近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示： 注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。 图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图） 注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情 （点击查看大图） 数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展 （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。
1位66岁的恶性黑色素瘤男性患者，于2017年被诊断为IB期皮肤恶性黑色素瘤。他的原发病灶位于左锁骨周围，只有1.5毫米厚，无溃疡。 患者既往有扁桃体鳞状细胞癌病史。于是，给患者采取了西妥昔单抗+放疗的治疗方案。 2018年，患者因复发接受帕博利珠单抗治疗。 然而，第2周期的第十天，他因“复视，声音嘶哑，吞咽困难，发声困难”到医院就诊。进一步询问观察发现，患者在日间出现进行性上睑下垂，双侧发声麻痹和鼻反流的症状。 提问：根据患者的症状，你认为此时患者是什么情况？ A、放疗导致声音嘶哑、吞咽困难 B、重症肌无力样综合征 C、肿瘤负荷过重 （先思考1分钟再看答案） 主治医生认为，这个患者的症状特征与重症肌无力（MG）的典型症状相似。MG的首发症状常为上睑下垂、双眼复视，常出现吞咽困难、咀嚼困难、声音嘶哑、抬头困难、四肢肌肉无力等症状。晨轻幕重是该病症状的特点。 那么，患者是MG吗？ 实验室检查结果显示，血清抗肌联蛋白抗体（-），抗乙酰胆碱受体抗体（-），浦肯野细胞/神经元核抗体（-）。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。 脑部MRI无转移病灶证据。 这一结果让医生陷入了迷惑：患者出现典型的MG症状，但血清学报告却并无明显阳性结果。此时，患者已经出现了严重的吞咽困难和呼吸困难。 提问：此时，你会如何采取怎样的处理方式？ A、对症治疗，采用气管造口、胃造瘘 B、停用免疫治疗药物 C、使用胆碱酯酶抑制剂 D、使用糖皮质激素 （先思考1分钟再看答案） 主治医生推测，该患者虽然血清学报告没有明显的MG证据，但患者使用帕博利珠单抗后，出现MG，可能是免疫治疗所致不良反应——MG样综合征。因此，马上给患者停用了帕博利珠单抗，并使用甲基强的松龙 60mg tid。 针对患者的吞咽困难以及可能出现的呼吸困难，主治医生选择气管造口、胃造瘘，保证呼吸支持。 此后，患者的吞咽困难、复视、发声困难得到了缓解，但声音嘶哑并未回复。可喜的是，患者恶性黑色素瘤并未进一步转移，且生存期>30个月。 “罕见”不良反应发生率升高， 后果严重不容小觑 MG在免疫相关不良事件（irAE）中较为罕见，但事实上，在谷歌学术、PubMed上，免疫治疗所致MG已有58个病例报道，且发生率呈上升趋势。2018年，免疫治疗所致MG的病例数为7例；这个数据在2019年为13例；截至2020年5月31日，2020年已有6例病例报道。 这意味着在临床实践中，医生应充分认识到相关症状与免疫治疗之间的关系。 MG的病因与免疫系统密切相关。但免疫治疗所致的MG，与其他原因所致MG病理学特征并不一致，具体的细节还不能完全清楚。可以确定的是，免疫治疗引起的MG一样可以导致呼吸困难、吞咽困难、复视等典型症状。 尤其应当注意的是，MG患者主诉可能是易疲劳，但这一症状在肿瘤科相当常见。肿瘤患者可能因为肿瘤负荷大、营养摄入不足、肿瘤相关治疗等原因出现易疲劳的症状。因而，“易疲劳”极易被临床医生忽视。 患者一旦出现肌无力的症状表现，应当充分预见到出现重症肌无力危象的可能——患者可能出现呼吸肌麻痹，导致呼吸肌无力或呼吸停止，严重威胁患者生命安全。 有14例病例报道显示，患者在使用免疫治疗后发生了严重呼吸衰竭，需要进行气管插管维持正常呼吸。因此，临床上使用免疫治疗时，若患者出现MG样症状，应密切观察，及早干预。 免疫治疗所致MG有何特征？ 我们用数据说话 每种免疫抑制剂，都可能出现免疫相关MG。 全部58个病例报道中，因使用PD-1单抗新发的MG有36例，加重MG症状的有9例；在新发MG病例中20例血清学报告显示AChR抗体阳性，加重MG病例中7例出现AChR抗体阳性。 此外，还有4例使用CTLA-4抑制剂和2例使用PD-L1单抗后新发免疫治疗相关MG的病例报道。 由此可见，各种免疫抑制剂均可能发生免疫相关MG。 […]
01 噩梦重现 梦里又出现了那一幕，那是两年前： 门外隐约传来医生的一句话：“你妈妈这个病很凶险，治或者不治，可能都只有三个月的时间了……” 这样一句简单的话却那么令人费解。我看着自己手指上那一粒黑痣，那一刻它仿佛就是个黑洞，慢慢变大，即将吞没我的生命。同样不敢相信也不能接受的就是陪我来看病，此时在门外哭泣的我的儿子。儿子一声声的哭泣打在我的心上。 我站起身，打开门，来到医生和儿子面前，“看得好就看，看不好就回家。” 儿子怔了片刻，抹了把脸就对医生说：“就要治，我们治。” 梦到这里就结束了。我打开灯，在昏黄的灯光下微微怔愣，无比庆幸当初听儿子的好好配合治疗。虽然最后没有保住那段手指，但是我还是保住了自己的生命。 我欣慰一笑，拥抱了一下自己就准备关灯继续睡觉，可谁知我的手摸到了左手臂上的一个肿块。我的脑子“嗡”的一声。我知道它又来找我了。 恶性黑色素瘤。 02 再次就医 复发后第一次就医，医生说仍然需要手术治疗。当时我左上臂的黑色素肿物大小约“1.0×0.5cm”，按压没有痛感，手臂活动也没有受限，左上肢麻木、发热、咳嗽、咳痰、头晕、恶心呕吐等症状都没有，所以我从医院回了家，没有进行任何治疗。 指头上那小小一粒的痣就夺走了我一整根手指，这一次手臂上的肿块岂不是要让我“断臂求生”？我是无法接受的。肢体完整的死亡和截肢之后的死亡，我还是选择前者。这一次儿子不在身边，我再一次逃回了家。 手指上的黑色素瘤，不痛不痒，我以为靠着自己庄稼人的皮实是没有什么大的影响和妨害的，忽视了它一年之久，期间还抠过这小小的硬块，这样做换来的结果就是它生长速度的加快以及最后的手指切除。 这一次手臂上的黑色素瘤，我想要忽视也没有再留给我那么多时间，很快它就破溃、渗液了，瘤子快速生长，已有馒头大小，伴有出血，我的精神状态越来越差，吃不下饭、睡不着觉。我将在上海工作的儿子叫回家。看着我的一双儿女，我无奈又痛苦，和他们说可以准备我的后事了。 激烈的争吵。 最后我还是被儿子带去了甘肃省肿瘤医院，见到了改变我命运的医生，梁鹏主任。 梁主任诊断我的病症是左上臂恶性黑色素瘤。对于这个诊断其实我们早就心里有数了，只不过还抱着一丝侥幸，医生的诊断让心中那忐忑的“巨石”落了地。 儿子和梁主任说就算胳膊不要也要保住性命，然而当时的我其实宁愿要胳膊也不要命……感觉黑色素瘤就是一个逃不出去的黑色牢笼，第一次我以为我逃出去了，然而还是又一次轻而易举地被笼罩，这一次我已经没有多少抗击病魔的斗志了。 万幸还有人坚持挽救我的性命。 5月20日我就被安排住院了。入院后检查血色素只有4克，相当于正常人的三分之一，重度贫血，梁主任先为我纠正了贫血，将我的身体调整到能够承受手术的状态。 5月27日我在全麻下由梁主任主刀进行了“左上臂软组织肿瘤广泛切除+腋窝淋巴结清扫术+血管神经探查分离术+转移皮瓣创面修复术”。我的胳膊保住了。 03 重获新生 梁主任和他的团队不仅切除了我的病灶，而且保住了我的手臂，修复后的手臂正常的功能都没有受到影响，这大大提升了我治疗的信心。我的心态发生了巨大的改变，不再是消极等死，我将自己的注意力全部从“死”转移到“生”上。 医生和儿子为我带来了“生”的希望，那我就要好好把握这“生”的机会。住院的42天里，儿子每天都悉心照料，我也积极配合医生进行锻炼和化疗。我化疗后没有出现明显副反应。在医生专业的操作下，我出院了。 出院的时间里，我尽情享受自己的生活，到处转转，到处看看。我的家就在黄河边，有时候在那里眺望，会感觉心胸开阔，这自己、孩子还有医生一起努力争取来的生命简直太美好了！ 虽然已经出院，但我也还是需要定期复查。积极乐观的我也不需要家里人特殊的照顾，每一次都是自己乘公交就去医院复查的。化疗的滋味其实不太好受，每做完一次不仅身体负荷很大，心情也会连带有一些糟糕。不过经历了之前种种，开阔自在的心态还是能很快帮助自己调整好状态。 不幸的是，黑色牢笼又一次想要将我囚禁。癌细胞肺转移了。 04 勇敢抗击 一波三折的治疗过程，我没有被病魔打倒，这一次我选择相信医生、相信自己，勇敢地抗击病魔，打破这个“黑色牢笼”。 在面对再一次挑战的时候，梁主任向我们介绍了近些年较新的免疫治疗。梁主任通俗地和我们讲解了免疫治疗的作用机制，分享了目前的治疗指南推荐及相关病例，也充分告知了我预期可能发生的不良反应。 在纠结过程中，我也坦诚地和梁主任分享了我的想法，叠加一个药物是否会对身体造成更大的负担，如果尝试无效怎么办会不会更糟？在和梁主任反复沟通后，梁主任建议我试试。 这一次的勇敢也为自己带来了好运。我接受了特瑞普利单抗和化疗的联用，仅仅用了2次，检查就显示转移有所好转。 农村出生，原本家庭并不富裕的我还会担心特瑞普利单抗作为创新的治疗药物是否会让自己负担不起，但是了解之后这种担心就烟消云散了，特瑞普利单抗已经进入了医保！我不但没有了经济压力，而且在打完第一针后，我的心理压力也没有了——原以为可能会有的和化疗一样折磨人的身体反应没有出现。不但没有叠加化疗的副作用反应，而且效果非常好，我的各项指标都迅速回归，很快，我的肺转移肿瘤消失了！ 一晃眼，距离我与癌症的抗争，已经五年时间过去了。 05 感恩相遇 回首抗癌这一路，心中充满了感恩之情 感恩儿女的坚持帮我选择了一条生的光明之路； 感恩自己的开朗乐观为自己争取到了生的希望； 感恩医生精湛的医术帮助我战胜了恶性黑色素瘤； 感恩护士、病友们的鼓励、支持； 感恩医学技术的进步； 感恩国家对癌症病人的切实关照帮助 …… 如果哪一天黑色恶魔不幸来到你的身边，我希望你能从一开始就勇敢面对它，不要逃避，尽早开始治疗，永不言弃；如果你已经在与黑色恶魔战斗，希望我的故事能带给你希望与力量，请相信一切都有可能，勇敢坚持到光明到来的那一刻。与癌症相遇并不一定就只有一种悲痛的结果，家人、医生、科技、国家还有你自己的努力结合在一起可以创造出奇迹。 甘肃省肿瘤医院梁鹏主任： “恶性黑色素瘤在中西方特点各异，在我国，黑色素瘤的发病一半为肢端型、1/4为黏膜型，而这两种类型在西方患者中占比还不到5%，相较于皮肤型，肢端型和黏膜型恶性程度更高、更易发生转移、预后更差，加之发病部位隐匿，导致不易察觉、大大影响了早期就诊率。 另外黑色素瘤发现时的分期和预后不同，欧美人种黑色素瘤疾病发现时间较早，大多数在I期时即被发现，因此，欧美患者的5年OS率较高，达到90%以上；而我国患者的肢端黑色素瘤较多，部分为黏膜型，发病较为隐匿，很多患者在发现时已经为中晚期，所以，我国患者的总体OS率不足50%，整体形势不容乐观，可见，发病率逐年上升、发病类型以肢端型和黏膜型为主、恶性程度高是我国黑色素瘤临床辅助诊疗切实面临的现实难题，改善诊治水平刻不容缓。 从治疗角度来讲，我国黑色素瘤的治疗遵循《中国黑色素瘤诊疗指南》，其中除了与国际同步的皮肤型黑色素瘤指南之外，并有了一套关于肢端型和黏膜型黑色素瘤诊治的系统内容。作为外科医生，手术是黑色素瘤治疗的基石，是最重要的治疗手段，适用于肿瘤能够完全切除干净的患者，但是由于黑色素瘤进展快，有些患者来就诊后可能已经丧失了治疗机会。 回顾黑色素瘤系统治疗发展进程，免疫治疗的问世可谓里程碑式的进步，改写了这一既往最难治肿瘤之一的治疗格局和患者生存结局，逐渐向慢病化管理迈进。免疫方案更是以确切的长生存数据、强效的临床获益填补了国内空白。特瑞普利单抗作为国内自主研发的免疫治疗药物在加入医保方案后，更是为众多中国恶性黑素瘤患者带来了切实的长期生存获益！” 梁鹏 […]
黑色素瘤起源于皮肤的黑色素细胞。我们每个人的皮肤下面都有黑色素细胞。我们每一个正常人，管你是白还是黑，都有黑色素细胞。这些黑色素细胞聚集成团，并且突然有一天，有一个细胞失去控制，开始不断的增殖，就变成了黑色素瘤。 2018年我国新发皮肤黑色素瘤7379例，居肿瘤榜第25位，死亡3766例，位列第24位[1]。与全球数据类似，我国黑色素瘤的分布存在地域差异，城市显著高于农村，患者发病年龄多在50-55岁。 2 黑色素瘤好发哪些部位？ 咱们都是黄种人，黄种人黑色素瘤的发病类型与欧美人群存在差异。黄种人的黑色素瘤50%在手脚，所以足底、手上的痣你还真得要小心。还有四分之一的黑色素瘤为黏膜型，来自于鼻腔、口腔、食道、阴道和直肠。所以，很多直肠黑色素瘤的病人开始是被误诊为直肠癌的。剩下的四分之一是来自于躯干和面部、头皮这些部位。黏膜型较皮肤型恶行程度更高，预后更差。因此，我国黑色素瘤患者的整体五年晚期生存率只有4.6%，不到西方国家的一半。 表1. 黑色素瘤在中国与欧美人群的发病部位差异 3 黑色素瘤的治疗 1 手术治疗 黑色素瘤早期以手术为主，表皮和真皮之间有大量的黑色素细胞，这些细胞一旦发生恶变，就会变成黑色素瘤。但是在恶变之前，它可能会发生一些良性的变化，比如说增殖，这种增殖是可控的，比如说痣。一般来说，皮内痣很少有恶变的，我还没见过皮内痣恶变的。皮内痣可以不切，可以不管；混合痣可以切可以不切；交界痣一般来说，如果有恶变的倾向，主张切除。 2 全身系统治疗 局部晚期无法切除或出现转移的患者则主要依赖全身系统治疗。 图1 黑色素瘤分期与治疗 图2 黑色素瘤系统治疗药物FDA获批进展 3 化疗–有效率低 以达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇和白蛋白紫杉醇为代表的化疗药物，中位OS无论在一线还是二线、单药或联合，都始终徘徊在1年以下，ORR不足15%[5]。 4 靶向治疗–中国获益人群有限 2011年BRAF抑制剂维莫非尼凭借BRIM-3研究惊艳亮相，将晚期黑色素瘤一线ORR值大幅提升至48%，维莫非尼因此成为首个获FDA批准用于晚期BRAF V600E突变亚群的靶向药物[6]。令人鼓舞的是，BRIM-3后续研究提示，中位OS亦突破化疗瓶颈被延长至13.6个月[7]。随着新的BRAF、MEK和KIT抑制剂数据相继登台，晚期黑色素瘤的中位OS已达到18个月，BRAF V600与KIT检测被写入指南，靶向治疗正式成为此类突变患者的一线选择[8]。 表2. 靶向药物汇总 基于单药治疗的优良表现，靶向药物再接再励，BRAF和MEK抑制剂双联方案将中位OS值翻了两番，达到2-3年。 表3. 靶向药物疗效汇总[7, 9-14] 然而有别于BRAF V600和KIT基因在白种人群的高突变率（分别为~50%和~30%）[14, 15]，其在中国患者中仅为20-25%和10%，而黏膜型的BRAF突变率更低至12%[8]，这意味着绝大部分黑色素瘤患者并不能从靶向治疗中获益；更重要的是，上述双联方案大幅延长生存期的现象未能在中国人群完美复制，其疗效的提升差强人意。肿瘤在不同人群、不同个体之间的差异性对于单纯依赖某个突变的靶向治疗而言是巨大的挑战；此外，绝大部分患者在靶向治疗后仍会出现耐药抵抗。以上种种局限性都为免疫治疗创造了契机，通过调动患者自身免疫系统攻击肿瘤的检查点抑制剂成为新的曙光。 5 免疫治疗–适用人群广+疗效卓越 CTLA-4抑制剂伊匹单抗是较早用于晚期黑色素瘤的免疫药物，综合一线和二线数据，其客观有效率为11-19%，中位生存期10-20个月，初步展示了免疫检查点抑制剂的优势[16, 17]；而以PD-1抑制剂为代表的新一代免疫药物，在刚进入晚期黑色素瘤患者视线时是扮演了救场的角色。 6 ≥2线治疗 在经过伊匹单抗或靶向治疗后疾病进展的情况下，PD-1抑制剂表现不俗，仍能将ORR维持在16-31%，中位OS延长至1-2年，于是先后获批用于二线单药的治疗，以PD-1为主角的大幕就此正式拉开。 表4. 免疫治疗二线及以上研究[16, 18-21] 目前PD-1抑制剂在二线的成果以单药为主。 需要特别指出的是，以上数据还提示了PD-1单抗在中国与欧美患者之间的疗效差异，这可能与各自不同的病理亚型有关。 而比较针对中国人群的KEYNOTE-151和POLARIS-01两项研究结果，国产特瑞普利单抗单抗在入组基线条件极大落后于进口K药的情况下，仍然以近2倍长的中位生存期脱颖而出，成为首个获批治疗晚期黑色素瘤的国产PD-1药物。 表5. 两项中国人群研究的基线对比[21-23] 那么三线及以上的治疗是否逊色于二线呢？2019年ASCO一项纳入了236例患者的回顾性研究显示，相比于二线16.8个月的中位生存期，PD-1单抗将三线治疗的这一数据维持在了18.9个月[28]。前期接受过其他治疗的患者无论线数仍然可以将PD-1单抗视为选择。 7 […]
随着ESMO大会的完美落幕，给我们留下了许多试验的最新进展！也是基于这些最新数据，也为各种肿瘤药物带来更加科学有力的数据基础。FDA抢占先机，先后批准了固定剂量组合、Tivdak、CT-0508的上市申请；NMPA也毫不示弱，批准信迪利的新适应症，为中国广大癌症患者带来福音……别错过这些精彩信息，快来和小编一探究竟吧！ 1 FDA授予relatlimab与Opdivo固定剂量组合优先审评资格，治疗黑色素瘤 2021年9月20日，FDA授予百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。如果获得批准，relatlimab有望成为首个获得FDA批准的LAG-3抗体。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期临床试验的疗效和安全性研究。在实验中relatlimab/nivolumab组合疗法使黑色素瘤患者无进展生存期（PFS）获得具有显著统计学意义和临床意义的获益。组合疗法组和安慰剂组的中位PFS分别为10.12个月和4.63个月。relatlimab是首个在3期临床试验中证明对患者有临床获益的LAG-3抗体。 2 FDA加速审批Tivdak上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌 2021年9月21日，FDA 就加速批准了由Seattle Genetics、Genmab 联合研制的tisotumab vedotin (Tivdak) ，用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，填补了这一类疾病治疗空白！ 申请是基于2020年ESMO年会公布的innovaTV 204 试验 (NCT03438396) 的第 Ⅱ 期数据，这是一项正在进行的单臂、全球性、多中心研究。试验共纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，患者均先前接受过双重化疗（联用或不联用贝伐单抗）但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。患者的中位年龄为 50 岁，95% 是白人，58% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，68% 的患者患有鳞状细胞癌，27% 患有腺癌，5% 患有腺鳞癌。几乎所有患者（或 94%）在基线时都患有盆腔外转移性疾病。患者每3周给药（tisotumab vedoti）一次，一次接受 2.0 mg/kg（最大剂量为 200 mg）的静脉注射。实验旨在评估其药物的疗效性和安全性。主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。 中位随访时间为10.0个月（IQR 6.1～13.0），其中ORR达到24%（95%CI 16%~33%）；疾病控制率（DCR）为72%，包括7例（7%）完全缓解，17例（17%）部分缓解（图2）；中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月（95% CI，4.2–未达到）；中位PFS为4.2个月；中位OS为12.1个月；6个月的PFS率为30%；6个月的OS率为79%。tisotumab vedoti的中位反应时间 (TTR) 为 1.4 个月（范围，1.1-5.1），并且在前 2 个治疗周期内观察到活性。接受tisotumab vedoti治疗的人中有 4% 实现了疾病稳定，而 […]
几乎每个人身上都会有一个或多个黑色的痣。如果痣不痛、不痒，很多人也就不会去关注它，任由其生长。但是你知道吗，有些黑色的痣会对健康产生影响，严重时甚至会危及生命，这种痣就是黑色素瘤。 那普通的黑色痣和黑色素瘤有何区别呢？今天我们就来了解下。 图片来源：123RF 普通的黑色痣是什么？ 皮肤上黑色的痣大多是黑色素痣，又称色素痣，是黑色素细胞的良性增生，通常在40岁之前形成或出现，而且生长缓慢、变化不快。 黑色素细胞是皮肤里的一种特殊的细胞，可以产生黑色素，并传递给周围的细胞，以帮助其免受紫外线的伤害。当黑色素细胞以“簇”或“群”的形式聚集在一起，而不扩散时，就会形成色素痣。 色素痣形成的原因目前还未完全明确。科学家分析，可能与遗传、紫外线照射，或药物、外伤、激素水平改变、免疫抑制等多种因素有关。通常，色素痣是一组正常的黑色素细胞，不会发生癌变。对于色素痣的治疗，应去专业的医院，严禁采用盐腌、切割、针挑、绳勒等方式自行处理。 什么是黑色素瘤？ 黑色素瘤是黑色素细胞发生恶性（癌性）病变而形成的黑色团块，是皮肤疾病中恶性程度最高的肿瘤之一，多发于50-55岁人群，病死率高，发病率也在逐年增加。 在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%-30%。 黑色素瘤的发生与晒伤、遗传等多种因素有关，其高危人群包括有严重的日光晒伤史；有黑色素家族史；有皮肤癌病史；肢端皮肤有色素痣、慢性炎症；以及采取不恰当方式处理色素痣的人群。对于黑色素高危人群，应定期自查，必要时到医院就诊，不要随意处理，早发现，早治疗。 图片来源：123RF 如何区分色素痣与黑色素瘤？ 如果身体上出现了黑色的痣，可通过“ABCDE”原则，初步判断是色素痣还是黑色素瘤。不过，最好还是去医院，通过专业人员的检查，进行确认。 A（Asymmetry），非对称。色素痣通常是圆形或椭圆形，两边对称；而黑色素瘤往往是不对称的。 B（Border irregularity），边缘不规则。色素痣通常有光滑的圆形或椭圆形轮廓；而黑色素瘤往往边缘不整，有切迹、锯齿等。 C （Color variation），颜色改变。色素痣通常为单色，颜色基本上是均匀的；而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可能有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。 D（Diameter），直径。黑色素瘤的直径往往要比色素痣的大一些。色素痣的直径通常为5mm-6mm，如果其直径超过6mm，则应引起关注；如果直径超过1cm，则应尽快就医进行检查。如果黑色素瘤的直径在短期内变大，往往是恶性的表现。 E（Elevation）隆起。一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。 此外，如果身上的痣在短期内发生了显著变化，如几周或几月内，痣的大小、形状和颜色发生明显改变，也应引起注意，及时就医检查，确认是否是黑色素瘤。 图片来源：123RF 总而言之，如果身上出现了黑色的痣，千万别大意。应及时关注痣的变化，最好是就医检查，请专业人员作进一步的检查和诊断，从而尽可能在早期发现黑色素瘤，并采取治疗，提高生存率。
免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。 03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]
要点提示 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 新药：第六款国产PD-1单抗获批上市！ 新药：前列腺癌重磅药品恩扎卢胺国产首仿获批 01 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 奥希替尼单药治疗目前是携带表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一线标准治疗；然而，一些EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现出原发性耐药和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）反应不充分。PD-L1表达升高被报告为第一代或第二代EGFR-TKI结局的阴性预测因素。 研究者前瞻性纳入了2019年9月至2020年12月期间在日本14家机构接受奥希替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，评估了奥希替尼单药治疗结局与患者特征之间的关系。研究结果显示在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，肿瘤PD-L1表达升高与奥希替尼单药治疗的不良结局相关。 官网截图 研究结果显示：71例接受肿瘤PD-L1检测的患者入组。多变量分析确定肿瘤PD-L1表达是奥希替尼治疗无进展生存期（PFS）的独立预测因子（P = 0.029）。相对于PD-L1水平较低或阴性的患者，显示PD-L1水平升高的患者中奥希替尼治疗的客观缓解率和疾病控制率显著较低（分别为P = 0.043和P = 0.007）。此外，在接受奥希替尼治疗的患者中，高PD-L1水平的患者相对于低/阴性PD-L1水平的患者表现出更短的PFS（中位PFS：5.0 vs 17.4个月；P < 0.001）。 02 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 伊匹木单抗是第一个提高晚期黑色素瘤生存率的治疗药物。研究者报告了一项前瞻性、干预性研究，旨在研究伊匹木单抗在真实世界晚期黑色素瘤人群中的毒性和疗效。 官网截图 这项多中心、IV期试验纳入了151例患者。患者接受伊匹木单抗3 mg/kg静脉注射，随访至少5年或直至死亡。38%的患者中断或停止治疗，最常见的原因是疾病进展（19%）。在29%的患者中观察到治疗相关的3-4级毒性，在56%的患者中观察到免疫相关毒性。 中位总生存期为12.1个月（95%CI：8.3-15.9）；中位PFS为2.7个月（95%CI：2.6-2.8）。5年后，20%的患者存活。 在6个月标志性分析中，与疾病进展相比，生存期改善与客观缓解（HR 0.16，p = 0.001）和疾病稳定（HR 0.49，p = 0.005）相关。体能状态差、乳酸脱氢酶和C反应蛋白升高被确定为生物标志物。这项前瞻性试验代表了接受伊匹木单抗治疗的真实世界黑色素瘤人群报告的最长随访时间。 真实世界研究结果表明安全性和疗效与III期试验相当，表明伊匹木单抗的使用可以基于当前的成本效益估计。 […]
黑痣癌变，从发病到去世不到两个月。 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任方勇分享了一个真实的病例，患者从发病到去世，前后不到两个月。 这是该院骨科接诊的一名不到40岁的男性，经穿刺活检，确诊是恶性黑色素瘤骨转移。参与多学科会诊的方勇和同事们，在患者身上仔细寻找可能恶变的“痣”。 最后在患者右足底发现了一颗颜色很淡的痣。一眼看去，这颗淡黑色的痣像斑一样，不大，也没突起。经询问病史，患者介绍自己脚底从小就有一颗黑痣，但因为不痛不痒，从来没有关注过，更没有想到进行治疗。 “当我们看到那颗像斑一样淡的痣，就明白这就是原发灶，就是这颗痣引起全身转移并扩散。”方勇介绍，这个患者会诊时全身骨转移，伴中、重度疼痛。经过镇痛治疗，疼痛才初步控制。 但没过多久，患者很快就去世了。 医生分析了100多颗黑痣！ 哪些痣需要引起警惕？ 浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科主任程浩曾经分析了网友的100多颗黑痣，整理出25张建议去医院做进一步检查的痣的照片列表，大家可以对着照片自查一下。 【1】 9岁男孩，脚底板有一颗大黑痣。出生时就有，随着年龄增大越来越大，而且边缘不规则，颜色深浅不一致。 医生建议：比较大，建议来皮肤镜检查一下吧！ 【2】 女，77岁，后背右下方，1×2厘米左右。 医生建议：这颗形状不太好，尽早来医院检查为好。 【3】 女，70岁，左胸上部深色突出，形状不规则，最大直径0.5厘米。不知什么时候长出来的，知道已有几年，今年好像比去年略大了。 医生建议：建议尽早来医院检查一下哦！ 【4】 男，39岁，痣在手臂上端内测，从出生就有。 医生建议：形状比较怪，来医院检查一下为好。 【5】 女，50岁，后背右肩下，前几天痒，抓破结痂了。 医生建议：有炎症的痣，还是来医院检查一下比较稳妥。 【6】 男，37岁，右胳膊臂弯处有一颗大约5毫米的凸起黑痣。 医生建议：形态比较特别，来医院检查吧！ 【7】 男，79岁，痣黑色，直径约6～7毫米，表面稍有凸起且偏硬，位于颈部左耳斜后下方约2厘米处。已有很多年，自己无感觉，近来偶有痒感，但自觉无其他症状。 医生建议：表面毛糙，来医院检查一下吧！ 【8】 女，左耳廓附近，黄豆大小，偶尔会痒，已经很多年了。 医生建议：色素不太均匀，检查一下为好。 【9】 女，41岁，痣长在左肩锁骨上方。正常情况下微高于皮肤，捏起来看直径大约4~5毫米，摸起来有一个包块。这几年大了一点。表面有个小口子，以前看到里面有黑色东西，用手挤过，有东西出来。 医生建议：不一定是痣，建议来医院检查一下。 【10】 女，9岁，右脚趾头一颗不规则形状的痣。 医生建议：形态不规则，建议来医院检查。 【11】 女，56岁，痣在背部内衣扣位置，有大半年时间，大概2毫米，有点凸出，有点痒。 医生建议：表面疣状，不一定是痣，还是来医院检查一下为好。 【12】 3岁幼儿，背部心形胎记，有毛，随着长身体也在长大。 医生建议：毛痣，最好还是切除。 【13】 女，50岁，黑痣在脚底板黄豆般大小，手摸略有触感，表面光滑，无痛感，比之前稍有增大。 医生建议：建议切除病理。 【14】 男，49岁，右腿膝盖后方，直径1厘米。 […]
要点提示 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 01 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 紫杉醇和多西他赛等紫杉类药物被广泛用于各种癌症，其用药前往往需要给予地塞米松等类固醇预防过敏，然而临床实践中地塞米松的使用仍存在很大差异。 8月6日，Journal of Clinical Oncology杂志在线发表的一项回顾性研究结果显示，对于预防紫杉类药物引起的过敏反应，地塞米松剂量和给药途径的影响不大。考虑到反复、大剂量给予类固醇的潜在不良事件风险，该研究结果提示，常规使用小剂量地塞米松（如单次10 mg）可最大程度地减少大多数患者的过敏反应和类固醇副作用。 官网截图 该研究对2010年1月至2020年6月在斯坦福癌症研究所接受紫杉醇或多西他赛的患者的治疗前地塞米松用法用量与过敏反应发生率或严重程度进行了回顾分析。考虑的变量包括地塞米松用量和用法、紫杉类剂量和类型、临床癌症类型、性别和种族。 结果显示，5217例患者接受过紫杉醇或多西他赛治疗，其中3181例符合分析标准，过敏反应发生率为8.3%。在调整后的多变量分析中，研究人员发现，妇科肿瘤门诊患者的总体（HR 1.34）和高级别（HR 2.34）过敏反应风险升高；女性患者的总体（HE 1.26）过敏反应风险升高，但高级别过敏反应风险未升高；其他所有评估的变量均与过敏反应的发生率和严重度无关。 02 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 晚期乳腺癌的内分泌治疗耐药仍然是一个重要的临床问题。在II期ENCORE301研究中，甾体类芳香化酶抑制剂（AI）依西美坦加用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Entinostat改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，在III期E2112研究中，该组合方案未改善AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存。研究结果与8月6日在线发表于Journal of Clinical Oncology杂志。 官网截图 E2112是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，入组非甾体类AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性或男性。患者随机接受依西美坦（25 mg，每天一次，口服）+Entinostat（5 mg，每周一次，口服）（EE组）或依西美坦+安慰剂（EP组）。 研究结果显示，从2014年3月至2018年10月，共608例患者被随机分至EE组或EP组。中位年龄为63岁（范围29-91），60%患有内脏疾病，84%在肿瘤转移的情况下接受非甾体类AI治疗后进展。之前的治疗包括化疗（60%）、氟维司群（30%）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（35%）。 EE组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少（20%）、低磷血症（14%）、贫血（8%）、白细胞减少（6%）、疲劳（4%）、腹泻（4%）和血小板减少症（3%）。 EE组和EP组的中位PFS分别为3.3个月与3.1个月（HR 0.87；95%CI 0.67-1.13；P=0.30），中位OS分别为23.4个月与21.7个月（HR 0.99；95%CI 0.82-1.21；P=0.94），客观缓解率分别为5.8%和5.6%。药效学分析证实了恩替司他治疗的靶标抑制作用。 该结果不支持Entinostat与依西美坦联合用于AI耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。 03 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 近日，默沙东（MSD）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予帕博利珠单抗补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，作为在处于IIB或IIC级黑色素瘤成人和儿童（12岁及以上）患者中，接受完全切除手术后的辅助治疗。 该项批准是基于III期临床试验KEYNOTE-716的积极结果。中期分析表明，与安慰剂相比，在高危II级黑色素瘤患者中作为手术后辅助治疗，帕博利珠单抗单药治疗显著改善无复发生存期（RFS），达到主要终点。 04 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 近日，Exelixis公司宣布，美国FDA已授予其多激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib）补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于治疗12岁及以上分化型甲状腺癌（DTC）患者。这些患者在接受既往治疗后出现疾病进展，并且为放射性碘难治性。 本次申请基于关键性III期临床试验COSMIC-311获得的积极结果，与安慰剂相比，卡博替尼使患者的PFS显著改善（HR 0.22，96%CI 0.13-0.36，p＜0.0001）。
基底细胞癌是一种开始于皮肤下层或基底层的恶性肿瘤，也是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。 近日，一款名为磷酸索立德吉胶囊（sonidegib phosphate；曾用名：磷酸索尼德吉胶囊；商品名：Odomzo）的药物，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）的成年患者，或不宜手术或放疗的患者。 该药物的获批上市，为基底细胞癌患者提供了新的治疗选择。 截图来源：NMPA官网 常见的皮肤恶性肿瘤 皮肤恶性肿瘤主要有3种类型——基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤，其中基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤，约占所有非黑色素瘤病例的80%。 基底细胞癌通常发生在暴露于阳光下的皮肤区域，尤其是面部、头部和颈部，可导致患者皮肤出现珍珠色或蜡状凸起；扁平、肉色或褐色疤痕样病变；以及流血的疮等。此外，基底细胞癌往往生长缓慢，扩散到身体其他部位的情况也非常罕见。 虽然绝大多数基底细胞癌被及早发现，并且很容易通过手术和放疗治愈，但是有一小部分肿瘤可以进展到更深的周围组织（局部进展），或者扩散到身体的其他部位（转移），变得更为难治。晚期基底细胞癌是一种持续的、痛苦的和高度毁容的癌症，它能严重损毁外形并危及生命。 图片来源：123RF 非侵入性治疗 磷酸索尼德吉是一种口服选择性Smoothened（SMO）抑制剂。SMO是一种7次跨膜蛋白，调控Hedgehog（Hh）信号通路，该通路在干细胞维持、组织修复、晚期基底细胞癌中发挥关键作用。 此前，磷酸索尼德吉已于2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗那些在手术后或放射治疗后出现病情复发，或是不适合采用手术或放射治疗的局部晚期基底细胞癌患者。公开资料显示，该药的批准上市，为晚期基底细胞癌这种潜在破坏性疾病提供了一种新的非侵入性治疗方案。 有效性得到验证 磷酸索尼德吉对于基底细胞癌的治疗效果，已在临床研究中得到验证。 根据一项名为BOLT的国际多中心、随机、双盲2期研究，该研究在不适合局部治疗的局部晚期基底细胞癌或转移性基底细胞癌成人患者中开展，评估了磷酸索尼德吉200mg和800mg剂量的疗效和安全性。 研究结果显示，磷酸索尼德吉200mg剂量组客观缓解率（ORR）为58%，其中完全缓解率（CR）为5%，部分缓解率（PR）为53%。在实现客观缓解的患者中，有81%在随访至少1.9个月至18.6个月期间，仍然持续缓解。 在安全性方面，最常见的不良反应是疲劳、体重减轻和肌肉痉挛。 图片来源：123RF 希望磷酸索尼德吉胶囊在中国的获批，能让更多晚期基底细胞癌患者获益。 参考资料 [1] 2021年07月23日药品批准证明文件待领取信息发布. Retrieved Jul 29 ,2021,from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210723080352147.html [2] Sun Pharma to acquire Novartis’s Odomzo for global markets. Retrieved Jul 29 ,2021,from […]
仑伐替尼，作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中，入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据：中位总生存期（OS）达到15.0个月，中位无进展生存期（PFS）达到9.2个月，患者客观缓解率达到了43.8%[1]，仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩，但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物，在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇，除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外，在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据，我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后，本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果： 【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌，ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究，是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。 研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位生存期由于疗效较好，暂未达到，客观缓解率（ORR）达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解。 研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗，再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”，期待看到它的后续研究结论。 【2】肝癌治疗升级套餐：碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗，ORR高达66.7%，OS高达18个月[3] 2021 ASCO会议期间，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性。 结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7% ，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。 事实上，这项临床数据更偏向于实际应用：在实际临床中，肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞，采用介入的方式植入支架后因病情不受控制，癌栓很容易继续发展，造成二次堵塞。 在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式，可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似，同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗，同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。 2 消化道肿瘤 （胃癌、肠癌、胆管癌） 除了具备优势的肝癌领域外，在本次ASCO会议中，仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花，胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息 本次ASCO会议中，一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验，它的特点是并没有制定某一个特定的癌种，而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象，验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。 这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中，公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果，值得关注的是，它们都是消化道肿瘤，并且都有不错的疗效。 胃癌：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%；1位患者实现了完全缓解（3%），2位患者实现部分缓解（6%），12位患者保持病情稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期为 2.5 个月，中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。 结直肠癌：共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中，客观缓解率（ORR）为22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。 胆管癌：31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗，在所有患者中，3位患者病情评估为部分缓解（PR），18位患者病情评估为稳定（SD）。客观缓解率虽然仅有10%，但其他数据不错：疾病控制率达到了68%；中位持续缓解时间为5.3个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤，特别是二线治疗及以后的胆管癌患者，免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据，为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。 3 胆管癌 刚刚提到，胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外，本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案” 【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌：ORR为80%[7] […]
咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台近期正在进行的全部招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会。（其中包含：肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌……） 各位咚友如有感兴趣的临床项目，可以扫描图片中的二维码或在微信上搜索微信号（dongdongkfxc）联系咚咚招募助手详细咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床实验，为大家提供更优秀的肿瘤治疗！
文章来源：环宇达康国际医讯 在过去的十年中，免疫疗法已经改变了人们对转移性癌症一定会死的看法，免疫疗法让医学家们第一次认为癌症是有可能治愈的疾病，或者将其转变为慢性疾病，这就是每个人都对免疫疗法感到非常振奋的原因。 2013年冬天，36岁的苏·斯科特（Sue Scott）经过多轮化疗，放疗和手术均失败了，她的晚期癌症正在迅速蔓延。她已经计划好了自己的葬礼。然而在放手一搏参加了一项新型免疫疗法临床试验后，只短短几个月的治疗，她的肿瘤就全部消失了！如今，她已经成功无癌跨过五年，医生宣布她已经被临床治愈了！ 参加了美国国家癌症研究院（NIH）免疫疗法试验的Susan Scott和负责人Christian Hinrichs博士合影（图片来源：NIH) 癌症或许在十年前降临 2011年夏天，Scott开始注意到自己分泌物中出现了异常的血液斑点，11月份，她被确诊为晚期宫颈癌，肿瘤已经有2.5cm左右，所以医生说她的癌症可能已经发展了好几年，甚至可能十年或更长时间。 医生告诉她，她的癌症是由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的，这是最常见的性传播感染。 在完成了标准治疗后，医生说她的肿瘤缩小了，在影像学检查中它们已经消失了。Scott觉得这是不幸中的万幸，她终于可以摆脱癌症了。 癌症正在“杀死”她！她为自己准备葬礼 然而，刚刚3个月，她就出现了严重的腹痛。医生说，她的癌症复发了….而且这一次，医生红着眼睛告诉她，她的肿瘤转移到了肝脏和结肠，并挤压了输尿管，已经没有更好的治疗方式了。 Scott的母亲僵在那里，而Scott绝望的说一定还有办法。 “我还可以再次接受更高剂量的辐射么？” “不。你已经接受了任何人所能接受的最大辐射量。” “那么，化疗呢？” “不。目前没有化学药可以战胜转移性宫颈癌。” 空气凝固，大家陷入了长久的沉默。 她只能选择一种很危险的手术，切除阴道，膀胱，结肠和直肠以及生殖器官等所有有可能存在癌细胞的器官，即便如此，她的生存期也不足一年…. Scott拒绝了这种过于残忍的手术，因为这样的生存与死无异，她开始为自己准备葬礼。 奇迹出现！参加新型免疫疗法临床试验，肿瘤被全部清除 2012年6月，一位医生告诉Scott，美国国立卫生研究院临床中心进行的一项免疫疗法试验，尽管希望渺小，但也有可能奏效。 最终Scott决定放手一搏，与现在相比，不会有更糟的结果了。 免疫疗法是利用患者的免疫系统攻击肿瘤，来解决迄今仍无法解决的医学难题：如何在癌症扩散后将其杀死。 而美国国家癌症研究院的免疫界泰斗Rosenberg教授团队研发的TILs疗法攻破了这一难题！ Rosenberg公布的一项93例接受TIL治疗的黑色素瘤患者的数据表明，有52例对该疗法有反应。52人中有20人看到他们的癌症消失了，尽管其中一个人在19个月后复发，其余的人五到九年都没有癌症。 Christian Hinrichs博士就是用这种试验性的新型TILs疗法治疗Scott。 参加临床试验是有风险的，大部分参加临床试验的晚期患者不会有效，奇迹总是发生在极少数人身上。 医生对Scott说，即使参加试验她可能也活不到一年，因为她全身至少有七个肿瘤在生长：一个在她的肝脏上，另一个像李子一样大小的肿瘤已经可以直接在肚子上看到，结肠附近有一个肿瘤，另一个已经开始阻塞她的一侧输尿管。 Scott却说，“即使对我不起作用，也许医生也会在我身上找到如何帮助下一位来到这里的妇女，也许这是我可以为世界提供的最后礼物！”在那年圣诞节的信中她告诉家人，她决定将她的身体捐献给科学！ 2013年，她正式入组临床试验，Hinrichs博士首先切除肝脏肿瘤，从中分离出能破坏肿瘤的一些免疫细胞。（那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，在实验室中扩增数亿级别后被注入患者体内。） 3月，TILs细胞培养好了。它们在一个IV袋里，看起来像炼乳。实际上这里面是750亿个能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞！这些宝贵的免疫细胞浩浩荡荡进入Scott体内开始“追杀”癌细胞。 一个月后，她的复查结果显示：肿瘤明显缩小了。特别是腹部凸起的肿瘤已经不见了。Scott激动的哭了，因为她一直不敢触碰那个满是肿瘤的地方，现在它却奇迹般的消失了，就好像从来没出现过一样。 治疗两个月后，Scott的复查结果再次震惊了所有人，包括她自己，影像学检查显示，她的体内已经没有任何癌症的迹象。Scott开心的笑了，又哭了，她觉得这是几年来自己第一次畅快的呼吸。 2015年5月，Hinrichs博士第一次将他参与的这项临床试验的初期结果在肿瘤会议上公布，9名患者中的2名-Scott和Aricca Wallace女士的转移性肿瘤全部消失了，完全缓解时间已超过两年。 2018年3月，两位度过人生中最艰难时光的抗癌姐妹共同庆祝彼此战胜癌症五年，医生宣布他们已经被临床治愈！ 两名晚期癌症患者Sue Scott和Aricca Wallace女士庆祝彼此在一项新型免疫疗法中成功“治愈” TILs疗法会成为攻克癌症的新希望吗？ 故事远远没有结束。 2019年，Scott和Aricca Wallace参加的这项试验的二期数据也正式公布了，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率（ORR）为高达44％。 基于这项惊艳的数据，2019年5月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，用于治疗化疗期间或之后病情进展的复发、转移或持续性宫颈癌患者。 这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 什么是TILs疗法？ TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。 这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的，是我们的机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。 […]
文章来源：环宇达康国际医讯 在2021年6月4日~8日正在举行的ASCO盛会上，众多新型疗法纷纷闪亮登场，数据振奋人心，相信细胞免疫治疗正式临床应用于实体肿瘤的那一天离我们越来越近了。 2021年6月6日的ASCO大会上，新型免疫疗法Lifileucel 在经过大量预处理的晚期或转移性黑色素瘤中表现出持久的反应，并且对于接受 PD-1 和 PD-L1 治疗后进展的晚期或转移性黑色素瘤患者中也显示出长期的抗肿瘤应答，给临床中众多PD-1耐药后走投无路的患者带来了希望之光！ 疾病控制率高达80.3％！Lifileucel有望解决PD-1耐药难题 在今年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。 C-144-01（NCT02360579）是一项2期临床试验，根据最新统计结果，截止到 2021 年 4 月 22 日，在 33.1 个月（近3年）的长期随访中，Lifileucel (LN-144) 对于接受 PD-1 和 PD-L1 治疗后进展的晚期转移性黑色素瘤患者显示出长效的抗肿瘤响应。 相关阅读： “复活”免疫系统清除肿瘤！晚期癌症病灶全部消失！新疗法有望上市 疾病控制率86%！又一款势头强劲的TILs疗法斩获FDA孤儿药称号！ 更值得一提的是，研究发现 lifileucel 治疗对先前 PD-1/PD-L1 治疗持续时间较短的黑色素瘤患者更有益。这意味着PD-1/L1耐药的患者有了新的选择和希望。 这项试验招募66名已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。这些患者的特点是至少接受了3~4种全身性治疗都失败后的患者，所有人都接受过PD-1抑制剂治疗，80%接受过CTLA-4抑制剂 ，23%的患者接受过BRAF / MEK抑制剂，可以说是临床上用尽了治疗方案，山重水复疑无路的极晚期患者。还有44%的患者存在肝或脑转移。 这些患者在接受手术后，将肿瘤组织中的TIL细胞进行培养后回输，平均注入的TIL细胞：28 x 10^9；IL-2剂量：6次。 实验结果 在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示： 疾病控制率（DCR）高达80.3％； 客观缓解率达到36.4%（完全缓解为4.5％，部分缓解为31.8％）； 中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。 更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。 对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。 LN-144(Lifileucel）预计会在2021年向FDA提交上市申请。 有望上市！lifileucel率先宣战实体瘤 看完惊艳的临床数据，我们再来介绍下lifileucel究竟是一款什么疗法。 lifileucel（LN-144）实际上就是在实体肿瘤中最具潜力的TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。 TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。相关阅读：关于新型免疫细胞疗法-肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），患者一定要了解的十件事 实际上，这种疗法早在十年前就建立了，它的开创者是免疫界泰斗-美国癌研究院外科主任Rosenberg及其团队。 已发表的数据显示，转移性黑色素瘤患者的缓解率在50％至70％之间。此外，超过20％的患者使用该疗法可长期生存。20例患者获得了完全缓解（CR）。在这些完全反应者中，3年生存率为100％，5年生存率为93％。 “经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR，这是一种极其持久的反应，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤。”–Inge […]
文章来源：国际细胞临床与研究 UPMC Hillman 癌症中心和美国国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员证明，改变肠道微生物组可以将从未对免疫疗法产生反应的晚期黑色素瘤患者（这种类型的癌症的失败率为 40%）转变为对免疫疗法有反应的患者。 这项原理验证 II 期临床试验的结果发表在《科学》杂志上。在这项研究中，来自 UPMC Hillman 的一组研究人员对所有可用疗法（包括抗 PD-1）都失败的黑色素瘤患者进行了粪便微生物群移植 (FMT) 和抗 PD-1 免疫疗法，然后追踪了临床和免疫学结果。NCI 的合作者分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么 FMT 似乎可以增强他们对免疫疗法的反应。 “FMT 只是达到目的的一种手段，”该研究的共同主要作者、医学肿瘤学家、UPMC Hillman 癌症免疫学和免疫治疗项目 (CIIP) 成员、匹兹堡大学医学助理教授 Diwakar Davar 医学博士说。医学院“我们知道肠道微生物组的组成——肠道细菌可以改变对免疫疗法产生反应的可能性。但什么是‘好’细菌？有大约 100 万亿个肠道细菌，个体微生物组中的细菌基因是人体微生物组的 200 倍。他们所有的细胞都放在一起。” 粪便移植提供了一种捕获多种候选微生物的方法，一次测试数万亿个，看看是否有“好”细菌可以使更多的人对 PD-1 抑制剂敏感。这项研究是最早在人类身上测试这一想法的研究之一。 Davar 及其同事收集了对抗 PD-1 免疫疗法反应非常好的患者的粪便样本，并在通过结肠镜检查将样本提供给以前从未对免疫疗法有反应的晚期黑色素瘤患者之前测试了传染性病原体。然后给予患者抗 PD-1 药物 pembrolizumab，它奏效了。 在接受 FMT 和抗 PD-1 联合治疗的 15 名晚期黑色素瘤患者中，有 6 名显示肿瘤减少或疾病稳定持续一年多。 “在这项试验中接受治疗的患者对第二次抗 […]
咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台近期正在进行的全部招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会。（其中包含：肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌……） 各位咚友如有感兴趣的临床项目，可以扫描图片中的二维码或在微信上搜索微信号（dongdongkfxc）联系咚咚招募助手详细咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床实验，为大家提供更优秀的肿瘤治疗！
文章来源：国际细胞临床与研究 对于免疫疗法来说，很多人比较熟悉的是CAR-T疗法和PD-1，但这只是冰山一角。今天小编要分享的一种细胞免疫疗法——TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法，此法在实体瘤的治疗上表现出优秀的临床结果。因为它，更多癌症患者有了治愈的希望。 黑色素瘤 许多研究现在已经证明了 TIL 疗法对某些转移性黑色素瘤患者的益处。 2020 年对接受 TIL 治疗的黑色素瘤患者的长期随访更好地定义了人们对转移性黑色素瘤和 TIL 治疗的预期。研究中的患者曾接受过大量治疗的转移性黑色素瘤，其中许多人过去曾接受检查点抑制剂治疗，但有进展。因此，他们预期的中位总生存期将少于八个月。 TIL 治疗的反应率为 36%，疾病稳定率为 44%，疾病控制率为 80%。对于那些做出反应的人，在 18 个月的随访中没有达到中位反应持续时间（超过 50% 的人继续做出反应）。 这种方法的好处是它是一种单一的治疗方法，并且在前两周后副作用并不常见。 在这种情况下，TIL 的底线是，对于转移性黑色素瘤，TIL 疗法在靶向疗法（BRAF 抑制）和检查点抑制剂之上提供了另一条治疗线。 其他癌症 有一些研究已经完成或正在研究黑色素瘤以外的癌症。 TIL 疗法已导致胆管癌、宫颈癌和结肠癌患者的肿瘤大小消退。 在一名患有转移性雌激素受体阳性乳腺癌的患者中发现了一个令人兴奋的发现。乳腺癌细胞往往很少有突变（低突变负荷），而且由于这些细胞不像许多癌细胞（如肺癌、黑色素瘤和膀胱癌中发现的那些）那样异常，使用检查点抑制剂的免疫疗法已显示出相对的小小的承诺。 具有高突变负荷的癌症更有可能对 Keytruda 等检查点抑制剂产生反应。 该患者接受了 TIL 治疗，该 TIL 旨在解决该人肿瘤中的四个突变。她对 TIL 治疗有完全和持久的反应，并且在输注完成 22 个月后仍然没有癌症。 值得注意的是，TIL 是为了解决她的肿瘤中的突变而创建的，而不是像上面讨论的黑色素瘤研究那样简单地在她的肿瘤中发现的 TIL。 对于与人乳头瘤病毒 (HPV) 相关的癌症，由于这些癌症的独特分子外观，人们认为 TIL 疗法可能会有所帮助。在一项针对转移性 HPV 相关癌症（如宫颈癌、头颈癌和肛门癌）患者的小型研究中，研究人员注意到治疗反应率为 28%。 虽然相对较小，但发生在对任何可用疗法没有其他反应的人群中。此外，十分之一的患者获得了完全缓解，并且在治疗后至少四年仍然存在。 […]
文章来源：美中嘉和肿瘤防治 70岁的张大妈，近几个月全身瘙痒难忍，以为是春季过敏或换季干燥造成的，一直没有重视，但几个月下来不但没有好转，而且越来越痒了。去医院检查，结果大吃一惊，张大妈的皮肤瘙痒竟是由淋巴肿瘤造成的！ 皮肤瘙痒是大家经常遇到的问题，如皮肤太干、过敏、被蚊虫叮咬、皮肤病等，大部分人会先入为主的觉得只是小问题，并没有重视，可殊不知，有些皮肤发痒很可能是恶性肿瘤到来的信号。 数据显示，有16%-30%患恶性淋巴瘤的老年人，25%的生殖器官恶性肿瘤病人，25%-60%患癌症的老年女性，50%的直肠恶性肿瘤患者，会出现不同程度的皮肤瘙痒。 恶性肿瘤引起的瘙痒与普通瘙痒，如何区分？ 普通的皮肤瘙痒往往存在诱发因素，如被蚊虫叮咬、过敏、皮肤太干等，瘙痒皮肤经过抓挠之后可能会起包或者红疹，经过处理（抓挠、抗过敏、涂抹润肤油等）后，瘙痒多能缓解或消失。 恶性肿瘤引起的皮肤瘙痒常伴随以下特点： 瘙痒伴皮肤发黄 如果在皮肤瘙痒的同时，身上的皮肤开始变黄，就要格外警惕，可能是自己的肝脏或者胰脏部位出现了病变。 如果肝脏或胰腺出现癌变，都会对胆汁的生成或者排泄造成影响，导致黄疸，皮肤、巩膜变黄，胆囊中的胆汁无法排泄就会沉积在皮肤下，刺激皮肤出现瘙痒症状。 瘙痒位置不固定 正常情况下，瘙痒部位可能仅限于受损的皮肤及周围，而肿瘤引起的瘙痒可能遍及全身。这是因为肿瘤组织产生的活性物质随血液分散到身体各个部位，刺激纤维末梢，就会产生瘙痒的感觉。 瘙痒不易缓解 与普通的皮肤瘙痒相反，恶性肿瘤引起的瘙痒并不会随着时间的推移和服用药物而缓解，如果患者出现长时间持续瘙痒的感觉，经过抓挠和治疗无法缓解的话，需要提高警惕，很有可能是癌细胞作祟的结果。 肛周皮肤瘙痒 直肠癌的患者，如果肿瘤长在直肠下端靠近肛门的部位，可以对肛门产生一定程度的刺激，出现排便次数增多、便意频繁、里急后重的感觉。如果肠道内的分泌物顺着肛门流出，可以引起肛门处瘙痒的症状。 有黑色素的皮肤瘙痒 黑色素瘤是由黑色素细胞恶变而来的一种高度恶性的肿瘤。早期症状之一就是“黑痣”周围的皮肤瘙痒，当出现这种征兆时，需要及时就诊。 引起皮肤瘙痒的原因有哪些？ 1 蚊虫叮咬 蚊虫叮咬可发生于全身各个部位，这里所说的蚊虫包括蚊子、臭虫、跳蚤、螨等。 2 皮肤过敏 比如对海鲜、药物、花粉等过敏，常会导致皮肤瘙痒，一般远离过敏源后瘙痒即可缓解。 3 皮肤病 如荨麻疹、湿疹、皮炎、牛皮癣等皮肤病，需对症治疗。 4 全身性疾病 如糖尿病，糖尿病患者一般由于血液的流通不畅，导致神经系统过敏，容易产生瘙痒。 5 皮肤干燥 年龄增长、气候变化、睡眠不足、过度疲劳、洗澡水过热、洗涤用品碱性强等，都是导致皮肤干燥的重要原因，可通过涂擦润肤乳缓解。 6 心理因素 与皮肤瘙痒最相关的情绪活动是焦虑和被压抑的愤怒。这些情绪不仅会使已有的瘙痒感加剧，而且还可以在一个没有皮肤疾病或皮肤瘙痒的人身上引起瘙痒。 7 恶性肿瘤 一般情况下，患有淋巴系统疾病，肠胃疾病和肝脏器官的疾病患者都可能会产生瘙痒症状，根据病情不同，发痒的程度也不相同。 写在最后 总之，皮肤瘙痒的病因复杂，建议大家及时找出病因，排除肿瘤，针对性治疗基础疾病，发痒时切勿抓挠，以免抓破皮肤出现感染等一些列并发症。 本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治”
文章来源：基因药物汇 2021年4月27日，FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法ITIL-168孤儿药称号，用于治疗Ⅱb~Ⅳ期黑色素瘤患者。 自TIL疗法问世以来，其在黑色素瘤领域的研究一直非常活跃，如验证Lifleucel（LN-144）疗效的Ⅱ期C-144-01试验（NCT02360579）等。TIL疗法在黑色素瘤这一对于免疫疗法比较敏感的癌种的治疗中展现出了良好的效果，并在其它各类实体瘤的治疗中展现出了不错的潜力。 TIL治疗黑色素瘤的初尝试：缓解率36.4% C-144-01试验共分为4个队列，其中队列1的患者接受未经冷冻保存的第一代Lifleucel治疗，队列2~4的患者使用经过冷冻保存的第二代Lifleucel治疗；队列3为接受队列2治疗后进展的患者试验性再治疗亚组，队列4中所有患者均为BRAF突变阳性，且均接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。 根据试验设计，研究者将提取患者病灶内的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）并在试验室内完成扩增和修饰，并通过冷冻保存的方式将制造完成的TIL细胞转运至患者正在接受治疗的地点，进行静脉回输治疗，并立即向患者输注大剂量的白介素（IL）-2。 2020年，研究者曾经公布了C-144-01试验中队列2的研究结果。66例患者均为基线时存在肿瘤负荷高（TMB-H）表现的患者，平均接受过3.3线前线方案治疗。接受Lifleucel治疗后随访18.7个月，患者的整体缓解率为36.4%；其中完全缓解率为3.0%，部分缓解率为33.3%。 此外，还有43.9%的患者保持疾病稳定，疾病控制率为80.3%。中位缓解持续时间尚未达到，其中持续时间最长的患者已经维持临床缓解状态超过了16.9个月。 2021年AACR年会期间，研究者更新了随访28.1个月的最新结果。更长随访期的研究数据显示，Lifleucel治疗的整体缓解率为36.4%，其中包括4.5%的完全缓解和31.8%的部分缓解。 至结果发布时，仍有超过一半的患者保持着临床缓解状态，中位缓解持续时间仍未达到；缓解持续时间最长的患者已经超过了35.2个月。 研究者表示，研究中并未观察到特殊的安全性事件；患者的不良事件发生率随着时间的推移而降低，换句话说，若患者在治疗前期并未发生治疗相关不良事件，那么在随访的后期再次出现新的不良事件的风险也会比较低。 狙击多种实体瘤，TIL疗法试验开启 近几年，基于T细胞的免疫治疗方案取得了前所未有的巨大突破。在血液系统肿瘤的治疗中，多款已经获批上市的CAR-T细胞疗法，展现出的颠覆性疗效为这部分患者开启了一个全新的治疗时代。 根据已经公开的疗效数据，最早获批的三款CAR-T细胞疗法中，Kymriah治疗白血病的完全缓解率能够超过90%，KTE-X19治疗套细胞淋巴瘤的完全缓解率为67%，Yescarta治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率为51%。 CAR-T细胞疗法的另一个重要治疗领域为实体瘤领域。在这一研究领域，我国不仅跟上了世界的步伐，甚至部分超越了其它国家的进度。我国自主研发的CT041是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一，目前公开的治疗胃腺癌及胰腺癌患者整体缓解率为33.3%。 TIL也是一种基于T细胞的细胞免疫治疗手段，并且被认为是一种潜力不亚于CAR-T疗法的新细胞治疗手段。与CAR-T疗法不同，TIL疗法专门提取少部分能够深入肿瘤组织的，对于癌细胞识别能力更强、活性更强的T细胞进行培养，从而得到一批“杀癌”力量更强的细胞制剂。 目前，包括中国在内的多个国家都有TIL项目正在迅速推进。我国的研究进度同样走在世界前列，多项临床试验正在招募患者，广泛覆盖各类实体瘤及各类突变亚型。
2016年发生“魏则西事件”以来，肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过，近期这个领域又开始活跃起来，主要的原因是两个： 首先，是有消息称，某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症，或将在今年获得国家有关部门的批准，正式在国内上市，目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真，让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术，尽早在国内落地，造福国内的病友。 其次，最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术和TCR-T技术不断成熟，几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上，都有相关的临床试验数据报道，捷报频传，鼓舞人心。更重要的是，TIL技术和TCR-T技术，不再停留于大学实验室和科研机构，已经有越来越多的肿瘤企业，甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合，商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。 今天，咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据，相关的基础知识，请大家复习之前的老科普文章： ○ 更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山” ○ TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药！ 1 PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤 有效率36.4%，疗效超长待机 恶性黑色素瘤，是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期，Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤，经过多年的不断优化，他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者，给出的疗效数据是这样的：15%-20%的患者，可以被TIL技术临床治愈，长期生存。 不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市，其中一部分病情较轻、容易治疗的患者，已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈，剩下来的病人是更难啃的骨头了。 IOVANCE公司研发的TIL技术，治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者，近百人参与的前瞻性临床试验，给出的有效率是36.4%、控制率是80%，起效的患者，随访超过28.4个月，疗效维持的中位时间尚未达到，意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。 截至目前，针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者，其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药，能产生的有效率均不足25%，且疗效维持时间也更逊色。 基于这样的数据，公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜，如果一切顺利，该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。 2 晚期难治性宫颈癌 有效率44%，疗效维持时间远超6个月 宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的，因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”，因此从原来上讲，该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。 那么，对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌，还有其他治疗手段么？TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案： 27名患者入组，3人肿瘤完全消失、12人客观有效，抗癌控制率85%，随访7.4个月，疗效维持的中位时间远未达到。 目前，其他正在研发的新型免疫治疗，对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间，TIL技术给出的是44%的有效率，足以令人刮目相看。 3 头颈部鳞癌和肺癌：数据同样精彩 晚期头颈部鳞癌，西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗，是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌，有效率44%、控制率89%；而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌，接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。 晚期非小细胞肺癌，有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗，没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受TIL技术治疗，有效率为25%，疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗，2名患者肿瘤完全消失： ○ 1名患者是EGFR突变的患者，已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗，失败后入组临床试验，接受TIL治疗后，实现肿瘤完全消失； ○ 另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验，TIL治疗后肿瘤完全缓解。 目前，有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验，正在国外开展，其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言，TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料，来制备TIL细胞，但是不少晚期实体瘤患者，已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤；那么，从穿刺活检的小标本中，获得原材料，用以制备TIL细胞，如果能成功，将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。 最后，再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗，用于实体瘤会有更大的前景和优势： ● 首先，TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞，这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过培训并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞，比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。 ● 其次，相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T，TIL是一个混合物，这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞，能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原，因此相当于是“乱拳打死老师傅”，多兵种协同作战，有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭，并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞，从而让患者超长待机、临床治愈。
您好，癌症疫苗，了解一下？ 疫苗的发明在人类发展史上具有里程碑意义。通过疫苗的接种，曾经让人类束手无策的天花、脊髓灰质炎被全面扼杀，破伤风、麻疹等传染病也得到了有效的控制。疫苗已经成为人类对抗和控制疾病的有效武器。 疫苗的研究发展到今天，已经不再局限于疾病预防。疫苗也可以应用于治疗，通过诱导患者体内特异性免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果。治疗性疫苗已成为实现肿瘤精准医疗的热门研究方向。 免疫系统的T细胞能够杀伤肿瘤细胞，为了刺激放大T细胞的作用，研究人员探索研究个性化抗原疫苗，注射后刺激人体产生对肿瘤的强大T细胞反应。早在四年前，美国Dana-Farber癌症研究所的研究团队已经在《Nature》上发表了关于个性化新抗原疫苗用于黑色素瘤患者的小型临床研究，并取得了良好的效果。 图1 个性化新抗原疫苗：NeoVax 这种新抗原疫苗名为NeoVax，由Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu领导研发。NeoVax之所以被称为个性化疫苗是因为它能够靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，也称为新抗原。新抗原是指能够特异性存在于肿瘤细胞中但不存在于正常细胞上的蛋白质，使正常细胞可免受攻击。 NeoVax疫苗通过触发免疫反应，促进特异性的T细胞的增殖。同时，与PD-1抗体联用还可以进一步促进特异性T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项黑色素瘤患者接受个性化癌症疫苗NeoVax的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年！ 图2 实现突破：四年强效持久抗癌 这项研究入组了8名晚期黑色素瘤患者，在手术切除病灶后，具有很高的复发风险。他们在术后18周接受了NeoVax个性化疫苗治疗。为了评价这种疫苗的长期效果，研究人员追踪了这8位患者的临床结局和循环免疫反应。 在NeoVax治疗后四年（中位数）时间里，所有病人仍存活，并且其中6个没有肿瘤进展的迹象。另外2名已经扩散到肺部的患者，疫苗接种后出现复发。之后，他们接受派姆单抗进行治疗，经治疗后病灶完全消失，并且没有任何复发的迹象。 图3 同时研究观察到，接种疫苗出现的新抗原特异性T细胞反应能够长期持续存在。 这些记忆性T细胞不仅“记住”了其最初的目标表位，而且还扩展了其功能范围，从而可以识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到更强更持久的抗癌效果。 正如Catherine J. Wu博士所说：“这些发现表明，个体新抗原疫苗可以刺激黑色素瘤患者产生持久的免疫应答。最初的靶向免疫反应在过去的几年里已经扩大，可为患者提供持续的疾病保护”。 也就是说，NeoVax个性化疫苗不仅实现了4年强效持久控癌，其诱导的抗肿瘤活性还能够进一步扩展，拓宽黑素瘤患者的肿瘤特异性免疫细胞毒性谱。 个性化疫苗，进行多癌种探索 对于癌症治疗疫苗的研究已经几十年了，之所以没有达到期望的效果，研究人员总结了两个原因。第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异，单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。 既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成，身体产生较弱的免疫应答，从而避免损害正常细胞，被称为免疫耐受的过程，但效果自然欠佳。 而NeoVax个性化疫苗完美地解决了这两个棘手的问题。 首先，NeoVax，含有许多不同肿瘤的新抗原，利用免疫系统的自然能力来检测和攻击目标抗原，减少耐药性的发生。 其次，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，靶向肿瘤疫苗能够产生一种只攻击癌细胞的免疫反应，绕过自然免疫耐受过程。 很少出现“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，疲劳，和皮疹等轻微不良反应。 目前，NeoVax疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax疫苗应用于脑瘤的Ⅰb期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中。” 由于血脑屏障的存在，免疫细胞进入脑组织比较困难，因此，胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤。NeoVax疫苗突破了这个难题，通过刺激对胶质母细胞瘤的反应，免疫T细胞到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，从而显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期。 目前此项应用仅处于临床试验阶段，期待更多的临床数据公布。 小结 癌症治疗疫苗的研究在不断发展，肿瘤新抗原的个性化治疗即将到来。NeoVax疫苗实现4年强效持久控癌展示出个性化癌症疫苗的巨大潜力。 这是一个美好的开始，未来NeoVax、mRNA疫苗、DC细胞等将进行更为广泛的探索。肿瘤新抗原疫苗与免疫检验点抗体等的联合，也充满无限的可能性。期待个体化疫苗早日应用于各类癌症，创造更多的奇迹。 参考文献 [1]Zhuting Hu, et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with […]
恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？ 今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题？ 免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。 脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗？ 大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。 此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。 参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]
最近一段时间，整个生物医药圈，最火的词，就是：疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗，陆续公布3期临床试验数据，并且在世界各国先后上市：困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情，有望在未来的一段时间里，逐步迎来转机。 与此同时，肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01 首先，是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司，因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据，公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗，是一种经典的肽段疫苗，也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段，直接生产出来，打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点，也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点，已经上市了众多的靶向药，比如：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等，在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用，疗效不错。 因此，一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗，用于乳腺癌，多数专家都是持观望态度的：这么老的靶点，而且已经有这么多成功的靶向药了，你一个名不见经传的小公司，研发一个疫苗，还能脱颖而出？ 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点，就是下面这样一张生存曲线： 96名HER2扩增阳性（免疫组化染色3个加号）的早中期乳腺癌患者，在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后，随机分组： ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固； ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年，接受了HER2疫苗巩固治疗的病人，无1例出现肿瘤复发，5年无疾病进展生存率为100%！相反地，对照组出现了5名患者肿瘤复发，5年无疾病复发率只有89.4%，两组有显著的统计学差异。 目前，该疫苗已经正式进入3期临床试验，让我们静候佳音。 02 除了肽段疫苗以外，近年来各种核酸疫苗开始出现（英美两国研发的新冠疫苗，主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗），包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术，直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸，打入人体，然后利用人体正常细胞的生理功能，自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期，mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗，也有不小的突破。 2020年9月，《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗，该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起，然后用纳米脂质体包裹起来，通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者，接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢？ 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者，接受单独的疫苗治疗：3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者（这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者）：6名患者肿瘤明显缓解——总体而言，这款RNA疫苗，不管是单独使用还是联合PD-1抗体，可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药，再次获得临床治愈的潜能。 03 除了肽段疫苗、RNA疫苗，最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月，《临床肿瘤学杂志》（CCR）正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗，用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组，27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射，同时随访时间超过了18个月。 结果显示：14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应，这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者，生存期明显更长——我们可以间接地发现，大约50%的患者接受疫苗接种后，能激活特异性的抗癌反应，从而获得生存期的延长。 参考文献： [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]
抗癌大事件 【DS-8201：乳腺癌“传奇”新药，在中国递交临床试验申请了！】 10月14日，CDE网站（中国国家药监局药品审评中心）最新公示，日本药企第一三共（DaiichiSankyo）在中国提交了他们的“明星抗癌药物”DS-8201的一项临床试验申请。 DS-8201代表了一个全新的抗癌药物家族——抗体偶联药物（简称ADC药物），本质就是把靶向药物的精准和化疗药物的高效杀伤结合起来，定点爆破，精准狙杀癌细胞。 DS-8201之所谓被赋予重要期待，其一是它创造了97.3%的疾病控制率和60.9%的客观缓解率，展现了一个重磅药物的惊艳疗效；其二是它在众多HER2药物治疗后，依然能取得如此惊艳的疗效。详情参考文章：颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! 【2020医保最新消息：2020年国家医保药品目录调整形式审查结果正式发布】 10月17日，国家医保局官网发布《关于2020年国家医保药品目录调整形式审查结果查询的公告》。公告显示，经过系列前期公示及审查复核，2020年国家医保药品目录调整形式审查结果已正式形成。 基本工作已经完成，下一步国家医保局将正式开展专家评审、谈判等相关工作。这就意味着，2020年医保更新已经正式走上正轨，期待更多抗癌药纳入医保范围。 【首位艾滋病治愈者病逝，“柏林病人”因白血病复发逝世】 10月2日，《纽约时报》披露“柏林病人”——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）去世，他是世界上首位已知被治愈HIV感染的人。但他一直在与另一种众病之王——癌症（白血病）在抗争着。9月29日去世，享年54岁。 “柏林病人”艾滋病的治愈是通过对白血病的治疗——造血干细胞移植的手段治疗的。移植过程中，他的医生团队选择了一个对艾滋病“天然抵抗”的干细胞作为移植对象，负责治疗他的那个柏林医生团队从匹配供体中筛选了一个对艾滋病天然抵抗的供体。干细胞治疗不仅对白血病起到了治疗作用，对艾滋病也有了“意外之喜”，新移植的细胞清除了原有携带病毒的细胞，艾滋病病毒奇迹地从他体内消失了，因此他也成为了世界上首个艾滋病治愈的个体。 癌讯新前沿 【有内鬼！肺内细胞竟帮助乳腺癌细胞的肺转移】 肺部是癌转移最常见的位置。近日发表在《自然·免疫》杂志上的研究发现，癌细胞的肺转移过程居然有内鬼相助[1]。 我们都知道癌细胞的生存、增殖和转移需要消耗很多能量，它们会疯狂地抢夺人体内的营养物质。而这项最新研究则发现我们肺里面的肺间质细胞能够促进周围的中性粒细胞积累大量脂质分子，而中性粒细胞转手就将这些营养“送”给了乳腺癌细胞，成为乳腺癌细胞完成肺转移的能量供给池。 【科学家发现CAR-T治疗的神经毒性的原因】 CAR-T细胞治疗在B细胞白血病以及淋巴瘤等治疗中表现出极好的临床效果。然而，在治疗过程中许多患者会产生脑水肿，脑出血，脑部血管破裂等神经系统损伤的副作用。 近日，一项发表在《细胞》杂志上的研究利用单细胞测序技术发现大脑的壁细胞同样表达CAR-T的靶向分子“CD19”[2]。这些表达CD19的壁细胞缠绕并支撑着大脑内的血管系统，维持着血脑屏障的完整性，因此CAR-T细胞对于这些壁细胞的攻击可能是患者在接受CAR-T治疗时产生神经毒性的原因。 【PD-L1抗体显著增强三阴性乳腺癌新辅助化疗效果】 三阴性乳腺癌患者大约占所有乳腺癌患者的15%，并且目前尚无有效的靶向药，主要是术后依靠化疗进行辅助治疗。近日，医学权威杂志《柳叶刀》发表了IMpassion031研究报告，探讨了PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性[3]。 阿替利珠单抗联合化疗组的中位随访时间为20.6个月，其中有95例（58%）患者完全治愈。安慰剂联合化疗组的中位随访时间为19.8个月，只有69例（41%）患者完全治愈。结果表明，对于早期三阴性乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和蒽环类化疗的新辅助治疗可显著提高患者的治愈率，且安全耐受。 【黑色素瘤4年随访，纳武单抗辅助治疗效果优于伊匹单抗】 对于高危的III期恶性黑色素瘤患者来说，即使手术切除成功，仍然有很大的比例会复发，复发转移以后，病情可能会加重，近几年，术后辅助治疗采用免疫疗法成为主流手段。 近日，《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表了CheckMate-238实验的4年随访结果，数据显示PD-1抗体纳武单抗治疗组和CTLA-4抗体伊匹单抗治疗组的4年无复发生存率分别是51.7%和41.2%[4]。因此，与伊匹单抗相比纳武单抗在黑色素瘤辅助治疗中具有更佳的疗效。 参考文献： [1]. Li,P. et al. Lung mesenchymal cellselicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis. Nature immunology,doi:10.1038/s41590-020-0783-5 […]
抗癌大事件 【接种HPV疫苗可降低88%的宫颈癌发生】 10月1日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇关于四价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗预防宫颈癌功效的文章。 该研究显示，在瑞典10至30岁女性中，校正其他相关因素的影响后，宫颈癌在接种疫苗人群与未接种疫苗人群中的发病率之比是0.12（95％CI 0.00-0.34），也就是说，通过HPV疫苗的接种，可降低88%的宫颈癌发病风险。 【国产“二代PD-1”拟纳入国家药品监督管理局突破性治疗药物名单】 10月9日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站再度更新拟突破性治疗药物名单，新增品种为康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104注射液。 CDE公示截图 “二代PD-1”AK104同时靶向两个我们熟悉的免疫检查点分子：PD-1及CTLA-4。初步临床数据显示出了良好的安全性和疗效，有望成为优于PD-1的新型免疫药物。 【警惕，年轻人正在成为癌症攻击目标，近十年15-39岁年轻人的癌症发病率显著升高】 近期，著名医学期刊《CA》上公布了一项重磅临床研究，在少年与青少年（20-39岁）的癌症统计数据中，该群体的总体癌症发病率呈逐年上升趋势，其中尤其突出的是甲状腺癌的发病率，近十年间，少年与青少年的甲状腺癌的检出率每年以近4%的速度增长。 因此，年轻人也更需要关注自身健康，特别是加强对于甲状腺癌的筛查。 【多喝咖啡，有利抗癌，又添新证据！】 癌症疗法虽然日新月异，对于结直肠癌的治疗仍是一道难题。大量的研究表明，结直肠癌的发生率和致死率与人的饮食习惯等生活习惯因素密切相关，其中咖啡的抗癌效果正在逐渐引起人们的注意。 咖啡中含有许多抗氧化，抗炎和胰岛素敏感效应分子，最近的流行病学的研究发现咖啡的摄入量越高，三期结直肠癌患者的生存率越高。近日发表在《美国医学会杂志肿瘤学》上的研究发现，在1171位晚期或转移性结直肠癌患者中，平日有喝咖啡的习惯的人相比于完全不喝咖啡的人肿瘤发展和死亡的风险更低[1]。 【肥胖与寿命的关系：肚子越大寿命越短，腿粗反而更长寿！】 近日，来自伊朗德黑兰医科大学的研究人员对腰围、臀围、大腿围、腰臀比等中央肥胖指数与死亡风险间的相关性进行研究，发现中心性脂肪（腹部周围储存较多脂肪）与任何原因引起的早期死亡风险相关性均较高，而整体脂肪与其无关；相反，臀部和大腿脂肪偏多会降低全因死亡风险。人们的腰围每增加10厘米（3.94英寸），全因死亡风险便会增加11％；而腰臀比每增加0.1个单位，死亡风险会增加20%。 这两种关联性在女性中表现的更强，并且会随着随访时间和事件数量的增加而增强。此外，研究人员发现腰高比和腰大腿比的增加也与全因死亡率相关，其每增加0.1单位的死亡风险分别会增加24%和21%。 癌讯新前沿 【肠道细菌可以提高免疫检查点抑制疗法效果？关键在于它的代谢物！】 肠道细菌对肿瘤免疫治疗的影响已经越来越多的被证实，肠道微生物的组成甚至可以用来预测免疫检查点抑制疗法的治疗效果，那么肠道细菌是怎样发挥作用的呢？ 近日在《科学》杂志上发表的一项研究发现肠道中的长双歧杆菌所分泌的代谢物肌苷可以增强T细胞的抗肿瘤活性，从而促进CTLA-4疗法对小鼠模型中结肠癌的治疗效果[2]。除了结肠癌模型外，这项研究同时也证明了肌苷可以增强CTLA-4疗法对于小鼠模型中膀胱癌和黑色素瘤的疗效。未来可以以微生物来发展佐剂来作为增强肿瘤免疫疗效的发展方向。 【PD-L1抑制剂Avelumab（A药）治疗晚期或转移性尿路上皮癌可显著延长生存期】 Avelumab是由辉瑞和默克公司共同研发的PD-L1单抗药物，用于治疗使用一线化疗药物病程没有进展的晚期或转移性尿路上皮癌患者。A药通过结合PD-L1，阻止癌细胞逃避免疫细胞的杀伤，最新研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。 研究共招募了700例患者，将其随机分为Avelumab组和对照组，Avelumab组1年总生存率为71.3%，中位总生存期为21.4个月，均显著高于对照组（58.4%，14.3个月）[3]。结果表明，一线化疗药物联合Avelumab可显著延长患者的总生存期。 【3年随访证实帕博利珠单抗（K药）延长黑色素瘤患者的无复发生存率】 最近一项临床研究表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）可以用于辅助性地治疗进展期黑素瘤，从而延长患者肿瘤无进展期和总生存期。 EORTC 1325/KEYNOTE-054研究评估了K药与安慰剂对完全切除的高危III期黑色素瘤患者的疗效与安全性[4]。在平均1.25年随访的351例无复发生存（RFS）患者的基础上，K药有效延长了患者的无复发生存率。近期一项研究更新了平均3.05年随访的无复发生存结果，K药组在总体人群中3年的RFS率为63.7%，而安慰剂组为44.1%。因此，K药辅助治疗为高危III期黑色素瘤患者的无复发生存提供了持续且有临床意义的改善。 参考文献： [1]. Mackintosh,C. et al. Association of CoffeeIntake With Survival in Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer.JAMA Oncol,doi:10.1001/jamaoncol.2020.3938 (2020). [2]. Mager, L. F. et al. […]
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