替雷利珠单抗

4 月 6 日，百济神州宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理 PD-1 单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）针对两大癌种的新药上市申请（MAA），分别用于食管鳞状细胞癌（ESCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这次是继信迪利单抗出海失败的第二款国产免疫药走向海外，但与信迪利单抗不同的是，这次的替雷利珠单抗是向欧洲EMA提出申请而不是美国FDA；并且申报所依据的临床研究均为国际多中心 III 期临床。   本次申报上市的适应症具体包括4项：1）既往接受过全身化疗的晚期或转移性 ESCC；2）既往经化疗后局部晚期或转移性 NSCLC 单药治疗；3）联用卡铂和紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC；4）联用培美曲塞和含铂化疗方案一线治疗无 EGFR 或 ALK 阳性突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。   用于 ESCC 的适应症主要是基于一项国际多中心 3 期 RATIONALE 302 试验 (NCT03430843) 的数据支持；用于 NSCLC 的适应症则基于 3 项 3 期试验的数据 (NCT03358875、NCT03594747 和 NCT03663205)。 中国牵头，创二线食管鳞癌新高度！ RATIONALE 302研究是一项全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，探索替雷利珠单抗用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效。研究共纳入512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%），按照1∶1随机分为替雷利珠单抗组（接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药1次）或化疗组（接受紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至出现疾病进展、毒性不可耐受等终止治疗的情况。   主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1高表达人群（vCPS≥10%）的OS，以及无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。   截至2020年12月1日，研究已达到主要研究终点和关键次要终点。ITT人群中的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，95% CI：0.57~0.85，P=0.0001），死亡风险下降30%；PD-L1 vCPS≥10％人群的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为10.3个月 vs […]

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

要点提示 1. Lancet Oncol：对伴有脊柱转移的无症状去势抵抗性前列腺癌患者，常规MRI筛查SCC及预防性治疗并无获益 2. Lancet Oncol：在经典或地方性卡波西肉瘤中，帕博利珠单抗阻断PD-1有效且安全 3. 新药：针对MSI-H/dMMR实体瘤，替雷利珠单抗新适应证获批 4. 新药：针对甲状腺癌，普拉替尼新适应证获批 5. 新药：针对肝癌，TCR-T疗法获批临床 01 Lancet Oncol：对伴有脊柱转移的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者，常规MRI筛查SCC及预防性治疗并无获益 在转移性去势抵抗性前列腺癌中，恶性脊髓压迫（SCC）是疾病相关发病和死亡的临床重要原因，SCC的早期诊断至关重要。PROMPTS研究旨在探讨通过在伴有脊柱转移的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，进行脊髓核磁共振（MRI）筛查SCC，并在检测到放射学SCC（rSCC）时进行干预，能否降低临床SCC（cSCC）的发生率。研究结果于今日登上《柳叶刀-肿瘤学》。 研究发表截图 该研究是一项开放标签，随机对照III期。在该研究中，共纳入420名患者，符合条件的患者年龄至少为 18 岁，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2分，无症状性脊柱转移，既往无SCC，过去12个月内未进行脊柱MRI筛查。参与者被被随机分配（1：1）到对照组（n=210）或干预组（n＝210），对照组没有进行脊柱MRI筛查，干预组则进行脊柱MRI筛查。干预组在脊柱MRI筛查后24小时内监测严重不良事件，筛查检测到rSCC的参与者接受治疗（根据治疗医生建议进行放疗或手术减压），并进行6个月的脊柱MRI检查。所有患者每3个月随访一次，然后在第30个月和第36个月进行1次随访。主要终点是意向治疗人群中确诊cSCC的时间和发病率，主要关注时间点是随机化后1年。 研究结果显示，纳入患者中位年龄为74岁[四分位范围（IQR）：68-79]，420 名患者中有 222名（53%）碱性磷酸酶正常，中位前列腺特异性抗原浓度为48 ng/mL（IQR：17 -162）。在干预组的200名可评估患者中，MRI筛查在61名（31%）患者中检测到rSCC。中位随访时间为22个月（IQR：13-31），筛查后cSCC时间并无显著改善（HR：0.64；95%CI：0.37-1.11；p=0.12）。对照组1年cSCC发生率为6.7%（95%CI：3.8-10.6），干预组为4.3%（95%CI：2.1-7.7）。两组均未达到cSCC中位时间，筛查后24小时内无严重不良事件。 该研究表明，尽管干预组中rSCC的发生率较高，但在中位随访22个月时，两组cSCC的发生率都较低。对于伴有脊柱转移的无症状去势抵抗性前列腺癌患者，不需要常规使用MRI筛查和cSCC预防性治疗。 02  Lancet Oncol：在经典或地方性卡波西肉瘤中，帕博利珠单抗阻断PD-1有效且安全 虽然医源性和人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性卡波西肉瘤的治疗是明确的，主要基于恢复免疫功能，但经典和地方性卡波西肉瘤的治疗目前仍不明确。化疗或干扰素α可用于广泛皮肤或内脏卡波西肉瘤患者，但耐受性可能较差，长期缓解的患者也很少见。今日，《柳叶刀-肿瘤学》发表了一项研究，该研究旨在评估帕博利珠单抗在需要全身治疗的经典和地方性卡波西肉瘤患者中的活性。 研究发表截图 该研究为多中心、单臂、Ⅱ期临床研究。在该研究中，患者接受200 mg帕博利珠单抗静脉注射治疗，每3周注射一次，持续6个月（8个周期）或直到出现严重毒性。主要终点是6个月时间内的最佳总缓解率，定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR），并由研究人员使用修改后的 AIDS临床试验组（ACTG）标准进行评估。总共17名患者需要有3名或以上应答才能达到主要终点。 研究结果显示，17名患者中8名（47%）为经典卡波西肉瘤，9名（53%）为地方性卡波西肉瘤。中位随访时间为20.4个月（IQR：18.1-24.1）。在6个月的治疗时间范围内，2名（12%）患者达到CR，10名（59%）患者达到PR，5名（29%）患者病情稳定，最佳总缓解率为71%（95%CI：44％-90％），达到预定的主要结局（即超过30%的反应率）。17名患者中有13名（76%）发生治疗相关不良事件，包括2例3级不良事件（1例急性心脏失代偿和1例肉芽肿反应）。2名（12%）患者因3级急性可逆性心脏失代偿和2级胰腺炎提前停止治疗，另有1名患者纵隔淋巴结出现3级肉芽肿反应，需要类固醇和甲氨蝶呤治疗。无严重不良事件或治疗相关死亡。 该研究表明，帕博利珠单抗在经典和地方性卡波西氏肉瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，并具有可接受的安全性。如果这一结果得到进一步研究的支持，抗PD-1治疗可能将作为经典和地方性卡波西肉瘤患者治疗手段的一部分。 03 新药：针对MSI-H/dMMR实体瘤，替雷利珠单抗新适应证获批 3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网发布批件，百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗新适应证上市申请已经获批，用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤。 NMPA官网截图 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了替雷利珠单抗单药治疗既往接受过治疗的局部晚期不可切除或MSI-H/dMMR实体瘤患者的Ⅱ期研究数据。该研究是一项单臂、多中心、开放标签的临床研究，其主要终点是独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间 (DoR) 和疾病控制率（DCR）。 研究结果表明，替雷利珠单抗在先前接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-K/dMMR实体瘤患者中取得了具有临床改善意义的ORR，不同肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。 04 新药：针对甲状腺癌，普拉替尼新适应证获批 3月11日，据NMPA官网显示，基石药业的普拉替尼胶囊新适应证获批上市，用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。 NMPA官网截图 普拉替尼是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向致癌性RET变异的药物。目前已在美国获批上市，分别用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者、晚期或转移性RET突变MTC成人和12岁及以上儿童患者，以及晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。 05 新药：针对肝癌，TCR-T疗法获批临床 3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。根据公开资料，SCG101是一种针对特定HBV表位的自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法，是治疗HBV相关HCC的一种潜在新型疗法，目前在海外正处于Ⅰ期临床试验阶段。 […]

要点提示 1.NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS 2.NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 3.新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 4.前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床启动 01 NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS MONALEESA-2是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR阳性、HER2阴性晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性得III期临床试验。研究结果显示，与单独来曲唑治疗相比，一线Ribociclib联合来曲唑的无进展生存期（PFS）显著延长。今日，《新英格兰医学杂志》 公布了该研究总生存期（OS）最终分析结果。 研究发表截图 该研究中，患者以1:1的比例随机分配接受Ribociclib或安慰剂联合来曲唑治疗，采用分层策略分析PFS和OS，以确保研究结果的有效性。 研究结果显示，中位随访 6.6 年后，Ribociclib组334 名患者中181 例（54.2%）死亡，安慰剂组334名患者中219例（65.6%）死亡。与安慰剂联合来曲唑组相比，Ribociclib联合来曲唑组显示出显著的OS获益。Ribociclib联合来曲唑组的中位OS为63.9个月（95%CI：52.4 -71.0），安慰剂联合来曲唑组中位OS为51.4个月（95%CI：47.2 -59.7）。没有观察到新的安全信号。 该研究表明，在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂联合来曲唑相比，Ribociclib联合来曲唑的一线治疗显示出显著的OS获益。 02 NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 在接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者中，术后使用放射性碘因没有明显获益而备受争议。今日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项研究，旨在评估低风险分化型甲状腺癌患者甲状腺切除术后给予放射性碘治疗对比无放射性碘治疗是否有临床获益。 研究发表截图 该研究为前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究，研究人员将接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者分配接受消融治疗，术后注射重组人促甲状腺激素后给予放射性碘（1.1GBq）（放射性碘组）或不接受术后放射性碘（无放射性碘组）。非劣效性定义为未发生事件的患者百分比的组间差异小于5个百分点，这些事件包括全身扫描中存在需要后续治疗的放射性碘摄取异常灶（仅在放射性碘组)、颈部超声检查发异常，或甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高。次要终点包括事件和分子特征的预后因素。 研究结果显示，在随机分组后3年可评估的730名患者中，无放射性碘组患者无事件发生率为95.6%（95%CI：93.0-97.5），放射性碘组为95.9%（95%CI：93.3-97.7），两组差异为-0.3个百分点，结果符合非劣效性标准。25起事件中，8名患者的结构或功能异常，23名患者的生物学异常。在甲状腺激素治疗期间，术后血清甲状腺球蛋白水平超过1 ng/mL 的患者事件发生率更高。发生或未发生事件患者的分子改变相似。未发生与治疗相关的不良事件。 该研究表明，在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，不使用放射性碘治疗患者随访3年时其功能、结构和生物学事件的发生率不劣于放射性碘消融治疗患者。 03 新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 3月9日，BioNTech宣布，将与再生元（Regeneron）公司联合推动候选癌症疫苗BNT116与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联用的临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 BNT116是基于BioNTech的FixVac技术平台开发的癌症疫苗。它表达一组在NSCLC中经常表达的共享肿瘤相关抗原，这些通过mRNA表达的抗原可以激发强力和精准的先天和适应性免疫反应。 04 前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床试验启动 3月7日，正大天晴登记启动了PD-L1 单抗TQB2450序贯联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC的III期临床试验，头对头替雷利珠单抗。这是一项随机、开放、平行对照、多中心 III期临床试验，在全国74个中心开展，国内拟招募390人。 TQB2450是其自主研发的一款全新序列的创新全人源化抗PD-L1单克隆抗体。迄今，TQB2450已经在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）登记了26项临床试验。同时，这也是国内临床阶段PD-L1单抗中进度最快的产品之一，有望成为下一个申报上市的PD-L1 单抗。   参考文献： [1]Hortobagyi GN, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 01 THE LANCET ONCOLOGY：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移效果可观 HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险很高，且缺乏有效的治疗选择。近日，一项探究吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的研究发表在THE LANCET ONCOLOGY上，研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移具有可观的临床活性及安全性。 官网截图 研究者在中国八家三级医院进行了一项多中心、单臂、两队列得II期试验。A组为初治性HER2阳性脑转移，B组为放疗后疾病进展的患者，接受吡咯替尼400mg口服，每日一次，卡培他滨1000mg/m2口服，每日两次，连服14天，随后每3周休息7天，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要终点为研究者根据实体瘤疗效评估标准（版本1.1）确认的颅内客观缓解率。 在2019年1月29日至2020年7月10日期间共招募了78名女性。A组的颅内客观缓解率为74.6%（95%CI：61.6–85.0），B组为42.1%（95%CI：20.3–66.5）。最常见的3级或以上的突发不良反应是腹泻（A组为24%，队列B为21%）。A组中的两名（3%）患者和B组中的三名（16%）患者具有与治疗相关的严重不良事件。 这是第一项显示吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究，特别是在未接受放射治疗的人群中，值得在随机对照试验中进行进一步验证。 02 Cancer Cell：MEK抑制剂或可增强免疫与化疗的协同作用 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的标准治疗，然而培美曲塞和顺铂（PEM/CDDP）化疗无法与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。近日，一项探究MEK抑制剂通过诱导癌细胞中的CXCL10来克服化学免疫治疗耐药性的研究发表在Cancer Cell上，结果显示MEK抑制剂和化疗联合与PD-L1阻断具有协同作用。 官网截图 研究者将肺肿瘤模型中PEM/CDDP化疗无法与ICIs协同作用的治疗失败现象与其无法诱导CXCL10表达和CD8T细胞募集联系起来。使用药物筛选，研究者发现将MEK抑制剂（MEKi）与PEM/CDDP联合可触发肿瘤细胞CXCL10分泌和CD8 T细胞招募，使其对ICIs敏感。PEM/CDDP联合MEKi促进视神经蛋白（OPTN）依赖性线粒体自噬，从而以线粒体DNA和TLR9依赖性方式产生CXCL10。TLR9或自噬/线粒体自噬抑制可消除PEM/CDDP联合MEKi/抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。此研究结果强调了TLR9和OPTN依赖性线粒体自噬在增强化学免疫治疗效果中的作用。 03 新药：国产FGFR抑制剂Pemigatinib在中国香港获批上市 继2020年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，1月24日信达生物宣布达伯坦（Pemigatinib）获得香港特别行政区政府卫生署（DH）批准用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。 Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制。一项针对Pemigatinib名为FIGHT202的II期、开放性、单臂、多中心的研究显示，患者客观缓解率为37.0%（95%CI:27.94-46.86），耐受性良好，其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。 04 新药：替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验取得积极结果 2022年1月24日，百济神州宣布替雷利珠单抗（百泽安）联合化疗用于一线治疗胃或胃食管结合部癌的RATIONALE 305Ⅲ期临床试验取得积极结果。 在期中分析中，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1表达阳性的患者中达到了总生存期（OS）的主要终点，需进一步随访以评估意向治疗患者人群（ITT）的总生存期获益。替雷利珠单抗的安全性结果与此前试验中的观察一致，与化疗联用未出现新的安全性警示。 05 新药：国产口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 1月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，和誉医药一种全新口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043胶囊的临床试验申请获得受理。全球已有多款PD-1/PD-L1抗体药物获批上市，但并无小分子药物获批。ABSK043已在澳大利亚开展针对实体肿瘤的I期临床试验。 ABSK043可与PD-L1特异性结合并诱导其从细胞表面内吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，恢复PD-L1介导的T细胞活化抑制。作为小分子PD-L1抑制剂，ABSK043可克服单抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期长及免疫原性等缺点。   参考文献： [1]Meric-Bernstam F,et al.Futibatinib,an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring […]

要点提示 Clin Cancer Res：采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 前沿：和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 新药：百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 新药：荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 01 Clin Cancer Res：采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 使用抗体药物偶联物 (ADC) 靶向 CD79B是B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的一种有效治疗策略。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，旨在评估DCDS0780A用于B-NHL患者的推荐II期剂量、安全性和初始活性。 研究发表截图 这是一项Ⅰ期临床试验，招募了60位组织学确诊的且经过既往（≥1线）治疗后复发的或治疗无效的B-NHL患者：41位（68%）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。51位患者接受了DCDS0780A单药治疗（三周一次，0.3-4.8mg/kg），9位接受了DCDS0780A（3.6-4.8mg/kg）联合利妥昔单抗治疗。 研究结果显示，54位（90%）患者经历了与研究药物相关的副反应，其中最常见的有视力模糊、疲劳、角膜沉积、中性粒细胞减少、恶心和周围神经病变。4.8mg/kg是试验的最高剂量和推荐的II期剂量。药代动力学曲线在剂量≥1.2 mg/kg时呈线性。 所有接受治疗的患者（n=60）的缓解率为47%（n=28），包括17例完全缓解和11例部分缓解。所有缓解者（n=28）和DLBCL患者（n=20）的中位缓解持续时间相同（15.2个月）。   该研究表明，DCDS0780A用于B-NHL患者可诱导获得深度缓解。但是，DCDS0780A的剂量强度受其在较高剂量下观察到的眼部毒性的限制，提示DCDS0780A无法扩大CD79B靶标的治疗指数。 02 前沿：和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 2022年1月4日，和铂医药宣布，已于近期完成新一代抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期肝细胞癌（HCC）及其他实体瘤患者，以及治疗晚期神经内分泌瘤/癌（NET/NEC）及其他实体瘤患者的首例患者给药。 这两项I期临床试验旨在评估HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期HCC，晚期NET/NEC及其他实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效。 HBM4003是抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb），显示出增强的ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用），对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效展现出良好的产品特性，这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效果并显著降低药物毒性的潜力。 03 新药：百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 2022年1月5日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的一项新适应证上市申请已获得批准。公开资料显示，这也是替雷利珠单抗在中国获批的第6项适应证，具体为：治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 NMPA官网截图 替雷利珠单抗此次获批的新适应证上市申请，基于一项名为RATIONALE 303的全球Ⅲ期临床中期分析结果。这是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。 根据其在2021年美国癌症研究协会年会（AACR）上公布的数据，研究达到了意向治疗患者人群（ITT）总生存期（OS）的主要终点。在ITT人群中，治疗组的中位OS为17.2个月，显著高于对照组的11.9个月；在PD-L1高表达患者中，治疗组的中位OS为19.1个月。此外，替雷利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，在12个月时的PFS率为23.3%，客观缓解率（ORR）为21.9%，中位缓解持续时间（DoR）为13.5个月，均明显高于对照组。 04 新药：荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 2022年1月5日，NMPA官网最新公示，荣昌生物的注射用维迪西妥单抗的新适应证上市申请获得批准。根据优先审评公示信息，该药本次获批治疗特定的尿路上皮癌患者。维迪西妥单抗是一款靶向HER2的ADC药物，此前已在中国获批治疗特定的胃癌患者。 NMPA官网截图 根据其早前公布的数据，对于经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌患者，维迪西妥单抗治疗显示出较好疗效和生存获益。其中，独立影像学评估的ORR达到50%，中位生存时间为14.2个月，中位PFS为5.1个月。这一结果也表明，先前治疗失败的尿路上皮癌患者，有望在维迪西妥单抗的治疗中获益。   此外，在一线转移性尿路上皮癌患者中，维迪西妥单抗联合抗PD-1单抗治疗也显示出较好的疗效。尤其是在HER2有表达的病人中，联合疗法的ORR实现100%，有望成为尿路上皮癌一线治疗的重大突破。 值得一提的是，在尿路上皮癌治疗领域，维迪西妥单抗还在2020年9月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于尿路上皮癌二线治疗。   参考文献： [1]Herrera Alex F,Patel Manish R,Burke John M […]

12月28日，根据国家药品管理局（NMPA）公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的新适应症上市申请已进入在审批状态，用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 2021年是免疫抑制剂发展迅猛的一年，不仅疗效出色，也向着早期、一线治疗方向发展。但是，对于一部分非小细胞肺癌（NSCLC）的患者来说，二线及后线治疗，同样至关重要！ 此次审批为替雷利珠单抗的第6项适应症，此前在中国，替雷利珠单抗已获批5项适应症，分别为： 1）联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC患者； 2）联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状 NSCLC 患者。附条件批准用于； 3）至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者； 4）PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； 5）至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 此次申请是基于一项名为 RATIONALE 303 的试验中期分析结果数据，在今年的AACR大会上，该数据结果做出了更新。RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。 该试验的主要终点为在全部患者（意向治疗患者人群）中以及在 PD-L1 高表达患者中的总生存（OS）；关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 及安全性。 该试验共纳入了805例患者，这些患者以 2:1 的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。 根据研究结果，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显著延长患者 OS，17.2 个月vs11.9 个月，患者死亡风险显著下降 36%；PFS 为4.1 个月vs2.6 个月；ORR提升了3 倍：21.9%vs7.1%！ 并且，根据数据来看无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，患者的 OS 均有显著获益。 且当PD-L1≥1%时的患者，患者死亡风险下降 42%；PD-L1<1%时的患者，患者死亡风险下降 26%。与其他接受了交叉后线免疫治疗化疗组的患者相比，RATIONALE 303 研究仍取得了确切的阳性结果，更加证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势！ 在安全性方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低（14% vs. […]

要点提示 JCO：晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 JAMA Surg：甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 新药：口服XPO1抑制剂塞利尼索在中国获批上市，打开R/R MM新大门 新药：替雷利珠单抗NSCLC新适应症有望于近期获批！ 01 JCO：晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗效高但毒性大。晚期黑色素瘤的标准治疗是4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后单独使用纳武利尤单抗。是否需要4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗尚不清楚。   官网截图 适应性剂量免疫治疗试验（ADAPT-IT）研究（NCT03122522）是一项多中心、单臂II期临床试验。患者接受2剂纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg），然后在第6周进行计算机断层扫描。没有新病灶或指示病灶肿瘤生长>4%的患者具有方案定义的早期有利抗肿瘤效果（FATE）并停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗，过渡到纳武利尤单抗单一疗法。在第6周时没有FATE的患者接受了标准的第3和第4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后是纳武利尤单抗单药治疗。主要终点是第12周总体缓解率。 招募了60名患者；41名患者（68%）在第6周出现FATE并符合停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗的标准。RECIST在第12周或之后的任何时间的最佳总体反应率分别为48%（95%CI 35-62）和58%（95%CI 45-71）。中位随访25个月，估计18个月的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为52%和80%。 研究者表示标准4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗黑色素瘤的疗效和毒性可能由前2剂驱动。2次剂量后的临时计算机断层扫描指导停止联合给药并确定了几乎所有反应者。需要更长时间的随访和进一步研究，以充分了解缩短纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导过程的影响。 02 JAMA Surg：甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 由于分化型甲状腺癌（DTC）的预后良好，指南推荐甲状腺全切除术（TT）或甲状腺叶切除术（TL）作为低至中等复发风险的 DTC 的手术治疗。然而，这些手术与低至中等复发风险的 DTC 患者的健康相关生活质量（HRQOL）之间的关系尚不清楚。   官网截图 研究者的目的是纵向比较不同手术方式的DTC患者的HRQOL。这项前瞻性观察性纵向队列研究纳入了 2018 年 10 月 1 日至 2019 年 9 月 31 日在中国中山大学附属第一医院诊断为低至中等复发风险的 DTC 患者。符合条件的患者根据他们接受的手术被归类为 TL 和 TT 组。他们在术前进行评估，并在术后 1、3、6 和 12 个月使用 3 份 HRQOL […]

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！但随着研究的不断开展，免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年，阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。 1.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。 2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂 +化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 3.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: […]

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。我国是胃癌高发国家，据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例、37.3万（48.5%）死亡病例发生在中国。 中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。尤其复发耐药后选择就非常少了。但由于中国医疗条件选择有限，除去手术摘除病灶、放化疗外，只能给大家科普正确的预防和筛查知识，减少晚期胃癌数量。 胃癌OK之争：全线出击 1.O药：三线获批 一线曝阳 2020年3月11日，获批是基于为ATTRACTION-2的III期临床试验。纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）正式获得中国药监局批准，用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，晚期三线或以上胃癌治疗。 中国胃癌患者迎来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！是胃癌发展史上重要的程碑事件！ 2021年8月30日，欧狄沃经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者！欧狄沃联合化疗方案是中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，且不受PD-L1表达水平限制。在中国患者中，接受欧狄沃联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期(OS)与无进展生存期（PFS)双重获益，且取得了更高的客观缓解率（ORR）。 该获批基于一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究，旨在评估欧狄沃联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。在2021 AACR年会上，突破胃癌一线十年瓶颈的CheckMate -649研究交出了令人惊喜的“中国答卷”。在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate -649研究是首个且目前唯一取得阳性结果的一线治疗III期研究，也是目前唯一实现总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双重获益的临床研究。中国患者获益与全球整体人群一致: 在所有随机人群中，欧狄沃联合化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3 个月；单独化疗组分别为10.3 个月和5.6个月。欧狄沃联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为 41%。 中国亚组所有随机患者OS、PFS曲线 （图片来源：AACR 2021） 在此项研究中，欧狄沃联合化疗的安全性特征与已知欧狄沃及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。 2.K药获批HER2+胃癌一线 2021年5月5日，FDA加速批准Keytruda+曲妥珠单抗+标准化疗用于胃癌一线治疗，加速批准基于一项名为KEYNOTE-811Ⅲ期临床试验结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Keytruda或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的有效性和安全性。 主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR。 研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W 或安慰剂 IV Q3W 长达 2 年或直至无法耐受毒性或 PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的 5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。 根据2021年ASCO会议中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 74.4% vs 51.9%（P = 0.00006）；DCR 为 […]

“ 肝内胆管癌(CCA)是一种侵袭性强、预后差的肿瘤，近年来多诊断为晚期。随着更有效、更新颖的化疗、靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期ICC患者可以选择多种治疗方案。例如，使用吉西他滨和顺铂的双化疗方案(CisGem)得到了几项指南的支持。靶向药物，如Pemigatinib，在ICC治疗中表现出很大的疗效；此外，由于高遗传畸变，大多数患者对免疫治疗敏感，例如帕博利珠单抗。然而，如何选择最合适的治疗方案是困难的，目前大多数方案尚未被批准。随着个性化治疗的需求，多药联合治疗也可能成为新的发展趋势。今天，我们给大家分享一例肝内胆管癌患者，在接受CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗后成功转化。 三联疗法助力肝内胆管癌患者降期转化 实现长生存 一名60岁男性，于2020年5月21日在当地医院上腹部CT诊断为肝脏肿瘤就诊，主诉右上腹部钝痛数周无任何腹泻、便血、恶心或呕吐症状。进一步调查发现有高血压、冠心病、冠状动脉支架植入术和吸烟史，无其他与ICC相关的病史，如原发性硬化性胆管炎和血吸虫病。未见其他异常，体格检查正常。 除谷丙转氨酶(ALT) (52 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST) (43 U/L)外，血常规、凝血功能、肝肾功能均正常。肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、碳水化合物抗原125 (CA125)未见明显升高，碳水化合物抗原19-9 (CA 19-9)略高(42.1 ng/ml)。肝炎病毒标志物均为阴性。 患者入院后进行进一步检查。脏器声学对比显示肝IV、V节实质低回声肿块，彩色多普勒血流显像(CDFI)显示血流信号。随后，增强CT和磁共振成像(MRI)显示肝脏V-VIII节段出现形态不规则的肿块(49 mm * 39.6 mm)；肝门静脉和腹膜后淋巴结肿大，位于下腔静脉和腹主动脉之间的较大淋巴结(30.4 mm * 23.1 mm)。 根据以上信息，明确诊断为ICC，根据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际癌症控制联盟(UICC)分期标准，将其分为IIIB期(T3N1M0)。为进一步评估，进行了肝脏活检和病理检查。结果显示为低分化腺癌。 免疫组化染色结果：arginase-1(-)、muc1(+)、CK7(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(-)、P53(-)、Ki-67(60%+)。同时进行了下一代测序(NGS)，结果显示：突变基因为BRCA2 p.G2270，突变频率为35.50%；突变基因为TP53 p.V73fs，突变频率为50.00%。同时检测到FGFR2基因融合。肿瘤突变负荷(TMB)为51.37 mut/Mb。48个不稳定位点，微卫星不稳定(MSI)评分为0.5926。综上所述，免疫治疗和靶向治疗可能对患者的肿瘤有效。 经过多学科专家会诊（MDT），决定采用CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗三联方案。因此，患者接受了4个周期的系统治疗，未出现明显并发症。此后不久，2020年9月3日，肝脏MRI显示，肝V-VIII节段病灶缩小，直径约15mm，边界清晰。此外，肝门静脉和腹膜后多发淋巴结转移，但与既往治疗相比明显减少。正如预期的那样，患者按照标准RECIST 1.1标准成功地获得了部分应答(PR)。 治疗1个周期后，CA 19-9水平降至正常范围，血常规计数、凝血功能、其他肿瘤标志物及肝肾功能均正常。所有血液检查结果均正常，直到四个周期的治疗结束。随后患者在肝胆胰外科行右侧半肝切除术、胆囊切除术、腹部淋巴结清扫伴术后增强恢复(ERAS)通路。术后病理示肿瘤床坏死纤维组织增生，慢性炎症细胞浸润，胆固醇结晶，含铁血黄素沉积；体积4.5 cm*2.5 cm，胆管周围可见低级别上皮内瘤变；无明显肿瘤残留，肝门静脉淋巴结多为阴性。病人没有任何并发症，顺利出院。 术后1个月再次行MRI检查，术后出现肝胆变化，术区有少量渗出和积液。此外，患者于2020年10月24日再次使用新治疗方案进行辅助治疗。经过4个周期的辅助治疗，肿瘤消失，无复发。此后，患者继续使用原治疗方案进行进一步治疗。到目前为止，患者恢复得很好，术后随访10个多月，无严重副作用和复发。 病例讨论 目前，由于早期转移，只有30%-40%的肝内胆管癌患者有机会接受手术；即使 R0切除后，患者术后复发率约为60%-80%。目前除一线化疗外无标准治疗方案推荐，越来越多的有效治疗策略有待探索。首先，在某些肿瘤类型中，肿瘤DNA错配修复(MMR)缺陷和高MSI被证明具有对免疫检查点抑制剂的持久性反应。与MMR和MSI类似，TMB是另一种新兴的免疫治疗预测生物标志物。其次，根据一项II期临床研究，仑伐替尼被证实对胆管癌二线治疗具有可耐受的安全性，此外，化疗的细胞毒性细胞死亡活性会触发抗原释放，增强免疫刺激，提高PD-1/PD-L1抑制剂的活性。 其实这并不是三联方案在胆管癌领域的第一次尝试。在去年的CSCO/ESMO会议上，中国独创的特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高，DCR达93.3%！值得注意的是，在该研究中，2例局部转移患者在治疗后临床分期降级，成功进行了手术治疗。在理论和临床数据的双重保障下，本例患者采用了三联治疗方案。 这是我们首次报道一种结合CisGem、仑伐替尼和替雷利珠单抗的新治疗方案，根据病理检查和NGS进行晚期ICC转化治疗。经过4个周期的治疗，患者获得PR。围手术期应用ERAS通路，患者获得R0切除，恢复快，无严重并发症。患者继续采用新的治疗方案，术后随访患者恢复良好，无复发及严重并发症。 本病例说明，随着对ICC的分子病理学和基因组学的进一步了解，肿瘤的治疗相对于其他方案可以逐渐进入更精确的阶段。此外，本报告是一次大胆的尝试，为晚期ICC患者突破传统治疗的瓶颈提供了一线希望。然而，这种治疗的长期生存率还不清楚。该疗法是否能真正带来临床效益并获得批准，还需要进行大规模的随机对照试验进一步探索。  

  以上语音来自咚咚肿瘤科APP用户晓东的讲述，为方便大家阅读，我们整理了他的抗癌记录，经本人授权后发布： 从2017年7月至今，父亲确诊肺鳞癌已经四年多了，治疗中走过的每一步都深深地镌刻在我的脑海里，难以忘却。 父亲确诊肺鳞癌，化疗+手术控制病情   父亲是个老烟枪，一天三包烟埋下了祸根。因为烟抽得凶，父亲总是咳嗽，也不当回事。 直到2017年6月底，他感觉咳嗽加重了，吃药也不见好转，拍了个胸片发现肺部有阴影占位。我赶紧约了北京胸科医院肿瘤内科的专家号，拿着胸片就去了。主任看片后说凭经验就不是好东西，让住院检查。CT结果显示右下叶肿块5.1*4.3cm，考虑肺癌。 父亲看到报告就愣了一下，什么话也没有说。从医院回家的路上，车里放着徐佳莹的歌《我好想你》《突然好想你》。我想到父亲的病，真的怕他很快就会离开我们，眼泪止不住的往下流，还要极力遮掩，生怕坐在副驾的父亲看到…… 3天后住院，病理确诊肺鳞癌Ⅲa期，基因检测无突变。这时我们家庭内部出现了意见分歧：哥嫂主张趁父亲身体还好，不如用治疗的钱带父亲四处游玩，了一桩心愿，也免得人遭罪；我跟母亲则坚持尽全力积极治疗，希望为父亲多争取一些时日。 2017-8-28出院记录 最后，我们听从主治医生建议，先化疗两次再评估是否可以手术。化疗期间，父亲除了掉发没有其他副作用。9月做了开胸手术，术后恢复得还算好，继续化疗4个周期。我们父子俩都爱钓鱼，父亲就算再萎靡不振，一听钓鱼整个人就精神了，所以治疗间歇还带他去北戴河钓了几次鱼。 肿瘤复发后入组，用PD-1后肿瘤持续缩小   2018年8月中旬，父亲咳嗽加重并带有血丝，我赶紧联系医院复查，结果右下肺门处肿瘤复发，医生建议同步放化疗。我担心父亲身体承受不了，想尝试下免疫治疗，于是就先办了出院。 自父亲生病后，茫然无措的我整天在网上浏览各个癌症论坛、APP，最终停留在咚咚肿瘤科。在咚咚能看到最前沿的临床方案和国内外新药的临床试验信息，也结识了很多谈得来的病友，互相交流治疗方案，分享经验教训。 经过咚咚病友推荐，我去中国医学科学院肿瘤医院找到了王书航医生，她看了父亲的病历资料后，推荐我们参加百济的免疫一线治疗的临床试验（替雷利珠单抗）。入组过程也相当坎坷，在王医生的热心帮助下最终得以顺利入组，真的非常感激。 一开始入组到化疗组，两期化疗后肿瘤不但没有缩小，反而各种副作用接踵而来：升白针、升红针、止痛药和护肝药全都用上了，腿痛得无法走路，几乎天天在家卧床。后两次化疗都是推着轮椅去的医院，四次化疗结束后，影像评估进展4*2.6cm。我心里懊悔极了，因为我的坚持让父亲遭了这么大的罪，我开始怀疑，让父亲入组临床是不是错了？ 2019年1月底，父亲的情况依旧没有好转，跟项目医生充分交流后，我们申请交叉到替雷利珠单抗单药组进行免疫治疗。2月27日，第一次使用替雷利珠单抗治疗，用药后无明显副作用，三次用药后，增强CT显示肿瘤明显缩小到3.1*2.1cm，六次用药后肿瘤缩小到2.1*1.2cm，用到九次后，肿瘤就保持稳定没变化了。 第一次输注替雷利珠单抗 2019-6-26 CT报告 2020年1月，新冠疫情爆发，医院全部停诊，导致无法按时用药，我们都很担心肿瘤会卷土重来。好在PD-1的拖尾效应开始显现出来，停药3个月后，CT复查依旧稳定。 12月，北京再次出现疫情治疗中断，复查发现左肺上叶有一个小结节缓慢增大，考虑转移。项目医生说可能是受前几次停药影响，建议继续用药观察。4月份复查，肿瘤基本稳定无进展。 到今年9月1日，父亲已经免疫单药用药40次，肿瘤仍然处于持续缓解状态。父亲目前身体情况不错，没有明显的副作用，新长出来的头发明显比以前黑了很多。父亲最爱钓鱼，每周至少去三次，生活也能自理，每天早上自己骑自行车去市场买菜做饭，还能帮我接送孩子。希望这样的好日子能一直长久下去。   钓鱼、旅游，父亲现在的生活很惬意   陪伴父亲抗癌的这四年，我也有两个经验心得分享给其他病友和家属，一是积极治疗，不要轻易放弃；二是正确看待临床试验，如果有合适的项目可以提前、免费用到国内外最新的肿瘤药物，不仅能控制病情进展，还可以减轻经济负担，对患者及家庭来说都是有益无害的。 拓展阅读： 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）已于今年1月获得NMPA批准，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，成为首个获批一线治疗晚期肺鳞癌的国产PD-1。 替雷利珠单抗已纳入2020年版医保目录，支付范围限于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 据悉，替雷利珠单抗已纳入2021版国家医保药品目录初审名单。今年替雷利珠单抗在国内新增了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌3个适应证。如顺利进入医保，替雷利珠单抗的价格有望大幅降低。随着药物可及性的提高，未来会有更多的肿瘤患者从中获益，走出阴霾、重获新生。  

近日，Leap Therapeutics宣布，其将在2021年ESMO大会上展示DisTinGuish试验的初步结果。   这一试验中，Dickkopf-1（DKK1）抗体DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联合一线治疗胃癌和胃食管交界癌患者，接受全周期治疗的患者客观缓解率达68%。尤其是DKK1高表达的患者，客观缓解率达到了90%[1]。   近三十年来，胃癌的治疗一直没有太大的进展。HER2靶向药虽然在胃癌中效果不错，但中国HER2阳性的胃癌患者仅约占10%[2]，应用范围太窄。而PD-1免疫治疗在胃癌中的表现也较为一般。DKN-01可能成为30年来胃癌治疗最大的进展。   此前，DKN-01就已经获得了FDA的快速通道认定和孤儿药认定。   Leap therapeutics公司向ESMO大会提交的摘要   骨骼在我们人体中起了支撑保护的作用，除此之外骨骼还有一定的内分泌功能。正常情况下，DKK1就是由骨骼所分泌的一种骨激素。它具有抑制wnt信号通路的功能，在胚胎头部发育和骨发育中都起了重要作用[3]。   在骨骼上，DKK1会抑制骨生成，促进骨溶解，这有利于在骨骼上形成便于肿瘤转移的转移前生态位[4]。DKK1也被发现确实能促进肿瘤骨转移的形成[5]。除了促进骨转移，DKK1的血清水平还被发现在多种实体瘤中升高，并独立于骨转移与不良预后相关[3]。DKK1对于肿瘤可能还有其它作用。   2016年时，MSKCC的Joan Massagué团队发现，潜伏期活性癌细胞会利用DKK1降低表面的先天免疫感受器，逃避NK细胞的免疫监视[6]。同年，华盛顿大学的Roberta Faccio团队发现，DKK1参与了肿瘤对骨髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，并增强了MDSC的功能[7]。   DKK1帮助肿瘤募集MDSC，形成免疫抑制环境，使用抗体结合DKK1可阻止此作用   这两项研究正是确定了DKK1参与了肿瘤的免疫逃避，那抑制DKK1是否能辅助肿瘤的免疫治疗呢？DKN-01就是一种抑制DKK1的抗体药物。此次试验中，DKN-01正是与免疫治疗药物替雷利珠单抗和化疗联合使用，治疗胃癌和胃食管交界癌患者。   研究一共纳入了17名晚期胃食管交界癌患者和8名晚期胃癌患者，中位年龄61岁，19男6女。其中19位患者检测了DKK1表达水平，10人为高表达，9人低表达。在中位治疗3个月后，19位患者仍在接受治疗，主要发生的治疗相关不良反应都是1/2级的不良反应，包括贫血、血小板减少、疲劳、腹泻和恶心。   在纳入疗效分析的22位患者中，15人部分缓解，6人病情稳定，1人无法评估，无人病情进展，客观缓解率达68%，疾病控制率达100%。其中10位DKK1高表达的患者里9人部分缓解，客观缓解率90%。 Leap Therapeutics的首席医学官Cynthia Sirard博士表示：“来自 DisTinGuish 研究的初始数据非常有希望，因为它表明DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗在患有胃和胃食管交界处癌的一线患者中具有高反应率。”   参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/dkn-01-in-combination-with-tislelizumab-and-chemotherapy-as-a-first-line-therapy-in-unselected-patients-with-advanced-gastroesophageal-adenocarcino [2]. Shan L, Ying J,Lu N. HER2 expression and relevant clinicopathological features in gastric andgastroesophageal junction adenocarcinoma in a […]

要点提示 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ 仑伐替尼仿制药即将再添两家 01 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 近日，一项探索在一线治疗后卡培他滨维持治疗对转移性结直肠癌（mCRC）患者效果的研究在JCO发表，结果显示，尽管强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可控制疾病，但并未能延长OS。卡培他滨（不联合贝伐珠单抗）可用于延长一线治疗16周后的无进展生存期（PFS）。 图1：研究截图 在该研究中，新诊断的mCRC患者1:1分配至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组。主要结局为PFS。 2014年3月-2020年3月，在英国88个研究中心中，254例新诊断的mCRC患者被随机分配（1：1）至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组（127例接受卡培他滨，127例接受AM），主要结局是无进展生存期（PFS）。 结果显示，卡培他滨维持治疗显著提升了患者的PFS（HR= 0.40；95%CI，0.21-0.75；P < 0.0001），但未观察到OS显著改善（HR，0.93；95%CI，0.69-1.27；P = 0.66）。卡培他滨维持治疗的依从性良好，且毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。组间无显著生活质量差异。 02 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 近日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 03 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ Novocure公司今日宣布，与罗氏（Roche）达成一项临床试验合作，将肿瘤电场疗法（Tumor Treating Fields，TTFields）与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联用，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。 图2：肿瘤电场疗法原理 肿瘤电场疗法是一种全新的肿瘤治疗技术，具有独特的频率范围（100～500 kHz），使电场能够穿透癌细胞膜，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，可以通过调整电场频率特异性地靶向肿瘤细胞，不影响大部分健康细胞。 04 仑伐替尼仿制药即将再添两家 近日，又有两款仑伐替尼仿制药即将获批。齐鲁制药（受理号：CYHS2000144）和成都倍特（受理号：CYHS2000156）双双进入「在审批」阶段，加上此前获批的3家，国内仿制药即将到达5家。 参考文献： [1] Adams RA, Fisher DJ, Graham J, et al. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable […]

今日（9月13日），百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。据悉，百济神州此次上市申请是基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果，该试验旨在评估替雷利珠单抗注射液对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。该项试验结果已在ASCO 2021上公布。此外，此次申报还基于包括7项临床试验中接受替雷利珠单抗注射液单药治疗的1972例患者的安全性数据。RATIONALE 302试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点是PD-L1高表达患者（定义为目测估计综合阳性评分 [vCPS] ≥10%）的OS，其他次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。试验共入组512例患者，来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区，1:1随机分配于替雷利珠单抗组或化疗组。结果显示，该研究的主要终点即ITT人群的中位OS达8.6个月，降低死亡风险超过 30%，且ORR达20.3%。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 值得注意的是，百济神州此前已经将这款PD-1在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦斯登、俄罗斯和日本的市场以22亿美元的价格授权诺华。当然，除了百济神州，国内其他PD-1药商也在积极寻求海外合作伙伴，开拓海外市场机会。目前，国内已上市PD-1中已有4款向FDA递交了上市申请。其他三家有：首家递交的是君实的特瑞普利单抗，在今年3月宣布开始滚动提交BLA，近日已经完成了资料的滚动提交，一线&三线治疗鼻咽癌；信达在5月也宣布信迪利单抗上市申请获得FDA受理，一线治疗非鳞状NSCLC，PDUFA日期为2021年3月；同月，康方生物/正大天晴的派安普利单抗也向 FDA 递交上市申请，三线治疗鼻咽癌，并入选 RTOR 计划。  

中国的免疫治疗药物研发速度越来越快。继月初的第五款国产PD-1抑制剂派安普利单抗的上市之后，我们迅速地迎来了第六款国产PD-1抑制剂。 2021年8月30日，中国国家药监局官网公布了一项最新的批准信息。由我国药企广州誉衡生物科技有限公司研发的PD-1抑制剂赛帕利单抗（GLS-010）获得了上市批准，用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。 这是第六款获批在中国市场销售的国产PD-1抑制剂，也是第五款拥有经典型霍奇金淋巴瘤适应症的国产PD-1抑制剂。 如此迅速的发展，再加上医保政策的倾斜，让PD-1抑制剂这种原本高高在上的“神药”，成为了患者触手可及的治疗选择。 药物选择的增加，让许多患者在选择的过程中遇到了一些困难。那么，这一次小汇就来带大家一起了解一下，这六款药物都有什么特点、各自有哪些适应症。 【信迪利单抗】信达生物 获批适应症： 二线治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 一线治疗鳞状肺癌 一线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： （Ⅲ期）二线治疗肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的肺癌 （Ⅲ期）一线治疗胃癌 （Ⅲ期）一线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗霍奇金淋巴瘤 信迪利单抗（Sintilimab，TYVYT®）为创新型PD-1抑制剂，由信达生物和礼来联合开发，目前已经在中国上市销售。 信迪利单抗是一款免疫球蛋白G4单克隆抗体，能够与T细胞表面的PD-1结合，阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞功能并杀死癌细胞。目前，信达生物正在进行超过20项信迪利单抗的临床试验，包括10项已经注册的重点临床试验项目，以评估其在多类癌症适应症中的安全性和有效性。 作为首款及当年唯一一款PD-1抑制剂，信迪利单抗曾于2019年被列入中国国家药品医保报销目录。 【特瑞普利单抗】君实生物 获批适应症： 二线治疗黑色素瘤 三线治疗鼻咽癌 二线治疗尿路上皮癌 重点在研适应症： （上市申请）一线治疗鼻咽癌 （上市申请）一线治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗EGFR阴性非小细胞肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的非小细胞肺癌 （Ⅲ期）非小细胞肺癌新辅助 （Ⅲ期）一线治疗小细胞肺癌 （Ⅲ期）新辅助治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗黑色素瘤 （Ⅲ期）三阴性乳腺癌 （Ⅲ期）一线治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）辅助治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗肾细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗尿路上皮癌 特瑞普利单抗是一款由我国药企君实生物自主研发的PD-1抑制剂，也是四款最经典的国产PD-1抑制剂之一。 特瑞普利单抗已经于最近一次医保谈判中被纳入医保范围，于2021年3月1日正式进入医保目录，为同期的国产PD-1抑制剂中价格降幅最大的一款。 除了此次非小细胞肺癌一线治疗适应症以外，特瑞普利单抗的在研适应症还包括非小细胞肺癌新辅助治疗适应症等。此外，特瑞普利单抗的国际化进程很快，目前已经针对鼻咽癌适应症向FDA提交了上市申请，软组织肉瘤、黑色素瘤等多个适应症也已经获得了FDA的孤儿药资格认定。 提到国产PD-1单抗，患者们的第一反应大都是“价格便宜”。的确，与昂贵的进口药相比，国产PD-1单抗的价格明显更加“亲民”。再加上医保报销的政策，能用得起国产PD-1单抗的患者明显比用得起进口药的患者更多。 但尽管如此，也有一部分患者从疗效的角度对国产PD-1单抗提出了质疑。的确，在临床研究还不够丰富的过去，鲜有国产PD-1单抗与进口药物的对比试验，患者很难直观地从疗效的角度评价“国产药”与“进口药”。但在一次Ⅲ期临床试验当中，特瑞普利单抗直接“点名”了最经典的两款PD-1单抗之一的派姆单抗，足以见其信心满满。 这样的试验也是患者们乐于见到的。如果特瑞普利单抗能够展现出与派姆单抗相当、甚至超越派姆单抗的良好疗效，那么患者们选择国产PD-1单抗治疗就会更加有底气。 目前，在中美等国，特瑞普利单抗的临床试验项目已经超过30项。再加上其一直以来的低价策略以及此次进入医保报销目录后更加“亲民”的价格，特瑞普利单抗绝对是一款潜力十足的免疫检查点抑制剂。 【替雷利珠单抗】百济神州 获批适应症： 复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 转移性尿路上皮癌 一线治疗鳞状非小细胞肺癌 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 二线/三线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： […]

要点提示 Clinical Cancer Research：叶定伟教授团队发表免疫联合靶向治疗晚期肾细胞癌（RCC）研究结果 CELL：靶向Pin1或成为攻克胰腺导管腺癌新方法 新药：替雷利珠单抗新适应症上市申请获受理，一线治疗鼻咽癌 新药：特瑞普利单抗III期研究达到主要终点，一线治疗NSCLC 01 Clinical Cancer Research：叶定伟教授团队发表免疫联合靶向治疗晚期RCC研究结果 近日，美国癌症协会（AACR）的官方期刊Clinical Cancer Research在线发表了叶定伟教授团队领衔开展的多中心、开放、单臂II期研究（NCT03827837）。结果显示，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在初治和经既往治疗的晚期或转移性RCC患者中均显示出强效、持久的抗肿瘤活性。   期刊官网截图   该研究中，38例晚期透明细胞肾癌患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）和法米替尼（20 mg口服，每日一次）。主要终点为根据RECIST 1.1版评判的客观缓解率（ORR）。   结果显示， 总体患者ORR达到60.5% （23例；95%CI，43.4-76.0），其中初治患者的ORR为84.6%（95%CI，54.6-98.1），经治患者为48.0%（95%CI，27.8-68.7），18例（78.3%）患者的缓解仍在进行中。中位无进展生存期（PFS）为14.6个月（95%CI，6.2-未达到）。不良反应总体可控，未发生治疗相关死亡。 02 CELL：靶向Pin1或成为攻克胰腺导管腺癌新方法 胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，其治疗方法有限、患者预后差，因此常被称为“癌症之王”。脯氨酸异构酶Pin1在PDAC患者的癌细胞以及癌症相关成纤维细胞中都存在过量表达，且Pin1高表达与不良生存率相关。近日，哈佛医学院华人科学家卢坤平教授与周小珍教授等探寻了靶向抑制脯氨酸异构酶Pin1治疗PDAC的可能性。   期刊官网截图   结果显示，在KRAS和p53突变的胰腺癌小鼠中，仅用PD-1抑制剂与吉西他滨疗效有限，大部分小鼠在3个月内死亡；而将Pin1抑制剂与PD-1抑制剂、吉西他滨联合使用显著提高了小鼠生存率，70%的小鼠在治疗后存活至少6个月，且体内肿瘤消失。   研究者分析到，靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路，并且通过作用于癌症相关成纤维细胞改善肿瘤微环境的免疫抑制性。同时，靶向Pin1还可以诱导癌细胞表达PD-L1，以及吉西他滨的转运蛋白ENT1，从而提高PD-1抑制剂和吉西他滨的疗效。 03 新药：替雷利珠单抗新适应症上市申请获受理，一线治疗鼻咽癌 近日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗注射液新适应症上市申请获得CDE受理（受理号：CXSS2101021）。此次提交上市申请的新适应症据猜测为一线治疗复发或转移性鼻咽癌。   CDE官网截图   此前，百济神州曾宣布，替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗的III期临床试验（RATIONALE 309）在中期分析中达到主要终点。 04 新药：特瑞普利单抗III期研究达到主要终点，一线治疗NSCLC 近日，君实生物和Coherus宣布，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期CHOICE-01研究中期结果积极。与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者PFS（5.6个月vs. 8.3个月；HR，0.58；95% CI，0.44-0.77；P=0.0001）。   WCLC 官网截图   研究结果将于2021年9月13日在国际肺癌研究协会 （IASLC） 主办的 2021 […]

政策简报 河北省药监局：将取消对药品零售企业设定距离及营业面积的限制 16日，河北省药监局发文强调，将取消对药品零售企业设定距离及营业面积的限制，自2021年10月1日起生效。（河北省药监局） 四川省药监局公布3批次药品不符合规定 16日，四川省药监局在官网发布通告，通报晖星制药奥美拉唑肠溶胶囊、鑫仁泰药业龙眼肉、鑫利中药饮片公司茯苓皮共3批次药品不符合规定。（四川省药监局） 河南省虞城县负责人因疫情防控不力被处分 16日凌晨，河南省商丘市纪委监委通报，经商丘市委批准，商丘市纪委监委对虞城县疫情防控履职不力问题进行调查，根据调查情况对相关人员失职失责问题进行处理。（河南省商丘市纪委监委） 云南省药监局印发产地加工中药材工作推进方案 16日，为贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《国务院办公厅印发关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》精神，根据《国家药监局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》要求，加快推动相关工作，云南省药监局结合监管工作实际，制定《云南省产地加工中药材工作推进方案》并印发。（云南省药监局） 产经观察 Moderna与加拿大就新冠疫苗供应达成协议 Moderna与加拿大达成供应协议，将在2022年、2023年和2024年扩大对加拿大的新冠疫苗供应。（新浪医药新闻） 奥翔药业半年报：上半年净利8268.55万元 同比增长57% 17日，奥翔药业公布2021年半年度报告，公司上半年实现营业收入约2.86亿元，同比增长36.11%；归属于上市公司股东的净利润约8268.55万元，同比增长57.20%；基本每股收益0.29元。（企业公告） 卫信康：半年度净利5332.51万元 同比增长81% 17日，卫信康发布2021年半年度报告，实现营业收入5亿元，同比增长77.68%；归属于上市公司股东的净利润5332.51万元，同比增长81.33%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润5195.56万元，同比增长192.84%；基本每股收益0.13元。（企业公告） 开立医疗：上半年净利1.09亿元 同比增333% 17日，开立医疗公布2021年半年度报告，公司上半年实现营业收入6.43亿元，同比增长32.21%；归属于上市公司股东的净利润1.09亿元，同比增长332.62%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润9114.53万元，同比增长3215.65%；基本每股收益0.2726元。（企业公告） 爱博医疗：上半年净利9144.88万元 同比增144% 17日，爱博医疗公布2021年半年度报告，公司上半年实现营业收入2.06亿元，同比增长99.16%；归属于上市公司股东的净利润9144.88万元，同比增长143.61%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润8231.11万元，同比增长127.48%；基本每股收益0.87元。（企业公告） 亘喜生物与明济生物达成新合作 开发CLDN18.2靶向新型免疫疗法 16日，亘喜生物宣布，公司与明济生物正式签署一项独家授权协议，双方将聚焦Claudin 18.2靶点，通过基因工程技术开发一系列新型细胞疗法。（医药观澜） 诺诚健华与Incyte合作 17日，诺诚健华和Incyte联合宣布，诺诚健华旗下一家子公司和Incyte就一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体tafasitamab在大中华区的开发和商业化签订了合作和许可协议。（医药观澜） 甘李药业董事王大梅、监事杨劲辉辞职 陈伟、张涛为候选人 17日，甘李药业发布公告称，王大梅女士因工作规划等个人原因辞去公司董事职务，辞职后将不再担任公司任何职务。此外，公司监事会收到监事杨劲辉先生递交的《辞职报告》，杨劲辉先生因个人原因辞去公司监事职务，辞职后杨劲辉先生仍在公司任职。同时根据公司控股股东甘忠如先生的提名，董事会同意提名陈伟先生为第三届董事会董事候选人，监事会同意补选张涛先生为第三届监事会监事候选人。（企业公告） 立方制药聘任王清女士为副总经理并选举为非独立董事 17日，立方制药发布公告称，董事会同意选举王清女士为第四届董事会非独立董事，任期自公司股东大会审议通过之日起至公司第四届董事会届满之日止，选举王清女士为非独立董事的议案尚需提交公司2021年第三次临时股东大会审议通过。同意聘任王清女士为公司副总经理，任期自本次董事会审议通过之日起至公司第四届董事会届满之日止。（企业公告） 吉药控股董事顾蕴哲辞职 17日，吉药控股发布公告称，董事会于近日收到公司董事顾蕴哲的《辞职报告》，顾蕴哲因个人原因，申请辞去公司董事相关职务，顾蕴哲先生辞职后将不再继续担任公司任何职务。（企业公告） 白云山常务副总经理吴长海和副总经理张春波辞职 16日晚间，白云山发布公告称，公司董事会收到常务副总经理吴长海和副总经理张春波递交的书面辞职报告。因工作调动原因，吴长海和张春波分别申请辞去公司常务副总经理和公司副总经理职务。（企业公告） 海正药业高级副总裁李思祺辞职 16日，海正药业发布公告称，董事会收到公司高级副总裁李思祺提交的书面辞职报告。李思祺因个人原因，申请辞去公司高级副总裁职务。辞去上述职务后，李思祺不再担任公司及子公司的任何职务。（企业公告）   华森制药独立董事王桂华辞职 补选杜守颖为候选人 17日，华森制药发布公告称，王桂华女士申请辞去公司第二届董事会独立董事、第二届董事会薪酬与考核委员会主任委员、第二届董事会审计委员会委员和第二届董事会提名委员会委员职务，原定任期为公司2019年4月19日召开的2018年年度股东大会审议通过之日起至公司第二届董事会届满为止。辞职后王桂华女士将不再担任公司任何职务。（企业公告）   华恒生物董事史云中辞职 提名候选人毛建文并聘任为副总经理 17日，华恒生物发布公告称，公司董事会于近日收到公司董事史云中提交的书面辞职报告。史云中因个人工作原因，申请辞去所担任的公司第三届董事会董事职务。辞职后史云中将不在公司担任其他职务。同时聘任毛建文为公司副总经理，经第三届董事会第九次会议审议通过后生效。（企业公告） 药闻医讯 复星凯特阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序 17日，CDE最新公示，由复星凯特申报的阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。这是继今年6月阿基仑赛在中国获批上市之后，该产品近期迎来的又一重要进展。（CDE） 苑东生物盐酸纳洛酮注射液通过一致性评价 16日，NMPA官网显示，苑东生物的盐酸纳洛酮注射液通过一致性评价，为该品种首家过评企业。盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗剂，适用于麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒、已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，还可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。（NMPA）   […]

文章来源：医学界肿瘤频道     7 月 30 日，国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共计 271个药品通过初步形式审查，其中2016年以后新上市的药品占93.02%。经统计，共有58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，以下对重点药物进行简单介绍。 ▌58类抗肿瘤药物的2021版国家医保药品目录初审名单 一、目录外西药和中成药 条件1：2016年1月1日至2021年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品。 序号 类别 药品通用名 1 西药 阿贝西利片 2 西药 阿伐替尼片 3 西药 阿基仑赛注射液 4 西药 阿帕他胺片 5 西药 奥布替尼片 6 西药 奥妥珠单抗注射液 7 西药 达可替尼片 8 西药 达雷妥尤单抗注射液 9 西药 达罗他胺片 10 西药 度伐利尤单抗注射液 11 西药 氟唑帕利胶囊 12 西药 甲苯磺酸多纳非尼片 13 西药 甲磺酸艾立布林注射液 14 西药 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号通路 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的立即治疗模式 01 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 7月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站信息显示，百济神州PD-1抗体替雷利珠单抗上市申请拟纳入优先审评，理由是按优先审评范围“（五）符合附条件批准的药品”纳入优先审评审批程序。替雷利珠单抗申请上市的适应证是“用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤”。据介绍，这是替雷利珠单抗的第七项适应证上市申请，其中有五项已经在中国获批。   CDE官网截图 02 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 NMPA CDE公示，协和麒麟的莫格利珠单抗注射液上市申请已被纳入拟优先审评，拟开发用于治疗两类常见的皮肤T细胞淋巴瘤。公开资料显示，莫格利珠单抗（mogamulizumab，KW-0761）是一款靶向CCR4的抗体，曾获FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在美国获批上市。   CDE官网截图 03 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号 日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究提供了PI3K信号转导、组织特异性肿瘤抑制障碍和肝外胆管癌（ECC）发病机制之间的关联，并提出了一种新的ECC遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。 文章发表截图   胆道癌是人类致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病率增加且预后极差或与对疾病分子基础知识的缺乏有关。   研究人员发现Pdx1阳性的肝外胆管上皮极易被活化的Pik3caH1047R转化，但对致癌基因KrasG12D无效。   通过使用全基因组转座子筛选和遗传功能缺失实验，研究者发现了驱动ECC的遗传相互作用，并表明PI3K信号输出强度和肿瘤抑制因子p27Kip1的抑制作用是肿瘤形成的背景特异性的决定因素。与胰腺形成对比，其中致癌基因Kras与Trp53的缺失是关键的癌症驱动因素。值得注意的是，p27Kip1失活可促进致癌基因KrasG12D驱动ECC进展。 04 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代，滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式 日前，Blood Cancer Journal在线发表了一项研究，探讨了利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式。   文章发表截图   与“观察等待”（W/W）策略相比，无症状、低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（FL）患者的起始治疗未显示总生存期（OS）获益。研究人员统计了在特定时间点起始治疗的发生率，并评估了其与治疗标准（如GELF、BNLI、GITMO）的相关性。   2002年至2015年，研究人员从爱荷华大学/妙佑诊所淋巴瘤SPORE的分子流行病学资源数据库（MER）中确定了采用W/W策略管理401例FL患者。在中位随访8年时，256例（64%）开始治疗。对于接受W/W策略治疗5年的患者，未来5年内开始治疗的可能性为12%，而确诊为滤泡性淋巴瘤时为43%，与疾病转化率存在差异。 确诊时符合任何现行治疗标准的患者在前5年内的治疗开始率（44% vs. 42%）或10年时的淋巴瘤相关死亡率（6% vs. 7%）并未增加。识别早期与晚期或无进展患者的生物学差异是了解W/W患者结局的关键步骤。     参考文献： [1]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=1237e015e1ed4825bb68ea876ac83310&from=wechat [2] https://mp.weixin.qq.com/s/o6qFJYfUqv6mDfAH7_y60g [3] Falcomata, C., […]

文章来源:环宇达康国际医讯   2018年的一部电影《我不是药神》触动了无数人的心灵，也让全社会深刻认识到我们国家癌症病友们面临的生存绝境–无药可用！ 据统计，十年前，一种新药从开始申请到最终被中国患者吃到平均需要5年时间，这指的是自费药。如果再算上纳入医保目录所需时间，平均需要等6～8年。很多病友在苦苦等待中绝望离去。。。。 中国告别无药时代，2021抗癌新药井喷 近几年，国家看到了老百姓的需求，高度重视的抗癌药的保障情况，并力争在最短时间内让患者用的起药！ 2018年6月15日，中国批准首款PD-1抗癌药上市！从提交上市申请到获批，该药也仅用了9个月的时间开启了国内免疫肿瘤治疗时代。 中国抗肿瘤新药研发快速发展的同时，从仿制向原研创新转变。根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药物临床试验登记与公示平台的数据显示，2013年1月1日至2021年2月3日，中国共开展了2079项肿瘤临床试验，比较常见的肿瘤均有临床试验开展，按照瘤种划分，临床试验数量非小细胞肺癌位列第1、淋巴瘤位列第2。这其中有些药物已经上市，为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择，改善了患者预后，增加了治疗药物可及性。研发更多抗癌好药，降价，进医保，绝不只是说说！   中国已改写历史，告别无药时代！抗肿瘤新药进入了一个全新的时代，让我们为祖国点赞！   改写历史！半年34款抗癌新药获批 2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共25款抗癌新疗法，我们已经整理了相关文章供大家参考。 值得振奋的是，我们国家再也不是过去那个医疗远远落后美国的国家！近两年，相关机构加快了审批进程，让更多的癌友们有药可用！仅2021年上半年，国内有34款抗癌新疗法获批上市，众多癌症打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了中国NMPA上半年批准的34款抗癌新药，供大家参考，希望给大家带来战胜癌症的信心和决心。 目录 肺癌  胸膜间皮瘤  乳腺癌  肝癌   胃癌  胰腺内分泌癌 结直肠癌 胃肠间质瘤 卵巢癌 前列腺癌 尿路上皮癌 鼻咽癌 甲状腺髓样癌 血液肿瘤 肺  癌 01 2021年1月13日，替雷利珠单抗获批一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 2021年1月13日，替雷利珠单抗获得NMPA批准联合紫杉醇和卡铂用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），这也是首个获批晚期鳞状NSCLC一线治疗适应证的国内自主研发的PD-1/PD-L1抗体药物。 02 2021年2月3日，信迪利单抗获批非鳞状NSCLC的一线治疗 2021年2月3日，信迪利单抗正式获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC的一线治疗。这是信迪利单抗继2018年12月首次获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤后，所获批的第二项适应证。 03 2021年3月3日，甲磺酸伏美替尼获批EGFR T790M阳性非小细胞肺癌 2021年3月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，NMPA已通过优先审评审批程序附条件批准国家1类创新药甲磺酸伏美替尼(商品名，艾弗沙)用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 04 2021年3月24日，普拉替尼获批治疗RET融合NSCLC 2021年3月24日，NMPA通过优先审评附条件批准1类创新药普拉替尼（商品名：普吉华）上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 05 2021年4月7日，奥希替尼获批IB/II/IIIA期肺癌术后辅助治疗 2021年04月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准阿斯利康靶向抗癌药Tagrisso（中文商品名：泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）：作为一种辅助（术后）疗法，并由医生决定是否联用辅助化疗，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 06 2021年4月27日，阿替利珠单抗获批用于 PD-L1 阳性非小细胞肺癌一线治疗 2021年4月27日，阿替利珠单抗新适应症获批上市，单药用于 PD-L1 阳性、EGFR/ALK 阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 07 2021年4月29日，替利珠单抗获批PD-L1高表达（NSCLC）患者一线治疗 2021年4月29日，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PD-L1高表达（TC≥50％或IC≥10％）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。这也是国内首个且目前唯一获批用于晚期NSCLC一线治疗的PD-L1抑制剂，该适应证可说是为国内肺癌患者提供了新治疗选择。 08 2021年6月3日，信迪利单抗获批一线治疗鳞状非小细胞肺癌 2021年6月3日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网的公告显示，信迪利单抗(达伯舒)正式获批新适应症，联合吉西他滨及铂类化疗，用于一线治疗不可手术的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。 […]

对国内肝癌患者来说，又传来一条好消息：   6月22日，国家药品监督管理局正式批准百济神州的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。前段时间，知名明星赵英俊、吴孟达皆因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。 在中国，肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐秘，早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已经中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。 从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。因此，近年来，免疫治疗无疑成为了对抗肝癌最有力的武器之一。 同时，我国大部分晚期肝癌患者都有乙肝病毒感染，颇具“中国特色”。这也意味着，“中国肝癌”更需要“中国特色方案”。值得关注的是，此次替雷利珠单抗获批的临床数据，包括了近一半的中国患者数据，对国内肝癌患者来说更具有参考意义。   数据可喜   此次国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。 RATIONALE 208研究是是一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究。这项研究主要招募的患者条件是至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。通俗来说，也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。 临床设计 招募了249位患者进行入组评估（122位中国患者），其中有超过100例的患者在入组之前，已接受过2线及2线以上治疗，也就是说，相比于其他同类研究，患者基线情况更差，然而疗效数据依旧让人眼前一亮。 临床数据 无进展生存期/总生存期方面：中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存（mOS）为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。这对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言，这是一个非常不错的临床结果。 同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。尤其适合由于手术等情况需要停药一段时间的肝癌患者。 此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望，让人实实在在的感到眼前一亮。   安全可信   肝脏内本身有大量巨噬细胞，同时我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染，对于肝癌伴HBV感染的患者、特别是长期HBV感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肝炎/肿瘤进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。 替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免效应T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。同时参照已上市的各PD-1药品的中国说明书数据，显示替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间。 综上所述，替雷利珠单抗强效安全，是肝癌联合治疗的潜在优选拍档。   未来可期   RATIONALE 208研究设计开始的较早，所以使用的是单药方案，通过本研究，我们就可以看到针对二线及以上的肝癌患者来说，替雷利珠单抗无疑可以成为国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一，为“历尽艰辛”的肝癌患者们带来了全新的希望。 除了二线治疗研究之外，替雷利珠单抗在肝癌的一线治疗中也在同步探索： ○ 百泽安®一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床研究RATIONALE 301已完成入组，旨在比较替雷利珠单抗（百泽安®）和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。 ○ 此外，百泽安®联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/II期研究也正在有条不紊地开展中，值得期待。 替雷利珠单抗在中国获批二线及以上肝癌适应症，给中国肝癌患者带来了一个新选择。同时我们也相信替雷利珠单抗将继续在肝癌治疗领域中不断突破，不仅在二线治疗，也不仅是单药治疗，更会在一线联合治疗中大放异彩！  

文章来源：国际肝胆资讯   2020 年 7 月，百济神州向NMPA 递交替雷利珠单抗针对既往接受过治疗的不可切除 HCC 患者的sNDA 并获受理。今日，NMPA 官网显示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应症。     替雷利珠单抗二线单药mOS为13.2个月，ORR为13% 此项 sNDA 是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。   根据百济神州官网披露的数据来看，此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。   与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当：接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是，卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解，替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较，如要证明两者之间的疗效差异，还需要进行头对头的III期临床研究。   该项研究的中国牵头的主要研究者，复旦大学附属中山医院任正刚教授表示：“肝细胞癌是一种难治的原发性肝癌，多发于罹患慢性肝病的人群，譬如乙型肝炎或丙型肝炎。该项临床试验结果显示，百泽安®对晚期肝癌显示出较好的疗效及安全性，有望为中国二线或三线 HCC 患者带来远期的生存益处。”   […]

最近，国内肺癌患者又迎来一个好消息：百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安®）联合化疗用于驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新适应症已获国家药品监督管理局批准。   国家药品监督管理局官网截图   这是替雷利珠单抗（百泽安®）继2021年初成为首个获批用于一线治疗鳞状非小细胞肺癌的国内自主创新PD-1药物后，在非小细胞肺癌领域获得的第二个适应症。 据悉，替雷利珠单抗用于单药治疗二/三线非小细胞肺癌的新适应证上市申请也在审批之中，届时替雷利珠单抗将成为全球唯一取得晚期非小细胞肺癌一/二线免疫治疗全人群获益的PD-1单抗。 此外，百泽安®的肝细胞癌适应症也一同获批，再加上已经获批的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，百泽安®已经斩获了5个适应症。 1 疗效优越，安全性好 肺癌是全球造成死亡最多的癌症，中国则是全球第一肺癌大国。根据2018年GLOBOCAN癌症数据，中国的肺癌发病数和死亡数都占了全球的40%左右。在过去晚期肺癌患者只有化疗一种治疗手段，疗效十分有限，肺癌患者急需更好的治疗方法。 随着技术的进步，肺癌的治疗手段也有了很大的发展。先是靶向治疗的出现，让EGFR、ALK等驱动基因阳性的非鳞状非小细胞肺癌患者用上了高效低毒的抗癌药物。然而，对于那些驱动基因阴性的患者，长期以来无法获益于靶向治疗的发展，因此，免疫治疗治疗的出现为他们重新开启了希望之门。 此次替雷利珠单抗获批联合培美曲塞+铂类一线治疗驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是基于RATIONALE 304研究的优异数据。 RATIONALE 304是一项随机、开放性、多中心的III期临床试验，由来自上海胸科医院的陆舜教授牵头，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物（卡铂或顺铂），对比仅用培美曲塞与铂类化疗药物，用于治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。共有334例患者在中国入组了该试验，以2：1的随机比例接受了百泽安®联合化疗或是仅用化疗的治疗。 在2020年的欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，来自陆舜教授向全世界公布了RATIONALE 304试验的结果，相关学术成果也即将在国际肿瘤领域顶级期刊JTO（Journal of Thoracic Oncology）上发表。 RATIONALE 304研究临床设计 RATIONALE 304研究的受试者以中国人群为主，相比于在国外进行试验、受试者以西方人为主的进口PD-1药物，替雷利珠单抗的这一试验对国内患者更有参考性。结果显示，百泽安®联合化疗治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC具有显著临床获益： ● 大幅提升有效率：客观缓解率（ORR）从37%提高到了57%，在治疗中获益的患者数量增加了一半以上； ● 显著降低患者的疾病进展风险，延长无进展生存时间（PFS）：中位无进展生存期从7.6个月延长到9.7个月，患者疾病进展风险降低了36%； ● 显著提升持续缓解时间（DoR）：中位持续缓解时间从6.0个月延长到8.5个月，显著延长42%； ● 潜在总生存期获益：与化疗组对比，联合治疗组的总生存显示出延长的趋势，提示患者通过联合治疗有潜在总生存获益。 在安全性上，替雷利珠单抗联合治疗显著改善了患者整体健康状况和肺癌相关症状，患者咳嗽、胸痛、疼痛、呼吸困难、咯血等症状评分显著下降。治疗的整体安全性、耐受性良好，不良反应以中轻度为主且可控，未发现新的安全性信号。 2 百泽安全面覆盖非小细胞肺癌 上市以来，替雷利珠单抗已陆续获得国内权威指南认可。2021年4月24日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》发布，替雷利珠单抗一举成为首个在晚期NSCLC一、二线免疫治疗中获得指南全面推荐的国内自主研发PD-1单抗，在晚期鳞状NSCLC一线治疗中，替雷利珠单抗更是成为首个获得Ⅰ级推荐的国内自主研发PD-1单抗。 国际上，替雷利珠单抗也受到了广泛的认可。全球制药巨头诺华已与百济神州达成合作协议，获得授权将在全球多个国家开发、生产、销售替雷利珠单抗，创下了国内单品种药物授权费用的最高记录。 除已获批和提交申请的晚期非小细胞肺癌一/二线免疫治疗相关适应症外，替雷利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的RATIONALE 312试验，以及用于可切除非小细胞肺癌患者辅助治疗和新辅助治疗的RATIONALE 315试验也正在进行中。替雷利珠单抗联合TIGIT抗体BGB-A1217在非小细胞肺癌中与Keytruda（K药）头对头battle的AdvanTIG-302试验也已开始。 AdvanTIG-302研究设计   我们期待替雷利珠单抗早日全面覆盖肺癌患者，给肺癌患者一个新的选择。   目前，替雷利珠单抗已被纳入国家医保目录，相信随着替雷利珠单抗更多新适应症的获批，越来越多的患者将能够获益于这一高性价比的抗癌药物。 参考文献： [1]. Lu S, Yu Y, Yu X, et al. […]

近日，消化道肿瘤领域第一个由中国研究者担任领导的全球Ⅲ期研究——替雷利珠单抗（百泽安®）RATIONALE 302研究闪耀登陆美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这也是第一个且目前唯一取得食管鳞癌阳性结果的全球（含中国大陆地区）三期研究。 这项凝结了中国消化道领域顶尖专家心血的研究，凭借其优异的结果，让国际社会看到了中国的科研和临床诊疗水平，也看到了中国民族企业的雄心和格局。   RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。 研究显示：在全人群中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月（vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8%），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。 1 食管癌，中国痛、中国治 食管癌作为四大“中国特色”肿瘤之一，长期以来面临预后差、治疗方案缺乏的问题。根据世卫数据显示，食管癌每年全球新发患者约32.6万，其中中国患者占了一半。 在食管癌治疗中，手术治疗非常关键，可以让一部分患者达到癌症治愈的可能。但是，70%的食管癌患者由于发现晚，肿瘤负荷高，已经失去了手术机会，五年生存率仅为15%~20%。 更严重的是，这部分患者常在放化疗后复发，复发后再使用联合化疗方案生存期从3.4个月到11.5个月不等，在一年的生存时间线上苦苦挣扎。 另一方面，不少食管癌患者有吞咽困难的问题，营养摄取不足，身体较差，再加上化疗的副作用贫血、血小板低、脱发、呕吐恶心等，更是雪上加霜，有些患者甚至不是死于癌症，而是癌症带来的营养不良。 此外，全球食管癌病理类型分布存在巨大差异，中国食管癌患者95%以上为鳞癌，而欧美国家70%以上为腺癌。食管鳞癌和腺癌无论生物学特征还是临床病理特征、临床实践，都是存在很大差异的两种类型。因此，西方发达国家专家对于食管癌诊疗的研究和经验，与国内专家和患者所面临的挑战存在很大的差别。 因此，尽管在RATIONALE 302研究前，也有多项食管癌III期研究面世，但它们大都针对全类型食管癌患者，或者覆盖地区较为单一，始终存在一定的缺憾。而此次研究所纳入的全部为食管鳞癌患者，研究人群覆盖亚洲、欧洲和美国，且各地区和国家入组患者比例接近真实情况下全球食管鳞癌分布，因此意义格外重大。 2 傲人成绩，不同凡响 RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。该研究在全球10个国家132家中心开展（中国，日本，韩国，英国，法国，意大利，德 国，美国，西班牙，比利时），共入组512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%）。 在对照组治疗方案选择上，RATIONALE 302研究充分考虑了不同国家和地区的临床实践差异，包含了三种选择的化疗（紫杉醇/伊立替康/多西他赛）作为对照。 疗效卓越 全人群： 对比化疗，显著延长患者总生存，达8.6个月（8.6个月 vs 6.3个月），显著降低死亡风险超过30%； 与化疗相比，替雷利珠单抗组有20.3%患者出现了肿瘤明显缓解，持续时间高达7.1个月，而化疗组中出现肿瘤明显缓解的患者比例仅为9.8%，缓解持续时间4个月；ORR 20.3% vs 9.8%，中位DoR 7.1个月 vs 4个月。 安全可靠 替雷利珠单抗组安全性更好 ≥3级的不良反应(46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良反应（TRAE）(19% vs 56%）发生率更低； 因治疗相关不良反应导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%） 3 东方免疫之星，“食”不可挡   消化道肿瘤学科一度发展艰难，因为其肿瘤生物学行为非常复杂，早年国际上关注度不高，基础研究水平较低，起步也较晚。不同于肺癌、乳腺癌以及其他实体瘤新药研发成果层出不穷，食管癌和胃癌研究前些年遭遇了很多失败与挫折，不仅是国内，国际上也是如此。 […]

6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 破解奥希替尼耐药难题  有效率最高90% 肺癌是我国一大常见癌症，也是造成死亡人数最多的癌症。但好在，我国大约有一半的肺癌患者就有敏感性基因突变，可以使用靶向药治疗，最常见的就是EGFR突变。   目前，奥希替尼已经是肺癌EGFR突变患者的一线治疗方案。但是，不少患者终究会耐药。耐药后的一般治疗策略是化疗，那有没有更好的治疗手段？在今年的asco会议中，有两项重要进展：   ★ Amivantamab和lazertinib双药联合 ★ Amivantamab是Met和EGFR双特异抗体药物，lazertinib是一款三代EGFR抑制剂。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：45位奥希替尼耐药的患者（19外显子缺失和L858R），使用Amivantamab+lazertinib治疗，总得客观缓解率36%，而在EGFR和Met阳性的10位患者中，客观缓解率高达90%。 ★ 靶向Her3的新药- Her3-Dxd ★   PatritumabDeruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。 通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。   在今年的ASCO大会上，Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Janne博士公布了Her3-Dxd治疗EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌的效果。57位患者接受治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月。 而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。   ASCO中国之声  替雷利珠单抗进军食管癌降低超30%死亡风险 食管癌在世界范围内是一个罕见癌症，在中国却是一个相对高发的癌症。在这次ASCO年会中，针对食管癌的替雷利珠单抗RATIONALE 302临床数据公布亮相，取得了优异的成绩： RATIONALE302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究，共入组512例患者。 研究显示：在所有患者中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月(vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8 %），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。   新药ARX788 靶向Her2，广谱抗癌   Her2是乳腺癌治疗的一个重要靶点，在大约20%的乳腺癌中过表达，针对Her2的曲妥珠单抗、吡咯替尼等药物已被广泛用于乳腺癌的治疗。 在曲妥珠单抗的基础上，人们还开发出了抗体偶联药物T-DM1，用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。如今，第二代靶向Her2的抗体偶联药物ARX788来了。它不但对Her2阳性的癌细胞效果更好，对T-DM1耐药的癌细胞也有作用。   在今年的ASCO年会上，加州大学的Sara A. Hurvitz博士宣布了ARX788的I期临床试验ACE-Breast-01的结果。 45位中位经历过6次先前治疗的Her阳性乳腺癌患者，使用ARX788获得了50%~606%的客观反应率，其中1.5mg/kg剂量组的客观反应率达到了74%。   另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。   免疫治疗新证据 有副作用的患者，疗效更好 对于免疫治疗副作用和疗效的关系，咚咚已经多次报道，基本结论是:有副作用的患者，有效率更高。在今年的ASCO会议中，临床医生分析了三个PD-L1抗体T药联合化疗的三期临床试验，发现：有副作用产生的患者，客观缓解率是61.1%，而没有副作用的患者，有效率只有37.2%。   PD-1全面进军早期癌症 癌症患者术后使用，无病生存期大幅延长 […]

文章来源：国际肝胆资讯   经动脉化疗栓塞(TACE)在将不可切除的肝细胞癌(uHCC)转化为可切除的方面效果并不好，而免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗uHCC已经逐渐成熟。近年来，TACE联合免疫干预治疗HCC的理论基础不断积累。一方面，TACE杀死肝癌细胞并导致肿瘤相关抗原释放，从而增强肿瘤特异性CD8+T细胞应答。另一方面，TACE增加了肝癌中程序性死亡受体1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，这可能抑制抗肿瘤免疫。因此，结合使用TACE与免疫检查点抑制剂(ICI)可能是优化肿瘤反应和降期治疗的一个很有前景的治疗方案。 替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，全球和中国患者的1/2期临床试验结果表明，替雷利珠单抗在HCC中具有抗肿瘤活性。今天，我们带大家看一例uHCC患者，通过TACE联合替雷利珠单抗治疗实现降期，并成功地进行了根治性挽救性切除术。  患者就诊过程及整体情况 基本情况 患者男性，45岁，患有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染和肝硬化。  对比增强磁共振成像(MRI) 发现一个巨大的不规则病变伴卫星结节，直径约15~12 cm，位于节段7 (S7)和S8。肝右静脉(RHV)被肿瘤包围，肝中静脉(MHV)与肿瘤紧密相连，右前叶蒂(RALP)受累于靠近第一肝门的肿瘤。未发现肝外转移（图1A、1B）。 辅助检查 初始甲胎蛋白(AFP)水平超过1200ng/ml的检测极限。  诊断 考虑到肿瘤典型的影像学特征、高AFP水平和hbv相关性肝硬化，无需活检，确诊为HCC，ECOG评分为0，Child-Pugh评分为6分，终末期肝病模型(MELD)为8分。  抗肿瘤治疗经过：仅3个疗程即达完全缓解，符合手术指征 由于肿瘤体积庞大且有肝硬化的背景，无法进行根治性切除。排除禁忌症后，给予经动脉灌注化疗（TACE）治疗。一周后静脉滴注200mg替雷利珠单抗。TACE联合替雷利珠单抗每四周一次。经过两个疗程的治疗后，MRI发现肿瘤明显萎缩和大量坏死（图1C、1D）。  血清甲胎蛋白(AFP)、脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)水平及中性粒细胞与淋巴细胞比值降低，反映肿瘤负荷减轻。白蛋白和前白蛋白水平升高，凝血酶原时间缩短，表明肝功能改善。  但发现RHV与肿瘤黏附，沿RHV仍存在增强病变，提示右前叶切除术后沿静脉残留肿瘤细胞的风险较高，因此，又接受了一个疗程的TACE +替雷利珠单抗。3个疗程中均未出现免疫相关不良反应(irAE)。联合治疗3个疗程后两周，MRI显示完全的放射学反应(rCR)，肿瘤边界清晰，肿瘤沿RHV的压迫缓解（图1E和1F），被认为可切除。  通过切除S5、S8和部分S7实现了根治性切除，保留S6和部分S7确保了足够的未来肝脏残余(FLR)。患者恢复顺利，无任何术后并发症，术后第8天出院。病理检查为两大病灶，直径10 cm和4.7 cm，伴小卫星结节。肿瘤组织完全坏死，周围非肿瘤组织淋巴细胞大量浸润，广泛肉芽肿性炎症。 按照标准方案定期随访。术后4个月，血液检测AFP、脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）水平正常，腹部MRI增强未见肝脏肿瘤复发。患者现在生活良好超过6个月，没有肿瘤复发的证据。 病例讨论 TACE术后的挽救性切除对最初的uHCC患者产生了良好的结果，然而只有一小部分患者可以接受这种治疗。为了获得更好的肿瘤应答，TACE联合分子靶向药物已引起广泛关注。既往的临床试验中联合TACE和酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、布立尼布和orantinib)并没有显示出比TACE单用更好的肿瘤反应。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）对晚期HCC显示出良好的治疗效果。因此，ICIs越来越被认为是联合治疗的一部分，有望起到协同治疗肝癌的作用。 TACE与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用是合理的，因为TACE既能诱导瘤内炎症细胞和肝癌细胞中PD-L1的表达，也能诱导炎症细胞中PD-1的表达。PD-1/PD-L1抑制剂的应用可能通过抑制PD-1/PD-L1信号通路增强肝癌细胞对TACE的反应。本例患者在三个疗程的TACE +替雷利珠单抗治疗后获得了rCR，并且接受了手术切除，且病理检查显示肿瘤完全坏死，这是TACE单独治疗不易实现的，这也表明联合治疗方案具有较强的抗肿瘤活性。 综上所述，TACE联合ICIs治疗uHCC可能是一种有效的治疗策略，尤其是作为降期治疗。如果肿瘤反应良好，技术上可切除，则应考虑挽救性手术，以完全切除肿瘤。需要精心设计的临床试验来评估其有效性和安全性，并进一步证明哪些患者可能从中受益。     参考资料 Chao J, Zhu Q, Chen D, An X, Liu A,Zhou F, Yuan L, Wang Z and Sun H(2021) Case　Report: Transarterial Chemoembolization […]

温馨提示：本文篇幅较长，患者故事后还有医生的精彩点评，干货满满，记得下拉看完哦~   “以前总觉得癌症离我很远，都是别人的故事。等真正发生在自己亲人身上时，才知道原来癌症近在咫尺……”电话那头的吴先生缓缓说道。他声音中有困惑，有无奈，还透着一种劫后余生的释然。 吴先生是广东人，家住中山。说起父亲患癌的经历，他至今仍心有余悸：“来得太突然了，让人猝不及防……” 肺癌猝然而至，医生告知无法手术 2020年的春天，父亲说右手臂有些麻木，连着肩胛骨这块儿绷得很紧，活动的时候有疼痛感。开始大家都没太在意，一段时间了不见好，吴先生就带父亲去看跌打医生，以为是肌肉拉伤，谁料治了一个星期丝毫没有好转。到7月份，父亲手臂的麻木逐渐加重，延伸到了手指。吴先生这才紧张起来，想着父亲60岁了，这个年纪患病风险高，还是去医院拍个片看看比较放心。 检查结果出来，吴先生吓坏了：父亲右肺尖有个52×33mm大小的肿块，左肺下叶心缘旁还有直径10mm的结节，病理显示为非小细胞肺癌。医生说肿瘤已经侵犯到颈部和手臂神经了，所以会出现上肢疼痛麻木、行动受限的症状。而肺癌常见的咳嗽、咳血等常见呼吸道症状，在父亲身上倒是不明显，所以直到确诊全家人都不敢相信。 怕父亲担心，吴先生隐瞒了病情的严重性，只说是肿瘤初期，配合医生积极治疗就能治愈。为了给父亲最好的治疗，吴先生托人四处打听肺癌方面的专家，了解到中山市人民医院心胸外科的梁主任是全国肺癌领域的专家。同时考虑到照顾的便利性和父亲的感受，一家人权衡商议之后，决定留在中山接受治疗。 原本吴先生寄望于手术彻底切除肿瘤，可是梁主任看完片子，说肿瘤本身比较大，再加上肿瘤连接部位的神经特别紧密，手术风险太大，不建议手术，可以考虑先做化疗。 没有手术机会，那父亲还治愈的希望吗？吴先生忧心忡忡。 更让吴先生担忧的是，父亲对化疗药反应比较大，化疗一开始，父亲的生活质量直线下降，身体状态也大不如前。呕吐、食欲不振，再加上精神压力，父亲那段时间整晚睡不着觉，而失眠又导致父亲情绪波动，稍有不顺心就会发脾气。吴先生一家人只得一边安抚劝慰，一边向主管医生求助，希望能减轻父亲的痛苦。 化疗+免疫治疗缩小肿瘤，为父亲创造手术机会   由于病理倾向于腺癌，主管化疗的林医生建议做个基因检测，如果有突变的话就可以吃靶向药，副作用较小，也能长期控制病情。然而遗憾的是，父亲做了全面的基因检测后，并没有发现突变基因，这意味着靶向治疗的路也走不通了。 好在天无绝人之路，检测报告显示父亲的PD-L1表达水平比较高，因此林医生判断父亲可能从免疫治疗中获益，建议可以在化疗的同时联合免疫治疗。如果联合治疗能够有效缩小肿瘤的话，就有可能获得手术机会。但是，林医生也提醒免疫治疗的效果是因人而异的，不能确保一定有效，要用了才知道。 吴先生听了喜出望外，父亲患了肺癌这样的大病、重病，只要能治好，多花点钱也没关系。他担心的是，免疫治疗作为术前辅助治疗仍是一个新生事物，如果有效当然皆大欢喜，那万一无效呢？如果达不到预期效果，是否反而会给父亲增加不必要的痛苦，耽误治疗的最佳时机呢？ 为了打消心里的疑虑，吴先生上网查阅了很多资料，了解到免疫治疗是目前最先进的肿瘤治疗手段，在临床上的应用也很普遍。相比传统治疗方法来说，副作用比较小，一旦起效可以长期维持，有很多晚期患者获得了长期生存。而且，目前多个免疫药物也开始进行术前新辅助治疗的探索，患者普遍获益，生活质量得到提高。有了数据和治愈案例作为支撑，在与林医生进一步沟通后，吴先生决定一试。 9月初，父亲开始了化疗+替雷利珠单抗的联合治疗。短短两个疗程，父亲右臂的麻木感明显好转，肿瘤也开始缩小，并且获得了手术条件！ 10月下旬，父亲顺利接受了左下肺楔形切除术、右上肺癌根治术。手术很成功，更令人称奇的是，梁主任对切除的肿块进行病理观察，发现局部病灶坏死，已经没有肿瘤细胞了。 手术后，为了进一步清除体内残留的肿瘤细胞，父亲又做了两个疗程的化疗+替雷利珠单抗辅助治疗，目前仍在使用替雷利珠单抗进行单药维持。现在父亲已经打到第9针了，身体恢复得相当好。因为手术后遗症的缘故，他的手臂没以前那么灵活，力量也差了一些，不能抬举太高，也没办法拖拽重物。不过这些都不重要，重要的是，除了定期去医院复查，父亲的生活又恢复到患病前的水平，他偶尔还能自己开车去兜风，日子过得也算悠闲自在。 专家点评   借此机会，我们有幸采访了为患者制定并实施新辅助免疫治疗方案的林医生，希望可以给患友们带来更多的借鉴。 林贵南 中山市人民医院化疗二区（胸部肿瘤） 问题一：这个患者治疗效果这么好，您觉得主要得益于哪些方面？   最主要是得益于我们肺癌MDT团队。这个患者是肺上沟瘤，我们知道这是一个特殊类型的肺癌： 第一，它长在胸廓入口位置，有很多神经血管穿行，肿瘤会侵犯到周边的一个大神经血管； 第二，这个位置靠近颈部和胸部的连接处，解剖位置比较特殊，对于大型手术也是受限制的。 因此，肺上沟瘤的传统治疗方法，一般是通过放疗、化疗、或者是同期的放化疗进行术前诱导治疗，达到肿瘤降期的目的。但其实这些治疗的有效性不高，一般不超过50%，而且毒副作用比较大。由于缩瘤效果不明显，不能把肿瘤和神经、血管很好地分开，因此这部分病人虽然前期做了诱导治疗，也许能够获得手术机会，但手术往往切不干净，病人预后会比较差。 回到我们这个病人来讲，他确诊的时候就已经是局部晚期，肿瘤已经侵犯压迫到神经了。但是我们外科医生觉得这个病人还是能够争取根治手术的机会，所以就把这个任务分配到我们内科。 我们根据病人的特点，结合目前治疗指南的推荐，还有一些临床试验的结果，确定了免疫加化疗的方案进行诱导治疗。通过前期的2~3个疗程的诱导治疗之后，达到了很好的肿瘤缓解，经过术前CT影像评估，确定他可以进行一个根治的手术治疗。 我们内科治疗的目的，就是要对肿瘤进行缩瘤降期，而且缩瘤一定要明显，我们做到了。在肿瘤缩小之后，就由胸外科团队来接手。我们医院的胸外科团队，他们肺癌手术经验非常丰富，凭借着精湛的手术技巧完整地切除了肿瘤，同时保护了神经血管，保证了患者的生活质量。这也是我们肺癌病人治疗的终极目标，不但要把肿瘤治好，同时也要帮病人活得更好，有生活质量，有尊严。 问题二：什么当初会选择替雷利珠单抗？   替雷利珠单抗是百济神州开发的一种新型的药物，相对于其他几个PD-1、PD-L1药物来讲，它上市的时间比较晚，但是它凭借前期的一些临床研究，尤其是在肺癌方面的RATIONALE307和304研究，我们可以看到这个药物的有效性是非常高的，同时毒副作用很低，病人的耐受性非常好。因此，基于替雷利珠单抗的这些临床研究结果，我们认为它有效性较高、副作用比较小，特别适合我们肺癌的新辅助治疗。 因为我们做肺癌新辅助治疗，除了能够缩瘤降期，同时必须毒副作用小，这样病人才能够保存体力，去接受一个大的根治手术。如果药物副作用太大，虽然能达到缩瘤的效果，但治疗带来的并发症，会造成病人体力的下降，导致不能够耐受手术，那么这样的新辅助的治疗也是失败的。所以替雷利珠单抗有它的优势，虽然说它的上市时间晚，但是后来居上，对于肺癌病人的疗效，其实还是有很大优势的。 问题三：您怎么看待新辅助免疫治疗的前景？   前景是非常好的。为什么这么说呢？ 目前开展的一系列新辅助免疫治疗的临床研究，虽然基本是一期二期的临床，规模不是很大，但是我们可以看到这些肺癌病人在术前接受的辅助免疫治疗，病人的客观缓解率（ORR）、术后的病理学完全缓解率（p-CR）、还有肿瘤的可完整切除率，都明显高于以前传统的新辅助化疗。 我们传统的术前化疗，有效性一般不超过百分之三四十，肿瘤的p-CR不超过5%，主要病理学缓解率（MPR）不超过10%。而新辅助免疫治疗，病人单用PD-1治疗的p-CR、MPR、客观缓解率都明显高于传统的化疗。尤其是新辅助免疫治疗联合化疗，目前发布在Lancet杂志的一项研究显示，p-CR达到59%，MPR高达百分之八十几，这在以前传统的化疗或者是放疗的话是不可想象的。因此，新辅助免疫治疗有很好的前景和潜力，希望我们临床医生再进一步去开发它。  此外，我们知道肺癌病人，尤其是二三期的肺癌病人，虽说做的根治性手术，但其实有超过一半的病人在5年之内会出现肿瘤的复发。这也进一步说明，其实在做手术的时候，这些病人已经出现微转移灶了，只是我们目前影像学的资料没办法把它找出来。 因此我们如果要提升这些病人的生存率，就要找出病人体内微小的转移病灶，而免疫治疗在这方面有个很大的优势。病人通过术前接受新辅助免疫治疗，激活机体的免疫功能，对癌细胞产生攻击能力，就相当于病人打了疫苗之后产生抗体，手术后也同样能够很好地杀灭体内的微小转移病灶，这样就能提高病人的延期生存率，降低复发转移的风险。 简单来讲，新辅助的免疫治疗有两个最大的优势：第一，在术前的降期上，疗效好副作用小；第二，在术后能够很好地维持机体的免疫功能去攻击肿瘤细胞，清除体内的微小转移病灶，提高远期的生存，所以它的前景是非常巨大的。 问题四：哪些患者适合新辅助免疫治疗？   目前还没有定论，也是我们下一步临床研究需要解决的问题。因为新辅助免疫治疗是一个新的治疗手段，我们对它的研究还处在一个初期阶段，需要更大型的临床研究，更长的随访数据来告诉我们答案，但是我们也可以从目前现有的一些临床研究来试着回答这个问题。 首先我们要明白新辅助免疫治疗它的意义在哪里。可以简单概括为两个： 第一就是早期的缩瘤降期，为根治性的手术切除提供一个很好的机会，这是立竿见影马上就能看到的。 第二就是延期的作用。我前面也提到做了根治性手术的肺癌病人，由于体内可能存在微小转移病灶，所以有一大半在5年内会出现复发转移。新辅助的免疫治疗，因为它把机体抗肿瘤的免疫功能给激发出来了，能够杀灭体内残留的微小病灶，这样病人的复发风险就降低了，生存期就能够提高了。但延期的目的到底有没有、行不行？需要更大规模的临床研究，更长时间的随访数据来告诉我们。 目前来讲，对于一些潜在可切除的病人，我们鼓励他做新辅助的免疫治疗。 对于一些我们传统的意义上认为是局部晚期的肿瘤，它属于不可切除的，目前我们只能做放化疗，但有了新辅助免疫治疗，尤其联合化疗这么好的效果，我们针对这部分病人能不能去做一些转化的治疗，为他们提供一个手术机会，这其实是我们目前需要重点去关注的。毕竟根治性的手术才是我们治疗肺癌的最主要的办法，所以对一些传统意义上不可切除的肿瘤来讲，新辅助的免疫治疗还是有它的一席之地的。 对一些非常早期的可切除的病人，目前的研究表明，针对这些病人做新辅助治疗后，再去做手术，也看到有很好的疗效和安全性。但是这些研究规模比较小，随访的时间比较短，这些病人先做新辅助治疗，再做手术，它跟我们传统的直接做手术，术后再去做一些化疗等治疗，二者之间的疗效差异到底大不大，目前还没有定论。 […]

前不久，国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症数据，结果显示：从2006年以来的14年间，全球新增癌症患者人数逐年递增。2020年预测全球新增癌症人数1,929万人，中国患者占比23.7%（中国人口约占全球17%），是全球癌症新增人数最多的国家。其中，肺癌仍是中国发病率最高的癌症，据估计2020年中国新增肺癌病例高达81万。 好在癌症治疗技术也在不断进步。对于肺癌患者，今晨又有喜讯传来——百泽安®（替雷利珠单抗）在2021年AACR会议（美国癌症研究协会年会）上公布了RATIONALE 303——百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于治疗二/三线非小细胞肺癌患者临床研究的中期结果，研究显示百泽安®（替雷利珠单抗）可显著改善二/三线非小细胞肺癌患者的总生存，中位总生存期延长近半年，达到近1年半（17.2m vs. 11.9m）。 随着这一研究结果的公布，百泽安®成为全球唯一在晚期非小细胞肺癌一/二线全人群获益的PD-1单抗，也是国内自主研发的PD-1单抗中唯一在肺癌III期临床研究中取得OS主要终点阳性结果的药物。 后线患者治疗困境犹在，苦等无果 随着靶向治疗药物的问世，过去十年中驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的生存和预后有了极大的改善。但在免疫治疗问世之前，驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗主要还是基于化疗。无论是培美曲塞联合铂类药物，还是紫杉类药物联合铂类药物和贝伐珠单抗，疗效均不令人满意。 免疫治疗开启了晚期非小细胞肺癌治疗的全新时代，免疫单药治疗和免疫联合化疗等多种策略取得成功，极大地改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存。目前免疫治疗已经迅速进入非小细胞肺癌的一线治疗中，已有多个免疫治疗产品获批非小细胞肺癌晚期一线适应证。 然而，由于很多客观原因，许多晚期非小细胞肺癌患者并未在一线治疗中使用免疫治疗。对于这些患者，在二/三线治疗中如果能有机会使用免疫治疗并获益，无疑是对患者的好消息。遗憾的是，二/三线非小细胞肺癌的免疫治疗依旧面临选择有限的困境。 目前，在国内非小细胞肺癌免疫治疗获批二线适应症的仅有进口的O药，由于价格原因，大部分患者在二线或三线的治疗仍然选择了化疗。传统的二线治疗选择主要是多西他赛，单药有效率不到10%，副作用大，患者获益非常有限，导致此类患者的总体预后较差，因此亟需更多疗效可靠且可及性更高的药物选择。 OS金标准亮相国际，二/三线治疗获益显著 替雷利珠单抗本次公布的RATIONALE 303研究主要结果，一举打开了中国晚期非小细胞肺癌患者二/三线治疗的新局面。   RATIONALE 303研究是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性，在全球10个国家入组了805例患者，其中含中国患者641人，以2：1的比例随机入组至百泽安®单药治疗组或多西他赛对照组。   RATIONALE 303研究显示了替雷利珠单抗单药用于肺癌免疫治疗突出的疗效及安全性。   1 显著延长患者总生存，二/三线治疗的患者中位总生存可达近1年半   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组对比化疗治疗组，患者死亡风险下降36%，中位总生存（OS）延长了5.3个月，达到近1年半（17.2m vs. 11.9m）； 既往国内PD-1药物在肺癌的研究都是PD-1联合化疗的数据，PD-1药物在治疗过程中所起的作用较难判断。而RATIONALE 303研究中百泽安®（替雷利珠单抗）为单药应用，带来了近1年半的OS获益，证实了替雷利珠单抗单药的疗效，对于二/三线患者来说，无疑对身体的负担更小并且更安全。 2 缓解比例大幅提升，客观缓解率较化疗提升超3倍   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组患者缓解比例提升至化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%），中位缓解持续时间提升至化疗组的2倍以上（13.5m vs. 6.2m），意味着原本只有7%的患者肿瘤缩小，目前却有3倍多的患者肿瘤缩小，并且其中一半的患者疗效持续的时间已经超过了13个月。 3 安全性显著优于化疗   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组不良反应发生率显著低于化疗组，更加安全可靠。 RATIONALE 303研究的Leading PI，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授表示： “RATIONALE 303研究作为国内创新药企百济神州针对其自主研发的PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗）针对局部晚期或转移性NSCLC患者开展的二/三线大型III期临床研究，其结果的成功，为我们国内的肺癌患者带来了新的希望，相信未来不久新的适应症获批以后，将会让更多的中国患者，乃至国外患者都全面获益。 多项唯一，未来可期 在此之前，百泽安®（替雷利珠单抗）在肺癌领域也已经取得了多项不俗的成绩。 ● RATIONALE 307研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者，显著提高治疗的客观缓解率（75% vs. […]

要点速递: ● 替雷利珠单抗为唯一获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本三期临床研究验证的PD-1单抗，其一线治疗肺鳞癌的三期临床研究RATIONALE 307研究数据荣登国际权威医学期刊JAMA Oncology，中国智造再次闪耀全球； ● 相比于单独化疗，替雷利珠单抗+化疗方案能够显著提升肺鳞癌患者一线治疗的有效率至75%，降低52%的患者疾病进展风险； ● 进医保后，替雷利珠单抗价格降至2180元/支（100mg），国际品质，亲民价格。 JAMA Oncology原文截图 研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫，免疫治疗开启全新治疗时代 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鳞癌是其独特的组织学亚型，约占NSCLC的30%。肺鳞癌以中央型多见，容易累及大血管，与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。 近20年来，相较于非鳞NSCLC，鳞癌的治疗进展缓慢，驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%（腺癌约为68.3%）。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗研究举步维艰。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌的全身治疗以含铂化疗为主，方案的选择和疗效均极其有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。 KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。基于此研究，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。然而，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限，远不能满足临床需求，亟需中国研究探索更多疗效和可及性兼备的免疫治疗药物。RATIONALE 307研究的阳性结果使替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利获批为肺鳞癌的标准一线治疗，亦为该药走向世界、服务于全球患者奠定了坚实的基础。 值得强调的是，相较于KEYNOTE-407研究仅纳入Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同时入组了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期患者人群，不仅为晚期肺鳞癌的免疫治疗增添了中国的数据，亦为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB患者的免疫治疗提供了高级别的循证医学证据。 研究结果——以优秀循证医学证据，给予肺鳞癌患者更多治疗希望   研究设计：   患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175 mg/m2，D1）+卡铂（AUC 5，D1）（Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，D1/D8/D15）+卡铂（Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组）、紫杉醇+卡铂组（Arm C，简称单纯化疗组）。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS IRC）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS INV）、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR），以及不良事件发生率和严重程度（AEs）。   RATIONALE 307研究设计   研究结果：   截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠单抗单药治疗；替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期（范围分别为1-20周期和1-19周期）；替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。   替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC患者的PFS   相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P<0.001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。 三组PFS数据     ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益 RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗，亚组分析结果显示： ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），11.0个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.6个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。 Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），7.4个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.2个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。   […]