肺癌

  谈起这两年来肿瘤治疗技术的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指。 短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。有些国外的上市药比如Abemaciclib和雷莫芦单抗，一个月的费用都超过了1万美金，但是现在在国内进行免费的临床试验，参加上能省一大笔钱。 咚咚临床招募计划 关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。 不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得，其中部分药物已停止招募，具体可咨询咚咚临床助手（dongdonglczs）。 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。 但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 EGFR抑制剂耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下来就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。   乳腺癌   HER2抑制剂：HLX-02   基本要求：复发性或转移性 HER2阳性乳腺癌患者，复发转移后未进行化疗或者靶向治疗。如果患者手术后辅助治疗用过赫赛汀，只要新出现了复发转移，并且距离术后用赫赛汀的停药时间超过一年，也可以参加筛选。 HER2突变是乳腺癌最重要的突变之一，通过HER2抑制剂的治疗，大部分患者都能获得非常不错的疗效。关于HER2阳性的乳腺癌患者，用药策略可以参考文章：HER2阳性乳腺癌：没有你想象的那么可怕 HER2阳性的乳腺癌患者可以通过咚咚肿瘤科入组上述药物的临床实验，免费用药。 适宜人群：HER2阳性的乳腺癌患者；无法承担赫赛汀的治疗费用。   CDK4/6抑制剂：玻玛西尼(Abemaciclib)   基本要求：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 CDK4/6抑制剂是临床中最新研究与用药的一个靶点。HER2阴性代表着乳腺癌预后相对较差，但在临床试验中，CDK4/6抑制剂对特定患者取得了非常不错的疗效。因此，符合基本要求的乳腺癌患者，积极参与Abemaciclib的临床实验会是不错的选择。 适宜人群：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 肺癌   国产第三代EGFR抑制剂：艾氟替尼(AST2818)   基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab/BGB-A317/IBI308   基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以在添加临床招募助手小青的微信号（dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。   国产VEGF抑制剂：呋喹替尼 […]

‍   目前，绝大多数病友接受的治疗都是根据指南设定来安排的；当然，经过多年的医学进步，指南已经纳入了许许多多个性化尝试：对于众多肿瘤患者，指南会建议做免疫组化、基因检测、FISH检测等多种分子生物学的分析，同时结合患者的年龄、性别、原发灶位置、肿瘤大小、病理类型等多项临床指标，尽可能地给出最佳的治疗方案。 比如，同为非小细胞肺癌，还要再结合患者的EGFR、ALK、ROS-1、MET、BRAF、HER2等基因突变情况，结合PD-L1染色情况，再结合患者病理到底是鳞癌还是非鳞癌，来综合推荐治疗方案：靶向药、PD-1抗体、化疗等，化疗还区分首选培美曲塞，还是首选紫杉醇/吉西他滨。 比如，同为肠癌，还要结合患者KRAS、NRAS、BRAF突变的情况，结合患者MSI检测的结果，结合患者原发灶位于左半结肠还是右半结肠，来推荐个性化的方案：靶向药选贝伐单抗还是爱必妥，PD-1抗体能不能用，化疗药用奥沙利铂还是伊立替康。 当然，上述这些例子只是尽可能的结合患者的自身特点，给予一些个性化的安排；真正要做到更进一步的“私人订制”，还需要两大法宝： 对肿瘤组织进行全方位、多组学的分析； 邀请多学科专家团队根据上述结果集体讨论。 上述的办法，一定可行么？那么劳民伤财，效果一定会更好么？ 近期，美国的科学家做了一个一期临床试验，实打实干了一次。他们入组了16名恶性程度极高、预期生存时间不长（平均时间大约在8-10个月左右，不超过1年）的胶质母细胞瘤患者，对这些患者的肿瘤组织进行DNA层面的测序、RNA层面的测序以及蛋白质层面的免疫组化，三个层面的组学分析，然后根据结果组织专家团队讨论，所有事情在5周时间内完成，并给出具体的治疗建议。 结果提示：有14位患者有足够的标本进行上述全方面的分子生物学分析，多学科专家团队对上述16位患者中的15位患者及时给出了“私人订制”式的治疗建议。7名患者接受了这样的不同于传统治疗的治疗建议，其中2名患者健康地挺过了1年，最长的一位患者无疾病状态已经保持了21个月（这是接受传统治疗预期生存期的3倍）！ 那么，多组学、全方位的分析都发现了什么，这16位患者最常见的突变是这样的：10位有EGFR突变、9位有PTEN突变、7位有CDKN2A突变、7位有NF1突变、5位有RB1突变以及5位有TP53突变。 这些突变不都是常见的突变么，那么到底专家们是如何结合这些报告来推荐治疗选择的呢？ 给大家分享一个例子：一位58岁的阿姨，是左侧额叶胶质母细胞瘤，做了局部放疗，用了替莫唑胺化疗，依然进展了。她有幸入选了这个一期临床试验，医生把她活检的组织进行了全方面的分子分析，发现5个突变：EGFR V292L突变，NF1 T965fs，PALB2 S700fs，ERRFI1缺失突变，以及RB1断裂突变——该基因检测和分子分析结果是在活检后29天，就给出的报告。 然后专家们围在一起讨论了：EGFR这个突变丰度偏低、而且不是公认的有意义的突变，被忽略；同理，ERRFI1缺失突变和RB1断裂突变，专家们也觉得意义不大，可以暂不考虑。最终，大家把目光锁定在了NF1和PALB2这两个基因的移码突变上。 细胞实验提示NF1移码突变将导致MEK信号通路激活，因此可能提示该患者对MEK抑制剂（曲美替尼、卡比替尼、司美替尼等）敏感，而且不久前有文献报道过一个吃曲美替尼有效的胶质瘤的案例，因此这个药可以重点考虑。其次，PALB2是结合在BRCA2基因上的，BRCA2的功能异常提示患者对奥拉帕尼以及铂类化疗药是敏感的，同时奥拉帕尼的早期研究提示，这个药可以一定程度地透过血脑屏障，勉强达到治疗浓度。因此专家们初步决定那就让这个患者试一试三药联合方案：曲美替尼+奥拉帕尼+卡铂。 但是，这三个药一起用会不会副作用扛不住，剂量是不是要微调一下。这时候用过这三个药的专家以及和药理学的专家在一起又讨论了一番，最终决定剂量做如下的微调：奥拉帕尼剂量减半（200mg，每天2次）+卡铂剂量打点折扣（AUC=5，4周用一次）+曲美替尼剂量不动（2mg 每天）。 患者接受了该方案治疗（因为她也没有其他可选的了，其他治疗都失败了，预期生存期短于半年了），结果效果非常不错，肿瘤明显缩小，经过21多月的随访，患者疾病依然没有出现进展，堪称奇迹。 以下是全部14位患者的检测结果和专家们的推荐意见汇总表，学有余力和感兴趣的病友可以仔细一个一个研究一下， 看看美国顶级专家是如何“私人订制”式推荐治疗方案的。   参考文献： [1]Prospective feasibility trial for genomics-informed treatment in recurrent and progressive glioblastoma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0963 [2]Ramkissoon SH, Bi WL, Schumacher SE, Ramkissoon LA, Haidar S, Knoff D, et al. Clinical implementation […]

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

  脑转移在不少实体瘤中并不少见：小细胞肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2阳性的乳腺癌、三阴性乳腺癌、神经内分泌肿癌等，都有较大的比例会发生脑转移。 合并脑转移的晚期肿瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至不足半年。 因为合并脑转移的病人，治疗方案实在是很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常棘手了——手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，‍但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”。 但是，也不是说完全就没有奇迹。今天，笔者要给大家分享一篇充满正能量的新研究。 美国洛杉矶的Federico L. Ampil教授回顾性分析了132例接受了伽马刀治疗的晚期实体瘤合并脑转移患者的病例，这些病人是从2000年到2010年间陆续陆续接受治疗的，有11人后来由于各种原因失去了联系（比如移民、搬家、换手机号或者干脆就是不愿意接电话了等），因此最终纳入分析的病友一共是121位。 这121人的结局如何呢? 29位病人，接受治疗后3个月内就死亡了（脑转移还是比较可怕的），有82人在3年内就死亡了，有10名患者生存期在3-12年之间。其中有4位病友，截止到目前，已经活过了10年！具体的情况见下表： 第一个病人是一个46岁的男性，是肠癌合并脑转移，脑转移是单发的，大小是2.9cm，给予了伽马刀治疗，剂量是16Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了10年零2个月，健康生活着。 第二个病人，是一个49岁的女性，甲状腺癌合并脑转移，脑转移是单发的，体积是14.6cm3，给予了伽马刀治疗，剂量是14Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了10年零5个月，健康生活着。下图是这个病人得病10年后复查的脑部MRI，除了有轻微的脑白质病变（放疗后遗症）外，并没有看到任何脑转移复发的迹象。 第三个病人，是一个33岁的男性，生殖细胞肿瘤合并脑转移，脑转移是多发的，最大的5个肿瘤加起来的直径之和是1.5cm，也就是这个病人的肿瘤虽然很多，但每一个都不大，给予了伽马刀治疗，剂量是15Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了12年，健康生活着。 第四个病人，是一个46岁的男性，肺癌合并脑转移，脑转移是多发的、而且都不小，最大的两个，体积分别为9.1 cm3和5.9cm3，给予了伽马刀治疗，剂量均为16Gy，截止目前已经随访了10年零4个月，健康生活着。 坚持到底就是胜利，相信科学，藐视宿命！ 参考文献： [1]Kotecha R, Vogel S, Suh JH, Barnett GH, Murphy ES, Reddy CA, Parsons M, Vogelbaum MA, Angelov L, Mohammadi AM, Stevens GHJ, Peereboom DM, Ahluwalia MS and Chao ST: A cure is possible: a study of 10-year survivors […]

  HER2是一个神奇的基因。很多人不知道，其实它和另外一个大名鼎鼎的癌基因，EGFR是亲兄弟。EGFR还有一个小名，叫HER1——原来，EGFR就是HER2的大哥呀。 HER2这个癌基因被激活的方式有很多种：比如HER2基因扩增，HER2基因20号外显子插入突变，HER2基因其他重要激酶结构域的活化突变等。 HER2基因的扩增，在乳腺癌和胃癌中，研究相当多，而且已经有一连串的靶向药：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼以及国产的吡咯替尼等，当然还有一个非常牛逼的抗体耦联药物：T-DM1。 除了乳腺癌和胃癌，其实HER2的激活突变在肺癌、膀胱癌、泌尿系统肿瘤、胆管癌、肠癌、肉瘤等其他众多肿瘤中也可能出现，而且比例都不算太低，超过1%吧。 因此，欧美的科学家几年前就发起了一项关于HER2突变的“篮子试验”——不管是什么肿瘤，只要测序证实存在HER2基因激活突变，都可以入组，接受T-DM1的治疗（3.6mg/kg，3周1次）。 在过去的世界肺癌大会上，公布了‍上述临床试验中肺癌病人的试验结果。入组了33个病人，绝大多数患者都已经接受过至少4种方案的治疗，甚至包括了不少的HER2靶向药，如来那替尼、阿法替尼、赫赛汀等。接受T-DM1治疗的有效率为50%，中位无疾病进展生存期为6个月，中位总生存时间为12个月。 其中有8名患者之前对其他的HER2靶向药也起效过，但是后来耐药了，接受T-DM1治疗后，6人再次起效。有一名病友同时携带EGFR L858R突变，但是对特罗凯治疗无效，换成T-DM1治疗，客观有效。 在此之前，T-DM1用于HER2激活突变的胆管癌、肠癌都有成功的案例报道。 比如法国的Parikh A教授，就曾报道过一例EGFR、KRAS、NRAS、BRAF都野生的晚期肠癌患者，一线接受最标准的爱必妥联合氟尿嘧啶、伊立替康治疗，只管用了5个月；二线换成了贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂，结果2个月后就耐药了。 这时候，主管医生再次穿刺取组织，安排了基因检测，发现有HER2基因激活突变，于是就给他用了T-DM1治疗，肿瘤明显缩小，疗效保持了7个多月，比他之前接受的一线、二线靶向药联合化疗两套方案加起来的管用时间还长。下图就是该患者用T-DM1前后，肝脏转移灶的情况。用药后，肝脏上的病灶缩小超过了80%。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/adotrastuzumab-emtansine-shows-activity-in-her2mutated-amplified-lung-cancer?p=2 [2]Li B, Shen R, Buonocore Z, et al. Phase 2 basket trial of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant or amplified lung cancers. Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract: […]

名称：Alecensa=alectinib=艾乐替尼 厂商：基因泰克（Genentech） 机理：ALK 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行艾乐替尼治疗，客观有效率(ORR)55%，疾病稳定(SD)36%。脑转移的患者ORR52%，SD38%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

今年4月，我们发表过一篇名为《最新PD-1/PD-L1生物标志物讨论——哪些人群更易获益？》的文章，曾提到肿瘤突变负荷（TMB：简单理解为一个肿瘤基因组代码区的体细胞总突变个数）即将登上免疫舞台，而它亦或许能够同PD-L1一样，能成为预测PD-1效果的生物标志物。 我们表达了希望，但同时也指出： ①目前TMB分析技术要求高，一般用第二代基因测序NGS进行检测（如全外显子组测序），价格相对昂贵，市场价格超过1万元人民币； ②检测数据复杂，需要专业的生物信息学专家解读； ③如PD-L1检测一样，作为潜在的bio-marker，TMB的高低cut off值仍需定义。 仅仅半年的今天，有一项临床试验就带给了我们了惊喜。 CheckMate-032，联药使用高TMB组是低TMB组的6倍之多 该数据于10月16日公布于Opdivo制药厂百时美的官网。关于小细胞肺癌的CheckMate-032试验评估了Nivolumab（Opdivo）单药及联用Ipilimumab（伊匹单抗）治疗过去经治的小细胞肺癌（SCLC）的效果。 试验纳入401名患者，其中211例（53%）患者具有可评估的TMB，根据突变水平分为高、中、低不同亚组，以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值，＞247Mb为高TMB，＜143Mb为低TMB，143-247为中TMB。     联用组中：高TMB的治疗效果要显著优于低TMB，其中客观缓解率相差2倍，1年生存率相差3倍，1年无进展生存期相差5倍，而中位总生存期更是超过低表达组6倍多！   单药组也是如此，虽然对比不如联药组明显，但高TMB的患者群体还是有不小获益优势。 目前安全性数据暂未公布。这些数据，首次表明在某些使用两种免疫药物联合治疗的患者中，肿瘤突变负荷或可成为预测治疗反应的标志物。 TMB仍在扩大研究，目前研究主要集中在肺癌 关于TMB评估PD-1抑制剂效果，在此之前还有一组数据。   312例（57.7%）具有可评估数据中，在高TMB（≥243）患者中，与化疗相比接受Opdivo治疗患者均有显著改善。 →中位无进展生存期为 9.7 个月vs 5.8个月 →客观缓解率为46.8%vs 28.3%   但是，低TMB的患者群并没有表现出在无进展生存期获益，且风险比>1（死亡率和副作用比率超过化疗）。     这在当时是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。   对于其它癌种，2月分发表在《Nature Reiview》上的文章Targeting neoantigens to augment antitumour immunity中也标注出肿瘤体细胞突变频率与免疫检查点抑制剂的客观缓解率之间的关系。其中拥有最高体细胞突变频率的d-MMR(MSI-H)的结直肠癌、黑色素瘤、默克细胞癌其客观缓解率达到了23%-44% 肿瘤体细胞突变频率与PD-1/PD-L1客观缓解率之间的关系   小编的话   我们对比以上两项研究结果，它们都展现了高TMB的患者对PD-1抑制剂获益的倾向性，这是好消息，起码匹配了对PD-1精准获益患者的寻找，尤其是第一项试验——高TMB的小细胞肺癌患者使用Opdivo与伊匹单抗联合，获益可能性相当鼓舞人心。   但文章开头关于TMB的三个问题：价格高，要自费；技术复杂；cut-off值的界定，还未有进一步讨论。Lawrence团队曾2013年的《Nature》发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。此次的Checkmate-032将132/Mb以下定为低TMB，孰优孰劣难以定论。期待更多的研究！   文章参考          1.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2017/Opdivo-Alone-or-Combined-with-Yervoy-Shows-Encouraging-Response-and-Survival-Rates-in-Recurrent-Small-Cell-Lung-Cancer-Patients-with-High-Tumor-Mutation-Burden-in-Exploratory-Analysis-from-Phase-12-Study-CheckMate–032/default.aspx   来源：瑞弗健康 […]

　　肺炎、肺癌、肺结核在影像学上的征象往往千变万化，搅得你一片迷茫。 　　「肺炎、肺癌、肺结核在 CT 及胸片上的区别」，一文带你练就影像诊断的「火眼金睛」。 　　话不多说，认真学习!

名称：Mekinist=trametinib=曲美替尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：MEK1/2抑制剂 曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。 在肺癌中，KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差，但针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。 适应症：KRAS突变的非小细胞肺癌 临床：曲美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者，客观有效率 (ORR)28%; 曲美替尼单药治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者， 客观有效率 (ORR)12%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

导读Intro 新一代ALK抑制剂Lorlatinib公布重磅二期临床数据：一线使用，有效率高达90%；对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%，大赞！ 得了癌症，都是不幸的：患者经常去医院，吃药打针很遭罪；家属忙前忙后，担惊受怕也很累…… 相比较而言，有靶向药吃的患者，是“幸运”的。不少靶向药的效果很好，副作用小，患者每天吃几粒药丸就好，跟正常人一样，还可以天天跳舞遛弯，家属也省心。 比如，对于全世界死亡率最高的肺癌患者来说：如果EGFR基因发生突变，可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞（2992）、泰瑞沙（9291）等药物，效果非常好。  另外，还有一小撮肺癌患者（占‍肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药： 有效率高：第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率达到了75%，新一代ALK抑制剂艾乐替尼的有效率高达82%，一不注意肿瘤就给“消失了”。详情参考： 绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 有效时间长：有的患者可以持续八年，几乎治愈了，详情参考： 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 可用的药物多：目前，FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和Brigatinib用于ALK患者，还有一批临床阶段的新药，比如X-396、TPX-0005和今天要介绍的Lorlatinib，效果也都很好。一代接一代，源源不断。 鉴于此，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变，比中彩票都幸运。 更幸运的，在最近召开的世界肺癌大会上，一款全新的针对ALK患者的抗癌药——Lorlatinib公布重磅二期临床数据：针对不同类型的ALK患者，有效率最高达90%；更重要的是，对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果；同时，Lorlatinib针对ROS1阳性的患者有效率也不错。 临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。   再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！ 参考文献： [1]WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77.

  CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂、溶瘤病毒、neoantigen、CAR-T、TCR-T……最近两三年，肿瘤免疫治疗日新月异、如火如荼。很多病友“倾家荡产”、奋力追逐。 但是，总体而言，免疫治疗的有效率还是偏低的，绝大多数病人并不能从免疫治疗中获益。因此，一些传统的治疗方式，比如化疗、放疗、靶向治疗，也不可荒废。尤其是靶向治疗，有效率高、副作用小，更是值得继续关注，继续研究。 此外，还有一个重要的规律：‍但凡具有明确的驱动基因的实体瘤，对免疫治疗都是不太敏感的，而恰恰特别适合靶向治疗。或许，上帝是公平的吧。 今天重点介绍一种近年来不断引起重视的驱动基因：RET基因重排/融合突变。这类突变在甲状腺髓样癌中多见，在肉瘤、肺癌中不少见。尤其是在非小细胞肺癌中，最近几年大家研究的兴趣非常浓。 来自以色列拉宾医学中心（以色列最大的医院之一）的Michal Sarfaty教授总结了14例携带RET重排/融合突变的肺癌患者的病历，发现这些患者很早就出现了远处的转移、生物学行为更恶性。 RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感，1位病友接受治疗后疾病完全缓解，疗效维持了7个月，另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解，而且起效很快。于此相反的是，有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的，就尝试了PD-1抗体的治疗，结果都无效——因此，似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的，对免疫治疗是耐药的。 事实上，最著名的两大类RET抑制剂，卡博替尼、凡德替尼，都曾在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼，是入组了26名患者，有效率为28%；而凡德替尼，入组了19名患者，有效率是47%，中位无疾病进展生存时间为4.7个月。 截至目前，关于RET突变的肺癌的研究数据，最大的样本量来自全球RET突变肺癌研究联盟。该联盟收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌，中位年龄是61岁，63%是不吸烟的肺腺癌，其中最常见的突变类型是KIF5B-RET（72%）。 这165名患者中，53人接受过RET抑制剂的治疗，各种各样的药物都有人试过：卡博替尼（21人）、凡德替尼（11人）、索坦（10人）、多吉美（2人）、艾乐替尼（2人）、乐伐替尼（2人）、尼达尼布（2人）、ponitinib（2人）以及瑞戈非尼（1人）——从这组病例中分析，卡博替尼的有效率最高，为37%；其次是索坦，22%；凡德替尼的有效率为18%。   参考文献： [1]RET Fusion Lung Carcinoma: Response to Therapy and Clinical Features in case series of 14 patients. 10.1016/j.cllc.2016.09.003 [2]Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410. [3]Vandetanib in patients with […]

名称：Cyramza=ramucirumab=雷莫芦单抗=IMC-1121B 厂商：礼来（Lilly） 适应症： 1.接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃-食管结合部腺癌患者的治疗。 2.联合多西他赛用于接受含铂化疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。 3.联合FOLFIRI方案用于之前接受贝伐单抗+奥沙利铂+氟嘧啶治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者的治疗。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

一般来说，如果某方案或药物为“一线治疗”，这种方案或药物即为目前已被接受的最佳治疗，更通俗点来讲就是目前治疗该疾病的最优治疗方式。   因为是每位患者的“必经之路”，一线治疗自然受到最多的关注。癌症治疗从一线开始，线线接替，借以实现长期的生存获益。在治疗过程中，因为心里怀着还有“下一线”治疗方案的念想，总觉得有安全感，心心念念的都是更多新药的产生。可现在我们还看到了另一种研究方向，把二线用药提前到一线使用。   你没看错，AZD9291也要上一线了！   前天，美国FDA已授予AZD9291用于一线治疗转移性EGFR突变非小的“突破性疗法”的称号。   2年前，肺癌EGFR突变二/三代靶向药AZD9291上市，解救千万EGFR突变的肺癌一线（特罗凯/易瑞沙）/二线（阿伐替尼）耐药患者于水深火热，华丽丽地成为大救星。作为EGFR突变的第三代抑制剂，AZD9291批准适用于同时拥有EGFR突变和T790M的患者，当时的获批数据是：客观缓解率为57%，中位无进展生存期为8.6个月。   2年后的ESMO，关于AZD9291的研究仍在继续，只不过这次不再屈居二线的它走到了一线——临床试验围绕着它与标准一线治疗吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼的对比，FLAURA III期临床试验。   试验结果： 专家评述： ESMO肺癌组组长Enriqueta Felip博士说到，“该结果无疑非常有意义，奥西替尼（AZD9291）的中位无进展生存期对比现有治疗有9个月的优势，应当考虑成为非小EGFR突变的新的标准一线治疗。”   ASCO Post特约专家亚特兰大大学Winship癌症研究所首席研究员Suresh Ramalingam博士评论，“奥西替尼在无进展生存期提升方面与标准治疗相比获得巨大进展，无进展生存期达到现有药物的近2倍，并且不管是否有脑转移，患者都能获得持续获益，总生存获益看起来也很有优势。”   PD-1用做一线使用，总生存期提升到2年半以上！   从美国临床试验PD-1目前的研究数量看，关于肺癌（203个）和黑色素瘤（167个）的研究数量绝对远远超过其它瘤种。   从二线再到一线获批，PD-1抑制剂在肺癌领域的研究进度遥遥领先。今年4月的AACR会议报道了使用Opdivo的129位之前治疗过＞2线的患者，五年中位生存率达到16%；PD-L1＞50%的患者中，五年生存率更是达到了前所未有的43%！   好消息继续，马上要在横滨召开的第十八届世界肺癌大会上，默沙东更新了Keytruda一线III期临床试验KEYNOTE-024对比化疗的总生存数据。入组的305名患者中，PD-L1表达都要求超过50%。 试验结果： 此次随访的中位时间为11.2个月： ✔️Keytruda中位总生存期为30个月，对比化疗为14.2个月。 ✔️Keytruda12个月生存率为70.3%，对比化疗为54.8%。 ✔️Keytruda 3-5级不良事件发生率为31.2%，对比化疗为53.3%。   小编快评： Keytruda组的总生存期超过化疗2倍，而且半数的患者都获得了长期获益。另外随着随访时间的延长，这一数据应该会更加好看。对于PD-L1＞50%的患者来说，PD-1抑制剂的出现似乎扭转了晚期肺癌可怕的现实，现在我们敢去奢求过去来看渺茫的5年和10年生存！   胃癌也要尝试免疫治疗做一线，而且效果不是盖的！   就在上个月，PD-1抑制剂Keytruda刚刚获批用作治疗PD-L1阳性的胃癌和胃食管交界癌的二线药物。按照RECIST 1.1评价标准，缓解率位14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+（随访还在继续）。   除了获批的数据外，其实在刚刚结束的ESMO会议上，还更新了Opdivo以及Opdivo+化疗联用用作一线方案治疗晚期胃癌的数据。   Keytruda+化疗一线使用： 试验结果： 25位初诊初治的患者入组使用Keytruda+化疗进行治疗。客观缓解率为60%，PD-L1阳性的患者缓解率达到73%，而且96%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小；目前中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为14个月。结果让人欣喜，期待更长的随访数据。   Keytruda单药一线使用：   试验结果： 31位PD-L1+患者入组使用Keytruda单药进行治疗。客观缓解率为39%，77%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小，患者中位缓解时间为9.6个月（2.1-17.8），患者中位总生存期为18个月。   […]

  日前，NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南，其中诸多重大改变。 比如，首次指出：局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌，根治性放化疗后，建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如，首次提出‍：对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如，首次提出：AZD9291耐药以后到底应该怎么办，治疗策略如何（见下图，详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解）。 比如，首次提‍出：不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌，只要是非小细胞肺癌，都推荐检测BRAF突变；如果有敏感突变，推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂，而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一，说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下，当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此，这个双靶向药组合，就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹，一锅端！ 截止目前，达拉非尼+曲美替尼，已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，这一次又被批准用于肺癌。此外，有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌，核心的数据，来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌，未接受过其他药物治疗。试验方案为：接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。 结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群，疗效平均维持的时间是15.2个月；全部人群，中位无疾病进展生存时间为14.6个月，中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用，总体可控。最常见的不良反应：转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献： [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF^V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]

导读Intro 经过两年随访，对于PD-L1高表达的肺癌患者：一线直接使用PD-1抗体Keytruda，生存期高达30个月；使用化疗，生存期只有14.2个月！ 再过三天，在我们的邻国日本，即将召开世界肺癌大会（WCLC）。大会作为全球最顶尖的学术会议之一，在肺癌治疗的领域将公布不少临床中取得的新进展，我们会持续关注。各位咚友也可以密切关注我们的后续报道，期待最新治疗信息。 今天，我们要和大家分享的是大会开幕前，默沙东公司公布的一项重要数据：著名临床试验Keynote-024的数据，更！新！了！ Keynote-024是默沙东公司针对PD-1抑制剂Keytruda开展的最早，同时也是规模最大的临床实验之一。早在2016年10月9号，其成果已经发表在全世界最顶级的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。由于Keynote-024的临床数据非常优秀，美国FDA在2016年10月24号火速批准了Keytruda可以直接一线用于肺癌患者。 可以说，我们目前所得到的大部分对PD-1抑制剂疗效的第一印象，就是来源于Keynote-024。现在，这个重磅临床试验更新了数据，依然不负众望，取得了非常惊艳的结果： 经过25.2个月的随访，PD-1抗体Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。   临床设计 招募305名PD-L1强阳性的非小肺癌患者，PD-L1表达大于50%，排除EGFR和ALK突变。其中，154名患者接受Keytruda治疗，200mg，3周一次；151名患者接受化疗，化疗方案因人而异。 注意：这个临床试验规定，如果患者使用化疗无效或者进展，符合条件的可以接受Keytruda治疗。   临床数据 有效率方面：Keytruda组的有效率高达44.8%，化疗组只有27.8%，所以，Keytruda效果更好，具体如下： 无进展生存期（PFS）方面：Keytruda组的PFS高达10.3个月，化疗组只有6个月，Keytruda更好，具体如下： 总生存期方面：经过25.2个月的长期随访，Keytruda组的中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.5个月，Keytruda组直接翻倍。具体如下： 副作用方面：Keytruda组发生3级以上的副作用的比例是26.5%，而化疗组发生3级以上的副作用的比例是53.3%。 所以，简单总结：对于没有EGFR和ALK突变的晚期肺癌患者来说，如果PD-L1高表达，一线直接使用PD-1抗体比使用化疗药物有效率高，生存期长，副作用小！ 更多关于PD-1抗体在肺癌领域的研究进展，请参考：首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   参与临床 聊完关于PD-1抑制剂又不负众望取得了非常惊艳的成绩，接下来我们还是得面对现实：由于PD-1抑制剂目前在国内仍未上市，购买及使用都有非常大的困难：价格高昂，使用经验不足。 对于这个问题，我们为各位咚友打通了尝试临床新药的唯一渠道：临床试验。 面对复杂病情，正确选择临床不仅可以免除高额治疗费用，关键时刻更是能通过临床新药大幅缓解病情：PD-1抑制剂对部分患者的神奇疗效我们曾为大家分享过。 目前，国内还有不少PD-1抗体针对肺癌患者的临床试验，感兴趣的肺癌患者欢迎联系我们，具体咨询咚咚助手，微信号：dondonglczs。 除了PD-1的临床试验以外，咚咚临床招募部分还为大家精选了更多值得关注与尝试的临床项目，包括多个癌种的多个项目。 目前最值得向大家推荐：肺癌EGFR突变患者，免费血液检测T790M突变的临床项目。参与这个项目后，通过血液检测即可判断EGFR一代靶向耐药后，是否存在继续服用三代靶向药的方案。T790M突变的肺癌患者通过这个检测，生存期甚至有望增加一年或更多！ 详情可参考：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！（本项临床将于10月20日结束，仅剩7天。截止目前，完成报名的咚友超过130位，有条件参与的咚友不要错过这个免费的机会哦。） 此外，T790M突变的患者，还可通过咚咚肿瘤科参与对应临床：AST2818的临床试验，其疗效与安全性在目前公布的数据来看，都是非常优秀的。通过临床，也可省去高额的靶向药费用。详情请参考：肿瘤患者：这些临床都得看看，关键时刻能救命！ 除了以上临床，通过您还有更多的临床选择，包括肺癌，肝癌，食管癌，神经内分泌瘤，乳腺癌等等。详情请参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 关于临床咨询，您可咨询我们的咚咚临床招募客服小青，微信号：dongdonglczs。 参考文献： [1]Martin Reck,, et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. [2]WCLC2017, Poster: OA 17.06

导读Intro 前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！   最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天： 10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。 10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。   KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼…… EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。 尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。   国产靶向药：BGB-283 今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人： 对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%； 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%； 对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 具体临床数据如下图： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！   免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗 针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。   1：PD-1抗体用于KRAS肺癌 2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%； KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%； KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。   2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。 招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。 4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图： 3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。 另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。 参考文献： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell […]

  还记得咚咚肿瘤科这两位患者的故事吗？ 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 老K和小A，他们通过靶向药物成功了逆转病情，他们共同的关键词是：T790M突变。 T790M突变的检测是今天的主题。在这之前，我们准备了一个重要的消息和大家分享： 咚咚肿瘤科招募临床招募部在两个月坚（hou）持（yan）不（wu）懈（chi）的沟通与努力下，要送给大家一份中秋礼物：   非小细胞肺癌 T790M 耐药检测 x 200份 检测通过血液进行，患者仅需提供10ml的血液即可完成检测   作为中秋礼物，200份T790M基因的检测当然是完全免费的！ 完！全！免！费！   只要你是咚咚肿瘤科用户，只要你符合一些基本条件（例如病理诊断单等），都可以通过咚咚肿瘤科免费参与这项T790M基因的检测的活动（详细条件见文章末尾）。 对于这份礼物，我们只有一句话提示： 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。   “炙手可热”的T790M突变 在小A的故事里，我们提到过：对肺癌患者而言，这是最坏的时代，也是最好的时代。罹患肺癌并不是我们愿意见到的，但针对肺癌的治疗已经取得了革命性的突破。 这份突破有两个关键词：PD-1和T790M。 关于PD-1抑制剂的科普与追踪一直是咚咚肿瘤科重要内容之一，接下来我们要与大家聊一聊T790M突变检测的那些事儿。 在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。所有EGFR突变的肺癌患者中，90%以上是这两种：L858R突变（21外显子突变）和19外显子缺失。这两种基因突变也就是我们常说的“21突变”与“19突变”。 对于这部分患者而言，一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）有非常好的效果。然而虽然疗效显著，但大多数患者都会在服用药物1年左右出现耐药性。 出现耐药的原因，简单来说就是肿瘤的基因发生了变化，出现了新的突变，导致一代靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）不再有效。 大多数咚友都明白肺癌中基因检测的重要性，但面对耐药，一些咚友选择了“盲试”其他靶向药——我们不推荐这样的做法，它可能耽误治疗，错过最佳治疗时期；也可能导致患者承担额外的药物副作用。 现在我们有了新的对策：耐药基因检测。 耐药基因检测建立在基因测序技术的不断完善的基础之上，现在我们可以通过相对低廉的价格与无创的方式（抽血进行血液检测）完成特定基因的检测。 也就是说，现在我们进行“耐药基因检测”时，不必再担心价格昂贵、有创检查承受痛苦了。 那么，耐药基因的检测到底有什么意义呢？ 对正在服用EGFR一代靶向药的患者而言，它的意义在于揪出“T790M突变”这个破坏分子。在EGFR靶向药耐药的患者中，约50%-65%的患者会产生一个全新的突变，导致药物失效：T790M。 耐药基因检测是针对一代EGFR靶向药耐药患者进行的。通过耐药基因检测，我们可以清楚的分辨出所有耐药患者中，到底哪些患者是由T790M突变导致的。 对于这部分患者，药厂开发了新一代的EGFR靶向药，攻击T790M这个突变。 这个药物的代表，就是大名鼎鼎的AZD9291，也就是阿斯利康公司生产的奥希替尼（泰瑞沙）。当然了，除了泰瑞沙以外，还有其他的一些针对T790M的靶向药物。如正在临床试验的国产靶向药：AST2818。文章开头提到的老K与小A，都是在检测出T790M突变以后，参与AST2818临床试验，使得病情大大缓解。 看到这里，你明白为什么T790M被称为“炙手可热”的原因了吗？ 它代表了肺癌治疗最新的进展与希望：对于一代EGFR靶向药耐药的患者，通过耐药基因检测，确定存在T790M突变后，服用针对T790M的全新EGFR抑制剂能再次取得非常好的效果。 所以，耐药基因检测的重要性已经不言而喻了。前文中我们提到，仅有50%的耐药患者会携带T790M突变，对于另外50%的耐药患者而言，第三代EGFR抑制剂的效果不佳，需要选择其他治疗方案。 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。 这句话，现在你一定理解了。   200份T790M突变检测免费送 大家最期待的内容来了！咚咚肿瘤科赠送的T790M突变的检测到底有什么套路呢？ 没有任何套路，这项临床项目是通过目前最顶级测序平台进行，最终检测结果我们也保证其不会被用于除临床项目以外的其他用途。   1：项目检测平台 ThermoFisher Scientific的QuantStudio™ 3D数字PCR平台。 数字PCR是一种新的DNA检测和绝对定量方法，其采用高密度芯片技术，样本均匀分配至20,000个单独的纳米硅基反应孔进行独立的PCR反应，最后通过对每个纳米孔荧光信号的有或无实现核酸绝对定量，可精确定量血液中的低频EGFR突变。   2：项目检测内容 […]

  今天介绍一个多才多艺的靶向药，Ramucirumab，雷莫芦单抗，靶点是VEGFR2。这个药，目前已经被批准，联合化疗一起，用于晚期非小细胞肺癌、胃癌、肠癌等实体瘤，近期又一项重磅三期临床试验获得成功，业内预计可能会被批准用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。   雷莫芦单抗联合紫杉醇：晚期胃癌 该方案被批准是依据一项被称为RAINBOW的三期临床试验，将雷莫芦单抗与紫杉醇联合，对比单独用紫杉醇治疗，既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。 结果显示： 雷莫芦单抗联合紫杉醇，可以提高2.1个月的生存期（9.6个月 VS 7.4个月），延长1.6个月的无疾病进展生存期（4.4个月 VS 2.8个月），有效率也更高（28% vs 16%）。 2014年11月5日，FDA批准雷莫芦单抗联合紫杉醇，用于既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛：晚期非小细胞肺癌 该方案被批准是基于一项国际多中心的三期临床试验，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。 结果显示： 联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。 2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛，作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案；同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。   雷莫芦单抗联合FOLFIRI：晚期肠癌 该方案基于一项入组了1072名患者的三期临床试验，贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者，1：1接受雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗，或安慰剂+FOLFIRI治疗。 结果显示： 增加雷莫芦单抗后，总生存期延长1.6个月（13.3个月 VS 11.7个月），无疾病进展生存时间延长1.2个月（5.7个月 VS 4.5个月）。 2015年4月24日，FDA批准雷莫芦单抗联合FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康），用于贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛：晚期膀胱癌 今年欧洲肿瘤学大会上公布的最新数据，一项对比雷莫芦单抗联合多西他赛，对比多西他赛，治疗铂类失败后的晚期尿路上皮癌患者。 结果显示： 无疾病进展生存时间延长了1.31个月（4.07个月 vs 2.76个月）；治疗的有效率近乎翻倍（24.5% vs 14.0%），其中完全缓解率改善更显著（4.2% vs 1.4%）。治疗1年后，两组无疾病进展生存率分别是11.9%和4.5%，雷莫芦单抗的加入让进展风险下降超过60%。‍ PD-1/PD-L1抗体用于尿路上皮癌的有效率大约是15%-20%；而雷莫芦单抗联合多西他赛的有效率是24.5%，因此业内预计，该方案或许将在近期获得批准上市用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。 参考文献： http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/ramucirumab-improves-pfs-in-platinumrefractory-urothelial-carcinoma

PD-1抗体Keytruda联合化疗 VS 单独化疗一线用于非鳞非小肺癌，PFS 19个月VS 8.9个月，18个月生存率70% VS 56%，联合治疗组完胜！ 肺癌，是全世界死亡率最高的肿瘤，哪怕是在新药+新技术+医保都遥遥领先的美国。 随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新。甚至对某些患者来说，肺癌并不可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK等敏感突变，患者可以开始靶向药治疗，有效率高，副作用小，每天吃一片药就能控制肿瘤，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 而对于没有基因突变的晚期患者来说，可供选择的治疗方案并不多。大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用也大，生活质量没有保证。 不过，随着新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了福音。 2017年5月， 基于Keynote-021的临床数据，FDA加速批准了默沙的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，联合用药组的有效率高达56.7%。 正在召开的ESMO 年会上，默沙东更新了这个临床数据： 联合用药组的无进展生存期高达19个月，化疗组只有8.9个月，翻倍； 联合用药组的18个月生存率高达70%，而单药化疗组只有56%。 ‍ Keynote-021临床试验的具体信息如下： 临床设计 招募123位晚期初诊的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂治疗，63位患者接单纯的双药化疗。 临床结果 联合治疗组的有效率是56.7%，单独化疗的有效率是31.7%，联合治疗的有效率更高。 联合治疗组的中位无进展生存期是19个月，单独化疗组只有8.9个月，联合治疗组翻倍。   联合治疗组的18个月生存率是70%，单独化疗组只有56%，联合治疗组患者活得更长。而且，根据生存曲线，接下来联合治疗组的生存期优势可能会更明显。 不良反应 常见的一般副作用包括疲劳、皮疹、瘙痒和关节痛。17%的患者发生3级以上副作用，包括皮疹、淀粉酶升高和脂肪酶升高。大体来说，联合方案的副作用尚可，肯定比PD-1联合CTLA-4的副作用小。   期待更多PD-1联合治疗在其它肿瘤的临床数据。 P.S.本文的临床数据都是来自现场拍摄，网络上暂时没有参考文献，ESMO会议就是这么任性！大家可以看看Merck的官方链接：http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-pemetrexed-and-carboplatin-pemcarb

肺癌患者均可能发生肾功能损害，主要机制包括肿瘤直接侵犯肾脏、免疫学异常介导、肿瘤代谢异常及治疗肿瘤过程中副作用(化放疗、靶向药和手术)等1。肾功能检查方法见表1。 肾功能不全对肿瘤标志物的影响 肺癌常用肿瘤标志物有癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)等。肺癌患者肾功能不全可导致血清中肿瘤标志物浓度改变(主要表现为升高)，降低了肿瘤标志物诊断的特异性3,4,5。 一位53岁男性IV期ALK阳性NSCLC患者6，一线培美化疗时发生急性肾功能损害，肿瘤进展后服用克唑替尼疗效良好，然而减量到250mg每天一次仍无法耐受，只能停药。肺部放疗后发生肝转移，在密切观察肾功能的前提下重新服用克唑替尼250mg每天二次，肿瘤完全缓解。约5个月后，血肌酐从2.09升高到3.22，肾小球滤过率从34下降到20，停止克唑替尼。停药23天后，血肌酐下降到2.14，肾小球滤过率升高到33，CEA从49.9下降到24.9，数据变化见图1。 肾功能不全的护理和治疗 肺癌患者应注意定期检测肾功能，在使用顺铂化疗时应充分水化，影像检查使用造影剂后应多喝水，平时每天补充适当水分，避免过多摄入盐份和蛋白质，合并高血压患者合理使用降压药7,8,9。肾功能不全治疗药物有尿毒清颗粒等10，可降低血清中尿素氮、肌酐和尿酸。

抗体耦联新药，1例疗效持久

靶向AKT突变的新药AZD5363，数据不错

最近好几次听闻这样的传言：肺腺癌有靶向药，鳞癌倒霉，没有靶向药…… 的确，肺腺癌有很多靶向药：比如EGFR突变的病人可以用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼，ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、brigatinib、劳拉替尼等…… 但是，并不是说肺鳞癌就没有靶向药可以用——其实，FDA是批准过几个用于肺鳞癌的靶向药的。 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗，是一个靶向VEGFR2的抗血管生成为主的靶向药；2014年8年，《柳叶刀》杂志发布雷莫芦单抗联合化疗治疗晚期鳞癌的实验结果，引起国内外的广泛关注。 这是一项国际多中心的三期临床试验，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。 结果提示：联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。 随后，2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛，作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案；同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。 阿法替尼 除了雷莫芦单抗，第二代EGFR小分子、口服抑制剂，阿法替尼，也因为一项成功的三期临床试验，而获得美国FDA的批准，用于晚期肺鳞癌的二线治疗。 2015年8月，发表在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上的国际多中心、三期临床试验，对比了阿法替尼和特罗凯，用于晚期肺鳞癌患者的疗效和安全性。23个国家183家医院，一共入组了795名一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或特罗凯组，平均随访了18.4个月。 结果提示：阿法替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51%、2.6个月、7.9个月；特罗凯组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为40%、1.9个月、6.8个月——各项指标，阿法替尼都略优于特罗凯。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而特罗凯组的皮疹更重。 2016年4月，美国FDA批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。 Necitumumab Necitumumab是一个EGFR单抗，2015年7月的一项成功的国际多中心、三期临床试验，让这个药称为肺鳞癌的一线治疗方案。 2015年7月，《柳叶刀.肿瘤学》杂志发表了一项入组1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床试验结果。1093名患者1:1分配到如下两组：Necitumumab联合化疗组（545人），单纯化疗组（548人）。 结果提示：Necitumumab联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。Necitumumab联合化疗组，有更多的低镁血症（9%）、皮疹（4%）。 2015年11月，美国FDA批准Necitumumab联合化疗（顺铂+吉西他滨），作为晚期肺鳞癌的首选治疗。 参考文献： [1]Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised […]

卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药，犹如“混世魔王”，极具个性。 靶点众多 据了解，184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，佩服。如此多的靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的，导致184的抗癌机制不清不楚。 传说纷纭 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）：184对于有骨转移的晚期癌症，似乎可以更好地控制骨转移；肝癌患者表示，184对肝癌不错，单用或者联合都可以；肉瘤患者表示，肉瘤患者也值得试试184，效果不错；肾癌患者表示，我们早就开始了184了；非小细胞肺癌患者表示，RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的，不信你试试……   这么个性的药物就长这样子： 目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症（有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认）：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，广谱啊！ 今天，我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。   一线用于肾癌：打破尘封十年的记录 根据JCO发表的最新临床数据[1]，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼（索坦）。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。 临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184（79人）或者舒尼替尼（78人）。184剂量每天60mg；舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。 临床数据：184（蓝色） VS 舒尼替尼（黄色），有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下：   肝癌：有效率5%，控制率高达66% 坊间早就有传闻（大约2-3年前），肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快！ 小道消息永远比官方认可来的快，今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。 根据今年2月底发表的最新临床数据[2]，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。 临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg；三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。 临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%；但是，有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下：   肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待 在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3]，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：   对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗？其实，不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4]，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月，具体的临床数据如下： 联合PD-1抗体：控制率71% 这年头，啥药都想和PD-1抗体进行联合，看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好，结果还真不错！ 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 关于184的江湖传说，肯定还有更多，欢迎有心得粉丝留言，我们会及时分享给更多的患者，续写184的传奇，祝大家都好。 参考文献： [1]Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib […]

2017年6月6日发表的艾乐替尼和克唑替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的头对头比较研究中，艾乐替尼全面碾压克唑替尼。详情回顾这篇文章：【ASCO 2017】ALK阳性：艾乐替尼和克唑替尼一线之争。   当我们还在讨论它们的一线之争时，NCCN指南在2017年6月22号已经火速更新，确立了艾乐替尼的一线地位。 对比2017年第六版NSCLC指南，第7版更新内容如下：  NSCL -20   在一线化疗之前发现ALK重排：新增艾乐替尼作为1类治疗推荐并优先选择。 在一线化疗期间发现ALK重排：完成既定化疗方案，包括维持治疗或者中断化疗，采用艾乐替尼或者克唑替尼或者色瑞替尼进行治疗。    NSCL -21   ALK重排阳性患者疾病进展后，对于无症状病灶、有症状的脑部或系统性孤立病灶，新增“继续艾乐替尼”的治疗推荐。  MS-1 基于更新内容的讨论部分 为NCCN闪电般更新点赞，对于癌症患者而言，疗效更好的药物获批，不仅能延长生存时间，也将点燃他们坚持下去的希望。 *福利：点击本链接即可获取最新的非小细胞肺癌2017年第7版NCCN指南！   海普洛斯是全球领先的精准医疗和基因大数据国家高新技术企业，公司聚焦先进的液体活检、基因测序、人工智能等技术和数据分析方法，为肿瘤的病前、病中、病后提供精准的全程管理方案。海普洛斯的愿景是让每一个生命健康120年！

联用数据公布！

HER2基因扩增在乳腺癌、胃癌等肿瘤中常见，靶向HER2的靶向药已经很多了：赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等，而更新一代的靶向药：来那替尼、吡咯替尼等正在研究中，如果顺利，近期也将上市。 HER2基因扩增在未经治疗的肺癌中，并不常见，发生率低于2%，甚至低于1%。然而，在用过EGFR抑制剂后耐药的晚期肺癌中，有一部分病人是HER2扩增的。不少科学研究已经证明，HER2基因扩增是这类病人耐药的重要原因之一。 那么，针对这类人群（HER2基因扩增导致对EGFR抑制剂耐药的晚期肺癌），借用乳腺癌的老药，比如赫赛汀，会不会有效呢？ 今年的美国临床肿瘤学会议给出了一份数据： 21例晚期肺癌患者（EGFR抑制剂治疗后、HER2阳性患者），给予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。17例患者疗效可评估：7例部分缓解、2例疾病稳定、7例疾病进展、1例临床症状加重——有效率41%，疾病控制率53%。有3例患者出现了≥3级毒性：疲劳、神经病变和中性粒细胞减少症。 有6例有效的病人，疾病再次进展后进行了穿刺后活检，发现原来HER2阳性的病人中，有4例已经转变为HER2阴性了——从一个侧面说明，赫赛汀治疗把原来HER2基因扩增的癌细胞基本都杀完了，而其他耐药的细胞又长了起来。 无独有偶，一项法国的研究表明： 65例HER2基因突变导致HER2信号通路活化的晚期肺癌，接受了针对HER2的靶向治疗（赫赛汀=57例、来那替尼=14例、阿法替尼=9例、拉帕提尼=5例、T-DM1=1例，有的病友连续接受不止1种靶向药），总的有效率50.9%；而另外一组携带同样的突变，但仅接受化疗治疗的病人，一线化疗的有效率为43%，二线化疗的有效率为10%。 这是一位典型病人的PET-CT图像： 不管是红色圈出来的、还是蓝色圈出来的病灶都出现了明显的改善，代谢活跃度明显下降、肿瘤明显缩小。第一行是接受靶向HER2的治疗前（A/B/C），第二行是治疗1周期后（D/E/F），第三行是治疗2周期后（G/H/I）。 或许，有时候真的不需要把全部的希望都寄托在新药上。久经考验的老药，用的好，也是非常不错的。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191981.html [2]Mazières J1, Barlesi F2, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281-6 [3]Weiler D, Diebold J, Strobel K, Aebi S, Gautschi O. Rapid response […]

受贝达埃克替尼、恒瑞阿帕替尼研制成功的鼓舞，十多年来，国内的药企掀起过一阵研发和仿制小分子靶向药的狂潮，据不完全统计，至少有四五十个“XX替尼”目前正在全国各地开展各类临床试验，尝试治疗某种或某几种癌症——这“壮观”的场面，是绝无仅有的。 四五十个国产的小分子靶向药，研究了这么多年，到底有没有亮眼的成功呢？今年的ASCO大会，有三个药报道了它们的数据。 安罗替尼：非小细胞肺癌，三期临床试验成功 安罗替尼是正大天晴公司主打的小分子靶向药，去年的ASCO会议就曾因为治疗肉瘤，尤其是腺泡软组织肉瘤疗效显著而“大放异彩”，这次他们又发布了一个更重磅的消息：安罗替尼，三线治疗非小细胞肺癌，三期临床试验大获成功，不出意外地话，估计将获准上市。 让我们先看看这个临床试验吧：437例既往接受过2种以上疗法的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，EGFR或ALK阳性患者既往接受过靶向治疗，按2:1分成安罗替尼组vs安慰剂组，中位总生存期分别为9.63 vs 6.30个月，中位PFS分别为5.37 vs 1.40个月，ORR分别为9.18% vs 0.7%。 严重的不良反应：高血压(13.61%)、皮疹(3.74%)、高甘油三酯血症(3.06%)；应该说相比于其他抗血管生成为主的靶向药，副作用相对还是较小的。 疗效肯定，副作用可控，难怪公司信心十足：安罗替尼，或许近期就要上市了！ 呋奎替尼：肠癌，三期临床试验成功  呋喹替尼，是李嘉诚旗下的和黄公司研发的，在多种癌症中开展临床试验，本次宣布的是三线治疗肠癌的三期临床试验数据，临床试验是成功的，预计这个药，如果不出意外，近期或许也会上市。 让我们看看数据：416例既往接受过2种以上系统性化疗的转移性结直肠癌患者按2:1分成呋喹替尼组vs安慰剂组，中位总生存期分别为9.30 vs 6.57个月。 严重的不良反应：高血压(21.6%)、手足皮肤反应(10.8%)、蛋白尿(3.2%)、腹泻(3.2%)；副作用相对还是可控的，但是就数字上看，似乎副作用的发生率比安罗替尼大了一些。 当然，一个是治疗肺癌，一个是治疗肠癌，又不是头对头比较，严格上讲，不能下这样的结论。 索凡替尼：甲状腺，二期临床试验，喜忧参半  索凡替尼也是李嘉诚旗下的和黄公司的（人家就是有钱，一口气开发好几个药），是一个靶向VEGFR、FGFR1、CSF-1R，之前在神经内分泌肿瘤中疗效不错。 本次报道的是用于晚期甲状腺髓样癌和碘难治性分化型甲状腺癌，二期临床试验的结果：18例患者(6例甲状腺髓样癌、12例碘难治性分化型甲状腺癌)，4例患者部分缓解、客观有效，但有11例患者因不良反应过大导致给药中断。 严重的不良反应：蛋白尿(22.2%)、高血压(16.7%)、胆红素升高(5.6%)。   参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_182187.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185797.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181698.html  

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

今天再来说说这个抗癌新药——Napabucasin，针对肺癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和脑胶质瘤的效果很好，控制率最高超过90%。菠菜去年的时候就给大家科普过相关的临床数据，这几天ASCO年会更新了数据，再来看看。 和传统的药都不太一样，Napabucasin是一种全新的靶向药，靶点是细胞里面的一个重要的蛋白——STAT3。据说，这个药物可以直接消灭肿瘤里面的地位最高的一群细胞——肿瘤干细胞。这个药就长这样： 肿瘤干细胞是什么鬼？做个比喻，如果把肿瘤比作一个蜂巢的话，肿瘤干细胞就是里面的蜂王，级别最高，权力最大，天天没事就生娃，给蜂巢传宗接代。大家都知道，如果杀死蜂王，这个蜂巢就挂了。有研究认为，肿瘤干细胞就是具有蜂王功能的高级肿瘤细胞，如果我们可以杀死他们，肿瘤也就挂了。 Napabucasin据说是一个可以干掉这些个“蜂王”的新型抗肿瘤药物。 万癌之王胰腺癌-控制率92% 胰腺癌，被称为万癌之王，没啥好药，没啥好办法，极度难治，看看Napabucasin的战绩。 临床设计 招募71名晚期转移的胰腺癌患者。其中49名是初诊患者，22位接受过辅助治疗。患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（白紫+吉西他滨）。 临床数据 在可评估的60位患者中，27位患者肿瘤明显缩小，包括1位患者肿瘤完全消失，总的有效率45%；还有28位肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。具体见下图：   副作用 疲劳，电解质紊乱、腹泻、脱水和体重减轻，总体安全可控。 结肠癌-控制率83% 临床设计 招募82名晚期转移的的结肠癌患者，他们至少接受过一次系统治疗，包括32位患者之前就接受过FOLFIRI（+/-贝伐单抗）后来耐药。这些患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（FOLFIRI+/-贝伐）。 临床数据 在可评估的66位患者中，14位患者肿瘤明显缩小，总的有效率21.3%，包括1位患者肿瘤完全消失；41位肿瘤稳定不进展，疾病控制率83%。更重要的是，哪怕患者之前接受过FOLFIRI+/-贝伐单抗的化疗，联合Napabucasin还是会有效。具体见下图：   副作用 腹泻、疲劳、脱水电解质紊乱、腹痛、寒颤和体重减轻，总体安全可控。 非小细胞肺癌-控制率70% 临床设计 招募23位化疗或者靶向药耐药的非鳞非小细胞肺癌患者，一半以上的患者之前接受过至少3次系统治疗，全部使用过紫杉醇，更重要的是，有11位患者使用过PD-1、PD-L1抗体药物。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg）+紫杉醇。 临床数据 23位患者中，6位患者肿瘤明显缩小，有效率26%，还有10位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率70%。中位生存期高达11个月，很厉害了。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 乳腺癌-控制率50% 临床设计 招募50名晚期重度治疗的转移乳腺癌患者，一半以上接受过5种系统治疗，包括34位三阴乳腺癌。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的50位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，总的有效率20%，还有15位肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%。50位患者的中位生存期9.1个月。重要的是：对于三阴乳腺癌，有效率18%，疾病控制率47%。   副作用 常见的副作用包括腹泻，总体安全可控。 卵巢癌-控制率65% 临床设计 招募98名铂类化疗失败的晚期卵巢癌患者，这些患者都是重度治疗的患者，一半以上接受3.5次系统治疗。患者每天使用两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的76位患者中，15位肿瘤明显缩小，总的有效率20%，包括3位患者肿瘤完全消失；另外还有35位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率65%。98位患者的中位生存期9.3个月。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 脑胶质瘤-控制率55% 临床设计 招募11名初次复发的胶质瘤患者，之前没有使用过贝伐单抗。每天使用两次Napabucasin（每次剂量480mg）+化疗药替莫唑胺（TMZ）。 临床数据 在可评估的11位患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率44.4%，还有1位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率55.5%。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。   期待Napabucasin可以早日上市造福患者。 参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190954.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190886.html […]