伐珠单抗已成为国外指南的一线治疗优选,而酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药的时代已经过去,仅使用索拉非尼或仑伐替尼已经不再是肝癌一线推荐的优选方案。 中国作为肝癌大国,也极具重视肝癌治疗以及肝癌指南更新。 2022年初,国家卫健委发布了最新版《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》,将“信迪利单抗+贝伐珠单抗” 、“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”两个免疫联合贝伐方案纳入肝癌一线系统治疗方案,与国际指南同步;另外,《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》也一致一线推荐双达方案(信迪利单抗+贝伐珠单抗),中国特色“双达”方案获三大满贯。 为什么“双达方案”是晚期肝癌患者 一线治疗“优选临床方案” 想要获得国家药监局认证,还是需要有两把刷子的,更何况各大指南均推荐一线使用。接下来我们来看看这个研究的厉害之处吧! 中国人群样本量最大 与其他全球临床研究不同,双达方案研究纳入是纯中国肝癌人群574例,是目前几个PD-1、PD-L1中中国肝癌患者数最大的III期研究(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是全球人群,欧美人群跟咱中国人群体质特征是不一样的),而且双达研究入组的绝大多数(94.5%)是乙肝相关肝癌,因为中国是乙肝大国,很多乙肝患者疾病进展为肝癌,所以说双达研究纳入的患者更符合中国患者特征。对中国肝癌患者来说,双达方案的疗效更具参考价值。 疗效过硬 双达方案能获批适应症还是离不开它过硬的疗效数据,OS(总生存时间)和PFS(无疾病进展时间)都和国际方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗疗效相当,而其它PD-1药物比如替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗,均没有肝癌一线数据。 免疫抑制剂肝癌一线数据汇总(非头对头比较) 虽然不能把不同研究直接放一起比较,但我们可以比较同一研究中相比对照药物提高的疗效。信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案相比索拉非尼提升最多,高达5倍。而且受当时的疫情影响,该研究用药延迟的比例明显高,有可能影响疗效。 通过荟萃分析可以科学地比较不同研究的结果。近期,复旦大学附属中山医院肝癌研究所发表在Frontiers in Oncology期刊上的一篇META分析【12】,对不可切除肝细胞癌一线全身治疗方案的疗效和安全性进行对比和评价;结果证实,信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案从众多一线治疗中脱颖而出,显示出OS(总生存时间)和PFS(无疾病进展时间)最佳,并且无额外的不良反应。 有适应症,有医保,有指南推荐,又有荟萃分析。因此,双达方案是不可切除的HCC患者一线治疗的优选。 信迪利单抗—— 唯一肝癌一线可以医保报销的PD-1 划重点了!信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线用就可以报销! 信迪利单抗联合贝伐珠单抗有一线适应症、权威指南一线推荐、疗效过硬、更符合中国人群,而且是唯一可以一线医保的免疫联合方案。   此次医保目录的更新,将让更多中国的肝癌患者,在一线治疗中就用上和国际接轨的治疗方案信迪利单抗联合贝伐珠单抗,同时还能享受医保报销后的优惠价格,大大提高了患者可及性。 看到这里不禁为国家的医保更新点赞,同步接轨国际权威指南,将信迪利单抗联合贝伐珠单抗纳入医保报销。   祝愿所有肝癌患者成为不幸中的万幸,获得权威指南推荐的一线治疗方案的同时,也获得医保的报销。 参考文献 Vogel A, et al. Ann Oncol. 2018;29(Suppl     4):iv238-iv255. NCCN . Hepatobiliary Cancers . Version 5.2020 Forner A, et al. Lancet. 2018 Mar […]

半夏
癌症治疗黑科技获批登场!钇[90Y]微球治疗创造肝部肿瘤「治疗神话」,患者病灶完全缓解!

癌症治疗黑科技获批登场!钇[90Y]微球治疗创造肝部肿瘤「治疗神话」,患者病灶完全缓解!

人类科技水平的不断进步,让我们的抗癌技术有了日新月异的进展。 短短二十年间,我们创造了靶向治疗、更加精准的放化疗、免疫治疗等一系列更加高效的癌症治疗方式,让患者们的生存期有了极大的延长,甚至让晚期患者长期生存的目标得以实现。 来到近几年,不断爆炸进展的科技更是让一些疗效显著的抗癌黑科技疗法登场,例如: ● 戴上就可以实现抗癌功能的帽子(即肿瘤电场治疗,详情参考:肿瘤电场治疗首次在中国上市!这到底是个啥?); ● 抽取并改造人体免疫细胞,让「抗癌特种兵」重返人体内部杀癌的CAR-T治疗(详情参考:史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针?)。 而就在昨天,我们又迎来了一款癌症治疗的全新黑科技——钇[90Y]微球治疗。2月9日,国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液(SIR-Spheres®)上市,用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。 事实上,不仅是结直肠癌肝转移的患者,早在2021年10月,钇[90Y]微球注射液就已经率先在海南博鳌乐城先行区特许使用,一位肝癌患者接受治疗后,肿瘤病灶完全缓解失去活性,肝癌肿瘤标志物AFP由180,446ng/ml降至335.76ng/ml。也就是说,肠癌肝转移、肝癌患者均可受益于这项全新的治疗技术。 钇[90Y]微球治疗,为何这项全新的治疗方式这么拗口,黑科技之处又体现在什么地方?我们要从它与众不同的治疗方式说起。 钇[90Y]微球治疗的核心原理,就是将放射性粒子植入身体,通过放射性粒子释放的能量杀死它周围的肿瘤细胞。 这种治疗方式听起来非常“惊悚”,放射性物质是我们日常生活中避之不及的高危物品,一旦沾上就与“诱发癌症”、”严重影响身体健康”等情况扯上关系。但事实上,只要我们筛选出合适的放射性粒子,它也能成为对抗癌症的杀手锏。 钇[90Y]就是研究者们精选出来的「癌症杀手」。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素,可以辐射高能量纯β射线,具有半衰期短、组织穿透距离短等特性。而将它与具有生物相容性的树脂微球(范围在20~60微米之间)结合,形成带有放射性的钇[90Y]树脂微球,就成为了我们今天的抗癌主角——钇[90Y]微球注射液。其实它就是一种“内放疗”的治疗技术。 钇[90Y]微球注射液又是怎样在不对人体造成损害的前提下,对结肠癌肝转移与肝癌患者产生优异疗效的?这与人体肝脏的特点与钇[90Y]独有的放射特性密切相关。 在常规放疗技术中,需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞,但作为最“娇弱”的器官之一,肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy,这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗无法运用,那么体内放疗就成了这类癌症的最佳疗法。 钇[90Y]树脂微球可以由医生操刀,通过微创介入治疗,将带有微球的药液直接注射至患者的肝脏。 由于肿瘤细胞旺盛的代谢特性,这些进入肝脏的微球会优先停留在肿瘤周围的微脉管系统中,利用其组织穿透距离短的特性,最大限度地发挥杀伤肿瘤的作用。 在这个时候,钇[90Y]用于癌症治疗的优点就凸显出来了:它在肝脏组织内平均射程只有2.5毫米,可以在有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤,且不需要对患者进行放射隔离;它释放87%的能量仅需8天,能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 总结为一句话,钇[90Y]微球治疗让肝部肿瘤的放疗成为了可能,并且具备了不对正常的肝组织造成损害的优点,为这类癌症开辟了全新的治疗方式。 由此,我们还可以拥有更多的治疗创想:我们都知道,放疗与PD-1免疫治疗向来是最佳的治疗拍档之一,那么钇[90Y]微球治疗有没有可能在未来实现与免疫治疗的联合,为患者带来更大的获益呢? 我们也更加期待未来钇[90Y]微球治疗更多临床数据与联用方案的组合。 目前,国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备,包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。 在既往的临床数据中,钇[90Y]微球治疗可以显著提高患者的生存期,使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会;并可显著延长肝脏无进展生存期,控制患者肝脏肿瘤进展,增加等待肝移植手术的时间。 我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后,能大大惠及更多中国的癌症患者;我们也坚信,会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现,最终实现我们攻克癌症的终极目标。  

小D
“O+Y”双免联合再结硕果!用于围手术期治疗,贯穿晚期肝癌治疗始末

“O+Y”双免联合再结硕果!用于围手术期治疗,贯穿晚期肝癌治疗始末

随着精准治疗的不断进步,联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案,尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)方案的获批,更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然,除了靶免联合外,双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)已获批用于肝癌的二线治疗。近日,该方案也公布了其在肝癌围手术期的疗效。至此,该双免方案在晚期肝癌的全程治疗中均显示出疗效。 这项单中心、随机、开放标签的II期试验研究了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗可手术切除肝癌患者的疗效和安全性。使用单克隆抗体进行免疫治疗可能有助于身体的免疫系统攻击癌症,并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。 在这项研究中,可切除的肝细胞癌患者被随机分配到每2周接受240 mg纳武利尤单抗静脉注射(6周前最多接受3次剂量),在术后每4周接受480 mg纳武利尤单抗静脉注射辅助治疗,为期2年;或每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗(术前最多3次),同时静脉注射1 mg/kg伊匹木单抗。随后在术后辅助阶段,每4周静脉给予纳武利尤单抗480mg,持续2年,每6周静脉给予伊匹木单抗1mg /kg,持续4个周期。 共纳入30例患者,随机分配27例:纳武利尤单抗组13例,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组14例。研究的主要终点是安全性和耐受性。次要终点是客观反应率(ORR)、至疾病进展时间(TTP)和无进展生存期(PFS)。 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(43%)的3-4级不良事件高于纳武利尤单抗单药(23%)。最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)和天冬氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)。 单药组的中位无进展生存期估计为9.4个月(95% CI 1.47-NE),纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期估计为19.53个月(2.33 – NE)(HR 0.99, 95% CI 0.31 – 2.54)。在一项探索性分析中,13例患者中有3例(23%)使用纳武利尤单抗单药治疗有客观反应,而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗无反应。使用纳武利尤单抗单药治疗的9名患者中有3名(33%)出现主要病理反应(即切除肿瘤区域坏死≥70%),而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的11名患者中有3名(27%)出现主要病理反应。 除了上述研究外,在2021 ESMO GI会议上,也公布了“O+Y”方案在新辅助治疗肝癌的数据,研究结果显示,接受根治性手术的患者,主要病理缓解(MPR,>90%的肿瘤坏死)达到了31.3% (5/16)。截至2021年1月,所有患者的无进展生存期为13.4个月(95% CI, 1.4-未达到)。 众所周知,“O+Y”开创了肝癌二线系统治疗的最高疗效高度和生存高度,为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。从分子机制上分析,双免联合治疗相得益彰,相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期,从源头增加外周循环中的活化T细胞,而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞,作用于肿瘤微环境,这是二者发挥协同作用的理论基础。 此前,在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上,FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论。2020年3月10日,FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。此次,FDA审查了该研究数据,支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。这也证实了这一联合方案的安全性和有效性! 20 22 本项研究结果显示,在可切除的肝细胞癌患者中,纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗似乎是安全可行的,该研究结果也支持该方案在肝细胞癌围手术期免疫治疗的进一步研究。总的来说,无论是在围手术期还是系统治疗阶段,“O+Y”方案都显示出了优异的疗效。目前,“O+Y”方案也在胆道肿瘤的系统治疗中显示出优效性:二线治疗ORR达23%,且均为PR。我们也期待看到双免方案在肝胆肿瘤领域更多的突破,造福更多肿瘤患者。

半夏
国内首个!阿可拉定获批肝癌一线,中药治疗晚期肝癌初露锋芒

国内首个!阿可拉定获批肝癌一线,中药治疗晚期肝癌初露锋芒

1月10日,阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于不适合或患者拒绝接受标准治疗,且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌(HCC),患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项:AFP≥400ng/mL;TNF-α<2.5 pg/mL;IFN-γ≥7.0 pg/mL。 众所周知,中药作为中国的瑰宝,在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。在2020 CSCO肝癌指南中,中药作为Ⅰ级专家推荐,用于肝功能Child-Pugh B级(>7分)和C级患者的治疗,主要包括亚硝酸注射液、槐耳颗粒、榄香烯、肝复乐、华蟾素、康莱特、消癌平、金龙胶囊和艾迪注射液。 可以看出,中药的使用一直局限在肝癌的术前新辅助或术后辅助治疗,很少应用于晚期肝癌的系统治疗。但是,阿可拉定的出现打破了这一僵局,中药在晚期肝癌的系统治疗中开始有姓名。阿可拉定(SNG-162)是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体,作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌,被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。 阿可拉定III期研究荣登ASCO会议, 中药也能用于肝癌一线 这是一项III期多中心随机双盲研究,比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌(aHCC)患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者,其中71例者为生物标志物富集阳性(BM+:AFP≥400 ng/mL、TNF-a<2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性)。所有患者随机分组,分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。研究的主要终点为总生存期(OS),次要终点为无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)、疾病控制率(DCR)等。 研究结果显示,中位随访时间为8.1个月,在所有患者中,阿可拉定和华蟾素组mOS分别为10.09 vs 12.12个月(HR:1.07,p=0.6335);在BM+患者中,mOS分别为13.54 vs 6.87个月(HR:0.43,P=0.0092)。 BM+患者中,阿可拉定和华蟾素组的mTTP为3.65 vs 1.68个月(HR:0.67,P=0.1665);mPFS为2.79 vs 1.84个月(HR:0.75,P=0.2984)。 相比华蟾素,阿可拉定免疫调节治疗在病情较差的晚期HBV相关HCC中有着更好的长期生存(mOS分别为13.5 vs. 6.8个月),降低了57%的死亡风险(HR=0.43, P=0.0092)。安全性方面,在所有患者中,≥3级不良反应发生率分别为12.1% vs 26.2%;在BM阳性患者中发生率分别为15.2% vs 31.6%。   阿可拉定作为中药创新产品,获得国家“十一五”“十二五”和“十三五”重大专项资助,已发表的关于阿可拉定的研究引起国际学术界的关注。总的来说,除了临床研究证实的优异疗效外,阿可拉定为口服给药、依从性好、适合长期服用且能持续获益。基于其在肝癌领域取得的成果,未来在联合其他免疫治疗手段、治疗癌前病变等方面值得进一步探索,未来可期! PFS和OS均优于索拉非尼, 中药治疗晚期肝癌的又一尝试 其实阿可拉定并不是第一个用于晚期肝癌系统治疗的中药,在前期的回顾性研究中发现半夏泻心汤对晚期肝癌患者的生存有好处,其中一例达到完全缓解(CR)。半夏泻心汤是由古代医生张仲景发明的,主要用于治疗腹胀、腹痛等消化系统疾病,距今已有1800多年的历史。   在此基础上,研究人员设计了一项前瞻性研究分析了半夏泻心汤单药治疗晚期肝癌的疗效和安全性,所获得的结果是令人鼓舞的,半夏泻心汤是安全的,并且在现实的临床环境中对晚期HCC患者可能是有效的!   在这项前瞻性开放标签研究中,共入组68例来自中国成都中医药大学附属医院肿瘤科的患者,其中18例患者未接受任何治疗。每方煎煮量约250ml。患者每次50 mL,每日3次。主要研究终点为PFS和OS,次要终点为ORR和DCR。   研究结果显示,所有患者的mPFS为6.07个月,mOS为12.6个月,1年生存率为51.7%。ORR为10.3%,其中7例患者达到PR;DCR为41.2%。 亚组分析结果显示,曾接受TACE治疗的患者组中位PFS较未接受TACE治疗的患者组中位PFS(7 vs 5.8个月,P=0.2158)要长;既往接受TACE治疗的中晚期HCC患者中位OS未达到,未接受TACE治疗的亚组中位OS为11.3个月 (95% CI 3.219-19.381)。 本研究中,中位PFS为6.07个月。索拉非尼作为肝癌一线标准治疗药物,在其临床研究中,西方国家的中位PFS为5.5个月,亚太地区仅为2.8个月。此外,在本研究中,所有患者都来自中国,特别是68例患者中28例在入组时被诊断为肝硬化。即便如此,患者的中位PFS达到6.07个月,中位OS达到12.6个月。这些结果表明,在晚期HCC患者中,半夏泻心方的疗效可能优于索拉非尼,但这并不是一项头对头的比较,还需要进一步开展两者之间的直接比较研究。值得注意的是,本研究纳入患者ECOG评分为0 ~ 3分,说明中药治疗可能比靶向治疗应用范围更广,受益患者可能更多。   总之,上述两项研究都体现了中药治疗在晚期肝癌中的有效性和安全性。随着阿可拉定的上市,中药在肝癌系统治疗的作用也在不断体现。目前,阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验。我们也期待这一研究的阳性结果。

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​JCO:卡培他滨+化疗可延长早期乳腺癌患者生存;这个中药获批肝癌一线治疗适应证……丨肿瘤情报

​JCO:卡培他滨+化疗可延长早期乳腺癌患者生存;这个中药获批肝癌一线治疗适应证……丨肿瘤情报

要点提示 Lancet Oncol:O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 JCO:辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 新药:中药治疗肝癌!阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 新药:双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格 新药:盐酸米托蒽醌脂质体注射液国内获批 01 Lancet Oncol:O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 CheckMate 9ER试验显示,与舒尼替尼相比,纳武利尤单抗联合卡博替尼一线治疗在晚期肾细胞癌(RCC)患者中展现了显著更佳的无进展生存期(PFS)。1月12日,Lancet Oncol发表了CheckMate 9ER的患者报告结局(PRO)。结果显示,联合治疗与舒尼替尼相比维持或改善了PRO,且显著延迟了至患者报告结局评分恶化的时间。   期刊官网截图 在该国际多中心、开放、随机、III期试验中,18岁及以上的初治晚期RCC患者(透明细胞成分、Karnofsky体能状态≥70%且有可用的肿瘤组织)被随机分配(1:1)至纳武利尤单抗(240mg每2周一次静脉给药)加卡博替尼(口服40 mg/天),或舒尼替尼(口服50 mg/天)单药治疗4周(6周为一个周期)。在基线时和每6周按照预设探索性终点对PRO进行分析,直至第115周。使用FKSI-19评价疾病相关症状,使用EQ-5D-3L视觉模拟量表(VAS)和英国效用指数评估整体健康状态。 2017年9月11日至2019年5月14日期间,323例患者被随机分配至联合治疗组,328例患者被随机分配至舒尼替尼组。中位随访时间为23.5个月(IQR 21.0–26.5)。PRO评分较基线的变化表明,与舒尼替尼相比,联合治疗组的结局更有利[FKSI-19总分的治疗差异为2.38(95%CI 1.20-3.56), p<0.0001,效应量为0.33(95%CI 0.17–0.50);FKSI-19疾病相关症状 V1的治疗差异为1.33(95%CI 0.84-1.83), p<0.0001,0.45(95%CI 0.28-0.61);EQ-5D-3L VAS的治疗差异为3.48(95%CI 1.58-5.39), p=0.0004,0.30(95%CI 0.14-0.47);EQ-5D-3L UK效用指数的治疗差异为0.04(95%CI 0.01-0.07), p=0.0036,0.25(0.08-0.41)],在大多数时间点达到显著性。与舒尼替尼相比,联合治疗组的FKSI-19总评分显示出具有临床意义的恶化风险降低(首次恶化事件HR 0.70,95%CI 0.56-0.86,p=0.0007;确认恶化事件HR 0.63,95%CI 0.50–0.80,p=0.0001)。 02 JCO:辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 目前关于卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据较少。近日,探究卡培他滨与含有紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案整合治疗早期乳腺癌的随机、开放标签、多中心FinXX研究结果在JCO发表。在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。   期刊官网截图 2004年1月27日至2007年5月29日期间共入组1500例腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX组(753例患者),接受3个周期的多西他赛(T)加卡培他滨(X),随后接受3个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨,或T-CEF组(747例患者),接受3个周期的多西他赛,随后是3个周期的环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶。研究者在15年随访的基础上进行了总生存期分析。 结果显示, TX-CEX组的患者的OS优于T-CEF组(HR 0.81;95%CI 0.66-0.99;P=0.037)。TX-CEX组的15年生存率为77.6%,T-CEF组为73.3%。亚组分析显示,在雌激素受体阴性患者和三阴性乳腺癌患者中,TX-CEX组的OS长于T-CEF组。 03 新药:中药治疗肝癌!阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 近日,阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于不适合或拒绝接受标准治疗,且既往未接受过系统性全身治疗的、不可切除的肝细胞癌(HCC)患者,患者外周血复合标志物需满足以下指标中至少两项:AFP≥400ng/mL;TNF-α<2.5 pg/mL;IFN-γ≥7.0 pg/mL。 04 […]

半夏
低剂量=低疗效?肝癌靶向治疗因不良反应减量,无进展生存仍可达3年

低剂量=低疗效?肝癌靶向治疗因不良反应减量,无进展生存仍可达3年

尽管肝癌一线治疗获批了两款联合治疗方案,但TKIs仍然是不能耐受免疫联合或耐药进展患者的主要治疗方法。由于对TKI治疗的反应没有经过良好验证的预测标志物,当患者报告严重的副作用时,何时坚持、停止或切换TKI药物在临床上是主观的。当前的标准做法是,若出现无法耐受的不良反应时,可以先降低药物剂量,如果患者无法忍受最小目标剂量,则停止使用一种特定的TKI药物,并寻求其他治疗药物。 但问题在于,靶向药物有严格的时间和剂量,这是反复临床试验的结论,按时、定量服药,可以维持血液中药物浓度,充分发挥药效,如果突然减少剂量,血液中的药物浓度会出现很大的波动,这可能会降低药物疗效。那么事实真的如此吗?未必! 索拉非尼不耐受减量 使用反而延长5个月OS 早在2013年,顶级期刊JCO就发表过一项III期临床试验,头对头比较舒尼替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效,结果显示舒尼替尼并不优于索拉非尼。今天我们回顾性的分析该研究中使用过索拉非尼的542例肝癌患者,在索拉非尼治疗后28天内出现不良反应导致剂量调整是否影响患者的OS和PFS。所有患者服用索拉非尼,剂量为400mg,每日两次,以4周为一个周期。若不耐受,则将剂量调整为每日一次400mg,若仍不耐受,则调整为每隔一天400mg。 研究结果表明,因索拉非尼不良反应,导致中断、减量及停药的患者比例较多。在前28天内,128例(51.6%)患者剂量中断,97例(39.1%)患者剂量减少,23例(9.3%)患者停止了治疗。   主要研究终点OS:剂量未调整组:10个月;剂量中断组:9个月;剂量减少组:15个月;停药组:3个月。在第28天,因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与OS显著相关。   次要研究终点PFS:剂量未调整组:4个月;剂量中断组:3个月;剂量减少组:4个月;停药组:NA(没有数据)。在第28天,因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与PFS之间无显著相关性。 真实病例结果表明低剂量不会降低疗效, 无进展生存长至3年 患者1为男性,70岁,伴有丙型肝炎相关肝硬化,诊断为IV期HCC,在疾病进展前接受了多轮局部治疗。开始索拉非尼治疗前甲胎蛋白(AFP)为39,478 ng/mL,Child-Pugh A级。 患者开始索拉非尼治疗时为200mg QD,并滴定至200mgBID;耐受200mg BID 1周后因严重的手足皮肤反应(HFSR)降至200mg QD。但患者对此剂量仍然不耐受,遂缩短周期,200mg/d,连续2周未果。随后患者达到每隔一天200mg的稳定剂量(QD),在索拉非尼开始使用后的4个月,AFP下降到2ng/mL,并有持续的反应。无进展生存期(PFS)已达到36个月,且患者继续服用索拉非尼200mg QD。   患者2同时患有酒精相关和丙型肝炎相关的肝硬化,63岁时被诊断为HCC,之前接受了2轮TACE局部区域治疗。他接受索拉非尼治疗3个月后因疾病进展而停止治疗。随后给予瑞戈非尼,以80mg QD开始,并计划在28天周期的前21天内,每周剂量增加40mg/d至标签剂量160mg QD。但是患者在120mg QD时出现厌食、严重HFSR和高血压。随后剂量重新降至40mg QD。再次尝试服用80mg导致HFSR、口腔溃疡和主观认知改变。患者到达稳定剂量40mg QD。最终该患者至放射学进展时间(TTP)为32个月,OS为37个月。     临床试验中的给药方案通常采用MTD模式设计,该模式起源于传统的细胞毒性化疗,在这种化疗中,高剂量显示出更高的疗效水平,但受到剂量毒性的限制。这些案例作为初步的临床观察,表明aHCC患者对低于FDA批准标签剂量TKIs的临床反应时间可以延长。据研究人员所知,既往没有报道描述使用极低剂量TKIs治疗的aHCC患者的临床结果。在报道的患者中看到的治疗益处可能会证明进一步研究是合理的。值得注意的是,TKI治疗适用于多种其他癌症,而上述提出的未来研究方向可能也包括这些适应症。

半夏
【肝癌】新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021版)

【肝癌】新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021版)

一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格:片剂:200mg 适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 合理用药要点: 1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次,每天两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,索拉非尼的剂量减为每天一次,0.4g/次,口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康、多西他赛)联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究(NCT01217034)证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格:片剂:40mg 适应证: 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。 合理用药要点: 1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服,每天一次,建议与食物同服,用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、ALT升高、AST升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂,联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格:胶囊:4mg、10mg 适应证:既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。 合理用药要点: 1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心,严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同,仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响:对于体重<60kg的患者,推荐日剂量为8mg,每天一次;对于体重>60kg的患者,推荐日剂量为12mg,每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用,空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼Donafenib   制剂与规格:片剂:0.1g 适应证:既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点: 1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g,每天两次,空腹口服,以温开水吞服。建议每天同一时段服药,如果漏服药物,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。 3.体外研究提示,多纳非尼主要通过CYP3A4和UGTIA9代谢,此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。   五、阿替利珠单抗Atezolizumab   制剂与规格:注射液:1200mg(20ml)/瓶 适应证:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点: 1.阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药基于IMbrave150研究:首先静脉输注阿替利珠单抗,推荐剂量为1200mg,继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。首次给药至少持续60分钟,后续可至少30分钟。 2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗治疗的患者开展密切监测,4~8周内重复肿瘤疗效评估。 3.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测,在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应,同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度,可能需要暂停给药或永久停药,不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应多学科综合治疗(MDT)进行会诊。 4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。 […]

半夏
多学科综合治疗是王道,晚期转移性肝癌伴门脉血栓长期生存近3年

多学科综合治疗是王道,晚期转移性肝癌伴门脉血栓长期生存近3年

目前,HCC的治疗方法包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞(TACE)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、免疫治疗和放疗(RT)。跨学科和多模式的治疗策略是成功治疗HCC的必要条件。在本报告中,我们描述了一例肝癌患者伴有下腔静脉(IVC)和右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移,在TACE、酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼,瑞戈非尼)、PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和特瑞普利单抗)和RT治疗后显示良好的反应。 患者整体情况及入院经过 患者男性,52岁。2018年12月接受超声检查时,发现肝右叶内有一个大肿块,并伴有胆结石。他有慢性丙型肝炎病毒感染史(30年),并接受索非布韦(400 mg,每日一次)治疗1年。病人从未出现过胆结石的症状。 腹部CT增强扫描示肝右叶一不规则不均质肿块,最大尺寸达13.7×11.1 cm,与此同时也有下腔静脉(IVC)肿瘤血栓、右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移。 PET-CT结果显示,右肝叶、下腔静脉、RA、左肾上腺、右腹股沟氟脱氧葡萄糖增高,最大标准化摄取值分别为23.6、18.6、18.3、18.5。 实验室检测结果显示,血清肿瘤标志物α-甲胎蛋白(AFP)为2.63 ng/mL,癌抗原19-9 (CA 19-9)为34.40 U/mL,维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA Ⅱ)为391.94 mAU/mL。丙型肝炎病毒RNA载量<1.5E1,肝功能良好:总胆红素14.0 μmol/L,直接胆红素5.5 μmol/L, γ -谷氨酰转肽酶153 U/L,谷丙转氨酶39 U/L,天冬氨酸转氨酶39 U/L,血清白蛋白为43.9 g/L,凝血酶原时间为13.7s。 患者诊断为肝癌合并下腔静脉癌栓、RA癌栓、左肾上腺转移及胆结石,肿瘤分期为BCLC C期,Child-Pugh分级为A级(评分5分),ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 首先考虑该患者AFP水平低,而PIVKA水平高,并结合HCC增强CT表现,2018年12月26日,患者首次接受TACE治疗:表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油15ml、海绵明胶颗粒(350-560 μm)。2019年1月1日,添加口服索拉非尼(400 mg b.i.d),并于2019年1月4日添加免疫检查点PD-1抑制剂纳武利尤单抗(200 mg/Q2W))。 2019年1月28日,患者接受第二次TACE治疗。病人对这些治疗表现出良好的耐受性。纳武利尤单抗治疗6个周期后(2019年3月27日),由于经济原因,该药物被替换为特瑞普利单抗 (240mg,静脉注射,Q3W)。纳武利尤单抗单抗治疗期间未发生免疫相关不良事件。 2019年4月3日,腹部增强CT复查,疗效明显,肝脏肿瘤体积减小,下腔静脉癌栓明显缩小,RA癌栓及左肾上腺转移灶明显缩小。实验室检测结果显示,血清肿瘤标志物AFP为2.45 ng/mL, CA19 9为 21.65 U/mL, PIVKA为55.44 mAU/mL。基于肿瘤评估标准mRECIST评估肿瘤部分缓解(PR)。 2019年4月8日,患者接受第三次TACE治疗:表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油5ml、栓塞球(300-500 μm)。同时建议继续索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 为了进一步延长患者的生存时间,患者于2019年5月20日增加放疗:肝肿瘤和下腔静脉肿瘤血栓的影像引导放疗(2 Gy×28周期)。患者在第11周期免疫治疗和第12周期放疗(2019年6月20日)后突然发生急性胆囊炎,行急诊腹腔镜胆囊切除术(患者既往有胆结石病史,无明显症状)。术后停止放疗,但患者继续接受索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 2020年4月3日患者复查腹部增强CT,发现左肾上腺转移复发,肝门及腹膜后淋巴结肿大。实验室检测数据显示PIVKA为187.13 mAU/mL,AFP和CA 19-9正常。PET-CT显示肝门、腹膜后、左肾上腺淋巴结氟脱氧葡萄糖增高,最大标准化摄取值分别为18.1、15.2、20.7。右叶及下静脉肿物正常,根据肿瘤评估标准mRECIST评估为肿瘤进展。 为了延长病人的生存, 2020年5月10日,将索拉非尼改为瑞戈非尼(160mg q.d)治疗,同时给予影像引导放疗(2Gy,肝门及腹膜后淋巴结28个周期;左肾上腺2Gy,30个周期)。幸运的是,在治疗后,患者没有出现其他不良反应,除了轻微的皮疹。 2020年11月3日患者复查腹部增强CT,发现左肾上腺转移复发、肝门及腹膜后淋巴结明显变小。此外,PIVKA下降到57.17 mAU/mL。根据肿瘤评估标准mRECIST评估为PR。2021年7月27日,PIVKA下降到45.05 mAU/mL。截止目前,仍对患者进行随访,并维持了瑞戈非尼和特瑞普利单抗治疗。自初诊为HCC以来,该患者的总生存期为34个月。 病例讨论 具有高血管浸润和远处转移的晚期HCC患者预后非常差,尤其是具有下腔静脉癌或RA癌栓的晚期HCC患者,未经治疗的患者中位生存期为1.9~5个月。Budd-Chiari综合征被认为是HCC合并下腔静脉癌或RA肿瘤血栓患者最严重的并发症,表现为急性右心衰和肺栓塞。肝外转移是晚期HCC患者预后不良的一个预测因子(中位生存期为8.9个月)。因此,具有下腔静脉癌栓、RA癌栓及远处转移的晚期HCC通常被认为是晚期。 本病例报告患者为BCLC […]

半夏
新版医保正式实施,肝癌免疫治疗领域大爆发,年费用低至1.4万

新版医保正式实施,肝癌免疫治疗领域大爆发,年费用低至1.4万

根据国家医疗保障局公布的2021年国家医保药品目录调整结果:国家医保药品目录内药品总数多达2860种,其中,共计74种药品新增进入目录,肿瘤药物新增18种,在非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤均有新鲜血液加入!2022年1月1日,新版医保目录正式执行,多款PD-1入选,肝癌患者疾病负担再减轻! 一线治疗:信迪利单抗价格再降, 与“A+T”方案平分秋色 2021年6月25日,国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症:联合达攸同(贝伐珠单抗)一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌,这也是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。至此,肝癌一线联合治疗领域仅有两款方案获批,包括阿替利珠单抗+安维汀(贝伐珠单抗)。 疗效: 根据ORIENT-32的研究结果,与索拉非尼组(中位PFS为2.8个月,中位OS为10.4个月)相比,信迪利单抗-贝伐珠单抗组(中位PFS为4.6个月,中位OS为未达到)的无进展生存期和总生存期均显著延长。 2020年8月31日,经过中位15.6个月的随访后,阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月,索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66;p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面,治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%,治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据,在中国队列(n = 194)中,联合用药组的中位OS为24.0个月,索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56%和33%。 价格: 此次,信迪利单抗进入新版医保,适应症即覆盖肝癌一线治疗,但达攸同并未纳入医保目录。此次公布的信迪利单抗医保价格为1080元(4ml/100mg),达攸同价格为1188元(4ml/100mg)。以60kg肝癌患者,一年51周为例,年费用为218484元,按照70%的比例进行医保报销后,年费用为192780元! 而与之相反的是,阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌此次并未进入医保,但安维汀则获批进入医保。阿替利珠单抗目前价格为价格为32800元(1200mg/20ml),安维汀价格为1500元(4ml/100mg) 。同样,以60kg肝癌患者,一年51周为例,年费用为787100元,按照70%的比例进行医保报销后,年费用为626450元。既往,该方案的援助政策为“2+3,2+X”,但根据最新的通知,自2022年1月1日起,以各地关于2022年医保政策的相关通知中载明的政策实际执行之日为节点,不再接受有关安维汀的新申请,项目有关阿替利珠单抗的援助方案维持不变。因此,患者还需自负4次阿替利珠单抗治疗费用,以及安维汀报销后费用。综上,报销后,接受援助方案的肝癌患者年费用为200050元。 抗二线治疗:替雷利珠单抗获批适应症, 并进入新版目录 2021年6月,百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请(sDNA)已获得批准,用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者。至此,肝癌二线单药免疫领域已有三款药物获批,包括卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗(纳武利尤单抗自愿撤回肝癌二线适应症),但目前只有两款国产药物在国内获批肝癌二线适应症,并且全部进入新版医保! 疗效: 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌的中位随访时间为12.4个月。根据RECIST v1.1标准,IRC 评估的客观缓解率(ORR)为13.3%,包括3例完全缓解(CR);疾病控制率(DCR)为53.0%;在获得CR或部分缓解(PR)的患者中,分别有90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期(OS)为13.2个月,中位PFS为2.7个月。 接受卡瑞利珠单抗二线治疗患者的ORR为14.7%;中位OS为13.8个月,6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是,卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解,替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较,如要证明两者之间的疗效差异,还需要进行头对头的III期临床研究。 价格: 此次替雷利珠单抗进入新版医保,并纳入了肝癌二线适应症。医保价格为1450元(100mg),肝癌患者使用剂量为,每三周一次,每次200mg,单药治疗年费用为49300元,按照70%的医保报销比例计算,替雷利珠单抗单药治疗年自费仅需14790元。 卡瑞利珠单抗医保价格为2928元(200mg/支),肝癌患者剂量为200mg每次,每2周一次,年费用为76128元。按照70%的医保报销比例,卡瑞利珠单抗肝癌患者的年费用仅为22838元。

半夏
重磅!美国公布全新抗癌药物,晚期肝癌患者实现临床治愈!临床试验即将启动

重磅!美国公布全新抗癌药物,晚期肝癌患者实现临床治愈!临床试验即将启动

2021年,对我们的癌友们来说是一个既精彩,又颇有些新的期待的“神奇”年度。   令人激动的是,这一年更多的重磅抗癌药物纳入了医保,更多的药物的联合数据出炉,不断刷新着患者的最长生存期,我们的癌症治疗“天花板”越来越高。   而让我们有些期待却未能达成的,是这一年似乎少了点令人眼前一亮的全新药物,实现更大的治疗突破。   然而惊喜往往会发生在不经意的时刻,时至年关,就当我们所有人都以为今年就要这样度过之时,大洋彼岸传来了一个振奋人心的消息。这一次,革命性新药的“大礼包”落在了肝癌患者头上:   12月20日,Can-Fite公司宣布,在Namodenoson治疗肝细胞癌(HCC)的II期研究的开放标签扩展试验部分,接受治疗的最后一名患者获得了完全缓解(CR),这意味着这名患者的所有癌症病灶全部清除。   Namodenoson是一种全新机制的抗癌药物,与我们既往认知的免疫治疗、传统的靶向治疗均不相同,但它实现的疗效却是实实在在的:一位肝癌患者的完全缓解!一款药物能控制癌细胞发展已经实属不易,能帮助患者在临床上彻底“歼灭”癌细胞的,往往可能有着非凡的疗效。   Namodenoson就是这样一类药物。虽然目前它的临床数据并未完全公布,但我们相信它一定是近些年来肝癌患者最值得期待的新药之一。   1 中国与“肝癌大国” 我们面临的严峻肝癌形势   抗癌新药Namodenoson主要针对肝癌患者,对于我国来说是最好的消息。因为“肝癌大国”,是我们中国肝癌现状最真实的一个写照。   根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告(Globocan2020),中国每年新发的肝癌达到41万例,死亡病例则有39万例,这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二,更是占到了全球肝癌人数的45%(2020年,全球肝癌发病人数为91万人)。   中国的肝癌发病率如此之高,主要与病毒性肝炎有关,其中乙肝相关的肝癌,占到全部肝癌的65%以上,肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条就这么出现了。发病率高,更糟糕的是生存率却非常低。中国肝癌患者的5年生存率,目前只有约12%,在所有常见癌症中排名倒数第二,仅仅高于胰腺癌,患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底。   50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期,而晚期肝癌偏偏又对系统性的放化疗“软硬不吃”,没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前临床上,对肝癌的治疗基本上是以手术治疗和介入治疗为主。直到近几年来,针对肝癌的靶向与免疫治疗才真正实现了患者们的“翻身仗”。此次肝癌新药Namodenoson的出现,为我们带来了更加光明的道路。   2 抗癌多面手Namodenoson 能解决肝癌,也能解决肝硬化   以往我们熟悉的肝癌疗法包括免疫治疗、靶向治疗以及TACE疗法等等,而肝癌新药Namodenoson与这些疗法严格来说并不完全一致,它在某种程度上是一种全新的肝癌治疗方式。   Namodenoson是一种高选择性、口服小分子A3腺苷受体(A3AR)激动剂,作用机制是通过NF-κB和Wnt信号转导途径的去调节介导,导致肿瘤细胞凋亡;通过降低信号蛋白磷酸肌醇-3-磷酸(PI3K)的表达水平赋予三种下游信号转导途径,即Wnt、NF-κB和α-SMA,共同控制肝脏炎症、纤维化和脂肪变性。A3AR在患病细胞中高表达,而在正常细胞中低表达。     而更值得一提的是,Namodenoson并非只有治疗肝癌一种用途:   除了用于肝癌的二线治疗以外,它还可以用于非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的治疗!   在针对上述两种肝炎的临床中,Namodenoson能够有效降低患者的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平。这样说或许大家不太理解,事实上,非酒精性脂肪性肝炎一定程度上就是肝硬化的前身!这种肝炎会导致肝纤维化,肝硬化和肝功能衰竭等一些列肝部问题。   而中国肝癌患者最大的特点就是肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条。因此,对于中国肝癌患者们来说,Namodenson的意义是多重的,即可治疗肝癌,又可应对肝硬化,是一款非常值得中国患者期待的全新抗癌药物。   虽然Namodenson在这次的官宣中并未公布临床数据,但详细说明了这位完全缓解的患者具体治疗情况:在接受治疗后,这位患者已经存活了5年,在此期间治疗的临床益处包括腹水消失、肝功能正常以及腹腔内散布性癌症消失,所有癌症病灶完全清除。   腹水、腹腔内散步性病灶,这样的患者也可以堪称是晚期中的晚期了,而Namodenson“妙手回春”的疗效,实在让我们期待它的具体临床数据。   Can-Fite预计将在2022年第一季度开始Namodenoson的关键III期试验患者招募,用于治疗患有潜在Child Pugh B7(CPB7)肝硬化的晚期HCC患者,以支持新药申请(NDA)的提交和批准。美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)均同意471名患者的试验方案设计。Namodenoson已在美国和欧洲获得治疗HCC的孤儿药资格认定,在美国具有快速通道资格。目前已获批在以色列通过同情使用计划治疗肝癌患者。   相信距离Namodenson与我们见面的日子并不远了!当然,在此之前,中国的肝癌患者也有不少疗效优异的药物,详情参考:10年征程, 4类全新疗法, 带肝癌患者全面盘点: 药物这么多, […]

小D
2021年度盘点免疫联合篇|肝癌国产联合方案后来居上,胆道肿瘤三联方案成主流

2021年度盘点免疫联合篇|肝癌国产联合方案后来居上,胆道肿瘤三联方案成主流

关于2021年肝胆肿瘤领域的研究进展,我们前几天已经总结了单药靶向和单药免疫治疗的最新进展。而现在,免疫联合治疗才是肝胆肿瘤的研究方向。今天我们给大家带来了肝胆肿瘤年末盘点的完结篇——联合治疗篇,一起来看看吧! 肝癌:一线治疗主战场, 靶免联合、双免联合各结硕果 1、标“肝”必达,信迪利单抗成功获批 肝癌一线治疗适应证 2021年6月25日,信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药成功获批HCC一线系统治疗新适应证,它也是全球目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1抑制剂。ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同(贝伐珠单抗类似物)对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验,是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒(HBV)相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。 信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组(NE vs.10.4个月,P<0.0001)。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险,1年OS 62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比,信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险,信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善(4.5 vs 2.8个月,P<0.0001)。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%;9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中,信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 2、度伐利尤单抗联合进军肝癌一线, III期研究结果爆阳即进指南推荐 在I/II期研究获得积极研究结果的前提下,度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。2021年10月15日,该研究终于公布了高水平阳性结果,与索拉非尼单药治疗相比,度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善,达到了该研究的主要终点。此外,度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益,且在数值上优于后者,同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是,该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案(T300+D),即患者首先接受一次Tremelimumab(300mg)和度伐利尤单抗(1500mg)的联合给药,然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗(1500mg)单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时,减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此,这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性,且并没有增加肝脏毒性。尽管未公布完整数据,基于OS之间的显著性差异,度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南,作为晚期肝癌的一线治疗方案。 3、IMbrave150研究数据更新, 肝癌一线史上最长总生存24个月 2020年8月31日,经过中位15.6个月的随访后,阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月,索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66;p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面,治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%,治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据,在中国队列(n = 194)中,联合用药组的中位OS为24.0个月,索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56%和33%。 4、RESCUE数据更新, “双艾”方案一线治疗OS长达20.1个月 RESCUE研究显示,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(“双艾”组合)联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率(34.3%)、疾病控制率和持久缓解,且安全性可控,已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。截至2021年1月3日数据截止时,一线治疗组中位随访时间为19.8个月,二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示,一线治疗队列中位OS为20.1个月,2年OS率为43.3% 。二线治疗队列的中位OS为21.8个月, 2年OS率为44.6%。 5、“可乐”组合更新随访数据, 一线中位OS为20.4个月 2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新,数据显示,帕博利珠单抗+仑伐替尼(“可乐”组合)一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%,DCR为88%,中位OS为22个月,再创新高。截至2021年3月31日,中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% ,中位DOR为17.1个月,中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。3和9个月的里程碑分析表明,帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者BR和OS之间存在相关性。 6、帕博利珠单抗+瑞戈非尼 首次尝试肝癌一线,DCR约90% 在晚期HCC中,帕博利珠单抗+瑞戈非尼一线治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%),且没有显示新的安全信号。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中,10名(31%)部分缓解(PR),18名(56%)病情稳定(SD);疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中,4例(18%)PR, 16例(73%)SD;DCR是91%。 7、KN046联合仑伐替尼 一线治疗晚期肝癌初步结果公布 这是一项在中国进行的 II 期临床试验,旨在评估 […]

半夏
局晚期肝癌患者治疗,放免联合来助力,ORR近90%!

局晚期肝癌患者治疗,放免联合来助力,ORR近90%!

近年来,肿瘤免疫治疗的进展对肝细胞癌(HCC)患者的护理产生了深远影响。PD-1/PD-L1治疗已越来越多地用于晚期HCC患者的一线和二线治疗。然而,客观反应率(ORR)并不高,整体抗PD-1单药治疗的反应率在20%左右,甚至阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼、纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗也不高于50%。较低的ORR与原发性耐药有关,因此,目前正在研究使用联合立体定向体放疗和免疫治疗(SBRT-IO)等联合疗法来克服这些对免疫检查点抑制剂(ICI)的原发性或继发性耐药的策略。 放射治疗(RT)已被证明能增强免疫治疗效果。RT可以通过增强抗原呈递,促进细胞毒性T细胞的浸润,并重新编程肿瘤微环境以对抗癌症的免疫逃避来启动免疫系统。SBRT-IO在几种癌症中已被报道,可能改善患者的临床结局。但是,在HCC患者中联合使用ICI和SBRT的证据尚缺乏。 回顾性研究证实, SBRT-IO可将ORR提高至87.5% 最近有研究报道了SBRT-IO在局部晚期不可切除的肝癌小试点患者中的令人鼓舞的结果。本回顾性研究的目的是比较SBRT-IO和TACE治疗的临床结果,TACE是目前该人群的标准治疗方法。共有226例HCC患者入选本研究,其中210例最初接受TACE治疗,其余16例接受SBRT-IO治疗。 总的来说,SBRT-IO组巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期患者和门静脉侵犯患者比例较高;且SBRT-IO组中位肿瘤大小较大(10 cm vs. 6.95 cm, p = 0.016)。倾向评分匹配后,共有48例TACE患者与16例SBRT-IO患者匹配,两组间无显著差异。总体而言,约90%的分析患者为男性,ECOG评分 0-1,60%为乙型肝炎携带者。 截至2020年12月31日,SBRT-IO组和相匹配的TACE组中位随访时间分别为12.7个月(2.5-36.1个月)和7.4个月(0.2-57.2个月)。结果显示,SBRT-IO组的中位PFS未达到,而TACE组的中位PFS为4.83个月。SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的无进展生存(PFS)率更好(分别为93.3% vs 37.5%、93.3% vs 16.7%、77.8% vs 2.1%,p<0.001)。 与TACE组7.44个月的总生存期(OS)相比,SBRT-IO组的中位OS未达到;SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的OS率也更好(分别为93.8% vs 54.2%、93.8% vs 31.3%、80.4% vs 8.3%,p<0.001)。 在多变量分析中,SBRT-IO是更好的OS(HR= 0.14,p=0.036)和更好的PFS (HR= 0.1,p<0.001)的独立预测因子;肿瘤数量是OS (HR = 0.54,p = 0.036)和PFS (HR = 0.38,p = 0.003)的另一个独立预测因子。 SBRT-IO组的ORR显著高于TACE组(87.5% vs 16.7%,p <0.001)。SBRT-IO组的DCR也显著改善(81.3% vs 37.5%,p=0.002)。靶病区进展是TACE治疗失败的主要模式,42例可评估患者中有15例(35.7%)出现这种情况。相比之下,SBRT-IO后只有1例(6.3%)患者出现进展性疾病;该患者在放射视野外出现了新的HCC病灶,两个SBRT治疗的病灶有部分反应(PR)和疾病稳定(SD)。两名SBRT-IO组的患者(12.5%)在PR后进行了射频消融(RFA),随后实现了肿瘤的完全清除。 值得注意的是,在中位治疗7.1个月(2.1-15.6个月)后达到CR的8例患者停用了PD-1纳武利尤单抗治疗,中位随访5.7个月无复发。 安全性方面,在接受TACE治疗的患者中,≥3级治疗相关不良反应(TRAE)的发生率和因不良反应而停止治疗的发生率更常见(60.4% vs 18.8%,p = 0.004;25% […]

半夏
2021年度盘点免疫单药篇 | 肝癌国产药物异军突起,胆道肿瘤进展受限

2021年度盘点免疫单药篇 | 肝癌国产药物异军突起,胆道肿瘤进展受限

前不久,我们刚给大家盘点了2021年肝胆肿瘤靶向治疗的研究进展,胆管癌收获颇丰。除此之外,免疫单药治疗领域今年也有不少新进展,接下来我们就一起看看吧! 肝癌:一线治疗OK争霸,一阴一阳; 二线O药被撤销,国产替雷利珠单抗获批 1、纳武利尤单抗一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究,纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后,371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗,372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存(OS),次要终点为客观反应率(ORR)和无进展生存(PFS)。 相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗延长了总生存期(OS),但无统计学意义(P=0.0419):纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月,索拉非尼组为14.7个月(P =0.0752);纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%,索拉非尼组为55.1%;24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外,纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期(PFS)相似,分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高(15% vs 7%)。 2、帕博利珠单抗一线单药治疗,mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验,来自队列1的结果显示,帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者,接受帕博利珠单抗(200mg,IV Q3W)治疗。 研究结果显示,ORR为16%,均为部分缓解(PR);DCR是57%;中位DOR未达到,70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月,12个月TTP率为31%;中位PFS为4个月,12个月PFS率为24%,18个月PFS率为16%;中位OS为17个月,12个月OS率为58%,18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs);最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 3、替雷利珠单抗获批二线单药治疗,安全有效 RATIONALE 208研究是一项全球、多中心的II期研究,旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌(HCC)的疗效和安全性。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者,其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法,111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史,其中乙肝占大部分(51.4%),其次为丙肝(14.5%),符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。 此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准,IRC 评估的客观缓解率(ORR)为13.3%(95% CI:9.3,18.1),包括3例完全缓解(CR);疾病控制率(DCR)为53.0%(95% CI:46.6,59.3);在获得CR或部分缓解(PR)的患者中,分别有 90.4%(95% CI:73.1,96.8)和 79.2%(95% CI:59.3,90.2)患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期(OS)为 13.2个月,中位 PFS 为 2.7 个月。 4、验证性研究未达主要终点, 纳武利尤单抗肝癌二线领域遗憾离场 在获得加速审批后,III期临床研究CheckMate-459未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效,主要研究终点OS未达到显著的统计学差异。且年中时,FDA的肿瘤药物咨询委员会也以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。 在与美国食品和药物管理局(FDA)协商后,百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定,自愿撤回Opdivo(纳武利尤单抗)单药作为肝细胞癌(HCC)患者二线治疗的适应症。目前,纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估:在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458),以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。 […]

半夏
又一「肝癌治愈神话」登陆中国:全新抗癌黑科技,需要“私人定制”的钇[90Y]疗法是什么来头?

又一「肝癌治愈神话」登陆中国:全新抗癌黑科技,需要“私人定制”的钇[90Y]疗法是什么来头?

穿刺针缓缓从患者的身体中退出,中空穿刺针、导管、血管鞘,最后是一根更细、更柔软的注射药物用的微导管先后登场,通过患者的腹主动脉和肝动脉直达病灶前的血管部位。 在手术台前方显示屏右下角的造影图像上,主刀医生看到微导管已经精准插到肝脏肿瘤靶血管,可以注入微球了——它装在一个蓝色小药瓶里,外面是带有核素防护的药箱,里面是一个更小的药瓶,盛有20毫升的透明液体,不到人类发丝直径三分之二的钇[90Y]树脂微球悬浮于其中,肉眼看不见。 肝癌患者接受钇[90Y]树脂微球治疗中 这一幕肝癌患者进行微球介入手术的场景,就发生在不久前。2021年9月28日,在北京清华长庚医院牵头多学科医疗团队的协作下,中国首例特许准入钇[90Y]树脂微球治疗肝癌手术在海南省博鳌超级医院成功实施。   伴随着这台手术的落地,肝癌患者再次迎来了一项全新的治疗方式(药物)。从靶向治疗,到免疫治疗,再到这一次的内放射治疗,越来越多的药物正在给肝癌患者带来福音,推动着我们早日见证肝癌成为慢性病的那一天。   “起病隐袭”的肝癌,迎来了开创性的内放射治疗   根据世界卫生组织癌症研究机构公布的最新数据显示,2020年我国癌症新发病例457万例,其中肝癌患者达41万例,死亡病例39万例,位列中国癌症发病率前5,患者死亡数第2的“宝座”。 2020年我国癌症新发病例比例 在过去的不少文章中,我们一直将肝癌称为“中国癌”,把它形容为我国最为“起病隐袭”的致命杀手;就在今年,“潇洒过头”的音乐人赵英俊和一代人的港片记忆吴孟达都因肝癌离世。虽然它的发病率较肺癌、结直肠癌等高发癌症而言略低一筹,但肝癌带给我们的威胁却并不逊色,甚至有过之而无不及。 其中最主要的原因就在于:在过去很长一段时间内,我们的肝癌治疗都处于“无药可医”的困难境地。与其它癌症相比,肝癌的治疗手段非常匮乏。即使是在2018年后仑伐替尼等系列靶向药物与PD-1抑制剂横空出世为肝癌带来了更多希望的情况下,我们的肝癌患者在治疗上依然面临着严峻的挑战。 放疗的缺席是肝癌患者治疗困难的重要原因之一。在常规放疗中,需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞,但作为最“娇弱”的器官之一,肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy,这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗行不通,那么“内放疗”就成了我们唯一的选择。在经历了近20年的努力,我们终于迎来肝癌开创性的治疗方式——钇[90Y]树脂微球治疗,事实上也就是肝癌内放疗的治疗手段。 毫不起眼的小小微球,背后需要的精准的计算和优越的治疗效果   所谓的“内放疗”到底是指什么?我们先从放疗这个概念说起。 简单说来,放疗就是通过高能电离辐射束精准攻击人体肿瘤病灶,让这部分癌细胞的DNA出现损伤,从而无法继续分裂死亡的治疗过程。之所以放疗最重要的要求是治疗精准性,就是因为一旦放疗的位置出现偏差,受到伤害的就是人体的正常组织了。 与体外“体外放疗”对应的,所谓的“体内放疗”,指的就是通过手术等方式,在人体内的癌细胞位置精准放置放射性元素,借助它产生的放射性能量来对肿瘤组织和癌细胞造成精准杀伤,实现控制肿瘤的目的。 钇[90Y]就是肝癌患者“内放疗”的重要治疗药物。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素,可以辐射高能量纯β射线。钇[90Y]用于癌症治疗的优点非常明显:它在组织内平均射程2.5毫米,远低于用于常规放射治疗的γ射线,有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤,且不需要对患者进行放射隔离;它释放87%的能量仅需8天,能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 早在2002年,一款SIR-Spheres树脂微球获得美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准,用于治疗不可切除的肝转移癌。而直到今天,钇[90Y]树脂微球进入中国我们整整期待了近20年。 作为一项全新的肝癌治疗技术,钇[90Y]树脂微球治疗的条件颇为苛刻:体力状态良好、肿瘤体积不超过整个肝脏体积的50%,以及没有广泛的多器官转移。但与其苛刻条件对应的,这项技术起到的疗效也非常优异。 中国工程院院士、北京清华长庚医院院长董家鸿评论道:“这种国际最先进的治疗方法适用于大部分不能手术的中晚期肝癌病例,能够高效控制肿瘤,部分病例可达到治愈效果,部分病例可获得降期作用从而为治愈性手术创造机会。” 在关于钇[90Y]树脂微球治疗的新闻中,接受手术的肝癌患者在手术结束后24小时甲胎蛋白(即肝癌肿瘤标志物)下降了24%,虽不能说这个结果可以代表钇[90Y]治疗的疗效最后究竟会怎么样,但短时间内肿瘤标志物大幅下降也是非常不错的一个表现。 小到不能肉眼可见的钇[90Y]树脂微球,要如何精准的置入患者的肿瘤组织中?除了精湛的介入技术以外,对钇[90Y]树脂微球的时间把握也非常重要。由于每位患者的病情都不尽相同,钇[90Y]树脂微球需要根据患者的情况定制生产,整个治疗方案也需要经过复杂的计算: 由于钇[90Y]是放射性物质,前文中也提到过它的半衰期非常短,从生产出来的一刻起,它的衰变就开始了,短短几天的时间内钇[90Y]就会失效。因此手术必须在某个特定的精准时间内完成。   在治疗中,钇[90Y]衰变过少,高浓度下取药容易失准,导致病人得不到最准确的治疗剂量;衰变过多,物质就会失去辐射能力,药效尽失。就以本次手术的钇[90Y]治疗为例,它的放射活度只能维持五天。第五天后,钇[90Y]树脂微球就只剩“微球”了。 于是,本次手术中的钇[90Y]树脂微球就开启了一场“生死时速”:9月24日,手术患者入院当天,他需要的树脂微球自位于新加坡的生产基地发货,厂商为钇[90Y]微球预留的药物放射活度是3吉贝克勒尔(GBq)。由于疫情的限制,药物从北京辗转到达海南时是27日深夜,离它的失活期还剩两天。手术在28日顺利进行,经过检测,患者在手术时体内注入的药物放射活度为2.01吉贝克勒尔,符合海外技术团队经过计算后给出的能够完成肿瘤的有效杀伤,同时保证患者安全的有效活度标准。   当然,我们相信这样争分夺秒的“生死时速”会随着钇[90Y]树脂微球技术的进一步普及与完善,有着更好的解决方案。   目前,钇[90Y]树脂微球正在北京清华长庚医院肝胆胰中心开展门诊咨询,同时也在积极开展中国地区的临床实验,争取尽早获取钇[90Y]树脂微球治疗肝癌的“中国数据”。我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后,能大大惠及更多中国的肝癌患者;我们也坚信,会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现,最终实现我们攻克癌症的终极目标。  

小D
为救肝癌父亲,21岁小伙决定割下自己的半个肝脏

为救肝癌父亲,21岁小伙决定割下自己的半个肝脏

很多人不知道,肝脏是为数不多有“满血复活”(再生)能力的器官。   当肝脏发生损伤时,成熟的肝细胞可以马上进行复制、修复损伤。就算手术切掉了75%的肝脏,只靠肝细胞复制,也能让肝脏的大小和功能恢复如初。   今天要讲的故事,来自英国《卫报》的报道。这位男士切掉了半个肝脏移植给父亲。下面是他的亲身经历。                             图片来源:theguardian[2]   故事:我捐出半个肝脏,只为救爸爸的命 2014 年底,爸爸确诊了肝癌。听到这个消息时,大家都非常震惊。   但这个事不完全是意外。几年前的一次输血,在爸爸身体里早早地埋下了“地雷”。   当时,由于血液没有经过严格检测,让他意外感染了丙型肝炎(简称“丙肝”)病毒;   慢性丙肝病毒感染又导致了肝硬化,而肝硬化可能进一步造成更危险、更严重的并发症,这个我们一直都知道。   图片来源:123RF 我哥贾里德曾经跟爸爸商量过,他提议,要不就把自己的肝割一部分出来救爸爸。   很多人没有意识到,肝脏和其他器官最大的不同,就是可以再生——肝脏被割掉一部分后,在6个月内就长回完整大小。   爸爸听了非常感动,但是也非常谨慎。   他自己也是一名医生。虽然他知道肝移植手术的成功率有多少,但现在换成让自己的孩子去做这件事,还是让他很难接受。   (注:随着肝移植技术的不断完善,器官接受者的5 年生存率已达 70% ~ 85% 。但术后各类并发症的发生率约为14% ~ 35%,仍然是影响器官接受者生存质量、本人和移植肝长期存活的重要危险因素。)   捐肝给一个成年人,要切的部分肯定比捐给小孩的更多,风险也更大。   可惜,爸爸带有一种罕见的血型,如果想找死者捐献的遗体来做肝移植,希望更加渺茫。   所以,我哥贾里德和我都去做了配型检测,结果发现,我们俩跟父亲都是相容的。   […]

半夏
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线,信迪利单抗联合IBI310加入战场

“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线,信迪利单抗联合IBI310加入战场

近年来,随着各种药物、治疗技术的进展,我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。免疫治疗、靶向治疗的出现,使得即使是无法手术的晚期肝癌,也能延长寿命,同时提高生活质量。免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现,双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。 2020年3月10日,FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。至此之后,关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程,包括一线治疗。 度伐利尤单抗联合Tremelimumab 一线治疗肝癌III期结果曝阳 2021年10月15日,肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果,与索拉非尼单药治疗相比,度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善,达到了该研究的主要终点。此外,度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益,且在数值上优于后者,同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是,该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案(T300+D),即患者首先接受一次Tremelimumab(300mg)和度伐利尤单抗(1500mg)的联合给药,然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗(1500mg)单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时,减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此,这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性,且并没有增加肝脏毒性。 HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验,也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案,并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞,在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。 本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据,基于OS之间的显著性差异,度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南,与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)平起平坐,共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。 信迪利单抗+IBI310 一线治疗晚期肝癌正在开展中,安全性可控 2021年6月25日,国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症,联合达攸同(贝伐珠单抗)一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在晚期肝癌中的突破性进展。在取得了如此大的成就后,信迪利单抗仍然在肝癌领域积极探寻,基于“O+Y”方案获批的前提,其联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肝癌的III期临床研究也正在开展中。 IBI310是我国自主研发的一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体注射液。IBI310能特异性结合CTLA-4,从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制,促进T细胞的激活和增殖,提高肿瘤免疫反应,达到抗肿瘤的效果。 此前,在2020 ASCO年会上公布的NCT03545971研究是一项旨在评估IBI310单药及其联合达伯舒(信迪利单抗注射液)治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性和抗肿瘤活性的开放性研究,分为Ia和Ib期。其中Ia期为IBI310单药治疗,适应症为标准治疗失败的晚期实体肿瘤;Ib期为联合信迪利单抗治疗,适应症为晚期黑色素瘤。 研究结果显示,截至2019年11月12日,Ia期研究共入组10例受试者,Ib期研究共入组17例受试者,Ia和Ib期均未出现剂量限制毒性(DLT),目前正在进行Ib期剂量扩展。Ia和Ib期最常见的治疗期间与研究药物相关的不良事件(TRAE)均为瘙痒,Ia期未出现3级以上的治疗期间不良事件(TEAE),Ib期仅1例受试者出现3级以上的TRAE(AST升高),未发生导致死亡的TEAE。Ib期3mg联合剂量组3例受试者至少进行1次肿瘤评估,其中1例受试者出现客观缓解。可以看出,信迪利单抗+IBI305双免联合治疗的安全性得到了保证。 2021年2月,IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于治疗一线晚期肝细胞癌的一项随机、开放、对照的多中心III期关键临床研究(NCT04720716)已完成首例患者入组及给药。目前研究正在进行中,双免疫联合治疗能否攻略肝癌一线?我们拭目以待!

半夏
2021肝胆肿瘤年终盘点靶向篇 | 肝癌多纳非尼一枝独秀,胆管癌热门靶点各有突破

2021肝胆肿瘤年终盘点靶向篇 | 肝癌多纳非尼一枝独秀,胆管癌热门靶点各有突破

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020 年全球最新癌症负担数据,肝癌的发病率位于全球第六,中国第五;死亡率位于全球第三,中国第二。在我国,肝癌5年生存率约12%,仅高于胰腺癌。   近年来,针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步,以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声,小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。 肝癌领域: 多纳非尼一枝独秀, 肝癌一线靶向药物三足鼎立 2021年6月9日,中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批,用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究(ZGDH3)。 该研究共纳入668例受试者,是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究,入组患者的基线临床特征具有中国特色,疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计,入组受试者按照1:1随机分组,分别口服多纳非尼(0.2g)或索拉非尼(0.4g),每日两次,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期(OS)。研究结果显示,在全分析集(FAS)中,多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月,而索拉非尼组的中位OS为10.3个月,差异具有统计学显著意义(HR 0.831,95%CI 0.699~0.988,p=0.0245)。安全性方面,多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%(p=0.0018);导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%(p=0.0013)。 ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来,全球范围内第一个也是目前唯一一个,在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物,在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异,多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月(21.7 vs 15.6个月,HR 0.655,95% CI 0.451~0.953,P=0.0288)。 随着多纳非尼的上市,肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式,因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼,因此,可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首,索拉非尼和仑伐替尼紧随其后,未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世,造福更多患者。 胆管癌: FGFR、IDH1靶点各有突破, 靶向治疗步入正轨 自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后,针对胆管癌的靶向治疗层出不穷,今年更是有两款靶向药物接连获批,胆管癌迎来精准治疗盛世! 01 第二款FGFR靶向药 Infigratinib获批,全线有效 5月29日,FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967)。截至2020年3月31日,共入组108例患者,在这些患者中,有107名先前接受过吉西他滨治疗,88名具有FGFR2融合,20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1,在25%(n = 27)的患者中观察到,其次是AHCYL1,在3.7%(n = 4)的患者中观察到。 该试验包括3个队列:FGFR2基因融合/重排的队列(队列1;n = 120),FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2;n = 20),以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3;n = 20)。所有患者接受Infigratinib(每次125 mg,用3周停1周)治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR,而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期(OS)、安全性和药代动力学。 研究结果显示,所有患者的ORR为23.1%,包括1例CR和24例PRs;最佳客观反应(BOR)为34.3%,DCR达84.3%,中位DOR为5.0个月,在应答者中,8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月,4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 此外,在一项单臂II期研究(NCT02150967)中,对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗,infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。 02 全球唯一,指南推荐! 胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传 8月25日,DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此,Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2:1的比例随机分配,给予Ivosidenib每日500 mg(n = 126)或安慰剂(n = […]

半夏
晚期肝癌局部治疗优于系统治疗!HAIC对比索拉非尼疗效更优!

晚期肝癌局部治疗优于系统治疗!HAIC对比索拉非尼疗效更优!

近年来,以TACE和HAIC为代表的局部治疗在晚期肿瘤中异军突起,先局部后系统,或是系统联合局部治疗已经在肝癌治疗中显示出了不错的疗效和安全性。但是,单独局部治疗相比单独系统治疗对于晚期肝癌的疗效暂未得到明确验证。近期,就有两项研究证实,相较于索拉非尼,患者接受HAIC局部治疗更能获得长期的生存获益! III期研究结果显示 与索拉非尼相比 HAIC-FO方案生存率更优 此前,输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗(HAIC-FO)在一项 II 期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌(HCC)患者的倾向评分匹配研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。 在这项开放标签的III期试验中,以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1:1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者;大血管浸润率为65.6%,>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期(OS)。 数据截止时间(2020年10月31日),HAIC-FO的中位OS为13.9个月,索拉非尼的中位OS为8.2个月(HR=0.408; 95%CI,0.301~0.552; P< .001)。与此同时,16例接受HAIC-FO的患者(占130例患者的12.3%)肿瘤成功降期,其中15例接受治愈性手术或消融,最终达到20.8个月的中位OS,1年OS率为93.8%。在高风险亚组中,HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼(10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI,0.219~0.538;P < .001)。 一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 可以看出,HAIC-FO与总生存期,无进展生存期和肿瘤缓解率的更好疗效终点显著相关。肿瘤降级和转换为根治性治疗在HAIC-FO组中也更常见。此外,还开发了一个15突变基因预测模型来识别HAIC-FO的应答者。 综上所述,FOHAIC-1研究证实了有希望的疗效,并提供了遗传生物标志物信息,以提高我们对晚期HCC中HAIC-FO治疗的理解。HAIC-FO 优于索拉非尼的生存率有所提高,但需要进一步研究,将 HAIC-FO 与当前阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的一线治疗在高风险局部晚期HCC患者中进行比较。 相比索拉非尼 HAIC治疗肝癌伴门脉癌栓患者疗效更好 肝细胞癌(HCC)合并门静脉癌栓(PVTT)的预后较差。本研究旨在评价肝动脉灌注化疗(HAIC)与索拉非尼(SORF)治疗肝癌伴PVTT的疗效。这项荟萃分析共纳入6项研究417例肝癌患者。研究终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、疾病控制率(DCR)和安全性。 分析结果表明,无论研究领域和研究质量如何,HAIC在OS(危险比[HR]:0.50,95%CI:0.38–0.66,P<0.001)和PFS(HR:0.47,95%CI:0.31–0.73,P=0.001)方面均优于索拉非尼,此外,HAIC在DCR方面也优于索拉非尼。亚组分析显示,伴有III-IV型PVTT的肝癌患者治疗OS(HR:0.29,P<0.001)和PFS(HR:0.39,P<0.001)的优势更为明显。 在安全性方面,HAIC引起的3-4级中性粒细胞减少(HR:10.71)、贫血(HR:7.55)、白细胞减少(HR:10.38)和血小板减少(HR:13.09)比索拉非尼多。然而,HAIC治疗引起3-4级天冬氨酸转氨酶升高(HR:0.21)、腹泻(HR:0.14)和手足综合征(HR:0.14)的病例少于索拉非尼。 这一系统综述表明,在伴有PVTT的HCC中,就OS、PFS和DCR而言,HAIC优于索拉非尼,尤其是在III-IV型PVTT的HCC中。在安全性方面,HAIC引起更多的骨髓抑制,而SORF与腹泻和手足综合征相关。还需要进一步的随机对照试验。 综上所述,在晚期肝癌患者中,无论是否伴有门脉癌栓,相比于索拉非尼,接受HAIC治疗能得到更大的临床获益以及更长的总生存。当然,这些数据还需要通过大规模的III期临床研究来证实!

半夏
真实世界研究结果出炉,以仑伐替尼为基础的免疫联合治疗征战晚期肝癌,安全有效

真实世界研究结果出炉,以仑伐替尼为基础的免疫联合治疗征战晚期肝癌,安全有效

仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗中重要的靶向治疗药物,自2018年在国内上市以来给广大肝癌患者的治疗带来了更多获益。随着联合治疗方案的获批,仑伐替尼也在寻找与免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗的契机。在Ib期临床研究中就证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的有效性和安全性。那么,以仑伐替尼为基础的联合治疗在真实世界中的疗效又如何呢?   真实世界研究: 仑伐替尼联合治疗安全有效 这是一项回顾性研究,旨在评估在真实世界中,仑伐替尼+ ICIs治疗接受过索拉非尼或更多系统治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。共对29例患者进行资格评估,所有患者均至少服用一种免疫治疗药物联合仑伐替尼。16例患者接受纳武利尤单抗, 13例患者接受帕博利珠单抗。研究的主要终点是6个月和12个月时的总生存(OS)率,次要终点包括AEs、客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)。 中位随访时间为12.0个月(96%CI: 7.5-17.0个月)。在数据截止时,6例(37.5%)患者仍在接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗,6例(46.2%)患者仍在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。在接受至少一剂ICIs的29名参与者中,有7人(25.9%)观察到客观应答。 在7名应答者中,整体应答最好的是1名完全缓解(CR)和6名部分缓解(PR)。此外,12名(44.5%)患者疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)为70.4%。在数据截止时,7例缓解者中有6例仍在缓解,中位缓解持续时间(DOR)为7个月(95% CI: 1.19-12.81个月)。 在这项研究中,中位至疾病进展时间(TTP)为7个月,6个月和1年总生存(OS)率分别62.6%和53.7%;6个月和1年无进展生存(PFS)率分别为43.5%和31.8%。 在亚组分析中,仑伐替尼+纳武利尤单抗组的ORR更高,CR 1例(7.14%),PR 5例(35.7%),SD 4例(28.6%)。仑伐替尼+帕博利珠单抗组仅有1例PR(7.7%)和8例SD(61.5%);两组的DCR分别为71.4%和69.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗的6个月和12个月PFS率分别为43.8%和30.0%;仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者为49.2%和49.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗组6个月和12个月的OS分别为62.5%和52.1%;仑伐替尼+帕博利珠单抗组分别为51.3%和51.3%。 在安全性方面,在24名(82.8%)参与者中至少报告了1例不良事件:12例(41.4%)患者发生1-2级不良事件,6例(20.7%)患者发生3级不良事件,2例(6.9%)患者发生4级不良事件,4例(13.8%)患者发生5级不良事件。 临床研究: 仑伐替尼联合K药/O药各有获益 1、O药联合仑伐替尼一线治疗肝癌ORR为76.7% Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究,共入组30例患者,接受仑伐替尼12mg(体重≥60kg)或8mg(体重<60kg)口服,每天1次;联合O药240mg,静脉用药,每2周1次。 研究随机分组为两个部分,Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者,用于剂量限制性毒性评估,耐受性采用剂量限制性毒性(DLT)评估,结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后,开始第2部分研究,入组了24例初治的不可切除HCC患者。 数据截止时,研究者评估的整体完全缓释率CR为10%,部分缓释率PR为66.7%,客观缓解率ORR为76.7%,疾病控制率DCR为96.7%;如果只研究第二部分Part2,研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%;ORR分别为79.2%,DCR为95.8%。 2、K药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌:ORR为46% KEYNOTE-524/Study 116是一项Ib期多中心开放标签研究,研究仑伐替尼和帕博利珠单抗在uHCC患者中的应用。该研究包括两个阶段:剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60 kg)或8mg(体重<60 kg),帕博利珠单抗200 mg静脉注射,每3周一次。 研究结果显示,根据mRECIST评估的ORR为46%,CR为11%,DCR为88%,mPFS为9.3个月。尤其值得注意的是,mOS达到了22个月,6个月生存率为81%,1年生存率为67.5%。在安全性方面,67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 对于晚期患者的治疗决定主要取决于肿瘤的分期和潜在的肝功能障碍。与最佳的支持治疗或安慰剂相比,目前已评估了几款药物单一治疗晚期HCC的疗效和安全性。例如,仑伐替尼延长了OS,在一线治疗中提供了安全性和耐受性,肝储备功能更好。此外,纳武利尤单抗被发现在Child-Pugh B类肝功能障碍患者中是安全的;帕博利珠单抗也已经证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性,并且在亚洲亚组作为晚期HCC的二线治疗时具有良好的耐受性。 上述这些研究表明,仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用,可以在晚期肝癌全身治疗提供一种有效的治疗选择。在安全性方面,仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用没有产生新的或额外的毒性。免疫治疗和靶向治疗的结合在这一领域吸引了大量的兴趣,增加了新的、有效的治疗选择将很快出现的希望,为HCC患者的管理带来新的策略。 参考来源: Lenvatinib Plus Immune Checkpoint Inhibitors Improve Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Study  

半夏
重磅!消化道肿瘤领域不再“卡壳”,专家深入分析新突破的台前幕后

重磅!消化道肿瘤领域不再“卡壳”,专家深入分析新突破的台前幕后

最近这一年,肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息,尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化,让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授,现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。 国际肝胆肿瘤领域新进展,从单独免疫 药物治疗到免疫联合治疗,好消息不断 朱秀轩教授:最近一年左右,在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面,从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗,好消息不断。就在去年,我们又有了一个里程碑式的突破:代号为IMbrave150临床研究证明了,在肝癌一线治疗中,“免疫药物(PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗)+抗血管生成抑制剂(贝伐单抗)”和传统药物索拉非尼对比发现,新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。(小编注:朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。) 这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动,因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物,患者的总生存期从10个月左右提升至20个月,直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼,总存活期达到整2年,即24个月。此外,试验还证明,该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。 在肝癌免疫治疗研究中,为什么中国亚组的效果会看起来更好? 朱秀轩教授:在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题:不同的病因(比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等)是否会对治疗的响应有影响。 一开始我们认为,只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药,那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中,我们发现,同样使用索拉非尼,中国亚组的患者和欧美相比,疗效表现更差。 随后又发现,同样使用索拉非尼,乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段,情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效,要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看,确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。 肝癌的一线治疗不断突破新方案: 免疫组合疗法为患者提供更多选择 朱秀轩教授:现在大概有两个方向。第一,是用PD-1/PD-L1这类免疫药物,和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合,此类联合方案有多个III期临床试验在进行。 第二,是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功,患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。 在晚期肝癌一线治疗上,我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案,相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。 那么,免疫组合疗法能否替代 索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗? 朱秀轩教授:我个人认为,当患者同时具备以下多个条件(比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等)时,那么这些患者大部分都会选择联合用药。 但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗(比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险),那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。 胆管癌的靶向治疗: 出现不少亮点 朱秀轩教授:胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先,对于晚期不可切除的肿瘤,靶向药物变得更重要了。通过基因检测,我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌,进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变,包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等,可以使用靶向药物来帮助患者获益。 过去这一年中,有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗,还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中, IDH1突变的胆管癌患者,使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后,无论是中位生存期还是无进展生存期,都比对照组显著延长。(小编注:朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。) 除了靶向药,微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复蛋白缺失(d-MMR)亚型的胆管癌患者,对PD-1免疫药(帕博利珠单抗,俗称K药)响应大多不错。 这两类药物的出现,都让基因检测变得更有意义,这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外,还有什么其他的治疗选择。当然,我们还有不少挑战,毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。 胆管癌的免疫治疗: 出现重大突破 朱秀轩教授:和肝癌不同,PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用,困扰了我们很久。 在肝癌相关研究中,约15% 的患者能从免疫单药中获益;通过联合治疗,临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中,除了少数MSI-H或d-MMR亚型,很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。 胆管癌的一线治疗方案,已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物,但实际上结果并不令人满意,患者的存活期通常只在一年左右。 然而,近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破,着实令人振奋!有研究证明,在化疗的基础上,加上一种PD-L1抑制剂(度伐利尤单抗),可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据,还有待更多文献报告。但毫无疑问,这是个颠覆性的进步,因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。 PD-1/PD-L1类免疫药物, 相互之间有差别吗? 朱秀轩教授:每一个PD-1或PD-L1药物,我认为它们都是不一样的,尽管我们没有头对头的研究。 首先,PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同,不能互换,现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂;其次,即使同为PD-L1也是不一样的,不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。 国内首款获批的CTLA4抑制剂, 如何给中国患者带来获益点? 朱秀轩教授:这个免疫药叫伊匹木单抗,俗称Y药,它的靶点是CTLA4。(小编注:朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方) 早在2011年,Y药已经在美国获批上市。直到今年,该药才在国内上市,中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。 说回Y药,其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点,比PD-1还早。可以说,Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。 CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点,机制不一样,对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效,而且是联合治疗中一个非常重要的药物,特别是跟PD-1抑制剂(纳武利尤单抗,俗称O药)的联合,证据十分充足。 Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证,但在美国已经有6个适应证(黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤),而且有很好的三期临床试验结果,提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用,所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中,它跟PD-1的联合,也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者,在治疗上提供另一种选择。 回国愿景:推动国际水平的标准化 治疗,以及更多新疗法的临床研究 朱秀轩教授:我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构,我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时,我们医院有不少跨国合作,能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案,这也是让我觉得很有意义的事情。还有我们刚才说的各种新药的研究,我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中,它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目,不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究(包括针对实体瘤的)。我相信将来能够有一天,一些新的细胞免疫治疗,会在中国开始进入临床研究,然后再普及到世界各地,造福全球患者。

半夏
两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后,癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年,中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市,给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今,距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中,癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者,在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物,真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而,但凡是抗癌药物,总有一个避免不了的难题:耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效,但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药,医学研究者们进行了非常多的探索,遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去,咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案: ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药:这些细节,很重要 今天,我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后,换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例,我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期,中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告:一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后,复发转移后,换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失,再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解!特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解,让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性,具有多年的乙肝病史,且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗(这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝,如果已经发现感染了乙肝,一定要进行抗病毒治疗,并定期体检)。 患者首先因为腹痛就诊,腹部CT检查示右肝占位,肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结,同时甲胎蛋白(AFP,即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物)水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后,提示肝右后叶团块影,伴葡萄糖代谢增加,肝癌可能性大。 最终患者被诊断为:原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日,患者进行了右肝切除术,切除了病灶组织。值得一提的是,这位患者的肿瘤体积非常大,达到了12.1cm×11.7cm,已经堪比两个拳头那么大了,在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的(再次提示我们定期体检的重要性)。 患者肿瘤病理 然而好景不长,就在术后的1个月,患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节,同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓,AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况,毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议,这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗,并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术(TACE),但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展,出现了远端转移——肺部结节。 这个时候,患者第一次关键的选择来了:2018年,PD-1抑制剂首次在中国上市,于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗(即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗,也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”)。“王炸组合”的效果非常明显,在用药3个月后,患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失,AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月,患者分别进行了影像复查,均显示病灶已经消失,AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中,我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了,但命运就是如此凑巧。 2020年2月,患者在复查时发现AFP再次升高,升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾,更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高,分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙,再次进行影像学复查,显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致:患者再次进行TACE治疗后效果不佳,经过与医生沟通,患者做出了第二个关键性的决定: 2020年6月2日,患者改用阿替利珠单抗(即PD-L1抑制剂)联合贝伐珠单抗的治疗方案,并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中,我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据,但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后,也就是2020年10月因副作用停止用药,但在此时的影像学复查中,医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说,患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者!先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹,特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然,仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转,毕竟在第二次的治疗中,患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段,这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例,为更多医生及患者带来一些思路及参考,帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献: [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

小D
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