去年可谓是血液系统肿瘤治疗领域的丰收年，仅仅一年时间就有14种血液肿瘤新药。这其中有免疫抑制剂，有CAR-T，有单抗药，也有靶向药，种类繁多……但在血液肿瘤中的NK/T淋巴瘤，没有一款新药被批准！   什么是NK/T淋巴瘤？   “结外”&“鼻型” NK/T细胞淋巴瘤分为3种不同的病理类型：结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻咽型和侵袭性NK/T细胞白血病。“结外”“鼻型”：顾名思义，是指该淋巴瘤大部分是生长在淋巴结以外，生长部位特殊——在鼻部。在鼻型NKT淋巴瘤被发现时候，往往是因为鼻炎去医院就诊的，在最初的时候，很多人出现鼻塞流涕，长期治疗不好，直到出现了头疼，或者局部溃烂，面部肿胀等，才引起重视。   EB病毒 除此之外还发现NK/T细胞淋巴瘤和EB病毒相关，几乎在百分之百的NK/T淋巴瘤能检测到EB病毒的感染！而EB病毒也是引起鼻咽癌的因素之一。   中国特有 NK/T淋巴瘤发病率在欧美等西方国家发病率很低（占所有亚型的不到5%），而在中国等亚洲地区，发病率比较高（占所有亚型的20%以上），尤其是在中国偏南方的地区，从发病率和疾病分布来看可以说NK/T淋巴瘤是中国或者是亚洲特有的。   难治 NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。   新的治疗方案   这几年是PD1/PDL1的天下，在黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等领域取得了突破性进展。是否NK/T淋巴瘤可以使用PD-1抑制剂？ 上文提到，NK/T淋巴瘤与EB病毒有关，有基础研究显示，EB病毒可能导致PD-1/PD-L1表达增加来抑制NK/T淋巴瘤机体的免疫系统从而促进肿瘤的生长。基于这个基础理论，已有少数晚期复发的NK/T淋巴瘤病人率先接受了PD-1抗体治疗，总体效果是非常不错的，我们来看看！ 首先来看《BLOOD》上发表的来自香港研究团队的文章数据[1]。PD-1治疗晚期复发的7例病人，有效率100%，其中五例病人获得了完全缓解。 这7例L-门冬酰胺酶治疗失败患者来自香港、新加坡和首尔，具体信息如下： 其中，1、2、3、4号患者PDL1表达呈强阳性，5号患者为20%，6、7号没有检测（PDL1状态不明）。Pembrolizumab给药剂量为：每3周2mg / kg。在2~13个周期的治疗后，7名患者都发生了响应，在随访的时间内（2~10月），5名患者一直处于完全缓解状态。 1、2、3号患者治疗前后对比 虽然研究病例少，但PDL1表达与优良反应存在一定的正相关，并且低剂量的Pembrolizumab方案（2 mg / kg）没有出现重大不良反应，即使曾经接受过异体造血干细胞移植。 再来看《Journal of Hematology & Oncology》上发表的来自郑州研究团队的文章数据[2]。PD-1治疗晚期复发的7例病人，缓解率57.1%，其中2例病人获得了完全缓解。 这7例患者均接受过2线以上的化疗方案，来自中国，具体信息如下： 其中，1、3、5、6、7号患者PDL1表达分别为50%、20%、30%、70%、30%，2号没有检测（PDL1状态不明）,4号检测失败没有数据。Pembrolizumab给药剂量为：每3周100mg / 次。在2~18个周期的治疗后，缓解率57.1%， 2例患者完全缓解，2例部分缓解，PFS为4.8月，OS为5.0月。 1号患者在Pembrolizumab治疗前后对比 A：复发时病下肢的皮肤病变；B：4个周期后，病变部位愈合 最后来看《Ann Hematol》上发表的来自香港研究团队的文章数据[3]。与上两个研究不同本研究采用的是nivolumab治疗。研究的三例患者中，1例（1号）病情稳定，2例（2号、3号）完全缓解，计量分别为80、360、80mg/2周。其中2号患者持续缓解。 2号患者在nivolumab治疗前后对比 四周期nivolumab后PET / CT扫描显示无FDG病灶 从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。现在，NK/T淋巴瘤已加入国产PD-1临床试验套餐，有需要的可以联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs报名咨询。   参考文献： [1] Kwong Y L, […]

肿瘤的治疗，已经从千篇一律的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的“精准医学”时代；基因检测，是精准医学时代的肿瘤诊治，无法绕开的核心话题。 事实上，咚咚肿瘤科在今年刚过去的五个月里，十几篇新药文章都跟基因检测息息相关，比如： 有效率69%，重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事 癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100% 万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙 重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期 数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 不止是新的靶向药和基因检测关系密切，连PD-1都跟基因检测的TMB绑定，请看： 10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 但是，以上文章更适合进阶型咚友，今天咚咚医学部挑选大家最常问的十个问题，做统一的答复，希望能帮助大家更好地做选择，再回头看下上面推荐的文章。   一：什么是基因检测？   基因是生命体的遗传物质。癌细胞与正常细胞，有很多不同；其中，最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的：有的基因缺失了，有的基因重复了，有的基因长歪了……利用各种方法，把这些变异的基因找出来，仔细分析，可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。 有一些非常难以确诊的肿瘤，需要依靠特定的基因改变协助确诊。比如，不少肉瘤都长的像梭子一样，长长扁扁的，这时候如果基因检测发现有ASPL-TFE3融合基因，那诊断腺泡软组织肉瘤，就八九不离十了。 晚期肺腺癌病友，超过一半都携带EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等基因突变，这类病人就有机会尝试靶向药了，有效率高、副作用小、生存期相对较长。咚咚肿瘤科甚至分享过，依靠靶向药联合传统放化疗，生存期超过10年、20年的超级幸运案例。而且最近NTRK、RET也有靶向药大放异彩，相信这类靶向药上市后，肺癌NCCN指南会将它们写入必须检测的基因清单。   二：什么人需要做基因检测？ 广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测；狭义上讲，根据指南推荐，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。 比如，一个晚期肺腺癌患者，尚未接受任何治疗，家庭经济情况一般，只是为了看看，是否有合适的已经在内地上市的靶向药可用，那么只要测一下最常见的那几个基因就可以了，比如咚咚肿瘤科为大家精选的这款套餐只有包含最重要的14个基因。 比如，一个超级土豪，是一个肉瘤，其他药物治疗都失败了，但是依然想碰碰运气，看看是不是自己还有靶向药可用：不管是已经上市还是处于临床试验研究阶段的，不管是国内还是国外，都想知道。那么，他或许可以选择做一下跨癌种的、尽可能多的、几十上百甚至全部的基因。基于这个目的的话，咚咚肿瘤科的货架上，有全癌种451基因的、包含新抗原811基因的、甚至还有全外显子组（3万多个基因）的，供你选择。   三：是不是所有靶向药，都要做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如安罗替尼（国产靶向药安罗替尼上市：中国抗癌事业的重要突破，多癌种患者将因此大幅受益！）、仑伐替尼（等了十年，这个抗癌新药让肝癌丢掉了绝症“帽子”，国内即将上市）、瑞戈非尼、索拉非尼、阿帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、西地尼布、贝伐珠单抗、olaratumab等靶向药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因变异，与这些药物的疗效有相关性。   四：组织和血液，到底选哪一个？ 目前依然以组织病理切片的基因检测，准确度最高，是业内公认的金标准。虽然它也不是100%完美（比如还有空间、时间、异质性的问题）。但是，常常能遇到病友无法取得足够的组织，或者组织标本年代久远，这类情况下，也可以考虑用血液标本勉强代替。 我们一般推荐的优劣顺序是：最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。 目前主流的基因检测方法是测序，那么用血液标本代替组织标本，准确度大约是70%-80%；此外，对于一些非常成熟的、少数几个明确的基因位点，比如EGFR T790M等，已经有上市的数字PCR法来检测，准确度可以提高到90%左右——测序法虽然准确度稍低，但是可以同一份样本测几十、上百甚至几万个基因；而数字PCR法虽然准确度大幅度提升，但是每次只能测一两个，两三个明确的基因位点——所以这个主要是针对一代或二代EGFR靶向药耐药的患者检测T790M突变最为合适，其他比如奥希替尼、克唑替尼耐药相关的基因突变可能性比较多，建议做测序法一次性查找多个基因位点。   五：血液基因突变动态监测，有什么用？ 血液中基因突变的浓度变化，很大程度上可以反映病情的变化，甚至有时候比影像学更提前，比肿瘤标志物更准确。 因此，对于一些携带非常常见的基因突变的病人，如果碰巧肿瘤标志物又不敏感，那么利用血液基因检测（就检测那一两个最常见的基因突变即可，价格可承受），每隔2-3个月测一次，通过基因突变的浓度变化和性质改变，可以提前发现疾病复发、提前预警药物耐药等。对于携带EGFR突变且口服靶向药治疗的病人，如果每隔2个月测一次血液中EGFR相应突变的浓度变化，国内外的众多研究提示，可以比影像学平均提前4-6个月发现耐药。目前针对多次检测的需求，咚咚肿瘤科也有相关优惠产品，具体可以在APP咨询客服。   六：治疗一段时间后，要不要重新做基因检测？ 事实上，肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，过程是完全随机的。各种治疗手段可能会影响突变发生的频率，也就是说原来是平均每10万个细胞每天突变1次，现在变成了平均每1万个细胞每天都要突变1次。 药物等治疗，可能会筛选和富集出具有某种基因特征的耐药细胞，但是绝大多数情况下，这些耐药细胞缺乏有效的新药，也就是治疗一段时间以后，可能的确发生了基因改变，但是没有更好的治疗选择。 因此，我们一般仅推荐接受了靶向治疗的病友，在药物耐药、疾病进展以后，酌情考虑再次行基因检测——因为靶向药用了一段时间以后，耐药了，有一部分病人会富集出有更新的靶向药可用的新的突变。比如口服第一代靶向药（易瑞沙、凯美钠、特罗凯等）的晚期肺腺癌病人，一开始可能是EGFR 19外显子缺失突变，耐药以后，一半左右的病人，会出现新的耐药突变——EGFR T790M突变，而已经有第三代药物（奥希替尼，商品名：泰瑞沙，小名：AZD9291）可以对付这个突变，对于这种情况，耐药以后重新进行基因检测，是强烈建议的，也是国内外指南强烈推荐的。   七：有基因突变，是不是一定有靶向药可用？ 不是。基因突变的类型太多，绝大多数基因突变，目前无法明确是不是和肿瘤有关；大多数能明确和肿瘤一定相关的基因突变（比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等），目前尚无已经上市的靶向药。 因此，经常发生测了基因突变，得到了一本几十上百页的报告，清楚地列明了几个甚至十几个基因突变，但是依然没有合适的、已经上市的靶向药可以选择。 如果是NTRK1/2/3融合、RET突变或融合、BRCA突变、dMMR检测相关突变（MLH1/PMS2/MSH2/MSH6）、MET突变或扩增、MDM2扩增、NARS突变，或其他特殊突变，可以联系咚咚助手报名，争取参加合适的临床试验。   八：没有基因突变，是不是一定没有靶向药可用？   跟第三问类似，不重复回答。补充说明一下，这类靶向药，是不是适合病人用，主要依据是大型临床试验结果、指南和诊疗规范以及病人身体状况，需要咨询医生判断是否适合用药。   九：想用PD-1，要做什么基因检测？ […]

毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，已经被美国/欧洲等国家批准用于十几种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。 截止目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括国内患者最熟悉的K药、O药和T药，以及大部分患者不太熟悉的B药和I药，具体的名字、厂家和靶点如下： 当然，这些药厂毫无例外都是国外的。国内的药厂起步较晚，不过，我们也在努力追赶。 据不完全统计，国内至少已经有10家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，恒瑞、君实、百济和信达四家是目前推进最快的。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市，服务国内患者。 这下问题就来了，很多病友都异常关心： 这些国产的PD-1抗体跟进口的相比，疗效到底如何？ 今天，我们就简单粗暴的总结一下国产PD-1抗体的最新临床数据，供大家参考，病友们可以自己判断，自由讨论。这些数据来自于即将召开的全球最权威的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）的摘要，是目前最新的数据总结。   君实PD-1抗体——JS001，特瑞普利单抗   君实的PD-1抗体，在国内开展临床试验较早。目前，已经有多项临床数据公布，具体如下：   恒瑞PD-1抗体——SHR-1210，卡瑞利珠单抗   恒瑞是国内制药的龙头，其PD-1抗体也开展了多项临床试验，涵盖了多种肿瘤。不过，坊间有传闻其PD-1抗体会出现血管瘤的副作用，概率比较高，这一点是在其它PD-1抗体中没有发现的。具体数据如下：   信达的PD-1抗体——IBI308，信迪单抗   信达的PD-1抑制剂虽然起步略晚，但凭借其在经典霍奇金淋巴瘤“一骑绝尘”的入组进度，着实让其他厂家傻了眼，上演了弯道超车的戏码。目前，信达PD-1的上市申请已经获得了药监局的受理，针对的就是经典霍奇金淋巴瘤。 详情参考：国产PD-1公布关键临床数据，有效率近80%，每月价格或不足万元   思路迪&康宁杰瑞的PD-L1——KN035   KN035是全球首个PD-L1单域抗体，起步也晚一些。相比于其它PD-1/PD-L1抑制剂，KN035有个突出特点，可以常温保存，并且皮下注射，组织渗透性更强。目前，已经公布了一期安全性临床数据。   大概看一下，上述四家国产公司的PD-1抗体，单药使用的有效率也都在20%-30%左右。由于样本量是在太小，无法直接比较孰优孰劣，和进口的PD-1抗体，有效率/副作用方面也差不多。 我们希望这些药物能够快速推进临床试验，如果结果不错就加速上市，用美丽的价格造福国内患者，比如一年十万。 目前，这些国产PD-1/PD-L1抗体还在进行多项临床试验，覆盖多种常见的实体肿瘤和血液肿瘤（比如霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤），患者可以去就近的三甲医院或者按照下面的联系方式联系咚咚客服，我们也可以帮助大家免费入组临床试验。 肝胆胰腺肿瘤：包括多个国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验都在招募中，竞争比较激烈，身体状态不错的肝癌、胆管癌可以按照下面的图片直接联系咚咚助手小红。 头颈部肿瘤、泌尿肿瘤及妇科肿瘤：包括史上最成功的的PARP抑制剂尼拉帕尼，针对卵巢癌；多个PD-1抑制剂针对食管癌；APL-1202针对早期膀胱癌；Met抑制剂HQP8361针对多种肿瘤。 肺部肿瘤及血液肿瘤：包括多种国产/进口的PD-1/PD-L1抑制剂针对非小细胞肺癌，包括初治的或者化疗耐药的；还有淋巴瘤患者，尤其是经典的霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。具体可以按照下面的方式联系小青。     参考文献： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_231209.html [2] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_230735.html [3] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225515.html [4] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225921.html [5] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_227997.html [6] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222703.html [7] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215967.html [8] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219215.html [9] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215567.html [10] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_216205.html [11] […]

目前，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）治疗肺癌的效果已经得到了广泛的认可[1]： 未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 那么在多原发肿瘤的治疗方面，PD-1又能起到怎样的效果呢？ 近日，来自日本的Nozawa Y等人首次报道了1例PD-1单抗成功“治愈”肺鳞状细胞癌并发乙状结肠腺癌的病例[2]，为双原发甚至多原发肿瘤患者应用PD-1提供参考。 患者是一名70岁的老年男性，有多年的吸烟史，因结肠癌和右胸疼痛入院： 结肠镜活检：发现乙状结肠中存在鲍曼Ⅲ型肿瘤，病理活检表现为分化良好的腺癌，存在不清晰的肿瘤坏死细胞和少量的淋巴细胞浸润，可以看到CD3+和CD8+淋巴细胞很少，PDL-L1表达也几乎没有。 PET-CT：显示右肺下叶边缘存在实体病灶（最大直径47毫米），且观察到FDG蓄积，最大标准摄取值（SUVmax）为11.4。此外，研究人员还观察到一些纵隔淋巴结肿大，最大标准摄取值为9.8，右侧胸膜存在许多结节样结构，提示病人存在胸膜播散和右胸腔积液。而在乙状结肠中也存在FDG积聚，最大标准摄取值为12.4。 胸部穿刺活检：发现是鳞状细胞癌，免疫组化显示肿瘤细胞90-100%表达PD-L1。 肿瘤血清标志物：患者的血清鳞状细胞癌（SCC）抗原很高（6ng/mL，正常范围<1.4ng/ml），癌胚抗原（CEA）则正常（<5.0ng/mL）。 结合以上结果，病人肺癌的最终的临床分期确定为cT2bN3M1a，晚期了，而且肿瘤不小，差不多5厘米。 PD-L1表达接近100%，而且肺鳞也基本没有基因突变的顾虑，不用PD-1治疗是不可能的，所以患者开始使用帕博利珠单抗（200mg）进行治疗，持续了一个疗程。 用药2周后，病人出现了下肢的皮疹（3级）和肝功能不全（1级），为了控制不良反应，患者接受了泼尼松（1mg/kg/天）治疗。在系统性的使用泼尼松13天后，所有不良反应都降低到了1级。 用药34天后，CT检查显示，患者的胸腔积液减少，肿瘤大小从47减少到22.4毫米，血清SCC抗原水平也恢复到了正常范围内（0.9 ng/ml）。 另一方面，患者身上还有一个肠道肿瘤呢。用药62天时，患者接受了腹腔镜乙状结肠切除术。术后标本显示，患者存在1.5cm左右大小的息肉和一个最大直径6.5cm的环状溃疡性肿瘤。 在侵袭性肿瘤组织的边缘，研究人发现了大量的CD3+、CD8+淋巴细胞的浸润和大量的细胞毒性分子。 可能是术前PD-1的使用，让这些淋巴细胞大量聚集。 在术后的9个月中，病人一直继续使用帕博利珠单抗进行治疗，肺癌病情一直得到稳定的控制，且结肠癌也没有复发或转移。 本次案例报道首次揭示了帕博利珠单抗在治疗这种多器官肿瘤方面可能起到的作用，为今后此类病人的治疗提供了新的思路。     参考文献： [1] Callahan, M.K., M.A. Postow, and J.D. Wolchok, Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity, 2016. 44(5): p. 1069. [2] Nozawa, Y., et al., Immunotherapy for pulmonary squamous cell […]

抗癌新药LOXO-292公布重磅临床数据，针对RET基因突变/融合，有效率高达69%——这应该是今年肿瘤治疗领域最大的黑马，已吸引全世界的关注 有些抗肿瘤药物，由于其有效率高，副作用小，大家亲切的称之为“抗癌神药”，让我们看到了“把肿瘤当做慢性病治疗”的希望。比如下面这5种药物，疗效得到了全世界的认可： PD-1抗体，使16%的晚期肺癌患者活过5年，堪称癌症治疗史上最大的突破； 奥希替尼AZD9291，针对EGFR突变，有效率70%，显著延长患者的生存期； Alectinib，针对ALK融合，有效率超80%，无进展生存期接近3年，； Larotrectinib，针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%； Niraparib，用于BRCA突变的卵巢癌患者，无进展生存期提高了4倍（国内有临床试验）…… 详情参考： 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位” 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！ 重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期   今天我们再来介绍一个重磅新药——LOXO-292，虽然它只是一个代号，连正式的名字都没有，却早已名声在外。临床数据显示：LOXO-292针对RET基因融合或者突变的癌症患者，有效率高达69%。详细的临床数据将会于6月初在芝加哥举行的全球最具影响力的美国临床肿瘤学会议（ASCO）中公布。 顺便说一下，LOXO-292是由大名鼎鼎的LOXO公司研发，上文提到的针对NTRK基因融合的神药Larotrectinib（代号LOXO-101）就是他们开发的，有效率75%，快被FDA批准上市了。这是一家牛逼的公司，希望他们多开发针对其它靶点的药物，当然，这是美国的公司。   奇迹：两大神药无效后，LOXO-292力挽狂澜，脑部病灶消失   这位患者40岁左右确诊肺癌，无抽烟史，女性。确诊后经过基因检测没有EGFR/ALK/ROS1问题，只能进行化疗，效果不错，肿瘤明显缩小；大概20个月之后，化疗耐药，接下来吃了4个月特罗凯，也耐药了，之后使用了大概8个月的PD-1抗体Opdivo，效果并不好，还发生了脑转移，进行了全脑放疗。 这位患者并不甘心，又重新拿肿瘤组织进行了全世界最先进的Foundation One的基因检测，发现了KIF5B-RET基因融合，于是服用了Alectinib（也有RET靶点活性），从标准的600mg增加到900mg，最后脑部肿瘤依然进展，患者的状态很差，经常说胡话，也走不了路，只能躺在床上。具体过程如下： 按照传统的治疗手段，这位患者几乎没救了，只能等着。 幸运的是，她参加了LOXO-292的临床试验，从每天20mg吃到100mg，用药两个月之后全身的肿瘤缩小，意识逐渐清醒，也可以下床走路了。更重要的是脑部的6个肿瘤就消失了，具体如下： （图片来自，IASLC 2017）   LOXO-292针对四种肿瘤，有效率69%   这是在ASCO年会的摘要中公布的临床数据，更具体的数据会在6月初公布。   临床设计： 招募57位RET基因融合或者突变的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌和胰腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定有RET基因‍融合或者RET基因突变。   临床效果： 在32位可评估的患者中，有22位患者肿瘤明显缩小，总得有效率高达69%。其中，26位非小细胞肺癌患者中，17位患者的肿瘤明显缩小，有效率65%；6位乳头状甲状腺癌患者，5位患者的肿瘤明显缩小，有效率83%。   副作用： 常见的副作用包括疲劳（16%）、腹泻（16%）和呼吸困难（12%），大部分都是轻微的副作用。总的来说，LOXO-292的副作用不大，安全可控。   咚咚提醒： 1：LOXO-292目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，而且患者必须得有RET基因融合或者突变。据了解在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者基友RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中有10%的患者具有RET基因融合。所以，做过基因检测套餐的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。 2：除了LOXO-292，还有一个针对RET基因的靶向药-BLU-667，有效率也高达45%，详情参考：癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世     参考文献： [1] V. Subbiah, et al., Selective RET Kinase […]

“如果能把癌症变成慢性病就好了， 患者每天吃一两次药， 就能控制住癌症， 这，并不是梦。”   事实上，已经有一小部分患者把癌症当做慢性病来治，而且是全世界死亡率最高的肺癌。每天吃一两次药，病情就被控制住了，部分患者已经活过8年。 他们都有一个共同点：一个叫做ALK的基因出了问题。 这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！   ALK+：癌症中的钻石突变，新药层出不穷   ALK+的肺癌患真的很幸运，无需承受化疗之苦，可以直接使用靶向药治疗，每天吃一两片药就行，效果特别好，稍不注意肿瘤就吃没了。另外，针对ALK靶点的靶向药众多，从一代到第四代都有。因此，有人戏称ALK+是癌症中的钻石突变。 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚已经多次介绍过的这个新药-Alectinib。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，部分患者可以活过8年之久。详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2018年5月17号，也就是昨天，罗氏更新了Alectinib的临床数据：对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用Alectinib治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是老药克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这意味着，只靠Alectinib一个药物，近50%的晚期转移的肺癌患者，可以实现三年的无进展生存。 这个临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药-Alectinib跟老药-克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。   临床设计： 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。   临床数据： 有效率方面，Alectinib组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，Alectinib组的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。  无进展生存期方面，经过两年随访，Alectinib组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了35.4个月，克唑替尼组只有10.9个月，Alectinib足足提高了3倍无进展生存期，堪称钻石突变中的钻石药物。具体PFS数据如下： ‍副作用方面，Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，Alectinib的副作用更小。 所以，相比于老药克唑替尼，新一代的药物Alectinib有效率更高，生存期更长，副作用更小。据小道消息，Alectinib最快有可能在今年9-10月份获批上市，造福国内的肿瘤患者，希望价格可以便宜些。   十年积淀，造就传奇药物，拯救无数患者   从2007年ALK基因被发现，到2011年第一代药物克唑替尼上市，再到2017年新一代药物Alectinib上市，这短短十年，前后一共有5种药物密集出现，ALK+的肺癌变得不再可怕，不少患者实现了长期生存。 2007年，日本的Mona教授首次在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，经过研究，Mona教授认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。 2008-2009年，克唑替尼首次在ALK+肺癌肿瘤患者中显示出临床疗效，客观缓解率为57%。 2011年，鉴于克唑替尼的疗效实在太好，美国FDA批准了其ALK+肺癌的适应症。 也就是说，从发现ALK靶点到克唑替尼上市，一共用了4年时间。值得一提的是，克里唑替尼的主导发明人是华裔科学家崔景荣博士，为她点赞： （崔景荣博士） 2014年，新一代ALK抑制剂Ceritinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2015年，新一代ALK抑制剂Alectinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2017年4月，新一代ALK抑制剂Brigatinib获批上市，用于克唑替尼耐药的胞肺癌患者。详情参考：肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 2017年12月，FDA批准Alectinib用于ALK+肺癌患者的一线治疗，有效率、生存期和副作用全面碾压老药克唑替尼。 2018年2月，下一代的ALK抑制剂Lorlatinib同时获得美国、欧洲和日本药监局的受理，有可能八月份之前上市。详情参考：数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 希望，有更多像ALK一样的靶点被开发出来，我们再用十年或者更短的时间，将更多的癌症变成慢性病。 最后，来一个福利。目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）耐药而且具有T790M突变的肺癌患者（药物详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！），符合条件的患者可以联系咚咚助手小青。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II […]

对国内肿瘤患者来说，这一天值得庆祝，我们离“老百姓都能吃得起”的国产抗癌神药又近了一步。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，也是肿瘤患者必须要了解的全新抗肿瘤药物：针对多种癌症都有效，包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等；一旦起效，就有机会活过5-10年；相比于化疗药，副作用很小。 详情参考： 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！   药是好药，就是太贵   国内患者使用进口PD-1抑制剂的年花费在50-80万（港澳或者国外购买），无数患者“望药兴叹”，真的用不起”。大家都在期待，PD-1抑制剂国内上市之后，价格会更便宜，最好能进入医保，或者有慈善赠药活动。 还有一个希望，就是国产PD-1抑制剂上市。 目前，国内已经有两家药厂的PD-1抑制剂处于审批状态，包括信达生物的信迪利单抗注射液和君实生物的特瑞普利单抗注射液，有望尽快上市，造福患者。 在即将召开的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，信达生物公布了信迪利单抗（IBI308）用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗的关键性ORIENT-1研究的结果：客观有效率高达79.2%，疾病控制率97.9%。 如此惊艳的临床数据，或许会让国家药监局以更快的速度通过审批，更早的造福国内的淋巴瘤患者。 （数据来源，ASCO 2018，No 7536） ORIENT-1研究是一项评估信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）中的疗效和安全性的多中心、II期注册研究，共入组96例复发或难治性cHL患者，是迄今为止中国入组人数最多的复发或难治性cHL研究。 经IRRC评估，96例患者24周的分析结果显示：客观缓解率（ORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）为97.9%，达到预设的统计学目标；根据不同标准划分的分析人群均显示出相似的客观缓解率；中位缓解持续时间尚未达到，绝大部分患者依然处于持续疾病缓解；研究过程中未发现非预期的安全性问题，无死亡事件发生，安全性特征与同类产品相似。 更重要的是，信迪利单抗注射液的价格可能会比较亲民，每月不足万元。 信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。” （俞德超，图片来源，信达官网）   PD-1抑制剂扎堆上市，药价或许进一步降低   目前，除了上面提到的两家国产的PD-抑制剂，还有两家进口的PD-1抑制剂也处于审批状态，包括BMS公司生产的PD-1抑制剂Opdivo（O药）和默沙东公司生产的PD-1抑制剂Keytruda（K药）。 这么多的PD-1抑制剂扎堆上市，对肿瘤患者来说绝对是好消息，虽然我们还不能准确的预测具体价格，但是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 我们期待着：进口/国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能负担的起。 最后，给大家继续发福利。截止目前，国内有多个厂家的PD-1/PD-L1抑制剂正在进行临床试验，这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下：   1：肺部肿瘤以及血液肿瘤 肺癌：无论肺腺肺鳞，只要没有驱动突变，都有相应的PD-1项目。如果是EGFR突变患者，已经用一代或二代药物耐药，可以参加三代药物AST2818的临床试验（详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！）。 特殊类型淋巴瘤：现在正在开展PD-L1抗体针对NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs）。   2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 头颈肿瘤：头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变或扩增的可能，可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）项目。 食管胃肠癌：只有一线化疗后的食管鳞癌有PD-1项目，如果胃肠癌消化道肿瘤想参加PD-1项目要求MSI检测结果为MSI-H/dMMR。 卵巢癌：尼拉帕利是个很好的靶向药，可以大幅提高BRCA野生型的无进展生存期（具体可看：重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期），只要治疗过程符合要求即可参加。 尿路上皮癌：APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。感兴趣的患者添加咚咚助手小紫（微信号dongdonglczm）。   3：肝胆肿瘤 中国是肝癌大国，相应胆管癌胆囊癌也不少，如果想参加PD-L1项目可以添加咚咚助手小红（微信号dongdongys1002）。     如果您是上述没有提到的实体肿瘤，已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。或者做过基因检测，发现有MET突变或扩增、MDM2扩增这些罕见突变，也可以报名参加临床试验。

作者：Todd Datz 翻译：牛油果   直接切入主题。五个延长寿命的方案分别是：吃得健康、经常锻炼、保持健康体重，拒绝抽烟、避免过度饮酒。 自古以来，延长寿命就是人类的终极梦想。从有记载的历史中来看，追求延寿，追求长生贯穿在整个人类发展的主线中：秦始皇派出徐福赴仙岛求药、秦汉盛行的炼丹术、宋代兴起的气功….. 对延寿长生的探索甚至直接推动了人类科学技术的进步：传言火药就是在炼丹中发明的。 时间来到现代，对延寿的探索并没有就此停止：阿司匹林、二甲双胍对延长寿命的临床研究还未停止，人体冷冻等前沿技术又已开始了探索。 但对延长生命的探索，我们始终停留在外物干预的方向上。当我们把目光投向自身，关于延长寿命的探索有了重要的进步： 哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H.Chan School of Public Health）最新公布的研究结果指出，在成年之后拥有以下5个健康习惯将可能延长10年以上的寿命：吃得健康，经常锻炼，保持健康的体重，避免饮酒过度，不抽烟。 在这项跨度30年的研究中，科研人员发现在美国人中，那些拥有最健康生活习惯的人群，相比那些最不健康的，得心血管疾病的风险降低了82%，而死于癌症的可能性则降低了65%。 图片来源：Circulation杂志 美国人目前的平均寿命是79.3年，相对大多数高收入国家而言较低。2015年在世界人口寿命普查结果中美国仅排第31位。这项最新的研究意在量化研究生活作息与寿命的关系，以促进美国人口寿命的增长。 哈佛大学陈曾熙公共卫生学院研究团队统计了包括护士健康研究（Nurses’ Health Study）中78865位女性34年的数据以及作为前者补充的健康专家研究（Health Professionals Follow-up Study）中44354位男性27年的数据。学者们研究发现其中5项低风险生活作息可能增加寿命的长度：不抽烟，低BMI体质指数（18.5-24.9kg/m2 body mass index 升高体重指数），每天至少半小时以上的中／强度运动，较低的酒精摄入（比如女性一天一杯以内，男性一天两杯以内150ml左右的红酒），以及健康的饮食。 研究人员推算出那些符合全部五项低风险生活作息的女性参与者比没有达到任何一项的女性参与者的寿命要增加14年。同样情况下，完全符合低风险生活作息的男性参与者的寿命则增加了12年。此外完全执行健康作息的人在研究期间死亡的概率降低了74%。研究人员还发现，这些健康习惯中的每一项都与降低死亡率又直接关系，而做到全部五项者最大程度地延长了寿命。 身为该项目团队领导人的哈佛大学陈曾熙公共卫生学院营养系主任Frank Hu说： 该研究强调了遵循健康生活之于延长美国人口寿命的重要性。然而，真正能完全按照这样作息生活的人非常少。因此政府官员们需要重视生产健康食品，以及建立一个支持和推进健康饮食，作息的社会环境。   事实上，咚咚肿瘤科对五种生活习惯都曾详细做过科普调研。 2015年世界银行公布的中国人口大陆平均寿命为75.9年，相对中国香港的84.2，日本的83.8，韩国的82.2较低。 让我们来按照这五条哈佛健康指标看看中国的情况：   1：不抽烟 近年来我国吸烟人口逐步降低，但中国男性吸烟人数仍远高于大部分亚洲国家以及国际水平。作为肺癌大国，吸烟是肺癌的主要诱因。此外抽烟还跟慢性支气管炎，肺气肿，心脏病，高血压等相关。由此可见戒烟的重要性。 美国2018年癌症报告出炉！患癌人数持续下降，值得中国3.2亿烟民深思 数据来源： World Bank   2：健康的BMI体质指数（18.5-23.9） 世界卫生组织对亚洲人的BMI健康标准为18.5-22.9，而我国国家卫生与计划生育针对我国情况，将标准修改为18.5-23.9。 二三十年前中国几乎没有胖子，但据知名医学杂志柳叶刀报道中国在2014年已经跃升成了肥胖人口百分比最高，重度肥胖百分比第二的国家。 减肥计划还没制定？年度扎心研究：肥胖、糖尿病大幅提升患癌风险   3：经常锻炼（每周2.5小时以上中等强度的锻炼） 经常看到标题党说中国人几乎不锻炼，但其实随着80后进入中年，我国锻炼其实增加了很多。2014年全国20岁以上经常锻炼人群与2007年相比，城镇增加了48%，乡村增加了154%。只是经常锻炼的人数还是不到美国的1/3。 CELL证实：运动真能直接击杀癌细胞 图片来源：美国疾病控制与预防中心 图片来源：国家体育总局   […]

肺鳞癌患者由于很少有基因突变，很难从靶向药中获益。对于鳞癌患者，更多的只能依赖化疗来控制肿瘤生长，但化疗的效果确不尽人意。 最近，PD-1联合化疗在非鳞非小细胞治疗的节节胜利让不少鳞癌患者非常眼红，我们来总结一下最近鳞癌的PD-1治疗进展。   帕博利珠单抗（Keytruda）——江湖俗称K药   生产PD-1抑制剂K药的默沙东公司近日宣布，在治疗转移性肺鳞癌的III期临床试验中，K药联合标准化疗比单独标准化疗更能延长患者的生存期。默沙东公司已经向FDA提交了肺鳞癌的一线治疗审批申请。 这项III期临床试验随机分配560名未经治疗的转移性肺鳞癌患者进入四组：K药联合卡铂+紫杉醇，K药联合白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇，和白蛋白紫杉醇治疗组。虽然此次没有公布具体临床数据，但是默沙东表示，对试验开始时早期入组的患者进行的分析显示，K药联合化疗已经达到了对于客观有效率的预期。也就是说，K药联合化疗的客观有效率时明显高于化疗的。 默沙东决定将这部分中期分析数据在今年的美国临床肿瘤学年会上公布，但是试验最终数据可能要在2019年发布。 K药联合培美曲塞+卡铂已经获得了非鳞非小细胞肺癌的一线治疗（联合治疗组一年生存率高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%），建议看：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 这次K药联合标准化疗即将获批鳞癌的一线治疗。而且值得注意的是，K药联合化疗无需担心PD-L1的表达水平。 可是PD-1/PD-L1抑制剂不止默沙东一家，肺鳞的一线治疗也将有更多选择。   atezolizumab（Tecentriq）——江湖俗称T药   2018年3月21日，制药巨头罗氏公司宣布：根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。详情可看文章：PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ 同时，非鳞非小肺癌的三联疗法也是大获成功：确定了！针对肺癌，罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功！   nivolumab（Opdivo）——江湖俗称O药   2018年2月5日，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227（这个大型三期临床试验共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌）的初步结果：对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。详情请看：确定了！免疫联合疗法大幅优于化疗，这些患者再添抗癌利器 之前的PD-1单药治疗对比化疗也是结果显著，鳞癌患者的2年总生存率，PD-1组是23%，化疗组是8%。   所以对于未经治疗的晚期肺鳞癌病友们，可以考虑PD-1联合化疗来治疗疾病了。   参考资料： [1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02775435 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-407-Trial/default.aspx

目前，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗方面已经取得了很大的进展，在美国和欧洲，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为了官方推荐的治疗药物[1]。 但是，并不是所有病人都对PD-1/PD-L1抑制剂有效，治疗前的PD-L1筛查成了必不可少的评估未来治疗效果的途径[2]。可是这种方法也不十分准确，仍有10%PD-L1阴性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂有效，而部分PD-L1阳性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂却没有很好的治疗效果[3]。 这种现象可能与整个检测过程中的时空局限性有关[4]。因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。 那么，有没有更好的评估方法解决这个问题呢？Nicolas Guibert等人将目光投向了循环肿瘤细胞（CTC）[5]。 共有96名准备使用nivolumab治疗的非小细胞肺癌病人在免疫治疗前参加了这项研究。69例（72%）患者能够进行肿瘤组织的PD-L1检测，其中28例出现肿瘤组织上的PD-L1阳性（40.6%）。在CTC检测方面，有93%的样本检测出了血液中的CTC，83%的病人CTC可以找到PD-L1的阳性表达。 研究人员发现，肿瘤组织上PD-L1的表达和CTC上PD-L1的表达并没有相关性，而无论是在无进展生存期或是总体生存期方面，CTC的数量与患者的预后都有着明显的关系，那些在治疗前CTC较多病人，预后明显差于CTC较少的病人。 那么在PD-L1阳性的CTC对于nivolumab治疗的效果起到什么影响呢？ 研究人员发现，CTC上PD-L1的阳性与否对于治疗效果并没有显著的影响，无论是在无进展生存期还是在总体生存期方面，PD-L1阳性CTC的病人和PD-L1阴性CTC的病人并没有明显的区别。但是，我们能够下结论说CTC上PD-L1的表达对治疗效果没有影响吗？答案当然是否定的。 通过进一步分析，研究人员发现那些CTC表达PD-L1的病人相对于那些CTC不表达PD-L1的病人，往往更容易成为治疗无效者（无进展生存期小于6个月）（n=47/69(68%) vs 6/15(40%)，p=0.04）！ 而且在那些病情进展、复发的病人中，全部、100%都有PD-L1阳性的CTC！ 同时值得注意的是，在本次研究中，目前常被用来评估免疫治疗疗效的肿瘤组织PD-L1表达与病人的无进展生存期无关！ 总的来说，通过本次临床研究，CTC计数在非小细胞肺癌免疫治疗预后评估方面的作用得到了证实，而且是高度可行的。 虽然在本次试验中，CTC上PD-L1的表达与nivolumab的治疗效果（无进展生存期PFS和总体生存期OS）没有明确的关系，但是CTC上PD-L1的高表达可能意味着病人有更大的可能成为免疫治疗无效者。 而且，肿瘤组织PD-L1表达与无进展生存期无关的结果，是因为样本量太小看不出来还是因为nivolumab对应的PD-L1表达跟PD-1抑制剂关系不大呢（之前在O药胃癌临床试验失败咚咚也说过可能因为配套的PD-L1检测预测性较差），希望有后续更多数据研究。 相信肿瘤组织和循环肿瘤细胞CTC上PD-L1的联合检测，将为评估免疫检查点治疗的效果提供更多有力的支撑。   参考文献： [1] Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823. [2] Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade […]

肺癌患者接受根治性治疗（手术及放疗）后过一段时间肿瘤再次出现，称之为复发。复发可能是所有患者都关心和害怕的一个话题，但我们不能避之不谈。  肺癌复发四大原因    那么肺癌复发的原因究竟有哪些呢？我们可以从以下四个方面来进行分析。    — 1 —     · 肺癌主要的治愈手段是手术切除。    · 对于由于伴随疾病而不能手术切除的部分早期肺癌，可以通过放疗获得治愈。    · 术后辅助化疗是建立在手术时可能有一些癌细胞已经离开手术部位，形成微小转移病灶。   术后辅助化疗的目的主要是清除这些可能存在的微小转移病灶。如果清除成功了，则提高了治愈率；如果不能清除，希望能够大幅度减少这些残存的微小转移瘤，这样可以推迟肿瘤的复发，或者是通过机体自身的免疫力抗衡这些细胞使其不出现临床上的复发。虽然有一部分I期肺癌术后也会出现复发，但因术后辅助化疗不能降低这部分患者的复发率，因此不推荐术后辅助化疗。对于II期及IIIA期肺癌推荐术后辅助化疗。   发病的最主要风险因素就是吸烟，吸烟可以增加所有主要的不同细胞型肺癌的发病风险；另外前期的肺部疾病，如肺尘埃沉着病、慢性支气管炎、肺气肿和肺结核也都被认为和肺癌的发病风险增加相关。   所以在治疗肺癌期间，患者无法戒烟或基础肺部疾病得不到很好的治疗和控制，可能会增加肺癌的复发。  — 2 —    对于一般状况较好的II期及III期肺癌术后，推荐含顺铂两药联合方案辅助化疗4个周期。分析提示顺铂的累积剂量在每平方米体表面积300毫克的疗效优于低于此剂量的。   若患者无法耐受全身化疗，则肿瘤复发的风险也会相应的增加。另外一些患者的手术并不能达到完全切除病灶的标准，也会成为肺癌复发的高危因素。  — 3 —    由于身体的原因不能按时完成推荐的化疗，或由于不良反应例如在化疗期间出现白细胞、血红蛋白下降即化疗后骨髓抑制，没有及时恢复，从而导致下一周期化疗无法按时进行，这也就给了肿瘤生长的时间，同时也就增加了肺癌复发的风险。  — 4 —    肿瘤患者由于治疗中经常出现疲倦、乏力等不适，使得患者懒于运动，呈长期卧床状态，体能状况越来越差，免疫力低下，从而可能会增加肿瘤复发的风险。   所以在治疗期间患者一定要注意适当的运动，同时也要在饮食上加以注意。   请注意这些饮食和习惯   为了早日远离疾病困扰，改善癌症患者生活质量，我们来看一下癌症饮食注意事项。    合理搭配，营养均衡    癌症患者经过手术、化疗、放疗的打击，组织粘膜的损伤，需要大量的蛋白质促进身体恢复。   整体饮食原则是：进食大量的水果和蔬菜，结合适量的肉类。   很多肿瘤患者误认为营养物质的补充，都“喂”肿瘤了，所以避免一切荤菜的摄入；还有些患者轻信谣言，一味地避免“发物”，基本不吃鲫鱼、鸡肉和羊肉等。   如果缺少优质蛋白的摄入，会导致修复伤口的“原料”不足，免疫力也会持续下降，从而增加感染的风险。    重视消化系统不良反应  […]

1. 化疗时感觉恶心、但又吐不出来怎么办?   化疗时有的病人会自觉恶心，但又吐不出来，这时可找医生给止吐药物治疗。除药物治疗外还有一些辅助手段可以减轻症状，如喝有味道的水或饮料，吃水果。如果感觉药物有异味时，可以闻一些有味的水果，如桔子、橙子等。同房间病人如果出现恶心、呕吐，应尽量避开，输完液后也可以走出房间，散散步，呼吸新鲜空气。做点自己喜欢的事情，如听音乐等。病人回家后可以适当参加一些文体活动(打麻将)分散一下注意力。   2. 化疗时出现恶心、呕吐怎么办?   化疗病人应记录自己呕吐的量、颜色及次数。找医生给止吐药物治疗。出现呕吐时应该采取侧卧位，以免发生呕吐物进入气管引起呛咳。及时漱口，清洁口腔。有假牙要取下后漱口。还可以参考有恶心、无呕吐的其他方法缓解症状。   3. 化疗后大便干燥怎么办?   首先应向你的主治医生说明大便干燥的原因，医生会分析这是否与疾病和治疗有关，如肿瘤压迫、治疗手段等。除按医生医嘱给予的药物治疗以外，还可以非药物性干预，如调节饮食，多吃一些粗粮和粗纤维的食物，比如玉米面、小米、芹菜、韭菜等。要多吃一些水果，特别是香蕉、西瓜等，喝蜂蜜水，达到润肠通便的作用。多喝水，适当参加运动。还可以进行腹部按摩，由右向左顺时针按摩，以增加肠蠕动，增加排便次数。   4. 化疗药物可以引起脱发吗?如有脱发现象应该怎么办?   有些化疗药物是可以引起脱发的。早些时候使用过冰帽预防脱发，但是效果不明显，现在很少使用此方法。化疗药物所致的脱发对病人并没有不良影响，主要是由于脱发产生自身形象的改变。所以我们在病人化疗前，一般会建议病人剪短头发，减少梳理的次数，延缓脱发时间。一般在停药后1～3个月头发会重新长出来，而且重新长出的头发柔顺，自然弯曲，很漂亮。化疗病人可以在化疗期间戴帽子，化疗结束后佩戴假发，度过脱发期。   5. 化疗后手指、脚趾出现麻木怎么办?   化疗病人在使用化疗药物后可出现手指、脚趾麻木和感觉异常现象，如“紫杉醇”可以引起外周神经感觉异常。主要影响痛觉和温度觉。出现此症状后可以使用营养神经的药物。还可以用温水泡手脚以缓解麻木现象。适当做手足按摩、针灸治疗，加快康复过程。日常生活中要注意避免接触过热的物品;如打开水、拿热水杯等，可以蓄留指甲，由指甲先触到。以免因为手指接触物品反应慢而发生烫伤和不良事情。避免接触锐器;如作针线活(十字绣)以免扎伤。   6. 化疗后出现口腔黏膜炎，有什么方法能减轻疼痛?   有很多种化疗药物可以引起口腔黏膜炎(口腔溃疡)。保持口腔清洁、润滑和控制疼痛是很重要的。除有效的医疗干预还应采取预防措施，改善化疗病人的生活质量。可以使用以下方法; 　　(1) 在使用化疗药物前5分钟采用口含冰屑(冰屑完全融化前应充满口腔)持续30分钟。 　　(2) 用生理盐水或碳酸氢钠水每日多次漱口(避免使用市场销售的漱口液，因为其酒精含量高，刺激口腔黏膜)。 　　(3) 保持口腔湿润，可以使用加湿器保持房间的湿度。 　　(4) 保持口腔和牙齿清洁;饭后及睡前用软毛牙刷或海绵牙刷(去掉假牙)，最好不使用含氟牙膏。 　　(5) 避免进食粗糙、尖锐、辛辣、酸性食物。 　　(6) 避免过冷、过热的食物(如热咖啡、冰激凌)。　   7. 病人使用化疗药物后白细胞、血小板降低了怎么办?应该注意些什么?   使用化疗药物后出现白细胞和血小板下降是化疗后最常见的不良反应，根据骨髓抑制的程度给予升血的药物治疗。白细胞降低时应减少会客和外出，因此时病人的免疫力较低，容易发生感染。不要接触感冒的人，避免交叉感染。白细胞降至1g/L(通常说的1000以下)以下要对病人房间进行消毒，常用方法采用紫外线房间消毒，每天2次、每次30分钟。照射紫外线时病人可以离开房间，不离开房间时用毛巾或被单遮盖露出的皮肤(面部、手足)。早晨要进行房间通风。血小板下降容易发生出血，所以要注意进软食以免造成口腔损伤。保持大便通畅。少活动、慢活动、避免磕碰。随时观察皮肤有无出血点及出血倾向。出现头痛、恶心症状应及时找医生处理。   8. 怎么样使用多瑞吉止痛贴(芬太尼透皮贴剂)?   病人是否可以使用多瑞吉止痛贴应遵循医生医嘱。 多瑞吉止痛贴使用时应该贴在躯干或上臂平整的无皱褶部位。最好是无毛发或毛发较少、不容易出汗的部位。贴之前要清洗使用的部位，使用清水，不要使用肥皂、沐浴乳等刺激皮肤的清洁用品。因碱性清洁剂可以改变多瑞吉止痛贴的特性。需要贴止痛贴的部位要干燥、没有破溃的皮肤。 多瑞吉止痛贴打开包装后应该马上使用。贴好后用手掌按压30秒钟，保证止痛贴的药物与皮肤完全接触。特别是边缘要贴实。避免有卷边出现而影响药物的使用。一贴可以持续贴72小时。更换新的止痛贴是需要更换所贴的部位。72小时后可以重复使用相同的部位。   9. 化疗后出现皮疹、甲沟炎、手脚脱皮、有破溃怎么办?   多种化疗药物可以导致多处皮肤反应，如使用爱必妥(C225)可以出现甲沟炎，皮肤可能出现皮疹，多发生在前胸、后背及面部，医学上称为丘疹脓疱症状、口服希罗达(卡培他滨)可以出现手脚脱皮、红肿或破溃等现象，医学上成为手足综合征。 如何避免以上症状发生感染。在日常生活中减少手足部的摩擦，避免接触高温物品，穿合脚的鞋，使用能减震的鞋垫，在家里可以穿拖鞋，坐著或躺著的时候将手和脚放在较高的位置。避免双手和双脚的摩擦及受压，减少手脚接触热水的次数。可以涂保湿润肤霜，保持皮肤湿润。有助于预防感染的发生，使病灶早日痊愈。 另外还要注意不要抓挠皮肤，避免皮肤感染。如果搔痒厉害可以使用炉甘石洗剂涂抹。洗浴时减少使用洗浴用品，可以使用婴幼儿洗浴用品，减少对皮肤的刺激。有助于丘疹脓疱症状减轻。避免在阳光下曝晒。外出时应涂抹防晒指数至少为SPF30的防晒霜避免进食辛辣、刺激性食物。 如果出现水泡时要请医务人员处理。出现脱皮时不要用手撕，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分。必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗，也可以在医生指导下口服维生素B6。 […]

你是否想过，遍布我们身体各处，常被我们忽略的“痣”，有可能忽然成为咄咄逼人威胁生命的致命杀手吗？ 相信绝大多数人都不曾想过，并且习惯性忽略身上这些不起眼的“小玩意”。事实上，医学中我们所说的痣被称为“色素痣”，是一种由黑色素细胞组成的皮肤良性肿瘤。 当然，虽然被称为良性肿瘤，但身体有痣并不值得我们担心，几乎所有人都会在身体上有痣存在，真正需要注意的，是良性的痣因种种原因恶变后，成为真正威胁生命的“恶性黑色素瘤”。 提到肿瘤，可能大部分人想起的都会是肺癌、肝癌等“癌症大户”，恶性黑色素瘤在我们的认知里似乎十分陌生。真正让恶性黑色素瘤为人所知的，应该是冯导电影《非诚勿扰 2》中李香山罹患这种癌症而黯然离场。 黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，可以由良性的色素痣恶变而来。虽然在中国人群中的发病率低于几大高发肿瘤，但恶性程度极高，且治疗难度也相对较大。 绝大多数成年身上有10-40颗普通痣，而其中还存在一些发育不良痣。这些痣到底长什么样？哪些现象提示正在变成最强皮肤癌的恶性黑色素瘤？点痣真的会增加癌变风险吗？那什么措施能降低患黑色素瘤的可能性呢？我们从美国国家癌症研究所为咚友们找到了这些答案。   什么是普通痣／黑色素细胞痣 (Common mole/nevus)？   当皮肤下的色素细胞生长成团簇，就形成了普通痣。绝大多数成年人身上有10-40颗普通痣。它们大多数长在腰际线以上，暴露于阳光的部位。大部分普通痣会随着年纪而成长，年老之后又会逐渐淡去。普通痣发展成为黑色素瘤的可能性是微乎其微的。但身上有超过50个普通痣的个体有更高的风险。   什么是发育不良痣(Dysplastic Nevus)？   每10个美国人中就有一个身上有发育不良痣。它们可出现在身体的任何部位，但往往常见于暴露于阳光的皮肤，比如说后背。发育不良痣也可能出现在头皮，乳房或者腰际线以下。痣的数量一般在几颗到十几颗不等。有发育不良痣的人往往也有较多的普通痣。 发育不良痣发展成黑色素瘤的可能性较低，但是相比普通痣而言还是稍高。防晒少晒能降低普通人患黑色素瘤的风险。而对有发育不良痣的人来说， 防止皮肤被晒伤尤为重要。如果怀疑身上有发育不良痣，应该寻求皮肤科医生的咨询，并注意观察其变化。如果除此之外还有黑色素瘤家族史， 需要每三至六个月左右去医院进行相关检查。   什么是黑色素瘤 (Melanoma)？   黑素素瘤是一种恶性度较高，由黑色素细胞发展而来的皮肤癌。它可以侵犯邻近组织或转移到诸如肺，肝脏，骨头，脑等器官。早期诊治可实现临床“治愈” 。黑色素瘤可由普通痣和发育不良痣发展而来，但也可能是“新长出来的痣” 。除了皮肤以外，黑色素瘤也可能在眼睛，消化道或者其他器官中找到。它在男女的分布部位略有不同：男人更高发于头颈部和背部；而女人则高发于背部和小腿。 黄种人的黑色素瘤倾向长在脚底和指甲下的皮肤 。相对白种人而言，黑色素瘤患者较为少见 。   普通痣，发育不良痣，黑色素瘤分别是什么样子呢？   就像世界上没有相同的指纹， 痣和黑色素瘤也都是长得五花八门。但我们只需要掌握”ABCDEs” 原则就可以区分了。 整理自美国国家癌症研究   普通痣一般呈圆或椭圆形对称，有光滑的表面，且边界清晰。普通痣的颜色可以是粉红色，浅棕色或 褐色。直径一般小于5毫米。 发育不良痣一般是平且表面光滑，轻微的鳞状或卵石状结构，边界不规律，也可能没有清晰的边界，可以是红到深棕几种不同颜色的混合，直径超过5毫米。 初期的黑色素瘤往往表现为现存痣的形态，颜色，大小或质感的改变。但也有可能在正常皮肤上长出新的色块。黑色素瘤形态各异，虽然绝大多数黑色素瘤完全符合ABCDEs法则，但也有部分病例仅有一至两条相符。此处可见更多图例（https://www.cancer.gov/types/skin/melanoma-photos），图片比较吓人，为了不影响大家晚上吃饭的胃口就不放出来了。 当黑色素瘤发展到一定阶段表面纹理会出现改变，比如出现类似刮痕的裂纹，或变得硬／突出 ，又或者有渗出液或者出血。也有时候肿瘤生长的部位会感觉到疼痛。   如何确诊黑色素瘤？   确诊黑色素瘤的唯一办法是切除组织并做病理学检验。医生会把疑似黑色素瘤部位的皮肤组织全部或部分切除，一般来说操作非常简单，只需要短短几分钟。随后组织会被送到病理科进行检验。   祛除普通痣或发育不良痣是否能预防黑色素瘤？   ‍一般来说不需要祛除以上两种痣。其一，癌变的概率非常低；其二， 祛除正常痣并不会减少黑色素瘤的发生：黑素素瘤可能会从别的部位长出来。因此，医生只会祛除那些发生改变或者是新长出来疑似癌变的痣[1]。医学界曾认为发育不良痣是黑色素瘤的癌前病变主张切除，而最新的报道认为没有必要 [2]。 […]

正大天晴公司宣布：国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。 最近几年，肿瘤的新药研发速度正随着研究者们不断积累的技术进步，一步步刮起了肿瘤治疗界的新药风暴。从最近越发火热的“抗癌神药”PD-1抑制剂，到肺癌患者耐药的福音三代EGFR靶向药奥希替尼，再到肝癌患者十年来第一次革新的新药仑伐替尼… 然而在各种新药中，唯独缺少了我们中国自己研发的独立创新药物。国内患者即便有了国外上市的抗癌新药，也只能因为国内尚未上市的原因，迟迟无法接受新药的治疗，只能期待国内漫长的临床试验。 所幸，就在昨天，一款重磅的国产靶向药终于上市了！安罗替尼，这款可以横跨多个癌种使用的靶向药可以为肺癌、肠癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、肉瘤患者带来更好的生存收益！ 事实上，虽然安罗替尼还未上市，但“江湖”上早有它的传说。早在去年十月，安罗替尼就已经成为晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准（详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！）。 随后安罗替尼即将上市等各种利好消息一直在流传，终于，安罗替尼姗姗上市，为国产抗肿瘤新药正名，大国重器，实质名归！   安罗替尼到底能为患者们带来多少收益？   安罗替尼是近期上市的，唯一可以横跨多癌种的血管抑制剂。作为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，安罗替尼能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 图片来源：新浪医药新闻 同时，安罗替尼适应症很广，可用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等。 该药在 2007 年申请获得化合物专利，2010 年 7 月申报临床，2011 年获得临床审批，2017 年申报上市，受理号为 CXHS1700001、CXHS1700002、CXHS1700003、CXHS1700004，之后很快纳入优先审批，至此已历经数十年。 之所以被称为横跨多癌种类，安罗替尼可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗药物，还有很不错的数据： 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗： 有效率：9.2% vs 0.7%——这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之七的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 安罗替尼作为晚期非小细胞肺癌的三线治疗，能够带来 PFS（无进展生存期）和 OS（总生存期）双重获益，可作为重要的三线治疗选择。 安罗替尼的惊喜面世，为晚期 NSCLC三线治疗带来新的突破。期待价格也有惊喜，让更多患者能快速有效的用上，让“首仿之王”变成“造福之王”。

时隔二十年，膀胱癌患者终于迎来了一款全新的药物APL-1202。 它不仅有望提供更优越的疗效，其优良的安全性和口服用药的便利性，相信会给患者带来身体上，甚至精神上的福音。 要说清楚这个膀胱癌跨时代的新药，还要从膀胱癌患者这个群体说起。 2015年，中国男性癌症发病率最高的五种癌症是：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌。 而美国男性发病率最高的五种癌症类型是：前列腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤。 可以看出，在中美间高发癌症中，仅有肺癌和结直肠癌是共同的，剩下的三种癌症均不相同。 胃癌、肝癌、食管癌，三种癌症均与消化道相关，在发展中国家，比如中国高发。在肿瘤界我们又称它们为“穷人癌”。通过干预生活习惯、改变生活方式，就可以有效预防“穷人癌”的发生。 而前列腺癌、膀胱癌等癌症，随着年龄的增加其发病率会逐步上升。 随着我国人均寿命的不断延长，人口老龄化问题的日益严重，膀胱癌逐年上升的发病率和死亡率也成为不可小觑的问题。 目前，膀胱癌在我国恶性肿瘤发病率中排第九位，发病率约为6.61/10万，每年确诊大概8万例膀胱癌患者。 外科手术是治疗局限期膀胱癌的主要方式。但是手术切除肿瘤后，约有2／3患者会出现复发，因此需要定期膀胱灌注治疗防止复发，目的是发挥抗癌药的细胞毒性作用，杀伤术后残留的肿瘤细胞、微小病灶或原位癌，从而减少癌细胞的卷土重来。 但通过尿道频繁进行的灌注治疗也是极大降低患者治疗质量、生活质量的重要因素之一。 此外，即使手术后持续化疗灌注，仍有不少患者肿瘤反复复发，陷入了手术-灌注化疗-复发-手术，这个无限循环的怪圈，给患者和其家庭带来了极大的心理压力。 好在医学在不断发展，肿瘤的治疗近年来取得了长足进步。正在开发的新药APL-1202应该是膀胱癌患者久违的好消息。 从已完成的II期临床研究（ACCRUE-1）结果来看，APL-1202的疗效和安全性远超预期。APL-1202的问世，对膀胱癌治疗领域来说将是一场颠覆性的革命！要知道在非肌层浸润性膀胱癌领域内，过去20年中都没有新药上市！ APL-1202是一种高效又专一的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2(Methionine Aminopeptidase 2) 抑制剂，既抑制肿瘤细胞生长，也抑制肿瘤血管新生，并且毒副作用小。 甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2   APL-1202与现有灌注治疗药物相比的三大优势： 临床疗效喜人 安全 口服便利   而且，APL-1202可能对化疗耐药患者有效，避免膀胱全切，保持生活质量。效果可能优于化疗灌注，具体数据如下： II期临床ACCRUE-1数据显示，39例化疗灌注复发的高危非肌层浸润性膀胱癌患者接受APL-1202口服治疗，显示显著的临床疗效： 一年肿瘤无复发率为51.3%，显著高于历史对照组35%；一年肿瘤进展到肌层浸润为0%，而历史对照组1年肌层浸润进展率为5-17%。 1年无复发率和中位无复发生存率（RFS）都优于化疗灌注一线、二线疗效。中位RFS的改善幅度显著优于1年无复发率。 有三位膀胱癌患者在治疗后甚至改善了分期。有位患者治疗前是膀胱癌合并原位癌，身上有10个肿瘤病灶，之前都是常规尿道膀胱肿瘤切除（TURBT）及吡柔比星灌注治疗，复发后行TURBT并参加临床试验，经过APL1202口服治疗，长达一年多（15个月）随访并没有复发，因此出组，最新跟踪数据是726天没有复发。 APL-1202安全性优势明显   APL-1202主要副作用只有胃肠道刺激，发生率低于 10%，与发生率极低的皮肤过敏，显著优于目前临床使用的膀胱灌注化疗药物（如丝裂霉素MMC）和免疫药物（如卡介苗BCG）。  APL-1202的优越疗效在临床中获得了初步证明，这也是咚咚招募平台反复努力后，把它纳入平台招募范围的最大原因。 APL-1202目前没有上市，在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。如您是位非肌层浸润性膀胱癌患者，或者您的亲友家属患有非肌层浸润性膀胱癌，并想了解APL-1202药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫，具体事宜可向招募助手进行咨询。

最近一年，多个权威研究结果显示：PD-1的抗癌效果，跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效，而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。 看到这些报道，不少病友可能有些懵，也经常在后台留言咨询：PD-1使用之前和期间，我们到底能不能用抗生素？ 今天，我们全面总结一下相关的研究进展，给大家一个参考。   PD-1期间使用大剂量广谱抗生素，生存期减半   在使用PD-1过程中，如果使用大剂量的广谱抗生素，PD-1的疗效会大打折扣，癌症患者的生存期会显著降低。 这一现象，已经被世界各地的多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，可能改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应。   肺癌、肾癌和膀胱癌：生存期减半     2017年11月，权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果：肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期几乎减半（11.5月 VS 20.6个月）。   研究设计： 一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，目的是对抗各种个感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。   研究结果： 经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍，具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线：   肾癌和肺癌：生存期只剩1/3   2018年3月，一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现：肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素，患者的生存期明显缩短。 在这个研究中，121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。 所以，通过以上研究，大概可以认为：PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，可能会明显降低PD-1的疗效，明显缩短生存期。 但是，并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现，针对特定的肿瘤，比如肠癌和胰腺癌，特定的抗生素（比如甲硝唑）或许可以提高PD-1的疗效。   针对难治胰腺癌，甲硝唑可能会提高PD-1的效果   注意，这仅仅是可能，目前只有小鼠的研究数据，没有临床数据，仅供参考。   胰腺癌：小鼠实验中，PD-1联合抗生素提高三倍有效率   胰腺癌作为万癌之王，确实非常难治，单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好，除非患者是MSI-H类型。 2018年3月，来自纽约大学医学院的科学家们发现：胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌，主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺，然后大量繁殖，通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统，导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说，这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。 左边为正常胰腺组织，右边为胰腺癌组织，红色为细菌 紧接着，科学家们通过抗生素除掉这些细菌，发现胰腺肿瘤的生长变慢了，免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是，科学家们通过联合抗生素的手段，可以将PD-1的有效率提高近三倍。 接下来，研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验，观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑，是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。 再次强调，这仅仅是小鼠的研究数据，还没有人体数据，仅供参考。 […]

安罗替尼有望成为晚期非小细胞肺癌患者三线治疗的标准用药

今天，我们来介绍一个抗癌新药——Poziotinib，中文名波齐替尼。对部分肺癌患者来说，它或许会是“救命神药”。 坊间一直有个说法：中国的肺癌患者是“幸运”的，不少患者都能用靶向药治疗。 虽然有些自嘲，但事实也确实如此。在中国，大约30%的患肺癌者携带EGFR突变，尤其是女性不吸烟的群体；而在欧美，这个比例只有10%。携带EGFR突变，意味着可以使用靶向药治疗，比如易瑞沙/特罗凯/9291，有效率高达70%以上，副作用也不大，每天吃一两次药就行，生活质量很高。 所以，中国的肺癌患者，有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益。换一种说法，欧美很多大药厂研发的EGFR药物，更多的受益者是中国患者。 不过，有一部分肺癌患者，虽然也有EGFR突变，却有着不同的境遇。 其实，EGFR突变有几十种亚型。但是，大部分患者都属于以下两种：第一种是“L858R”，第二种是“19号外显子缺失”。这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”，可以使用靶向药治疗，效果很好。 还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者，携带的是“20号外显子插入突变”。很不幸，这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近，一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达64%，疾病控制率高达100%。 2018年4月23号，权威的学术期刊《自然-医学》，发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1]，引起了不少人的关注，这项研究证明：波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星。 ‍临床设计： 招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者，包括4位患者已经使用过EGFR抑制剂/AP32788/ASP8273进行过治疗，波齐替尼的剂量是每天16mg，如果患者副作用太大不能耐受，可以减量。   ‍临床数据： 11位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达64%；3位患者，肿瘤稳定不进展；1位患者肿瘤也明显缩小，但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。这11位患者的具体数据如下： 下面是第一位使用波齐替尼治疗的患者，在用药4周之后，PET-CT检测发现，患者的右肱骨和髋骨等部位的病灶明显缩小，甚至消失。具体如下：   副作用： c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等，总体是安全可控。   期待波齐替尼早日上市，给更多的中国肺癌患者带来福音。 最后，发一波福利，咚咚正在帮助国内肺癌患者入组多个抗癌新药的临床试验，包括最火爆的PD-1/PD-L1抗体以及部分靶向药，有需要的肺癌患者可以按照下图联系添加咚咚助手小彩（微信号：dongdongkyzs）联系我们。   参考文献： [1] Robichaux, J. P. et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0007-9 (2018).

作为PD-1抑制剂中的急先锋，pembrolizumab已被批准用于多种癌症的一线治疗，比如恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌和MSI-H/dMMR实体瘤。 但是免疫抑制治疗所带来的副作用，特别是皮肤相关的副作用却一直困扰着无数肿瘤病人，目前已经报道过的皮肤副作用有白癜风、斑秃、麻疹样症状和大疱性类天疱疮（相关情况可以看之前的文章：PD-1副作用处理：缓解副作用，还能增强疗效）。 近日，Kimberly Shao等人首次报道了一例狼疮样皮疹的不良反应，又丰富了PD-1治疗的不良反应情况。 患者是名身患Ⅳ期黑色素瘤的54岁老年男性，每3周接受2mg/kg的pembrolizumab治疗，每2个月接受1次PET-CT检测，以确认pembrolizumab的局部疗效和皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜、骨等组织转移病灶的治疗情况。 治疗3个月后，他首次出现了免疫相关性结肠炎（2级免疫相关不良反应），经过强的松和布地奈德的治疗，病情得到了一定缓解。 治疗第7个疗程时，病人出现了胆囊炎，并接受了胆囊摘除术，在整个围手术期中，pembrolizumab和布地奈德的治疗一直都在进行。 在病人结束pembrolizumab治疗的2个半月后（即开始治疗的7个月后），病人的背部，胸部，侧臂，大腿和腹部爆发性的出现了非瘙痒性的斑丘疹，在经过了系统性的体格检查后发现其身体状况包括血细胞计数和肝功能检查均未出现异常。在对其背部的红斑进行病理活检后发现，其真皮、表皮交界处出现了淋巴细胞浸润，部分角质细胞出现了异常角化，小血管和毛囊周围可见到明显的淋巴细胞炎症反应。PAS染色并未发现基膜增厚，阿尔新蓝染色发现粘液性物质增多。以上这些特征可被总结为狼疮样反应。在未使用局部类固醇和其他类型药物治疗的情况下，这些皮肤症状在1个月内自行缓解。  作为第一个狼疮样皮炎的报道，这个病例说明了，即使在结束治疗后的一段比较长的时间内，免疫相关不良反应仍有可能发生，而这种新的皮肤不良反应的报道也将进一步充实人们对pembrolizumab相关不良反应的了解，缓解患者对不良反应的焦虑。   参考文献： [1] Shao K1, McGettigan S2, Elenitsas R1, Chu EY1.Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: An immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy.J Cutan Pathol. 2018 Jan;45(1):74-77. doi: 10.1111/cup.13059. Epub 2017 Nov 10.

如果你看过任何关于“医生不告诉你的癌症秘密”的热帖或畅销书，你可能会被灌输一种想法，即手术可能导致癌细胞扩散到身体的其他部位。 我们确实见到不少患者，术前检查只有一个原发肿瘤，经过完整切除后，却在很短时间内发生了肿瘤的扩散。对于手术造成的这种“恐惧”，往往会一直出现在医生与患者的交谈中。 这种现象的确很容易让人直接联想到，肿瘤细胞由于手术操作造成的外力挤压而分离开来造成了播散。但这种猜测几乎无法成立，因为并不是所有从原发肿瘤上分开来的肿瘤细胞都有能力成功着陆到身体其他部位并开始生长，当然也有一些极端案例表明这样的事件有可能发生。 但让我们不解的是，我们在乳腺癌手术上观察的一些现象。手术后，被诊断为转移性乳腺癌的高峰期发生在手术以后的12到18个月。 虽然不能确定原因，但是我们的确看到了这种实际发生的现象，而且这个现象确实让人们联想到，是不是手术引发了肿瘤的扩散。这种观点似乎具有一定的合理性，但是深究发现问题反而更多了：手术又是如何引发了肿瘤的扩散？因为如果是术中挤压了肿瘤这个原因，那为什么在一些肿瘤没有受到任何挤压的乳腺全切术患者也发生了这种术后扩散的效应？或者，是不是这些播散出去的肿瘤在手术以前就已经播散出去了，只是还没有长到足够被影像学检查发现的地步？有些学者对此持怀疑态度，但这个假说太难证明了。 学术界还存在着另一种假说：这些细胞早已在手术之前就播散出去了，但是因为一些不明原因，它们并没有在生长而是处于休眠状态，之后由于手术造成的一些原因激活了它们的生长。那手术究竟是如何刺激了它们？ 来自哈佛大学和麻省理工学院的医生学者们从动物实验上为我们找到了可能的答案——术后的伤口愈合过程或许是罪魁祸首。 研究显示，术前的一些T细胞免疫反应压制住了这些转移的癌细胞的生长，但是术后伤口愈合引发的炎性反应扰乱了这一切！更有趣的是，经过简单的非甾体抗炎药美洛昔康的处理，这些潜在的转移灶可以在术后再次被免疫反应压制住。甚至在手术前1周给予美洛昔康治疗都可以。 更有意义的是，我们在对乳腺癌患者的回顾性分析研究中，确实发现了使用非甾体抗炎药似乎可以减少早期转移性事件的发生。 但并没有人可以确定，减少转移是因为非甾体抗炎药本身对肿瘤细胞的直接作用？还是因为非甾体抗炎药的抗炎作用减少了转移？ 这个动物实验给出了我们明确的答案：在老鼠接种肿瘤之前给予非甾体抗炎药，都能够有效抑制肿瘤接种后伤口造成的肿瘤生长。所以在围手术期给予非甾体抗炎药治疗，可以有效地抑制伤口引发的全身炎性反应对肿瘤生长的影响。 由于非甾体抗炎药是非处方药，极其容易购买，而且价格低廉，耐受性好，因此如果这项发现在患者身上被证实，将对乳腺癌的治疗和预后产生极大的影响和价值。   参考文献： [1] The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy.Sci Transl Med. 2018 Apr 11;10(436). [2] http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/04/20/spreading-cancer-or-just-waking-it-up

路漫漫其修远兮。虽已临床12年，上市3年半，对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂，我们依然有很多的未知，保持敬畏。   毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物，部分患者实现了长期生存。 ‍其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了： 2006年，美国约翰霍普金斯大学，肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验，证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。 2014年7月，日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市，针对的是恶性黑色素；随后，PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。 2018年，距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂，适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。 尽管如此，关于这个最火抗癌药，依然有很多“未解之谜”。今天，给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征：假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。   假进展   假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： ‍可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证；最近，也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展，但是，还都需要更多的数据支撑。 ‍不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考： 好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展   爆发性进展是最近一年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤发爆发性的长大。 ‍难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： ‍患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下： 更多关于爆发性进展的资料请参考： 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展   耐药后继续用还可能有效   这是PD-1最让人崩溃的特点，可以把患者和临床医生逼疯，多项临床数据提示： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，有效率甚至高达19%。 2018年初，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）”，具体数据如下： 详情参考：PD-1耐药后还有效？史上最大规模病例汇总告诉你答案！   2017年6月份的ASCO年会上，临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！具体数据如下： 详情参考：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！   看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: […]

这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。毫无疑问，免疫治疗正在显著地改变着很多癌症患者的治疗前景（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！）。 我们已经看到了很多免疫治疗的成功案例。 例如来自美国田纳西州孟菲斯市的Philip，他于2012年被诊断出晚期肾癌。当用传统治疗无效并且无法手术以后，Philip参与了PD-1抑制剂Nivolumab（O药）的临床试验。经过3个月的治疗，他的肿瘤缩小了30%。他说：“我的生活质量一个月之内就得到了改善。我可以感觉到我自己变得更强壮了起来，我开始增加体重，我可以重新回到工作之中，我和我的妻子又能一起旅行了。” 像Philip一样，很多患者对免疫治疗有效，而且是长时间保持有效状态。 例如一项临床试验显示，约1/3的转移性黑色素瘤患者在开始使用O药以后的5年依然存活。这样的结果确实足以令人为之振奋。 然而，另外2/3的临床试验参与者却对O药无效或者先前有效之后耐药。肾细胞癌患者也一样，大约只有15%-30%的患者对治疗有效。 约翰霍普金斯大学医学院发表的研究为我们揭示了（部分）无效或耐药的原因。 肾癌临床试验结果显示，对于那些PD-L1有表达（包括弱阳和强阳）的患者，比起PD-L1无表达的患者似乎有更高的有效率，但并不是所有PD-L1阳性的肾细胞癌患者都对免疫治疗产生应答。 研究者们从参加O药临床试验的转移性肾细胞癌患者中，取了13个PD-L1阳性的患者治疗前的肿瘤组织进行详细分析。这13名患者中，4位治疗有效，而其余的9位患者对治疗无效。研究者们在这9名治疗无效的患者的肿瘤组织中鉴别出了110个表达明显提高了的基因。这些基因里的很多个都与负责在细胞中产生能量和清除废物的代谢活动有关。研究特别指出了，UGT1A6这个基因的过度表达与抗PD-1治疗无效密切相关。 研究者表示，如果这些数据能够在更大规模的患者中得到证明，这个结果就能够更明确地指导我们如何选择肾癌患者使用免疫治疗，从而避免那些对免疫治疗无效人群还要承担多余的副作用和避免浪费时间在免疫治疗上面。 另外，这项实验结果也在使用PD-1的非肾癌患者中开展确认工作。研究者还称，这项研究或许能找到新的药物靶点，用于今后和PD-1治疗的联合使用，来逆转PD-1治疗无效的状况。   参考文献： [1] The Intratumoral Balance between Metabolic and Immunologic Gene Expression Is Associated with Anti–PD-1 Response in Patients with Renal Cell Carcinoma.  Cancer Immunol Res; 4(9); 726–33 [2] https://www.aacrfoundation.org/Science/Pages/why-doesn’t-immunotherapy-benefit-everyone.aspx

关于肿瘤标志物，咚咚已经科普过多次了，今天我们再来复习一下——核心就是一句话：肿瘤标志物仅供参考，动态观察更有意义！ 说起来很简单，但是，无数病友拿到化验单的时候，依然是不知所措。今天，我们把最常见的十大肿瘤标志物都做一个简明扼要的科普。   最广谱的肿标：CEA（癌胚抗原）   如果要给肿瘤标志物做一个排名，CEA绝对是当之无愧的榜首，因为实在是太常用了：肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者，如果要测肿瘤标志物，医生都会开上CEA。 大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者，都可出现CEA升高。 但是，也有不少正常组织也会分泌少量的CEA，比如：支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺等。 因此，CEA升高并不一定就是肿瘤复发或者肿瘤耐药，因为： 1：吸烟人群CEA也会稍微升高。 2：一些良性疾病，CEA也会升高，比如胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各种急慢性炎症状态。不过，这些良性疾病，CEA一般只是轻到中度升高，一般都小于20μg/L——如果某人体检发现CEA高的实在是离谱，几百、上千的高，那还是要警惕肿瘤，尤其要筛查肺癌、消化道肿瘤。   最牛逼的肿标：AFP（甲胎蛋白）   CEA排在第一位，毫无争议。那么，我们为何把AFP排在第二位呢？ 因为，原发性肝细胞肝癌，是唯一一个可以仅仅根据典型的病史、AFP升高达到一定幅度、典型的影像学表现，就确诊的肿瘤。其他所有肿瘤，必须取得病理诊断，才可以认定为是癌症——AFP都被国内外专家及各大诊治指南认可，参与癌症的诊断，这牛逼不得不服。 AFP升高，不仅仅见于肝癌。性腺来源的肿瘤，如非精原细胞生殖细胞肿瘤、内胚窦瘤、胚胎细胞癌和多胚瘤癌、混合性生殖细胞肿瘤和一些未成熟畸胎瘤，也可能出现AFP的升高。此外，一些罕见的癌症，比如胃肝样腺癌，也会出现AFP升高。 AFP升高不一定是癌症。妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症患者，AFP明显增高。放化疗以后，肿瘤溶解坏死，AFP也会出现一过性的升高。肝炎、酒精滥用的患者，AFP也会高。   ‍消化道肿瘤组合拳：CA242、CA199、CA724   CA242：在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中升高。此外，也有报道指出CA242在食道癌、十二指肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、涎腺腺样囊性癌、胆囊癌等恶性肿瘤中，也会升高。约有0.6%正常人CA242也会升高。 CA199：在胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、肺癌和胃癌中，常见升高。CA199>1000U/mL高度提示为癌症，而且往往合并腹膜转移。胰腺炎、胆管炎、胆汁淤积、粘液囊肿、支气管扩张症患者，也可以出现CA199显著升高。 CA724：胃癌等多种消化道肿瘤中，常见升高。胰腺炎、肝硬化、肺病、风湿病、妇科病、卵巢良性疾病、卵巢囊肿、乳腺疾病和胃肠道良性功能紊乱等良性疾病，也会出现CA724的升高。 综上所述，虽然CA724倾向于胃癌，CA199倾向于胰腺癌，但上述指标都不特异；因此，消化道肿瘤随访过程中，医生常规会开出CEA、CA724、CA242、CA199，这四个组合在一起，综合分析，动态观察。   三种肺癌，三大肿标：Cyfra21-1、SCC、NSE   Cyfra21-1：中文又叫做细胞角蛋白19。这个指标主要用于监测肺癌，肺鳞癌中阳性率高达70%，肺腺癌阳性率60%，大细胞肺癌阳性率75%。同时对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也有一定的作用。个别良性肝脏疾病、肾功能衰竭的病人，Cyfra21-1也会轻微上升（一般小于10ng/mL）。 SCC：鳞状细胞癌抗原。顾名思义，就是用来监测鳞状细胞癌的，常见于肺鳞癌、宫颈癌、食管鳞癌以及头颈部鳞癌中。肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。 NSE：小细胞肺癌以及神经内分泌肿瘤的特征性标志物。小细胞肺癌中NSE阳性率91%，胃肠道神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤患者，NSE也经常升高。 因此，肺鳞癌通常有SCC和Cyfra21-1升高；而肺腺癌通常有CEA和Cyfra21-1升高；而小细胞肺癌，通过NSE显著升高。   ‍女性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌）：CA125、CA153   CA125：存在于卵巢组织中，CA125明显升高通常见于上皮性卵巢癌。卵巢中CA125升高的阳性率约为70%以上。其他非卵巢恶性肿瘤：乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。其他一些良性疾病：子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化，甚至是怀孕早期，CA125也会升高。 CA153：常用于乳腺癌。早期乳腺癌阳性率60%，晚期乳腺癌阳性率80%。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，一般阳性率低于10%。 因此，对于乳腺癌的患者，我们常规筛查CEA+CA125+CA153；对于卵巢肿瘤的病人，由于卵巢肿瘤的类型非常多，第一次普查的时候可能会查的尽可能全面，一般推荐CEA+CA125 +AFP+β-HCG等。   再一次强调我们对待肿瘤标志物的态度：得癌了肿瘤标志物不一定会高，肿瘤标志物高了不一定是癌，因此肿瘤标志物仅供参考；动态观察，更有意义。

胃癌是紧随肺癌其后的，全球第二大癌症死亡原因。 转移性胃癌5年生存率极低。临床试验证明，联合化疗药物治疗要比单药治疗延长总生存期。但是，胃癌的靶向治疗始终停滞不前。目前FDA只批准了两个靶向药物用于胃癌治疗，一个是抗血管生成药物雷莫芦单抗，另一个是针对Her2阳性胃癌的曲妥珠单抗赫赛汀，且这两种药物对于胃癌的总生存期帮助有限。 另一方面，在过去的10年里，免疫治疗在多种肿瘤治疗中表现出显著的优势。而且很多种药物逐渐被批准用于各自具有治疗优势的癌种。这些药物包括CTLA-4抗体ipilimumab，PD-1抗体K药和O药，以及PD-L1抗体T药（atezolizumab），B药（avelumab）和I药（durvalumab）。 尽管临床试验有一定的有效率，但是还没有一种免疫治疗药物被批准用于胃癌的治疗（除了K药被批准用于治疗MSI-H型的各种肿瘤，当然包括MSI-H型的胃癌）。近来公布了结果的临床试验表明： K药对于259名晚期胃癌的总体有效率为11.2%，其中PD-L1阳性患者的有效率为15.5%，而PD-L1阴性患者的有效率只有5.5%； 而在O药治疗晚期胃癌的III期临床试验中，虽然O药降低了37%的死亡风险，但O药中位无病生存期只有1.61个月，安慰剂的中位无病生存期为1.45个月。 寻找有效地标志物去判断和预测哪些人对免疫治疗有效是当务之急。然而目前的预测标志物诸如PD-L1的表达，TMB等都有其局限之处，也就是说预测可能并不准确。我们不时可以看到PD-L1阳性的无效患者和PD-L1阴性的有效案例。 今天我们要分享的是一个MSS胃癌患者的故事，她没有POLE突变，TMB很低，但是PD-L1抗体治疗后，全身肿瘤几乎完全消失。 患者是一名53岁的女性，因吐血而行胃镜检查，并确诊为低分化的EGFR无扩增的淋巴上皮瘤样的胃腺癌。 经确认无远端脏器转移后，患者接受了术前辅助化疗，然后进行了手术。术后病理肿瘤7厘米，手术切缘阳性，22枚淋巴结里有21枚有癌转移。患者被诊断为IIIC期。术后患者进行了放疗和化疗。 16个月后，PET显示局部和远端淋巴结转移，食道转移。患者接受了顺铂联合伊立替康化疗，有一定疗效。 7个月后，治疗方案换成了紫杉醇联合雷莫芦单抗。 15个月后，患者出现了严重的吞咽困难，影像学检查证实患者食道的转移和淋巴结转移均有进展，而且因为不能经口进食而住院治疗并放置了空肠营养管。 之后，患者被推荐去新泽西州参与PD-L1抗体B药的临床试验，接受了10mg/kg的B药每两周一次治疗。在第一次复查时，患者食道和淋巴结的转移就明显好转。随着治疗的继续，患者吞咽困难逐渐改善，食道转移瘤缩小，肿大淋巴结消失。 患者接受了多于24次的治疗（即B药的效果持续至少1年）。但是这位患者的肿瘤组织基因分析为MMR/MSS，TMB低，POLE无突变，这些标志物都是我们经常认为免疫治疗无效的征兆。不过，患者具有PIK3CA和ARID1A突变。这两个突变常在EB病毒阳性的胃癌中出现。所以研究者检查了患者肿瘤中的EB病毒，并证实患者为感染了EB病毒的胃癌分型。而且患者的肿瘤是PD-L1阳性，并在相同区域有免疫细胞浸润。 患者EB病毒感染阳性，而且肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，肿瘤细胞和浸润的淋巴细胞上都有PD-L1高表达。   研究者并没有就此停下探索。研究者们开始在癌症基因组图谱数据库中查找胃癌基因表达和突变的信息，以期能够从一个患者的特殊情况扩展到更多的胃癌患者。研究者们发现： EB病毒阳性的胃癌几乎都是微卫星稳定MSS型的。而且EB病毒阳性的胃癌也与PD-L1的高表达相关联。 因此，研究者认为，从这一个案例报告和他们对胃癌基因数据库的发掘可以得出，EB病毒阳性的MSS型胃癌作为一个胃癌的特殊分组或许可以从免疫治疗中获益。 当然，这个发现还有待于进一步的大型临床试验来验证。我们在这里提醒胃癌患者，不妨用组织切片做一下EB病毒的检测，或许你也会是一个PD-L1抗体的超级响应者。 除了胃癌，EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，都可以检测一下PD-L1表达。   参考文献： Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer.J Natl Cancer Inst. 2018 Mar 1;110(3):316-320.

对医生和癌症患者来说，不管你有没有准备好，这一天已经到来，免疫疗法即将改变肿瘤治疗格局——部分肺癌患者无需化疗，可直接使用PD-1联合治疗，死亡风险降低50%，美国和欧洲药监局已经受理该疗法的上市申请。 毫无疑问，PD-1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，是癌症患者和医生必须要了解的全新抗肿瘤药物，它彻底打破了传统的癌症治疗模式，让16%的晚期肺癌患者活过5年，让大家看到了“治愈”肿瘤的希望。 目前，PD-1抗体已经被美国FDA批准用于多种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌和肾癌等。不过，针对的大部分是“传统治疗失败”的患者。也就是说，只有当传统治疗，比如化疗或者靶向无效之后，才应该考虑PD-1抗体治疗。 所以，在很长的一段时间里，不少患者和医生都有这样的印象：PD-1抗体药物是所有抗癌手段用尽之后，才应该考虑的“救命稻草”。 不过，这种情况正在改变，PD-1抗体正在逐步从“后线”转移到“前线”，让更多的癌症患者受益。 4月30号，基于一个具有里程碑意义的大型三期临床试验数据，全世界最权威的美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）同时受理了PD-1联合疗法的上市申请，针对的是全世界发病率和死亡率最高的肺癌，而且是肺癌一线治疗。这是具有里程碑意义的事件，如果顺利获批，意味着： 对于无突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，一线治疗直接使用PD-1联合疗法比单独使用化疗，有效率更高，生存期更长，死亡风险降低50%。 这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较PD-1抗体Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者活的更长。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者（这些患者直接用靶向药效果更好，具体可以看后面“推荐阅读”）。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是底表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。‍ 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 有效率方面：联合治疗组的有效率高达47.6%，而单独化疗组只有18.9%，足足提高了2.5倍。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%，基本都是可控的。不过，联合治疗组有3位患者由于副作用死亡，所以，身体状态不好的患者慎重考虑联合方案。 或许是看到了联合治疗组“颠覆传统”的临床数据，美国FDA同时授予了联合治疗优先审批的资格，让审批流程更加快速，预计FDA在今年9月23日前进行回应。   咚咚提醒   1：这个临床试验招募的是无敏感突变的非鳞非小细胞肺癌患者。对于有EGFR/ALK等敏感突变的患者，一线治疗还是应该继续使用靶向治疗，有效率更高。 推荐阅读： 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2：咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！   参考资料： [1] L. Gandhi, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 10.1056/NEJMoa1801005 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/European-Medicines-Agency-Validates-Type-II-Variation-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Combination-with-Pemetrexed-ALIMTA-and-Platinum-Chemotherapy-as-First-Line-Therapy-in-Metastatic-Nonsquamous-NSCLC-Based-on-Phase-3-KEYNOTE-189-Trial/default.aspx [3] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/FDA-Grants-Priority-Review-to-Mercks-sBLA-for-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Combination-with-Pemetrexed-ALIMTA-and-Platinum-Chemotherapy-Based-on-Results-fromPhase-3-KEYNOTE-189-Trial-as-First-Line-Treatment-of-Metastatic-Nonsquamous-NSCLC/default.aspx

2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。   参考资料： www.dana-farber.org/insight

昨天晚上，你几点睡的？ 熬夜，在我们的在日常生活中可以说是最熟悉的常客之一了。工作压力、电子产品、生活习惯……五花八门的理由，把熬夜塑造成了现代人生活的标志之一。 对“熬夜”的习以为常，并不是说说而已。 根据世界卫生组织（WHO）的统计，在世界范围的调查中，56%的人群承认近期存在过熬夜的行为，其中22%的人群存在长期熬夜的行为。对熬夜的容忍度，世界各国人民的态度似乎都是相同的。 熬夜更常发生在年轻人中。2015年，习大大在座谈会中告诫广大青年“年轻人不要老熬夜”，网友们一片哭诉点赞。 然而，熬夜的习惯依然在年轻人中大行其道。 最明显的表现在于：近几年，关于熬夜猝死的新闻越来越多的出现在新闻中，而新闻的主角通常都是年轻人。 事实上，关于熬夜的危害，被我们远远低估了。   昼夜节律的扰乱，患癌风险增高   昼夜节律就是我们常说的生物钟。2017年10月，诺贝尔生理学或医学奖公布，获奖对象正是昼夜节律的分子机制，也就是人体生物钟的产生机制。 虽然诺奖并未提及生物钟被扰乱的危害，但早在2007年，世界卫生组织（WHO）就已经把熬夜列为2A类致癌因素了。同为2A类致癌因素的还有过烫的饮食（65摄氏度以上）、硝酸盐和亚硝酸盐、油炸、烧烤食物等。 单纯说2A类致癌物可能并不能让大家觉得惊慌，毕竟这些致癌物在生活里也是常见的东西。那么来自美国、加拿大的几项研究能不能让你远离熬夜呢： ‍长期熬夜或生物钟紊乱的人群，肺癌、乳腺癌、卵巢癌等一些列癌症的发病几率分别增加2-3倍。 无独有偶，在BMJ子刊《职业与环境医学》上，Fred Hutch癌症研究中心的Parveen Bhatti教授团队发现，生物钟紊乱的人群DNA损伤的修复程度非常低，仅是晚上睡觉的人的20%左右。 这就意味着，长此以往DNA损伤会越积越多，罹患癌症的风险大大提升。   晚睡晚起也算熬夜吗？   关于睡眠，谣言界流传的最广的一个说法就是体器官排毒表： 这条煞有介事的谣言想必很多咚友都接触过，也深受其害。不提“器官排毒”这样荒谬的说法，“按时睡觉”是一个必要的事情吗？晚睡到底算不上熬夜的一种？ 严格来说并不算。目前多项研究钧以生物钟不规律、紊乱为研究方向。关键的两个因素是“规律”与“睡眠时间”。 所以，如果你的睡眠时间一直是凌晨2:00-10:00的话，也并不属于熬夜范畴（只要你能保证在2:00准时睡觉的话），可以睡的高枕无忧。   熬夜了，第二天可以补回来么？   答案是并不完全能。 熬夜对人体的影响是长期的，有研究表明当人体熬夜后，学习、记忆能力均会有一段时间的下降，至少需要一周的时间才能恢复到熬夜前的状态。 所以，熬夜后是可以花一周时间来慢慢恢复的。（当然，如果是长期通宵熬夜，那就不是一两周可以恢复的问题了。） 在《神经科学杂志》曾发表过关于“补觉”的研究。研究者们把小白鼠分为两组，一组按自然规律睡眠，另一组保持清醒后补觉。 经过试验，研究者们发现补觉的一组小白鼠，它们的大脑均受到了不可逆的损伤。研究人员们认为该损伤也会在人的身上发生：熬夜会让大脑内的神经元数目减少，造成记忆力下降，认知力下降等严重后果。 所以，长期熬夜伤脑子，而且不可逆。熬夜的各位，现在悔悟还来得及。   偶尔熬夜和长期睡眠缺乏，哪个更严重？   ‍答案是长期睡眠缺乏。长期睡眠不足的危害远比偶尔通宵的危害更大。 这个程度是怎样的呢？研究表明，连续两周睡眠减小两小时与连续两天不睡觉对大脑的影响都是相似的，但睡眠不足的恢复时间远比通宵更高。 所以，别想着晚睡早起节省时间。你节省的每一个小时，都意味着你每周熬了几个通宵。 真正正确的睡眠秘诀，你需要掌握两个关键词：“规律”与“充足”。在满足了睡眠的这两个需求以后，才算得上是真正健康的睡眠。 今天晚上，早点睡。

皮肤癌因其发生位置特殊，通常要考虑功能保留、美观需求与根治治疗的统一，一直都是外科治疗的难点，尤其是在头颈部的皮肤癌，医生们始终没有找到更合适的方式去减轻头颈部肿瘤患者的身心痛苦。 近期，一例头颈部皮肤鳞癌患者使用西妥昔单抗和Nivolumab联合治疗的案例，或许能够为减轻该类病人的病痛提供新的方向。 患者是一名74岁的老年男性，因工作原因长期受紫外线照射，头皮、脸部、四肢患有严重的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，除此之外，这名病人还身患动脉硬化性心脏病，肾功能衰竭，右小腿、左、右下腰的黑色素瘤。三种肿瘤，还有其他老年疾病，可以说百病缠身了。 这名病人在参与研究的1年前发现病灶，并确诊为侵袭性的皮肤鳞状细胞癌，随后接受了放疗，但是在放疗结束后的2个月时病情就出现了复发，并在第3个月时出现了爆发进展。体检发现病人头部和颈部的皮肤受损严重。左耳廓前区有5厘米×3厘米外生型的肿瘤组织，直接破坏了耳屏前区并侵入到了外耳廓。 考虑到手术面积很大，且会严重影响今后的生存质量，病人放弃使用根治性手术治疗并同意进行西妥昔单抗和Nivolumab的联合治疗，西妥昔单抗每周注射1次，Nivolumab每2周注射1次。 在接受免疫治疗1个月后，病人原本不断进展的病情就得到了明显的控制。治疗3个月后其耳廓前的肿瘤组织明显缩小，治疗6个月后病人出现了完全治愈，鳞状细胞癌在他的耳廓前区和外耳道完全消失。8个月后，PET/CT显示治疗前左耳的高信号病灶已经完全消失。在使用PD-1继续治疗1年后，病人的病情仍然没有出现复发。 对于那些可切除的鳞状细胞癌，目前通常采用手术切除的方法进行治疗。在本次案例中，由于患者拒绝接受手术，并在之前的放射治疗中失败，因此提供了进行免疫治疗的机会。这一病例治疗的成功，证明了西妥昔单抗和PD-1的联合治疗，对那些可能存在转移的鳞状细胞癌有一定疗效。 可以从表里看到，患者身上虽然有三种肿瘤，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤，基本是肿瘤突变负荷TMB最高的前几名，从PD-1治疗获益最多的癌种了。对于这类癌种拒绝手术选择PD-1治疗，可能是很好的替代方案。这个病例提供了一种可能治愈的保护性治疗方案，而且没有发生任何的不良后遗症。 期待PD-1将会给更多鳞癌患者提供全新的治疗方案。   参考文献： [1]Chen A1,2, Ali N3,4, Boasberg P5,6, Ho AS7,8.Clinical Remission of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Auricle with Cetuximab and Nivolumab.J Clin Med. 2018 Jan 10;7(1). pii: E10. doi:10.3390/jcm7010010.

Pembrolizumab（中文名帕博利珠单抗，我们俗称K药）是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)，不论肺癌，肾癌，乳腺癌还是肉瘤，统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后；肠癌以外的其他肿瘤，也是经过一线化疗进展后。 特别强调：这里说的是微卫星高度不稳定（MSI-H），对于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的情况并不是首选K药的条件   149名MSI-H/dMMR患者：有效率39.6%，非肠癌高达46%   我们总结了5个不同的临床试验的患者，从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移，另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种，总体客观缓解率达到39.6%，完全缓解率为7.4%，部分缓解率为32.2%，78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中，结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些，为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月，而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为：结直肠癌，胆管癌，食道癌，前列腺癌，肉瘤，膀胱癌，胃或胃食管交界部癌，肾细胞癌，小细胞肺癌，乳腺癌，腹膜后腺癌，小肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗，所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达，而不是MSI-H/dMMR。 理论上，所有实体瘤都可以检测MSI状态，判断是否适合PD-1治疗，但是MSI-H患者比例实在不高，一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI，如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟，每3周一次。如果疾病无进展，注射24个月后停药，或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。   2799名患者：常见不良反应轻微，严重不良反应罕见   药物不良反应，即PD-1副作用，这个我们说过很多次，不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况，给大家分析总结一下。 最常见的不良反应（即超过20%的患者报道的不良反应）为乏力，肌肉疼痛，食欲减低，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%，其中2级—0.8%；3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%，其中2级—6.2%；3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%，其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高，但是严重不良反应（3级以上）较为危险： 免疫性肺炎的发生率为3.4%，其中1级—0.8%，2级—1.3%；3级—0.9%；4级—0.3%，5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%，其中2级—0.4%；3级—1.1%；4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%，其中2级—0.1%；3级—0.4%；4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%，其中2级—0.2%；3级—0.3%；4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%，其中2级—0.1%；3级—0.1%；4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应，如重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，癫痫部分性发作，格林-巴利综合症，眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者（6人）报道了发生输液反应如过敏的情况。   参考资料： https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status

“明星抗癌药-Niraparib（尼拉帕利），已经在国内多家医院开展临床试验，癌症患者有机会免费使用，还能免费检测遗传基因” 这几年，肿瘤治疗领域有多项突破，诞生了多个重磅抗癌药，比如针对多种肿瘤都有效的PD-1抗体，针对肺癌EGFR突变的AZD9291，针对NTRK基因融合的LOXO-101…… 今天，我们再来介绍一个明星抗癌药-Niraparib，最早由美国TESARO公司研发。中文名暂定为尼拉帕利，国内代号ZL-2306，目前由中国再鼎医药（上海）有限公司推进临床进程。 Niraparib是近几年来研发最成功的靶向药物之一，也是在咚咚肿瘤科临床招募平台中，最为特殊的靶向药之一。 不同于近几年来抗癌药物主要聚焦在PD-1、EGFR、ALK、NTRK等肿瘤突变，Niraparib主要针对于女性高发的卵巢癌。在既往的临床试验中，Niraparib可以说为卵巢癌患者带来了革命性的治疗突破。 说起Niraparib，大洋彼岸的美国患者们并不陌生：因其在临床试验中优异的表现，显著延长了卵巢癌患者的疾病无进展生存期，美国FDA已经批准Niraparib上市用于卵巢癌患者的治疗。 与优异疗效对应的，Niraparib也遵循了新药上市高额药价的惯例。对国内患者而言，Niraparib目前仅能通过自费进行购药治疗，而它的治疗价格让人大跌眼镜： 10万元人民币/月，没错，一年的治疗费用约为120万元人民币。对大多数卵巢癌患者而言，这都是一笔不可承受之重。 所幸在咚咚招募平台，顶尖药物对卵巢癌患者打开了大门：目前，Niraparib正在开展国内临床试验，符合条件的患者有机会免费使用Niraparib。这对癌症家庭沉重的经济负担而言，也是可以考虑的一个备选方案。   Niraparib针对卵巢癌，延长近4倍无进展生存期   卵巢癌是女性第七大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但不少患者在两年内会出现复发，肿瘤卷土重来。 耐药对所有患者而言都是一场噩梦，如何解决药物耐药，是研究者们最关心的问题。 而Niraparib，最重要的特点就是可以延缓耐药，可持续治疗卵巢癌患者。 2017年3月份，基于一个超过553人的大型三期临床试验1，美国FDA正式批准Niraparib用于对含铂化疗敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。对于一直缺少新药的卵巢癌患者来说，这可谓是一个重磅的消息。   临床设计： 招募553位铂类治疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，包括203位BRCA突变和350位BRCA不突变的患者，按照2：1的比例接受Niraparib或者安慰剂治疗，研究药物的起始剂量300mg/天治疗。   临床数据： 在携带BRCA基因突变的患者中：使用Niraparib组的无进展生存期是是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高近4倍无进展生存期，降低了73%的疾病进展风险，太惊艳了，具体数据如下图： 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中：Niraparib组的中位无进展生存期是12.9个月，而安慰剂组只有3.8个月，Niraparib提高了9.1个月； 在没有BRCA突变的患者中：Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，也延长了5.4个月。   副作用： Niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）和嗜中性粒细胞减少（19.6%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 总的来说，Niraparib对于所有卵巢癌患者的维持治疗，不管有没有BRCA突变，效果都非常好，可以明显延缓化疗耐药的时间。 另外，据了解，Niraparib还将在小细胞肺癌开展临床研究，未来也会开展多个联合PD-1抗体的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。   国内多家医院已开始临床试验，癌症患者有机会免费用药   对于任何一种抗癌新药，想要进入中国市场，按照国家政策，必须在中国患者中进行临床试验，验证疗效，哪怕这些药物在美国/欧洲/日本等国家都已经上市。 Niraparib就处在这个阶段，美国已经上市一年了，疗效也已经确定了，现在正在国内进行临床试验，招募卵巢癌患者，对这个新药感兴趣的卵巢癌患者可以先看看大概的入组要求： 1：铂敏感复发高级别浆液型卵巢癌（或输卵管癌、原发性腹膜癌），铂敏感指的是患者一线铂类化疗后，超过6个月不复发。 2：除了高级别浆液型，其他卵巢癌也可以参加，不过要求有BRCA突变（临床试验会免费检测，建议铂敏感卵巢癌都可以报名试试）。 对于大部分卵巢癌（超过九成都是高级别浆液型）来说，这个临床试验可以不看BRCA表达就能用药，而且可以在临床试验中免费检测遗传相关的BRCA基因状态。 Niraparib是所有卵巢癌患者都应该了解的重要新药，对于符合以上条件的卵巢癌患者而言，参与Niraparib的临床试验，通过全新药物进行治疗可能会是一个更好的选择。 咚咚招募平台为Niraparib的临床试验创造了免费临床入组的绿色通道，符合条件的患者，可以直接添加咚咚助手小紫的微信号dongdonglczm进行咨询，咚咚将免费为患者安排最近的医院入组临床试验。 参考资料： [1] Mirza, M. R. et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N […]