肝癌

仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗中重要的靶向治疗药物，自2018年在国内上市以来给广大肝癌患者的治疗带来了更多获益。随着联合治疗方案的获批，仑伐替尼也在寻找与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的契机。在Ib期临床研究中就证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的有效性和安全性。那么，以仑伐替尼为基础的联合治疗在真实世界中的疗效又如何呢？   真实世界研究： 仑伐替尼联合治疗安全有效 这是一项回顾性研究，旨在评估在真实世界中，仑伐替尼+ ICIs治疗接受过索拉非尼或更多系统治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。共对29例患者进行资格评估，所有患者均至少服用一种免疫治疗药物联合仑伐替尼。16例患者接受纳武利尤单抗, 13例患者接受帕博利珠单抗。研究的主要终点是6个月和12个月时的总生存（OS）率，次要终点包括AEs、客观缓解率（ORR）、无进展生存期(PFS)。 中位随访时间为12.0个月(96%CI: 7.5-17.0个月)。在数据截止时，6例(37.5%)患者仍在接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗，6例(46.2%)患者仍在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。在接受至少一剂ICIs的29名参与者中，有7人(25.9%)观察到客观应答。 在7名应答者中，整体应答最好的是1名完全缓解（CR）和6名部分缓解（PR）。此外，12名(44.5%)患者疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为70.4%。在数据截止时，7例缓解者中有6例仍在缓解，中位缓解持续时间(DOR)为7个月(95% CI: 1.19-12.81个月)。 在这项研究中，中位至疾病进展时间（TTP）为7个月，6个月和1年总生存（OS）率分别62.6%和53.7%；6个月和1年无进展生存（PFS）率分别为43.5%和31.8%。 在亚组分析中，仑伐替尼+纳武利尤单抗组的ORR更高，CR 1例(7.14%)，PR 5例(35.7%)，SD 4例(28.6%)。仑伐替尼+帕博利珠单抗组仅有1例PR(7.7%)和8例SD(61.5%)；两组的DCR分别为71.4%和69.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗的6个月和12个月PFS率分别为43.8%和30.0%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者为49.2%和49.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗组6个月和12个月的OS分别为62.5%和52.1%；仑伐替尼+帕博利珠单抗组分别为51.3%和51.3%。 在安全性方面，在24名(82.8%)参与者中至少报告了1例不良事件：12例(41.4%)患者发生1-2级不良事件，6例(20.7%)患者发生3级不良事件，2例(6.9%)患者发生4级不良事件，4例(13.8%)患者发生5级不良事件。 临床研究： 仑伐替尼联合K药/O药各有获益 1、O药联合仑伐替尼一线治疗肝癌ORR为76.7% Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者，接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。 研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。 数据截止时，研究者评估的整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%；如果只研究第二部分Part2，研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%；ORR分别为79.2%，DCR为95.8%。 2、K药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌：ORR为46% KEYNOTE-524/Study 116是一项Ib期多中心开放标签研究，研究仑伐替尼和帕博利珠单抗在uHCC患者中的应用。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60 kg)或8mg(体重＜60 kg)，帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次。 研究结果显示，根据mRECIST评估的ORR为46%，CR为11%，DCR为88%，mPFS为9.3个月。尤其值得注意的是，mOS达到了22个月，6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。在安全性方面，67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 对于晚期患者的治疗决定主要取决于肿瘤的分期和潜在的肝功能障碍。与最佳的支持治疗或安慰剂相比，目前已评估了几款药物单一治疗晚期HCC的疗效和安全性。例如，仑伐替尼延长了OS，在一线治疗中提供了安全性和耐受性，肝储备功能更好。此外，纳武利尤单抗被发现在Child-Pugh B类肝功能障碍患者中是安全的；帕博利珠单抗也已经证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在亚洲亚组作为晚期HCC的二线治疗时具有良好的耐受性。 上述这些研究表明，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用，可以在晚期肝癌全身治疗提供一种有效的治疗选择。在安全性方面，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用没有产生新的或额外的毒性。免疫治疗和靶向治疗的结合在这一领域吸引了大量的兴趣，增加了新的、有效的治疗选择将很快出现的希望，为HCC患者的管理带来新的策略。 参考来源： Lenvatinib Plus Immune Checkpoint Inhibitors Improve Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Study  

最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化，让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。 国际肝胆肿瘤领域新进展，从单独免疫 药物治疗到免疫联合治疗，好消息不断 朱秀轩教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（小编注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。） 这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。 在肝癌免疫治疗研究中，为什么中国亚组的效果会看起来更好？ 朱秀轩教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。 一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。 随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。 肝癌的一线治疗不断突破新方案： 免疫组合疗法为患者提供更多选择 朱秀轩教授：现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。 第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。 在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。 那么，免疫组合疗法能否替代 索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗？ 朱秀轩教授：我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。 但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。 胆管癌的靶向治疗： 出现不少亮点 朱秀轩教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。 过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中， IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（小编注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。） 除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。 这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。 胆管癌的免疫治疗： 出现重大突破 朱秀轩教授：和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。 在肝癌相关研究中，约15% 的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。 胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。 然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。 PD-1/PD-L1类免疫药物， 相互之间有差别吗？ 朱秀轩教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。 首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。 国内首款获批的CTLA4抑制剂， 如何给中国患者带来获益点？ 朱秀轩教授：这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。（小编注：朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方） 早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。 说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。 CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。 Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。 回国愿景：推动国际水平的标准化 治疗，以及更多新疗法的临床研究 朱秀轩教授：我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构，我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时，我们医院有不少跨国合作，能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案，这也是让我觉得很有意义的事情。还有我们刚才说的各种新药的研究，我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中，它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目，不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究（包括针对实体瘤的）。我相信将来能够有一天，一些新的细胞免疫治疗，会在中国开始进入临床研究，然后再普及到世界各地，造福全球患者。

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后，癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年，中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市，给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今，距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中，癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者，在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物，真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而，但凡是抗癌药物，总有一个避免不了的难题：耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效，但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药，医学研究者们进行了非常多的探索，遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去，咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案： ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要 今天，我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后，换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例，我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期，中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告：一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后，复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失，再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解！特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解，让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性，具有多年的乙肝病史，且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗（这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝，如果已经发现感染了乙肝，一定要进行抗病毒治疗，并定期体检）。 患者首先因为腹痛就诊，腹部CT检查示右肝占位，肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结，同时甲胎蛋白（AFP，即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物）水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后，提示肝右后叶团块影，伴葡萄糖代谢增加，肝癌可能性大。 最终患者被诊断为：原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日，患者进行了右肝切除术，切除了病灶组织。值得一提的是，这位患者的肿瘤体积非常大，达到了12.1cm×11.7cm，已经堪比两个拳头那么大了，在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的（再次提示我们定期体检的重要性）。 患者肿瘤病理 然而好景不长，就在术后的1个月，患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节，同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓，AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况，毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议，这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗，并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术（TACE），但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展，出现了远端转移——肺部结节。 这个时候，患者第一次关键的选择来了：2018年，PD-1抑制剂首次在中国上市，于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗（即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗，也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”）。“王炸组合”的效果非常明显，在用药3个月后，患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失，AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月，患者分别进行了影像复查，均显示病灶已经消失，AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中，我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了，但命运就是如此凑巧。 2020年2月，患者在复查时发现AFP再次升高，升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾，更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高，分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙，再次进行影像学复查，显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致：患者再次进行TACE治疗后效果不佳，经过与医生沟通，患者做出了第二个关键性的决定： 2020年6月2日，患者改用阿替利珠单抗（即PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗的治疗方案，并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中，我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据，但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后，也就是2020年10月因副作用停止用药，但在此时的影像学复查中，医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说，患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者！先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹，特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然，仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转，毕竟在第二次的治疗中，患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段，这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例，为更多医生及患者带来一些思路及参考，帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献： [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

如今，FGFR4抑制剂研究范围已不仅区别于其他激酶的选择，更是深度做到了家族亚型选择性的提升，基于此，FGFR4抑制剂开发的速度极快，全球最高阶段进入临床II期已有多个品种。   1 已上市的FGFR选择性抑制剂 最早获批上市FGFR抑制剂，均为多靶点抑制剂；直到2019年，首款FGFR选择性抑制剂Erdafitinib获批上市，开发公司为Janssen Biotech，FDA曾认定其突破性疗法，凭借II期数据加速获批用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，是FDA批准的第1个针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向药物。   次年，Incyte公司开发的Pemigatinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。   2021年，QED Therapeutic公司开发的FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂Infigratinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。   虽然上述开发公司均为国外药企，但我国的信达生物、联拓生物有参与相关药物的中国权益开发。   图1.1 已上市的选择性FGFR抑制剂 2 FGF19与FGFR4结构与功能 成纤维细胞生长因子受体主要有4个亚型，即FGFR1-4，FGFR4是一种酪氨酸激酶，其对应的配体主要是成纤维细胞因子19，即FGF19（内分泌FGFs）；FGFR4的细胞外结构域由3个免疫球蛋白样结构域(IgI-IgIII)组成，IgII和IgIII支持与配体结合并确定配体的特异性，基于IgIII区域的C-末端部分的可变剪接，且FGFR4中目前只发现IIIc一种亚型；另细胞内激酶结构域，存在体积较小的半胱氨酸。这都是研究者对此选择性研究的重要信息之一。 图2.1 不可逆抑制剂与FGFR4作用的晶体结构（PDB：4XCU） FGFR4受体的激活还需要一个跨膜蛋白β-Klotho，其与FGFR4相互作用形成1:1的复合体，促进FGF19和FGFR4之间的结合。随后FGF19与β-klotho和FGFR4的复合体结合形成同源二聚体受体复合物，并发生自磷酸化，进而激活PI3K/AKT、MEK-ERK、GSK3/β通路，促进肿瘤细胞的增生、上皮细胞-间充质转化（EMT）、抑制肿瘤细胞凋亡。过表达的FGF19，还可以下调ROS信号，这是一些药物耐药的机制之一。 图2.2 FGFR4细胞内外信号通路 （图片源：Pharmacology & Therapeutics 2020） 3 临床直指肝癌？乳腺癌？ 国内有总结性综述，指出FGFR4抑制剂的开发主要指向肝癌，这也是大多数FGFR选择性抑制剂的重要临床适应症方向。有研究显示，在骨骼肌中过表达FGF19的转基因小鼠在其生命早期会发生多发性HCC，而其他组织则不会受到影响，初步推断FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖而诱导肝癌。 另有试验证明，在培育了敲除FGFR4的FGF19转基因小鼠，发现只有FGFR4野生型小鼠可以发展成肝细胞癌。再者，敲低FGF19后降低GSK3β磷酸化以及β-catenin的活性，可抑制细胞迁移和侵袭；敲除或耗尽FGFR4后，FGF19的过表达不能诱导GSK3β/β-catenin活化，也不能改变细胞上皮表型及细胞侵袭迁移的能力，表明FGF19/FGFR4通过激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌发生上皮细胞-间充质转化(EMT)。还有试验表明，沉默FGFR4后，可抑制TGF-β1诱导肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。 图3.1 高表达FGF19-FGFR4靶向晚期肝癌 （图片源：Journal of Hepatology 2021） 而国外，对于FGFR4的临床适应症，有将重点放到了乳腺癌方向上。如，Pharmacology & Therapeutics (2020)，曾发表文章《FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors》，文章指出乳腺癌是最上调的癌症类型，与正常的组织相比，FGFR4在约30%的乳腺肿瘤中过表达，在内分泌抵抗和/或雌激素受体阳性的肿瘤中作用明显；另FGFR4表达也与乳腺癌进展、乳腺癌细胞系存活和对化疗的耐药性有关。 图3.2 FGFR4和FGF19在不同肿瘤中的过表达状态 […]

长时间关注过我们公号的人可能都知道，近段时间以来，我们的文章中出现了挺多关于“转化治疗”的案例或者治疗方案。但关于转化治疗，可能大家了解的都不太深，那么今天我们就给大家好好说一下转化治疗的发展史，包括它的过去、现在的研究进展以及未来研究要点。 转化治疗的定义 转化疗法的定义是任何旨在将“不可切除”的癌症转化为“可切除”疾病的治疗方法。在转化治疗和新辅助治疗之间有一些重叠和差异需要澄清。 新辅助治疗用于诊断为可切除肿瘤的患者，目的是延长患者的术后生存期或改善患者的手术条件。例如，新辅助治疗在乳腺癌环境下可以为患者提供行保乳手术的机会，对于大肠癌患者可以减少手术切除的范围。相反，转化治疗是指对最初不能切除的癌症患者进行治疗，目的是为手术干预创造机会。因此，适合转化治疗的患者人群是符合姑息治疗条件的一个高度选择性的亚组患者。 “不可切除肝癌”的定义是转化治疗策略的核心。目前，无法切除的HCC患者主要分为三类：与姑息治疗相比，身体和肝功能对手术不耐受的患者、未来肝残量不足的患者以及晚期癌症(BCLC B-C期)患者可能导致切除失败或生存率较低。前两类患者的一般情况不允许安全手术，对于这类患者的定义和合适的治疗方法是比较明确的。对于最后一类患者，晚期HCC可能导致切除失败或比姑息治疗更低的生存率，没有推荐标准的治疗方法，对这类患者的最佳管理也没有达成一致。 接下来我们将集中讨论由于疾病晚期而不适合手术治疗的HCC患者转化治疗的最新进展。 转化疗法的常见治疗方法 对于ECOG评分为0-1且剩余肝体积足够的BCLC期B-C HCC患者，既往研究结果显示，切除后的生存率不及姑息治疗。因此，对于这类患者，不建议将手术作为首选。在2018年之前，唯一被批准用于HCC患者的系统性治疗是化疗和索拉非尼，其客观缓解率为3-10%。因此，历史上最常用的转化治疗方法是局部治疗，如经导管动脉化疗栓塞(TACE)，肝动脉灌注化疗(HAIC)，选择性内部放射治疗(SIRT)和放疗。 在可切除的HCC患者中，TACE作为一种新辅助治疗与显著的生存获益无关，可能会增加手术难度，如肝脏炎症。然而，对于最初无法切除的HCC患者，如多发性肿瘤，或肿瘤靠近大血管，TACE可导致肿瘤缩小，肿瘤数量减少，从而为手术带来机会。根据之前的研究结果，大约6-28%的HCC患者可以通过TACE进行降期(BCLC分期) 近年来，我国研究小组在应用HAIC治疗晚期HCC方面取得了很大进展。一项回顾性研究也显示，晚期HCC患者与HAIC治疗相关的ORR显著高于索拉非尼(mRECIST标准，47.8% vs. 9.1%， P<0.01)。在HAIC治疗组中，26.1%的患者达到了足够的降期，可以通过手术和射频消融进行根治性治疗。 SIRT，也被称为经导管动脉放射栓塞(TARE)，目前优于外部放疗，因为其主要作用机制是内部放疗，这似乎对健康肝组织有更好的耐受性。一项对71例不可切除肝癌患者的研究，在TARE治疗后，26.7%的患者肿瘤收缩50%，其中4例(5.6%)接受根治性切除，2例(2.8%)获得病理完全缓解。此外，研究小组还对49例晚期HCC患者进行了随访，这些患者在接受化疗或TARE治疗后成功下行手术切除。结果显示，这些患者的5年生存率高达57%。 肝癌药物的最新进展对转化治疗的影响 自2018年以来，治疗晚期HCC的药物研发取得了很大进展。特别是，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂的联合治疗，如贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期HCC一线治疗中报道了非常有前景的结果。 在单药方案中，仑伐替尼的ORR最高(18.3%；RECIST1.1)。一项回顾性研究分析了107例最初不可切除/TACE患者接受仑伐替尼治疗的数据。其中16例患者行手术随访治疗，9例患者行R0切除。本研究中位随访时间为27.4个月，R0切除患者的中位OS为19个月，远高于接受其他随访治疗的患者(P=0.0007)。 联合用药方案的ORR为19.0~54.2% (RECIST1.1)，高于单药方案。这些高ORR为采用全身治疗的转化治疗提供了机会。35例CNLC IIIa期HCC患者接受PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为42.4%。在一项进一步的研究中，评估了63例最初不可切除的HCC患者，PD-1抑制剂联合TKIs治疗后，转归切除率为15.9%。 肝癌全身治疗的发展也增强了以局部治疗为基础的转化治疗方案。已有多篇报道探讨了TACE/HAIC联合全身治疗在不能切除的HCC患者中的转化率。在一项门静脉侵袭的HCC患者的RCT中，将HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗进行比较，结果显示联合治疗组的总有效率(ORR、无进展生存期、总生存期)明显优于索拉非尼组。联合治疗组12.8%患者治疗后降期，行根治性手术切除，其中3例患者达到病理完全缓解。 转化疗法目前面临的挑战 转化治疗的临床意义在于为更大比例的HCC患者提供根治性治疗的机会，提供更长的无瘤生存期和总生存期。大多数已发表的关于转化治疗策略的研究使用手术切除率和术后复发率等短期终点，只有少数研究使用长期生存作为主要终点。一些回顾性研究表明，转化切除术后的生存率比姑息性治疗(如TACE)具有更大的长期效益。值得注意的是，回顾性研究可能存在选择偏倚，这些不同研究中不可切除HCC的定义和手术切除标准并不统一，这限制了生存数据的可比性。因此，手术切除是否能使患者在转化治疗成功后获得长期生存，还需要对照研究的进一步证据。 此外，目前潜在可切除肝癌的定义仍然比较宽泛。它主要基于三个因素；肿瘤血栓、肝内病灶及肝外扩散，主要覆盖CNLC II-IIIa期患者及部分II-Ib期患者。由于HCC转化治疗的研究尚处于起步阶段，不同的研究包括不同的患者群体，使用不同的转化方法。总的来说，报告的转化率是8.4-56%。 因此，潜在可切除患者群体的定义仍需进一步细化，进一步区分易转化或难转化的患者亚组，并推荐个性化治疗方案。例如，虽然单药治疗的转化率不如联合治疗，但单药治疗的副作用相对较轻。因此，仑伐替尼等靶向单药治疗可能最适合乙肝病毒控制不佳、不适合免疫治疗的患者。靶向治疗和局部治疗的结合可能更适合需要肝移植的患者。在目前不同方案的疗效尚不明确的情况下，总的原则应该是选择ORR最高的治疗方案，以确保肿瘤有较高的降期概率，并提供最佳的转化机会。 最后，尽管HCC的转化治疗最近取得了进展，但由于使用联合治疗和转化治疗与手术之间的间隔相对较短，所有的治疗策略都可能增加不良事件和围手术期并发症的风险。也有报道称，术前TACE可增加术中失血量，引起肝脏炎症，增加术中并发症的风险。然而，在最后一轮TACE与手术之间有足够的间隔时，TACE对手术结果的影响最小。建议间隔至少4周，可大大降低TACE对手术结果、围手术期并发症发生率和死亡率的影响。 对未来转化研究设计的建议 大多数转化治疗的数据来自回顾性研究。如上所述，仍有许多挑战和问题需要解决，如手术时间窗的选择，实现病理完全缓解的患者转化治疗后手术的必要性，转化治疗失败的标准，如何选择二线方案。这些课题都需要进一步研究。此外，目前HCC转化相关研究中报告的转化率在不同研究中差异很大。造成这种异质性的一个关键原因是在不同的研究中对患者群体的选择和手术标准的定义不同。因此，为了使研究结果更加准确和可重复，需要仔细考虑转化治疗研究的未来设计，纳入标准和研究终点等因素需要进一步细化。 总的来说，晚期HCC的系统和局部治疗的进展促进了转化治疗在某些不可切除的HCC患者中的应用，并报道了有希望的初步结果。根据这些初步数据，BCLC B-C期HCC(相当于CNLC IIb-IIIa期)患者可以采用多种不同的治疗策略进行转化治疗。局部治疗联合全身治疗转化成功率高，适用于BCLC期B期HCC合并大肿瘤及有门静脉侵犯的患者。 由于局部治疗结合全身治疗也是一种标准的姑息性治疗选择，转化不成功的患者可以选择标准的二线治疗方案，在生存获益方面没有损失。对于实现成功转化的患者，是否需要手术切除或提供额外的生存益处仍有待证实。特别是，需要来自前瞻性试验的高质量证据来确定接受手术的患者是否比不接受手术的患者有更长的生存期。

卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。   III期研究中期分析，未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示，PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS，两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的P值是 0.00451）。 对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。 在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大， 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处，并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而，COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据，结合上述原因，结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS […]

基于IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）成为晚期肝癌(HCC)一线治疗的新方案，不可切除晚期肝癌的治疗前景也随之发生了改变，其中一个紧迫的挑战是在“T+A”一线治疗进展后，如何选择最佳治疗顺序。根据最新的NCCN指南，当一线“T+A”耐药后，现有一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼可用于二线治疗。但暂时没有相应的临床研究来验证这一序贯方案的安全性和有效性。今天，我们就带大家看一例晚期肝癌患者，在接受“T+A”方案后疾病进展，随后接受仑伐替尼治疗达到病理完全缓解并接受根治性手术。 患者整体情况及治疗经过 患者为56岁女性，由丙型肝炎病毒引起的肝硬化。血检肝功能保持，Child-Pugh A级，改良白蛋白胆红素(mALBI) 1级，但α-甲胎蛋白(AFP)水平显著升高至10530ng/mL(正常范围:0-10 ng/mL)。 动态计算机断层扫描(CT)显示肝侧段有一个直径40毫米的肝脏肿块，在动脉期有强烈均匀的强化；增强磁共振成像显示肝胆期高强度；PET-CT扫描显示肿瘤摄取了明显的氟脱氧葡萄糖。未见肝内、肝外转移，但未见门静脉外支，提示门静脉肿瘤血栓形成。 患者被诊断不可切除肝细胞癌(HCC)，考虑到肝细胞癌合并门静脉侵犯如未经治疗而切除，术后复发率高，接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗，初始剂量分别为1200 mg/kg和15 mg/kg。然而，第二次疗程后的CT显示肿瘤大小增加(直径80mm)，AFP水平也迅速升高。 因此，患者接受仑伐替尼作为二线治疗，剂量为8mg/天。观察到仑伐替尼引起的手足综合征、血小板减少等不良反应。特别是，血小板计数<50000 /μL的血小板减少症需要暂时中断仑伐替尼治疗，并在重新启动时将剂量减少到4mg/天或4mg和8mg交替进行。 采用该治疗后，甲胎蛋白水平立即下降，治疗后4周CT显示肿瘤明显缩小，肿瘤血管减少，存活能力下降；肿瘤大小减少了50%，根据RECIST标准评估达到部分缓解（PR）。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼均未损害肝功能，提示Child-Pugh A级和mALBI 1级。考虑到肿瘤控制良好，肝功能良好，因此在开始仑伐替尼后13周行转肝切除术。肉眼可见黄白色肿瘤，直径45mm。镜下肿瘤完全坏死，无活细胞，无血管浸润。术后3个月无复发。 病例讨论 据研究人员所知，这是第一个不可切除的HCC在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后，用仑伐替尼治疗达到病理完全缓解的病例。根据微环境的免疫状态，HCC可分为三类。在三个类别中，免疫排斥类约占病例的30%，其特征是CTNNB1突变诱导β-catenin的激活，并倾向于对免疫检查点抑制剂的治疗产生耐药性。在本病例中，可能为CTNNB1突变驱动的免疫排斥性HCC，而这可能解释了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗效果不佳的原因。 WNT/β-catenin突变可激活β-catenin，在大约20~30%的肝癌患者中发现。而β-catenin激活是肝癌免疫治疗的潜在耐药机制。然而，FGFR4在WNT/β-catenin激活突变的肿瘤群体中表达较高，且β-catenin突变与FGFR4表达呈正相关。 此前有一项研究对40例HCC患者进行了评估，结果显示仑伐替尼在FGFR4高表达的肿瘤中取得了高应答率(81%)，明显高于FGFR4不表达的肿瘤的应答率(31%)。此外，与FGFR4不表达患者相比，仑伐替尼治疗可使FGFR4高表达患者的PFS更长(分别为5.5个月和2.7个月)，这表明仑伐替尼对FGFR4高表达的肿瘤(即WNT/ β-catenin激活突变的肿瘤)具有更高的抗肿瘤活性。因此，即使在那些由于β-catenin激活突变而对以前使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗反应不佳的患者中，随后使用仑伐替尼治疗仍然会获得更好的结果，因为仑伐替尼对FGFR4也有很强的抑制作用。 由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。目前，针对联合治疗耐药后的方案暂无标准治疗可作依据，还需要进行更多的临床研究来探索。  

近年来随着中国经济的飞速发展，人们的生活条件越来越好，但恶性肿瘤的发生率却越来越高。 2020年，中国已经成为肝癌、食管癌、胃癌和结直肠癌发病率最高，病例数最多的国家，因胃肠肿瘤死亡的人数占中国死亡人数的四分之一。 然而，大量研究证据表明生活方式对罹患胃肠肿瘤的风险影响十分显著。截止2011年，中国56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌归因于多种不良的生活方式危险因素。 生活方式导致胃肠肿瘤发生率高？ 证据来了！ 近日，哈佛大学You Wu等学者在美国胃肠病学协会（AGA）官方期刊Gastroenterology发表了一项探究中国胃肠肿瘤发病率与生活方式中一些风险因素变化关联的研究。 该研究综合了1991年至2011年的前瞻性多层次研究中国健康与营养调查（CHNS），共纳入了27000多名个体数据，描述了中国GI癌与饮食和生活方式因素的时间趋势，并预测了至2031年生活方式的变化和胃肠肿瘤发病情况。 研究结果认为，从1991年到2021年，生活方式中潜在的风险因素对中国居民胃肠肿瘤的影响一直在增加，且未来该趋势将继续增加。 2011年，中国共确诊130万例胃肠肿瘤。研究预测，如果不加以干预，2031年中国胃肠肿瘤还将新增120万例。 而如果每个人都能坚持良好的生活方式，那么到2031年，中国胃肠肿瘤的发生率将降低一半。 表1 按生活方式风险因素划分的可归因胃肠肿瘤病例的历史和预测趋势（1991年至2031年） 注：红色表示增加（正数），蓝色表示减少（负数）。深色表示幅度较大。 究竟哪些生活方式会有影响呢？下面，小编就来一一解读！ 吃红肉、水果摄入低、吸烟、饮酒、肥胖 ——我国胃肠肿瘤高发5大原因 吸烟、水果摄入量低、红肉摄入量高、肥胖和饮酒被确定为导致中国胃肠肿瘤的主要原因。其中，吸烟是最大的个人危险因素，占胃肠肿瘤总数的13.2%。 针对不同部位，与其相关的生活方式最大风险因素也不同。研究人员估计，约5万例大肠癌与红肉摄入相关（PAF为19.0%），高BMI导致的肝癌病例估计占5万例（PAF为16.6%），吸烟是食管癌的主要危险因素（PAF为16.5%），高钠摄入与约6万例胃癌相关（PAF为16.6%）。 图1 2011年中国生活方式风险因素导致的胃肠肿瘤病例数 该研究预测，中国人口的BMI、红肉和加工肉的摄入量将继续增长，并且在年轻人群的生活方式变化中更加突出，未来中国的胃肠肿瘤负担在20年内将持续加剧。虽然随着近年来健康绿色生活意识的流行，吸烟、钠摄入量、蔬菜和水果摄入量有所改善，但仍远未达到最佳水平。 增加胃肠肿瘤发病风险的生活方式， 看你有没有中招？ ■ 风险因素一：BMI升高 肥胖将是未来几年胃肠肿瘤的主要危险因素，饮食习惯和体育活动的转变是中国居民肥胖的两个主要原因。吃得更多，运动更少是现代人的“通病”。 1991年至2011年间，中国居民的BMI显著增加（趋势P值均＜0.001），特别是农村居民和年轻人口，50岁以下的人群身体活动的比例下降了50%以上，久坐不动成了大部分人的常态。 2011年，身体活动不足估计与4万起结直肠癌病例有关，与老年组相比，青年组（25-49岁）中几种与肥胖相关的癌症的增加幅度更大。 研究模型预测，2031高BMI将导致超过14万例新增胃肠肿瘤病例。值得注意的是，该研究可能低估了肥胖对胃肠肿瘤的影响，因为BMI对GI癌症风险的影响估计是从主要针对白种人的研究中提取的，而在相同的BMI下，亚洲人往往具有较高的体脂百分比和较高的慢性疾病风险。 ■ 风险因素二：红肉、加工肉摄入量增加 红肉和加工肉类消费也是导致胃肠肿瘤负担上升的主要因素。 2011年，红肉和加工肉消费量的增加分别导致了3万例和2万例结肠癌、直肠癌、食管癌和胃癌病例。但大多数中国人对红肉摄入和癌症风险之间的关系没有充分认识，牛肉被食品工业和许多餐馆推广为“健康”和优质蛋白质选择。 1995年至2014年，中国肉类产量增加了4380万吨，比20年前翻了一番多。2014年，红肉占中国肉类总产量的78%。同时，红肉和加工肉的消费在所有年龄组都有所增长（P趋势＜0.003），平均而言，红肉摄入量增加了约40%。 哪些生活习惯降低风险呢？ ■ 水果、蔬菜和奶制品摄入量增加 一些饮食因素有望减轻中国胃肠肿瘤的负担，包括多吃水果蔬菜和少吃盐。 水果和蔬菜的摄入量在所有人群亚组中均显著增加（所有P均呈＜0.001的趋势），在农村地区尤为显著。在过去的20年中，年轻一代（＜50岁）的奶制品摄入量几乎翻了一番（趋势P＜0.001）。 随着平均蔬菜摄入量从252.6g/d增加到323.8g/d（TMRED400g/d），肝癌、食管癌（腺癌）和胃癌的相关数量从1997年的5万例减少到2011年的3万例。 2011年，中国人口食用水果量增加为69.6g/d，GI癌与1997年相比减少了1万例新病例。 2031年，由于水果摄入量较高，预计年发病率将减少约1万例。 ■ 钠盐摄入量减少 2010年的一项研究表明，中国成年人食用的76%的钠盐来自在家中添加的食盐。 2015年，这一数字降至50%，另有43.3%来自餐厅用餐，6.6%来自预包装食品。人口的平均钠摄入量已从1997年的7.5g/d下降到2011年的5.6g/d，预计到2031年将进一步下降到3.3g/d（TMRED2.0g/d），可归因于胃癌的相关病例大约下降每20年50%。 ■ 吸烟和酒精摄入减少 吸烟显著增加了结直肠癌、食管癌和胃癌的风险。 虽然随着时间的推移，烟草使用有所减少，但到2011年，仍有61.7%的男性和3.5%的女性吸烟。中国吸烟者的流行率（2011年为31.4%）仍远高于全球平均水平（2010年为22.1%）。 与1997年相比，2011年城市居民饮酒量下降了三分之一，而农村居民饮酒量增加了三分之一（P＜0.001）。从1997年到2011年，与饮酒相关的胃肠肿瘤病例仅增加了5千例，此后的预测趋势也稳定，每年约8万例。尽管饮酒导致的胃肠肿瘤病例保持稳定，但农村地区的平均摄入水平从1997年到2011年上升了30%。 小结： 较高水平的红肉摄入量和BMI预计在未来20年将在中国产生更大的影响。但随着健康发展议程“健康中国2030”和政府主导的“全民健康生活方式”倡议，可能会推动人们更快地选择更好的生活方式。 通过将平均BMI维持在当前水平、减少抽烟喝酒、少食红肉和加工肉，甚至防止发生大量胃肠肿瘤的产生。 同时，新冠疫情期间的生活方式改变可能会持续。在多个国家和地区进行的研究发现，经历了隔离期之后，人们增加了总的能量摄入、酒精消耗、吸烟，同时也减少了体力活动。这些生活习惯的变化和超重的影响可能会在后流行病时代持续存在。 参考文献： [1]Wu,You et al.Potential […]

近年来，随着精准治疗的不断发展，越来越多的药物获批上市，肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是，肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前，肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗，暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。 免疫耐药机制及探索方向 在ICI进展后，临床对新疗法和组合有巨大的需求，应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原，干扰素-γ信号缺陷，主要组织相容性复合体的丢失，以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素，如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在，也有助于耐药性的产生。 肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中，抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中，结果显示，NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。 目前，关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向：对于PD-1耐药患者，后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂，反之亦然；PD-1/PD-L1耐药后，联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案！目前，针对这两种方案都有相关研究数据公布，疗效都不错。 晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后 继续联合贝伐珠单抗仍可获益 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市，且中国亚组数据明显优于全球数据！那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？ 在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出，50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD（疾病稳定）。这也提示我们，对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。 可以看出，免疫耐药后，联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后，针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据，或许在免疫联合的基础上联合局部治疗（如放疗、TACE、HAIC等）也不失为一个不错的方案，毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究，其安全性和有效性得到了初步的验证。 研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法，包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。 免疫治疗失败后 再度接受免疫治疗持续反应超2年 为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。 在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。 除了上述两种疗法外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而，探索这一策略的使用的调查工作还很早，目前只有少量的患者病例，暂时没有临床数据可供讨论： 《溶瘤病毒大作用，联合治疗晚期肝癌总生存超2年，更可实现肝癌根治》 尽管发现了克服耐药机制和早期疗效，在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战，比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应，而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是，克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关，研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点，以及识别生物标记物，将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。 参考来源： https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations  

近年来，免疫联合治疗领域“内卷”之势越来越大，自从T+A获批肝癌一线后，无论是国产还是进口组合都已开展在肝癌一线的相关临床研究。作为国内首个获批肝癌治疗的PD-1，卡瑞利珠单抗也不甘示弱，不论是一线还是二线，一网打尽。 联合索拉非尼， ORR和PFS显著延长 在一项研究中评估了卡瑞利珠单抗和索拉非尼联合治疗晚期HCC与索拉非尼单药治疗的安全性和疗效。本研究于2019年1月至2021年1月期间，共纳入100例晚期HCC患者，其中联合治疗35例，索拉非尼单药治疗65例，中位随访8.8个月。 在倾向评分匹配(PSM)前后，联合治疗组的患者中位接受了5个治疗周期，而仅索拉非尼组的患者中位接受了4个治疗周期。 研究结果显示，两组均未观察到CR。在PSM前，联合治疗组的ORR显著高于索拉非尼组(17.1% vs. 3.1%，p=0.037)。联合治疗组DCR为68.6%，仅索拉非尼组DCR为72.3%，两组差异无统计学意义(p = 0.695)。 两组间的OS无显著差异，联合治疗组的中位OS为14.1个月(6.8-21.4个月)，仅索拉非尼组的中位OS为9.6个月(6.7-12.5个月)(p = 0.135)。然而，与索拉非尼单药组相比，联合治疗组的无进展生存期显著延长(10.2个月(95% CI: 4.5-19.0个月)vs. 6.1个月(95% CI: 2.5-9.7个月)，p = 0.041)。 在PSM后观察到类似的结果。联合治疗组的ORR为17.6%，仅索拉非尼组为0.0% (p = 0.010)；两组的DCR相同(70.6%)(p = 1.000)。联合治疗组的中位OS为14.1个月(95% CI: 7.2-21.0个月)，与仅索拉非尼组(中位OS: 9.6个月，95% CI: 6.1-13.1个月)具有可比性(p = 0.105)。联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月，显著长于仅索拉非尼组(4.7个月;p = 0.043)。 安全性方面，最常见的不良反应在联合治疗组中为手足综合征、血小板减少症和高胆红素血症，在仅使用索拉非尼组中为手足综合征。当然，这些AEs大多为1级或2级，在调整剂量和支持治疗后很容易缓解。 不断涌现的全身治疗新药物代表了晚期HCC患者治疗的重大突破。尽管索拉非尼作为一种多激酶抑制剂已被批准作为治疗晚期HCC的一线全身性治疗药物10年，但其生存获益有限，应答率低。据研究人员所知，这是第一个分析卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性的研究。结果显示，联合治疗在PFS和ORR方面优于索拉非尼单药治疗，尽管它没有显示OS获益。 联合仑伐替尼， 二线/后线治疗不负众望 共有48例晚期HCC患者纳入本回顾性研究，所有患者在先前的治疗中都出现疾病进展。将患者分为仑伐替尼【12mg/天(体重≥60 kg)或8mg/天(体重<60 kg)】+卡瑞利珠单抗组(200 mg/q2w)和仑伐替尼单药组(n=27)。主要终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，次要终点为客观缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。 研究结果显示，两组患者的中位OS均未达到，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组6个月和12个月的OS率分别为85.2%和75.7%，仑伐替尼单药组为73.7%和69.6% (P=0.43)。仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的中位PFS明显长于仑伐替尼单药组(8.0个月vs 4.0个月，p=0.011)，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的6个月和12个月PFS率分别为52.4%和17.5%，仑伐替尼单药组为14.8%和0%。 在单因素分析中，与良好OS显着相关的预后因素为ECOG-PS评分0分，Child-Pugh评分5-6分，无门静脉血栓，既往只接受过一线治疗。在多因素分析中，ECOG评分为0分和Child-Pugh评分5~6分仍然是OS良好的显著独立预测因素(HR=13.403, p=0.027;HR=5.981,p=0.040)。 在单因素分析中，与良好的PFS显着相关的预后因素为ECOG评分为0，HbsAg阳性，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗。在多变量分析中，ECOG评分为0和仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗仍然是良好PFS的显著独立预测因素(HR=10.685, p<0.001;HR=0.365, , p=0.028)。 在所有的48例患者中，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗组最好的抗肿瘤反应是部分缓解(PR) 6例，稳定疾病(SD) 9例；仑伐替尼单药组PR […]

或许只有周遭最亲近的亲人或朋友遭遇癌症的侵扰，才能让我们真正感受到癌症的威胁正时刻乌云一般笼罩在我们头顶。   根据世界卫生组织癌症研究机构公布的最新数据显示，2020年我国癌症新发病例为457万例，其中肝癌患者达41万例，死亡病例39万例，位列中国癌症发病率前5，患者死亡数第2的“宝座”。   在过去的不少文章中，我们一直将肝癌称为“中国癌”，把它形容为我国最为“起病隐袭”的致命杀手；就在今年，“潇洒过头”的音乐人赵英俊和一代人的港片记忆吴孟达都因肝癌离世。虽然它的发病率较肺癌、结直肠癌等高发癌症而言略低一筹，但肝癌带给我们的威胁却并不逊色，有过之而无不及。 今天，我们要与大家聊的，就是“起病隐袭”的肝癌。 1 吃苦耐劳的“劳模”器官 成了癌症最爱欺负的“老实人” “不知不觉就患上了肝癌”，这是所有肝癌患者在得知自己病情的第一反应。 在所有癌症中，肝癌可以说是最为隐秘的癌症之一，这与我们肝脏的特殊性质密切相关：临床上，肝脏总是被我们称为“沉默的器官”。因为肝脏本身没有痛觉神经，即便它出现了再大的问题，只要没有影响到其它器官大家都是难以感受到的。（经常有人开玩笑说自己“爆肝”、“肝疼”之类的形容词，是非常不严谨的） 而更要命的是，面对疾病的侵袭，肝脏又会体现出非常强大的代偿功能。即便正常的肝脏组织只剩三分之一了，它也能维持我们人体的正常代谢。 既不会疼痛，症状又非常不明显，这个人体的“劳模”器官就成为了最容易被癌症欺负的“老实人”。 于患者个人而言，很多早期、中期的肝癌都不会有明显症状，唯一可能出现的预兆就是患者体重忽然出现大幅下降。（这是由于肝脏是非常重要的消化器官，会分泌很多消化酶以及胆汁，当出现严重问题时，人体消化功能会因此受损，无法很好的汲取营养；而另一方面肿瘤的疯狂生长会对人体造成非常大的消耗，造成体重莫名其妙的下降） 因此，当你或身边某位朋友忽然出现了体重不明原因的大幅下降时，千万不要沾沾自喜认为减肥成功，而是要警惕是否肝脏出了什么大问题。 2 “乙肝配酒，说走就走” 起病隐袭的致命杀手，再加上中国特殊的“乙肝国情”，成就了肝癌“中国癌”的特殊称号，全球约45%的肝癌患者都在中国。为何肝癌偏偏青睐中国？我们来看看下面几组数据： 感染是癌症发病最主要的因素之一，这一点在肝癌患者身上尤为明显。乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）是导致肝癌的元凶之一，肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”，在中国尤为明显； 目前，我国的慢性乙肝感染者达到了7000万例，而乙肝患者达到了2000-3000万例； 在中国，高达84%的肝癌与乙肝病毒相关； 除了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒以外，过度饮酒同样是肝癌的高风险因素。而根据世卫组织的调查，中国或周边东亚国家是全球酒精消费量最高的地区之一。（肝癌高风险因素包括：1.乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染；2.过度饮酒；3.非酒精性脂肪性肝炎；4.肝硬化；5.有肝癌家族史；6.黄曲霉素；7.40岁以上男性） 无论是乙肝病毒，还是过度饮酒，最容易导致肝癌的两大条件中国人全占了，能不成为一个所谓的“肝癌大国”吗？   3 乙肝患者又该如何预防肝癌   看完这部分文章，相信不少患者会第一时间查看自己的乙肝病毒感染情况。而对于已经是乙肝患者的读者而言，可能更会觉得有些恐慌。   那么，对于已经是乙肝患者的读者，应该怎样预防肝癌呢？   还是老生常谈的六个字：勤筛查，早治疗。   事实上，由乙肝转变为肝癌不是一蹴而就的，就像刚刚提到的，中国患者最常经历的过程就是：肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”。在任何一个环节切断这个致病流程，都能有效预防肝癌。   首先是勤筛查。我国大部分原发性肝癌是发生在慢性乙肝导致的肝硬化之后。当您发现自己属于乙肝患者后，首先要做的就是积极控制病情（目前乙肝暂无法根治），避免病情的进一步发展，产生肝硬化；   如果已经是肝硬化患者，更是要注意筛查的频率：肝硬化患者如果发现有肝脏异型结节，则会被判定为癌前病变，因为这些结节在五年内恶变为癌症的概率达到了48.5%。因此，保持勤筛查，对于乙肝或肝硬化患者而言至关重要。肝癌高风险人群（上述高危因素涉及超过2条）建议每六个月进行一次肝脏超声检查及肿瘤标志物AFP（甲胎蛋白）的检查，以及时发现“偷偷造访”的肝癌，将它扼杀在襁褓中。   再次重复一遍，勤筛查，早治疗，是预防肝癌的最佳办法！  

甲苯磺酸多纳非尼片是由中国自主研发的靶向药，是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。基于ZGDH3研究结果，于国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式在线发表，标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台。今天，我们就来看一下该项研究中的一例典型患者，在接受多纳非尼治疗后，长期生存超3年。 患者基本情况 男性，50岁，既往有慢性乙型病毒性肝炎及肝硬化，有糖尿病史，无手术史。 2011年3月16日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 无门静脉侵犯和/或肝外转移；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.1μg/L，ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 2011-03-16，接受肝右叶部分切除术，术后病例不详；2011-05-17，接受TACE治疗，术后未见明显异常；2013-11-05，肿瘤复发，行右肝部分切除术，术后病理肝细胞II级；2013-12-30，行TACE术，术后随访；2015-03-09，复查MRI：肝癌二次术后，肝左外叶肝癌，行TACE治疗，术后随访；2015-09-18，复查MRI：肝右前膈顶部两枚结节较前增大，于19日行TACE治疗；2016-03-04，复查胸部CT：肝内病灶较前增大，3月4日行TACE治疗，病情进展。 2016-11-15，首次口服多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，肿瘤些许增大，疗效评估为疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，肿瘤持续稳定。经独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，经研究者评估的PFS为9.3个月。 研究期间病情变化 在2018-01-24和2018-07-05，分别接受TACE术，2019-01~2019-05，口服仑伐替尼治疗；2019-05-07~2019-10-18，口服西奥罗尼胶囊；2019-10-20，继续使用仑伐替尼。2020-03-10末次随访，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，存活时间达到39.8个月。 靶病灶影像学改变 非靶病灶影像学改变： 安全性方面，仅出现1级手足综合征和1级体重下降，在未调整多纳非尼剂量的情况下已经恢复正常。 病例讨论 针对这一长生存案例，此次我们邀请到了来自南通大学附属肿瘤医院的徐爱兵教授进行了详细的解读： 1、本例患者在接受多纳非尼治疗后，肿瘤并没有出现缩小甚至出现些许增大，随后经疗效评估为疾病稳定（SD）。ZGDH3研究中，虽然多纳非尼的缩瘤效果并没有显著优于索拉非尼，但DCR为30.8%，说明接受多纳非尼治疗后保持疾病稳定的患者较多，而本例患者在治疗后疾病持续稳定近10个月也证实了这一点。此外，长期的疾病稳定则意味着患者无需更换治疗药物，也不会因更换治疗方案引起可能的整体生存时间的缩短。本例患者超3年的存活时间也证实了这一点。 2、多纳非尼治疗安全可靠。本例患者仅出现1级治疗相关不良事件，且对症治疗后很快恢复，无需调整多纳非尼的剂量。同时多纳非尼未影响患者的生活质量，在疾病进展出组后，患者后续接受多种治疗方案，均可耐受。在ZGDH3研究中，多纳非尼严重不良反应发生率为16.5%，低于索拉非尼的20.2%。这意味着，多纳非尼相比于索拉非尼更加高效低毒，作为肝癌一线治疗将更有优势。  

2021年国家医保谈判将于11月9日今日开始，11月11日结束，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，包括医保目录外2020年新上市的抗肿瘤用药、医保目录内协议到期的药品以及适应症发生改变的药品。医保竞价大戏正式拉开帷幕，接下来一起跟随小编的步伐一起来看一下吧~ 肺癌篇 EGFR三代同堂，MET、RET崭露头角 1.EGFR （1）达可替尼此次医保初审的适应症为单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 （2）埃克替尼今年6月国内获批了单药新适应证。这是埃克替尼国内获批的第3个适应证用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 （3）奥希替尼早在2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。2020年一线适应症进入医保。本次医保初审的适应症，是今年的4月奥希替尼在国内获批的第3项适应证：用于在具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 （4）伏美替尼于今年3月国内获批，此次医保初审适应症是用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 2.MET——赛沃替尼 2021年6月22日，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国获批，成为中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。此次纳入医保初审是用于单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者。 3.RET——普拉替尼 3月24日，普拉替尼（BLU-667）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 肝胆肿瘤篇 国产药物蓄势待发 肝癌领域共有5款药物通过初审进入调整目录，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。 1.贝伐珠单抗突出重围只能“单刀赴会” 贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。 王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。 2.信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线 此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。 3.替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。 4.新款靶向药多纳非尼通过医保初审 多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。 5.阿帕替尼二线治疗杀出重围 2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，希望能挺进医保！ 乳癌篇 六大药物 两大CDK4/6i 乳腺癌相关的有哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林等。 1.哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 一线使用CDK4/6i将HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者的PFS延长了一倍，已经成为内分泌型乳腺癌患者的首选方案，但是哌柏西利目前的价格是13667元/125mg（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是7750元/150mg，每月所需31000元。价格相对较高，如果纳入医保，将大大提高药物的可及性。 2.骨保护抑制剂地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。也期待今年的好消息。 3.马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 4.西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 vs 3.8个月），其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺+依西美坦在客观缓解率、临床获益率方面均优于安慰剂+依西美坦。 5.甲磺酸艾立布林 艾立布林，是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。目前的价格是3980元/支。STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，结果显示， 相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702， […]

近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗中取得了显著的应用。然而，根据之前的随机临床试验，在晚期HCC中，单独使用ICI治疗并不比使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗显示显著的生存获益。最近的临床研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成靶向药物联合治疗不可切除的HCC，其客观缓解率(ORR)为33.2% ~ 46.0%，疾病控制率(DCR)为72.3% ~ 88%，中位OS超过17个月，8.6%-11%的纳入患者达到完全缓解(CR)，且治疗安全性良好。 另一方面，一个令人惊讶的发现是，一些完全反应（CR）和部分反应(PR)的病例得到了手术的机会。此外，ICIs增强了肿瘤特异性免疫，这在后续手术后仍可维持。这增加了PD-1抑制剂和TKIs联合治疗作为晚期HCC转化治疗的可能性。然而，挽救性手术的有效性、安全性和长期肿瘤学效益还有待阐明。此外，还需要对相应的适应症和手术时机进行进一步的研究。 作为一项前瞻性临床注册研究的初步探索，在过去的2年里，研究人员开始了PD-1抑制剂联合TKIs的临床探索，以转化治疗不可切除的大血管侵犯的HCC。到目前为止，已有10例患者成功地接受了转化治疗。 在这项研究中，纳入患者均为BCLC C期原发性肝癌，无肝外转移。所有病例均采用PD-1抑制剂和TKI药物的一线或二线联合治疗(后者一线治疗不包括全身治疗方案)，联合治疗后在患者充分评估和许可的情况下进行挽救性手术。在本研究中，大多数患者采用帕博利珠单抗和仑伐替尼联合方案治疗。其他PD-1抑制剂包括信迪利单抗和特瑞普利单抗，其他分子靶向药物包括阿帕替尼。 在这项研究中，2018年8月至2019年12月对10例PD-1抑制剂联合TKI药物后符合手术条件的严重血管侵犯的HCC患者进行了检查。在这些患者中，有8人接受了抢救性手术。另有2例患者符合转化成功的标准，但拒绝手术治疗，并愿意继续原治疗方案。 临床特征及转化治疗安全性 所有患者均为肝炎相关肝硬化【9例乙肝病毒(HBV)和1例丙肝病毒(HCV)】， 1例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。所有病例在治疗前肝功能Child-Pugh分级为A级，ECOG评分为0。VP4级PVTT 7例，VP3级2例，VP2级PVTT 1例，伴下腔静脉侵犯。1例左肝静脉侵犯。 其中9例患者接受了4至6个周期的TKI药物+PD-1抑制剂治疗，1例患者接受了10个周期的相同治疗。所有患者均未出现AEs或 3级以上严重不良事件(SAEs)。 放射学评价 联合治疗开始后第一次评估(免疫治疗三个周期后)，所有患者肿瘤靶区病变均明显减少，伴有肿瘤液化性坏死或凝固性坏死。根据mRECIST标准评估，在挽救手术前，10例患者中有7例记录了PR, 3例完全缓解(CR)患者。PVTT的完全坏死率通常先于原发肿瘤，在第一例患者中，门静脉海绵状改变，肝内门静脉再通，残肝明显增大。PVTT治疗后影像学表现为凝固性坏死、血供差、体积缩小等。 本研究中所有患者均成功转化为手术患者。2例患者决定继续依赖联合治疗方案，8例患者进行了抢救性手术。手术选择包括右肝切除术、左肝切除术和解剖性肝节段切除术，这取决于患者的肿瘤定位、肝硬化程度和肝脏储备。 在这个病例系列中，仑伐替尼停药和手术之间的间隔是3~7天。平均术中出血量为1650ml (50~3000ml)。所有患者在24小时内拔除气管插管，术后无死亡。术后无出血、胆漏，Clavien-Dindo III级以上无其他术后并发症(需手术、内镜或介入治疗)。转氨酶、胆红素等肝功能指标在术后7-10天内恢复正常(在正常上限的2倍内)。 病理及术后维持治疗 手术标本(如肿瘤病变和肿瘤血栓)由病理学家进行分析。PVTT级别VP3/VP4的6例患者中有2例肿瘤血栓中残留存活肿瘤细胞，PR病例的活肿瘤细胞率(基于mRECIST)从1.5%到100%不等。在3例达到CR的患者中，1例有病理证实的病理完全缓解(pCR)，另外两例标本中发现零星的活肿瘤灶。 除pCR患者建议每3周给药1次，至少给药6个周期外，抗PD-1抑制剂和TKIs联合治疗术后至少持续6个周期。所有患者术后1-3个月复查。 术后随访及长期生存率 所有接受挽救性手术的患者均获得良好随访，中位随访时间为19.7个月(9.1 ~ 24.9个月)。所有接受挽救性手术的患者12个月无复发生存（RFS）率为75%。 本病例系列的初步结果表明，PD-1抑制剂联合TKIs的免疫治疗可能是一种合理且有前景的晚期肝细胞癌大血管侵犯的转化治疗方法。PD-1抑制剂+TKIs转化治疗晚期HCC后，挽救性手术是有效和安全的，包括手术治疗的联合治疗方案可能增加长期肿瘤获益。当然，这需要更多前瞻性的临床试验，以提供更高水平的证据，并讨论术前放射学评估、病理评估和术后系统治疗。

“ 肝癌的异质性很强，不同的位置取样，检测到的基因突变是不一样的。针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。所以目前获批的肝癌靶向药物，从索拉非尼到仑伐替尼，以及最新上市的多纳非尼都是抗血管生成的多靶点抑制剂，通过阻断血管来抗癌，不是说打击某个肝癌的细胞基因突变。 虽然针对特定基因的靶向治疗暂未有相关药物获批，但也有不少靶点的众多研究正在进行中。c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关。 两款药物一胜一败， 晚期肝癌c-MET靶点杀出重围？ 1、c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳，肝癌一二线均有突破！ Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就，其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月（95%，2.8-4.2）。疗效方面，1例患者出现完全缓解，3例患者出现部分缓解，有效率ORR为8.2%（4/49）。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。 2、Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利 Tivantinib是一种公认的MET抑制剂，Tivantinib，原名ARQ 197，是一种口服的高选择性c-MET的非ATP竞争性抑制剂。它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力，而不考虑MET的激活。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受Tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，所有患者口服Tivantinib (120 mg，每日2次)或安慰剂治疗。但是，遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验，因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果，这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。 单药疗效受限， 联合治疗带来希望？ 在一项I期研究中，评估了Tivantinib和吉西他滨联合用药的安全性、耐受性和推荐II期剂量(RP2D)。所有患者接受逐步增加剂量的Tivantinib (120-360 mg胶囊)联合吉西他滨(1000 mg/m(2)，每周3 – 4周)治疗。 29例患者接受吉西他滨和逐步增加剂量的Tivantinib治疗：120 mg b.i.d (n = 4)， 240 mg b.i.d (n = 6)和360 mg b.i.d […]

中国是全球吸烟者最多的国家，约有3亿多“烟民”，15岁及以上人群吸烟率高达26.6%，每年消费的烟草占到了全球的40%。 吸烟可增加十多种癌症发病和死亡风险，包括肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和食管癌等。据一项发表于《烟草控制》（Tobacco Control）的研究推测，未来20年（2020-2040年），中国与吸烟有关的癌症死亡人数将上升近50%，将有860万人死于与吸烟有关的癌症。 图片来源：123RF 来自中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所和北京协和医学院的研究人员，通过对来自联合国世界人口数据展望报告（2019年版）、中国死因监测数据集（2008-2017年）、中国成人烟草调查报告（2002年、2010年、2015年和2018年）等数据进行建模分析，预测了2020-2040年中国35岁以上男性和女性的吸烟率、与吸烟有因果关系的癌症死亡人数、超额死亡和寿命损失年数。 与吸烟有因果关系的癌症主要包括10种：唇癌、口腔癌或咽癌；食管癌；胃癌；结直肠癌；肝癌；胰腺癌；肺癌；宫颈癌；膀胱癌；白血病。其中，4种主要癌症——肺癌、肝癌、胃癌和食管癌导致的死亡人数，占到了中国目前癌症死亡总人数的60%。 研究人员预测，未来20年中国吸烟率将有所下降，但与吸烟相关的死亡率将大幅增加。这是因为吸烟对癌症死亡率的影响，并不是立即发生的，而是有近40年的延迟。   2002-2018年间，中国男性吸烟率从57.4%降至50.5%，女性吸烟率从2.6%降至2.1%。如果吸烟率继续以相同的速度下降，预计到2040年，男性吸烟率将下降至41.3%；而女性吸烟率将为2.16%，并未发生明显变化。 如果将人口老龄化考虑在内，未来20年，男性与吸烟相关癌症的死亡率将增加44.0%，从337.2/10万上升到485.6/10万；女性将增加52.8%，从157.3/10万到240.4/10万。   图片来源：123RF 未来20年中，中国将有860万人死于与吸烟相关的癌症，造成1.173亿年的寿命损失。其中，几乎一半（46%）的寿命损失年数将来自35-64岁的成年人；94%（1.103亿）的寿命损失将发生在男性中。 到2040年，男性中超过五分之一（20.4%）的癌症死亡将归因于吸烟；特别是肺癌，将有超过三分之一（37.1%）的肺癌死亡归因于吸烟。而在女性中，由于吸烟率非常低，2020-2040年与吸烟相关的肺癌死亡人数占女性癌症死亡人数的6.8%-6.7%。 此外，研究人员还发现，吸烟者和非吸烟者的死亡率差异将明显增大，尤其是在≥70岁的人群中，男性吸烟者和非吸烟者的死亡率分别为1823.2/10万和963.5/10万；女性中则分别为888.3/10万和558.2/10万。 在≥70岁人群中，4种主要癌症的死亡率，在男性吸烟者中为肺癌（855.9/10万）、胃癌（290.3/10万）、肝癌（242.9/10万）和食管癌（202.2/10万）；分别为非吸烟者的2.9倍、1.4倍、1.6倍和1倍；在女性吸烟者中为肺癌（447.6/10万）、胃癌（120.8/10万）、肝癌（115.6/10万）和食管癌（66.9/10万），分别为非吸烟者的2.6倍、1.2倍、1.3倍和1.1倍。 图片来源：123RF 研究人员指出，与吸烟相关的癌症死亡，是导致中国人死亡、寿命损失的重要原因之一，因此应尽快采取措施，协调努力，以遏制未来与吸烟相关癌症死亡人数的上升。 降低吸烟率，减少与吸烟相关癌症死亡，需要家庭、社区和整个社会的广泛支持与努力，不仅要帮助吸烟者戒烟，同时也应防止不吸烟者开始吸烟，尤其是儿童和青少年。在目前吸烟者中，约有22%始于儿童或青少年时期。 研究最后强调，如果吸烟率能在2030年降低到20%，并将这一趋势保持到2040年，将避免数百万人死亡。   参考资料 [1] Ning Li, et al.,(2021). Smoking-related cancer death among men and women in an ageing society (China 2020–2040): a population-based modelling study. Tobacco Control, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2020-056444. [2] Surge in deaths from smoking-related cancers expected […]

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。近年来，随着免疫治疗技术的发展，免疫治疗可以与抗血管生成治疗相结合。现有的肝癌一线治疗获批方案就包括国产的达伯舒+达攸同的“双达”方案。今天给大家分享一例肝细胞癌患者，肿瘤血栓在下腔静脉-右心房交界处和多个肺转移后，经过信迪利单抗联合索拉非尼多个疗程的治疗后部分缓解。 术后多发转移， 信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗获PR 患者男性，62岁，慢性乙型肝炎超过40年，2018年7月被诊断为右半肝和乙肝后肝硬化肝细胞癌。遂接受手术治疗，术中发现右肝叶弥漫性肿块，侵犯膈肌，伴右侧门静脉肿瘤血栓形成，按门静脉肿瘤血栓形成分级为VP3。右侧半肝切除术后，术后病理显示低分化肝癌伴小灶性肉瘤样病变，周围肝组织结节性硬化(G3S4)。该患者入组了一项II期临床试验(NCT03261791)，在观察到疾病进展时，使用阿帕替尼作为辅助治疗约9个月。 2019年4月，左肝叶一个直径1厘米的结节复发，通过腹腔镜手术完全切除。2019年6月，患者肝脏左内侧叶复发一个小恶性结节，并通过经动脉化疗栓塞治疗。 约6个月后，PET-CT扫描显示下腔静脉-右心房(IVC-RA)连接处有肿瘤血栓(40×36mm)；双肺多发转移结节(最大直径12毫米），肺、纵隔淋巴结多发转移。 在无明显症状报告的情况下，患者ECOG评分为1分，肝功能Child-Pugh A级。于2020年1月开始接受信迪利单抗(每3周静脉滴注200 mg)联合索拉非尼(400 mg口服，每日2次)治疗。 在第三个疗程期间进行肝功能检测：ALT = 268.1 U/l，ALB= 263.3 U/l，总胆红素= 19.5μmol/l。患者轻度腹泻，无发热、消化不良、腹痛、腹胀。体格检查无异常。当时，异常的肝功能归因于索拉非尼。患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，以改善肝功能。 第三个疗程后约20天，腹部和胸部CT增强扫描显示IVC-RA连接处肿瘤血栓最大尺寸为26.9 mm，右肺上叶结节最大直径缩小至7mm。根据RECIST 1.1版疗效评价标准，肿瘤被确定为部分缓解（PR）。 但在第4个疗程后第3天，患者出现腹胀、腹泻、食欲减退、呕吐。观察机体皮肤及巩膜黄疸。在接下来的几天，症状迅速恶化，腹部变得紧张，无压痛，并有大量腹水膨胀。紧急肝功能检查显示：ALT = 872.5 U/l，天冬氨酸转氨酶= 872.5 U/l，总胆红素= 179.65μmol/l，危及生命。通过DNA检测(HBV DNA < 10iu /ml)排除HBV相关肝炎。根据免疫治疗时间与重型肝炎的相关性，被认为是IV级免疫相关性肝炎。 给予注射用还原型谷胱甘肽(每日静脉注射2.4 g)、琥珀酸腺苷甲硫氨酸注射液(每日静脉注射1 g)、异甘草酸镁注射液(每日静脉注射150 mg)促进肝功能恢复。值得注意的是，肝功能指数在随后几天有所改善。黄疸和腹胀继续减少。服用大量甲基强的松龙8天后，患者开始服用强的松当量(120mg /天口服)，并每5-7天减少强的松20mg，持续4- 6周。出院1个多月后，肝功能逐渐恢复正常。 在中断信迪利单抗和索拉非尼约一个月后，2020年6月3日的随访CT增强扫描显示，IVC-RA连接处肿瘤血栓(最大尺寸21.9 mm)和右上叶结节(最大直径6mm)继续缩小。 案例讨论 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。原发性肝癌包括肝癌(75-85%)、肝内胆管癌(10-15%)和其他罕见类型。HCC侵袭下腔静脉和RA的病例小于2%，虽然标准化治疗尚未确立，但积极治疗可以延长生存率。 据研究人员所知，这是首次报道信迪利单抗与索拉非尼联合治疗伴有下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓的晚期HCC。本例患者经3个周期的联合治疗后，CT扫描显示下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓及肺结节均缩小，提示信迪利单抗与索拉非尼在晚期转移性HCC中具有协同作用。复查胸部和腹部CT显示肿瘤血栓明显变小，即使免疫治疗和抗血管生成治疗已完全停止1个月。这主要是由于单克隆抗体信迪利单抗的血清半衰期较长(13.7天)。此外，使用单克隆抗体可激活大量的细胞毒性T细胞，其中一些可能转变为记忆T细胞，并持续增殖，从而扩展其抗肿瘤作用。 据我们所知，这是首个信迪利单抗联合索拉非尼作为术后复发方案的报道，它可能会指导合并下门静脉RA连接处肿瘤血栓晚期HCC的治疗。此外，它还提示临床医生在结合免疫治疗和抗血管生成治疗时发生免疫相关不良反应的风险。应定期监测患者血液生化指标，及早发现异常并给予适当治疗。然而，还需要进行大规模前瞻性试验，以进一步确定ICIs和TKIs联合使用的安全性和有效性。

通过上调免疫系统，免疫治疗可导致炎症副作用，这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明，在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中，两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。     此外，irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响，因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明，全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素，它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系，以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。 这是一项回顾性队列研究，168例患者被纳入本研究，中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%，p = 0.009)。 irAE的发病率和发病时间 97例(57.7%)患者为全级irAE，24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%)；最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。 irAE的出现与客观反应率（ORR） 与无irAE患者相比，全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%， p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%， p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001)；DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。 irAE的出现与生存期 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月，p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001)；累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月，p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001)；累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代，免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批，联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益，一线治疗ORR达46%，CR率为11%，中位OS为22个月！目前，联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让，无论联合TACE还是HAIC，都显示出不俗的疗效！ 高转化率+长生存， 帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p=0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 HAIC来助阵， “可乐”组合一线治疗晚期， CPS评分越高，OS获益越大 迄今为止，将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估“可乐”组合+ HAIC（PLH方案）与“可乐”组合（PL方案）特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。 最终纳入170例符合标准的患者，其中84例采用PLH方案，86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月，PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25，PLH患者的中位治疗周期数为17。 中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中，RECIST 1.1标准的ORR为46.4%，mRECIST标准的ORR为59.5%；在PL组中，RECIST 1.1标准的ORR为30.2%，mRECIST标准为41.9%。 两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异（PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月）。与PL相比，PLH在中位OS方面有显著改善，PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR […]

同样食材做一道菜，不同的配料投放顺序、不同的烹饪工具炒出来的菜口感会有显著差别。这一现象放在药品生产上，差别也许就不只是“口感”这么简单了。 近期，用于肝癌治疗的靶向药物仑伐替尼仿制品获得国家药监局批准上市，看到这一信息，患者群顿时炸开了锅，患者们不禁发出这样的疑问：“仿制和原研的仑伐替尼一样吗？” 事实上，关于原研与仿制是否一样的话题已经存在并且“争议”了多年。 我们先从定义出发，看看什么是原研药与仿制药。 原研药，指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费10-15年的研发时间和数亿美元[1]。中华人民共和国知识产权局授予的发明专利保护期的药品或国家发改委文件中标示需原研制的药品。 仿制药，以原研药为参考比对，与原研药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。研发时间仅为原研药的1/3，研发成本也仅为原研药的1/6000[1]。 通俗来讲，原研药是从“0”到“1”的突破创新，仿制药则只是追求接近于“1”的模仿。 上市之路 原研药的上市需要经过极为漫长的过程，其中的每一步都至关重要。图1是一个原研药物上市大致需要经历的步骤以及对应的时长。 图 1 步骤1到5，可以概括的理解为原研药的“上市之路”， 用“十年磨一剑”来比喻，毫不夸张。 仿制药的上市之路相对原研药的上市之路来说要简单得多。照原研药活性成分、剂型、治疗作用等做出来即可上市，不需要做大规模临床研究（仿制药以健康受试者为研究对象进行生物等效性研究），生物等效性研究人数一般为18～24 人，由于人数较少且健康人群与患者身体基本情况存在很大的差异，容易受到个体差异和其他因素干扰，在这些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效[2]。仿制药申报时可以用“简略新药申请”，标准相对宽松，平均一款仿制药一般只需3-5年即可上市出售。 从上市需要的时间来看，仿制药的上市的确快很多，二者上市最大的时间差在于临床试验阶段，原研药的上市需要经过Ⅰ期到Ⅲ期的临床研究探索，这一步骤是将药物用于患病人群来探究其疗效和安全性。 从上市时长来看，乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）的上市历经13年之久，从Ⅰ期到Ⅲ期临床研究，逐步获得疗效和安全性的获益才得以获批上市，而仿制品则缺少了这个步骤和关键的临床研究数据。 生物等效=临床等效？ 不经过临床研究验证，仿制药是如何证明疗效的？——通过一致性评价。 仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价[2]。   一致性评价包括药学等效性评价和生物等效性评价，前者评价口服类固体制剂的体外溶出曲线，后者评价药物代谢动力学相关参数也是目前一致性评价中所强调的，目的是让仿制药的制剂质量、临床疗效与原研药能够接近一致[2]。   所以，我们听到的“仿制药跟原研药一样”，其实疗效一致性是说人体生物等效性一致，而人体生物等效性数据仅来源于少量的健康受试者，缺乏足够有力的临床疗效数据，因而对仿制药与原研药的疗效差别难以预判[3]。数字上的一致是否能与临床疗效相同划等号？其在临床中的实际疗效是否与原研药相同？只能通过上市后患者实际临床应用来进一步验证。   有数据报道过，国内外仿制药生产存在一定安全隐患的案例。2006年，对来自19个国家的20家厂家的卡维地洛仿制药分析发现，至少有17/35（48.6%）不符合欧洲药典；2018年，中国某家药业缬沙坦检出含有致癌风险的NMDA杂质，EMA召回约2300批次缬沙坦产品。   未经历过传统大型临床研究证实疗效的仿制药，在患者身上使用，还是存在一定程度的风险。   来自真实世界的货真价实 原研药在上市前要经历Ⅰ-Ⅲ期临床试验，涉及数千名健康人群和患者，是为了全面考察药品的有效性和安全性，拥有大量的人体试验证据。 此外，药物上市后，来自真实世界环境下的临床获益也极具价值，也可进一步认证药物的疗效及安全性。 乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）上市后，全球累积13万肝癌患者，其中中国累积8万肝癌患者。来自真实世界研究的数据显示，原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期研究结果高度一致，这些数据足以证实其货“真”价实。 生产工艺不容小觑 由于原研药的部分生产工艺受到专利保护不对外公开，所以原研药的生产工艺很难被完全模仿。不同企业在技术水平上的不同和差距，会造成药品的批次间、甚至一瓶瓶间的差异，对于药品来说，小小的生产差异都可能会导致其质量以及药效出现明显的区别。 在生产工艺这一方面，日本企业的精细化生产极具话语权。原研仑伐替尼，即为乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼胶囊)，乐卫玛®历时七年完成了从片剂到胶囊的自我迭代；其中极为关键的一步是花费两年半探寻出辅料（如碳酸钙等）最合适配比+最合适粒子直径，以达到更优的溶出率和稳定性，从而达到最强的药效。 不仅如此，工厂在清洗设备时，选择用水作为清洗溶剂而非乙醇，原因在于研究人员发现甲磺酸根遇到乙醇会产生致癌物质甲磺酸乙酯，这一小小的改变极大程度地增加了制备难度，但卫材公司为了确保药品安全性依旧迎难而上；同时，原研仑伐替尼用最严苛的标准，降低药物制备过程中不可避免的有害中间化合物的残留，有害中间化合物产量仅为0.02%远低于国际行业指南0.0417%的标准。 更加令人惊喜的是，中国肝癌患者所服用的乐卫玛®是来自卫材公司全球标准最高的川岛工厂。 原研药与仿制药是否一样？仿制药是否可以完全取代原研药？这一话题从上世纪仿制药问世便开始被讨论和争议。随着我国制药水平的提高和一致性评价政策的实施，我国仿制药的总体质量已获得显著提高，但我们仍无法回避原研药和仿制药之间依旧存在的差异，孰轻孰重，还需要深思熟虑，毕竟生命不会给我们试错的机会。 参考文献： [1] 孙忠实.议原研药和仿制药的区别. 国际循环.2015-5-22 [2] 曾俊芬，宋金春.仿制药质量和疗效一致性评价思考.2019 [3] 申玲玲.对仿制药一致性评价政策的解读[J].医药导报. 2020(05):722-727.  

砸向牛顿的苹果，碰撞出万有引力定律的灵感；被乔布斯“咬过”的苹果，迸发出创新力造就的技术“奇迹”；神射手威廉·泰尔一箭射中儿子头上的苹果，拯救了自己和儿子的生命…… 在神话故事中，苹果被称为“智慧果”；在老话谚语里，也有“一天一苹果，医生远离我”的说法。除了拥有悠久的历史传说，苹果真的还有让人们“远离医生”的神奇功效吗？   这句老话有一定的道理，但不必“神化”苹果的作用。   苹果是健康研究最多的水果之一，在营养素含量中，苹果并非最出众的，但它的确有很多有助于健康的营养特征，例如大量的植物化学物质、高膳食纤维、热量偏低等。   图片来源：123RF 苹果真的能让我们“远离医生”吗？ 早在2015年，《美国医学会杂志》 就发表了一项题为“苹果摄入与就医之间关联”的研究。   研究人员调研了8728名成年人自我报告的饮食情况，分析了每天至少吃一个苹果的人是否比不这样做的人们减少了就医的次数。结果表明：通过一年的时间观察发现， 多吃苹果与减少就医和住院频次没有必然的联系。   但是，他们的确发现，每天吃苹果的人们使用了较少的处方药，所以更准确的说法可能是“一天一苹果，药师远离我”。   尽管如此，也不能武断的认为苹果对身体健康没有那么多的益处。 来自非盈利机构Share Our Strength的注册营养师 Kristin Sementelli 认为：“每天一个苹果加上其他健康的生活方式与习惯可以大大帮助人们‘远离医生’。”   而近期一项来自波兰的研究也证明了：每天吃一个苹果可以降低患结直肠癌的风险。他们将这一发现归结于以下几个可能的因素。   苹果里富含多酚、类黄酮和膳食纤维，这些植物化学物质与肠道微生物创造了一个可能有利于降低患癌风险的环境，具有抵抗癌细胞生长的能力。   而槲皮素是苹果中的一种天然黄酮类化合物，可能有利于降低患胰腺癌的风险。   康奈尔大学的一个研究小组还发现：苹果里的其他植物化学物质有可能消灭或减缓至少三种不同类型癌细胞的生长，分别是结直肠癌、乳腺癌和肝癌。   图片来源：123RF   科学吃苹果的“姿势”是怎样的？ 有些人喜欢吃削好皮的苹果，有些人则喜欢连着苹果皮一起吃。那么科学吃苹果的方式是怎样的呢？   首先用肥皂和清水洗净双手。 如果担心有农药残留，可以用清水浸泡苹果，时间不超过15分钟，之后再用流水冲洗30秒以上；担心有工业打蜡，可以再用开水烫一下，或者用盐搓洗去除蜡。 最后，建议还是连着皮吃苹果。 说到这里，肯定有人提出疑问，为什么会建议连着皮吃苹果呢？   苹果皮比果肉里含有更多的果胶、花青素和酚类等营养素成分。   像果胶这样的可溶性纤维有降低胆固醇和血糖的能力，它们通过肠道后，不会轻易的被消化，这些未被消化的纤维有利于肠道益生菌的生长，抑制致病菌的生长。   同时，这些果胶还能减缓身体对碳水化合物的吸收，也就是说它可以让人产生“饱腹感”但不会产生热量，从而降低肥胖和超重的风险。众所周知，肥胖是万病之源，抑制肥胖也意味着有利于预防2型糖尿病、高血压、冠心病等心血管和代谢性疾病。   但如果确实担心卫生或者不喜欢吃，也不必勉强自己。   图片来源：123RF   别忘了整体健康饮食与生活方式 想要真正远离疾病，除了每天一苹果外，更重要的是整体健康的饮食与生活习惯。以下是几条健康饮食与生活方式的建议： […]

昨日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。   01 肝癌治疗以抗血管为主，一般无需基因检测 对于肿瘤的治疗，已经从以往千篇一律的传统治疗时代，逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代，现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前，一般都需要先进行基因检测，再选择对应靶点的药物。 在肝癌领域，基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。     这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。 目前，肝癌的靶向治疗药物，如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到“饿死”癌细胞的程度。 02 FGFR“一石二鸟”：征服胆管癌 转战肝癌 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中，ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用，具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。 其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。     既往已有研究表明，多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样，在许多患者中，精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究，也希望加快该药物在中国的临床开发，将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。    

对于肿瘤患者来说，如何获得高质量的长期生存是最重要的。近年来，“带瘤生存”这一概念的面世，为更多肿瘤患者获得长生存提供了另一种思路。多纳非尼作为国产肝癌一线靶向药物，在JCO杂志上发表的数据引起了国内外的广泛关注。今天，来自复旦大学附属肿瘤医院的徐立涛医师给大家分享一例入组ZGDH3研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，疾病持续稳定，实现了超过3年的长生存。   患者基本情况 患者男性，63岁，有乙肝病史，无手术史，2016年5月16日无明显诱因下出现右上腹疼痛不适，入院肿瘤标志物提示AFP：342.63 ng/ml；查腹部增强提示：原发性肝癌伴肝内转移（ BCLC B Child-Pugh A）。肝穿刺病理：肝细胞肝癌。超声检查：肝内右叶巨大实质占位伴肝两叶多发实性结节。 抗肿瘤治疗经过 分别于2016年5月23日和6月27日进行介入治疗，2016年6月29日，行肝左叶肿瘤海扶术；2016年8月4日，行介入术，术后肝内多发肿块结节，部分融合伴碘油沉积；2016年8月6日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年9月8日，行介入术，术后肝内多发肿块结节较前大致相仿，部分融合伴碘油沉积增多（2016.9.5）；2016年9月12日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年10月9日，行介入术。术后一月余复查，CT提示肝内多发伴肺转移。 入组时基线状况 患者于2016年11月入组ZGDH3临床试验，基线状况：身高175cm，体重69kg ；ECOG PS 0；Child-Pugh 5分；BCLC C期（ 肺转移）；AFP水平：943.9 μg/L。 研究期间病情变化 2016年11月8日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗8周后，病灶稳定，经评估该患者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达10个月。2018年1月25日，最后一次服用多纳非尼，至此，该患者接受多纳非尼治疗时间为14.7个月。经研究者评估的无进展生存期（PFS）为13个月。 在安全性方面，多纳非尼表现良好，该患者仅出现1~2级不良反应，且在经过相应的对症处理后已恢复，未出现3级及以上重度不良反应。不良反应并未导致多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年3月1日~4月8日期间口服丙氨酸布立尼布800mg/qd，2018年6月2日继续使用丙氨酸布立尼布。2020年1月5日，患者死亡，PFS近13个月，OS 近38个月。 病例讨论 针对这一长生存病例，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的孟志强教授进行了深度的解读。 1、带瘤生存呈新趋势，多纳非尼杀出重围 对于肝癌患者，手术切除是最好的治疗手段，但是对于中晚期患者，一般是不能手术的，因为多数情况下，中晚期患者的体力评分状态差，通常伴有一些并发症和基础疾病，甚至出现了癌细胞的远处转移，手术的难度很大且难以彻底治愈。这时，医生会考虑不做手术，而是用放化疗、靶向治疗等方法，来控制肿瘤的发展，尽量延长患者的寿命，提高生活质量。“带瘤生存”这一概念顺势而生。所谓带瘤生存，是指患者在做了全身有效的抗肿瘤治疗之后，诸如出血、癌痛等常见的癌性症状消失，癌细胞没有扩散，病情长时间处于稳定状态，甚至趋于好转，患者可以出院，并独立生活和工作。 本例肝癌患者在接受多纳非尼治疗后肿瘤持续保持稳定，持续时间超过1年，远超现有肝癌一线靶向治疗药物治疗的疗效。如此长时间的疾病稳定也为本例患者的3年的长期生存奠定了坚实的基础，也从侧面表明多纳非尼或可成为带瘤生存肝癌患者的一个治疗选择。多纳非尼是首个在总生存方面优于标准治疗药物索拉非尼的靶向药，而本例患者38个月的总生存期也证实了这一点。 2、身体状况良好，可耐受后续治疗方案 ZGDH3研究结果显示，与索拉非尼相比，多纳非尼不良反应更少，毒性更低。两组分别有125例（37.5%）和165例（49.7%）发生与药物相关的≥3级不良事件（P=0.0018）；，与药物相关的导致暂停用药或减量的AE分别为84例 (25.2%) 和120例 (36.1%，p = 0.0025) ，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。本例患者中出现的均为1~2级不良反应，且未因不良反应而减少剂量。同时，在接受多纳非尼治疗1年后，整体身体状态良好，为患者接受后线治疗赢得了更多的时间，患者在出组后继续接受靶向治疗。  

据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，中国肝癌、食管癌和胃癌的发病和死亡人数均高居世界首位，2020年新增确诊病例121万例，占世界新增病例的2/3。此外，中国结直肠癌的发病人数和死亡人数也在增加，2020年新发病例近56万，死亡近29万。 图片来源：123RF 究竟有哪些原因，让中国肝癌、食管癌、胃癌等消化道癌症发病人数如此之多？生活方式和这些癌症的发生有何关联？ 在近期一项研究中，哈佛大学公共卫生学院研究团队对中国健康与营养调查（CHNS）的20年数据进行了分析，数据表明，在中国，50.4%的常见消化道癌症都和饮食不健康、吸烟喝酒、运动不足、超重等生活方式有关。相关结果发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）。 截图来源：Gastroenterology 在这项前瞻性多层次研究中，研究人员根据1991-2011年的CHNS数据，分析了与消化道癌症相关的饮食和生活方式风险因素，随后还预测了2011-2031年生活方式因素的流行率和相关的消化道癌症负担。 CHNS从中国12个有代表性的省/直辖市收集个人、家庭和社区层面长达20年的数据。到2011年，CHNS调覆盖了288个社区，包括来自5884个家庭的27000多名个体数据。从1991-2011年，期间共进行了8次随访调查统计更新健康信息。 消化道癌症发病多，与生活方式相关 统计结果显示，2011年，在中国确诊的消化道癌症病例有130万，其中胃癌42万例，肝癌33万例，食管癌29万例，结直肠癌27万例。 其中，56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌可归因于研究中的生活方式危险因素。汇总来看，这些消化道癌症有50.4%都和生活方式有关。 此外，43.8%的肝癌可归因于乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染；39.1%的胃癌与幽门螺杆菌感染有关，这些临床危险因素引起的消化道癌症病例占总数的24.1%。 ▲2011年在中国可归因于生活方式危险因素的消化道癌症病例（图片来源：参考资料[2]） 消化道癌症生活方式危险因素分析 统计发现，1991-2011年间，中国人的生活方式发生了明显的变化。其中，这几大生活方式危险因素更需引起注意： 肥胖（高体重指数[BMI]） 2011年，肥胖（高BMI）与9.5%的新发消化道癌症病例有关，数量达12万多例。 BMI一直大幅增加，尤其是在年轻人群和农村居民中。中国人群普遍缺乏锻炼，特别是50岁以下人群。 吸烟 随着时间推移，尽管吸烟者比例有所下降，但到2011年，仍有61.7%的男性和3.5%的女性烟民。 吸烟与这四类消化道癌症均有关联，并且是是中国消化道癌症发生的首要危险因素。从数据来看，2011年与吸烟相关的新增消化道癌症病例达17万多例，占总数13.2%。 饮酒 在饮酒方面，城市居民下降了1/3，但农村居民的酒精摄入量比1997年的摄入量多了1/3。与其相关的新发消化道癌症病例达8万多例，占总数的6.4%。 红肉食用量过多 红肉和加工肉制品的摄入量在各年龄组均呈现增长趋势。2011年，与红肉食用量过多相关的新发消化道癌症病例达15.6万多例，占总数的12%。 其中，城市居民的红肉消费量平均增长40%左右，而加工肉制品消费量则增长了30%，农村居民的消费量则翻了一番。 蔬菜水果摄入量不足 所有人群的水果和蔬菜摄入量虽呈现增加趋势，年轻一代（<50岁）的乳制品摄入量在20年里几乎翻了一番。但是，摄入量还普遍不足。 水果和蔬菜摄入量不足与4.5%、2.9%的新发消化道癌症病例相关，病例分别有5.9万例、3.4万例。 研究还发现，对于不同的消化道癌症，与之相关的最主要的生活方式危险因素也不相同： 红肉摄入量与结直肠癌发生的关联性最强（19%）； 高BMI与肝癌发生的关联性最强（16.6%）； 吸烟与食管癌发生的关联性最强（16.5%)； 钠摄入量高与胃癌发生的相关性最强（16.6%）。 保持健康生活方式，一半消化道癌症或可预防 1991年到2011年间，饮食与生活方式对消化道癌症风险的影响程度一直在增加，而且预计还会继续增加。 数据显示，吸烟、钠摄入量、低蔬菜摄入量、低水果摄入量随着时间的推移有所改善，但仍远未达到最佳状态，预计在2031年将分别导致170万例、35万例、22万例和5万例消化道癌症病例。 高BMI、红肉和加工肉类的摄入以及低体力活动，也将导致越来越多的消化道癌症，预计在2031年分别占142万例、185万例、60万例和5.3万例。 红肉摄入量较高与BMI超标需要特别注意，因为它们是导致消化道癌症的首要因素之一，并预计在未来20年内对中国人群的影响将会更大。 同时，研究人员指出，如果不加以预防，2031年，预计中国将确诊230万名消化道癌症患者。但如果每个人都保持健康的生活方式，52.1%的消化道癌症将可有效预防。即使部分保持健康与科学的生活方式，通过将BMI维持在目前的水平，遵守中国国家膳食指南，并减少烟酒的摄入，相当一部分的消化道癌症事件也能被预防。 养成健康的生活方式，可从这几点做起： 1. 增加水果、蔬菜及膳食纤维及乳制品的摄入量； 2. 减少红肉及加工肉制品的摄入； 3. 限钠（盐）； 4. 保持健康体重； 5. 增加运动量； 6. 减少吸烟及饮酒。   参考资料 [1]Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, et […]

要点提示 JCO：治疗大肝细胞癌，FOLFOX-HAIC和TACE哪家强？III期研究数据来了！ JAMA Oncology：肺癌罕见靶点又一进展！治疗EGFR外显子20插入突变！ 新药：T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市！ 新药：首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了！ 01 JCO：治疗大肝细胞癌，FOLFOX-HAIC和TACE哪家强？III期研究数据来了！ 近日，一项比较了肝动脉灌注化疗（HAIC）联合输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）和经动脉化疗栓塞（TACE）在不可切除的大肝细胞癌中疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示，与TACE相比，FOLFOX-HAIC可显著改善不可切除的大肝细胞癌患者的总生存期（OS）。 期刊官网截图 2016年10月1日-2018年11月23日，本随机、多中心、开放性III期试验入组了315例无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径≥7 cm）成人患者，随机（1：1）接受FOLFOX-HAIC（n=159；奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，第1天氟尿嘧啶推注400 mg/m2，氟尿嘧啶输注2,400 mg/m2持续24小时，每3周一次）或TACE（n=156；表柔比星50 mg，洛铂50 mg，伴以碘油和聚乙烯醇颗粒）。 结果显示，FOLFOX-HAIC组的中位OS为23.1个月（95%CI，18.5-27.7），TACE组为16.1个月（95%CI，14.3-17.9；HR，0.58；P＜0.001）。FOLFOX-HAIC组的缓解率高于TACE组（46%vs.18%；P＜0.001），中位无进展生存期（PFS）也更长（9.6个月[95%CI，7.4-11.9]vs.5.4个月[95%CI，3.8-7.0]；P＜0.001）。 TACE组严重不良事件的发生率高于FOLFOX-HAIC组（30%vs.19%，P=0.03）。FOLFOX-HAIC组的2例死亡和TACE组的2例死亡被认为与治疗相关。 02 JAMA Oncology：肺癌罕见靶点又一进展！治疗EGFR外显子20插入突变！ EGFR外显子20插入（EGFRex20ins）突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）预后往往不佳。近日，一项探究Mobocertinib（TAK-788，一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向EGFRex20ins突变）治疗EGFRex20ins mNSCLC患者的研究在JAMA Oncology发表。结果显示，Mobocertinib为经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者带来了具有临床意义的获益，且安全性特征可管理。 期刊官网截图 本开放性、I/II期非随机临床试验的剂量递增/剂量扩展队列（美国28家研究中心）和单组扩展队列（EXCLAIM；亚洲、欧洲和北美40家研究中心）于2016年6月至2020年11月（数据截止日期）进行。主要分析队列为铂类药物预治疗患者队列（PPP队列）和EXCLAIM队列。 PPP队列包括114例接受过铂类药物预治疗的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者，接受Mobocertinib 160 mg每日一次治疗。EXCLAIM队列包括96例经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者。主要研究终点为PPP和EXCLAIM队列中独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 PPP队列的中位随访时间为14.2个月，IRC评估确认的ORR为28%（95%CI，20%-37%），研究者评估的ORR为35%（95%CI，26%-45%）。IRC评估的中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI，7.4-20.3），中位PFS为7.3个月（95%CI，5.5-9.2），中位OS为24.0个月（95%CI，14.6-28.8）；在EXCLAIM队列中，中位随访时间为13.0个月，IRC评估确认的ORR为25%（95%CI，17%-35%），研究者评估的ORR为32%（95%CI，23%-43%）。最常见的治疗相关不良事件为腹泻和皮疹。 03 新药：T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市！ 近日，罗氏（Roche）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗辅助治疗经手术和含铂化疗后的PD-L1 TPS≥1%的II-IIIA期NSCLC患者。阿替利珠单抗是首个获批辅助治疗NSCLC的免疫治疗药物。 本次批准是基于其III期临床研究IMpower010的中期分析结果，该研究在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）上都有报导。 阿替利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%患者中的疗效 IMpower010最新结果显示，在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗辅助治疗显著提高患者的无病生存期（DFS）：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）。这项试验结果已于近日在《柳叶刀》正式发表。 04 新药：首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了！ 10月15日，阿斯利康宣布度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T方案）一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究达到了OS主要终点。这是双免联合疗法首次作为一线治疗在III期研究中证明可以改善不可手术晚期肝癌患者的OS。 HIMALAYA研究结果显示，D+T方案相比单独使用索拉非尼可显著改善患者的OS，同时安全性良好，不会增加发生严重肝毒性的风险。此外，度伐利尤单抗单药相比索拉非尼在OS终点上达到非劣效标准，并且可能有更好的耐受性。 参考文献： [1]Li QJ,et al.J Clin Oncol.2021 Oct 14:JCO2100608.doi:10.1200/JCO.21.00608.Epub […]

近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示：  注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图）  注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  （点击查看大图）  数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。  

一线治疗晚期肝癌 ALK-1单抗+纳武利尤单抗 国内获批临床 GT90001是一种全人源化单克隆抗体，可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞（Pfizer）取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。 10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 2021 年 1 月 17 日，开拓药业宣布 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 患者 II 期临床试验的积极数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会 (ASCO GI 2021) 上公布。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。 这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合纳武利尤单抗对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段（安全评估队列）以GT90001 每2周7mg/kg+纳武利尤单抗每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段（扩展队列）入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1，受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，，在20例可评估的患者中，有8例（40%）患者观察到部分缓解（PR），且安全性良好。GT90001和纳武利尤单抗的药代动力学参数与单药治疗相似。可能与研究治疗有关的最常见的不良事件包括血小板计数下降、瘙痒、皮疹和疲劳等，这些事件大部分程度较轻。没有患者由于不良事件停止研究药物治疗且无治疗相关死亡事件。 肝癌一线联合治疗的研究越来越多，但多是围绕在抗血管生成药物和PD-1的联合，这一ALK-1抑制剂与PD-1的联合可谓是目前独一份。也期待这一组合在肝癌一线治疗中能取得不错的疗效，为中国患者提供新的治疗选择。 胆管癌新药面世 高特异性FGFR2抑制剂 初步临床结果积极 近日，Relay Therapeutics公司宣布，RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的I期临床试验获得积极中期数据。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 在所有接受治疗的患者中，约有80%的患者在放射学上实现了肿瘤消退；这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及之前接受FGFR抑制剂治疗的患者中都可以观察到。与临床前情况一致，这些早期临床数据支持RLY-4008在FGFR2改变和肿瘤类型方面具有广泛的治疗潜力。 Relay Therapeutics预计在2021年底之前选择RP2D并开始扩展队列，并预计在2022年提供这项正在进行的首次人体研究的最新数据。 参考来源： 1、Kintor Pharma Announces China NMPA Approves Clinical Trial of ALK-1 and […]

随着对肝癌治疗的不断研究，尤其是5年生存率的不断提高，使得患者对于长生存的期望值不断上升。多纳非尼是一款国产的多激酶靶点抑制剂，在ZGDH3研究中，显示出多纳非尼在生存获益和安全性上均优于索拉非尼。多纳非尼在肝癌领域实现了里程碑式的突破。今天，来自中国医学院肿瘤医院的张雯医师给大家分享一例入组该项研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，持续生存超40.1个月！ 患者基本情况 患者女性，45岁，既往有慢性乙肝病史，无手术史。 2015-6-23，经病理诊断为HCC，BCLC分期为C期，伴有门静脉侵犯和/或肝外转移，基线Child-Pugh评分为5，基线AFP水平为3008μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2015-06-18，接受肝左叶切除术，切缘阴性，术后恢复良好。2016.11，复查CT提示双肺结节增大，考虑双肺转移。2016-11-28，患者首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗初期，靶病灶显示轻微缩小，经评估为疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，靶病灶持续缓解，经评估疗效达到部分缓解（PR）。整个治疗期间，独立审查委员会（IRC）评估的患者最佳疗效为SD，但研究者评估的最佳疗效为PR。同样，经IRC和研究者评估的无进展生存期（PFS）分别为为11.2个和15.1个月。 1号靶病灶为纵膈淋巴结，8w-40w，靶病灶整体被评为SD，48-64W整体被评为PR； 靶病灶影像学改变： 1号非靶病灶位于左肺，8w-40w被评为SD，48w-64w被评为PD 2号非靶病灶位于肝右叶，8w-64W被评为SD 3号非靶病灶位于纵膈淋巴结，8w-64W被评为SD 在多纳非尼治疗期间，患者AFP水平持续下降，但在疾病进展时，AFP水平有些许升高，但很快降低。 安全性方面，患者出现的多为1级或2级不良反应，未出现严重不良反应在相应的对症治疗后已恢复或正在恢复，且各不良反应未造成多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年4月3日接受PD-1免疫治疗，末次随访时患者仍然存活，截至2020年3月20日，从随机入多纳非尼组开始计，该患者达到OS 达到40.1个月。 讨论 此次，我们邀请到了中国医学科学院肿瘤医院的崔成旭教授，针对这一长生存的病例进行了深度的解读。 1、最佳疗效评估为部分缓解（PR），多纳非尼缩瘤效果尚可？ 针对本例患者最佳疗效的评估，第三方阅片中心与研究者之间出现了分歧，根据研究者评估，本例患者的最佳疗效为部分缓解，主要是基于患者两处靶病灶都达到了部分缓解的状态。而第三方阅片中心可能基于整体疗效进行的评估，三处非靶病灶都处于疾病稳定的状态，因此，定义最佳疗效为SD。但不可否认的是，多纳非尼确实使患者的靶病灶出现了缩小，也就是说，多纳非尼确实产生了缩瘤效果。随着转化治疗的盛行，药物的缩瘤效果也逐渐被重视起来，在ZGDH3研究中，多纳非尼与索拉非尼之间的客观缓解率并没有显著性的差异。但本例患者的疗效也似乎透露了一信息，多纳非尼或许也可称为转化治疗的候选药物。 2、治疗后AFP迅速降低，并长期维持低水平 AFP与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。本例患者在治疗初期，AFP水平远超正常水平，在接受多纳非尼治疗12周时即显著降低，此后长期维持在低水平。一般来说，AFP的升高与肿瘤的发生发展也有一定的相关性。本例患者在疾病进展时，AFP水平相对于之前有些许升高。因此，在肝癌治疗中，随时监测AFP变化水平也是有必要的。 3、整体生存超40.1个月，再创新高 长期生存一直是肿瘤患者治疗的最终目标。多纳非尼在与索拉非尼的头对头比较中，显示出在总生存方面的优效性。本例患者在截至末次随访时仍然存活，此时总生存已长达40.1个月。当然，如此长的总生存，60周影像学评估依然维持PR离不开较长的无进展生存和多纳非尼良好的安全性。本例患者在接受多纳非尼治疗60周后，影像学评估依然维持PR，PFS长达15.1个月，远超现有一线治疗靶向药物。此外，多纳非尼安全性良好，不良反应可控，未发生≥3级的ADR，1-2级不良事件经处理均恢复，或未处理自行恢复，未发生导致停药或降低剂量的不良事件。可以说，多种因素构成了多纳非尼如此之长的总生存，未来值得期待。  

肝功能正常≠肝脏健康！ 在常规的体检中，肝功能的检查是必不可少的化验项目之一。 很多人觉得，只要肝功能检查正常，就证明自己肝脏很健康。   虽然对于大多数人确实如此，但有人明明肝功能检查正常，却发现自己肝硬化，或者肝癌晚期了。 为什么肝功能正常，却查出了肝癌晚期？其实这是普遍存在的一个认识误区。 原因：肝功能正常≠肝脏健康！ 常会有人问“医生，我肝功能正常，怎么还会得癌症呢?” 2018年10月26日，天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科陈平在健康时报《肝功能正常也会得肝癌》一文中指出，肝功能正常也会得肝癌！ 肝功能正常，仅仅代表抽血时肝脏细胞没有发生炎症，没有出现坏死。 有可能肝脏已经硬化了，又或者肝脏以前曾经有过炎症，但抽血时炎症已经停止了。　　 在肝癌早期或中期，只有癌细胞周围的肝组织会受到压迫或侵犯，转氨酶也可能只是出现轻度升高，甚至还可能是正常的。 所以，在临床上或者门诊过程中医生会反复地跟患者说，对于检验单，应该将各个方面、各个指标综合起来，整体地去分析、评估病情，而不能死盯着某一个指标不放。　　 肝功能并不能作为筛查肝癌的唯一标准 2018年10月26日，天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科主任宋天强教授在健康时报《肝功能正常也会得肝癌》一文中介绍，乙肝是肝癌的重要因素之一，而乙肝人肝功能大多数是正常的。 乙肝病毒潜伏期长，携带者检查肝功能指标，如果本身肝脏处于免疫耐受期，肝脏的基础条件较好，没有显著的肝脏损伤，肝功能检测结果显示即为正常，但不能发现肝本身已有病毒感染的炎症迹象。 肝功能相关指标只是肝脏损伤的“结果”，并不能反映造成肝脏损伤的“原因”。 河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任韩风在2012年11月28日接受大河报采访时也表示，从临床来看，有的肝癌晚期患者，癌细胞已经扩散转移、满肚子腹水的情况下，肝功能此时大多也很正常。 “这主要和肝脏的特性有关，肝脏是非常‘坚强’的一个脏器，具有很强大的再生能力和储备功能。” 韩风主任介绍，有人做过实验，一只被切掉2/3肝脏的小白鼠，3个月后，它的肝脏可恢复正常大小，所以，即使肝脏已经被肿瘤侵蚀过半，但只要肝脏1/3的肝细胞在正常运转，不影响身体代谢，肝功能化验是不会显示异常的，身体也可能没有明显不适感，“这也就解释了，为什么一些患者能吃能喝、不疼不痒的，肝脏上的恶性肿瘤却已经有拳头那么大了。”  韩风主任说，也正是因为“肝坚强”的特性，不易通过平时肝功检查发现肝癌病情，加上早期肝癌无任何症状，极易延误病情，“患者一旦出现腹痛、食欲下降等症状，通常已经是肝癌中晚期，就临床观察，约3/5的肝癌患者都是已达到了中晚期时才发现疾病的”。 肝功能检查还要做吗？该做还是得做 那既然肝功能检查也不能做到百分百的准确，还有检查的必要吗？——有必要！  肝功能化验是探测肝细胞损害、了解肝功能基本情况、保障肝脏的正常运行的一种手段。 对于大多数普通人而言，肝功能检查基本可以间接判断肝脏的健康状况，及早发现和诊断某些疾病，比如：急慢性肝炎、酒精肝、药物性肝炎等肝胆系统疾病。 所以，每年一次肝功检查还是有必要的。 而对于肝炎患者、肝炎病史者、肝脏疾病高危人群等人群，应结合其他影像学检查进行综合判断。  南京市第二医院肝病科杨永峰主任医师2016年3月29日接受南京晨报采访时对不同的检查方式做了介绍： 1. 肝脏B超：B超可对肝硬化、脾肿大、肝结石、脂肪肝、肝癌等做出诊断。而且安全性好、无过敏反应，检查费用相对较低。适合普通人群常规检查。 2. 增强CT：可以识别病灶的位置、数目、大小以及与临近器官和重要血管的关系，对1～3cm的小肝癌检出率可达90%，是肝癌诊断和随访的常规检测手段。 但是，对于小于1cm或者密度近似正常肝实质的肝癌难以显示。适合B超发现异常的人群。 3. 核磁共振：是肝脏疾病诊断和鉴别的重要手段。对CT难以检测到的小和微小肝癌敏感性有较大的提高；无需增强就能清晰显示肝内血管和胆管情况，对了解肿瘤与肝内血管胆管的关系有很大帮助；无放射性。适合肝脏有些等密度病变无法被CT发现患者。 但是，费用相对较高，且金属对核磁影响很大，体内有金属异物等患者不能行此检查。 4. 甲胎蛋白：甲胎蛋白（AFP）是肝癌的特异性标志，对原发性肝癌具有早期诊断、鉴别诊断的作用。是目前常用的肝癌筛查方法。 适合肝癌高危人群，如：乙肝或丙肝患者、肝硬化患者、脂肪肝患者、肝癌家族史者、长期饮酒者等。 5. 乙肝五项：乙肝五项检查，也就是大家常说的两对半。乙肝五项的检查，是从传染病学角度，判断是否感染乙肝病毒及感染情况，建议乙肝病毒携带者进行筛查。   参考文献： [1]2018-10-26 健康时报 总第1548期 《肝功能正常也会得肝癌》 [2]2012-11-28  大河报 《肝功能正常也可能已患肝癌》 [3]2016-03-29 南京晨报 《肝胆彩超、CT、核磁共振统统查传说中的“大检查”？》  

今年春节前，老妈带我去拜访了一位未曾谋面的姥姥，姥姥是爸妈当年的证婚人，面容慈祥、为人和善，已近耄耋之年，但仍然容光焕发、精气神倍棒。 只是，看姥姥面部发红，询问是否过敏，可事实竟是——姥姥最近在化疗，她已经与肺癌抗争超10年了。抛开疾病因素不谈，单看年纪也觉得她在同龄人中身体状态优秀。 她们在交谈中，还聊到了有同事患肝癌活过10年，有人患甲状腺癌活过20年的。我不由感叹，虽然身边患癌的人感觉变多了，但活得久的肿瘤患者也并不少见。 更多肿瘤患者，正在活得更久！ 肿瘤患者的生存期正在延长，这不只是我个人的主观感受，癌症统计数据也证实了这件事： 基于美国癌症监测点的统计数据显示[1]： 至2019年1月1日，美国有1690万有癌症病史的人生活在这个世界；到2030年1月1日，这一数字预计将增加到2210万以上。 大多数患者（68％）的生存时间超过5年，18％的患者已经生存20年以上。 近三分之二（64％）的患者年龄在65岁或以上，但这也因癌症类型而异。 基于中国癌症监测点的统计数据显示[2]： 中国肿瘤患者5年生存率，已经从30.9%（2003-2005年）提升到40.5%（2012-2015年）。每个统计周期5年生存率的平均增幅为3%。甲状腺癌（84.3%）、乳腺癌（82%）的5年生存率已超过80%。 “如何能活更久？”每个患者都在孜孜不倦追求答案。可答案在哪里？也许就在那些活过10年、20年患者的共同特点里。 特点1：分期早的患者更容易长期生存 肿瘤分期与生存期的长短存在一定关联，从大数据看，早期患者5年生存率比晚期要好。美国统计报告显示[1]： I期乳腺癌患者的5年相对生存率接近100％，IV期5年相对生存率只有26%。 I期或II期结直肠癌5年相对生存率分别为91％和82％；IV期的5年相对生存率下降至12％。 I期肺癌患者的5年相对生存率为57%，IV期患者的5年相对生存率为4%。 那晚期患者就不能长期生存吗？   当然不是！从数据来看，晚期患者虽然活过5年的比例低，但不是没有。我们看到过不少晚期患者实现了长期生存： 2015年美国前副总统吉米·卡特被确诊晚期黑色素瘤且已发生脑转移，在接受了PD-1抑制剂和放射治疗后，脑部肿瘤完全消失，治疗8个月后他宣布停药。 IT界风云人物、创新工场CEO李开复2013年罹患Ⅳ期淋巴癌，经靶向治疗和化疗，17个月后他的检查结果已无肿瘤迹象。 不是每个长期生存的患者都是早期肿瘤， 分期早也并不是长期生存患者的唯一特点。 特点2：注重规范治疗、定期复查 “晴天霹雳”，这是大部分人确诊癌症的第一反应，恐惧、无助、绝望……一股脑袭来，怎么办？ 有人选择回避：“癌症是绝症，就不治了吧，好好待在家” 有人“自作聪明”：“癌症越治走得越快，放化疗有毒，得去找找秘方” 有人四处求方：“哎，你也是肺癌，用的什么药？” 长期生存的人，一定不是这样的。他们从确诊开始，就选择在专业的医疗机构寻求治疗方案，第一诊疗意见、第二诊疗意见、多学科会诊……都是他们寻求更好治疗方案的途径。在治疗过程中，积极与主管医生沟通，配合治疗，遵医嘱定期复查，有不适随时就诊，不拖延，不懈怠。 特点3：相信知识改变命运，用知识武装抗癌 很多长期生存的患者，会主动学习自己疾病的相关知识：看指南，了解有哪些治疗方案，看科普文章，学习如何应对治疗中的副作用、如何看懂检查报告、康复期生活如何安排；进入患者群交流，分享知识给群友，也从群友那里学习自己未知的知识点。 会主动了解前沿进展，有哪些新药上市了？有哪些药取得了好的实验结果？有没有新技术出炉？这些新进展能给自己带来哪些益处？有心学习的人，总是比其他人更快了解到抗癌的新技术，也更快使用到它们。 特点4：拥有健康积极的心理和生活方式 除了治疗，大部分时间，患者都在过着自己的生活，因此，心理及生活方式的健康对于患者也至关重要。 心情愉悦能够提高机体对癌症的免疫反应，有助于癌症的治疗；不良情绪则会抑制免疫系统活动，促进肿瘤的生长和与癌症进展相关的侵袭性基因的表达（动物实验结果）[3]；必要时，寻求医学治疗。 回归社会，让生活重回正轨。工作、学习、出游、聚会……将癌症当做慢性病，不害怕恐惧、也不掉以轻心。 注意劳逸结合，过度劳累是肿瘤患者的禁忌。 保持正常的免疫力。容易感冒、发烧、感染等情况时多注意。 健康饮食。蔬菜每天1斤，水果每天半斤，红肉每周1斤，加工肉类不吃，高盐、高糖、高脂肪的零食少吃，每天都吃点鱼、蛋、豆类。 注重运动。散步、打羽毛球、瑜伽、太极、气功……都可以选择，每天运动半小时，按照自身情况量力而行。 写在最后 抗癌不易，未知很多，每一个奋力活着的人都很酷！ 欢迎分享你身边的抗癌故事。     参考文献   [1] Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. […]