2015年，我国新增癌症患者429万，281万人死于癌症。 这个冰冷的数字背后，是1400万人饱受癌症的摧残与洗礼。如果不是亲身经历，你可能无法想象身边竟然会有这么一个把疾病作为日常，徘徊在生死边缘的庞大群体。“恶性肿瘤已经位居中国居民死亡原因的首位，远超第二名心脏疾病与第三名脑血管疾病，随着人口增长和老龄化进程的加深，我国势必面临更加严峻的癌情。” “这一切，我们真的准备好了吗？” 《中国癌症大数据调查报告》 一直以来，咚咚肿瘤科都致力于为肿瘤患者及其家属提供肿瘤相关的解决方案。2017年初，咚咚肿瘤科获得“中国天使投资第一人”薛蛮子数百万天使投资，咚咚也正在积极布局未来，打造全方位的肿瘤医疗平台，一方面，我们为患者提供全球优选的治疗方案，直接对接患者的治疗需求；另一方面，我们搭建相似病历的患者社区，解决患者交流、求助、分享的心理需求。面对中国的汹涌癌情，我们相信，不管是咚咚肿瘤科还是1400万正在遭受煎熬的患者群体，都将迎来可期的未来。   肿瘤患者最大的悲哀：有药可用，但是没钱买药 之所以说癌症患者的未来可期，并不是没有依据的。随着人类对基因认知的逐步加深，特别是以基因检测为核心的精准医疗技术的发展，肿瘤患者的生存几率得到了大大提高。以肺癌为例，从2002年第一款肺癌靶向药物易瑞沙上市以来，EGFR突变的肺癌患者平均生存期已经由过去的几个月延长到如今的3-5年。在人体免疫方面，我们也取得了重要进展：近年来横空出世的免疫治疗（PD-1抑制剂）让肿瘤患者的生存期大幅延长。肿瘤不再是绝症，通过科学合理的用药，肿瘤已经逐渐转变为继高血压、糖尿病后的另一类“慢性病”。 种种治疗进展确实让我们看到了肿瘤治愈的曙光，然而从理想回到现实，我们却不得不面对这样悲哀的现状：抗肿瘤药物的高昂价格让大部分患者望而却步。以上文提到的PD-1抑制剂Keytruda为例，100mg/瓶是26000人民币，每年的费用高达50万人民币；另一款目前治疗肝癌有效率最高的靶向药乐伐替尼，每月仅购药就需20万元！堪称天价的治疗费用是中国患癌家庭不可承受之痛。 正是这份爱莫能助的感受，促使我们不断提出高昂治疗费用的解决方案。基于患者的需求，咚咚肿瘤科希望打造一个我为人人、人人为我的抗癌互助平台。 抗癌互助模式并不是新鲜事，在保险行业其实早已启航，被称为互助保险，并且有多家企业已经涉足，但是同时也暴露出诸多问题，例如平台篡改投保人数、挪用保险资金、核保信息伪造等问题。 有了前车之鉴，因此，咚咚肿瘤科决定利用区块链不可篡改和可追溯的特性来解决上述问题，让数据可查询公开透明化。   筹款圈做肿瘤大病互助的很多，而我们是癌友圈第一个做互助的 到底怎么理解咚咚肿瘤科互助保险这一概念，而它在用户的治疗中又担任着什么角色呢？ 相互保险指的是具有相同风险保障需求的群体，通过订立合同成为会员，并以缴纳保费形成互助基金，由该基金对合同约定的事故发生所造成的损失承担赔偿责任的一种保险活动。这个概念听起来非常悬乎，而事实上它的模式已经非常成熟，在欧美国家有100多年的历史。互助保险的雏形通常建立在相同的风险，共同的关系网络之上。例如，美国一些由资源带动起来的小镇，镇上都是朝夕相处的工友，他们有很强的关系网络，为了抵御死亡、伤残带来的风险而形成互助关系。 对于生存及健康的追求，是人类最基本的生物本能，也是互助保险得以发展的温沃土壤。发展到现代，成熟的互助保险已经具备了各种不同的模式，成功占据了欧美市场约30%的保险份额，但相同的社群及对生存和健康的本能追求永远是互助保险的根基所在。 在咚咚肿瘤科，我们的用户恰好契合这两个共同的属性。咚咚互助平台的最大基础就建立在咚咚肿瘤科20万+用户构建成的患者社群之上。截至目前，咚咚肿瘤科平台月交易量超过万笔，由于疾病的特殊性，几乎每一位用户都是为健康而奋斗的高频使用、高频消费用户。在这个社群里，大家因为共同的目标而结成了相对稳定、互相信任的的关系网络，而且社群成员对健康都非常敏感。通过“区块链+互助”模式来满足平台客户的需求，打造一个咚咚互帮互助生态，让互助与最佳的诊疗服务相结合。 “互助保险的基础一定是建立在有相同需求用户的社群上，如果单纯地把互助保险作为一种保险的消费形态，将会与互助的理念背道而驰，导致不相关需求的人群帮相关需求人群买单的恶性循环，最终互助基金将面临崩塌的风险。” 咚咚肿瘤科创始人这样说。   区块链技术：全新的互助模式，保障完全透明的互助保险新体验 提到区块链技术，互联网前沿的创客们一定会兴奋起来，区块链作为一种新兴的数据分布式存储模式已经在越来越多的领域和场景得到应用，但是我们认为现阶段区块链与金融和保险结合是最有可能落地且能持续的模式。 作为新兴事物的互助保障在发展中面临许多问题，例如资金的监管问题。由于互助保险的发起组织对保险参与者而言并不是完全透明的，资金的总体规模及资金用途都依赖于发起组织的信息披露。不透明的资金情况造成的信息不对称是互助保险面临的最大问题。 此外，互助保险的赔付标准、赔付时效等都存在人为标准制定的问题。而这些都可以通过智能合约处理，达到公开透明，智能赔付。 ● 区块链怎样与互助结合？ 互助能够利用互联网技术极大降低普通人之间的互助成本，但它也有一些潜在的问题，比如用户隐私泄露担忧、信息的公开透明、拒赔不公等。而区块链技术很好地解决了这些痛点，首先利用密码学技术对用户隐私信息加密；信息的公开透明体现在区块链账本基于共识的存储保证数据不可篡改，所有交易记录可供查询；针对拒赔不公，把互助保单规则和执行流程用区块链智能合约的形式予以固定，一切都由程序执行，就可以排除人为因素，保证了每一个参与者的权益。 ● 互助智能合约 本质上来讲，互助就是一份合同，参与各方依照合同的内容，对于发生的意外，按照合同的约定自动执行。其逻辑和区块链上的智能合约天然匹配，我们将互助的整套流程编程为智能合约部署到区块链网络，当理赔事件发生时，投保人无须申请，智能合约会按照所规定的理赔条件，实现自动核保，保单自动理赔，结合区块链数据真实、不可篡改的特点，可有效简化互助保单理赔处理流程，降低处理成本及索赔欺诈的概率。 ● 区块链浏览器数据公示 在不涉及隐私的情况下，区块链浏览器可以实时查看整个区块链网络存储的数据信息，包括区块信息（Block）、账户信息（Account）、交易信息（Transaction）、 合约信息（Contract）等。在互助保单层面，用户可以在区块链浏览器公示中查看总金额，参与人数，以及发生理赔时保单智能合约的执行信息。   未来可期 “咚咚肿瘤科是一群由相同需求，自发形成的团体，在管理成本、运营成本上会比商业推广形成的团体成本更低、效率更高。在如此巨大的市场下，相信互助保障模式与咚咚肿瘤科的结合一定能擦出绚烂的火花，但我们更希望借助互助保障这种低门槛的保障模式，让更多的肿瘤家庭受益，同时也希望建立一个肿瘤行业生态，让互助金在这个生态圈内得到更透明、更合理的使用。” 咚咚肿瘤科创始人介绍说。未来可期，咚咚团队一直在努力。   亲爱的网友，您对咚咚开展互助保险有什么看法？欢迎在文章评论区留言，说出你的观点。

利用细胞的RNA降解系统来唤醒身体杀伤肿瘤细胞的能力

部分病友确诊恶性肿瘤后，会非常紧张地问医生两个问题：这个病会传染么？这个病会遗传么？ 一般情况下，为了消除病友的紧张和焦虑，同时绝大多数情况下也是属实的，医生会回答：癌症不会传染，癌症也不会遗传，请您放宽心，配合治疗。 但是，如果较真起来，以上的说法还是有一些例外情况的：   癌症不会传染！   从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上，从而B也得了和A一样的癌症，从来没有过！ 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的，而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒，导致宫颈癌的HPV病毒，引起鼻咽癌的EB病毒等。   癌症大多数不会遗传！   但是，的确存在少数（5%-10%）的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变，那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因（当然不是100%啦）。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因，那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系，咚咚肿瘤科已经发过专门的文章：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 BRCA胚系突变一般常见于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，如果有家族病史的，可以查下这个基因。而且有部分其他癌种也会出现BRCA体细胞突变（万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙），如果铂类化疗敏感，可以查下BRCA突变，用相应的PARP抑制剂靶向药，现在也有临床试验招募，具体可以联系咚咚助手小紫微信号dongdonglczm。 今天，我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病：Lynch综合征。   1：什么是Lynch综合征？ 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病，被称为Lynch综合征。 这4个基因是：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关，因此统一称为DNA错配修复基因，简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟？ 对的，我们讲了半天的dMMR检测、MSI检测这类PD-1疗效预测，其实测的也是这4个基因。 dMMR检测的这四个基因直接对应的蛋白，基因检测套餐中的dMMR检测就是直接检测基因（如果有对照也可以检测是否胚系突变）。MSI检测特殊一点，是检测这几个基因上的位点，比较好解读。 这4个基因有任何一个发生了缺失突变，对于病人而言，他是幸运的，意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的，有上述任何一个基因缺失突变的，他的直系亲属该紧张了，要担心这个病人会不会是Lynch综合征，以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变，就是从娘胎里带来的基因突变，这种突变在全身所有的细胞都有（正常细胞和癌细胞都有）；而体细胞突变，一般特指的是癌细胞自己产生的突变，正常细胞是没有这种突变的。 那么，如果我们把肿瘤送去基因检测，测出来A突变；然后我们又把正常细胞（比如抽血送点白细胞去）测一下，发现没有A突变；那么这个A突变就是体细胞突变；如果正常细胞也有，那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因，假如至少有1个发生了胚系突变，那就是Lynch综合征。   2：Lynch综合征与癌症的关系？ 假如真的发现自己患有Lynch综合征，到底有多大的概率会得癌呢，会得什么癌呢？下面这张图，列出了清清楚楚的数据：   Lynch综合征的患者：75岁前，出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险，得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是：肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤，子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤，肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤，以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。   3：什么样的病人应该筛查Lynch综合征？ 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查，有家族史的卵巢癌也可以考虑筛查。 一般来说，肠癌做病理或者免疫组化时会做dMMR检测（部分医院会升级做MSI检测），如果有突变缺陷或者MSI高度不稳定可以考虑PD-1抗体治疗。同时，启动对正常细胞的MMR基因分析，如果正常细胞也有MMR基因突变，然后再排除一下特殊情况，基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查，提前预知癌症风险，提前做好定期的体检和干预。   参考文献： Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a […]

自2015年上市以来，PD-1抗体就是抗癌圈当中无愧的C位，适应症广、副作用小，唯一的问题就是有效率低。 于是PD-1联合试验层出不穷，有效率提高的同时，副作用的发生率也提高了。而且，随着PD-1从临床试验走进真实情况，很多患者身体条件远比临床试验中的复杂，出现了不少罕见、可能危及生命的副作用。 我们已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、细胞因子风暴以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！（后续处理方案：大救星：这药能解PD-1致死性副作用） PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 警示：使用PD1要当心细胞因子风暴！ 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 近日，Barbacki Ariane等人报道了一例帕博利珠单抗引发Ⅳ级中性粒细胞减少症的案例，丰富了免疫相关血液系统副作用类型[1]。 本次报道的主人公是一名73岁的老年女性，Ⅳ期肺腺癌，PD-L1表达高达90%，妥妥的强阳性。但是，患者有自身免疫性肌炎和克罗恩病病史，曾经分别持续使用强的松和甲氨蝶呤进行治疗。而且，患者同时还有内分泌疾病的小问题——甲状腺功能减退。 所以，肺癌的一线治疗还是选择常规化疗——卡铂/培美曲塞，但因治疗效果不佳，准备使用PD-1。 治疗前，检查结果显示中性粒细胞计数正常。在PD-1首次注射的2周后，患者的中性粒细胞开始出现下降，但仍处于正常范围内，所以这种现象并没有引起足够的重视，患者又接受了第二次的PD-1治疗。 但是，第三次治疗前的常规检查却令人大吃一惊，患者的中性粒细胞计数，结果为0！ 医生坐不住了，赶紧开始用药：激素、粒细胞集落刺激因子、免疫球蛋白和环孢素A，也开始抗生素经验性用药。幸运的是，升白治疗的12天后，患者严重的中性粒细胞减少状况终于得到了控制。3个月后的随访中，即使激素逐渐减量也再没有出现中性粒细胞减少症的复发，而且，肺癌也得到了稳定的控制。 近年来，在PD-1副作用报道中，中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，且从未超过3级，类似病例在PD-1和lCTLA-4中出现过[3]。 这名患者是幸运的，最终摆脱了严重副作用的困扰，肿瘤也得到了稳定的控制。 但是这种副作用还是非常罕见，PD-1常见副作用有哪些而且应该怎么处理呢？ 发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度；持续时间也不定，三五天到者两周的都有；有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不住可以吃药或者使用退烧针。 疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药（奥施康定、吗啡或者别的止疼药）控制，生活质量还是第一位的。 胸水：有好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。如果患者在使用之前就已经有胸水，请警惕PD-1用后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多，影响了心肺功能，建议抽掉。 血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。注意观察就好，像文章中的中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，非常罕见。 更多详情请看： PD-1抑制剂有哪些副作用？怎么处理？ 老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 学霸患者遇上“最难癌症”：看她如何征服罕见副作用，实现抗癌大逆转！ 对于那些有自身免疫性疾病或者器官移植病史的病人来说，选择肿瘤免疫治疗须谨慎，PD-1未必是最好的治疗方案。   参考文献： [1] Ariane, B., et al., A case of severe Pembrolizumab-induced neutropenia. Anticancer Drugs, 2018. [2] Turgeman, I., et al., Severe complicated neutropenia in two patients with metastatic […]

最近文章留言中，常常出现一些基本概念和“似曾相识”的老问题。 肿标升高了不少，是不是耐药了呀？什么时候换药？ PET那么贵，是不是比CT好，要不要每次复查都做一个PET？ 基因检测，这么多公司，这么多套餐，选哪个好？ 贝伐单抗（或者索拉非尼/安罗替尼等）也是靶向药，是不是也要先做一个基因检测呀，测哪个基因？ 基因检测没有组织了，用血液代替靠谱么？ 这种时候，还是推荐咚友从最基础的文章开始看起：诊断癌症的第一天，就该知道的十件事 然后再扩展到基础但是更有针对性的文章： 破95%的抗癌骗局：就看这5句话 十大最常见肿瘤标志物：逐一解析 癌症基因检测，你最该了解的十大问题！ 肺癌治疗手册：做了那么多检查，你知道它们的用途吗？ 今天，我们再来做个汇总，针对咚友常问的问题，来个关键词对应回复。建议收藏本文，方便需要时快速搜索关键信息。 一、肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除了长在身体表面的肿瘤（如恶性黑色素瘤），大多数癌症都看不见、普通病友也摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT吧，而且CT还有辐射。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的，普通的细胞一般不分泌，因此可以通过血液中这些蛋白质的含量的高低，来判断肿瘤的大小和多少。 但是，这里面有三个问题： 1：并不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质。因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，很晚期了，但是肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤等少见的软组织肿瘤，没有公认的合适的肿瘤标志物。 2：正常的细胞，并不是一定不分泌这些蛋白质。也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个肿瘤标志物，仅高出一点点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.25之类），然后四处就医，反复检查的闹剧。 3：检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院、仪器、方法，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，可能的误差也是很大的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.25，很可能只是测量误差，紧张个锤子！ 综上所述，对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，同时也要留意特殊情况。 健康人：体检发现单独一个肿瘤标志物升高，升高的幅度很小（比如在1-2倍以内），又没有什么症状——这种情况可以当做没看见，或者过一阵再复查。 举例说明：患者是多年的乙肝携带者，AFP升高了一点点（40多，正常值是25），查腹部B超没有发现问题；三个月后复查，AFP又升高了一点点（60多），B超、MRI没有问题；又过了三个月复查，AFP达到了90多，B超、MRI还是没有问题——最后，患者接受了一种有创的、略贵的检查：动脉造影！果然，在肝脏的一个角落，发现了一个5毫米左右的小结节，手术切除以后病理证实是非常早期的肝癌。 肺癌患者：其他癌症的指标升高，动态变化，有时候或许也有意义，要结合具体情况来看。 二、PET：该出手时就出手，不要过度医疗 常规的影像学，比如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等静态参数，但是不知道肿瘤到底是死是活，以及肿瘤的生长繁殖能力如何。这就会给一部分患者造成困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗有没有疗效呢？另一方面，对于一部分特别焦虑的患者，肺部发现了癌症，那么脑子里、肚子里、骨头上有没有病灶呢？ 要想全身上下都查一查有没有肿瘤，同时还想知道肿瘤的战斗力、活性如何？光靠传统的影像学，是不够的。PET就是最近二三十年来发展的一种新手段，通过同位素标记葡萄糖。因为癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？ 且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 1：贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄七八千，近万的人民币就花出去了。 2：有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；核辐射，是会致癌的。 3：有的肿瘤，PET看不见，也是会漏掉的。比如消化道的较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，建议结合病情需要，科学理性地选择影像学检查，必要的时候，再考虑PET：该出手时就出手，但不要过度医疗！   三、基因检测：为什么做，怎么做 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但是架不住需求大，所以我们再统一回答出现率最高的5个问题。   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌，用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤，用维莫非尼；KIT基因突变的白血病、胃肠间质瘤，用格列卫等等。 提示化疗的敏感性 TMB分析是否适合PD-1治疗：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 用于疾病的复发和耐药的监测： 提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌、子宫内膜癌（林奇综合征）；乳腺癌、卵巢癌等。 2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做特定癌种指南推荐的若干个基因就行了，几个到十几个不等。各种肿瘤，到底需要测哪几个基因，各大指南都有详细的规定，咚咚肿瘤科APP上也准备了相应的套餐。 部分经济有余力的病友，想寻求更多跨癌种用药或者PD-1治疗，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，做TMB分析，也是有道理的。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | […]

PD-1治疗自2015年以来一直都是人们讨论的热点，适应癌种广、能持续有效、副作用比化疗小，唯一的毛病就是有效率低——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 众多PD-1联合疗法层出不穷，之前，咚咚已经报道过PD-1的得力助手——AM0010，通过强化肿瘤免疫而强化PD-1的治疗效果。今天，我们来看下PD-1联合一种神奇的DNA疫苗的临床试验结果。 前列腺癌，是伴随生活质量提高人均寿命不断延长不可避免的存在，近年来发病率不断上升。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是非常棘手的类型，目前药物平均只能延长患者3到4个月的寿命。那么，PD-1在治疗此类病人中，是否同样效果出色呢？ 之前的研究已经表明，虽然PD-1联用恩杂鲁胺有一定的治疗效果，但是免疫治疗的单药疗效却还未得到明确证实[1, 2]。还有其他的免疫药物可以提高PD-1在肿瘤治疗中的抗癌活性吗？ pTVG-HP疫苗就这种走入科学家的视野，它是一种DNA疫苗，由编码前列腺酸性磷酸酶PAP的基因构成，能够在病人体内表达前列腺酸性磷酸酶，进一步激活病人免疫系统的抗肿瘤活性。之前的研究已经证明，pTVG-HP疫苗的使用，能够增强循环肿瘤细胞上PD-L1的表达[3]。 说干就干，这个临床试验找了26名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者平均年龄73岁（前列腺癌患者一般年龄都比较大）[4]。 患者们被随机分到两个治疗组，虽然都是PD-1联合pTVG-HP疫苗，但是用法不同。第一组是两种药物同时联用；而第二组是先用pTVG-HP疫苗治疗10周，在第12周时再开始使用PD-1，具体研究设计如下图： 在疗效方面，两组间的无进展生存期并无显著性差异，平均无进展生存期为5.7个月，期待后续总生存期的数据公布。其中，同步组和先用疫苗组中分别有80%和33%的患者出现了肿瘤缩小，两组分别有61.5%和8.3%的病人出现了血清PSA指标下降（图B，蓝色是同步组）。同步组中，有一名病人出现了PSA的完全缓解，有3名病人PSA指标下降幅度超过了25%，这3名病人中的2人同时也出现了肿瘤组织的缩小。 研究人员还分析了两组病人转移灶中的CD8+T细胞浸润情况和肿瘤细胞PD-L1的表达情况，结果发现无论是CD8+T细胞浸润还是肿瘤细胞PD-L1诱导表达，都仅见于同步组（下面那排），而这可也能是同步组治疗效果更佳的原因。 在免疫相关副作用方面，4级不良反应没有，3级不良反应包括了疲劳、肾上腺功能不全、腹泻、肝炎、胰腺炎和晕厥，每种不良反应均为1例，其中腹泻患者在使用PD-1治疗46天后因多器官功能衰竭而去世。本次临床研究证实，同时使用DNA疫苗和PD-1单抗时，效果比较好，我们期待稍后公布的总生存期数据。相信这种免疫激动剂联合PD-1抑制剂的治疗方法也将越来越受到人们的重视，并在未来的肿瘤治疗中发挥不可忽视的作用。   参考文献： [1] Graff, J.N., et al., Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2016. 7(33): p. 52810-52817. [2] Beer, T.M., et al., Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive […]

有时候，抽烟也是一种福气——EGFR突变患者使用PD-1治疗，抽烟的有效率20.6%，不抽烟的1.9%，差了十倍！ 对肺癌患者来说，如果有EGFR或ALK等敏感基因突变是非常“幸运”的，这意味着可以吃多种靶向药（易瑞沙/9291/克唑替尼等），有效率高，副作用小，一天吃一两次药就能控制住肿瘤。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，彻底改变了多种肿瘤的治疗格局，给无数患者带来了“治愈”的希望。临床数据表明：PD-1抗体药物使16%的晚期肺癌患者活过5年（非EGFR突变），详情请看：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 既然PD-1效果这么好，那么，对于EGFR/ALK突变的患者来说： 靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 理想很丰满，现实很骨感。不少临床数据表明：这些耐药的患者使用PD-1抗体治疗，效果很差，有效率甚至不到3%，甚至存在爆发进展的风险！ 详情参考： 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 不过，最近，一个新的临床数据给EGFR/ALK突变患者带来了一些希望[1]： 抽烟的EGFR突变患者，靶向药耐药后，PD-1治疗的有效率高达20% 这份来自意大利的临床数据，包括了1588位肺癌患者。值得一提的是，这些患者是通过扩展性用药项目（Expanded Access Programe，简称EAP）获得的免费用药，EAP是药厂为了让不能参加临床试验的患者有机会试用新药而进行的特殊项目，真希望我国也能有这样的通道。   临床设计：   招募1588位3B-4期非鳞非小细胞肺癌患者，要求患者至少是一次全身系统化疗失败，而且身体各项指标（肝肾功能等）符合PD-1的用药标准。其中，102位患者有EGFR突变，包括：51位患者从来没有抽过烟，34位患者曾经/现在抽过烟。PD-1抗体Opdivo治疗，剂量是3mg/kg，2周一次。   临床数据：   EGFR突变 VS 不突变，有效率8.8% VS 19.6% 在这些患者中：有102位EGFR突变的患者，使用PD-1治疗的有效率只有8.8%；EGFR不突变的患者有1293位，PD-1治疗的有效率高达19.6%。所以，从总体来说，EGFR突变患者用PD-1治疗的效果比较差。 但是，如果考虑这些EGFR突变患者是否抽烟，会得出很不一样的结论。   EGFR突变患者：抽烟 VS 不抽烟，有效率20.6% VS 1.9% 在这102位EGFR突变的患者中：有51位患者从来不抽烟，使用PD-1治疗之后，只有一位患者有效，有效率1.9%，中位生存期只有5.6个月；有34位患者曾经抽烟或者现在依然抽烟，PD-1治疗后，7位患者有效，有效率高达20.6%，中位生存期高达14.1个月。 所以，对于EGFE突变的肺癌患者，抽烟 VS 不抽烟，有效率差了十倍，抽烟的患者可以考虑PD-1治疗，而不抽烟的患者基本不用考虑，有效率只有1.9%。   抽烟 VS 不抽烟，有效率21.5% VS 9.2% 在这些EGFR没有突变的患者中：有305位患者从来没抽过烟，PD-1治疗的有效率只有9.2%；1125位患者曾经抽过烟或者现在依然在抽烟，有效率高达21.5%。所以，从来不抽烟的患者使用PD-1治疗的效果比较差。 对于不抽烟的305位患者来说，EGFR突变的患者有效率只有1.9%，EGFR不突变患者的有效率也只有11%，都比较低；而对于抽烟的1125位患者来说，不管是否有EGFR突变，有效率都在20%以上。 具体数据如下：   所以，根据这个临床数据，非鳞非小细胞肺癌患者对PD-1治疗的敏感性如下： 抽烟EGFR野生型患者（22%）>抽烟EGFR突变患者（20.6%）>不抽烟EGFR野生型患者（11%）>不抽烟EGFR突变患者（1.9%）   咚咚提醒   […]

在癌友圈里，从不缺少奇迹。 在病友群（微信/QQ群/论坛等）里，经常听到各种“神话故事”：某某某吃了哪个半仙的中药，治愈了晚期癌症，以前躺在床上动不了，现在可以给家人做饭了；还有某某某单纯靠食疗，已经活了20年；XXX练习了某种气功，每天去公园打坐，为自己延长了10年寿命…… 对于这类“神话故事”，我们基本无从考证，既无法证实，亦无从证伪；有时候，是病友间的一种互相鼓励和正能量的暗示；有时候，也可能是医托别有用心的渲染和烘托…… 今天，我们来说一个真人真事，有理有据，并且公开发表在国际权威杂志上的病例：一位晚期肺癌患者，依靠靶向药+放化疗+手术，成功地活过了10年！ 该病例发表在2015年7月的《欧洲呼吸杂志》。虽然，距现在已经进三年之久，但这个治疗经历还是值得广大病友参考，10年，对于任何一位晚期肺癌患者都是不容易的，何况这位在十几年确诊的患者，当时也是缺医少药，不像现在有这么多靶向药和免疫治疗药物。PS：这个杂志是欧洲呼吸协会的官方杂志，绝对是肺癌领域排名靠前的顶尖杂志。 这位患者是一位60多岁的老奶奶，来自法国，主治医生是大名鼎鼎生Jean-Charles Soria教授，下面是这位患者的治疗经历： 2005年1月，她被诊断为晚期肺腺癌。那时候，距离第一代肺癌靶向药易瑞沙/特罗凯上市刚刚过去几个月。这位老奶奶从53岁学会抽烟，不给在58岁的时候就戒掉了，平均每天5-6根，有高血压，还在1999年的时候就做了子宫切除术。 奶奶确诊的时候发现的时候，分期是T4N1M1a，还有心包积液，可以说情况非常的不好。那时候，靶向药还没有在法国上市，医生给她做了6个疗程的化疗。2006年11月，疾病进展了；接下来，医生安排了穿刺活检，并做了基因检测，发现EGFR基因突变（19号外显子缺失突变）。 不过，医生并没有给她用易瑞沙、特罗凯这样的靶向药，而是用了一种HER2抑制剂，来那替尼（对的，这个药10多年前就已经在开发了，直到最近才看到胜利的曙光）。用了3个月，老奶奶腹泻了3个月，肿瘤还进展了。然后又用了3个疗程的培美曲塞化疗，肿瘤最终还是长大了。 这时候，老奶奶的情况比较危险了，靶向药无效、化疗无效，身体越来越差，怎么办呢？主治医生决定“死马当活马医吧，尝试新的临床试验用药，万一成功了呢？ 于是，老太太入组了一个新药临床试验，新药叫做BMS690514，这是一多靶点的靶向药，靶点包括（EGFR、HER2、HER4以及VEGFR等。不过，后来由于副作用太大，停止研发。老太太用药后，出现了腹泻、高血压、毛囊炎等副作用，药物减量25%。不幸的是，没用多久，老太太心脏病又犯了，被迫停药1个月，先保护心脏啊。心脏病控制差不多了，BMS690514再次减量25%——幸运的是，这个药物对老奶奶有效，用药15个月后，肿瘤缩小了。 随后，主管医生跟患者和家属商量，脑洞大开，进行了一个冒险的决定：既然大部分病灶都缩小了，我们可以做个手术，把剩下的肿瘤切掉，同时把纵膈里不容易切的转移性淋巴结做了放疗。奇怪的是，术后病理提示：EGFR突变消失了—-做完手术和放疗以后，老奶奶又接受了5个月的辅助治疗，然后停止治疗，回家休息。 非常不幸的是，1年以后，肿瘤又复发了，而且双肺都是。这该怎么办？主管医生仔细分析了一下认为：虽然手术后EGFR突变消失了，但是2006年的时候的确是有突变的，老太太岁数这么大，已经做过手术、放疗、化疗，估计身体扛不住再次化疗。为了保险起见，还是吃点靶向药吧。 于是，老奶奶开始了靶向药的征程。先试试易瑞沙，结果一个月之后，肿瘤继续增大，易瑞沙无效；主管医生并没有放弃，决定换一下特罗凯（那时候AZD9291之类的还没上市）——神奇的事情发生了： 易瑞沙无效，但是特罗凯是有效，这一下，老奶奶又疾病稳定了3年多，跳广场舞。 到了2013年10月，肿瘤再次进展。幸运的是，这时候肺癌神药AZD9291开始做I期临床试验了。毕竟在这里呆了八年了，主管医生先给老奶奶试了一下——不愧是新时代的“神药”，肿瘤被控制住了，缩小了30%以上，这样的效果一直保持到作者发表该论文的2015年7月。 从2005年确诊，到2015年7月，10年过去了，老奶奶经历了多种化疗+手术+多种靶向药，依然依然精神矍铄，生活自理，并且可以完成大部分的家务劳动。 厉害了，了不起的法国老太太！ ‍咚咚点评： 1：确实有部分患者，没有EGFR突变，也用特罗凯有效。很可能就是老太太这种情况，因为肿瘤异质性的缘故，两次检测结果不一样，最后用了特罗凯还是效果很好的，三年稳定真的很厉害了。之前有位病友也是没有EGFR，用了特罗凯，有效一年多了：病例分享：肺鳞癌患者没有EGFR突变，特罗凯依然有效！ 2：归根到底，肿瘤是一种难治的疾病。对于癌症患者和家属来说，多了解新药信息，真的很有用。万一你碰到了一个开明的主治医生，那就更幸福了，或许还能有机会入组临床试验。文章中的老太太，就是这么幸福；国内的肿瘤患者，不容易…… 3：从2013年的I期临床到2017年到中国上市，AZD9291的火箭速度也带来了火箭价格……还好我们还有国产9291，可以参加免费用药的临床试验，部分咚友已经开始用药，我们期待老奶奶的奇迹也在他们身上发生。具体临床数据可以看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 如何参加咚咚临床试验？联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs详细咨询。 参考文献： Kempf E, Planchard D, Le Chevalier T, Soria JC. 10-year long-term survival of a metastatic EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patient. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):280-2.

一直以来，关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2]，然而去年12月，一个突发新闻让人心底一凉：突发：抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败！这类癌症的治疗策略将重大调整！ PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/贲门癌，二线治疗使用PD-1，效果跟化疗差不多？ 这是怎么回事呢，今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-061），重新说一下总结和最新进度。   ‍临床设计： 本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心，招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1：1的比例随机分配到PD-1组（帕博利珠单抗，每3周200mg）和化疗组（紫杉醇，在第1、8、15天使用80 mg/m2，4周一个疗程）。 最终，有570人完成了至少一次的治疗，PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性（CPS≥1分），PD-1组和化疗组分别是196人和199人。   ‍临床结果： 直到试验截止时，中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面，PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月，PD-1并没有表现出明显的优势。然而，在12个月生存率方面，PD-1组和化疗组分别为40%和27%，而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。 虽然中位总生存期没有变化，但是18个月生存率用PD-1比化疗更好，说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。 重点来看下这395名PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的数据： PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%，完全缓解率分别为4%和3%，两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是，PD-1的疗效更为持久，两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。 总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡，PD-1组和化疗组为177人（90%）和184人（94%）。在这部分病人的中位无进展生存期方面，PD-1组为1.5个月，而化疗组为4.1个月，PD-1还不如化疗？不过在12个月无进展生存率方面，两组分别为14%和9%，PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。 在治疗相关副作用方面，结果在意料之中，PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血（2%）和疲劳（2%）；化疗组为中性粒细胞计数下降（10%）和中性粒细胞减少症（7%）。 总体来说，和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比，PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势，但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较，说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。 另一方面，PD-L1阳性（CPS≥1分）患者16%（化疗组14%），可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌，咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗，具体看文章：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 不过，极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测：PD-1又有新预测指标，MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效！（可在APP最上面搜索栏输入“MSS”） 一线治疗方面，PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%，具体可看：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者（可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的），有需要的可以联系小紫报名。 基于以上临床试验的结果，胃癌患者（无HER2扩增情况）的PD-1使用策略或可改为： 确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况，如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗；如不存在上述情况，考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗，也可以在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测。     参考文献： [1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): […]

近年来，随着研究的不断深入和临床实践的陆续开展，PD-1单抗在非小细胞肺癌的治疗上发挥了重要的作用。而随着人们对精准治疗要求的不断提高，究竟哪些人适合用PD-1单抗呢，哪些人不适合呢？ 之前的回顾性分析似乎证实了EGFR突变患者不适合用PD-1单抗，如图所示，下面EGFR突变患者，二线治疗用化疗，或者是其他三种最常见的PD-1/PD-L1抑制剂（O/K/T），治疗效果基本没有区别。 而且，甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变，用PD-1治疗后爆发进展。 参考文章：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展   既然这样，如果一开始EGFR突变患者就用PD-1抗体，会不会效果更好呢？ 近期，Lisberg A等人报道了针对初治EGFR突变肺癌患者使用帕博利珠单抗（K药）的Ⅱ期临床试验数据（NCT02879994）[1]。   临床设计： 招募从未用过EGFR酪氨酸激酶抑制剂，存在EGFR突变且PD-L1阳性（≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者。帕博利珠单抗治疗按照每3周200mg的剂量进行给药。   临床结果： 计划招募25位患者，但是目前已经入组的11位患者数据并不理想，入组因此中止。 这11位患者中，82%是首次接受治疗，64%存在EGFR敏感突变，73%存在PD-L1高表达（大于50%）——最终，仅有1名病人获得了客观疗效，ORR仅为9%！而且事后的验证检测也显示，试验前针对这名病人存在EGFR突变的判定是错误的。 EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释主要是这两个： 1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。 2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。   不良反应： 1名患者出现了3级免疫相关的转氨酶升高，导致治疗中止。另一个患者经历了疾病进展后持续存在的2级免疫相关的肾功能不全。还有一名患者因肺炎死亡。 虽然副作用并没有特别高，但是对比初治EGFR患者一线用靶向药的副作用比例，这个可以说毫无竞争力。更不用说几乎0%的有效率了（唯一有效的后来检查发现EGFR阴性）。更何况现在，PD-1单药一个月少说好几万的治疗费用，EGFR靶向药只用几千，而且大部分进了医保，获取难度也低得多。   参考文献： [1] Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naive Patients with Advanced NSCLC. J Thorac Oncol, 2018.

为ALK阳性非小细胞肺癌的中国患者提供了新的药物选择

对于肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。 肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌，确实是一个令人难以接受的事实。 而幸运的是，随着肿瘤医疗研发的不断加速，近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破，近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼（AZD9291，商品名泰瑞沙）让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。 今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。   EGFR突变，上帝送给中国人的礼物   在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。 然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。 第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？面对实际病例应该怎样分析，如何应对？ 今天，我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。   9291耐药，耐药原因是什么？   首先，制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型，我们将其分为以下两种：   EGFR之外的突变 EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。 总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。   EGFR之内的突变 引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。除了C797S，还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。 当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。   9291耐药，知道原因怎么做？   说完耐药原因，再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。 到目前为止，肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践，对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案：   奥希替尼与其它药物联合使用，推迟或克服耐药 联合使用顾名思义，就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物，达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到，癌细胞总是倾向于产生新的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。 有基础研究显示：单独使用奥希替尼处理T790M突变的肿瘤细胞134天后，开始出现耐药，而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。 小鼠实验中，T790M肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药，接着联合司美替尼使用后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小。 奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，分三个组： 奥希替尼联合PD-L1单抗； 奥希替尼联合司美替尼（MEK抑制剂）； 奥希替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）。 第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，其他两组数据暂无，期待相关的试验结果尽快公布，为患者提供更多的选择。   间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式 在针对奥希替尼耐药的探索中，存在这么一种尝试：奥希替尼起效后，换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗，或者降低计量服用，可以推迟耐药突变的发生？ 有研究表明采用药物抑制时，癌细胞对药物产生了依赖，治疗过程中突然停药，会让癌细胞一下子不适应，进而逐渐死亡。 这听起来挺神奇，但的确有一定的理论支持。 如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效；又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞，将ALK抑制剂除去，癌细胞增殖受阻，导致癌细胞死亡。 有人大胆尝试类似方法，虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药，但作为个案，完全没有经过严谨科学的临床试验论证，我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。 至少在目前，这个方案暂时缺乏权威认证，不宜使用。   开发新药或老药新用，克服耐药 本文前部分提到，引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。 去年，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道（详情看：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者）。 所谓反式，指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上，之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式，指的是两个突变在同一个染色体上，这种情况就比较棘手。具体顺反式问题，基因检测公司可以搞定。 […]

对于肺癌患者来说，PD-1治疗目前成了标准治疗方案[1]。随着PD-1治疗的逐渐普及，我们发现了PD-1越来越多神奇的副作用，有些罕见但是不危及生命甚至对人有利（白发转黑案例：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞），有些副作用一发生就有生命危险（DMC案例：再敲警钟丨PD-1治疗出现罕见DMC和爆发进展，两位患者去世！），而且PD-1治疗中出现了其他药物没有的可怕副作用——爆发进展[2]。 爆发进展文章扩展阅读： 精准医疗时代，这些基因帮你判断PD-1是否有效 最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”，你知道吗？ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 综合以上结果，MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是容易出现爆发进展的基因情况。 近日，Taro Shinozaki等人报道了一例使用帕博利珠单抗（K药）治疗的非小细胞肺癌患者，在仅仅进行1次治疗后就出现了严重的腹膜播散，这是非小细胞肺癌使用PD-1治疗后出现这种罕见不良事件的首次报道，也是研究人员首次利用尸检证实病人出现肿瘤病情恶化[3]。 患者是一位没有吸烟史的76岁男性，曾患有高血压、血脂异常、反流性食管炎和良性前列腺增生，劳累时存在轻微的呼吸困难，其余体格检查未见明显异常，ECOG评分为1分。胸部X线显示左肺门区存在肿瘤，伴左侧胸腔积液。CT检查证实，其肺部左下叶存在40 mm的肿瘤，同时伴左侧胸腔积液。腹部CT增强扫描显示肿瘤已经出现了肝脏和肾上腺转移。支气管活检显示患者的肿瘤表现为高分化腺癌。基因组分析显示，患者不存在EGFR敏感突变，ALK也不存在基因融合，PD-L1表达约为23%。此外，病人血液中多种肿瘤标志物水平均没有异常升高。 病人首先接受了卡铂+紫杉醇（200 mg/m2）+贝伐单抗（15 mg/kg）的一线化疗，然而，仅在用药后的一周内，病人就出现了全身性的皮疹，S4区肝转移灶的大小也从1cm增加到了1.3cm，肝转移灶的数量也逐渐增多。因此，病人转而开始使用PD-1治疗。然而在治疗开始后，病人开始逐渐出现食欲不振和腹胀，随后病情逐渐恶化。在PD-1给药后第13天，CT增强扫描显示肝内转移灶出现了明显的进展。同时，病人出现了大量的腹水和广泛的腹膜播散。仅仅在使用PD-1后的第14天，病人就因迅速恶化的呼吸衰竭而去世。 患者左肺下叶的腺癌已经播散到了肺、左胸膜、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺、胃、小肠、结肠、骨髓、双侧肺门淋巴结和主动脉旁淋巴结，同时伴随腹膜、网膜和膈的播散。腹腔组织的免疫组化显示，肿瘤细胞的PD-L1表达为12%，类似于之前支气管镜的检查结果。在患者的右肺发现了肿瘤栓塞引起的广泛出血性梗死，这是病人去世的直接原因。 目前，免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤反而快速进展的机制仍然未明，肿瘤的具体类型和病人本身的特质被认为是较为合理的解释，相关的研究认为，MDM2基因扩增和EGFR突变会增大PD-1治疗后病情爆发进展的可能性[4]。 但是在本次报道中，病人的EGFR 未发生突变，且MDM2也未出现过表达。Champiat等学者认为，年龄大于65岁是与此类事件发生的唯一关联因素[2]，而这一点也和本次案例相符。 至少在科学家们找到爆发进展的明确原因之前，老年癌症患者和部分基因异常患者，都应该谨慎选择免疫治疗。   参考文献： [1] Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50. [2] Champiat, S., et al., Hyperprogressive Disease […]

与化疗相比，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗用于PD-L1 <1%的肺癌患者一线治疗，能够延长无进展生存期。 百时美施贵宝公司在ASCO期间公布了III期研究CheckMate-227的部分结果，该研究评估了与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC，PD-L1<1%，包括鳞癌及非鳞癌）一线治疗中的作用（第 1b部分）。 数据显示，在PD-L1<1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS, HR 0.74;  95% CI: 0.58 – 0.94）。PFS是该研究第1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点，结果基于描述性分析。 在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。在低肿瘤突变负荷（TMB<10 个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%。 费城福克斯•蔡斯癌症中心胸部肿瘤内科主任、研究者Hossein Borghaei, D.O.说：“CheckMate-227使肿瘤界第一次得以在一组数据中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用。结果显示，与化疗相比，nivolumab联合化疗用于不表达PD-L1的肺癌患者的一线治疗，能够改善PFS。结合迄今为止已公布的CheckMate-227数据，结果表明，TMB状态为基于nivolumab的联合治疗提供了临床相关信息，且nivolumab联合低剂量ipilimumab为高TMB患者提供了持久的疗效。” 百时美施贵宝公司胸部肿瘤开发负责人Sabine Maier博士评论道：“在当今日新月异发展的NSCLC治疗蓝图中，来自CheckMate-227的基于nivolumab的联合治疗数据，将持续推进I-O的科学研究，有助于更精确地理解预测性生物标记物如TMB，从而确定哪些人可能从I-O联合治疗中获益”。 在这份报告中，接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3-4级TRAEs为：肝损害（8%），胃肠道反应（3%），内分泌紊乱（3%），皮肤问题（3%），腹泻（2%），贫血（2%），疲劳（1%），乏力（1%）和恶心（1%）。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为：贫血（17%），中性粒细胞减少（12%），白细胞计数减少（10%），疲劳（5%），肝损害（3%），食欲下降（2%），恶心（2%），胃肠道反应（2%），腹泻（1%），皮肤问题（1%）和内分泌紊乱（0.6%）。   关于CheckMate-227   CheckMate-227是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分： 1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效 1b部分：在不表达PD-L1的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效 第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效 研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存（OS，在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。 PFS作为共同主要研究终点的数据之前已经在美国癌症研究协会2018年年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。 在本研究的1b部分，患者按照1:1:1随机分为三组：nivolumab（3mg/kg每两周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组（n=187）；nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗，加nivolumab单药维持治疗组（n=177）；基于组织学类型选择的含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期，n=186）。在研究中使用经过验证的FoundationOne CDx检测TMB。 第2部分的主要研究终点是OS。   关于肿瘤突变负荷（TMB）   肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物，可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。   关于纳武利尤单抗（nivolumab）   nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从nivolumab中获益。 2014年7月，nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。2015年10月，nivolumab与ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

大多数咚友都有过这样的体会：检查！排队！检查！ 在治疗肿瘤的过程中，总伴随着数量繁多，五花八门的各类检查：今天可能是抽血，明天换成了CT；到了后天，医生又需要一个核磁辅助判断病情……无休无尽的检查！ 毫无疑问，癌症无论对医生或是患者而言都是一场“拉锯战”。所有的治疗方案都必须建立在对病情足够了解的基础之上，各类检查则是了解病情的唯一手段。兵法有云：知彼知己，百战不殆。 相信各位咚友也接受过各类检查。但大家知道这些检查都代表着什么吗？它们能反映出身体的哪些状况呢？ 今天，我们就用肺癌举例，给大家盘点一下，癌症治疗中做过的那些检查，到底有什么意义。   病史和体表检查   对于肺癌患者而言，病史和体表检查是所有检查中最早经历的。 通常医生会花费一定时间详细询问你的病程（确诊肺癌多久了，现在有什么不舒服，持续时间等），也会对患者的日常习惯、生活状态做一个简单了解。询问过后，医生可能会对你进行一系列体表检查（包括听诊器确定你的呼吸音、触摸颈部或其它部位有没有异常淋巴结等），确定你的整体病情状况。 虽然花费时间不长，但病史和体表检查是治疗过程中非常重要的一环。医生可以通过这个步骤对患者的身体状况与病情做出初步判断，确定进一步的检查方案或治疗思路。同时一些特殊的生活习惯也可能预示着不同的肺癌分类（如男性长期吸烟，更容易诱发肺鳞癌）。   血液检查   血液检查是肺癌治疗中最常见的检查。 通过对血液状态的分析，医生可以进一步全面了解患者的整体健康状况，同时血液检查中也能体现出很多与病情相关的信息。 在肺癌的治疗过程中，最常见的血液检查是血常规、血生化、肿瘤标志物检查。接下来一一给大家介绍。   1：血常规 血液分为细胞与血浆。血常规通过对患者血细胞数量的分析，来判断这位患者的整体身体状况。 例如：通过白细胞数量的高低，判断是否存在细菌或病毒感染；通过血红蛋白的数量，判断患者是否存在贫血的情况；通过血小板的数量，判断是否存在出血风险…… 由于化疗、放疗、靶向治疗、PD-1治疗等肺癌常见的治疗手段都可能出现影响血液系统的副作用（如化疗、放疗最常见的副作用：骨髓抑制导致白细胞降低），因此在治疗前，治疗中，治疗后的血常规检查都是不可缺少的。 关于血常规的详细解读，请在APP搜索文章关键词“化验单”：咚咚教你看化验单（1）：“不是没有故事”的血常规   2：血生化 血生化目的在于检查存在于血液中的各类离子、糖类、脂肪、蛋白质及各类酶、激素等物质。 对肺癌患者而言，血生化有助于发现某些器官的异常情况，如肝脏或肾脏。例如，肝功能超标可能意味着药物对肝脏功能造成了一些损害，也有可能发生了肿瘤转移到肝脏的情况。乳酸脱氢酶（LDH）严重超标可能意味着患者体内肿瘤负荷较大。 关于血生化，还是建议在APP搜索关键词：咚咚教你看化验单（2）：“肝肠寸断”的肝功能   3：肿瘤标志物 肿瘤标志物也是肺癌治疗中常见的一个检查指标。虽然它不作为肺癌的诊断标准，但通过肿瘤标志物辅助判断病情的变化也是治疗过程中非常重要的一个环节。怎样解读肿瘤标志物的变化？ 阅读这篇肿瘤标志物解答指南，答案都在里面：十大最常见肿瘤标志物：逐一解析   影像学检查   影像学检查被称为肺癌检查的“金指标”。它能真实详尽客观的反映出患者肿瘤的变化情况，判断治疗效果。 影像学检查在肺癌治疗中必不可少，具体分为：X光、CT检查、核磁检查、超声检查、PET-CT检查和骨扫描检查。下面将为大家详细介绍各个不同的影像检查。   1：X光检查 X光又被称为胸片，它是观察肺部情况最基础的影像技术。但由于X光的精度不够，当肿瘤大于2cm时才能勉强分辨，因此通常不作为肺癌的诊断或是观察病情的随访。对肺癌患者而言，仅在某些治疗前进行X光检查留底，保证手术顺利。   2：CT检查 CT是英文缩写，中文全程是电子计算机X射线断层扫描技术。它是用于诊断及观察肺部病情较为理想的影像学检查。 相比胸片而言，它可以将肺部的病情显示的更加清晰。包括肺部肿瘤的大小、形状和位置。同时，CT还能清楚的发现肿大的淋巴结，淋巴结肿大是肿瘤发生淋巴结转移的重要危险因素之一。 CT有普通CT与加强CT之分： 加强CT通过注射造影剂，判断组织内部的血流情况。对肺癌患者而言，由于肿瘤内部血流丰富，因此加强CT更适合确诊及判断转移情况。 普通CT可以用于对已确诊额病灶进行观察，确定治疗效果。 CT检查一般运用于胸部与腹部的肿瘤诊断与检查、部分骨肿瘤的诊断与检查。需要注意的是，脑部CT一般不用于诊断肺癌脑转移，因为脑部核磁的效果更好。   3：核磁检查 核磁的英文缩写是MRI，通过无线电波和强磁体代替X射线，实现对检查部位的成像。不同于X射线，核磁检查不具有放射性，因此对人体是无害的。 核磁检查通常用于软组织的成像。对肺癌患者而言，核磁检查最常用于脑部的检查与脊椎脊髓的检查（脑部核磁与脊椎核磁）。 与CT相同，核磁同样分为普通核磁与增强核磁。增强核磁可以更好的观察身体内部正常器官与肿瘤组织之间的区分与细节。   4：B超检查 […]

试验结果来自美国联邦政府资助的一项研究，即试验个体化治疗选择试验（TAILORx），该试验涉及10,000多名乳腺癌患者。从乳腺癌治疗的全局来看，这项试验结果将会使约70%的乳腺癌患者免于化疗，并将化疗局限在30%的能够真正从化疗中获益的患者中。 试验采用了Oncotype Dx平台的肿瘤21基因表达检测。结果显示，在Oncotype Dx测试中获得中等评分（11-25分）、激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者中约70％可以免除化疗。该试验发现，无论是单独应用内分泌治疗还是内分泌治疗与化疗联合治疗，无病生存率均无差异。 乳腺癌中约有一半是上述试验类型（激素受体阳性、HER2阴性和腋窝淋巴结阴性），但其中高达30％的患者在10年内出现无法治愈的复发情况。对于这些患者，通常建议辅助化疗以降低复发风险，但化疗的绝对收益很小（3%至5%）。这导致许多女性被过度治疗，因为内分泌治疗就足够了。 Oncotype DX是一种商业上可获得的基因表达测定法，其在激素受体阳性乳腺癌中提供预后信息，肿瘤复发评分范围从0到100。 获得高分（26-100 分）的患者被认为复发风险高，因此被认为受益于化疗。获得低评分（0-10分）的患者被认为远处复发率非常低（10年时复发率为2％），并且复发不太可能受到辅助化疗的影响，因此化疗获益不大，这些女性可以跳过化疗。 然而，在这两个极端之间的中间患者，化疗是否会降低复发风险尚不清楚。 这正是此项试验进行研究的目的。 该研究招募了10,273名激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌女性患者，其中6711位复发评分为11-25分。她们被随机分配接受单独的内分泌治疗或内分泌治疗加化疗。 最终分析显示，中位随访90个月（已经过去九年了），836例患者发生了侵袭性疾病复发、第二原发癌或死亡，其中复发最多，有338例（40.4％），而这其中又有199例（23.8％）为远处复发。 总体而言，内分泌治疗不劣于化疗+内分泌治疗。第九年的统计数据表示，两组的无病生存率（83.3％vs 84.3％），远处复发率（94.5％vs 95.0％）和总生存率（93.9％vs 93.8％）。 然而，对于年龄在50岁或以下，复发评分为16-25的患者，化疗似乎有一定益处。结果显示，对于50岁以下的患者： 评分为16-20，接受化疗的远处复发率减少2%； 评分为21-25，接受化疗的远处复发率减少7%。 所以对于比较年轻的患者人群，化疗是建议的。 之前，许多乳腺肿瘤医生都害怕不给这部分中间患者用化疗，因为医生不想冒险只用内分泌治疗，因为医生也不清楚中等评分的患者会不会从化疗中获益。而这次试验用庞大的受试者数量盖棺定论，这部分患者不需要化疗。 这项试验将使数以万计的女性乳腺癌患者免受不必要的化疗。有了这些数据，大多数进行Oncotype Dx的女性都可以被告知她们不需要化疗。 下一步的研究是看这些数据是否可以推断出淋巴结阳性的患者使用化疗获益与否。一项前瞻性随机试验刚完成了1至3个阳性结节并且复发评分小于25的女性的入组，我们期待分析结果的公布。   参考文献： [1] Joseph A. Sparano, Robert James Gray, William C. Wood, et al. TAILORx: Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative […]

期待接下来的临床试验能有突出表现，早日造福患者

6月1号到5号，美国芝加哥，一年一度的美国临床肿瘤学会议（简称ASCO）开始了。这是全球最重要的肿瘤学会议，各大制药公司和临床医生在这里“华山论剑”，畅谈肿瘤治疗的新进展。 可以认为，ASCO公布的临床数据，基本代表了这一年肿瘤治疗的最新进展。 今天，我们先来介绍两个重磅抗癌药——LOXO292和DS8201。它俩都还还没有正式的名字，只有代号，却已在全世界刷屏。   LOXO292：RET基因终结者，有效率77%   对癌症患者来说，理想的抗癌药具备两个特点：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。 先来看看有效率，高达77%，疾病控制率100%。 下面这张图中：每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。 下面是LXOX292有效率的统计结果：在78位RET基因融合的患者中，有效率是77%；在22位RET基因突变的患者中，有效率也高达45%。 再来看看副作用。 下面是82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。 最后，来看一位患者的治疗实例。 52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小，看红色箭头标注的位置。 LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马，是由著名的LOXO Onco公司开发，看到如此惊艳的临床数据，LOXO292上市指日可待。顺便说一下，LOXO还有一款靶向-LOXO101，针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%，已经提交了上市申请，应该很快获批。 权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！   DS8201：86.3%的患者肿瘤都有缩小   DS8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞；第二部分是剧毒的化疗药。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准的给肿瘤细胞下毒，毒死它们。 2017年9月，美国FDA授予DS8201突破性药物地位，针对的是多种HER2靶向药都耐药的乳腺癌患者。 在今年的ASCO年会上，DS8201更新了临床数据：针对HER2高表达/低表达的乳腺癌、HER2阳性的胃癌、非小细胞肺癌和肠癌，86.3%患者的肿瘤细胞都有缩小。具体数据如下：   咚咚提醒   1：LOXO29目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到。据了解，在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。详情参考：在生命的重要关口，你会做何选择？ 2：DS-8201也没有上市，同样也得去国外才能参加临床试验。   参考资料： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html [2] ASCO PPT

作为这几年最火爆的抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂确实给不少肿瘤患者带来希望，有些患者都被“治愈”了，比如美国前总统卡特先生。 不过，PD-1/PD-L1抑制剂的大部分临床数据都是针对晚期转移的病人，甚至是无药可用的、其他治疗均失败的非常非常晚期的病人。卡特先生罹患黑色素瘤，并且发生了高危的脑转移。得益于PD-1抗体+放疗的联合疗法，他的肿瘤奇迹般的消失了。 PD-1/PD-L1抑制剂对晚期癌症患者效果这么好，那对早期患者会怎样呢？ 目前，已经有多项临床试验探索PD-1/PD-L1抑制剂在早期肿瘤患者中的效果，可以延缓甚至防止早期癌症患者手术之后复发。 而一个重磅临床试验给三期非小细胞肺癌患者（NSCLC）带来了希望。大部分三期NSCLC患者不能手术切除，需要进行标准的化疗和/或者放疗。但是，很多患者在放化疗之后会很快复发，肿瘤转移到其他部位。 ‍所以，三期的NSCLC患者急需新药延缓甚至防止肿瘤复发。 5月25号，阿斯利康公司更新了III期临床试验PACIFIC的数据结果： 针对接受标准含铂方案的同步放化疗后，未发生疾病进展且无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，使用PD-L1抗体Imfinzi（Durvalumab）治疗比安慰剂组，显著延长总生存期。 PACIFIC是一个全球多中心的大型三期临床试验，入组的病友均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的三期非小细胞肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组——实验组接受的是PD-L1抗体Durvalumab 10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗；对照组接受的是安慰剂治疗。 早在2017年9月，PACIFIC试验的阳性结果就在全球最权威的《新英格兰医学杂志》发表了，那些接受了PD-L1抗体Imfinzi治疗的患者： 延长了3倍的无疾病进展生存期：16.8个月 VS 5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险； 客观有效率显著提高：28.4% VS 16% 12个月、18个月时的总体生存率均优于安慰剂组：分别是55.9% VS 35.3%； 44.2% VS 27.0%。  未见显著增加的不良反应：3-4级严重的不良反应，发生率为29.9%，对比安慰剂组的26.1%。 显著延长总生存期：这是最近更新的临床实验结果，具体的数据会在近期的肿瘤学术会议中公布。 所以，PD-L1抗体Imfinzi显著提高三期非小细胞肺癌患者的有效率、无疾病进展生存期和总生存期，副作用无明显增加，这几乎是完胜，也为更多患者带来了希望。 阿斯利康全球药物研发执行副总裁兼首席医学官Sean Bohen说：“PACIFIC试验中期分析总体生存期的阳性结果再次提供了令人信服的数据，Imfinzi治疗早期非小细胞肺癌患者具有显著的临床获益。我们期待与卫生监管部门分享试验结果，以支持后续在法规上更新产品说明书。” 基于PACIFIC的试验结果，美国FDA在2018年2月批准了Imfinzi用于三期不可切除的非小细胞肺癌患者的适应症，5月在加拿大也获得了批准，欧盟和日本也正在审批之中，预计今年下半年会有结果。 目前，Imfinzi还未在国内上市，患者可以去香港使用该药物。   参考资料： [1] Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937 [2] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/imfinzi-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-pacific-trial-for-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer-25052018.html

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinom，MCC）是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤。一般来说，梅克尔细胞癌的肿瘤细胞都高表达新抗原，具有很强的免疫原性，因此，它也被认为是具备很强免疫治疗潜力的癌种。 两项Ⅱ期临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线和二线药物治疗转移性梅克尔细胞癌在客观有效率方面分别可以达到56%和32%[1, 2]。 但是，仍然有部分病人，即使用了PD-1/PD-L1抑制剂，其病情也得不到有效的控制。对于这部分病人来说，可供选择的治疗方案少之又少，即使进行进一步化疗，他们的无进展生存期也很难超过8个月。 那么能不能找到新的方法，强化免疫治疗的效果呢？让很多原本用PD-1无效的患者也能用PD-1使肿瘤缩小。 放疗后结合PD-1抑制剂就是一种比较好的选择，已经有研究证明，这种联合疗法能够有效增加免疫治疗的疗效[3]，近期ASCO会议也有报道，立体定向放疗联合PD-1使非小细胞肺癌治疗效果翻倍。 近日，Melody J. Xu等人报道了2例单次放疗联合PD-1治疗转移性梅克尔细胞癌的病例，相信能够为这种恶性肿瘤的免疫治疗提供新的“组合拳”[4]。 患者A是一名69岁的老年男性，2014年诊断为右上背部的T3N1bM0， IIIB期梅克尔细胞癌。当时，患者接受了手术切除和腋窝淋巴结清扫术，并在术后接受了辅助放疗。 两个月后的PET/CT检查显示，病人胰腺周围出现了高代谢肿块，最大直径11.3cm，左肾上腺也出现了1.1cm的肿块。病人随后接受了PD-1治疗。10周后，盆腹腔CT检查显示肿块直径扩大到了15.8cm，并包裹了腹主动脉、肝动脉和脾动脉，腹膜也出现了新的结节，两个腹主动脉旁淋巴结也出现了肿大，病人开始出现严重的腹胀和便秘。由于病情进展迅速，且肿块无法进行切除，病人接受了单次8Gy剂量的放疗。放疗部位位于肿块的下部，包括了左肾上腺结节、网膜结节和两个增大的主动脉旁淋巴结，肿块的上部并不包括在内。PD-1治疗仍继续进行，令人庆幸的是，病人对整个治疗过程都表现出了良好的耐受。 治疗结果是出人意料的，放疗2周后，肿块大小缩小到了12cm；放疗2个月后，肿块大小缩小到了3.5cm，仅残存少量的胰腺浸润；放疗8个月后，肿瘤仅在胰尾部显示少量的软组织侵犯；放疗10个月后，CT检查发现胰腺中原本的肿瘤浸润完全消失；放疗12个月后，PET/CT 显示病人体内的高代谢肿瘤影像完全消失！自此，病人停止使用PD-1，并在停药后的17个月未出现肿瘤复发！ 近期，病人的甲状腺发现了一个2cm的转移性梅克尔细胞癌肿块，相应的放疗联合PD-1治疗正在进行中。 患者B是一名72岁老年男性，2015年诊断为左大腿T1aN0M0，I期梅克尔细胞癌。接受了广泛的局部切除术和前哨淋巴结活检，未发现淋巴结转移，因此当时没有接收放射辅助治疗。 一年后，病人在左腹股沟处发现了复发的梅克尔细胞癌，PET/CT显示双侧腹股沟都存在高代谢淋巴结影像。病人随即接受了PD-1治疗。3个月后，病人再度接受PET/CT检查，结果显示腹股沟中FDG水平有所改善，但是病人的纵隔却出现了严重的转移病灶。患者继续使用PD-1治疗了2个月，在PET/CT发现锁骨上、纵隔、肺门和上腹部都存在多个高代谢淋巴结。由于患者的淋巴结病灶较多（>10）且范围广泛无法切除，他接受了8Gy的单次放疗，范围包括了纵隔和右肺门淋巴结转移灶，左肺门淋巴结和腹腔、腹股沟淋巴结均未照射。同样，这名病人也表现出了良好的治疗耐受性，也继续使用PD-1治疗。 他的治疗效果也是令人相当满意的，放疗2个月后，他的病情得到了稳定的控制；放疗4个月后，在未进行放疗的锁骨上和腹腔淋巴结区域出现了完全缓解的疗效，同时纵隔、双侧肺门淋巴结和左腹股沟区域的高代谢情况也出现了下降；放疗后的一年里，病人的纵隔、肺门和左腹股沟区域的病灶逐渐缩小，相应区域的高代谢病灶也得到了有效的控制且没有新的转移灶出现。目前，病人仍在继续使用PD-1治疗。 这两个病例的报道，无疑会对免疫治疗方案产生新的影响，特别是对那些一开始单用PD-1治疗效果不佳的肿瘤病人，结合单次小剂量放疗也许能起到神奇的效果。   参考文献： [1] Kaufman, H.L., et al., Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(10): p. 1374-1385. [2] Nghiem, P.T., et al., […]

精准医疗再进一步，期待更多患者受益

周五终于到了，来看看美国的新闻，让我们在工作／抗癌的一周后，稍微轻松一下。 照片来源：美国时代周刊   昨天特朗普总统的发言在美国刷了各种头条。相信读过小学的你一定从来没有被特朗普的英语难倒过，不翻译了原文如下：  “We will be saving — I don’t even want to say thousands, because I think it’s going to be much more, thousands and thousands, hundreds of thousands. We’re going to be saving tremendous numbers of lives.” “我们要拯救上万甚至上亿的生命”，这是怎么回事呢？听起来老牛了啊。 他签字通过了一项叫做“Right to Try”的法案。这个项目从去年吵到今年，终于通过了，给终末期的绝症患者带来了活下去的希望。法案将允许这些危重病人使用正在做二、三期临床试验的药物。大家知道药物的临床试验往往耗费数年，如果这些药最后被认为是有效且安全的，那么在等待上市的过程中，那些无药可医的患者本来是可以救回来的啊。 等等，为什么不直接去参加临床实验吗？ 事实上临床试验的筛选要求很严。就拿PD-1来说，其他癌症种类的不行，有HIV的不行，自身免疫疾病的不行，肾功能肝功能不好的不行，有腹水的不行，躺在床上动不了的不行，没有经过某些治疗的不一定行，经过另外某些治疗的又不行……如果确定能拿到药还好，如果对照组可能会拿到安慰剂。除非没有其他更好的办法，没有人愿意拿自己的生命去赌药有效又安全，还要赌上自己没有拿到安慰剂。 而在美国，虽然临床试验比我们多，可也只有不到3%的绝症患者有机会参与到这些实验中。 定居美国的老华侨可能会说，这个概念听着耳熟，三十年前通过的“Compassionate Use”好像也是这么个东西。 我服你！！！ 因为我找来了这两者的比较，虽然是不一样的句子，但除了看到一堆同义词以外，确实没看出太大区别。除了，都写进法律了必然是牛啊。 这么说还有一个原因，“Right to Try” 在之前已经在40多个州都通过了。所以很多人都说这只是一个政治性胜利，于绝症患者影响不大，真的是这样的吗？ […]

绝境中跨出这一步，真的能扭转乾坤？对肿瘤患者来说，有时生死就在一念之间，选择非常重要。如果是你，你怎么选？ “如果你问我，出国就医最大的决心来自哪里？就两个字：活着！而这需要最好的药，最前沿的临床科研。” “出国就医最宝贵的经验是什么？我认为是放眼全球寻找医疗资源，寻找最匹配的医疗机构和医生，制定好一个完整的治疗方案，毕竟有药可用才是真正的王道。” 这是两位肿瘤患者——张先生和王先生（均为化名），从不幸患癌到有幸重生，经历过生死考验之后，赠予我们的肺腑之言。 现年62岁的张先生，2017年患右肺鳞癌，Ⅱb期，确诊时右肺肿瘤达6.4公分，在国内某知名三甲医院接受吉西他滨加卡铂的化疗方案，两次之后收效甚微，辗转多家医院寻求新的治疗方法，均被告知无法手术、放疗，唯一治疗方法就是化疗，随着病情进展，身体日益虚弱，最后只能以轮椅代步。 50出头的王先生，情况也不乐观，2017年经穿刺活检病理提示肺腺癌，而后PET-CT检查发现淋巴结、肺内、纵膈、骨等处多发转移。在国内三甲医院检测了与肺癌个性化治疗方案高度相关的56个基因突变、重排、拷贝数变化后，显示：EGFR、ALK、ERBB2、BRAF、MET、RET、ROS1、KRAS均未检出。今年年初开始给予化疗培美曲塞800mg+顺铂120mg，副作用太大， 身体难以耐受，精神也几近崩溃，接下来怎么办？王先生和家人都有些不知所措。 该做、能做的正规治疗都做了，这两位患者似乎都陷入了山穷水尽的绝境。结果如何呢？ 张先生在一位医生朋友的帮助下，得以去美国参加PD-1抗体 keytruda 联合放疗的临床研究，顺利入组。两次治疗后，剧烈咳嗽等症状缓解，甚至摆脱了轮椅；七次治疗后，病情完全控制住了，转移灶不断缩小甚至消失，重获新生。 王先生呢？巨大的化疗副作用令他萌生了出国看病的想法，在美国亲友的建议下，他最终选择了NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐的医院，并且由非小细胞肺癌治疗指南小组成员K教授作为首诊专家。经过严谨的病情评估后，K教授建议他重新做基因检测，结果发现了罕见的基因突变——ROS1基因融合！有药可用了，突如其来的幸福感让王先生一家兴奋不已。医生介绍说，针对ROS1融合有已经上市的药物和正在试验的新药Entrectinib。并且关于Entrectinib的中期研究结果数据显示，有效率达到78%，中位有效持续时间为28.6个月，中位PFS（无进展生存期）为29.6个月，对于伴有脑转移额患者，颅内应答率更是高达83%！在医生的帮助下，王先生顺利入组，用药后肿瘤控制得不错，接下来就是等待完全缓解的那一天了，他信心满满。 有过这样一段坐过山车般跌宕起伏的经历之后，两位患者不约而同地用“幸运”来总结自己的抗癌旅程。 “赴美治疗癌症并不是一条必生之路，只是一个新的选择，是在生命的重要关口上，多出来的那一条路。对于我们来说，能够有选择已经是最幸运的事情了。” 他们对受到上天的格外眷顾始终心怀感恩，更庆幸当初毅然决定赴美就医的坚持和勇气。对他们来说，很显然，梦想已经照进了现实。 张先生、王先生的治疗经历，无疑是海外医疗最正确的打开方式。当然，并非所有人都能像他们一样幸运，走上这条路就能获得重生。今天，透过这两个案例，我们来聊聊肿瘤患者的另一种治疗选择：赴美就医。 在国内治疗无能为力的情况下选择赴美，本是无奈之举，却让自己重获新生，这中间折射出的是中美肿瘤治疗之间的差距。 当然，并非外国的月亮一定就更圆，近年来我国在肿瘤医疗方面的进展我们有目共睹。只是由于国内医疗资源不均衡、肿瘤科研起步晚等种种客观原因限制，在精准治疗和抗癌新药领域，我国比起海外尤其是欧美国家可能会略逊一筹。因此，这几年选择赴海外求医的肿瘤患者也越来越多。 新药是选择海外就医的关键。我们知道，所有的新药要上市，都要先开展临床试验，证实有效性和安全性后，才能获批上市。 开展临床的药物，基本代表了未来一段时间，可能会上市的新药大全。正在开展临床试验的药物，哪怕是公认的神药，也是免费提供的。 因此，国内外几乎所有的专家，对于目前治疗失败、或者没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参加临床试验。 Her2阳性的晚期乳腺癌患者，在赫赛汀基础上再加一个二代的靶向药：帕妥珠单抗，平均生存期可以延长1年。 晚期卵巢癌的患者，在接受完常规的化疗之后，用新型的PARP抑制剂：niraparib维持，平均生存期可以翻3倍。 PD-1抗体的出现，让恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍；同时让诸多实体瘤患者，有一线生机能达到临床治愈，长期生存（5年、10年、甚至更久）。 甚至，连软组织肉瘤这样的少见肿瘤，10月中旬，美国上市了一个新药，olaratumab，和传统的阿霉素连用，总生存期延长近1年。 但是，很可惜，这些续命药，国内患者用不到！因为，我国在新药研发上还处于落后阶段。更糟糕的是，由于国内的医药政策，新药在国外完成一期临床后才可到中国申请临床，因此，进口创新药在国内上市的时间会推迟很多。统计数据显示，近年来我国上市的一些新药普遍比欧美晚5-7年！ 也就意味着，从确诊那一刻开始，我们的患者就与顶尖肿瘤医疗相隔了5年的漫长时光，这原本可以拯救多少不该逝去的生命！ 以PD-1抑制剂为例，2014年已在欧美等国家和地区上市，为很多晚期肿瘤患者带来治愈希望。而尽管国内肿瘤患者翘首以盼，但截至目前，仍未在大陆上市。 除了有机会用上最新药物以外，临床试验对患者另一个最大的帮助是可以省去高额的药费。 每一个癌症新药的研发都需要巨额的研发经费，这部分费用无疑会转嫁到用药的肿瘤患者身上，因此，抗癌新药的价格都非常昂贵。以目前常见的PD-1联合治疗临床试验为例，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，四个疗程的费用高达30万美元（相当于约180万人民币）。而参与临床试验，一旦成功入组，治疗中的所有药物都是免费的！ 登陆全球最大的临床试验登记平台https://clinicaltrials.gov/，能检索到所有正在开展的大型临床试验项目。以肺癌为例，输入lung cancer，可以搜索到6155个结果！这个数字意味着什么？对肺癌患者而言，就是6155次生存的机会！ （2018年5月2日的数据） 而只要抓住一次，就有可能迎来生命的转机！ 2015年，咚咚肿瘤科成立之初，就将初心根植于抗癌新药与新技术的科普和推广。站在抗癌的最前沿阵线，我们深知，人类要想最终战胜癌症，一定是建立在医疗技术的突破之上，我们也坚信这一天并不遥远。 三年来，咚咚肿瘤科与各位咚友一同抗争，一起成长。我们的热血与梦想，浇灌出了咚咚肿瘤科这颗茁壮的树苗。 不忘初心，基于患者对新药的渴求，我们搭建起了咚咚临床招募平台，成为连接药厂和患者之间的纽带，精心挑选出适合患者的国内新药临床，免费帮助合适的患者入组。 截至目前，我们帮助了上千位患者成功入组国内抗癌新药的临床，其中绝大多数都获得了更佳的生存收益。 但仅有国内的临床试验是远远不够的，想要服务更多患者，必须将目光投向拥有更多新药、更精准治疗方式的海外。如今，咚咚肿瘤科扬帆起航，启动了咚咚希望之光项目，即全球肿瘤临床试验精准评估和推介服务，为绝境中的肿瘤患者提供了一个新选择。 面对专业的、浩如烟海的外文临床信息，复杂的入组前沟通等种种难题，咚咚精心挑选了海外最专业的肿瘤医生和经验丰富的医疗机构团队合作，为患者打造一条与专业的治疗建议精准匹配的临床试验信息通道。 基于咚咚临床招募平台的模式，我们凭借在肿瘤治疗前沿领域的积累与深耕细作，用一以贯之的专业精神和水准，完全杜绝翻译错误、对接误差等问题，希望树立起一个行业标杆，改变目前海外医疗行业良莠不齐的局面，为患者营造一个天朗气清的医疗环境。 ‍是在生是在生是在生联合放疗咚咚希望之光项目：患者提交病历资料后，美国顶级肿瘤医生团队会对病情进行全面评估，给出初步的治疗方案建议，然后在全球范围内开展的数百甚至数千个实验组中，精准筛选与之匹配的临床实验组，确保为患者找到最好、最适合的治疗方案。 全球检索，精准筛选：在全球范围内为您匹配最合适的临床试验，提供8~10个方案供您选择；一次推荐后如无法成功入组，会进行二次推荐，为您争取更多机会。 个性化定制：如果您在国外有亲友，我们会尽量为您就近安排临床试验，方便解决住宿问题，节省费用。 快速响应，省时高效：收到患者完整病历后3个工作日内完成筛选，出具专业详细的服务报告，并对疑难问题提供免费解答。 完成临床试验的筛选及入组，并不是咚咚希望之光项目的终点。考虑到不同患者的具体需求，我们在“海外会诊”中，还特别设置了病历整理及翻译、书面会诊、病理会诊、基础视频会诊、多学科视频会诊和赴美就医等多个产品，全方位满足您的不同需求。 此外，赴美就医过程中，由于语言不通、环境陌生，衣食住用行等问题也深深困扰着患者，这个更无须担忧。我们会为您配备一名具备专业医学素养的翻译全程陪同，一站式解决您出行、住宿、就诊等问题，确保您生活无忧，尤其是能与医生无障碍沟通，让您最大化受益。  咚咚希望之光，对肿瘤患者而言是一个新的选择，是在生命之门窄窄的缝隙里，透出来的一缕希望之光。 毕竟，治疗中能够有选择，哪怕只是多出一个选择，已经是中大奖了。 限时特惠：即日起一个月内下单购买咚咚希望之光产品的用户，购买其他海外会诊项目均可享受九折优惠。有任何疑问，请添加咚咚助手小橙（微信号：dongdongkfxc）咨询。 长按识别二维码咨询小橙   也可在咚咚肿瘤科APP内加小橙好友，点击APP首页底部菜单栏【消息】-右上角添加-找到小橙申请即可。

得了癌症，运气很重要，ALK+肺癌患者又有新药——Ensartinib，有效率80%   得了癌症，都是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是非常“幸运”的。相比于化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳和AZD9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 还有一小撮肺癌患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们拥有ALK基因融合（也有叫基因重排），简称ALK+。ALK+的肺癌患很幸运，确诊之后可以不化疗，直接使用靶向药，比如第一代ALK抑制剂——克唑替尼，有效率大概60%，每天吃两颗药就行，副作用也不大。咚咚也有粉丝通过克唑替尼这个“旧药”力挽狂澜，肿瘤奇迹般的消失了，具体参考：绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 不过，作为7年前获批的“老药”，克唑替尼也有一些不足：入脑能力不行，不少患者会发生脑转移，脑子里长肿瘤可不是闹着玩的，生存期会明显缩短。 为了克服老药克唑替尼的种种不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂。比如Alectinib（中文暂定名：艾乐替尼）和Lorlatinib（中文暂定名：劳拉替尼），临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好，有效率高达80%-90%，部分患者可以轻松活过8年。 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 新一代抗癌药——Lorlatinib即将上市，有效率90%！ 今天，我们继续介绍一个ALK+患者应该关注的抗癌新药——Ensartinib（代号X-396）。今年三月份，权威的医学杂志《Clinical Cancer Research》发布Ensartinib的I/II期临床数据[1]：针对新确诊的ALK+肺癌患者，有效率高达80%；针对老药克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。   临床设计： 招募97位患者，包括11位ALK正常和86位ALK+，绝大部分都是非小细胞肺癌患者，使用剂量从25mg-250mg不等。60位患者的使用剂量是225mg和250mg，用于评估效果。   临床数据： 在15位未经过系统治疗的患者中，12位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达80%，还有一位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率86.7%，中位无进展生存期26.2个月。 在29位只使用过老药克唑替尼的患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，有效率69%，还有8位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率96.6%，中位无进展生存期9个月。 在16位克唑替尼耐药后又使用过至少一种其它二代ALK抑制剂的患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率25%，还有4位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%，中位无进展生存期1.9个月。具体临床数据如下： 在14位具有脑转移的患者中，2位患者脑部肿瘤完全消失，7位患者肿瘤明显缩小，针对脑部肿瘤有效率64.3%，还有4位患者脑部肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率高达92.9%。具体数据如下：   副作用： 常见的副作用是皮疹（56%）、恶心（36%）、瘙痒（28%）、呕吐（26%）和疲劳（22%左右），23%的患者出现过3-4级的副作用，主要是皮疹和瘙痒。副作用总体安全可控，必要时可以调整用药剂量。   我们期待更多像ALK融合一样的靶点被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，就能轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！ 最后，目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）或阿法替尼耐药而且具有T790M突变的肺癌患者，药物介绍如下：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！，大概符合条件的患者可以联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs。   参考文献： [1] Horn, L., et al., Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2018.

太多太多的人有着相同的疑问：癌症应该如何预防？ 很多人都知道，保持良好的生活习惯可以降低癌症风险，但具体应该怎样做？ 美国癌症研究所AICR和世界癌症研究基金会最新发布了第三版癌症预防指南，通过回顾过去30年的饮食、体重、运动和癌症发生预后的风险关系；通过对5100万民众，其中包括跨越17个癌种的350万癌症患者的回顾分析，本版指南给出了十项能够降低患癌风险的健康生活蓝图，分别为：   一：保持健康的体重，尤其避免在成年以后的体重增加。 和不吸烟一样，保持健康的体重是降低癌症风险的最重要措施。健康人的目标是处于健康体重指数（BMI）范围的较低端（绿色范围内）。身体的脂肪并不是乖乖待在我们腰部那么简单——它像一个“激素泵”一样释放胰岛素、雌激素和其他激素进入血液，这可以刺激癌症的发展。   二：积极运动，多走少坐，并将积极运动变成每天生活的一部分。 任何形式的身体活动都有助于降低癌症风险。将日常活动中的更多活动（如快走）变成每天的日常活动而加以坚持，除了可以帮助我们避免体重的增加间接预防癌症，活动本身也可以帮助预防癌症。 研究表明，定期活动可以帮助人体保持激素水平稳定，这很重要，因为某些激素长期保持在一种高水平可能会增加患癌的风险。如果想从运动中获得最大的健康受益，科学家们建议我们每周进行150分钟的中等强度运动或75分钟的剧烈运动。新兴研究表明，长时间的不活动比如坐在电脑前、看电视等，增加了很多癌症的风险指标，可以将你的一天分割成每隔一小时站起来走几分钟的状态。   三：吃富含全谷物，蔬菜，水果和豆类的饮食，并将其变为日常饮食的主要组成。 尽可能将我们的饮食围绕植物性食物（如蔬菜，水果，五谷杂粮和豆类）。植物性食物中含有纤维和其他营养素，可以减少我们患癌症的风险。为了身体健康，AICR建议我们将所有膳食基于植物性食物。也就是说准备一顿饭时，至少用三分之二的蔬菜，水果，五谷杂粮和豆类填充。除富含维生素和矿物质外，植物性食物也是其他植物生物活性化合物的良好来源，可以帮助保护身体细胞免受可能的致癌损伤。植物性食物也可以帮助我们保持健康的体重，因为许多植物性食物的能量密度（卡路里）较低。   四：限制摄入“速食”和其他加工过的包含有高脂肪，高淀粉或高糖类的食品。 有强有力的证据表明，食用“快餐”和“西式”饮食是体重增加，进而超重和肥胖的原因——这与12种癌症息息相关，同时，增加的血糖负荷也增加了子宫内膜癌的风险。这12种因为肥胖而导致的癌症分别是：肝癌、卵巢癌、前列腺癌（进展型）、胃/贲门癌、口咽癌、结直肠癌、乳腺癌（绝经后型）、胆囊癌、肾癌、食道腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌。   五：限制摄入红肉和加工过的肉类。对于牛肉，猪肉和羊肉等红肉来说，摄入的量不要超过中等量。对于加工肉类来说，能不吃尽量不要吃。 红肉（牛肉，猪肉和羔羊）会导致结肠直肠癌发生的证据是有理有据的。然而，研究也表明，我们可以消费适量的红肉，即每周食用12盎司~18盎司（制熟后的重量），而不会导致结直肠癌风险的显着增加。换算成我们熟悉的单位是340g~510g熟肉，如果按照猪肉的生熟肉比例1:0.7，差不多是一人每天69g~104g生肉，还是足够的。不过如果天天牛排大餐，红肉分量就超标了。 加工肉类（火腿，熏肉，香肠，热狗，香肠）的致癌证据（也是结直肠癌）同样令人信服。即使消费量非常低，癌症风险仍然增加。这就是专家小组建议限制红肉和避免加工肉类的原因。   六：限制摄入含糖饮料。以喝水和无糖饮料为主。 有强有力的证据表明，食用含糖饮料导致体重增加，超重和肥胖，与上述12种癌症有关（看第四条建议）。含糖饮料提供能量，但不会像食物那样增加饱腹感，并且占据了每日摄入总热量的大头。   七：限制酒的摄入。对于预防癌症来说，最好不要饮酒。 先前有研究表明，适量的酒精可能对冠心病有预防作用。但在癌症方面，有确凿的证明表明：任何形式的酒精都是致癌物。它与6种不同的癌症有关，包括：口咽喉癌、食道癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌。对那些担心自己癌症风险的人来说，最好的建议是滴酒不沾。但是，如果你喜欢喝酒，建议上限是女性每天饮用一杯，男性每天饮用两杯。   八：不要用补充剂来预防癌症。目标是只通过饮食来满足和达到所有营养需求，而不应该吃添加补充剂。 对于大多数人来说，都可以从健康饮食中获得足够的营养，当然需要是正确的食物和饮料。 专家小组并不是否定那些可以从膳食营养补剂中受益的人群，如育龄妇女和老年人。他们只是提醒，不要期待任何膳食补剂能够像健康饮食那样降低癌症的风险。高剂量的β-胡萝卜素补充剂被证实与吸烟者的肺癌风险增加有关。所以建议使用膳食补剂前，与医生或注册营养师讨论。   九：对于女性而言，尽可能母乳喂养，母乳喂养对母亲和婴儿均有好处。 根据专家报告，母乳喂养对母亲和孩子都有好处。有证据表明母乳喂养有助于母亲预防乳腺癌，这可能有两个原因：首先，母乳喂养降低了母亲体内一些癌症相关激素的水平；其次，在母乳喂养结束时，身体会排除乳房中可能有DNA损伤的细胞。此外，母乳喂养的婴儿不太可能成年后变得超重和肥胖。如果您计划哺乳宝宝，您的医生或认证的哺乳顾问将能够提供更多信息和支持。   十：在肿瘤确诊之后，尽可能多地依据指南来指导生活状态。 每一个接受过癌症诊断的人都应该接受来自受过专业培训的营养专业人员的建议。一旦治疗完成后，除非营养师另有建议，否则尽可能地遵循AICR在饮食，运动和体重方面的癌症预防建议。对于已经完成乳腺癌根治治疗的患者，营养因素和运动可以可靠地预测乳腺癌的预后情况。   不吸烟和避免其他暴露比如烟草和过量的阳光，对于减少癌症风险也很重要。 建议尽可能减少盐、饱和脂肪和反式脂肪的摄入量，这有助于预防一些其他的相关疾病。 研究结果同时指出，生活方式越是靠近指南的推荐，患癌的风险会越低。 这份报告提供了强有力和可靠的科学证据，以支持个人对其生活方式进行有效的改变，医疗专业人员也会为患者提供相关建议，同时希望政府可以实施政策使得这些健康生活的选择更易获取。

FDA推迟了仑伐替尼用于一线治疗手术不可切除的肝细胞癌的审批，新的审批或将于今年8月24日公布，其目的是为了有更长时间来审查数据。 这次仑伐替尼报批FDA的数据是基于今年2月份发表在著名医学期刊《柳叶刀》上的III期临床试验REFLECT。这项三期非劣效试验对比了仑伐替尼和目前指南上的一线治疗方案索拉非尼的总生存率。 虽然中位总生存率方面，仑伐替尼13.6个月对比索拉非尼12.3个月，并没有显著延长多少（榴莲医生认为这点应该是FDA推迟批准的原因，因为总生存率是一切抗肿瘤治疗最重要的评价指标，而仑伐替尼在总生存率上并没有明显由于传统的一线治疗索拉非尼），但是对比仑伐替尼和索拉非尼的无病生存期和疾病进展时间，仑伐替尼都要更好一些。具体来说，中位无病生存时间，仑伐替尼为7.4个月，索拉非尼为3.7个月；疾病进展时间仑伐替尼为8.9个月，索拉非尼为3.7个月。可以看出，从这两个指标来看，仑伐替尼都是显著优于目前的标准一线治疗方案索拉非尼的。 这项临床试验纳入了954名患者，其中478人接受仑伐替尼的治疗，476人接受索拉非尼的治疗。仑伐替尼组中，体重小于60kg的患者仑伐替尼剂量为8mg每天，体重大于60kg的患者仑伐替尼剂量为12mg每天。索拉非尼的使用剂量为400mg每天两次。研究者观察的总有效率仑伐替尼为24.1%，而索拉非尼为9.2%。完全缓解率仑伐替尼为1.3%，索拉非尼为0.4%。中位起效时间仑伐替尼为5.7个月，索拉非尼为3.7个月。 仑伐替尼组有37%患者由于不良反应而必须药物减量，索拉非尼组为38%。由于不良反应而终止治疗的情况，仑伐替尼组为9%，索拉非尼组为7%。仑伐替尼的不良反应主要有手掌脚掌红肿，腹泻，高血压，胆红素升高，蛋白尿，血小板降低，转氨酶升高，食欲降低等。总体来说，仑伐替尼的副作用要比索拉非尼高。   参考资料： Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial [published online February 9, 2018]. Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

本月，Alexander Thiem等人报道了2个特别的恶性黑色素瘤病例，这两名年老患者在接受了PD-1治疗后后，肿瘤不但没有被控制，反而出现爆发进展还有弥漫性黑色素沉着症[1]，病情迅速恶化去世。 弥漫性黑色素沉着症（DMC）是一种罕见的转移性恶性黑色素瘤的临床表现，通常表现为渐进性的蓝灰色皮肤变色。DMC时常也会伴随有尿液颜色变深的现象，称黑尿现象。在组织学方面，DMC最大的特征就是真皮中色素沉积。恶性黑色素瘤病人一旦出现DMC，常意味更加糟糕的预后，相关研究已经报道，DMC恶性黑色素瘤病人的平均生存时间仅为4.4个月。   第一名病人是一名78岁的男性患者，被诊断为溃疡性、继发结节性、浅表扩散性黑色素瘤，布雷斯洛厚度为7mm。 在广泛的切除术后4个月，病人又出现了多个不可切除的转移，随即病人接受了每3周一次的2mg/kg K药治疗。 仅仅6周后，病人的脸上和背部就出现了色素沉着，同时而来的还有黑尿的症状，背部皮肤的活检确定了这种色素沉着就是DMC。PD-1治疗只进行了3次，但是病人出现了黑色素瘤病情的爆发进展（包括新出现的肝转移）和黑色素瘤标志物S100β的明显升高（25.3ug/L）。对病人头皮肿瘤组织的基因检测发现，病人存在BRAF-G469S，FGFR3-S249C和TERT启动子-146C>T突变。 在出现DMC的5周后，病人就离开了人世，而这仅仅是他开始使用PD-1抑制剂后的第11周。   第二名病人也是一名男性患者，85周岁，已经确诊为右侧肩胛部的结节性、非溃疡性黑色素瘤，已经进行了广泛的切除，布雷斯洛厚度为5.5mm。切除术的安全边际延长到了2cm，并在术后按照指南定期随访。 两年后，病人的病情出现了新的进展，肝脏和肝旁淋巴结出现了黑色素瘤的转移，测序显示BRAF外显子15为V600野生型。 同样按照每3周2mg/kg进行PD-1治疗，仅仅治疗1周后，患者就出现了颈部的DMC和黑尿症状，在病人的真皮中，研究人员发现了大量的黑色素细胞。免疫组化染色显示，这些细胞中，CD68表达阳性，而MART-1，S100和PD-L1均为阴性。 PD-1治疗3次后，病人就诊断出了新的肺、肝和淋巴结转移。 在出现弥漫性黑色素沉着症的2个月后，病人去世。   这两个病例，说明了我们对免疫治疗仍然存在很多的未知，而DMC可能就是恶性黑色素瘤使用PD-1的一项禁忌症，进一步的原因研究仍有待推进。但是目前可以确定的是，存在DMC的恶性黑色素瘤病人或者年纪较大的患者，使用PD-1应该慎之又慎。   参考文献： [1] Thiem, A., et al., Early onset of diffuse melanosis cutis under pembrolizumab therapy illustrates the limitations of anti-PD-1 checkpoint inhibitors. Melanoma Res, 2018.

冬虫夏草，这个在国内盛行的“保健圣药”，前段时间，又上了国家食品药品监督管理局（CFDA）的头条。 “保健圣药”常年霸占头条，某摇滚歌手应该很羡慕了   事实上，在食药监局的“黑名单”里榜上有名，冬虫夏草已经习以为常了。 2016年2月4日，国家食药总局发布关于冬虫夏草类产品的消费提示： 紧接着，2016年3月4日，国家食药总局再次下发通知：含冬虫夏草的保健食品相关申报审批工作按《保健食品注册与备案管理办法》有关规定执行，未经批准不得生产和销售。这意味着审查、管理会更严格。 对于此次叫停，食药监总局局长毕井泉对其下了最终定义：“冬虫夏草不是一种食药两用的物质，它不能单独作为保健品的原料。” 这个定义可以说把冬虫夏草作为保健品，甚至是药品的道路完全封死了。然而，在2016年到2018年的两年间，冬虫夏草仍然在各大药材市场中堂而皇之的销售，火爆不减当初。 对于“保健”的迷信与依赖，是中国式骗局大行其道的最佳温床。   冬天是虫，夏天是草？   ‍冬虫夏草，属虫草科植物，是虫体与菌丝相连而成的结合体。土壤中的蝙蝠蛾幼虫被一种叫虫草菌的真菌所感染，体内营养物质被其吸收，躯体逐渐被菌丝体充塞，变成僵死的躯壳，此为“虫”。来年春天，菌丝体从幼虫的口器中长出，伸出地面。顶端略为膨大，外形像根棒，表面有许多小球形孢子，此为“草”。 经过挖掘后，冬虫夏草最终以晒干的虫体状进行销售。在国内口口相传的“民间医疗”领域，虫草具有增强免疫、抗癌的极佳功效。然而关于虫草，科学的真相是： 虫草共有1500多个种类，但至今未明确任何一种具有抗癌效果；在一些研究中提到的“虫草素”，冬虫夏草中并没有存在，而是在另一种我们常见的“蛹虫草”中存在。   冬虫夏草，包治百病？   通过现代化学和药学的检测，与常见食用真菌相似，冬虫夏草中的活性成分为：核苷类及多糖类化合物。而其中，让其脱颖而出，身价超群的，还属虫草酸和虫草素这两种成分。 虫草酸：又名甘露醇，是一种高渗性的组织脱水剂，临床上广泛应用于治疗脑水肿，预防急性肾衰，治疗青光眼，加速毒物及药物从肾脏的排泄。但由于代谢机制，甘露醇一般选择静脉注射，口服吸收甚少，且口服过量还可能导致腹泻。再来看看甘露醇的合成，你以为甘露醇是从虫草中提取合成吗？当然不！你大概不知道我国利用海带提取甘露醇已有几十年历史，而如今化学合成的工艺也已得到长足的发展。要真想吃点甘露醇，柿饼上的白霜和海裙菜都是不错的选择。 虫草素：长期以来，虫草素是一个明星分子，屡屡登上广告，也多次引发诉讼和质疑。虫草素一直被称具有抗癌、抗菌等活性，但一直缺乏充分的临床证据。截止目前，食药监部门尚未批准虫草素作为药物上市销售。 虫草素是一种腺苷的类似物，在一些临床试验中展现出具有免疫调节、抗肿瘤的作用，还能治疗由炎症引起的相关紊乱。虽然一直未有充分的数据，但作为概念，未尝也不是一个资本炒作的追逐点。 然而真正让人啼笑‍皆非的是，在中国科学院上海植物胜利生态研究所研究员王成树的研究中，冬虫夏草（也就是平时市场上的虫草）中根本没有虫草素的合成基因，也就意味着冬虫夏草中不可能含有虫草素。 这个结果就非常尴尬了，消费者们耗费巨资购买的保健品，甚至连唯一的噱头都是错的。王成树在试验中所用的虫草素是从发酵的蛹虫草中提取的。这就意味着，蛹虫草中的虫草素含量远高于价格高昂的冬虫夏草。据了解，现在市场上有些打着“冬虫夏草”旗号在售卖的虫草胶囊，其中所谓的“虫草”实为“北冬虫夏草”，也就是蛹虫草。 通过以上剖析，我们知道冬虫夏草中虽然的确含有一些有效的药用成分，但并不至于出神入化，也不是人人都适合服用。婴儿、发烧（急性高热患者）、妇女月经期禁止服用；高血压、中风患者，以及肿瘤病患者在放疗期间应慎用；体内出血（如咯血、便血等）、脑出血人群不宜用，风湿性关节炎患者应减量服用。 冬虫夏草如使用不当也会引起一些副作用，例如“可引起变态反应、皮疹、皮肤瘙痒、月经紊乱或闭经、房室传导阻滞。且有肾毒性，长期服用可能对肾脏有毒（方舟子《中药毒副作用备览》）。”有可能，很早就有人观察到冬虫夏草中富集的重金属对人体的不良影响，但由于当时检验条件的局限，没有深入研究调查。   资本逐利，价格暴涨   “你还在熬汤、打粉吗？冬虫夏草，今天开始含着吃！” 相信不少读者还在记得2016年的那一场疯狂营销。极草5X冬虫夏草含片席卷了几乎所有电视及网络的广告，也将冬虫夏草的价格炒作到了历史的巅峰——16900元/瓶，折算超过100万元/千克。 极草的疯狂折射出了整个冬虫夏草市场资本追逐诞生的闹剧： 1983年，随着对保健品概念的逐渐炒作，冬虫夏草作为一个具有神奇噱头的虫草科植物，开始价格疯狂上涨，达到了300元/千克。同期，长白山人参的价格仅为60元/千克。 1990年，炒作逐渐升温，虫草价格上涨至1000元/千克，人参价格降至50元/千克。 1993年，马俊仁作为中国女子田径队总教练，疯狂鼓吹队员的优异成绩是由于“中华鳖精”、“冬虫夏草”等保健品达成的。冬虫夏草被披上神药外衣，价格也一路飙升至2000元/千克。 2003年，由于“非典”等传染病的爆发，“提高免疫力”的虫草价格涨至1.6万元/千克。 2007年，优质虫草价格最高涨至20万元/千克。 2016年，极草的虫草含片将价格炒作至100万元/千克。 “马家军”后来被爆优异成绩来自于兴奋剂   随着国家食品药品监督局的数次曝光，虫草价格近期方才有所下降，西藏市场虫草价格由21万元/千克降至16万元/千克。   偷梁换柱、以次充好   如果说虫草本身不存在药用价值，只是作为 违法商家，让问题更加复杂化。随着价格水涨船高，商贩为了谋利，也常采用在虫草身上插铅丝（铅）、沾铁粉、泡铅水、熏水银（汞）等办法增加虫草重量，导致服用者重金属中毒。当然，重金属砷的重要来源也包括了虫草本身作为菌类植物的富集作用。 早年间，更有甚者用淀粉以及可塑剂、胶泥等化学原料，按冬虫夏草的模子加工成的假虫草，由于遭监管部门查处，现已收敛许多，但现在用亚香棒虫草、凉山虫草冒充冬虫夏草的造假手段也是屡见不鲜。 自从2012年开放冬虫夏草作为保健品食品添加剂以来，由于受到分布地域局限以及长期以来过度采挖的影响，其原产地环境遭到严重破坏，大部分中国境内的山坡已经难觅虫草的踪迹，很多商人跨越国境线去尼泊尔收购虫草。即使如此，虫草的产量十分有限，且呈逐年下降趋势。 这种情况下，市场上一度出现了很多叫做“虫草”的衍生产品，像虫草王、虫草菌丝体胶囊、复方虫草口服液、虫草菌丝体口服液等等，它们都以不同的方式与冬虫夏草制品相混淆。以虫草菌丝体胶囊为例，根据实验室检验的结果，其菌丝体来源叫做弯颈霉，与冬虫夏草是不同的物种，毫无关联。而对于某些所谓的“冬虫夏草含片”，执法人员发现生产许可证上的食品类别却是压片糖果，后经证实这些含片的确是糖果，售价却高达数千元。各种假冒伪劣产品更是不计其数。 很显然虫草市场的乱象已经愈演愈烈，任何与虫草相关的衍生品身价都迅速倍增。大动干戈买回来的冬虫夏草也可能是假乱真，以次充好，滥竽充数。伤财的同时，也有可能还损害了健康。 冬虫夏草这一场中国式的闹剧不仅仅要让我们对所谓的“保健品”、“江湖神药”产生足够的警惕，避免受骗蒙受损失，更重要的是他对中国疯狂的资本提出了一个直抵内心的拷问：资本的导向真的能违背原则与底线吗？ 希望不再出现下一个中国式闹剧。

2005年，当第一个HER2（人表皮生长因子受体2）靶向药物——曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech / Roche）获得批准时，它带来了HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗变革。 当前赫赛汀的标准治疗是HER2阳性早期乳腺癌手术以后用作辅助治疗，用满1年。更早些时候，赫赛汀的标准治疗方案甚至长达2年。肿瘤学界经过一系列临床试验研究将曾经的2年标准治疗时间缩短为目前的1年标准治疗时间。 现在，最新的临床试验表明，6个月的赫赛汀治疗与1年的赫赛汀治疗具有相似的疗效，而且降低一半的心脏毒性发生率，大大降低治疗成本！ 英国剑桥大学领衔的这项临床试验在4088名女性HER2阳性乳腺癌患者中进行。这项随机的3期非劣效性临床试验对比了6个月赫赛汀治疗和12个月赫赛汀治疗： 在4年的无病生存率方面，6个月治疗组的89.4% VS. 12个月治疗组的89.8%。 同时，副作用方面，6个月治疗组只有4%的患者由于心脏毒性而停止赫赛汀治疗，12个月治疗组中则为8%，副作用发生率少了一半。 详细数据将会在今年的ASCO大会上展出。 不过，无论是6个月组还是12个月组，赫赛汀治疗的中位总生存期还没有达到，所以剑桥大学的首席研究者Earl教授、ASCO的主席以及ASCO的首席医疗官都对此治疗更改持谨慎态度。以上专家均表示，目前还需要等待更成熟的数据产生以后，才能够确定是否将HER2阳性早期乳腺癌术后赫赛汀治疗的时间从目前的使用1年的标准调整为使用6个月的标准。 即使目前看来，6个月组对于降低心脏毒性的获益已经非常显而易见，而且4年无病生存率结果接近，对于肿瘤治疗的最终决策来说，疗效（即总生存期）依然应该占为主导。   参考资料： https://meetinglibrary.asco.org/record/160257/abstract Zosia Chustecka. Trastuzumab for 6 Months Instead of 1 Year? – Medscape

PD-1抑制剂在治疗非小细胞肺癌方面的功效已经得到国际社会的广泛认可（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！），但是PD-1治疗带来的相应副作用也不容我们忽视。 Kei Kunimasa等人本月报道了帕博利珠单抗（K药）治疗非小细胞肺癌时引发的一种全新副作用——急性血栓形成，这种可能迅速危急生命的不良反应必须引起我们的重视[1]。 患者是一名48岁的中年女性，没有吸烟史和家族史，因左颈部淋巴结肿大和左肩部疼痛就诊，CT检查显示肺部存在肿块，同时侵犯了主动脉和多个纵隔淋巴结。对左颈部淋巴结的活检提示为腺癌，在增强脑部MRI和PET-CT检查后，患者被确诊为临床Ⅳ期肺癌（cT3N3M1c）伴多发性脑部转移。 患者肿瘤中未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合基因，而PD-L1免疫组化则显示肿瘤PD-L1比例评分（TPS）＞90%。此外，患者的全血计数、凝血因子V测定、纤维蛋白原水平和凝血酶原时间均正常，没有使用PD-1的禁忌症。按照肺癌NCCN指南，PD-L1＞50%就应该考虑将PD-1作为一线治疗，既然身体状况良好，那就准备开始用药治疗咯。 帕博利珠单抗治疗按照每三周200mg的方案进行。在首次治疗7天后，患者感到左腿疼痛和麻木，下肢静脉超声显示深静脉血栓形成，而这在PD-1治疗前是不存在的。此外，增强胸部CT显示，病人同时出现了肺动脉血栓（图中黄色箭头），血清D-二聚体水平也由原来的6.9提高到33.5μg/ml。 所幸发现及时，患者立刻使用肝素进行抗凝治疗，在病情得到控制后改用艾乐妥口服治疗，同时恢复PD-1的使用。可喜的是，PD-1和艾乐妥的联合应用也没有影响疗效，而且病人的急性血栓再也没有复发。 本次报道，是急性血栓形成首次作为PD-1治疗引起的irAE（免疫相关不良事件）出现在人们眼前，其可能与PD-1抗体刺激T细胞炎症反应有关，丰富了irAE的类型，而早期发现和治疗在急性血栓形成的控制方面至关重要。   参考文献： [1] Kunimasa, K., et al., Pembrolizumab-induced acute thrombosis: A case report. Medicine (Baltimore), 2018. 97(20): p. e10772.