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PD-1治疗耐药进展怎么办?PD-L1克服耐药,完全缓解不在话下

PD-1治疗耐药进展怎么办?PD-L1克服耐药,完全缓解不在话下

越来越多的证据表明,免疫检查点抑制剂是成功的癌症治疗,这些药物已经成为治疗各种不可治愈肿瘤的关键。PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法,在广泛的癌症患者中引发了持久的抗肿瘤反应和长期缓解。然而,PD-1和PD-L1抑制剂在疗效和免疫相关毒性的发生率上存在差异,治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面比PD-1抗体更有效。目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据有限。今天给大家介绍一例原发性肝癌患者,在抗PD-1抗体免疫治疗进展后,使用抗PD-L1抗体免疫治疗获益。 PD-L1克服PD-1耐药, 肝癌患者4个疗程即达完全缓解 一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊,经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置,于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史,没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间,她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml,CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块,肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影,放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。 于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果,获得残肝体积,并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期,IIIA期),伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm,体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3,残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%,足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状,9×7.5×6cm),伴卫星状结节,肿瘤周围坏死,伴肝硬化。术后定期随访。 术后1月CT示肝内多发结节,肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g,BID)治疗,在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。 患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg,QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失,当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查,AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93),磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面,患者达到了完全缓解。2020年2月复查,AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查,AFP水平继续升高(2020年3月11日,46.63 ng/ml;2020年4月29日,134.5 ng/ml),磁共振成像显示腹部淋巴结转移。 在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后,我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属,并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后,行定向放疗。2020年10月,由于副作用而停止了治疗,但根据4个月的扫描结果,患者出现了完全缓解。截至2020年12月,我们的随访结果显示,患者健康状况良好。有趣的是,在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明,从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗,随访结果显示患者情况良好。 病例讨论 临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体,通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用,对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中,而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体,提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。 由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低,联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解,但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后,患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解,腹膜后淋巴结的病灶消失,这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。 目前,在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中,只有少量回顾性图表综述和病例系列,目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明,在原发性肝癌患者中,在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药,转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外,据研究人员所知,这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后,“T+A”有效的病例,为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。 参考文献: Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody  

半夏
高调亮相ESMO!中晚期肝癌一网打尽!纳武利尤单抗越挫越勇!

高调亮相ESMO!中晚期肝癌一网打尽!纳武利尤单抗越挫越勇!

自从纳武利尤单抗撤回晚期肝癌二线治疗的适应症后,NCCN指南也将其除名,这也使得纳武利尤单抗在晚期肝癌中只剩下了一个适应症:联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌。在这样的情况下,纳武利尤单抗将视线从单药转向联合,此次更是登上ESMO大会舞台,并以“重磅研究摘要”(LBA,Late-breaking Abstract)形式出现,成绩着实亮眼! IMMUTACE: 武利尤单抗+TACE,长期生存超2年 基于免疫疗法的联合治疗最近彻底改变了晚期HCC患者的治疗,但其在早期阶段的意义仍有待确定。TACE通常被用作中期HCC的首选方案,但在现实世界中,TACE治疗的患者预后仍然较差,中位总生存期(OS)低于20个月。局部治疗后新抗原释放有望与抗PD-1抗体产生协同作用,为免疫治疗与TACE联合提供合理的途径。本研究的目的是确定纳武利尤单抗联合TACE治疗的安全性和有效性。 这是一项II期试验,入组59名患者,接受2次TACE治疗,随后使用纳武利尤单抗治疗 (240 mg/ Q2W),在第一次TACE治疗后2-3天开始,并持续至进展,最长治疗时间为2年。第一次进展时允许进行一次额外的局部治疗。主要终点为ORR (mRECIST;ORR超过55%,有望进行进一步研究)。次要终点包括PFS、TTFS、OS、QoL和安全性/耐受性。在基线时获取肿瘤组织,纵向采集血液样本并进行广泛的生物标志物分析。 49例患者(14.3% HCV和8.2% HBV)接受了至少一剂纳武利尤单抗治疗。研究结果显示,所有患者的ORR为71%。中位随访14.6个月时,mPFS为6.14个月(95% CI;5.16 – 7.56;41事件)。目前的mOS为28.32个月(95% CI;20.60~NR)。在安全性方面,≥3级治疗相关不良事件发生在34.7%的患者中。疗效与基因改变、基因表达特征和免疫细胞群的相关分析正在进行中。 总的来说,该研究满足了其主要终点,并为TACE联合纳武利尤单抗在未进行系统性治疗的中期HCC患者中的疗效提供了证据,且没有出现新的不良反应。这一发现支持进一步评估以纳武利尤单抗为基础的联合治疗用于中期肝细胞癌患者。 Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗 治疗晚期肝癌患者,数据更新 其实,这也不是纳武利尤单抗在联合局部治疗在肝癌中的第一次尝试。此前,在2020年ASCO会议上就公布了CA 209-678研究的结果:ORR为31%,中位PFS和OS分别为4.6个月和15.1个月。在刚刚结束的ESMO会议上,提供了CA209-678研究更新的生存数据,并在中位随访24.8个月后对安全性和疗效结果进行了二次分析。 这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验,纳入了40名患者,其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE治疗,随后接受纳武利尤单抗240mg,每2周一次。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 入组40例患者,其中36例可评估。基于mRECIST评估标准,ORR为41.7%,放疗视野内ORR为58.3%;基于RECIST标准的ORR为30.6%,放疗视野内ORR为36.1%;基于iRECIST标准的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8个月。更新的中位PFS为5.6个月,中位OS为16.9个月。最常见的进展模式是新的肝内病灶。81%的患者经历了治疗相关的不良反应 (trAE),其中14%是3/4级,没有发生5级trAEs。在比较治疗时和基线ALBI评分时,没有观察到显著变化。22例患者伴有乙肝(61.6%),19例检测到HBV DNA VL的患者的中位HBV DNA VL为120IU/mL。所有患者均接受抗病毒治疗,未见HBV再激活病例。截至2021年1月31日数据截止日期,5名患者仍在接受治疗。 联合Y90-RE和纳武利尤单抗是一种有效的联合,可获得较高的ORR,尤其针对放疗视野内的病灶。同时,治疗是可耐受的,ALBI评分在治疗期间维持良好。即使在VL基线较高的患者中也没有发生HBV再激活。 可以看出,虽然纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的适应症被撤回,但这并不影响其在肝癌领域的研究。除了上述两项研究外,目前,纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行疗效和安全性评估:在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458),以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日“收复失地”,涅槃重生! 参考来源: 2021 ESMO  

半夏
晚期肝癌也可根治!拓益联合仑伐4个周期即成功转化实现完全缓解

晚期肝癌也可根治!拓益联合仑伐4个周期即成功转化实现完全缓解

随着医疗手段的不断发展,针对肝癌的系统治疗也逐渐从晚期转向早期期患者。而随着T+A联合方案的获批,免疫联合在肝癌中的研究愈加火热!国产和进口的组合“特瑞普利单抗+仑伐替尼”也开始崭露头角。但这次并未瞄准晚期肝癌患者的系统治疗,而是转向肝癌患者的新辅助治疗以及转化治疗。 早期新辅助: 拓益单药或联合仑伐替尼疗效可期 在一个正在进行的Ib/II期试验中,符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中,A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切 除的患者可参与辅助部分研究。 结果显示,16例患者(8例在A组,8例在B组)按照计划进行了切除,1例切除标本未见明显肿瘤,在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR,残留肿瘤<50%),其中2例在A组,1例在B组。这说明,PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的,具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效,同时具有预防作用,降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征,如较高的肿瘤负担,分化差,多灶性,最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高,肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。 晚期肝癌降期转化: 拓益联合仑伐替尼治疗后成功手术 2021年2月12日,一名52岁男性,体重76kg,在当地医院发现肝占位性病变。常规计算机断层扫描(CT)和增强磁共振成像(MRI)显示肝右叶肿物,影像科考虑肝癌(HCC)。于2021年2月19日因“上腹不适3周以上”转院。病人在病程中没有特别的不适。患者有20年未经治疗的乙型病毒性肝炎病史,近5年未作体检。 实验室检查:总胆红素(TBil) 16.9umol/L(正常0-26),结合胆红素(DBil) 8.1umol/L(正常0-8),血清白蛋白(Alb) 39.4g/L(正常40-55),谷丙转氨酶(GPT)47u/L(正常9-50),谷草转氨酶(GOT) 45u/L(正常15-40),碱性磷酸酶(ALP) 211u/L(正常45 – 125)。凝血酶原时间(PT) 12.1 s(正常:10 – 14),HBsAg (+), HBeAg (+), HBcAb (+), HBV DNA定量:2.36*10 3IU/ml,甲胎蛋白(AFP):> 1210 ng/ ml(正常:0-7)。 上腹部增强CT示:肝右叶可见低密度肿块,最大横切面135mm×104mm(图a);动脉期肿块增强不均匀,门静脉主干及右支低密度充盈缺损(图b)。 经多学科综合诊治,认为患者具有根治性切除指征,建议采用其他局部或全身治疗,以缓解病情进展。告知患者及其家属病情和治疗方案,最终决定采用靶向联合免疫治疗。 2021年2月21日,患者首次接受特瑞普利单抗240mg静脉滴注联合仑伐替尼8mg每日一次治疗,同时给予恩替卡韦片0.5mg每日一次抗病毒治疗。随后,患者分别于2021年3月12日、2021年4月02日、2021年4月22日接受相同方案治疗。治疗过程中AFP迅速下降,治疗过程中未发生不良事件。 2021年4月22日上腹部增强CT显示:右肝叶肿物较术前减少,最大横截面109mm×85mm(图c)门静脉低密度充血缺损缩小,局限于门静脉右支(图d)。 2021年5月6日,患者来医院复查。上腹部增强MRI示肝右叶肿物,T1、T2混杂微高信号,门静脉右支增宽,T2微高信号。患者及其家属强烈要求手术治疗,充分告知了手术的风险和可能的预后,并签署了书面知情同意书。 2021年5月12日,在全身麻醉下实施“右肝切除+胆囊切除+门静脉肿瘤血栓清除+肠粘连松解术”。术中发现轻度肝硬化,肿瘤局限于肝脏V、VI、VII、VIII节段,大小约140mm×100mm。术后病理报告显示,镜下(右肝)大块坏死,纤维组织增生,炎症细胞浸润,含铁血黄素,(肿瘤血栓)退行性坏死物质和少量纤维结缔组织大量炎症细胞浸润;(肝切除术边缘)未见恶性指征。术后给予抗生素、保肝等对症治疗,术后9天安全出院,无并发症。 狭义的转化治疗是指原发性手术无法切除的肿瘤,通过术前治疗,达到肿瘤缩小和降期的效果,从而在手术技术层面上达到根治性切除的目的。然而,肝切除术往往受到肝功能等要求的限制,因此肝癌的转化治疗不应局限于术前临床分期的下降,而应通过多学科综合诊断和治疗,采用个性化方案,使疾病朝着更有利于预后的方向发展。肝癌有多种特异性转化治疗策略,但局部治疗和全身治疗的应答率均较低,不能像结直肠癌肝转移那样达到高达70%的ORR,限制了肝癌转化治疗的发展。将不能通过原发性手术切除的晚期HCC转化为可手术的,对改善HCC患者的预后和OS具有重要意义。这例晚期HCC伴PVTT Ⅲ患者经仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗后降为PVTTⅡ,并成功完成转化治疗,实现肿瘤R0切除。MTDs联合ICIs的良好疗效为晚期HCC的治疗开辟了新的方向。尽管在前瞻性随机对照试验中还有许多细节有待进一步探索和研究,但MTDs联合ICIs为晚期患者带来了更多的根治机会。 参考文献: Successful Conversion Surgery for Massive Hepatocellular Carcinoma with Tumor […]

半夏
14种高发癌症的防治方法,一定要知道!

14种高发癌症的防治方法,一定要知道!

近年来,全球癌症发病率不断增长,随着社会经济发展,人口老龄化到来,癌症作为主要死因的情况日益突出。 为提高大家警惕及预防癌症发生…… 上海市抗癌协会和复旦大学附属肿瘤医院推出《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》,涉及的肿瘤扩展至14个,包括了详细的高危人群、筛查建议和预防建议。 那么,哪些人群是14种癌症的高危人群,什么样的方法去检查呢? 肺癌 肺癌高危人群: 年龄>40岁至少合并以下一项危险因素者: 1. 吸烟≥20年包(每天1包持续20年或每天2包持续10年),其中包括戒烟时间不足15年者; 2. 被动吸烟者; 3. 有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); 4. 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者; 5. 有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 肺癌筛查建议: 1. 对于肺癌高危人群,建议行低剂量螺旋CT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋胴角尖端水平。基线CT扫描以后,根据病灶具体情况形态、大小、边界等特征,建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划; 2. 若检出肺内结节,根据结节不同特征磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行低剂量螺旋CT复查; 3. 根据国情和效能以及我国人群特征不推荐将PET/CT作为人群肺癌筛查的方法。 肺癌预防建议:  1. 不吸烟或戒烟; 2. 对于有职业暴露危险的应做好防护措施; 3. 注意避免室内空气污染,比如被动吸烟、明火燃煤取暧、接触油烟等; 4. 大气严重污染时,避免外出和锻炼; 5. 有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。   肠癌 大肠癌高危人群:  1. 40岁以上有两周肛肠症状的人群; 2. 有大肠癌家族史的直系亲属; 3. 大肠腺瘤治疗后的人群; 4. 长期患有溃疡性结肠炎的患者; 5. 大肠癌手术后的人群; 6. 有家族性腺瘤性息肉病(FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家族史的20岁以上直系亲属; 7. 45岁以上无症状人群。 大肠癌筛查建议:  1. 40岁以上有症状高危对象,经两周对症治疗症状没有缓解者,应及时作肛门直肠指检、大便隐血试验(FOBT)检查任指标阳性应进行肠镜检查。如FOBT阳性者经肠镜检查仍未示有异常,建议作胃镜检查,以排除上消化道出血。 […]

半夏
ESMO/CSCO之前,先看看ILCA会议中值得关注的9大肝胆临床研究

ESMO/CSCO之前,先看看ILCA会议中值得关注的9大肝胆临床研究

2021年第15届国际肝癌协会(ILCA)年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会(ILCA)主办,是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议,以分享最佳实践和发现,推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天,我们就来好好梳理一下在本次会议中,都有哪些值得关注的肝胆大事件! 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启   肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞,单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而,联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。   在这项初步研究中,研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg,每4周一次,共4次剂量;度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg,每4周一次,直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS);次要终点为安全性。   30%的患者之前接受过索拉非尼治疗,57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗,21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示,在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中,中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月,4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比,接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月,中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面,3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此,可以看出,加入消融治疗可以改善患者的预后,并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗   改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150(NCT034379)研究,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(A+T)已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。   中位随访15.6个月时,在ALBI级1级HCC患者中,“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中,中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示,在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中,“T+A”的中位OS为14.1个月,而索拉非尼的中位OS为12.4个月;mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。   进一步的分析结果显示,ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级,“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月,而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月;mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。   “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%,在mALBI 2a级HCC患者中为30%,在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中,10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]

半夏
PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104上市申请获受理,肝癌领域大放异彩

PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104上市申请获受理,肝癌领域大放异彩

● 免疫单药疗效的局限,迎来了联合治疗的爆发。其中,PD-1单抗纳武利尤单抗(O药)+CTLA-4单抗伊匹木单抗(Y药)的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症,进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域,“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗,并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐(2A 类证据)。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示,整体患者的ORR为33%,其中CR(完全缓解)率为8%、PR(部分缓解)率为24%,无论PD-L1表达水平高低与否,均有看到获益者。可以看出,相比免疫单药,联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进,进两年,全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效,同时不会出现联合治疗的叠加毒性,由此,双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab(研发代号AK104)是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物,旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明,AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比,安全性更好。2020年8月13日,康方生物宣布,双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果,ORR达47.6%,与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比,疗效上出现显著提升。安全性方面,AK104三级或以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%,较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日,康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab(AK104,PD-1/CTLA4)治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请,并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请,并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症,在今年的ASCO会议上,针对晚期肝癌,AK104也有相应数据爆出,疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究,入组患者均为BCLC B级或C级,Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg,q2w或15mg/kg,q3w)和仑伐替尼【8mg(体重<60kg)或12mg(体重≥60kg)】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者,在18例可评估抗肿瘤活性的患者中,ORR为44.4%,DCR为77.8%,8例PR,6例SD,其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%),未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%),绝大多数为1级或2级。 可以看出,AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中,需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前,全球已有四款双抗药物获批上市,包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下,我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上,康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业,康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前,AK104正在全球开展超过十项临床试验,适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批,为更多肿瘤患者带来新的治疗希望!  

半夏
系统治疗+局部治疗,免疫3.0时代实现晚期肝癌患者长生存

系统治疗+局部治疗,免疫3.0时代实现晚期肝癌患者长生存

近年来,随着治疗手段,尤其是免疫治疗的的不断发展与进步,肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野,并制定了相应的专家共识。 在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中,帕博利珠单抗+仑伐替尼(“可乐”组合)+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏,是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此,研究人员进行了一项多中心回顾性研究,在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。          高转化率+长生存      帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者,其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终,共有142例患者符合条件,其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案,72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示,达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率(ORR)为47.1%,仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017);疾病控制率(DCR)分别为70%和52.8%(p=0.036)。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70),仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72),p = 0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例),转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%,仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异,与仑伐替尼+TACE方案相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间(18.1 vs 14.1个月),死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外,两组间的中位无进展生存时间存在明显差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月,仑伐替尼+TACE组为5.5个月,p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析: 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001); 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007); 3、对于PD-L1 CPS>1患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出,更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹,这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 研究讨论 这项回顾性研究的结果证实,针对PD-L1阳性的中国uHCC患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展:两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。 […]

半夏
多纳非尼一线治疗长生存近40个月,长生存还得看这些指标

多纳非尼一线治疗长生存近40个月,长生存还得看这些指标

多纳非尼作为首个在总生存方面优于索拉非尼的靶向药物,已于2021年6月9日获得中国国家药品监督管理局批准,用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。在ZGDH3研究中,多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉非尼组,分别为20.7%和15.7%,这也为患者长生存创造了先决条件。来自吉林大学第一医院的温晓玉教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者,在接受多纳非尼一线治疗后保持了长时间的疾病稳定,截至末次随访,整体生存时间近40个月。 患者整体情况 患者男性,62岁,既往有慢性乙肝病史、糖尿病史、白内障史,有白内障手术史。 2016年4月13日,经病理诊断为肝细胞癌。入组时BCLC分期为C期,无门静脉侵犯和/或肝外转移;ECOG评分为1;基线Child-Pugh评分为5;基线AFP水平为4.97μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2016年4月13日,接受原发肝癌切除术,术程顺利。术后复查确认复发。2016年12月30日,首次服用多纳非尼(0.2g,每日两次)治疗,8周后经疗效评估为疾病稳定(SD)。随后继续使用,靶病灶持续稳定。经独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)为7.5个月,而由研究者评估的PFS为11.2个月。 肝左叶靶病灶影像学改变:8-48W被评为SD 肝左叶非靶病灶影像学改变:8-24周为SD;32-48周为PD 肝右叶非靶病灶影像学改变:8-48w为SD 2017年12月12日~2018年01月16日患者接受后线其他分子靶向治疗。截至2020年3月31日末次随访时,患者仍然存活,从随机入多纳非尼组开始计,OS达到39.1个月。 在安全性方面,患者出现3级高血压,坚持服用降压药物,监测血压。除此之外,其他不良反应均为1~2级,经过相应的对症处理后已恢复。值得注意的是,本例患者出现的不良反应均未导致多纳非尼的剂量调整。 病例讨论 此次,针对这一超3年长生存的病例,我们邀请到了吉林大学第一医院的温晓玉教授我们进行了深度的解读。 在ZGDH3研究中,多纳非尼在总生存方面显示出了优于索拉非尼的疗效(12.1 vs 10.3个月,p = 0.0363)。本例患者接受多纳非尼治疗后,达到了近40个月的长期生存。值得注意的是,ZGDH3研究的入组患者中61.3%为ECOG评分1分,87.2%为BCLC分期C期,基线特征较差。本例患者也属于BCLC C期患者,但如此长时间的总生存期仍然振奋人心, 分析可能与以下因素相关: 1、可能与本例患者无门静脉侵犯和/或肝外转移有关,肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速,肝功能储备恶化,复发率高,是肝癌预后的不良因素。此外,ZGDH3研究的亚组分析显示,在无门静脉侵犯/肝外转移患者中,多纳非尼创造出了21.7个月的最长mOS,这也合理解释了本例患者近40个月的长生存。 2、虽然对于患者来说,肿瘤的缩小是所重视的一方面,但是治疗的终极目标还是长生存。本例患者根据研究者评估的最佳疗效是疾病稳定(SD),且保持这一状态近1年。这种长期的疾病稳定为患者带来持久的病情控制,减少换药,并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼安全性良好,不良反应可控,患者对治疗耐受,≥3级不良反应仅出现了高血压,并在坚持服用降压药物,监测血压的情况下已经恢复。除此之外,均为1~2级不良反应,且不良反应的发生未导致暂停用药及剂量调整,这些也助力了患者的长生存。  

半夏
聚焦“中国特色”肝癌,仑伐替尼有话说

聚焦“中国特色”肝癌,仑伐替尼有话说

● 为什么用“中国特色”来形容肝癌? ● 肝癌的“中国特色”是什么? ● 在“中国特色”肝癌上,仑伐替尼又有什么要说的呢? 作为一名在肝癌治疗领域“摸爬滚打”多年的“资深小编”,我来一一带您分析。 中国是“肝癌大国”,想必很多人都知道。据权威机构GLOBOCAN最新数据显示,2020年中国肝癌新发人数约41万,占全球新发人数的45.3%,同年有超过39万人死于肝癌,死亡人数接近新发病人数[1],肝癌治疗形势依然严峻。 除了发病人数、死亡人数多以外,中国的肝癌与欧美、日本等其他国家相比大有不同,主要表现在以下几个方面[2]: ●  发病更加年轻化,且大部分初诊时已是晚期 ● HBV(乙型肝炎病毒)感染为主要诱因,HBV感染史者占比高达83.77%[3],而欧美、日本等其他国家的主要诱因则是HCV(丙型肝炎病毒) ● 肿瘤负荷大(人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或体内癌症病灶的数量) ● 多合并门脉侵犯或癌栓 以上几点便是我们所说的“中国特色”,千万别小看这些“中国特色”,当一个疾病的发病机制、疾病特征、患者人群有着巨大差异的时候,我们很难用一种药物或者一种治疗手段解决所有患者的问题。   所以,我们在选择肝癌治疗药物时,药物在中国患者人群中的临床疗效非常重要。 # 一线靶向,无与“仑”比 # 说到肝癌治疗的药物,分子靶向药物是中/晚期不可切除手术肝癌患者治疗中必不可少的选择,而在靶向药物中,仑伐替尼在“中国特色”肝癌治疗中表现极为突出。   接下来,我们从中/晚期肝癌一线治疗的分子靶向药物疗效分析中来找答案。 (为什么不说二线治疗药物?答案很简单,如果二线治疗药物优于目前的一线治疗药物,那么它就不只在二线了) 索拉非尼 ——首个获批肝癌适应症的小分子靶向药物 索拉非尼的SHARP研究和Oriental研究中,HBV感染的患者亚组的数据并不理想。SHARP研究亚组分析中,HBV感染的患者的中位总生存期(mOS)数据(9.7个月vs 6.1个月)不及HCV感染的患者(14.0个月 vs 7.4个月)[4]。中国人群的Oriental研究中,感染HBV的患者占比达到73%(165/226),索拉非尼相比安慰剂延长mOS 2.3个月(6.5个月vs 4.2个月)(RECIST 1.1)[5],不及SHARP研究HCV感染组的数据理想。(ORIENTAL亚组< SHARP总人群<SHARP HCV 亚组)   不可否认,索拉非尼的上市的确开启了中国肝癌患者分子靶向治疗的大门,然而,针对于“中国特色”肝癌的治疗,优势并不明显。 仑伐替尼 ——堪称肝癌“救命药”的小分子靶向药物 2017年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上首次公布了仑伐替尼REFLECT研究结果,同年9月,中国临床肿瘤学会(CSCO)上公布了REFLECT研究中国亚组数据。研究显示仑伐替尼组相较于索拉非尼组的客观缓解率(ORR)提高3倍有余(43.8 % vs 13.2%),中位无进展生存期(mPFS)约为索拉非尼的3倍(9.2个月vs 3.6个月),中位总生存期(mOS)提高近5个月(15.0个月 vs 10.2个月)(mRECIST)[6]。   从中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)的改善来看,仑伐替尼在中国患者中的成绩更优。   2018年9月,国家药品监督管理局(NMPA)批准乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼胶囊)在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。    “中国癌,不再可怕”、“ 等了十年,终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期”是当时中国媒体对仑伐替尼优秀表现的报道,足见其“划时代”性。上市近3年来,仑伐替尼因其优异的临床数据以及实际临床应用,成为肝癌一线治疗的基石。 多纳非尼 ——中国原研的肝癌一线治疗小分子靶向药物 近日,多纳非尼被批准用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者[7],引起了行业的关注。 多纳非尼的获批是基于ZGDH3研究,结果显示,多纳非尼相较于索拉非尼mOS提高近2个月(12.1个月vs 10.3个月),ORR为4.6% vs 2.7%,mPFS为3.7个月vs […]

半夏
近3万中国人研究:这12种行为容易助长消化道癌症风险!你做了几种?

近3万中国人研究:这12种行为容易助长消化道癌症风险!你做了几种?

中国是消化道癌症大国。据世界卫生组织下属国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示,2020年中国三大消化道癌症——肝癌、食管癌和胃癌的发病总人数为121万例,死亡107万例,占全球新发和死亡人数的46%和50%。同时,中国结直肠癌的发病人数也在增加,2020年新发病例近56万,死亡近29万,占全球新发和死亡人数的28%和31%。 消化道癌症的发生和发展,与不健康的饮食和生活方式有很大关联。尤其是在近几十年来,中国人的饮食、营养、体力活动和吸烟状况等生活方式发生了很大变化,对消化道癌症的发生和发展产生影响。   据一项发表于《胃肠病学》(Gastroenterology)的研究显示,2011年,中国50.4%的消化道癌症,与12种不健康的生活方式有关,其中吸烟、红肉食用量过多、肥胖以及饮酒,是主要风险因素;如果人们能坚持健康的生活方式,预计到2031年,有望减少52.1%的消化道癌症。   图片来源:123RF   来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院(Harvard T.H. Chan School of Public Health)等机构的研究人员,对中国健康与营养调查(CHNS)的数据进行了分析,这是中国知名的大型营养学研究,在中国12个省或直辖市持续进行,且随机覆盖了城市和农村地区的样本。   此次分析,纳入了1991-2011年期间参加中国健康与营养调查的2.7万多名成年人数据,期间共进行了8次随访调查,统计了受试者的性别、年龄、身高、体重、腰围、血压、血脂等基本健康信息;4类消化道癌症——肝癌、食管癌、胃癌和结直肠癌的发病信息;以及12种与消化道癌症发病风险有关的生活方式信息,包括吸烟状况、饮食、体重指数(BMI)、身体活动等。   统计发现,1991-2011年间,中国人的生活方式发生了明显的变化。BMI一直在增加,从21.9kg/m2增加至23.5kg/m2;所有年龄组中,身体活动不足的人数也在增多;吸烟率有所下降,但2011年仍有61.7%的男性和3.5%的女性吸烟;红肉食用量增加了约40%;城市居民加工肉类食用量增加了30%,而农村居民的食用量则增加了近1倍。   图片来源:123RF   在2011年,中国新发消化道癌症130万例,包括42万例胃癌、33万例肝癌、29万例食管癌和27万例结直肠癌。   调整其它因素影响后,研究人员发现,2011年50.4%的新发消化道癌症与12种生活方式有关,包括56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌。   其中,最大的生活方式风险因素为吸烟,大约13.2%的消化道癌症,包括5.2%的结直肠癌、16.5%的食管癌、14.5%的肝癌和15.1%的胃癌,与吸烟有关。其次为红肉食用量过多、肥胖(高BMI)、饮酒和高钠(盐)摄入,分别与12.0%、9.5%、6.4%和5.3%的新发胃肠道癌症相关。   此外,水果和蔬菜食用不足、加工肉类食用量高、身体活动不足、膳食纤维摄入不足、乳制品食用不足,以及经常食用腌制食品等生活方式风险因素,也增加了消化道癌症发生风险。 ▲不同消化道癌症中,可归因于不健康生活方式的比例(数据来源:参考资料[1];制图:药明康德内容团队) 在具体消化道癌症类型中:   结直肠癌的主要生活方式风险因素为红肉食用量过多(19.0%)、身体活动不足(16.8%)和低膳食纤维摄入(16.8%); 食管癌的主要生活方式风险因素为吸烟(16.5%)、红肉食用量过高(15.9%)和饮酒(15.7%);   胃癌的主要生活方式风险因素为高钠(盐)摄入量、吸烟(15.1%)和红肉食用量过高(14.1%);   肝癌的主要生活方式风险因素为肥胖(16.6%)、吸烟(14.5%)和饮酒(5.2%)。 研究人员还发现,如果人们能改变不健康的生活方式,避免消化道癌症的风险因素,如保持健康体重,戒烟、戒酒、限钠(盐),增加蔬菜、水果和膳食纤维摄入量等,到2031年,52.1%的消化道癌症将能有效预防。   由于该研究是观察性研究,只是显示了生活方式与多种类型消化道癌症风险之间的关联。而且研究也存在局限性,如饮食依赖于受试者回忆,可能也会对研究结果产生影响。   图片来源:123RF 研究人员指出,不健康生活方式对消化道癌症风险的影响,已在多项研究中得到验证。为了降低患癌风险,提升整体健康水平,在日常生活中应坚持健康的生活方式,努力做到以下几点:   不吸烟,吸烟者要尽早戒烟,越早戒烟,对健康越有益;   减少红肉食用量,成年人每天食用畜禽肉40g-75g,优先食用禽肉;   保持健康体重,将BMI控制在18.5kg/m2-24kg/m2范围,男性腰围小于2125px,女性小于2000px;   不饮酒,饮酒没有安全剂量,即使少量饮酒也可增加癌症风险;   减盐限钠,成人每天食盐不超过6g(钠2300mg);   增加水果食用量,每天应确保食用新鲜水果200g-350g,果汁不能代替水果; […]

半夏
2020肝癌PD-1一点通幻灯下载

2020肝癌PD-1一点通幻灯下载

我国是肝癌大国,发病率和病死率都很高,目前晚期肝癌二线治疗已经被批准,一线治疗正在批准中。 二线采用免疫治疗可延长生存期至1-2年,提高有效率至14-32% 一线免疫联合靶向可延长生存期至20个月以上,提高有效率至25-45% 下文用精美的幻灯梳理免疫治疗的相关数据。  

半夏
同为晚期肝癌免疫联合一线治疗,为何一星陨落一星璀璨?

同为晚期肝癌免疫联合一线治疗,为何一星陨落一星璀璨?

近日,关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示,卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗,与索拉非尼相比,证明了无进展生存期(PFS)的显著改善,达到了研究的主要终点之一。但同时,中期OS数据显示虽有改善趋势,但未达到显著的统计学差异,这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗,贝伐珠单抗疗效优异,卡博替尼却与之失之交臂? 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验,评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者,患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一:卡博替尼(每日40mg)+阿替利珠单抗(1200 mg,Q3W);索拉非尼单用(每日两次,每次400mg);或者卡博替尼单药治疗(每日剂量60mg)。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中,与索拉非尼相比,阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致,没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时,对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析,显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势,但未达到统计学意义。根据初步的OS数据,预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行,直至OS最终分析,预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞,但与对照组相比,仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果,但大概率上可能也是“陪跑”!随着这些数据不断成熟,研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响,包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响,预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌? 和正常组织相比,肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性,经常表现出扩张和回旋,在肿瘤中扭曲绕圈子,而且血管壁还会出现缺口,导致渗漏,血液也比正常血管中的更粘稠,流动时阻力更大,所以一来没有什么药物可以进入肿瘤,此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此,抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成,让它们的结构和血流更趋近于正常组织,同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境,减少免疫抑制细胞的数量,恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润,同时使癌细胞暴露更多的新抗原,显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢?拿卡博替尼而言,是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药,主要的分子靶点包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种,肝癌有其特殊的肿瘤微环境,相较于抗血管生成抑制剂,卡博替尼抗癌过程中涉及的面广,但专注度不够,当然这只是小编个人想法,仅供参考。 综上,是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中,相较于免疫联合多靶点抑制剂,免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐?目前从报道的研究结果而言是这样,当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布,进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先? 1 “双艾”组合一线III期临床开展中,敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上,对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(“双艾”组合)一线治疗组中位随访时间为19.8个月,二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示,一线治疗队列中位OS为20.1个月,2年OS率为43.3%。 目前,一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者,将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后,早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗(“可乐”组合)在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性,且安全性可耐受,该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明,中位OS为22.0个月,中位PFS为9.3个月;ORR为46%,CR达11%。 目前,一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中,预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案,我们期待这些研究都能取得好的疗效,为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料: Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

半夏
喝咖啡护肝防肝癌!研究显示,喝咖啡或能降低慢性肝病和肝癌风险

喝咖啡护肝防肝癌!研究显示,喝咖啡或能降低慢性肝病和肝癌风险

咖啡是很多人喜欢的一种饮料。尤其是要熬夜“肝”工作的时候,咖啡更是提神醒脑的必备饮品。 在提神醒脑之外,咖啡还可以保护一下因熬夜而受伤的肝。最近,南安普段大学的OliverJ. Kennedy等人分析了英国生物银行中近50万人的数据就发现,喝咖啡可以护肝[1]。相比不喝咖啡的人,喝咖啡的人患上慢性肝病的风险低了21%,肝癌风险也低了20%。 咖啡原产于非洲。据传当地牧民放羊时,发现羊在吃了一种植物的种子后变得异常兴奋,由此发现了咖啡。如今,咖啡已成了一种风靡世界的饮料,与茶和可可并称为世界三大饮料。 在咖啡中,除了让人兴奋的咖啡因,还含有绿原酸、咖啡豆醇、咖啡醇等多种活性物质[2]。这些活性物质的含量会因咖啡的种类不同而不同,比如脱咖啡因咖啡中不含咖啡因,过滤咖啡和速溶咖啡中咖啡豆醇和咖啡醇含量较低等。 此前已有研究发现,饮用咖啡对慢性肝病有保护作用,可以预防肝硬化和肝细胞癌[3,4]。那不同种类的咖啡,活性成分含量不同,对肝病的保护作用是否会有不同呢? 研究人员利用英国生物银行的数据进行了研究,并通过调查问卷收集了参与者们每天喝多少咖啡、喝哪种咖啡,以及其他的相关信息。 最终,共有494585名基线时没有慢性肝病的参与者被纳入了研究。其中,384818名参与者喝咖啡,每天中位喝两杯,109767名参与者不喝咖啡。喝咖啡的人中,19%主要和脱咖啡因咖啡,55%喝速溶咖啡,23%喝研磨或者浓缩咖啡。 中位10.7年的随访中,参与者中一共有3600人患上了慢性肝病,2439人患上了脂肪肝,184人患上了肝细胞癌,301人因慢性肝病死亡。 相比不喝咖啡的人,喝咖啡的人患上慢性肝病的风险低了21%,患上慢性肝病或脂肪肝的风险低了20%,因慢性肝病死亡的风险低了49%。喝咖啡还与肝癌风险降低20%相关,但由于肝癌患者人数过少,这一数据没有达到显著性要求。 按咖啡种类进行分析后,研究人员发现,不管是脱咖啡因咖啡,还是速溶咖啡,亦或研磨咖啡和浓缩咖啡,都与慢性肝病发病风险、慢性肝病死亡风险负相关。体重正常或超重、是否患有糖尿病,也都不影响咖啡对慢性肝病的保护作用。 不同种类的咖啡都显著降低慢性肝病、慢性肝病或脂肪肝、因慢性肝病死亡的风险,不显著地降低肝细胞癌风险   不过要喝咖啡来护肝,有人可能担心,我喝多了咖啡,心脏会不会出问题?这个担心倒不是空穴来风,美国心脏协会的指南中就提出,咖啡可能导致心律失常患者症状加重,应避免大量摄入[5]。 但最近,有一项研究却给出了相反的意见。加利福尼亚大学的Gregory M.Marcus等人分析英国生物银行中386258人的数据结果显示,喝咖啡与心律失常风险升高无关,每天每多喝一杯咖啡反倒与心律失常风险降低3%,房颤风险降低3%,室上性心动过速风险降低4%相关。 不光护肝还能护心,看来可以每天喝几杯咖啡了。不过最好别晚上喝,不然夜里睡不着,被迫熬夜可就得不偿失了。 参考文献: [1]. Kennedy O J,Fallowfield J A, Poole R, et al. All coffee types decrease the risk of adverseclinical outcomes in chronic liver disease: a UK Biobank study[J]. BMC PublicHealth, 2021, 21(1): 1-14. [2]. Ludwig I A,Clifford M […]

小D
ORR高达71%!肝癌治疗利器,单用/联合所向披靡

ORR高达71%!肝癌治疗利器,单用/联合所向披靡

随着系统治疗的不断发展,局部治疗更多作为的辅助手段用于肿瘤患者的治疗。但是,近年来,局部治疗也开始崭露头角。如经动脉化疗栓塞(TACE),作为不可切除肝癌局部治疗的方案,已经取得了不错的成效。除了TACE,还有一种局部治疗方案,即经动脉放疗栓塞术(TARE),定义为经皮动脉导管注入加载放射性同位素的微米级栓塞剂。钇-90(90Y)是该技术常用放射性核素。此前,基于回顾性LEGACY试验的结果,美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球,专门针对肝癌治疗,为肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子,通过持续低剂量辐射,杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式,此外,因为放射线的辐射距离有限,可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。最近,研究人员检查了来自回顾性TARGET研究(NCT03295006)的数据,该研究旨在评估肝细胞癌(HCC)患者的放疗剂量、不良反应(AEs)和客观反应率(ORR)之间的联系。 剂量越大,疗效越好!个体化治疗提上日程   TARGET研究共入组209例患者,大多数患者BCLC C期(54.5%),Child-Pugh A级(89.5%),单侧病变(70.8%)。根据RECIST 1.1标准,靶病灶大小从3厘米到至少8厘米不等。 1 放疗剂量与不良反应(AE)发生未见显著相关性 62.7%的TARGET研究人群报告了任何级别的AEs。在分析3级高胆红素血症与正常组织吸收剂量的相关性时,只有4.8%的患者发生AE。不到5%的患者经历过不良反应,说明这两者之间并没有相关性,这是一件好事,因为它表明,在进行该治疗时,有优化甚至增加剂量的空间。 2 高剂量与肿瘤反应相关 具体来说,TARGET的数据显示,所有接受治疗的患者的ORR为70.8% (95% CI, 64.3%-76.6%);中位OS为20.3个月。应答者的肿瘤吸收剂量明显更高(225.5 Gy;95% CI, 201.0-253.0),相比无应答者(188.3Gy;95%CI,164.6-215.3)。在完全缓解方面,在剂量小于225Gy时,大约为10%;剂量至少300Gy时超过30%。剂量越高,越有可能产生反应。 3 个体化治疗提上日程 研究人员已经证明,与标准剂量法相比,个性化剂量法具有显著的响应率。TARGET的发现与既往发表的其他临床试验的结果是一致的。后续的DOSISPHERE-01研究表明,当你对患者进行个体化剂量测定时,患者存活的时间更长。 来自II期DOSISPHERE-01试验(NCT02582034)的数据显示,优化后的TheraSphere治疗效果明显优于标准剂量。至少有1个直径至少7厘米的可测量病变的不可切除肝癌患者被随机分配到标准剂量(120±20 Gy)或个性化剂量(≥205 Gy)。每组共有28例患者被评估为意向治疗人群。个性化治疗组的ORR为71% (95% CI, 51%-87%),而标准治疗组的ORR为36% (95% CI, 19%-56%) (P =0.0074)。   不止单联合治疗多项研究正在开展,局部联合系统未来可期用,放免联合开辟晚期肝癌治疗新 2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果,这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验,纳入了40名患者,其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90放射治疗(Y90-RE)和纳武利尤单抗(放疗21天后开始,每2周一次,每次200mg)治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示,中位随访16.4个月后,ORR为31% (95% CI 16.4 – 48.1%);DCR是58.3%;在Y90-RE视野内,81%的病灶消退;中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI […]

半夏
全民收藏!中国恶性肿瘤筛查与预防指南出炉!20类癌症全覆盖!

全民收藏!中国恶性肿瘤筛查与预防指南出炉!20类癌症全覆盖!

最新一期的全国癌症统计数据显示,2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人,较2014年的380.4万增加12.5万,增长率为3.2%;这意味着,平均每天超过1万人被确诊为癌症,每分钟有7.5人被确诊为癌症。面对如此高的发病率,越来越多的人开始重视防癌筛查,希望能在早期发现,及时诊治。世界范围内,关于癌症筛查的研究有很多,有的已经达成较广泛的共识,也有相应的筛查指南或专家共识。 自2018年起,上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院都会发布《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》,最新版的《筛查推荐》新增了恶性黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、骨肿瘤、软组织肉瘤、白血病6个瘤种,覆盖了20种常见恶性肿瘤的预防和早诊早治信息,每个癌种科普信息包括:高危对象、筛查建议和预防建议。建议全民收藏! 癌症高风险人群最佳筛查时间表 癌症种类 肺癌 乳腺癌 肝癌 食管癌 胃癌 结直肠癌 宫颈癌 体检年龄 50~75 35~69 40~69 40~69 40~69 40~69 21~65 1 肺癌 高危对象 年龄>40岁,至少合并以下一项危险因素者: 1.吸烟≥20年包,其中包括戒烟时间不足15年者; 2.被动吸烟者; 3.有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触)者; 4.有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者; 5.有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 注:年包:指每天吸烟多少包乘以持续多少年,例如20年包指每天1包持续20年或每天2包持续10年。 筛查建议 1.对于肺癌高危人群,建议行LDCT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋膈角尖端水平。基线CT扫描以后,根据病灶具体情况(形态、大小、边界等特征),建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划; 2.若检出肺内结节,根据结节不同特征,磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行LDCT复查; 3.根据国情和效能以及我国人群特征,不推荐将PET/CT作为人群肺癌筛查的方法。 注:LDCT:低剂量螺旋CT 预防建议: 1.不吸烟或戒烟; 2.对于有职业最露危险的应做好防护措施; 3.注意避免室内空气污染,比如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等; 4.大气严重污染时,避免外出和锻炼; 5.有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。 2 胃癌 高危对象 凡有下述情况之一者,均系高危对象: 1.60岁以上人群; 2.中重度萎缩性胃炎; 3.慢性胃溃疡; 4.胃息肉; 5.胃黏膜巨大皱褶征; 6.良性疾病术后残胃); 7.胃癌术后残胃(术后6~12月); 8.幽门螺杆菌感染者; 9.明确胃癌或食管癌家族史; 10.恶性贫血者; 11.有家族性腺瘤性息肉病(FAP),遗传性非息肉病性结肠癌(HNPCC)家族史。 […]

半夏
降期转化还有免疫联合一席之地!联合治疗7个周期成功手术,已长期生存近2年

降期转化还有免疫联合一席之地!联合治疗7个周期成功手术,已长期生存近2年

文章来源:国际肝胆资讯   大多数肝细胞癌(HCC)患者预后不佳,因为他们在最初诊断时已经处于晚期,无法进行手术。随着系统治疗的进步,“降期转化”这一概念逐渐进入医患视野,所谓降期转化,也就是指通过一系列的治疗,将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会,进而获得更优的生存获益。目前,已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。今天我们就带大家看一例肝癌患者,在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后成功降期并接受手术切除。 国 际 肝 胆 免疫联合降期转化:安罗替尼+信迪利单抗要有姓名 1 患者入院经过及整体情况   患者男性,42岁,2018年6月因腹痛发烧入院。有长期的乙肝病毒感染史,并定期服用抗病毒药物近20年。   影像学检查 腹部CT:提示肝脏左叶有一巨大肿物(9.2×12.3×12.5cm3),并有不均匀强化,肿物占据整个左叶,肝门淋巴结肿大。 实验室检查 血清ɑ-甲胎蛋白(AFP) 42.6ng/mL(正常范围:0 8.1ng/mL),肝功能Child-Pugh A级(总胆红素:11.8 mol/L;白蛋白:38.6 g / L;无肝性脑病,无腹水,凝血时间正常).免疫组化显示AFP、Arg-1、glypican-3和肝细胞阴性,CK7、CD34(毛细管型)和Ki67 (Li 70%)阳性。   术后病理: 术后病理显示肝细胞癌低分化,胆囊内无癌细胞。   确诊:低分化肝细胞癌 2 抗肿瘤治疗经过   手术切除后,辅助TACE治疗疾病稳定 患者于2018年6月27日接受了R0左肝叶切除术和胆囊切除术。在2018年8月16日第一次随访检查中,术后MRI无残留病变。血清AFP水平恢复正常,为2.6ng/mL。随后,患者于2018年8月行左肝原发病灶区经动脉栓塞术。患者血清甲胎蛋白水平保持正常,定期双月随访肝功能检查也正常,直到2019年4月因腹痛和疲劳再次住院。此时,他的AFP为2.5ng/mL。2019年4月11日,腹部MRI和CT均显示肝门部最大尺寸4.6cm结节状肿块,同时门静脉主干肿瘤栓塞(PVTT, 1.7×1.5cm2) 肿瘤复发,无法切除,行系统治疗 经多学科肿瘤委员会(MDT)讨论,认为病变当时无法切除,建议进行系统治疗。在获得完全知情同意后,患者拒绝化疗和索拉非尼/仑伐替尼单药治疗,并决定于2019年4月18日接受免疫治疗联合抗血管生成治疗(信迪利单抗200mg,每3周一次和安罗替尼12mg,用两周停一周)。治疗1个月后,AFP和癌胚抗原水平保持正常。   在2019年5月14日的腹部MRI检查中,肝门结节(3.2×3.7 cm2)和血栓(0.9×1.1 cm2)的大小均减少。在接下来的3个月里,患者接受了第三到第七周期的治疗。7月15日和8月28日随访MRI和CT扫描显示肝门结节持续收缩(7月15日2.9×2.6 cm2, 8月28日2.1×1.8 cm2),PVTT(7月15日0.5×1.0 cm2, 8月28日未见)。2019年8月30日,进行了PET/CT检查,显示肝脏或其他区域没有显著的标准化摄取值。在整个治疗周期中,患者对治疗的耐受性良好,没有观察到严重的治疗相关毒性。 系统治疗成功降期,手术切除病变 在2019年8月30日的第二次MDT讨论中,患者的肝功能仍为Child-Pugh A级(总胆红素:8.2mol/L;白蛋白:43.2g/L;无肝性脑病,无腹水,凝血时间正常),此时判定病变可切除。   在9月26日,病人接受了第二次手术。术中发现肝一段前方有一个3x3cm2硬块并切除。切除病灶病理显示肝组织大面积坏死(3×2.5x2cm3),偶见肝癌细胞发育不良,95%以上的肿瘤细胞坏死。免疫组化显示AFP、glypican-3阴性,CK7、CD34、Ki67阳性(30%)。   2019年10月28日最新的腹部MRI显示没有肿块或病变。经多次随访,第二次切除后无肿瘤复发,但出现1型糖尿病伴酮症酸中毒(DKA),接受血糖监测和胰岛素补充治疗后血糖控制良好。最后一次随访是在2020年5月25日。在整个过程中,患者的糖化血红蛋白水平都在正常范围内。 […]

半夏
肝癌再现新方案,靶向耐药后,除免疫联合外,联合靶向药物也未尝不可

肝癌再现新方案,靶向耐药后,除免疫联合外,联合靶向药物也未尝不可

文章来源:国际肝胆资讯     随着对肝癌领域研究的不断深入,目前的治疗方向也从单药治疗逐渐转向联合治疗,无论是靶向联合免疫、免疫联合免疫还是局部联合系统治疗,都已有多项研究结果公布,疗效同样喜人。在联合治疗盛行的今天,肝癌领域却鲜少有关于靶向联合靶向治疗的研究。那么这一方案是否可行呢?   Natrue重磅,双靶联合有望克服肝癌耐药问题 近日,由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示,在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中,将EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)与仑伐替尼联用,能够打破肿瘤的耐药性,有效抑制肝癌进展。 1、理论支持,抑制EGFR可提高仑伐替尼疗效   研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统,发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步研究发现,肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2,让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR,阻断了这一反馈信号通路的激活,从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后,同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路,可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。     2.人体研究证实,双靶联合方案安全有效   基于这一研究结果,研究人员在12名仑伐替尼治疗后耐药的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示,在接受4-8周组合疗法治疗后,12名患者中4名患者获得确认的部分缓解,4名患者疾病稳定。其中一名部分缓解患者在接受联合治疗4周后,肿瘤负担降低76.5%。 研究人员指出,由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR,因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数,力求在更多的患者身上验证这一结果。 早有先兆,双靶联合治疗胆道肿瘤荣登柳叶刀  在NCCN指南中,胆道肿瘤的二线治疗中,对于BRAF V600E突变患者,推荐BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗。这一推荐是基于一项II期、开放标签、单臂、多中心研究,该研究也凭借优异的数据登上了《柳叶刀》杂志。   研究共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼(每次150mg,每日两次)+曲美替尼(每次2mg,每日一次)治疗。主要研究终点为客观反应率(ORR),次要终点为无进展生存期(PFS)、持续反应时间(DOR)、总生存期(OS)和安全性。   研究结果显示: ORR(研究者 vs 独立审查委员会):51% vs 47%,两组均为PR。DCR为91% vs 82%。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾,该患者为部分反应,术前目标病灶最大缩小41%。 mPFS:9个月(95% CI 5–10),6个月PFS率为63%,12个月为30%,24个月为8%;mOS:14个月(95% CI 10–33),6个月OS率为84%,12个月为56%,24个月为36%;mDOR:9个月,有13名(59%)患者的反应持续超过6个月,7名患者的反应持续超过12个月。 据研究人员所知,此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性,并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。   上述两项研究可以看出,双靶联合在肝胆肿瘤中的应用绝不是空穴来风,无论是肝癌还是胆道肿瘤,这一创新的联合方案都取得优异的结果。这些数据都支持研究人员进行进一步的研究,来证实这一方案的有效性。     参考资料: 1、Jin et al. (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer […]

半夏
疾病稳定超1年,多纳非尼一线治疗助力肝癌患者长生存

疾病稳定超1年,多纳非尼一线治疗助力肝癌患者长生存

文章来源:国际肝胆资讯   对于肝癌患者来说,治疗的最终目的是获得尽可能长的总生存,而长期生存则依赖于病灶的缓解或稳定。在肝癌一线靶向治疗中,整体的无进展生存期一直没有突破,多集中在3~7个月。作为一匹黑马,多纳非尼在与索拉非尼的比较中,除了在总生存方面显示出优效性外,在稳定疾病方面也有亮眼的表现。来自解放军总医院第五医学中心的陆荫英教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者,在接受多纳非尼一线治疗后,疾病稳定长达13.1个月。 专家简介 患者基本情况 患者男性,55岁,无病毒性肝炎,无手术史 2012年2月8日,经病理检测诊断为肝细胞癌,BCLC-C期, 伴有门静脉侵犯和/或肝外转移;基线Child-Pugh评分为5;基线AFP水平未知,ECOG评分为1。 抗肿瘤治疗经过 2012年2月8日,接受肝右叶、脾切除术,R0切除,肝切缘未见癌细胞,未见脉管癌栓;2012年3月22日,接受TACE治疗。2017年4月7日,首次接受多纳非尼治疗(0.2g,每日两次口服),治疗4个月后,病灶稳定,经评估该患者疾病稳定(SD),继续接受多纳非尼治疗,患者持续表现为疾病稳定达1年。2018年6月,经评估,肿瘤进展,至此,患者已接受了14.7个月的多纳非尼治疗,经研究者评估的无进展生存期(PFS)为13.1个月。 治疗期间,患者甲胎蛋白(AFP)水平正常且保持在低水平。 在安全性方面,出现3级手足综合征,暂停使用多纳非尼,并给予相应药物治疗;除此之外,出现的均为1级不良反应,未导致多纳非尼剂量改变。 患者出组后,于2018年7月23日入组PD1联合甲磺酸阿帕替尼临床研究,截至2020年4月8日末次随访时患者仍然存活,从随机入多纳非尼组开始计,OS 达到36个月。 病例讨论 此次,针对这一获得3年长生存的病例,我们邀请到了解放军总医院第五医学中心的陆荫英教授为我们进行了深度的解读。 1 安全有效,长生存顺势而生 本例患者在接受多纳非尼治疗后,持续表现为疾病稳定(SD),经研究者评估的无进展生存期为13.1个月。虽然说,目前在肿瘤治疗中,缩瘤率是医患都比较关心的一个方面,但是,随着“带瘤生存”这一概念的发展,即使药物未能达到预期的缩瘤效果,但只要将肿瘤保持在未进展状态也是一个不错的治疗方案。本例患者就符合带瘤生存的情况,虽然肿瘤并未缩小,但肿瘤保持稳定而未发生进展的时间超过1年。这也是本例患者总生存得以超过36个月最重要的原因之一。 当然,除了较长时间的疾病稳定外,多纳非尼可耐受的安全性也为患者的长生存添砖加瓦,不良反应仅手足综合征达到3级,对症药物处理后,逐步缓解;其他不良反应,均为1级,无需调整多纳非尼剂量。 2 患者身体状态好,耐受后续治疗 抗肿瘤药物应用过程中,药物本身、药物代谢产物、患者特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低,都可能导致药物性肝损伤。既往已有索拉非尼治疗所致的肝功能损伤的报道。本例患者在接受多纳非尼治疗14.7个月的时间里以及在治疗结束时,ECOG评分均为1,身体状态良好,可以耐受后续治疗,于出组后再度入组免疫联合靶向治疗的临床试验,在最后一次随访时,患者仍然存活,可见一线治疗药物对肝功能状况的影响弥足重要,多纳非尼在疗效和安全性等方面均显示出优于索拉非尼的趋势,或可成为肝癌一线靶向治疗的新标准。 声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。  

半夏
疾病控制率91%!美国抗癌“黑科技”--电场疗法成功挑战肝癌!

疾病控制率91%!美国抗癌“黑科技”–电场疗法成功挑战肝癌!

文章来源:环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤,尤其在中国,肝癌是最致命的癌症之一,晚期患者五年生存率不到20%!著名音乐人赵英俊,影星吴孟达,以及大家熟知的傅彪,臧天朔,师胜杰等,都因为它纷纷不幸离世,让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题,一是副作用,二是一段时间后产生耐药性,因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日,美国Novocure传来喜报!抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%!抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌! 2021年7月1日,美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验(代号为HEPANOVA)最新数据,结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者,值得一提的是,这些患者均为预后非常不良的,一半以上(14例,52%)的患者严重肝功能不全,甚至还有6名患者(22%)预计生存期不到3个月,可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗,并伴随标准护理索拉非尼(400 毫克,每天两次)。 结果显示: 在21例可评估患者中,客观缓解率达到9.5%,是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上,疾病控制率为76%,高于历史对照组的43%-52%; 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中,客观缓解率为18%,疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中,中位无进展生存期为5.8个月,中位至进展时间为8.9个月,高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外,电场疗法非常安全,大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示,“数据表明,与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比,两者的联合可提高肿瘤缓解,因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步,美国将开展一项关键性3期试验,探索在肝癌患者中,肿瘤电场疗法联合标准治疗(包括免疫疗法)的疗效,我们期待更多的临床试验数据出炉,也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症,给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术,放疗,化疗完全不同,肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性,将电场调整到特定频率,可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞,从而阻止癌细胞增殖生长,最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡,这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实,可以显著提高患者的存活率,并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是,过去说能用电流,电磁治疗癌症的,大都是骗子,包括现在,仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤,新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月,美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格,这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,中文名称为爱普盾。原文链接:刚刚!电场疗法又获批新适应症!这种恶性肿瘤也可以使用了! 上市国家: 美国,日本,中国(内地,香港) 电场疗法是如何治疗肝癌的? 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单,接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部,背部和两侧腰部贴四个换能阵列,这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场,甚至在患者晚上睡觉的时候,电场也会持续的杀灭肿瘤细胞,患者在治疗期间可以正常的生活,工作,运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么? 我们知道,癌细胞是一群快速有丝分裂,不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端,形成两个新的细胞。而纺锤体,就像一条绳索,是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的,帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢? 我们看到: 在癌细胞分裂的中期,电场影响微管蛋白聚集成簇,阻止纺锤体形成,导致染色体无法正常分离; 在癌细胞分裂的末期,电场将电荷推向分裂细胞的颈部,破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂,最终出现表面膜起泡,癌细胞破裂,死亡。 而更重要的是,这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶,而是全面扫荡体内存在的癌细胞,把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观,下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成,癌细胞起泡、破裂,死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症? 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的,是因为不仅安全有效,其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤,研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验,其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌,非小细胞肺癌脑转移,胰腺癌已开展三期临床试验,卵巢癌已完成二期临床试验,即将进入三期试验,肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因,感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接:抑制癌细胞裂变!改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世! 此外,在2020年1月9日,中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布,第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验,这是专门针对中国的胃癌患者开展的,将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此,电场疗法已获批三大适应症,并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法? 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗: 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国,日本等多个国家获批上市,国内也已经获批上市,国内患者可前往指定医院进行正规治疗。(价格较高,可联系医学部咨询指定医院名单) 2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究,国内和国际都开展了大量的临床试验,想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一,依据电场原理引进另一种设备,称为ECCT,经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是,美国的电场疗法称为TTF,是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的,目前暂时没有大型的临床试验数据,在日本被再生医疗法批准,作为癌症的辅助治疗设备,预防癌症复发,延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别,我们为大家整理了一张对比表: 此外TTF的费用相对较贵,日本的ECCT设备一套9万人民币左右,可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过,肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者,现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗,包括局部放化疗、靶向和免疫等,需要针对患者的具体情况综合考虑,量身定制。因此,在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家,这样才能让广大癌友们少走弯路,得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕,希望大家坚定信心,通过规范合理的治疗,获得更长的生存期!   […]

半夏
精准检测、妙用老药:难治性晚期癌症,有救了

精准检测、妙用老药:难治性晚期癌症,有救了

针对EGFR突变研发的小分子靶向药,吉非替尼、厄洛替尼,是人类有史以来研发出来的最早的、针对实体瘤的高效、低毒的靶向药。时间上比这两个药物更早的格列卫,最初是治疗白血病的;另一个时间上更早的靶向药赫赛汀,是一个需要静脉注射的大分子药物。 吉非替尼、厄洛替尼问世,至今已经有20年的历史,已经成为晚期EGFR突变的肺癌患者,最熟悉的药物。不过,由于疗效更好、生存期更长、副作用更小的第三代EGFR靶向药的上市,目前吉非替尼、厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小,大有“英雄迟暮”的意味。 然而,话不能说的这么绝。这些久经考验的老药,正在其它常见实体瘤中开疆拓土,甚至在精准检测的指导下,时不时给人带来意想不到的惊喜。比如,近日,上海肿瘤研究所的教授们就在《自然》杂志上发布了一项振奋人心、举世瞩目的晚期肝癌治疗新突破。 不可手术的中晚期肝癌,以介入、射频、放疗等局部治疗联合药物治疗为主要治疗手段,药物治疗上主要是PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗,以及以仑伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗为主的抗血管生成的靶向药,目前最流行的的一线治疗就是让这两类药物强强联合,比如PD-1抗体K药联合仑伐替尼组成的“王炸组合”,或者国产的PD-1抗体达伯舒联合国产的贝伐单抗达攸同组成的“双达组合”……不过,针对这些药物的耐药不断发生。 到底是什么原因导致了中晚期肝癌患者对现有的靶向药耐药,一直以来是困惑学术界的难题。 这一次的重磅研究,经过精细而严谨的分析发现:EGFR信号通路代偿性激活,是仑伐替尼治疗中晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示:对于由于EGFR信号通路代偿性激活而导致药物耐药的肝癌患者,联合使用仑伐替尼和吉非替尼,可以破解耐药。 基于上述体外研究的成果,上海仁济医院的教授启动了一项小规模前瞻性临床试验,招募那些仑伐替尼治疗耐药(大部分是PD-1抗体也耐药)且EGFR高表达的中晚期肝癌患者,接受仑伐替尼联合吉非替尼治疗,12名患者入组并接受了治疗,结果显示:4名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 下图展示了两位联合治疗后,肿瘤大幅度缩小的成功案例: 仑伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌,有效率不足50%,也就说超过一半的患者对目前已有的治疗是无效的。对于这类患者,检测一下EGFR表达,免疫组化几百块钱就能做,对于那些高表达的病人,或许仑伐替尼联合吉非替尼这样两个老药的新组合,是值得尝试的新方案。 除了肝癌,事实上,食管癌里,也有部分患者,对吉非替尼是敏感的。 十几年前,曾经有一项入组了450名患者的国际多中心三期临床试验,对比吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效,结果整体而言,试验是失败的,吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。 不过,对其中340名可以获取足够多肿瘤样本的受试者,进行了EGFR表达量的检测后,临床试验数据再一次分析后发现:那些EGFR高表达或者EGFR基因扩增的中晚期食管癌患者,或许是能从吉非替尼治疗中获益的。 292名顺利完成EGFR检测并且有明确结果的患者中,有59名患者是EGFR高表达/扩增的,在这59名患者中,吉非替尼相比于安慰剂明显提高了治疗的控制率(37%vs 14%)、延长了生存期(1年生存率13% vs 0%)。 从这项研究中,我们可以发现大约20%的食管癌患者是EGFR高表达或基因扩增的,这部分患者在其他治疗均失败后,或许值得试一试吉非替尼这个老药。不过,前提还是一样的,标准治疗失败、精准检测后明确是EGFR高表达或基因扩增。 参考文献: [1]. EGFRactivation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021 Jul21.  doi: 10.1038/s41586-021-03741-7 [2]. Gefitiniband EGFR Gene Copy Number Aberrations in Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2017Jul 10;35(20):2279-2287.  

小D
JCO重磅发文,第二款双免方案来袭,“D+T”方案剑指肝胆肿瘤

JCO重磅发文,第二款双免方案来袭,“D+T”方案剑指肝胆肿瘤

文章来源:国际肝胆资讯   联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛,但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)已获批用于二线治疗。近日,JCO杂志发表了一篇文献,评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab(D+T)组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。 晚期肝癌中位总生存达18.7个月,一线临床开展中 从分子机制上分析,双免联合治疗相得益彰,相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期,从源头增加外周循环中的活化T细胞,而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞,作用于肿瘤微环境,这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组: T300+D组:患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组:患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组:患者使用1500 mg(Q4W) 单药T组:患者使用750 mg(Q4W) 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组)显示: mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR:24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5% DCR:45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS:2.17 vs […]

半夏
贯穿全程治疗,“O+Y”双免疗法开创肝癌治疗新格局

贯穿全程治疗,“O+Y”双免疗法开创肝癌治疗新格局

文章来源:国际肝胆资讯   随着精准治疗的不断进步,联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案,尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)方案的获批,更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然,除了靶免联合外,双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)已获批用于肝癌的二线治疗。而近日,在2021 ESMO GI会议上,再度公布了“O+Y”方案新辅助治疗肝癌的数据。双免治疗有望称霸肝癌全程治疗。 术前新辅助:“O+Y”再下一城 本研究旨在探讨“O+Y”是否可以提高有可能接受手术治疗的HCC患者的治疗效果。从2019年2月到2021年1月,共纳入29名受试者,中位年龄62岁,HBsAg+/抗-hcv+12/3, BCLC分期A/B/C 2/8/19,肝脏肿瘤单发/多发3/26,中位肿瘤大小11.1 cm,中位AFP水平为64.9 ng/mL。所有人接受“O+Y”双免治疗。 研究结果显示,28例患者的反应评估,11例(39.3%)肿瘤缩小>10%;部分缓解7例(25%),稳定疾病10例(35.7%),进展疾病11例(39.3%)。16例患者接受了根治性手术,主要病理缓解(MPR,>90%的肿瘤坏死)率为31.3%(5例)。截至2021年1月,所有患者的无进展生存期为13.4个月(95% CI, 1.4-未达到),3名受试者死亡,均因肿瘤进展。 在治疗前对肿瘤活检样本进行RNA-Seq分析,以探索免疫相关标志物与治疗预后的相关性。结果显示,TLS、干扰素和炎症标志物与OS相关(P<0.05) ;治疗前活检的RNA-seq分析表明,I型干扰素应答基因的高表达与更长的无进展生存期相关。     在安全性方面,最常见的全级不良事件(AE)是肝炎(48.3%)。12例受试者发生3-4级AE(肝炎5例,感染2例,脂肪酶升高2例,瘙痒/白细胞减少/肺炎(各1例)),其中7例被认为是免疫相关AE,需要类固醇治疗。   可以看出,纳武利尤单抗联合依匹木单抗用于可切除HCC术前新辅助治疗是可行的, 但需要长期随访以明确其在增加可切除性和减少术后复发方面的疗效。 辅助治疗:纳武利尤单抗免疫单药已显疗效,双免疗法待验证 NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验,旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性,并确定手术切除(SR)或射频消融(RFA)后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者,这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。 在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg,每2周一次,持续8个周期,随后改为480 mg,每4周一次,同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR),关键的次要终点是无复发生存期(RFS)。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。 研究结果显示,1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月,接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示,WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR);TMB与RFS无相关性。在安全性方面,3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%,与免疫相关的AEs占25%。 综上所述,在NIVOLVE试验中,1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月;安全性可耐受,没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。 系统治疗:“O+Y”联合治疗晚期肝癌已纳入CSCO指南 在肝胆肿瘤领域,“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗,并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐(2A 类证据)。CheckMate-040的临床1/2期研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者,随机分配到A、B、C三组中: A组(n=50): O药1mg/kg + Y药3mg/kg,(O1+Y3)每3周一次,连续4个用药周期后续贯O药240mg,每2周一次; B组(n=48): O药3mg/kg + […]

半夏
多灶性肝癌病史3.7年,用CAR-T治疗4周,病灶完全消失!三款肝癌CAR-T疗法创造“奇迹”!

多灶性肝癌病史3.7年,用CAR-T治疗4周,病灶完全消失!三款肝癌CAR-T疗法创造“奇迹”!

文章来源:基因药物汇   我国一直是个肝癌大国。 2020年的统计数据显示,接近一半的新发肝癌患者来自我国。而超高发病率背后还站着超高的死亡率,我国2020年因肝癌死亡的患者数量,超过39万。 从治疗的角度来说,我国肝癌外科治疗的水平绝对是位居世界前列的。许多外国医生做不到的高难度、高危险手术,在经验丰富的中国医生手中都能成为现实。 但我国的肝癌内科治疗水平,发展比外科还是差了一些。这不难理解,我国在各类靶向药物、免疫药物、细胞免疫疗法的研究方面起步较晚。尽管现在追赶的步伐很迅猛,但想要弥补与发达国家这么多年的差距,还需要一些时间。 当然,在一些与国外基本同步开始发展的新兴技术,比如细胞免疫治疗方面,我国已经展现出了丝毫不逊于任何一个发达国家的蓬勃潜力。   ASCO会议:两项来自中国的肝癌CAR-T技术,成果喜人! 在本年度(2021年)的ASCO年会上,两项分别来自不同中国公司的CAR-T细胞技术,在肝癌这一领域展现出了卓绝的潜力。 曾多次为癌症患者带来“奇迹”的CAR-T细胞免疫治疗方案,携手肝癌最有希望的新靶标之一GPC3,似乎有望在肝癌领域再创佳绩!   01 二代CAR-T疗法:疾病控制率最高71.4%! 其中一项Ⅰ期临床试验,根据其研究者的介绍,使用的是一类经过改进的第二代CAR-T治疗方案,名为G3-CAR-ori2,由上海原能细胞研发。 与传统的第一代CAR-T方案相比,第二代方案能够产生更多具有记忆能力、增值能力以及杀伤能力的T细胞,能够为患者提供更长期、更好的疗效。 公开的报告中包含了两个中心提交的数据,共统计了7例GPC3阳性的晚期患者的治疗结果,其中3例患者达到临床缓解,2例患者疾病控制稳定,2例患者疾病进展;整体缓解率为42.9%,疾病控制率71.4%。 在达到了临床缓解的患者中,已经有一例患者持续了4个月。   02 二代CAR-T疗法:疾病控制率50%! 另一项Ⅰ期临床试验使用的是被称为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂,由我国科济生物医药研发。这类制剂同样属于优化的第二代CAR-T治疗方案,具有更加强大的潜力。 截至2021年1月30日,共有6例患者接受了治疗。经过1~2个周期的治疗后,这部分患者中16.7%达到了临床缓解,50%的患者疾病控制稳定。   当然,中国并不是这场大会上唯一一个推出了CAR-GPC3 T细胞治疗方案的国家。来自美国的细胞免疫治疗研发上Adicet Bio公司同样推出了他们自主研发的、用于治疗GPC3阳性肝癌患者的GPC3-CAR Vδ1 T细胞疗法,不过在会上这项研究暂未公开结果,我们会继续保持关注。   肝癌治疗的“希望之星”:GPC3 GPC3是一种基因的名称,由它指导合成的蛋白质名为Glypican-3。这条基因的所在位置有点特殊,位于人类X染色体上。 通常情况下,GPC3基因和它对应的Glypican-3蛋白质会在分裂以及旺盛生长的细胞中发挥作用。但当GPC3基因发生突变,Glypican-3蛋白结构异常、或者在本不该表达这一蛋白质的细胞中旺盛表达的时候,细胞的生长就会变得异常旺盛且毫无节制,最终发生癌变。 GPC3驱动的肝癌,大约占所有肝癌的70%(在鳞状非小细胞肺癌中也占到了63%)。对于一种治疗性靶标来说,这样高的比例几乎意味着,针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市,必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。 目前美国的多家药企已经开启了多项针对GPC3的药物研究或试验计划,例如人类纳米抗体HN3、人源化单克隆抗体HS20、ADC药物YP7以及GC33等等。这些药物的研发进展各不相同,结果也有一些参差,不过整体来说,蓬勃的发展验证了GPC3这一靶标的潜力。 以CAR-T细胞疗法为代表的细胞免疫治疗是癌症治疗的一个全新的研究领域,已经在各类血液系统肿瘤的治疗中取得了非常出色的成就。在实体瘤的治疗领域,细胞免疫治疗发展迅速,尽管尚未有药物获得上市批准,但已经在临床试验中展现出了不错的潜力。 在肝癌的细胞治疗领域,GPC3是目前研究最多的靶标之一。在我国,除了本次亮相ASCO的两款CAR-T细胞制剂以外,还有许多同靶点的细胞制剂,在前期研究中公开了非常出色的结果。 (不完全统计)已经进入临床试验的CAR-GPC3 T细胞项目中,大部分来自中国。   03 四代CAR-T疗法:42%的患者生存超过1年 综合两项Ⅰ期临床试验的结果,研究者共评估了13例患者,接受一款同样由科济生物研发的CAR-GPC3 T细胞疗法的治疗结局。 这些患者都属于晚期肝癌患者,在接受治疗前的2年内至少复发过两次,尝试过各类标准治疗方案无效。而治疗的结果显示,这些患者的6个月生存率为50.3%,1年生存率为42.0%,3年生存率仍然有10.5%! 编号为P3的患者是一位50岁的男性,多灶性肝细胞癌病史超过2.2年,GPC3 IHC染色评分3+。 从接受治疗4周开始,这位患者的病灶体积就开始逐渐缩小,至治疗15周时,图中黄色箭头标注的病灶,已经从31.0 × 27.8 mm 逐渐缩小到了 12.2 × 9.5 mm! […]

半夏
靶向治疗时,出现腹泻及皮肤问题的患者反而生存期更长

靶向治疗时,出现腹泻及皮肤问题的患者反而生存期更长

文章来源:国际肝胆资讯   虽然目前,在肝癌的一线治疗中,已有多款联合方案获批。越来越多治疗方案的出现也使得根据患者的情况为治疗选择提供个体化方案成为可能,从而使生存获益最大化,并使导致治疗不耐受和中断的潜在不良事件(AEs)最小化。尽管联合治疗存在优势,但基于较高的经济负担以及对患者身体状况的限制,索拉非尼和仑伐替尼仍将作为一线方案在相当比例的患者中使用。既往,对于免疫治疗对患者疗效的预测指标进行了多项研究,但对于靶向治疗疗效的预测指标暂未有太多研究。   治疗后期出现腹泻的肝癌患者总生存超2年,显著优于早期腹泻或未腹泻患者 在一项回顾性研究中,研究人员通过时间依赖的统计分析评估了腹泻的发生及其发病时间与患者生存的关系,以确定这一不良反应是否有助于在治疗时预测预后。   344名患者接受索拉非尼治疗,中位随访12.3个月,中位治疗5.6个月,总生存期(OS) 13.6个月。研究分析了两个主要的时间因变量,第一个是早期腹泻的发生情况(是/否),定义为在治疗的前60天内出现腹泻并需要调整剂量的患者(E型腹泻)。第二个是三个分组:E型腹泻、治疗60天后出现腹泻的患者(L型腹泻)和从未出现腹泻的患者,分析腹泻出现的时间是否与总生存相关。   首次腹泻发病的中位时间为84天(IQR 26-158)。22例(6.4%)发生E型腹泻;30例(8.4%)发生L型腹泻;292例患者在随访期间从未出现腹泻。研究人员发现发生E型腹泻或L型腹泻的患者之间在基线特征或索拉非尼初始剂量方面没有差异。然而,E型腹泻组患者前60天的停药率较高。   与从未发生腹泻的患者相比,发生E型腹泻的患者预后更差,其HR值为1.84 (95%CI 1.15-2.95),而发生L型腹泻的患者的HR值为0.66 (95%CI 0.42-1.03)。   在E型腹泻、L型腹泻和从不腹泻的患者中,OS显著不同(p < 0.0001)。中位总生存期分别为6.8个月(95%CI 3.3-11.2)、26.7个月(95%CI 17.5-37.9)和13.3个月(95%CI 11.7-14.7)。   22例出现早期腹泻的患者中有14例在出现腹泻时没有出现肿瘤的放射学进展。而8例出现影像学进展的患者的进展模式为原有肝内病变(IHG)、原有肝外病变(EHG)、新的肝内病变(NIH)和新的肝外病变(NEH),每一种类型2例。发生腹泻时,影像学进展的患者的中位OS为3.7个月(95%CI 2.7-9.3),而未发生影像学进展的患者的中位OS为8.1个月(95%CI 3.3-17.2)。   之前的研究表明,在不良反应中出现腹泻的患者有更好的生存率,但在这些研究中没有对不良反应的出现时间进行控制。本研究结果显示,与未发生腹泻的患者相比,使用索拉非尼后出现早期腹泻与生存率降低相关。因此,及时识别这些患者可能有助于更早地接受二线治疗。   皮肤不良反应的出现与否也会影响整体生存 除了腹泻外,既往也有一项大规模的荟萃分析评估了皮肤不良反应与肝癌患者长期生存之间的关系。这项荟萃分析纳入了13项回顾性研究和前瞻性研究,共纳入了2035例肝癌患者,其中BCLC C期占73.2%。所有患者都接受索拉非尼单药治疗。   皮肤不良事件主要类型为手足皮肤反应(47.7%),其他皮肤不良事件占31.7%。单因素分析和多因素分析,均显示皮肤不良反应与更长的生存期存在统计学上的显著关联。与未发生皮肤不良反应患者相比,出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。单因素分析的合并风险比为0.44 (95% CI: 0.35‐0.55),多因素分析的合并风险比为 0.49 (95% CI; 0.38‐0.61)。 除此之外,研究显示:出现皮肤性不良反应与索拉非尼治疗后出现完全缓解相关,即使其中25%的患者在达到完全缓解后根据患者的决定中断治疗,或仍以减少的剂量治疗,其中位OS达到85.8个月(95% CI: 67.8‐103.8)。   可以看出,患者在接受索拉非尼治疗后,出现皮肤不良反应和腹泻(尤其是治疗60天后出现)则预示着患者有更好的预后即更长的生存。除此之外,可能还有更多的症状或体征可预测索拉非尼治疗的预后,我们也期待能有更多的研究来发现。     参考文献: 1、Early diarrhoea under […]

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免疫联合转向早期新辅助:助力肝癌患者长生存

免疫联合转向早期新辅助:助力肝癌患者长生存

文章来源:国际肝胆资讯   PD-1/PD-L1单抗在肝癌的一二线治疗中取得了里程碑式的进展,为了更好的延长肝癌患者的生存期,免疫前移已成大趋势,PD-1/PD-L1单抗新辅助治疗已成时下热点。什么是新辅助治疗呢?就是在手术前使用的治疗方法,免疫新辅助不仅可以使肿瘤明显缩小,抑制肿瘤细胞生殖转移,还可以使患者的临床症状得到一定的改善,能够更好的接受手术治疗。但由于临床试验中观察到的令人失望的结果,暂时还没有系统性的治疗方案被批准用于HCC的新辅助治疗。  免疫疗法崛起, 从晚期肝癌转向早期肝癌治疗 自从首个免疫单药获批肝癌二线治疗后,免疫治疗在肝癌中的研究从未停止过。针对免疫单药在肝癌新辅助治疗中的研究也有数据披露:在一项开放标签、多队列IIa期研究中,评估了PD-1单抗Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。结果显示,该研究达到主要终点。在18个月的疗程中,21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗,除1例患者外,其余患者均成功切除,1例患者在手术时发现有转移性疾病,中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中,4例(20%)达到预定的终点(肿瘤坏死>70%),7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解,定义为100%肿瘤坏死。 为了提高ICIs单药治疗的抗肿瘤活性,已经在转移性肝癌中研究了基于免疫的联合治疗。IMbrave150 III期试验强调了与单药索拉非尼相比,阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗显著提高肝癌患者的生存获益。基于联合治疗在晚期肝癌患者中的优效性,研究人员考虑这一方案是否适用于早期肝癌患者的新辅助治疗。既往研究显示,靶向药物单药治疗的客观缓解率较低,而在免疫治疗中可获得更高的客观缓解。研究发现,高肿瘤负担的患者通常通过使用免疫治疗获得较低的临床获益;因此,早期疾病对ICIs反应的可能性更高。  多项研究数据证实, ICI-TKI新辅助治疗早期肝癌安全有效 01 纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗, 41.7%的患者获得病理完全缓解 在新诊断的HCC患者中,只有10-15%的人有可能接受治疗性切除,大多数接受切除的患者最终会复发。之前的系统性治疗包括索拉非尼,以及局部治疗,在围手术期并没有显示出益处。在一项研究中报道了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗对于可切除或局部晚期HCC患者的可行性和有效性。   研究人员进行了一项开放标签、单臂、I期研究,研究对象为可切除或局部晚期肝癌患者。患者接受卡博替尼40mg每日口服加纳武利尤单抗240mg每两周静脉滴注治疗8周,然后重新进行治疗并可能进行手术切除。研究纳入了15例患者,其中14例完成了新辅助治疗并进行了手术评估。试验达到了主要终点,没有患者经历与治疗相关的不良事件。在完成新辅助治疗的患者中,1例拒绝手术,1例无法不能切除,其余12例R0手术切除成功。5例切除的患者有完全病理反应,中位随访1年,4/5的病理应答者无复发。  02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中,符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中,A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切除的患者可参与辅助部分研究。   结果显示,16例患者(8例在A 组,8例在B组)按照计划进行了切除,1例切除标本未见明显肿瘤,在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR,残留肿瘤<50%),其中2例在A组,1例在B组。这说明,PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的,具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期,增加根治性手术机会和保留器官、组织功能;控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶,减少术后复发转移;使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态,减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出,通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效,同时具有预防作用,降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果,造福更多肝癌患者。      参考资料 1.Tyrosine kinase inhibitors plus immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: an emerging option?   2.Yarchoan M, Zhu Q, Durham J, et […]

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肝癌治疗药物怎么选?OS获益是关键

肝癌治疗药物怎么选?OS获益是关键

文章来源:国际肝胆资讯   根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据,中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半,发病率在各类肿瘤中居第5位,死亡率居第2位[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等,也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年,五年生存率只有12%,与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大[2]。因此,延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。  合适的治疗药物或者治疗方案,是晚期肝癌患者治疗的重点,近年来,肝癌药物临床研究迎来了快速发展,靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现,在众多肝癌治疗药物报道中,经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标,具体意义是什么呢? OS 总生存期 自随机化或治疗/入组开始至任何原因导致死亡的时间,反映患者经过某种治疗后存活了多久。OS的优点是记录方便,更重要的一点是客观,无论院内院外,确定患者死亡日期基本上没有异议。如果研究结果显示OS有统计学差异,就可认为是有意义的直接临床获益证据。 PFS 无进展生存期 自随机化或治疗开始至肿瘤发生进展或任何原因导致死亡的时间。PFS是一个复合终点,比起OS,PFS从诞生的第一天就存在一个天然的劣势,那就是肿瘤评估的时间间隔受多种因素制约,疾病进展的时间从来就不是一个精确的时间(如下图): ORR 客观缓解率 指肿瘤体积缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例,为完全缓解和部分缓解比例之和。ORR数值高提示活肿瘤减少甚至消失(mRECIST) 或瘤体(肿瘤负荷)缩小甚至消失(RECIST1.1)。ORR的评估标准有2个(如下图)[3] 具体三个指标之间的关系为: OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标,但在临床中,我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准,为什么这么讲?我们先来看两个实例: 1 PFS获益,OS未获益 2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中,仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组,两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月(HR=0.64,P<0.0001)。此外,仑伐替尼组的客观缓解率(ORR)亦显著高于索拉非尼组,两组分别为40.6%和12.4%(基于独立影像学mRECIST评估);但两组的中位OS仅达到了非劣效,即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月,索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92,95%CI为0·79–1·06][4]。 2 ORR获益,OS未获益 2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗(K药)单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示,相对于安慰剂组,PD-1单抗组的ORR有显著性差异,分别为18.3% vs 4.4%(P=0.00007),但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月(HR 0.781,p=0.0238),没有达到预先设定的统计学差异(P=0.0174)[5]。 通过以上两个临床研究结果,我们可以看到,PFS获益或者ORR获益,并不一定能够顺利转化为OS获益,也正是因为这些原因,OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外,实际临床研究中,同一研究的PFS与OS也可能不一致,但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言,既要活得好,也要活得长。因此,肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效,还要兼顾其安全性,而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究,共纳入668例受试者,研究釆用非劣转优的设计,主要研究终点为总生存期(OS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、安全性和药代动力学指标等。 研究结果显示:多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月,而索拉非尼组是10.3个月,HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异;两组中位无进展生存期PFS无差异,客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%,疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。 安全性方面,多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组(p<0.01)。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%,明显低于索拉非尼组67.5%(P=0.0082)。此外,多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件,所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性,药物安全性是患者依从性的重要保证。 相比于索拉非尼,多纳非尼在疗效和安全性方面,都实现了me better。基于此,ZGDH3的研究结果正式发表在JCO,多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗(1A类证据,I级专家推荐)[6]。 一言以概之,在肝癌治疗药物选择上,OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时,需要全面了解临床研究药物疗效数据情况,在医生指导下合理用药。     参考资料 1、https://doi.org/10.3322/caac.21590 2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》 3、Lencioni R,et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 4、Lenvatinib versus sorafenib […]

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世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望,两款重磅新药即将面世

世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望,两款重磅新药即将面世

中国是一个肝癌大国,一年大概有46.6万人患上肝癌,42.2万人因肝癌死亡[1]。中国也是一个乙肝大国,大约7000万人携带乙肝病毒[2],84%的肝癌由乙肝引起[3]。 由于乙肝病毒会把自己的DNA整合到肝细胞的细胞核中,目前的抗病毒治疗难以清除,无法完全治愈乙肝,治疗的目标只能是功能性治愈[4]。 所谓功能性治愈就是指,经过一段时间的治疗后,HBV-DNA检测不到,HBsAg持续消失。此时,患者的免疫系统足以压制乙肝病毒,可以停药。但患者体内的乙肝病毒并没有完全清除,如果免疫力下降仍有乙肝复发的风险,需要定期复查。 最近,Vir Biotechnology公司公布了其两项旨在功能性治愈乙肝的创新疗法——VIR-2218和VIR-3434的最新临床结果,让我们向乙肝功能性治愈的目标又前进了一步。   1 RNAi,两针管48周   乙肝病毒的基因组比较特别,是一个环状的DNA分子,不同基因之间还有重叠,X片段就是其中一个关键的重叠片段,乙肝表面抗原HBsAg等很多乙肝病毒基因都要用到X片段。   VIR-2218正是靶向X片段的一个RNAi疗法,通过GalNAc配体将其带到肝脏,抑制乙肝病毒X片段的表达。X片段被抑制了,HBsAg等诸多乙肝病毒基因的功能也就被抑制了。   抑制X片段可以抑制多个乙肝病毒基因 此次试验一共招募了24位没有严重肝纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者,其中18人HBeAg阴性,6人HBeAg阳性。他们被分成了20mg、50mg、100mg和200mg四个剂量组,在治疗的第1天和第29天分别接受了一剂相应剂量的VIR-2218。 研究显示[5],VIR-2218的安全性十分良好,24位患者仅出现了一例3级以上的不良反应,治疗相关的不良反应总共也只出现了5例。 在随后48周的随访中,研究人员发现,VIR-2218让患者的HBsAg水平剂量依赖性地下降。其中,100mg和200mg组的12位患者中,有4人的HBsAg水平持续下降超过1个数量级,有望实现功能性治愈。 100mg和200mg剂量组各有两人(蓝色)的HBsAg水平持续48周下降超一个数量级 这一疗法还可与干扰素α(IFNα)联用。另一项研究显示[6],VIR-2218与PEG-IFNα联用后有更好的效果,HBsAg水平下降得更快更多。 2 治疗性抗体把病毒变成疫苗 不同于VIR-2218,Vir公司的另一种乙肝疗法VIR-3434是一个治疗用抗体。它靶向乙肝病毒表面抗原HBsAg,末端的Fc片段被人工改造,可以与呈递抗原的树突状细胞结合。 这样,VIR-3434就可以把乙肝病毒带给树突状细胞,而后由树突状细胞将乙肝病毒的抗原特征呈递给T细胞,让人体的免疫系统能更有效地清除乙肝病毒。 VIR-3434增强抗病毒免疫 研究[7]中一共招募了16位没有严重肝纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者,分成6mg和18mg两个剂量组,每人接受一剂相应剂量的VIR-3434或安慰剂。 安全性上,VIR-3434的表现十分良好,仅出现了1例治疗相关不良反应,没有出现3级以上的不良反应。 在治疗后一个月内,研究人员测量了参与者们的HBsAg水平。相比于接受安慰剂的患者,接受VIR-3434治疗的患者的HBsAg水平都出现了明显的下降,18mg剂量组下降的更为明显。 VIR-3434使HBsAg水平下降 未来,Vir公司还计划进行更大剂量VIR-3434的试验,以及VIR-2218与VIR-3434联用的研究。 参考文献: [1]. Zhang S, Sun K,Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. Journal ofthe National Cancer Center, 2021, 1(1): 2-11. [2]. El-Serag […]

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疾病控制率91%!美国抗癌“黑科技”--电场疗法成功挑战肝癌!

疾病控制率91%!美国抗癌“黑科技”–电场疗法成功挑战肝癌!

文章来源:环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤,尤其在中国,肝癌是最致命的癌症之一,晚期患者五年生存率不到20%!著名音乐人赵英俊,影星吴孟达,以及大家熟知的傅彪,臧天朔,师胜杰等,都因为它纷纷不幸离世,让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题,一是副作用,二是一段时间后产生耐药性,因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日,美国Novocure传来喜报!抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%!抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌! 2021年7月1日,美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验(代号为HEPANOVA)最新数据,结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者,值得一提的是,这些患者均为预后非常不良的,一半以上(14例,52%)的患者严重肝功能不全,甚至还有6名患者(22%)预计生存期不到3个月,可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗,并伴随标准护理索拉非尼(400 毫克,每天两次)。 结果显示: 在21例可评估患者中,客观缓解率达到9.5%,是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上,疾病控制率为76%,高于历史对照组的43%-52%; 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中,客观缓解率为18%,疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中,中位无进展生存期为5.8个月,中位至进展时间为8.9个月,高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外,电场疗法非常安全,大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示,“数据表明,与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比,两者的联合可提高肿瘤缓解,因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步,美国将开展一项关键性3期试验,探索在肝癌患者中,肿瘤电场疗法联合标准治疗(包括免疫疗法)的疗效,我们期待更多的临床试验数据出炉,也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症,给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术,放疗,化疗完全不同,肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性,将电场调整到特定频率,可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞,从而阻止癌细胞增殖生长,最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡,这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实,可以显著提高患者的存活率,并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是,过去说能用电流,电磁治疗癌症的,大都是骗子,包括现在,仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤,新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月,美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格,这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,中文名称为爱普盾。原文链接:刚刚!电场疗法又获批新适应症!这种恶性肿瘤也可以使用了! 上市国家: 美国,日本,中国(内地,香港) 电场疗法是如何治疗肝癌的? 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单,接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部,背部和两侧腰部贴四个换能阵列,这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场,甚至在患者晚上睡觉的时候,电场也会持续的杀灭肿瘤细胞,患者在治疗期间可以正常的生活,工作,运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么? 我们知道,癌细胞是一群快速有丝分裂,不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端,形成两个新的细胞。而纺锤体,就像一条绳索,是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的,帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢? 我们看到: 在癌细胞分裂的中期,电场影响微管蛋白聚集成簇,阻止纺锤体形成,导致染色体无法正常分离; 在癌细胞分裂的末期,电场将电荷推向分裂细胞的颈部,破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂,最终出现表面膜起泡,癌细胞破裂,死亡。 而更重要的是,这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶,而是全面扫荡体内存在的癌细胞,把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观,下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成,癌细胞起泡、破裂,死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症? 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的,是因为不仅安全有效,其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤,研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验,其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌,非小细胞肺癌脑转移,胰腺癌已开展三期临床试验,卵巢癌已完成二期临床试验,即将进入三期试验,肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因,感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接:抑制癌细胞裂变!改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世! 此外,在2020年1月9日,中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布,第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验,这是专门针对中国的胃癌患者开展的,将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此,电场疗法已获批三大适应症,并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法? 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗: 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国,日本等多个国家获批上市,国内也已经获批上市,国内患者可前往指定医院进行正规治疗。(价格较高,可联系医学部咨询指定医院名单)   2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究,国内和国际都开展了大量的临床试验,想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一,依据电场原理引进另一种设备,称为ECCT,经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是,美国的电场疗法称为TTF,是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的,目前暂时没有大型的临床试验数据,在日本被再生医疗法批准,作为癌症的辅助治疗设备,预防癌症复发,延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别,我们为大家整理了一张对比表: 此外TTF的费用相对较贵,日本的ECCT设备一套9万人民币左右,可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过,肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者,现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗,包括局部放化疗、靶向和免疫等,需要针对患者的具体情况综合考虑,量身定制。因此,在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家,这样才能让广大癌友们少走弯路,得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕,希望大家坚定信心,通过规范合理的治疗,获得更长的生存期! […]

半夏
肝癌治疗再现黑科技:电场疗法高效低毒,晚期患者的福音

肝癌治疗再现黑科技:电场疗法高效低毒,晚期患者的福音

文章来源:国际肝胆资讯   随着研究的不断发展,靶向治疗、免疫治疗轮番上阵,为患者延长生命的同时,也赋予其较好的生活质量。但是,目前针对肝癌治疗的研究仍在开展,各项黑科技纷纷面世。2020年6月30日,再鼎医药宣布,国内首款肿瘤电场治疗产品爱普盾正式商业上市,并在全国13个城市同步开出首张处方。这意味着,在传统的手术、放疗、药物治疗三种治疗手段之外,国内的肿瘤治疗有了第四种手段。今天,我们就带大家看一看该黑科技在肝癌治疗中的应用。 电场疗法是什么?如何发挥作用? 所谓电场治疗(Tumor Treating Fields),简称TTFields,是一种基于生物电作用的物理疗法。所谓“电场”,并不是流经身体组织的电流,它也不是像X光、γ射线那样直接攻击组织细胞的电离辐射。“电场”其实就是能够作用于带电物质一种“力场”,它能够吸引或排斥带电粒子,进而影响粒子的分布与运动。 当癌症发生时,不健康细胞会迅速不受控制地分裂。细胞内的带电蛋白质对细胞分裂至关重要,可以使快速分裂的癌细胞容易受到电干扰。所有的细胞都被一层脂膜所包围,这层脂膜将细胞内部或细胞质与周围的空间分开。这层膜阻止低频电场进入细胞。然而,TTFields有一个独特的频率范围,在100到500千赫之间,使电场能够穿透癌细胞的细胞膜。由于健康细胞在分裂率、几何形状和电学性质上与癌细胞不同,可以调整TTFields的频率来专门影响癌细胞,而使健康细胞基本不受影响。当TTFields在分裂的癌细胞中出现时,它们使带电蛋白与电场施加的定向力对齐,从而阻止有丝分裂纺锤体的形成,同时中断了关键蛋白质向细胞中线的迁移,破坏了有丝分裂裂沟的形成。干扰这些关键过程会干扰有丝分裂,并可能导致细胞死亡。 DCR达91%,电场联合索拉非尼治疗预后较差的患者,依旧强悍! HEPANOVA是一项II期临床试验,在肝癌中测试TTFields联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。纳入了27例不可切除的肝癌患者。27例患者中有14例(52%)的Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分为7或8分,代表显著的肝功能障碍。6名患者,即22%的研究人群存活不到12周。索拉非尼的中位治疗时间仅为9周,比参考历史对照的治疗时间短得多;TTFields的中位治疗时间为10周。 研究结果显示,在21例可评估患者中,客观缓解率达到9.5%,是索拉非尼单药治疗的两倍多。疾病控制率为76%,远高于历史索拉非尼单药的43%~52%。对于完成至少12周TTFields治疗的11例患者,客观缓解率为18%,疾病控制率为91%。在意向治疗(ITT)人群中,中位无进展生存期为5.8个月,中位进展时间为8.9个月,高于历史的索拉非尼单独治疗。没有索拉非尼的毒性增加和器械相关的严重不良事件的报道。迄今为止,在临床研究中,TTFields没有表现出全身毒性,最常见的副作用是轻度至中度皮肤刺激。 HEPANOVA研究中,患者群体预后非常差,52%的患者的CTP评分为7或8,而在既往研究中则≤5%,14.22%的患者ECOG评分为2,患者比例同样高于既往研究。研究治疗时间/次数较少,索拉非尼治疗的中位时间为9周,而之前的研究中位时间为16-21周;TTFields中位持续时间为10周。但在这种情况下,仍然取得了9.5%的ORR,约为单独索拉非尼治疗的两倍,DCR为76%,高于单独索拉非尼既往报道数据。而且,该联合治疗未发现严重不良反应和新出现的不良事件。HEPANOVA研究结果支持在一项随机对照研究中调查TTFields对HCC的疗效。 同样,除了联合靶向治疗,研究人员对于在肝癌中使用TTFields和免疫治疗的潜力特别感兴趣,因为体内数据表明,与单独使用任何一种治疗相比,使用TTFields和抗PD-1治疗会增加肿瘤反应。Novocure计划将TTFields与包括免疫治疗在内的标准治疗相结合,进行肝癌的III期关键试验。 电场疗法治疗肝癌已获批,单用DCR为43.9% 在II期HEPANOVA研究之前,TTFields早已获得欧洲监管部门的批准,作为IIa类低风险医疗器械,适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。该批准是基于一项单中心、随机,I / II期研究,评估了该疗法治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。 试验入组了41例肝癌患者,34例患者既往接受过治疗,25例接受过化疗栓塞,7例患者因肝功能严重受损或拒绝化疗,入组前未接受治疗。20/41(49%)患者为Chid Pugh B级。入组的患者接受电场疗法持续60分钟,每天三次。主要终点是6个月无进展生存率,次要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 在接受电场疗法的晚期HCC患者中,通过放射成像评估肿瘤收缩和AFP水平的变化。在4例(9.8%)患者中观察到部分反应,在4例患者中AFP水平下降超过20%,证实了其对晚期HCC患者的抗肿瘤活性。共有18例(43.9%)患者有客观反应或SD超过6个月。重要的是,在Child-Pugh B级肝癌患者中也观察到临床益处。ORR为9.8%,DCR为43.9%,中位PFS为4.4月,中位OS为6.7月。12、24、36个月的OS率分别为27.9%、15.2%、10.1%。6例患者总生存期超过2年,4例患者总生存期超过3年。 6例长期生存的患者中有5例入组时表现为疾病进展。生存期最长的三例患者中有2例在入组时病情也是在进展的,还是BCLC C 期,在接受电场疗法TheraBionic P1治疗后,一位患者完全缓解达到58个月。 在症状获益上,11例患者在治疗前有疼痛症状,3例1级疼痛、5例2级疼痛、3例3级疼痛。治疗开始后,5例(45.5%)患者疼痛完全消失,2例(18.2%)疼痛症状减轻,2例患者疼痛无变化,2例患者疼痛加重。63.6%的患者疼痛症状缓解。 综上所述,电场疗法是一种完全不同于手术,放疗,药物治疗的全新治疗方案,在肝癌中的应用已取得了不错的疗效和可靠的安全性!这种疗法不仅安全有效,其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤,也为肿瘤治疗提供了全新的治疗模式。我们也期待其能在各种实体瘤中大放异彩,为更多的肿瘤患者带来新的希望。 参考资料: 1.https://www.businesswire.com/news/home/20210701005145/en 2.https://www.therabionic.com/therapy-with-the-therabionic-p1-medical-device/#studydata  

半夏
从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

仑伐替尼,作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一,相信大家并不陌生。 2018年11月,仑伐替尼正式登陆中国,它是自2008年索拉非尼在中国获批后,我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药,一款真正“十年磨一剑”的靶向药物,专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中,入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据:中位总生存期(OS)达到15.0个月,中位无进展生存期(PFS)达到9.2个月,患者客观缓解率达到了43.8%[1],仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩,但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物,在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日,全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇,除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外,在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据,我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后,本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果:   【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌,ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究,是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者,接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。   研究结果显示,中位随访11.2个月后,中位无进展生存期为10.5个月,中位生存期由于疗效较好,暂未达到,客观缓解率(ORR)达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外,8例患者可降期转化为可切除的肝癌,其中1例接受肝移植,4例接受根治性手术切除,其中1例达到了病理完全缓解。   研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗,再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”,期待看到它的后续研究结论。   【2】肝癌治疗升级套餐:碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗,ORR高达66.7%,OS高达18个月[3]   2021 ASCO会议期间,复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌(uHCC)合并门静脉癌栓(PVTT)的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上,联合或不联合系统治疗(仑伐替尼+PD-1单抗)的疗效与安全性。   结果表明,联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率(ORR)高达66.7% ,显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期(OS)这个关键指标上,两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。   事实上,这项临床数据更偏向于实际应用:在实际临床中,肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞,采用介入的方式植入支架后因病情不受控制,癌栓很容易继续发展,造成二次堵塞。   在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式,可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似,同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗,同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。   2 消化道肿瘤 (胃癌、肠癌、胆管癌)   除了具备优势的肝癌领域外,在本次ASCO会议中,仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花,胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息   本次ASCO会议中,一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验,它的特点是并没有制定某一个特定的癌种,而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象,验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。   这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中,公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果,值得关注的是,它们都是消化道肿瘤,并且都有不错的疗效。   胃癌:接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中,客观缓解率(ORR)为10%;1位患者实现了完全缓解(3%),2位患者实现部分缓解(6%),12位患者保持病情稳定,疾病控制率为48%,中位无进展生存期为 2.5 个月,中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。   结直肠癌:共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中,客观缓解率(ORR)为22%。对于非MSI-H(微卫星高度不稳定)/错配修复蛋白缺陷(dMMR)结直肠癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。   胆管癌:31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗,在所有患者中,3位患者病情评估为部分缓解(PR),18位患者病情评估为稳定(SD)。客观缓解率虽然仅有10%,但其他数据不错:疾病控制率达到了68%;中位持续缓解时间为5.3个月;中位无进展生存期为 6.1 个月;中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤,特别是二线治疗及以后的胆管癌患者,免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据,为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。     3 胆管癌 刚刚提到,胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外,本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案”   【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌:ORR为80%[7] […]

小D
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