每年，全世界都有600000余名头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的患者被确诊，这些患者有超过一半来自于亚太地区。 在亚洲地区，目前对于复发性/转移性头颈部鳞癌常用的治疗措施包括了铂类化疗、放疗和西妥昔单抗治疗。但是，顺铂和西妥昔单抗在带来一定疗效的同时，也带来了大量的副作用。虽然也有一些替代性的治疗药物，比如甲氨蝶呤和紫杉烷，但是它们的疗效却不尽如人意（3%-13%）。 随着肿瘤免疫治疗的不断发展，研究人员自然而然的把治疗头颈部鳞癌的希望放到了PD-1免疫检查点抑制剂上，Makoto Tahara等人对KEYNOTE-012研究——一项多中心、非随机化、多群体的研究帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗实体瘤安全性和疗效的1b期临床试验——中的亚太地区头颈部鳞癌患者的治疗情况进行了专门的分析，而研究结果也为这部分患者带来了新的希望。 这些病人均身患复发性/转移性头颈部鳞癌，ECOG评分为0-1，按照每3周200mg的剂量进行帕博利珠单抗的治疗，每8个月进行一次疗效的评估，主要试验终点是安全性和整体有效率，次要终点为整体生存情况和疗效持续时间。 参与试验的26名头颈部鳞癌患者来自于亚太地区的5个中心，平均年龄62岁，其中85%为男性。61%的病人在参与试验之前都进行过2种以上的抗癌治疗，接受过顺铂治疗的病人比例更是到达了92%，有22名病人（85%）PD-L1表达阳性。平均随访时间为12个月。 在安全性方面，16名病人（62%）出现了治疗相关性不良反应，其中5人疲劳，5人食欲下降，4人甲状腺功能减退，4人皮疹，1名病人出现了感染，还有1人出现了口腔炎伴食欲减退。出现严重不良反应的有2人，其中一人因治疗相关性间质性肺炎停止了用药。在整个临床试验过程中，没有出现因不良反应而死亡的病例。 在疗效方面，5名病人出现了明确的肿瘤缩小，客观缓解率为19%，但是并没有病人出现完全缓解。8名病人（31%）的病情得到了稳定的控制。在22名PD-L1阳性的病人中，客观有效率达到了23%。 总体上来说，有50%的病人，病灶尺寸出现了缩小的现象。在本次临床试验中，起效的平均时间为1.9个月，在5名客观缓解的病人中，4人的治疗效果都持续了至少6个月，80%的疗效仍在维持。中位无进展生存期为2.1个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为20%和16%。平均总生存期为11.6个月，6个月和12个月的总生存率分别为59%和46%。 从这项研究结果我们不难看出，PD-1抑制剂对于亚太地区的头颈部鳞癌患者有着较为持久的抗癌作用，且其副作用相较于其他疗法也是可以被接受的。 在专门针对亚太地区头颈部鳞癌治疗的研究方面，之前Guo Y等人也报道过中国和韩国的患者使用顺铂/ 5-氟尿嘧啶联合西妥昔单抗进行治疗的临床研究[2]，当时的总体生存时间为13个月，与使用PD-1治疗的总体生存时间接近（11.6个月），但是PD-1抗体的不良反应发生率要远远小于使用顺铂和西妥昔单抗治疗的不良反应发生率（3-4级治疗相关性不良反应发生率为8%比44%）。 而针对PD-1抗体和当前一线抗癌治疗对比的3期临床试验现也在进行当中。相信随着技术的不断发展，亚太地区头颈部鳞癌患者的治疗希望也将会越来越清晰。   参考文献： [1] Tahara M, Muro K, Hasegawa Y, et al. Pembrolizumab in Asia‐Pacific patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma: analyses from KEYNOTE‐012. Cancer Sci. 2018 Mar;109(3):771-776. doi: 10.1111/cas.13480. Epub 2018 Feb 8. [2] Guo Y, Shi M, […]

【流感下的北京中年】 这篇朋友圈刷屏的医疗日记，想必大家都已读过了。 作者从挂号开始，详细把就诊、用药、转院、开销、求血等一系列治疗经历细致记录，也是因为对这篇文章所记录的一切经历感同身受： 我们的癌症患者同样正在经历这一切，甚至在治疗过程中所经历的曲折更加有过之而无不及。其中的不同之处仅在于我们把癌症当做慢性病来看待与治疗。 流感凶险，癌症患者更需多多注意。 今天文章的主题就关于癌症与流感，告诉大家怎么用好医学武器，把流感和炎症拒之门外。   汹涌的流感 继1月份爆发的流感疫情后，中国疾控中心于3月份再次发布提示：新一波流感疫情可能继续出现，政府及民众应做好相应应对措施，避免流感疫情造成的严重损失。 进入2018年以来，这可能是短短四个月中第二波即将爆发的流感。在《流感下的北京中年》这篇爆款文章刷屏之前，相信并不是所有人都能区分流感与普通感冒。而现在，大家对流感都心怀忌惮。   流感与感冒到底有什么区别？ 所谓流感的说法，严格来说应该称为流行性感冒。 普通感冒是由鼻病毒及呼吸道合胞病毒等引起的上呼吸道感染，而流行性感冒是由流感病毒引起的呼吸道感染；普通感冒的症状主要就是鼻塞、打喷嚏和喉咙痛，而流感的全身症状比较突出，发烧、畏寒、全身乏力等等；普通感冒若不出现并发症，也没其他不舒服的感觉 ，休息一周左右就会自行痊愈，而流感则需要抗病毒治疗。 下面这张图或许可以帮助你更好的认识流感： 不同于平时就潜伏在身体中的普通感冒病毒，季节性流感病毒很易传播，可在医院等拥挤场所迅速扩散。感染者含有病毒的飞沫（即传染性飞沫）散布到空气中就能导致周围的人因吸入这些飞沫而感染。此外，病毒还可通过感染病毒的手来传播。 对流感的传染而言，病毒的潜伏期约在1-4天之间。根据流行性病学调查，流感的传染从患者出现症状前的1-2天就已经开始了，直到患病后的5-7天后，传染率才稍有下降。 也就是说，患者在发现感染流感前，很有可能就已经把病毒传染给了其他人，或者在治疗后通过飞沫与接触传播了流感病毒。因此根据症状来判断流感的传染性并不科学。这也是流感疫情爆发的重要原因之一。   小小流感，到底有多大的危害？ 一些常见的症状如下，并不会对人体造成致命副作用： 发烧或感到发烧/发冷（不是每位流感患者都会发烧） 咳嗽 喉咙痛 流鼻涕或鼻塞 肌肉或身体疼痛 头疼 乏力疲劳 呕吐和腹泻（常见于儿童） 大多数流感患者会在几天内康复，总的来说，康复时间通常不到两周，发热和其它症状消失，无需就医。 真正要命的是流感并发症。 一些患者会由于流感而引起并发症，其中一些并发症甚至会危及生命并导致死亡。特别是在抵抗力低下的流感高风险人群中。 流感的并发症主要以炎症为主，可能存在细菌感染、病毒感染等多种可能性。举个例子，这些并发症包括但不限于肺炎、支气管炎、鼻窦感染和耳部感染等。并发炎症听起来似乎并不可怕，但一旦并发症来势汹汹，人类的医疗体系就会显得相对苍白。就像《流感下的北京中年》中记录主角所经历的那样。 此外，流感的另一个危害是使慢性健康问题恶化。 例如，哮喘患者在患流感时可能会出现哮喘发作，而慢性充血性心力衰竭患者可能会因流感导致身体状况恶化。   流感阴影下的癌症患者：积极预防就是最好的治疗 由于肿瘤对身体造成的负担，同时针对癌症的治疗也会在很大程度上影响免疫力，癌症患者在流感高危人群中名列前茅。同时，某些种类的癌症本身就可能使流感的患病几率增加。出现并发症的风险情况更加严峻。 在欧洲一项临床研究中，研究者们发现通常癌症患者们不总是因癌症本身发生死亡，更多患者因癌症引发的并发症无法控制，最终病情恶化发生死亡。如何控制癌症并发症，是患者及家属的必修课之一。   流感及继发的炎症是癌症并发症的重要内容之一。   癌症患者患上流感会导致并发症等多重风险： l 流感可能会影响患者的治疗计划，造成病情的加重 正在进行治疗的癌症患者尤其如此，患上流感会增加患者患细菌感染及病毒感染的风险，例如肺炎。出现并发症需要及时住院治疗，针对具体情况进行针对性的治疗，并推迟某些癌症治疗，如化疗。 l 流感可能会影响患者免疫情况 即使患者不处在积极的癌症治疗期间，患癌症也会降低免疫系统抵御疾病的能力。例如，血液癌症，如白血病和淋巴瘤，以及其他实体肿瘤都可能导致免疫力的下降。 如果患者正接受癌症治疗，癌症患者患上流感并发症的风险就会增加。例如，肺癌的放疗会增加患流感相关呼吸系统疾病的机会，例如流感引发的肺炎。临床中，放化疗也会削弱免疫防御能力，从而引发患者流感，进而进一步导致炎症的发生。   因此，对于大多数患者来说，接种流感疫苗是避免并发症风险，提高治疗效果的最佳选择之一。癌症幸存者、与癌症患者和幸存者一起生活的家属也应该接种季节性流感疫苗，尤其是当家属属于流感高危人群时。   癌症患者应该如何接种流感疫苗？ 癌症治疗期间，也可放心接种流感疫苗。疫苗对于患者们是完全安全的。但是如果患者正在积极化疗或者免疫系统非常弱（例如肿瘤引发的慢性炎症过程中），身体可能对疫苗没有反应，或者疫苗根本不能起作用。 在接种疫苗前，咨询咚咚医生或与主治医生进行沟通可以更加科学的预防流感。当然，流感疫苗并非万能，即便是接种了疫苗，同样有可能会感染流感。但疫苗可以可以减少感染几率，同时也可以减少感染的严重程度。 […]

刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高，副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中，发生率最高的3级以上副反应是：贫血（4名患者）， 脂肪酶升高（3名患者）。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下（5名患者）和皮疹（4名患者）。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示，在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达；另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是，通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现，患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]：奥拉帕利口服300mg每天2次；在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g，每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性，此项试验将继续扩大规模，共募集100位患者。而且，BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时，durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验，另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌，BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌，以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展，早日得到结果，为患者的治疗带来新的选择和希望。   参考文献： [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]

近日，罗氏集团（Roche Group）成员基因泰克（Genentech）宣布其3期研究IMpower150在中期分析中抵达了共同主要总生存期（OS）终点，证明用TECENTRIQ®（atezolizumab）联合Avastin®（bevacizumab）加化疗（卡铂和紫杉醇）一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），与只用Avastin加化疗相比能显著延长患者的生命。      据美国癌症协会（ACS）估计，2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌，其中NSCLC占所有肺癌的85%。据估计，美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病，延长生命。   TECENTRIQ是基因泰克的重磅免疫药物，作为一款抗PD-L1单抗，它可以抑制肿瘤细胞上的PD-L1，从而重新激活T细胞来击杀癌细胞。   Avastin是一款能特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的生物抗体，通过阻止该蛋白与血管细胞上的受体作用，来干扰肿瘤的血液供应，抑制它的扩散。目前有证据表明，Avastin除了抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润，激活针对肿瘤抗原的T细胞应答，来进一步增强TECENTRIQ恢复抗癌免疫力的能力。     此次进行的IMpower150是一项多中心、开放标签、随机、对照3期临床研究，评估TECENTRIQ联合卡铂和紫杉醇在使用和不使用Avastin的情况下，治疗未接受过化疗的IV期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究招募了1,202名患者，其中具有ALK和EGFR突变的患者被排除在主要意向治疗（ITT）分析之外。患者按1：1：1的比例随机接受以下治疗： TECENTRIQ加卡铂和紫杉醇（A组） TECENTRIQ和Avastin加卡铂和紫杉醇（B组） Avastin加卡铂和紫杉醇（C组，对照组）   研究的共同主要终点是无进展生存期（PFS）和OS，由研究人员使用实体瘤中的反应评估标准1.1版（RECIST v1.1）确定。共同主要终点OS在所有没有ALK或EGFR基因突变（ITT野生型）的人群中进行评估。关键次要终点包括在ITT人群和EGFR及ALK突变亚组中由研究者评估的PFS和OS，以及安全性。   此次中期分析结果证明，用TECENTRIQ联合Avastin加卡铂和紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC，能显著改善患者的OS。在关键亚组中观察到的生存益处，包括那些具有不同PD-L1表达水平的组。该组合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致，并且没有发现新的安全性信号。这些数据会在即将召开的肿瘤学大会上发布。    之前的研究曾显示，TECENTRIQ联合Avastin加卡铂和紫杉醇能降低疾病恶化或死亡风险（PFS）38%（HR=0.62; p<0.0001, 95% CI: 0.52-0.74）。该PFS的益处在各个关键亚组中观察到，包括具有不同PD-L1表达水平的亚组。 “我们很高兴IMpower150研究为这类接受初始治疗的晚期肺癌患者提供了具有临床意义的生存益处，”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“这些结果进一步增加了TECENTRIQ与Avastin联合作用的证据。我们会将这些额外数据提交给全球健康监管机构，并希望尽快为患者提供这种可能的治疗选择。”   我们期待该组合疗法在后续研究中能继续取得佳绩，尽快为晚期肺癌患者带来可以延长生命的新疗法。   参考资料： [1] Phase III IMpower150 Study Showed Genentech’s TECENTRIQ (Atezolizumab) and Avastin (Bevacizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel Helped People With Advanced Lung Cancer Live […]

‍来自NCCN指南的最新消息，NCCN结肠癌化疗指南自2004年以来的最大修改：根据国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）的最新研究成果，低风险III期结肠癌术后含奥沙利铂方案的辅助化疗时间从6个月缩短至3个月，且疗效不变，副作用大幅度降低。此结果即将发表在国际最权威的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上。 IDEA随机入组了12834名患者，根据医生/患者选择去接受3个月或6个月的化疗。 化疗方案为含有奥沙利铂的FOLFOX方案或CAPEOX方案。这两种目前都是III期结肠癌术后的标准化疗方案。 FOLFOX方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 CAPEOX方案即XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨（希罗达） 根据三年无病生存期这一疗效分析，虽然并没有完全达到统计学上的非劣效要求，但是与会的临床专家们一致认为3个月的化疗方案不比6个月的差。 对于使用奥沙利铂的患者而言，外周神经毒性是患者最为苦恼的副作用，很多患者甚至无法坚持下来6个月的全疗程使用。 这次结果显示，3个月方案比6个月方案显著减少了神经毒性的发生率： FOLFOX：17%（3个月） vs. 48%（6个月）； CAPEOX：15%（3个月） vs. 45%（6个月）。 而3级以上外周神经毒性3个月方案同样明显低于6个月方案： FOLFOX：3%（3个月） vs. 16%（6个月）； CAPEOX：3%（3个月） vs. 9%（6个月）。 NCCN修改后的指南[1,2]： 低风险III期的定义是：病理分型T1-3N1。对于这些患者，推荐CAPEOX化疗3个月，或FOLFOX化疗3到6个月。 高风险III期的定义是：病理分型T4N1-2，和T1-4N2。对于这些患者，推荐使用CAPEOX化疗3到6个月，或FOLFOX化疗6个月。 我们从统计数据[3]以及上图可以看出，卡培他滨加奥沙利铂的CAPEOX 3个月方案比FOLFOX 3个月方案效果更好（三年无病生存率 75.9% vs. 73.6%）。 所以，胃肠肿瘤治疗的国际权威专家，来自乔治城大学医院的John Marshall教授呼吁：医生们，如果你手里有III期肠癌化疗的病人，从现在起就改变治疗方案，卡培他滨加奥沙利铂3个月适用于大多数III期病人，只有少数高风险III期病人（T4N2）考虑用FOLFOX 6个月方案[4]。   参考文献： [1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 23rd Annual Conference. Presented March 22, 2018. [2] https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf [3] American Society of Clinical […]

第一项将奥希替尼（AZD9291）作为一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的临床试验AURA结果刊登在3月20日出版的最新一期临床肿瘤学杂志上[1]。试验结果显示，奥希替尼作为一线药物治疗未经治疗的局部晚期或转移的EGFR突变非小细胞肺癌显著延长无疾病进展生存时间。奥希替尼此前已获得FDA批准用于治疗经EGFR靶向抑制剂治疗后EGFR-T790M耐药突变阳性的转移性非小细胞肺癌。 此次试验入组了60位未经任何治疗的局部晚期或已有转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者。这些患者中有26名为19号外显子缺失突变，29名为21号外显子L858R突变，以及2名18号外显子G719X突变，1名21号外显子L861Q突变和2名G719X/S7681突变。8名患者已有T790M突变，46名患者无T790M突变，另有9名患者T790M状态未知。所有患者中有15人已有脑转移。 试验分为奥希替尼80mg每天和160mg每天两组。试验的中位随访时间为19.1个月，中位总治疗时间为26.3个月。有效率为80mg组67%，160mg组87%。中位无进展生存期为80mg组22.1个月，160mg组为19.3个月。控制率为80mg组93%，160mg组100%。18个月后依然有56%的患者存活且无疾病进展。所有病人均未检测出EGFR-T790M突变。推测的可能导致奥希替尼耐药的原因为MET，EGFR和KRAS扩增，以及MEK1，PIK3CA和KRAS的突变，EGFR C797S突变，JAK2突变和HER2 20号外显子插入突变。 所有患者均出现不良反应，而于用药相关的3级以上不良反应为11%。最常见的不良反应有皮疹，腹泻，皮肤干燥。24%的患者因不良反应而中断用药，19%的患者因不良反应而减低剂量，只有3%的患者因药物引发的不良反应而停止用药。然而此次报道出的奥希替尼一线治疗的不良反应率比之前奥希替尼作为治疗靶向耐药时不良反应率要高，原因可能为用药前无EGFR野生型抑制的敏感化。所以奥希替尼一线用药总体不良反应可控。 在一周前召开的2018迈阿密肺癌大会上，与会学者专家也指出，FLAURA III期临床试验显示奥希替尼较之目前的两个一线用药厄洛替尼和吉非替尼更能够延长无进展生存时间[2]。所以奥希替尼有望近期获得FDA批准成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的另一个一线用药选择。这样可以为临床医生提供更多选择可能，并且为临床医生针对某些特殊患者选择奥希替尼作为一线治疗提供依据。   参考文献： [1] Ramalingam, S. S. et al. Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 36, 841-849, doi:10.1200/JCO.2017.74.7576 (2018). [2] Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib […]

如果抗癌药中也有网红，最近几年，除了火爆全球的PD-1/PD-L1抗体家族，Rova-T也绝对榜上有名，凭借超级黑马的姿态，圈粉无数，圈钱无数。 Rova-T是一个全新的抗肿瘤药物，全名Rovalpituzumab tesirine，靶向一个叫做DLL3的蛋白。DLL3在多种肿瘤中都有表达，包括小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等。这也意味着，Rova-T也具有治疗这些肿瘤的潜力。 作为网红，Rova-T有着极为辉煌的履历： 2015年9月，Rova-T在欧洲肺癌大会（ECC）首次亮相，公布一期临床数据，而且啃了一个硬骨头-小细胞肺癌。临床数据显示：针对DLL3阳性的小细胞肺癌患者，Rova-T的有效率高达45%，这引起了大家的关注，因为小细胞肺癌在过去30年一直没有突破性的药物。 2016年4月，Rova-T被艾伯维买走，花费58亿美金。艾伯维花（AbbVie）就是那个研发丙肝药物的公司，财大气粗，几乎把丙肝从地球上消灭了，Rova-T是他们进军肿瘤市场的关键药物，计划在2018年将Rova-T推向市场。 2016年6月，美国芝加哥。在全球最顶尖的肿瘤会议——ASCO年会上，凭借优异的临床数据，Rova-T吸引了全世界的关注，正式在全球圈粉：针对极度难治的“特殊”肺癌——小细胞肺癌，Rova-T的临床有效率高达38%，临床获益率高达89%，一举打破了小细胞肺癌30年没有突破性进展的僵局，成为当年肿瘤治疗领域最大的黑马，颇有艾伯维革命丙肝治疗的霸气。具体数据如下： 2017年1月，权威的医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》详细报道了Rova-T的临床数据：在26例DLL3靶点阳性的病人里，10例病人有效，有效率是38%；在接受最佳剂量且DLL3阳性的病人中，有效率高达55%，疾病控制率高达91%。毫无疑问，这简直是革命性的药物。具体如下： 这一切都看起来很顺利，似乎Rova-T就要获批上市，三十年之后，小细胞肺癌患者终于有了救命新药。 天有不测风云。昨天，艾伯维公布了Rova-T的二期临床数据，结果让人大跌眼镜：招募177位DLL3高表达的小细胞肺癌患者，使用最佳剂量的Rova-T 进行三线治疗，有效率只有16%，远远低于之前大家预期的40%。在跟FDA沟通之后，艾伯维同时宣布放弃寻求FDA加速批准Rova-T上市的计划。 不过，AbbVie首席科学官和研发执行副总裁Mike Severino表示：“尽管研究结果不及预期，我们依然相信Rova-T可以为小细胞肺癌以及其他DLL3突变肿瘤患者带来临床获益。我们非常期待正在进行的Rova-T作为SCLC患者一线或二线疗法的III期研究数据。 Rova-T的三线治疗虽然失败了，小细胞治疗并非完全没有进展。 2017年10月，BMS公布了重磅临床试验Checkmate-032的临床数据：对于TMB高的小细胞肺癌患者来说，二线治疗使用PD-1抗体Opdivo联合Yervoy（O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg），有效率高达46%，中位生存期22个月。 参考文章：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！   参考资料： [1]https://news.abbvie.com/news/abbvie-announces-results-from-phase-2-study-evaluating-rovalpituzumab-tesirine-rova-t-for-third-line-treatment-patients-with-dll3-expressing-relapsedrefractory-small-cell-lung-cancer.htm

“澳洲今天宣布战胜癌症！” 前阵子，这么一篇微信号营销文火遍朋友圈。 各位医生同行们都对这样的营销不厌其烦，在这几年的微信朋友圈里，澳洲似乎成了全球抗癌中心，不断在“攻克”癌症，来来回回也有七八次。 果不其然，这篇虚假文章最近被作为不实信息删除了。 然而，文章虽然删除了，但是引发的讨论却持续发酵。除了对营销号的谴责以外，还有一个更加深刻的话题：中国的抗癌形势到底怎样，真的与国外有天壤之别吗？ 对于这个问题，我们研究了3800万癌症患者的生存报告，得出的结论却也不容乐观： 中国的抗癌水平虽在高速发展，但目前的形势依然严峻。   CONCORD计划：中国仍需努力   美国、日本、欧洲……与这些抗癌强国相比，我们在癌症生存方面有多少差距？ 口说无凭，发表在《柳叶刀》杂志上，由世界多所癌症研究机构共同赞助的CONCORD计划从2000年起调研了70余个国家共3750万癌症患者，客观的展示出了各国面对癌症，到底交出了怎样的答卷： 纵观世界癌症生存趋势，总体均在稳定进步。这一点对于所有癌症患者而言都是个值得开心的消息。然而，世界范围内的癌症生存率却依然存在较大的地区差距。 癌症生存率第一梯队的国家有：美国、加拿大、澳大利亚、新西兰及芬兰、冰岛、挪威等，而中国的癌症患者五年生存率仅处于世界平均水平。 例如，美国乳腺癌患者的五年生存率已经超过了90%，其它大部分国家的乳腺癌患者五年生存率不足80%，而中国乳腺癌患者的五年生存率仅约77%。 乳腺癌五年生存率 对于某些特定种类的癌症，中国甚至低于世界平均水平，远低于几个抗癌强国：我国儿童急性淋巴细胞白血病的5年生存率为57%，平均水平约80%-90%，而第一梯队的抗癌强国芬兰，同样病情的患者5年生存率已经超过了95%！。 儿童ALL五年生存率 在儿童肿瘤的诊治方面，中国还有很长一段路要走。 另一方面，在几个难诊难治的肿瘤中，医生们对其似乎也没有太好的办法。胰腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等癌症的5年生存率，世界平均水平仅约20%-30%。而第一梯队的抗癌强国，5年生存率也不超过40%。这其中，胰腺癌无愧“万癌之王”的称号，在所有癌症5年生存率中排名垫底，不超过15%。甚至很多发达国家的胰腺癌5年生存率都不超过10%。 在这一点上，抗癌强国相比中国同样存在较大优势：虽然在难诊难治肿瘤的领域中，目前医生们还没有更好的办法将5年生存率上升到较高水平。但纵观各国癌症患者发病率，不同国家也有不同的差别。在美国，前列腺癌和乳腺癌分别是男女癌症发病率最高的癌症，这两种癌症的5年生存率都非常高。 而在中国，发病率最高的五种癌症分别是肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、肠癌。发病率最高的五种癌症，都属于难诊难治的类型，对中国患者的总体五年生存率无疑会造成较大影响。在控制癌症发病率方面，中国也仍有很多经验可以吸取。 除了这些，就算同是亚洲，对于同一种癌症而言，不同国家之间也有不同的区别。 就拿我们的邻国日本来说，胃癌是日本发病率最高的癌症，针对这项“老大难”的肿瘤，日本胃癌患者的5年生存率为74%，远远超过了全球30%左右的平均水平。而我国的胃癌患者5年生存率虽然由2004年的30.2%提升至了35.9%，但仍只有日本不到一半的水平（也有说法是日本把早期胃癌倾向的病症也归为胃癌提升了生存率）。 结直肠癌、食管癌、肝癌等三大消化道肿瘤，我们的邻国日本与韩国也遥遥领先中国，这一点也需要中国加以警醒。   戒烟与体检，提高生存率的经验之道   面对这样的抗癌形势，中国可以采取哪些办法？或许可以参考美国与日本的经验。 美国是如何让癌症5年生存率显著上升，癌症死亡率持续25年来持续下降的？ 为了这个目的，美国人民只干了一件事：禁烟。 1965年，美国意识到烟草对人体的危害，正式开始了全国性的烟草防控行动。通过确立禁烟法令、控制烟草广告、直播烟草公司接受质询、判定烟草公司巨额赔款等一系列手段，逐步降低美国烟民数量。经过半个世纪的努力，美国成人吸烟率由40%以上降低至12%。 在上一代烟民患病高峰期结束后，肺癌的死亡率出现了明显的下降：从1990年到2015年，美国男性肺癌死亡率下降了44.7%。 美国2018年癌症报告出炉！患癌人数持续下降，值得中国3.2亿烟民深思 而在我们的邻国日本，为了对付发病率最高的胃癌，他们同样只做一件事：早期筛查。 从上世纪60年代就开始，日本就开始了全民性的胃癌普查，并将其上升到了全民性的程度。从45岁开始，政府为日本民众每年提供一次免费的胃癌筛查，到60岁开始，每年为高危人群提供1-2次早期筛查。日本每100人中，每年进行定期胃癌筛查的人数约为9人，而中国不到0.1人。 这样做的直接结果是，日本的初期胃癌患者占到了胃癌患者总数的75.1%，而紧跟日本进行学习的韩国，则占到66%。而在中国，胃癌初期患者比率仅为22.1%。 类似的早筛方式还有低剂量螺旋CT、女性乳腺B超、胃镜、肠镜等方式，都可以显著降低罹患肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌等几种中国发病率最高的癌症。 不管是禁烟，还是癌症的早期筛查，都是非常值得我们深思的控癌方式。防控癌症，从我们的意识开始！

无突变肺癌患者福音：免疫联合疗法继续强势跻身一线治疗 有效率更高，生存期更长 肺癌，是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，不管是在中国还是在新药和新技术都遥遥领先的美国。 近年来，随着一些新药的出现，对部分患者而言，肺癌并不可怕：经过基因检测，如果存在EGFR/ALK等敏感突变，患者可以吃靶向药，有效率高达60%-80%，副作用很小，一天吃一两次药就能控制肿瘤，跟正常人一样。不过，对于没有基因突变的患者来说，尤其是肺鳞癌患者，治疗方案并不多，大部分患者只能选择化疗，有效率在20%到35%之间，中位生存期也只有9.5-11个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用大，而且一旦耐药就面临无药可用的尴尬境地。 不得不承认，这是一个令人沮丧的数据，意味着无突变的肺癌患者生存期远远低于EGFR或ALK突变的患者。 不过，随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市，无突变的肺癌患者有了新的选择：PD-1/PD-L1抗体联合化疗，有效率更高，生存期更长。 就在昨天，制药巨头罗氏公司宣布：根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。   对于这个临床数据，罗氏的全球产品开发主管Sandra Horning表示： 肺鳞癌是非常难治的恶性肿瘤，在过去的几十年都没有突破性的进展，我们会积极跟全球的卫生监管机构分享IMPower的临床数据，同时继续收集患者的生存期数据。 其实，在无突变肺癌患者的一线治疗方向，已经有四个大型三期临床试验公布或者即将公布临床数据：这些数据都证明，对于无突变的肺癌患者，免疫联合疗法的疗效果比单独使用化疗更好，部分患者的生存期显著延长。 2017年5月，基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021，美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月）。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 2017年12月，罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据，招募692位晚期肺癌患者，结果表明：跟单独贝伐单抗+化疗相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者，有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 6.8个月VS 8.3个月），有望提高患者生存期。 重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破！ 2018年1月16日，默沙东宣布：一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实，肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189，具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。 生存期暴涨：PD-1联合疗法成肺癌首选治疗，板上钉钉！ 2018年2月，百时美施贵宝公布三期临床试验-Checkmate-227的初步结果：对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。 确定了！免疫联合疗法大幅优于化疗，这些患者再添抗癌利器 所以，这四个临床试验共同说明：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1/PD-L1抗体+化疗，有效率更高，生存期更长，无突变的肺癌患者又有更多更好的选择。   参考资料： [1]https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-03-20.htm

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。   试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。   试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。   不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。   参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]

今日，美国FDA宣布批准SeattleGenetics的抗体药物偶联物Adcetris（brentuximab vedotin）扩大适应症，与化疗共同使用，治疗经治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤患者。   淋巴瘤是一种病发于淋巴系统的癌症，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种。大部分霍奇金淋巴瘤患者属于“经典型”，其淋巴结中会出现较大的异常淋巴细胞——Reed-Sternberg细胞。只要干预够早，这些患者往往能取得长期的缓解。 今日获批的Adcetris正是这样一款有望给淋巴瘤患者带来福音的新药。作为抗体药物偶联物，它由靶向CD30抗原的抗体brentuximab和抗有丝分裂药物单甲基阿司他丁E（MMAE）相连而成。CD30蛋白是经典型霍奇金淋巴瘤的已知分子标志物，而MMAE可有效通过抑制微管蛋白的聚合作用来阻碍细胞有丝分裂，它们之间通过Seattle Genetics公司专有的可被蛋白酶切割的交联剂偶联而组成。Adcetris在血液循环中可以稳定存在，当它被CD30+肿瘤细胞吞并内化后，便可释放出MMAE，靶向性导致细胞死亡。 在一项临床试验里，Adcetris治疗经典霍奇金淋巴瘤的潜力得到了验证——研究人员们招募了1334名经治患者，他们之前平均接受了6次以28天为周期的疗程。随后，他们被分为两组，一组接受Adcetris与化疗（AVD），另一组则只接受化疗（ABVD）。研究表明，相比只接受化疗的患者，接受组合疗法的患者，其疾病进展、死亡、或需要开始新治疗的风险降低了23%。联合G-CSF（一种促进骨髓白细胞生长的生长因子），Adcetris与化疗的组合被FDA推荐用于III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤的一线治疗。针对这一适应症，Adcetris也曾获突破性疗法认定和优先审评资格。   值得一提的是，这是Adcetris斩获的第五个FDA批准。之前，它曾获批治疗复发的经典霍奇金淋巴瘤、干细胞移植后有高风险复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤、接受过其他疗法但都不起效的全身性间变性大细胞淋巴瘤、以及其他疗法不管用的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤。 “今日的批准代表了晚期霍奇金淋巴瘤40多年来的一个重要进展，”美国FDA肿瘤卓越中心主任兼血液病学和肿瘤学产品办公室执行主任Richard Pazdur博士说道：“这一批准展现了FDA为患者带来全新治疗方案的承诺。”   参考资料： [1] FDA expands approval of Adcetris for first-line treatment of Stage III or IV classical Hodgkin lymphoma in combination with chemotherapy [2] FDA hands Seattle Genetics its 5th OK for Adcetris. But can they actually sell it for frontline Hodgkin lymphoma? [3] 速递 […]

美国国立综合癌症网络NCCN相信每一位肿瘤医生都不会陌生，因为我们所有的肿瘤治疗指南全部是由NCCN制订，修订和发布的。各类肿瘤治疗的标准方案全部应依据NCCN指南作为依据来选择。 2012年，FDA批准了瑞戈非尼用于治疗曾接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为主的化疗并联合抗血管生成治疗，或联合抗EGFR治疗（如果患者基因为KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者。治疗方案为瑞戈非尼口服，160mg每天，连续服3周+停1周的周期方式。此种方式得到的中位总生存期为6.4月vs.安慰剂组5.0月[1]。 然而此次NCCN最新修订的使用方式是：计量爬坡方式(dose-escalation strategy)。具体方法是： 瑞戈非尼口服第1-7天为80mg每天；第8-14天口服120mg每天；第15-21天口服160mg每天；此后停药7天；此后每个周期为第1-21天口服160mg每天，停药7天（即每28天一个周期）。 这次重新修订的使用方式是基于名为ReDOS的II期临床试验[2]。这个临床试验对比了计量爬坡用药方式和标准用药方式（即从2012年批准后一直沿用至今的160mg每天）后发现，爬坡用药方式的中位总生存期为9.0月vs.标准用药方式5.9月。研究者还发现计量爬坡用药方式的毒副作用更少，而且生存质量更加改善。 来自梅奥医学中心的Bekaii-Saab教授是ReDOS临床试验的主要研究者，他指出更早的考虑使用瑞戈非尼能够更大的发挥其作用。   参考文献： [1]A. Grothey, E. Van Cutsem, A. Sobrero, S. Siena, A. Falcone, M. Ychou, Y. Humblet, O. Bouche, L. Mineur, C. Barone, A. Adenis, J. Tabernero, T. Yoshino, H. J. Lenz, R. M. Goldberg, D. J. Sargent, F. Cihon, L. Cupit, A. Wagner, D. Laurent, C. S. […]

上周，我们介绍了两个即将在国内上市但是已经被很多国内患者熟知的药物：仑伐替尼和Alectinib，留言里面咚友纷纷希望药物能尽快在国内上市而且实现降价。 巧合的是，咚友关注的问题总理也在关注！ 就在今天，总理直接向抗癌药品的高价问题宣战：我们要解决这个问题，对抗癌药品力争降到零税率。 这已经不是国家第一次对抗癌药品的审 批效率与价格问题进行关注了，2017年，贝伐单抗等几款重要的进口抗癌药纳入医保，特罗凯、易瑞沙等重要靶向药价格也大幅降低；而CFDA的审批速度也大幅提高，奥希替尼、阿法替尼等重要靶向药在国内上市，“抗癌神药”PD-1抑制剂的上市申请也已顺利提交。如今，我们还将进一步提升抗癌事业！ 总理表示，中国40年来有目共睹的经济社会发展成就和开放是密不可分的。开放推动了改革，促进了发展。可以说中国人民从开放当中得到了甜头。去年年初，习近平主席在达沃斯经济论坛发表演讲时明确表示，中国将继续维护自由贸易，开放是中国的基本国策。如果说中国的开放有新变化的话，那就是门会越开越大，中国经济已经深度地融入了世界经济，关上门等于挡住了我们自己的路。 以下是采访视频语音整理： 新的变化意味着进一步扩大开放，我们在开放方面还有较大的空间和潜力。比如货物贸易，我们进口商品的税率水平在世界是处于中等水平，但是我们愿意以更开放的姿态继续进一步降低进口商品的总体税率水平。一些市场热销的消费品，包括药品，特别是群众、患者急需的抗癌药品，我们要较大幅度地降低进口税率，对抗癌药品力争降到零税率。对于服务贸易，我们现在可以说是逆差，进一步开放服务业会付出一些代价，但可以促进提高我们产业的竞争力。下一步重点要放宽服务业的准入，比如说在养老、医疗、教育、金融等领域，我们会加大放宽准入力度，在一些方面逐步放宽甚至取消股比的限制。我们还会全面放开制造业，在这方面不允许强制转让技术，我们将保护知识产权。 我们的外商投资负面清单制度会进一步进行调整缩减。今年及今后几年会逐步放宽准入。而且我们还要加快推进涉及外商投资的三个法律合并成一个基础性法律，以实现准入前国民待遇的承诺。这次全国人民代表大会已经批准了宪法修正案和政府机构改革方案，我们会遵循宪法，推进机构改革，这将更有利于坚持我们对外开放的基本国策。 因为媒体上对中国的开放有这样那样的议论，我在报纸上也都看到，所以我多说两句。我们的努力方向还是要使13亿人的市场成为中外企业、各类所有制企业都可以公平竞争的市场，给中国消费者以更多的选择，促使中国产品和服务升级，向高质量的方向发展。 当然，中国的开放是一个渐进的过程，有些当时看起来并不起眼的开放举措，几年后回过头来看，可能成效令人惊讶。比如说5年前我们简化了因私护照办理和出境的手续，结果出境人次从当年的7000多万增加到去年的1.3亿多人次，而且其中多数都是去旅游和消费。所以看中国的开放，不仅要看细节、领域，更要看长远、全景。当然，开放是双向的、是相互的，就好像双人划船，光靠单人使力，这个船只能原地打转。只有两人同向用力才能继续前进。谢谢。 厉害了，我的国！中国抗癌事业正在高速推进，咚咚肿瘤科坚信，我们的抗癌未来一定是光明的！

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

陪父亲抗癌的近五年时间，每每回想总是五味杂陈，各中滋味我想只有病友群的各位战士和家属才能明白。这篇短文把这几年的治疗过程做一个总结，谈不上经验，只希望能和抗癌路上的病友们一起共勉，不要放弃，相信希望的曙光就在不远的前方……   胰岛素被人们发现以前，糖尿病的治疗方式听起来匪夷所思：饥饿疗法，患者以控制饮食的方式帮助血糖保持正常，有的患者甚至禁止一切糖分，以及能够转化为糖的蛋白质和脂肪的摄入。这样的治疗只能延缓病情发展，并且忍受治疗的痛苦：糖尿病患者一般都是骨瘦如柴，有的糖尿病儿童逝世的时候体重还不到 20公斤。 直到1922年，胰岛素真正运用于人体后，糖尿病患者经历了生死的逆转：病情严重的孩子，打胰岛素时间不长就可以满院子乱跑了。作为首批注射这种胰岛素的病人，当时的一个糖尿病孩子一直活到了1993年。 在我看来，虽然癌症远比糖尿病更加复杂，但人类目前癌症的治疗就站在这样的一扇门的大门口，只待一把打开门的钥匙。我相信，免疫治疗就是这把打开肿瘤治愈之门的钥匙。而这些探索前行道路的英雄，不管是医生或是患者，都是我们最值得崇敬的英雄。 今天的咚友访谈是一位肾癌患者，也是探索前行道路的抗癌英雄。在PD-1抑制剂尚处未知地带时，迈出了肾癌免疫治疗的坚定步伐，最终也获得治疗的成功。 正是有这些英雄的存在，更让我们坚信，我们离迎来抗癌战争的最后胜利，仅只是一步之遥！   确诊癌症遭遇第一次艰难抉择   2013年4月份，父亲在一次体检中发现右肾有5cm左右的占位，当时感觉如同晴天霹雳，心里默默祈祷希望只是个良性的瘤。慌乱的我通过朋友介绍直接去了上海某三甲医院，这次检查发现父亲除了右肾5cm的占位，左肾还有一个1cm左右的阴影。医生当时并不确定左肾结节的性质，说不排除以后左肾发展成为小肾癌的可能性。医生建议右肾做保肾手术，考虑到如果将来左边出问题，至少能保留些肾功能。其实我们原本还预约了其他医院打算去看看，但心急如焚的我们还是选择了立即手术，术后病理确诊为肾透明细胞癌III级。 在后来的治疗过程中我们也看了不少别的医生，都认为当时左肾的阴影只是个囊肿，不会发展成肿瘤，当时手术选择根治术更好（毕竟肿瘤也比较大，一般大于4cm是要选根治术的）。所以，建议病友们在最初发现占位时，还是要多跑几家医院咨询，综合医生的诊断和建议做选择，肿瘤的生长不是一两天的事，手术也绝不差那几天，这是我的反思。   发现肺转移却遭遇病理诊断失误   父亲术后半年身体恢复的不错（加上我们当时并未告知真相，觉得不忍心，他也没什么心理负担），正当我觉得好日子要来临的时候，突然噩耗传来，术后6个月复查显示左肺两个小结节（术后3个月复查左肺并无结节）。经过一系列炎症化验排查无果，医生建议观察三个月决定是否可以安排肺部手术。三个月转瞬即至，2014年4月左右，父亲做了PET-CT后发现肺部的其中一个结节已经从0.8cm长到了1.4cm，另一个没有变，其他全身未见转移，医生说可以做肺部微创手术，但要快点做，如果结节再长大就不能做微创了！ 慌张的我再一次听从了医生的建议，想着微创应该创伤不大，最多就是把那个小结节切除掉，对身体伤害应该不大，正好也能看看结节的病理。那天的手术等了很长时间后，终于等来了主刀医生的电话，他说术前他觉得肺部结节应该是转移结节，但术中病理为原位腺癌，他在手术中和病理科主任打电话再三确认，病理科主任说肯定是原位腺癌，于是把左肺上叶做了整叶切除。当时听到这个消息又惊又喜，不敢相信，因为原位癌比转移癌好太多了。然而，真的这么幸运吗?几天后，接到医生电话，说非常抱歉，病理科的术中病理有误，最终的病理是透明细胞癌，根据病史，倾向于转移。 我至今仍然清晰地记得自己的惊愕、愤怒，还有自责。我觉得是不是自己选择错了医院，才让我爸受那样的苦，白白切了一个左肺上叶（是个大叶）。两次手术后，觉得父亲身体比之前差了不少，十分心痛。 这样一段经历之后，我开始反思，一路走来我一直听从医生的建议，从未怀疑过，结果却是这样让人难以接受。至此，我开始了漫漫的学习之路，开始去与癌共舞等论坛看前辈的帖子，开始进病友群寻求有经验的病友的意见和建议，开始关注咚咚肿瘤科读所有和肾癌有关的科普文章，开始通过咚咚肿瘤科、好大夫等APP咨询医生。我明白作为病人或者家属，不能单单只依靠医生，还是要自己对各种治疗或药物有清楚的了解，知道可选择的治疗方案，并且最终要靠自己选择最适合的方案。   靶向治疗的一次次无奈之选   接下来遇到的难题就是关于靶向药的治疗，因为手术把转移灶切除了，无可参照物，当时咨询了不少专家医生，给出的建议以用多吉美居多。后给父亲用上多吉美，出现了手足反应等各种副反应，好在都属可控范围。但不料多吉美用到一个多月时，突然出现严重肝损，挂了半个多月的盐水才使肝功能勉强恢复到正常，之后大约在肺部术后三个月出现了大量胸水，确认胸膜转移（我想这跟当时肺部的创伤性手术不无关系），再恢复吃多吉美，胸水并没有控制住，判断多吉美本身无效或已耐药。 在这期间，我也有远程咨询过纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生，当时已经从与癌共舞的论坛上了解到了PD-1单抗，在咨询治疗建议的时候也问到了是否可以考虑PD-1等免疫治疗？当时医生回复：他认为多吉美无效并不代表其他靶向药都无效，建议我可以试试培唑帕尼、阿昔替尼等。因为那个时候还是2015年初，PD-1才刚兴起，所以医生的建议比较保守，建议先行靶向治疗，如果靶向药都耐药了，可以考虑以参加临床试验的方式用PD-1。我听从了美国医生的建议，开始了几种靶向药治疗的尝试。 多吉美之后，治疗方案改为依维莫司，同时胸腔注射干扰素+恩度控制胸水，这个新方案用了三个礼拜左右胸水就控制下来了，之后每两月复查时胸膜的靶病灶还是有变大，但是医生认为增幅小于20%也属有效。于是依维莫司继续单用了10个月左右，后再次出现胸水，判断已耐药。接下来，胸腔改为注射贝伐珠单抗，靶向药改服培唑帕尼，贝伐珠单抗的效果很好，注射一次后胸水缩减到几乎没有，共注射贝伐珠单抗两次。靶向药培唑帕尼用了1个月的时候复查胸膜结节有缩小，提示有效，但两个半月复查结节又变大，再次耐药。 最初医生说因为肾癌的靶向药都是抗血管生成的，不需要做基因检测，但是父亲连续用了几个靶向效果都不好，就去做了几个主要的基因检测，结果未发现任何基因突变：CKIT EXON9, CKIT EXON11, CKIT EXON13, CKIT EXON17, PDGFRA EXON12, PDGFRA EXON18未发现已知突变; HER2阴性（基因无扩增）；ALK基因断裂阴性（提示ALK与其他基因没有融合）；ROS1基因断裂阴性（提示ROS1与其他基因没有融合）；BRAF CODE 600（未发现V600E突变）。   发现骨转移后考虑放手一搏上PD-1   2015年11月，背部疼痛发现骨转，做PET-CT提示左侧胸膜、T4椎体、左侧第3、4后肋多发转移。右肺多发小结节（FDG代谢未见明显异常，建议CT随访排除转移性病兆）；双侧肾上腺增厚伴FDG代谢增高（转移病兆不能排除）。 靶向药培唑帕尼改为阿昔替尼，加用骨转针唑来膦酸，后改为denosumab（开始时骨转针1月1次，一年后平均2-3月1次，已满2年）。其实这个时候我已经考虑用PD-1了，也尽全力在了解和学习同类型病友的使用方案，虽然当时用的人还比较少，国内医生也不建议上，但鉴于各种靶向效果不佳，我还是决定放手一搏。当时我联系过了在美国参加K药联合阿昔替尼的临床试验的木桑大哥，他热心地给了我详细的用药建议和指导，包括放疗后上K的经验，他的用药成功也给了我较大的信心（这里要特别感谢木桑大哥，在父亲整个治疗的过程中给了我很多很好的建议以及美国医生用药的经验）。当时CT显示父亲的椎体压迫比较严重，如果不赶紧做放射治疗，极有可能会瘫痪（中间有咨询北肿的医生，说到虽然肾癌对放化疗都不敏感，但骨转后骨转的地方用放疗还是会有效果的），所以父亲先进行了20天左右的放射治疗，然后休息了十天开始上PD1，因为当时O药已经批准了肾癌的适应症，我们最终选择了PD-1的O药。 使用PD-1四个月效果令人振奋   正式开始用PD-1是2016年1月，我们是按照2.4mg/公斤（当时研究了一下2mg/kg和3mg/kg的临床试验，感觉数据上差不太多），两周一次的方式。 最初是PD-1联合阿昔替尼，联用了4个月。父亲第一次使用PD-1后就出现了胸水，当时胸水大概400ml，我记得之前群里有病友使用过程中也遇到这种情况，后来胸水是自身吸收掉了，所以我也没有特别慌，想着再观察下，先不抽胸水。打了第二针后，胸水少了大概100~200ml，第三针后就只剩一点，第四针后就完全没有了，或许胸水也是PD-1的免疫反应之类的，但当时没有依靠外部药物治疗，通过自身吸收掉了，也算有惊无险。 其次，我爸打了第二针PD-1之后血液里的一些指标下降的特别快（比如CRP从85.6降到7.7，血沉从135降到56），后CRP/血沉/CA125持续下降至正常，有人说CRP和血沉只是炎性指标，但我感觉对我爸是敏感的，CA125虽然不是肾癌的指标，但是可以反映胸膜上的情况的，总之当时很惊喜，我们感觉PD-1肯定是有效果的！ 另一个比较好的情况就是，这前几针一直没有出现什么副作用，发烧、皮疹都没有，体感也挺好、饮食也正常，之前背上骨转的地方骨痛是很厉害的，用各种止痛药但是都不敏感，使用PD-1后骨痛感逐渐变轻，到后面完全没有疼痛了！用药四个月后进行第一次复查，胸膜上的结节变小了，右肺上的几个小结节也消失了，骨转的位置压迫也好了一点。考虑到之前几种靶向药治疗效果都不佳，我认为这几个月的效果应该是来自PD-1，且阿西替尼致使父亲血压很高，几种降血压的药联合使用勉强控制。综合考虑，到第五个月的时候开始单用PD1，之后PD1单用至今。 此处补充一点，父亲在使用PD-1一年多后，才开始出现皮疹，身上腿上都有，算不上很严重，用了些激素药膏，一直到现在都存在，时轻时重，所以说每个人每个阶段的副反应可能都不一样。 肺部曲霉菌感染与病情基本CR的悲喜交加   […]

在很多肿瘤中，都包含着错配修复（MMR）的缺失突变，通过之前的研究，人们已经发现包含MMR缺失突变的结肠癌对于PD-1封闭治疗更加敏感，不仅如此，Overman M等人的研究也发现该突变的数量，与病人对PD-1封闭治疗的敏感性也有很大的关系。那么这种现象是否仅存在于结肠癌中呢？ 霍普金斯大学的Dung T. Le等人针对这一问题，对12种不同类型但同时存在MMR缺失突变的肿瘤进行了抗PD-1治疗研究，结果是令人振奋的。 这项研究从2013年9月一直持续到2016年9月，共有86名使用Pembrolizumab进行治疗的病人参加，所有病人均存在MMR缺陷。在整个治疗过程中，共有74%的病人出现了副作用，但绝大多数都不严重。21%的病人出现了甲状腺功能减退，均在早期就进行了甲状腺素的替代治疗。在所有的病人中，78名病人可以用实体瘤评价标准进行评估，出现客观影像学疗效的病人有46人，占53%，18名病人获得了完全影像学疗效，占21%。病情得到控制（局部有疗效+完全疗效+病情稳定控制）的共有66人，占77%。 研究中的影像学疗效可分为2个级别：第一，有12名病人在20周进行扫描检查时病情稳定，且最终都发展为客观疗效（根据实体瘤疗效评估标准进行评估，肿瘤尺寸缩小）；第二，有11个病人在第20周的扫描时可观察到肿瘤原发位置的疗效反应且病情稳定，随着治疗的不断进行，这11名病人最终都出现完全疗效。出现疗效的平均时间为21周，而出现完全疗效的平均时间为42周。在结肠癌患者中，客观疗效率为52%，在其他器官的肿瘤中，客观疗效率为54%。 11名病人在开始治疗2年后获得了完全疗效，在这些平均治疗时间8.3个月的病人中，目前没有发现肿瘤复发的证据。有7名病人的影像学检查显示存在残余病变，但是这几名病人因无法耐受Pembrolizumab的治疗，在2年的研究结束后就停止了Pembrolizumab的使用，没有证据显示这几名病人的病情在停用Pembrolizumab后发生了持续性的进展。 20名存在影像学表现的病人在开始治疗后的1月到5月间进行了穿刺活检，其中的12名病人的活检标本没有发现肿瘤细胞，而是发现了炎症等免疫反应现象。 在12名（14%）病人中出现了Pembrolizumab治疗的初期抵抗。研究者为了找出出现治疗抵抗的原因，对这12名病人中的3名病人进行了外显子测序，发现这3名病人的肿瘤中平均存在1413个错义突变，但是，这与那些取得客观性疗效的病人（1644个）之间并没有显著性差异（P=0.64）。 仅有5名病人在接受Pembrolizumab的治疗并出现初期客观疗效后又出现了获得性治疗抵抗，其中3名病人的肿瘤出现在较为隐蔽的位置，比如大脑（2个）和骨骼（1个）。 研究者对2名病人的脑部转移灶进行了外显子测序，并与原发病灶的结果进行了比较，发现这两名病人的转移灶和原发灶都包含了部分相同的错义突变，但也存在着一定程度上的不同，且两名病人的脑部转移灶都存在B2M基因的突变。 最后，研究人员对12019名共涉及32种肿瘤的病人进行了评估，发现>5%的子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮卵巢癌和子宫肉瘤都存在MMR缺失突变。在这11种肿瘤类型中，8%的Ⅰ到Ⅲ期和4%的Ⅳ期肿瘤都存在着MMR缺失突变。这也就是说，仅仅在美国，每年就有40000名Ⅰ 到Ⅲ期和20000名Ⅳ期的存在该种突变的肿瘤患者被确诊。随着遗传技术和免疫组化技术的发展，MMR缺失突变检测必将为肿瘤的药物治疗树立起新的执行标准，也将为患者选着治疗方法提供强有力的帮助。   参考文献： [1]Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142. J Clin Oncol. 2017; 35(suppl):519.doi: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.519 [2]Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: […]

2017年6月4日，美国芝加哥。 在全球最顶尖的肿瘤会议ASCO年会上，来自100多个国家约39000余位专业人士汇聚一堂，他们共同见证了肝癌新药“仑伐替尼”临床试验的成功。 不少医生当场就热泪盈眶。对于他们而言，对于所有亟待治疗的肝癌患者而言，2017年6月4日是个永远值得铭记的日子： 之前整整十年，人类在肝癌的药物治疗上原地踏步，直到仑伐替尼的出现。 这一刻，广大肝癌患者看到了生的曙光！    “起病隐袭”   “起病隐袭”几个字，是中国肝癌治疗泰斗秦叔逵教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 时间拨回到14年前。不少人应该还记得这位和蔼的长者，傅彪。2004年，傅彪确诊晚期肝癌，仅仅一年之后，他就永远的离开了我们。 傅彪，知名演员，代表作《甲方乙方》 傅彪的离开是只是中国肝癌严峻形势的缩影。目前，肝癌被我们称做“中国癌”，全世界一半以上的肝癌患者都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。全国肿瘤防治中心的权威数据显示： 2015年，我国预计新发肝癌患者47万人，72%为男性；肝癌已经成为了我国60岁以下男性发病率最高和死亡率最高的癌症，没有之一。   匮乏的治疗手段   与其他癌症相同，早期肝癌患者可以通过手术切除的方式实现治愈。但大部分患者一经确诊就属晚期，失去手术机会，治疗上只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 靶向治疗已经成为肺癌、乳腺癌等癌症的有效治疗手段。但是，对于肝癌，靶向治疗药物一直“非常匮乏”。截止2018年，肝癌一线治疗唯一获批可用的靶向药仍只有多吉美（索拉非尼），是美国FDA于2007年批准的“老药”。 2007年到2018年，多吉美的应用已满十年。III期临床数据显示：多吉美单药治疗使肿瘤病灶“缩小”的概率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月），这个成绩实在只说得上是“太差强人意”[1]。但对肝癌患者而言，即便是差强人意的治疗，也是唯一可以抓住的救命稻草。 与多吉美差强人意的疗效对应的，是其手足综合征等副作用，让肝癌患者吃尽了苦头，却只得默默接受，别无选择。   横空出世的肝癌“救星”——仑伐替尼   2017年，仑伐替尼的横空出世彻底改变了肝癌患者“缺医少药”的状况。 仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼，英文名Lenvatinib。他作为一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。其分子式如下： 继2017年6月4日ASCO公布重磅临床结果之后，近日权威医学期刊《柳叶刀》发表了关于该临床试验的详细数据[2]，给国内众多肝癌患者来了一剂强心针： 肝癌新药仑伐替尼在客观缓解率（肿瘤缩小至少30%的概率）和无进展生存期方面完胜“老药”索拉非尼，客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月），针对中国肝癌患者的总生存期提高了5个月（15个月VS  10.2个月）。   ‍临床设计： 临床共招募954名晚期肝癌患者（包括288位中国患者）并分为两组：478位患者使用新药仑伐替尼，60kg以上的患者每天12mg，60kg以下的患者每天8mg；476位患者使用多吉美，400mg每天两次。 最终仑伐替尼交出了一份完美答卷。   临床结果： 客观缓解率方面，仑伐替尼组有194位患者，肿瘤明显缩小（10位患者靶病灶完全消失），客观缓解率是40.6%，而索拉非尼组只有12.4%，仑伐替尼组是索拉非尼组的三倍有余。客观缓解率根据Masked independent imaging review according to mRECIST标准评定。 无进展生存期方面，仑伐替尼组为7.3个月，而索拉非尼组只有3.6个月，提高了一倍。具体数据如下：   为中国患者“量身定做”，生存期提高近50%   对于一个抗癌药，客观缓解率和无进展生存期只是衡量其效果的一个方面，更重要的方面是总生存期，也就是比较两个药物之间哪一个能让患者拥有更长的生存期。毕竟，活的更长才是硬道理。 这个临床试验有288位中国肝癌患者参与，包括144位患者使用仑伐替尼，另外144位患者使用多吉美，我们更关注他们的临床数据。 2017年9月30号，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会上，解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比多吉美在中国患者的临床数据，非常令人振奋： 在总生存期方面，仑伐替尼在中国患者中临床数据更加引人注目：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。具体临床数据如下： 这意味着，无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说，仑伐替尼都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题，让患者有了更好的选择，看到了生的曙光。 我国肿瘤治疗泰斗，肝癌第一线的斗士秦叔逵教授指出：仑伐替尼的成功对于亚洲尤其是中国肝癌患者意义重大。中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短，且此前唯一的靶向药物索拉非尼的临床研究显示，其对HBV相关肝癌的疗效不佳，而在中国，因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上，因此，中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。可喜的是，在仑伐替尼 […]

人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载，古书上对这种疾病的记述是：没有治疗方法（There is no treatment）[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久，哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病，至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父，哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究，越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代，科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果，其副作用也相对传统化疗要小得多。从此，肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤，甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里；时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类？ 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗？ 对于同样的基因变异，不同器官不同癌种又有什么样的不同反应？ 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用，例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib，FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用，而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制，研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破，也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验，旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来，已经募集到超过600名患者，而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院，并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症，跨癌种，只要有肿瘤组织的基因检测报告，ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne，Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验，所以无对照组，只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点，且不在FDA通过的药物适应症范围内，经过体能评分和血液及影像学检查，就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周，其他观测终点为无疾病进展生存率，总生存率，治疗时间，3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗，TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法：首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效，则该药物适应症取消；如果至少有2个病人有效，则该药物对应的适应症再纳入18个患者；如果这总共28为患者中至少7人有效，则该组继续纳入病人持续研究，否则该组取消。 就这样，从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组（有两种靶向药联合用药组）。而且由于试验前期结果非常好，入组患者年龄也从18岁下限改为12岁，从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果，但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规，打破了肿瘤治疗规范，为更多的患者探索已有药物的新适应症，也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗？在不久的将来，肿瘤医院将不再以胸部肿瘤，乳腺肿瘤，妇科肿瘤，胃癌，肠癌来划分科室部门，而是以第17号染色体相关肿瘤，EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤，归类治疗。   参考资料： [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org

春节刚过，就算面临艰辛的抗癌之旅，各位咚友的新年大餐想必也十分丰盛吧？毕竟家人才是我们最重要的陪伴。 和你们一样，咚咚肿瘤科的同事们也享受了“吃货”的幸福假期，连科普的目光都放到了“吃”上： 肿瘤患者到底应该怎么吃？ 看起来和治疗无关，但这却是肿瘤患者需要了解且及其重要的问题。关于吃饭，咚咚肿瘤科给大家提供了两份指南： 咚咚抗癌指南：癌症患者吃什么？这份美国的权威报告给你答案！ 肿瘤患者饮食指南：这些东西该“忌口”，这些千万别“忌口” 两份指南在崇尚“食疗”的中国饮食届有些格格不入，但我们要表达的是：合理、均衡的饮食，就是最有力的抗癌武器。 所谓素食抗癌、饥饿抗癌、生酮饮食等一系列江湖流传已广的“抗癌秘诀”，都是建立在一些错误认知下的错误方式，可能降低患者的生活质量，甚至危害到健康，影响到治疗。 那么，到底有没有可以真正抗癌的食物呢？ 有！但这个答案是有限定的。 上周，耶鲁癌症研究中心（PD-1抑制剂的奠基者陈列平教授也在耶鲁）在《临床肿瘤学杂志》中公布了一项重要研究成果： 对于三期结肠癌患者来说，每周食用两次以上，每次食用约60g坚果或以上（约40粒杏仁，或60粒榛子，或12颗核桃）能将患者的总体生存率提升57%，此外，无病生存率也将提升42%。 美国大杏仁又叫巴旦木，其实是扁桃仁不是杏仁 这个结论并不像红薯和大蒜那样“强行具备抗癌能力”。而是在研究者们长达7年的随访，826例结肠癌术后患者的调研中得出，真正具备了严谨的临床试验依据。 这个临床试验的初衷开始于坚果对人体健康的帮助。根据一些科研文献的结论，坚果可以显著降低食用者冠心病、2型糖尿病的发病率。 而高血脂、高糖饮食是冠心病及2型糖尿病的危险因素，同时也是罹患结肠癌、及结肠癌患者复发的危险因素。据此研究者们脑洞大开：是否坚果也有降低结肠癌风险的可能性？ 榛子，又名山板栗，外观确实很像 1999年起，他们开展了一项大型临床试验，招募了826位结肠癌术后患者，分别调查了他们在术后的饮食、生活习惯。在排除了一些饮食习惯的干扰因素后（例如吸烟、饮酒等），研究者们在患者术后6个月开始进行了肿瘤复发情况的评估，并对所有患者进行了为期6.5年的随访。 随访结果甚至大大出乎了研究者们的意料： 食用坚果与结肠癌复发和死亡率下降的关系非常显著。与术后没有食用坚果的患者相比，每周食用两次以上，每次食用约60g坚果的患者总体生存率提升了57%，无病生存率也提升了42%。 山核桃，又叫碧根果，比传统核桃更好剥更好吃 ‍这个临床结果让坚果一跃从饭后零食拔高到了“抗癌神器”的高度，到底坚果是如何实现结肠癌患者复发率与死亡率的呢？研究团队对此并未给出确切的结论。对于坚果益处的猜测，研究人员认为坚果中富含的不饱和脂肪酸，优质蛋白、纤维、维生素、矿物质、植物化学物质和其他生物活性物质，可能会具有潜在的抗癌、抗炎和抗氧化的特性。 不饱和脂肪酸可能在其中扮演了关键角色。脂肪可以大致分为两种：不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸。其中，不饱和脂肪酸的重要作用是降低对人体而言坏的胆固醇（LDL），提高好的胆固醇（HDL）的比例。而这一点，对于预防冠心病、血管粥样硬化而言都具有非常积极的作用，现在可能又会加入一条：潜在的抗癌作用。 另外，坚果的食用可能也是生活方式的一个缩影：坚果可能会以减少饥饿感的方式，来避免高糖、高脂食物的摄入，降低结肠癌风险。 总之，如果你面临同样质量的坚果与猪油，选择坚果就对了！ PS：花生和栗子都被踢出“抗癌坚果”队伍，一个脂肪太高，一个淀粉太高…… 对患者而言，如果你喜欢坚果的话，恭喜你，不用担心坚果会对健康造成影响，适量食用就好；如果你不喜欢吃，也可以采用运动、减肥、避免高碳水化合物的生活饮食习惯，来降低癌症造访的可能性。

原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种主要发生于年轻女性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），目前绝大多数该病的患者都接受标准化的一线治疗，在这些病人中，仅美国每年就有大约200人被诊断为复发性/难治性的PMBCL（rr PMBCL）。而对于这些被确诊为rr PMBCL的病人来说，可供选择的治疗寥寥无几，且预后十分不理想。另一方面，因为rr PMBCL的病人较少，与其相关的临床研究也较少受到人们的关注，到目前为止都没有一个明确的标准化治疗方法。Lazzarino M等人曾经进行过一个包含106名PMBCL病人的临床研究，发现复发性和难治性PMBCL患者对包含阿霉素的化疗方案十分不敏感，在35名难治性的病人中没有人对此化疗方案表现出明显的疗效，而对于18名复发性病人，此化疗方案也仅仅只对4名病人有效（1）。Kuruvilla J等人的研究也证实，rr PMBCL这种疾病对蒽环类化疗也不十分敏感（2）。 随着肿瘤免疫治疗的不断发展，Pier Luigi Zinzani等人将寻找合适治疗方案的希望寄托在了PD-1封闭治疗上。人们已经发现，与霍奇金淋巴瘤一样，PMBCL通常会出现PD-L1/ PD-L2的过度表达，这也就给将PD-1封闭治疗应用于rrPMBCL提供了相应的理论支撑。研究者们以Pembrolizumab为治疗药物，进行了包含18名平均年龄为30岁的rrPMBCL患者（72%为女性）的1b期临床实验，结果是令人振奋的。 第一批11名病人每两周静脉注射10mg/kg的Pembrolizumab（其中一名病人在注册不久后就退出了实验，并没有接受治疗），后期研究者们又对方案进行了相应的调整，使后期参加实验的8病人按照每3周200mg的剂量进行治疗。此项临床实验持续了2年时间，直到患者出现严重的不良反应或者病情发生恶化。 当实验截止时，共有18名患者接受了药物治疗，其中17名患者的治疗情况可以进行分析。在这些病人中，94%的病人使用过利妥昔单抗，33%接受过自体干细胞移植，61%接受过放疗。在使用Pembrolizumab进行治疗后，11名病人（66%）出现了药物相关不良反应，但大多数仅为1-2级反应，其中最常见的是甲状腺功能减退、腹泻、恶心、疲劳、发热、食欲下降，仅有1名病人出现了中性粒细胞减少（3级）。唯一的1例4级不良反应是肝静脉阻塞病，但这名病人是在Pembrolizumab停药后再接受了异体干细胞移植后才出现的这种不良反应。没有病人因免疫相关不良反应停止Pembrolizumab的治疗。 在治疗效果方面，客观缓解率达到了41%（7/17），另外有35%（6/17）的病人病情稳定，没有出现进一步的恶化，这样的治疗效果要远远好于之前使用蒽环类药物进行化疗（0-25%）。另外在此项研究中，有81%（13/16）的病人的目标病灶出现了影像上的缩小。在平均11.3个月的随访时间中，研究者们并没有得到平均有效时间和总体的中位生存期。在所有参与研究的病人中，有两人进行了持续2年的治疗且最终病情得到了缓解。 通过这项由Pier Luigi Zinzani等人发起的研究我们不难发现，对于那些经历过大量、多次化疗的rrPMBCL患者来说，Pembrolizumab提供了一个很好的治疗选择，其潜在的治疗效果和可以接受的不良反应值得我们持续关注。目前，相应的2期临床试验正在全球范围内开展，我们相信其结果必将为广大的rrPMBCL患者带来福音。   参考文献： [1]Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol.1997;15(4): 1646-1653 [2]Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, Nagy […]

十年时间，ALK+的肺癌患者，从很倒霉进阶为“最幸运”的癌症患者！   对晚期癌症患者来说，如果有一种药，每天吃两次，就能控制住病情，像高血压或者糖尿病一样，该多好！患者和家属就无需整日提心掉胆，担心副作用，纠结治疗效果，过上正常人的生活。 彻底治愈癌症是全人类的终极梦想：多少年来，无数的科学家和医生在朝着这个方向努力，挥洒着青春和热血。不过，癌症确实太复杂，完全攻克还需更多的研究和积累。更现实的目标是： 把癌症变成慢性病！   1：ALK基因融合，不幸中的万幸 事实上，有一小部分患者已经把癌症当做慢性病来治，每天吃两次药，就能控制住病情，而且是全世界发病率和死亡率最高的肺癌。 他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不太安分，偶尔会跟另外一个叫做EML-4的基因“亲密接触，互相交织到一起，我们称之为EML4-ALK基因融合（简称ALK+）。ALK+的患者大约占肺腺癌的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺癌患者身上，偶尔也会出现在肠癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！ 2007年，日本的Mona教授在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。随后，华裔女科学家崔景荣（Jane Cui）开发了第一代针对ALK靶点的药物——克唑替尼，并于2011年被FDA批准上市，正式开启了ALK+患者的“欢乐旅程”。随后，ALK抑制剂一代接着一代，效果也越来越好，有些患者可以轻轻松松活过8年之久。 所以，有人称ALK基因融合是癌症中的钻石突变，原因很简单：药物太多，效果太好，一不注意肿瘤就消失了。从发现ALK融合，到第一代ALK抑制剂上市，只用了四年时间；现在已经有至少有六种ALK抑制剂处于临床或者已经上市，造福了无数的肺癌患者。必须为这些科学家们点赞，下图为崔景荣博士。   ‍2：ALK抑制剂，一代更比一代强 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 于是，为了克服克唑替尼的种种不足，一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来，包括Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等，以后可能还会有更多。 这些新一代药物在安全性、有效性和入脑能力方面，都比第一代的克唑替尼好很多。尤其罗氏的Alectinib，是专门针对ALK靶点研发的具有更高选择性、更高效力的新一代抗癌药，在疗效和安全性上“完爆”老药克唑替尼。 2017年11月7号，基于一个大型三期临床试验ALEX，美国FDA批准Alectinib可用于ALK+肺癌患者的一线治疗。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，一线直接使用Alectinib有效率高达80%-90%，脑转移与颅内进展风险下降超过80％，部分患者甚至可以轻松活过8年！ 下面，我们简单总结一下Alectinib一线用于ALK+肺癌患者的临床数据。   大数据：ALK+患者一线使用Alectinib，有效率超80％   迄今为止，Alectinib一线用于ALK+的肺癌患者，一共进行过两个大规模临床试验：ALEX和J-ALEX，都证明了新药Alectinib在生存期、脑部保护作用和副作用方面“完爆”老药克唑替尼。   1：ALEX试验：Alectinib入脑能力更强，延长15个月生存期 ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药Alectinib跟老药克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。 临床设计：招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：有效率和生存期方面：Alectinib组的有效率82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%，差不多；不过，Alectinib组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，而克唑替尼组只有10.4个月，Alectinib足足提高了15个月，大写的牛。 更为突出的是，相比于老药克唑替尼，新药Alectinib可以更高效的预防和治疗脑转移。Alectinib组的患者用药12个月之后，只有9.4%的患者发生了脑部进展；而在克唑替尼组，41.4%的患者都发生了脑部进展：Alectinib降低了84%的脑部进展风险。具体的临床数据如下： 数据来源，2017 ASCO，LBA9008 ‍副作用：Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%，Alectinib的副作用更小。   2：J-ALEX试验：Alectinib有效率92% J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过是在我们的邻国日本进行，从2013年11月份就开始招募患者。跟ALEX一样，J-ALEX临床试验中，ALK+的肺癌患者也是随机分成两组，一组使用新药Alectinib，另一组使用老药克唑替尼。 经过长期随访发现：Alectinib组患者的有效率高达92%，中位无进展生存期25.9个月，发生3-4级副作用的比例26%；而克唑替尼组患者的有效率只有79%，无进展生存期10.2个月，副作用比例高达54%。很明显，Alectinib的有效率更高，无进展生存期更长。 所以，新药Alectinib在生存期、脑部控制和副作用方面，都毫不留情的“碾压”老药克唑替尼。也正是由于这个新药“完爆”老药的临床数据，FDA很快就批准了Alectinib一线用于ALK+的患者。 除了这两个临床试验，还有一些来自真实世界的回顾性研究很值得关注，更能反映真实世界中，ALK抑制剂的神奇效果。   小数据：部分ALK+肺癌患者轻松度过8年   在2017年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO，全球最权威的肿瘤学术组织）年会上，两个日本的医生团队公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们分析了60位ALK+肺癌患者的病历资料，其中67%的患者一线治疗方案是化疗（用化疗的原因应该是当时ALK抑制剂还没有上市），33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。他们发现：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括Alectinib或者克唑替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，‍其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用Alectinib的患者，5年生存率高达75%。 PS：以上都是来自真实世界的小规模临床数据，会存在一些误差，毕竟人数太少了，仅供参考。 从2007年NSCLC中的ALK-EML4融合被发现，到2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼克唑替尼上市，到现在Alectinib、Ceritinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等多种药物百花争艳，只用了10年时间，ALK+的肺癌患者就从只能化疗到有6种靶向药可以选择，不少患者可以轻松的度过5-8年，不得不说这是科学的巨大进步，我们离将肿瘤变成慢性病更近了一步。 我们期待更多像ALK融合一样的现象被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！   参考资料： [1]Peters, S., et al., Alectinib versus […]

据估算约有1/4的非小细胞肺癌患者在初诊时已处于III期，然而在过去的30年中，除了放化疗以外医学界并没有主要的治疗进展。传统上来说对于这些局部晚期，手术不可切除的III期非小细胞肺癌患者，做完放化疗之后再次出现疾病进展，医生唯一能做的只有巩固治疗，可不幸的是并没有数据显示这样的治疗可以使患者获益。这样残酷的现实使得医学工作者们将注意力转移到近来获得广泛成功的免疫治疗上。 这项名为PACIFIC的III期临床研究为这些手术不可切除的局部晚期放化疗后疾病不进展的非小细胞肺癌患者打开了新的希望之门，因为传统上讲，疾病治疗后未出现进展的患者是极难有机会被纳入临床试验的。 这项临床试验旨在研究PD-L1单抗durvalumab作为至少接受2周期含铂类化放疗后疾病不进展的III期非小细胞肺癌的巩固治疗的有效性和安全性。 713名患者被随机分组后，其中473名接受durvalumab 10mg/kg 2周一次共12个月的治疗；236名患者接受安慰剂治疗。患者于化放疗后1-42天之内开始试验治疗。 中位无疾病进展生存期为durvalumab 16.8个月vs. 安慰剂5.6个月。也就是说durvalumab将化放疗后的中位无疾病进展时间提高了3倍之多！ 使用durvalumab的患者有55.9%的人在12个月内无疾病进展，有44.2%的人在18个月内无疾病进展；而安慰剂组则分别是35.3%和27.0%。 中位死亡时间或出现远端转移的时间在durvalumab治疗组为23.2个月，而安慰剂组则是14.6个月。 durvalumab的总有效率为28.4%，完全缓解率为1.4%；而化放疗之后不接受其他治疗只用安慰剂的总有效率为16%，完全缓解率为0.5%（因此可以认为是化放疗的总有效率和完全缓解率）。 需要指出的是，这个试验的人群平均年龄为64岁，而且绝大部分有吸烟史或目前仍在吸烟。 3-4级不良反应发生率为durvalumab 29.9% vs. 安慰剂26.1%。腹泻，肺炎，皮疹和瘙痒是最长出现的不良反应。但在这些接受了放化疗后40天之内就开始免疫治疗的患者中，最引起研究者担心的不良反应是放射性肺炎6.3% vs. 4.3% 和感染性肺炎 1.1% vs. 1.3%。从数据可以看出，durvalumab治疗并没有显著增加两种肺炎的发生率。 基于以上临床试验结果，FDA于18年2月份批准了durvalumab（Imfinzi）用于治疗局部晚期不可切除的，且化放疗后无疾病进展的III期非小细胞肺癌。需要特别指出的是，以上数据与PD-L1的基线表达水平无关。也就是说不论PD-L1在化放疗前的表达水平如何，此类患者均可以从durvalumab治疗中获益。   参考文献： [1]Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, Antonia SJ, et al. NEJM, 2017 Nov 16; 377(20) [2]PACIFIC ClinicalTrials.gov NCT02125461.

PD-L1抑制剂avelumab的联合方案获得美国FDA的突破性疗法认可！   对肿瘤患者来说，这又是一个喜讯，明星抗癌药PD-1/PD-L1抗体又找到了一个新搭档，大幅度提高有效率。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抗体已经让无数的肿瘤患者获益：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肠癌…… 但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1的有效率只有20%左右。所以，全世界的科学家和临床医生都在探索提高PD-1/PD-L1有效率的方法：联合放疗、化疗、IDO抑制剂、仑伐替尼、细胞因子药物（IL-2/IL-10）…… 参考链接：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 最近，PD-1/PD-L1联合治疗领域再传捷报。权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-L1抗体avelumab联合靶向药阿昔替尼的最新临床数据： 55位肾癌患者一线直接使用avelumab联合阿昔替尼，32位患者肿瘤明显缩小，有效率58%，11位患者肿瘤稳定不进展，控制率高达78%。   avelumab（Bavencio） 对于PD-1/PD-L1抑制剂，大家比较熟悉的是传统的“三大天王”：K药（Keytruda，PD-1抑制剂）、O药（Opdivo，PD-1抑制剂）和T药（Tecentriq，PD-L1抑制剂）。这个avelumab算是个新面孔，是由辉瑞和默克共同开发的针对PD-L1靶点的免疫治疗药物，2017年已经被美国FDA批准用于治疗默克尔细胞癌和膀胱癌。 参考链接：快讯丨FDA加速批准第四个PD-1药物Bavencio   阿昔替尼（英立达） 阿昔替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准FDA在肾癌的二线用药，2015年批准在中国上市。   临床设计： 招募55位晚期肾癌患者，包括6位处于剂量探索阶段的患者，经过摸索，大部分患者按照下面的方法进行联合治疗：avelumab 10mg/kg，2周一次；阿昔替尼，5mg，一天两次。   临床数据： 32位患者的肿瘤明显缩小，总体有效率58%，包括3位患者肿瘤完全消失；另外，11位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率高达78%。患者的肿瘤变化如下： ‍同时，研究人员分析了PD-L1表达对有效率的影响，发现：PD-L1表达大于1%的患者，有效率高达66%，而PD-L1表达小于1%的患者，有效率只有36%。   副作用： 联合疗法的副作用一般都比较大，avelumab联合阿昔替尼也不例外。32位患者发生过三级以上的副作用，主要包括高血压（29%）、转氨酶升高（7%）、淀粉酶升高（7%）和手足综合征（7%）。尤其注意的是，一位患者由于免疫性心肌炎导致死亡。具体的副作用如下：   除了阿昔替尼，PD-1联合靶向药仑伐替尼（E7080）也获得了FDA的突破性药物地位，期待更多的联合疗法给患者带来更好的效果。   参考文献： Toni K Choueiri., et al., Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100): an […]

作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果   今天，咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说，治疗中创造“抗癌奇迹”，完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中，也不乏这样坚持努力，最终创造奇迹，战胜癌症的例子。尽管如此，但我们仍在期待奇迹出现的同时，却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹，也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者，当奇迹成为大多数时，我相信，据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事，就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里，你能真正读懂每一个抗癌新药的背后，凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看，没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上，这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗，但病情仍不可控制的进一步发展，医生甚至已经给她宣判了“死刑”：已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷，而她却创造了一个抗癌奇迹：尽管医生并不建议，她还是尝试了免疫治疗，肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！ 和她一样被医生判了“死刑”，却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地，患上了同一种罕见癌症，没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹，但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效，并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物，她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去，过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解，他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理，那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者，或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说，很显然，这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者，我们很难称之为一个临床试验。不过，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为： 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者，他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗，扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症，大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生，是这种疾病的专家，一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前，他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾，市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群，Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里，他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗，即使在这些医生眼中，这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后，肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗，是最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理，那就是：通过破坏肿瘤的“伪装”，让它们重新暴露在免疫系统中，免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式，能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖，却也是它们被免疫系统识别的因素，突变越多，免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时，其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”，从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装，让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞，从而发挥疗效。不过，癌细胞伪装的类型千变万化，因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说，肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性；对于那些存在大量基因突变的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌，免疫治疗的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症，免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像，不会去攻击他们，很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕见皮肤癌，在免疫治疗中取得了不错的效果，研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统；另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤，有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因，却也正是它激活了免疫系统；还有一些肾癌，至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后，就是有少数得了罕见卵巢癌的患者，比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫，便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈，建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验，两天之后她得到一个非常坏的消息，癌症，而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年，Sousa在周而复始的化疗，放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说：“我承受了太多的痛苦，简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后，奇迹出现了，肿瘤立刻缩小了，并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动，”她说，“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现： 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系，PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗（PD-1抑制剂）中获益，而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因，它会决定何时开启其它基因的表达，就像一个大boss，它在的时候，手下小弟都很乖，从来不惹是生非；它不在的时候，小弟们就造反了，打架斗殴无恶不作，把警察（免疫系统）引来了。所以，PBRM基因突变的患者，肿瘤组织中，免疫系统很活跃，这时候使用免疫治疗药物，效果就更好。 “我们看到了这样结果，却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]

导读Intro 有一部分前列腺患者很尴尬，明明已经雄激素剥夺治疗耐药，但因为还没有发生转移，结果反而处于无药可用的状态，只有眼睁睁等到自己病情转移了，才可以使用抗转移的标准治疗方案。直到今年2月份FDA批准Apalutamide，这部分患者将有药可用，并能大幅度推后转移发生的时间！   前列腺癌的转移扩散一直是造成前列腺癌患者死亡的主要原因，虽然雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）最初是有效的，但几乎所有患者最终都会发生去势抵抗，即雄激素剥夺疗法耐药。 2018年2月，FDA优先审批并通过了药物Apalutamide（ARN-509）在延迟非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）扩散转移治疗中的应用。 该研究项目是名为SPARTAN的III期临床试验，322个试点分布于北美、欧洲和亚太地区共计26个国家。   试验设计：   招募1207名NM-CRPC患者，以2：1的比例随机进入新药组和对照组。其中806名患者每天口服Apalutamide 240毫克，另外401名患者每天口服等计量安慰剂。所有参加实验的病患须是癌细胞未见转移但前列腺特异性抗原（PSA）指标翻倍时间小于等于10个月——非转移去势性病患PSA迅速上升意味着很有可能会出现前列腺癌转移和病患的死亡。 该药物疗效评估主要看服药后的无转移生存率（MFS），即从分组试药开始直到首次发现癌细胞转移或病患死亡的时间长短。非转移状态可通过锝-99m骨扫描和对骨盆，胸腹部和脑部的CT扫描来确定。   试验结果：   新药组患者MFS平均达到40.5个月，而对照组为16.2个月，降低了72%的转移和死亡率。所有患者在试验期间继续进行雄激素剥夺治疗。而发生转移的患者则接受转移性CRPC患者的治疗标准：醋酸阿比特龙（Zytiga）+强的松。 该试验首席作者，加州大学旧金山医学院（UCSF）教授 Eric J. Small博士指出： 这些数据说明，Apalutamide应当被当作治疗男性NM-CRPC的新标准， 它是新一代研发中非常具有竞争力的口服雄激素抑制剂。它通过与雄激素受体结合来阻断受体转位向细胞核的转移，阻断受体作为媒介的DNA转录。 麻省总医院（MGH）癌症中心的医学博士Matthew Smith作为通讯作者称： Apalutamide填补了在NM-CRPC患病阶段里，未有有效治疗药物的空白。   副作用：   同时有至少10%的患者产生了一些不良反应，包括疲劳、高血压、皮疹、腹泻、恶心、体重减轻、关节痛、跌倒、潮热、食欲下降、骨折和周围性水肿。 新药组不良反应的几率要高于对照组：皮疹（23.8% vs. 5.5%），甲减（8.1% vs. 2.0%），骨折（11.7% vs. 6.5%）。 不良反应导致的药物与安慰剂的停用比例为，新药组10.7%，对照组6.3%。 随着试验的进行，药物组和安慰剂组的平均基本健康及生活质量的评分都没有下降，且随时间的推移两组间评分没有差异。   参考资料： [1]FDA approves apalutamide for non-metastatic castration-resistant prostate cancer, February 14, 2018 [2]Apalutamide Treatment […]

对于转移性结肠癌患者，贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）为一线治疗方案。 然而学术界始终存在争议：当贝伐珠+FOLFIRI化疗周期结束后，应该继续贝伐珠单抗维持治疗还是只做观察直到肿瘤进展后再次化疗？ 一项名为PEODIGE 9的大型III期随机对照临床试验给出了答案。 该试验纳入了从2010年3月到2013年7月入组的491名结肠癌转移的患者。这些患者的中位年龄为64.6岁（27岁-89岁），64%为男性患者，93%的患者体力状态评分0-1，44%的患者是原发肿瘤无法切除的患者。 体能评分0分即无症状且体力完全正常，1分即有症状但能自由走动从事家务即办公室工作   分组情况：   A组为贝伐珠维持组，即患者接受贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次。12次化疗结束后该组患者继续贝伐珠每2周一次维持治疗。 B组患者为观察组，即患者接受同样的贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次之后，不使用任何治疗而只是持续观察。 当疾病进展后，贝伐珠+FOLFIRI化疗会再次使用8次，之后进入下一个化疗空窗期，在此期同样是A组患者继续贝伐珠维持治疗而B组患者继续无治疗观察，以此循环。   试验结果：   有85名约17%的患者在化疗中出现肿瘤进展。 261名（53%）患者完成了至少1个全周期化疗；107名（22%）患者完成了两个全周期化疗；52名（10%）患者完成了3次或更多的全周期化疗。 第一周期12次，第二周期8次，以后都是每周期8次。 3-4级不良反应发生率：A组80% vs. B组79%。 中位无进展生存时间：A组9.2个月 vs. B组8.9个月。 中位总生存时间：A组21.7个月 vs. B组22个月。 两组的数据基本差别不大，中位肿瘤控制时间也均为15个月。另外，性别因素（女性），不可切除的原发肿瘤这几个因素与较短的肿瘤控制时间相关。 对于那些疾病进展后又使用了至少1个周期治疗的患者（这里定义为PP人群），第一次空窗期均为4.3个月，也就是说这类人群在第一次治疗结束后平均4.3个月后出现了肿瘤进展，而后这些病人又进行了第二次治疗，第三次治疗以此类推。 这群患者的中位肿瘤控制时间为A组17.8个月vs. B组23.3个月（然而这里并没有显示统计学上的差异，即B组在统计学角度上并没有显著提高肿瘤控制时间）。另外，他们的中位无进展生存时间为A组9.9个月vs. B组9.5个月，中位总生存时间为A组27.6个月vs. B组28.5个月。   结论：   贝伐珠单抗在联合含有伊立替康化疗之后继续维持治疗并不能提高肿瘤控制时间，也不能延长化疗空窗期即退后肿瘤进展的时间，对于无进展生存期和总生存期也没有帮助。   参考文献： [1]Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III […]

美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]

导读Intro 权威的《新英格兰医学杂志》发布抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）的临床数据：针对具有NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的17种肿瘤患者，有效率高达75%，包括12%的患者肿瘤完全消失！   今天，我们再来介绍一个“抗癌神药”——Larotrectinib，又叫LOXO-101，代号101。权威数据显示：Larotrectinib针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达75%，其中13%的患者肿瘤完全消失。包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，进行了根治性手术切除；分别停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。 Larotrectinib是2017年肿瘤治疗领域最大的黑马，6月份惊艳亮相最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在经历了两年多的免疫治疗药物的轰炸之后，它让大家重新意识到了靶向药的威力。 更重要的是，2017年12月底，Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准。PS：这样的疗效，FDA没理由不批准。  2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。   Larotrectinib是个什么鬼？   Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是Larotrectinib的分子式： 据了解，Larotrectinib原本是由国外一个很小的制药公司Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产多吉美的公司）与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。   Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75%   这是《新英格拉医学杂志》发布的权威临床数据：   临床设计： 招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次！   临床效果： 这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率75%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失，这个效果真牛。具体的临床数据如下： 经过随访，确定有效的患者中，71%的患者一年之后依然有效，具体如下： 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了Larotrectinib治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，服！   副作用： 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。   针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光   细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 这家公司的实力确实强大，它们已经开始研发第二代NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的Loxo Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 最后，再次提醒，做过几百个基因检测的咚友，赶紧看看检测报告里面是不是有NTRK基因融合。如果有，咚咚先恭喜您了。   参考文献： [1]Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. […]

肿瘤患者到底吃什么，应该怎么吃？这是每一位癌友都会遇到的麻烦。尤其在中国，“食疗”这一主题颇有些被神化的味道，五花八门的食疗流言让肿瘤患者及家属们苦不堪言…… 茶叶抗癌，红薯抗癌，大蒜抗癌……流传甚广的“抗癌食物排行榜”抗癌指数可以精确到小数点后一位： 这些还算好的，无非就是多吃些蔬菜，在保证均衡饮食的基础上多吃蔬菜对患者而言确实没坏处，但如果排行榜里恰好有不爱吃的，那就扎心了。 另一些抗癌食疗的流言就非常奇怪了：严禁吃肉，严禁吃鸡蛋，严禁吃酸性食物，严禁吃米饭，严禁喝牛奶（但可以喝酸奶）……随手百度，以上这些“抗癌秘籍”可以说刷新三观——严禁喝牛奶但可以喝酸奶的原因是担心肿瘤患者的乳糖不耐症吗？ 还有一些抗癌的“食疗”建议，没有任何科学证据能证明它们的抗癌效用，但却是大部分人群乐此不疲的：虫草，阿胶，灵芝孢子粉，白藜芦醇……抗癌往往伴随着沉重的经济负担，而这些昂贵的保健品在治疗中顶多充当了“安慰剂”的角色。   抗癌到底怎么吃？   近日，美国权威医学杂志《A Cancer Journal for Clinicians》综合多项临床研究，给出了癌症患者的饮食指南。 接下来就让大数据告诉你，癌症患者到底应该怎么吃。   癌症患者是否应该饮酒？ 尽量不要。 最新的指南欧洲抗癌指南指出：酒精与癌症的关系密切。 ——《茅台防癌，红酒养生？错了！你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险！》 对于癌症患者而言，摄入酒精同样会增加罹患新发肿瘤的风险。肿瘤患者罹患新发肿瘤的风险已经远高于健康人群了，就别再让这个风险继续增高了。此外，酒精的摄入会增加肿瘤复发转移的风险，在乳腺癌等特殊癌症中，还会导致病情的进展。 对治疗中的癌症患者而言，摄入酒精可能会影响正在使用的化疗药物或靶向药物的疗效或导致更强的副作用，对正在接受放疗的患者而言，摄入酒精可能会导致放射性炎症等副作用出现的几率更高。因此，癌症患者最好尽量避免饮酒。   癌症患者对于脂肪的摄入是否有限制？ 癌症患者对于脂肪的摄入并没有过多限制，只需注意避免高脂饮食，同时应该尽量避免反式脂肪的摄入。   反式脂肪主要存在于街头小吃和少部分包装食品中，可以在购物前查看食品标签避免购买此类食品。 2013年1月1日实施的《食品安全国家标准预包装食品营养标签通则》（GB28050-2011）规定：如食品配料含有或生产过程中使用了氢化和（或）部分氢化油脂，必须在食品标签的营养成分表中标示反式脂肪酸含量。   癌症患者是否应该避免吃肉？ 不需要。   在流行病学研究中，红肉与加工肉类的大量食用会导致结肠癌、前列腺癌和胃癌的患病风险增高。而在肉类煎炸、烧烤的过程中，碳化的部分会产生一种叫做杂环胺的化合物，具有致突变性（也就是致癌性）。 换句话说，也就是大量食用红肉（猪肉、牛肉、羊肉等）、加工肉类（火腿、香肠、腌肉等）及高温烹制的肉类不被推荐，在其他情况下，只要确保了均衡饮食，想怎么吃肉只看患者乐意。   素食能否降低癌症进展、复发的风险？ 不能。   没有研究可以证明与均衡饮食相比，素食更能遏制癌症的进展或是防止癌症的复发。当然，在保证均衡饮食的前提下，蔬菜及水果具有饱和脂肪含量低，纤维，维生素含量高的特点，更加符合癌症患者营养指南。   癌症患者每天应该喝多少水？   对于癌症患者而言，在非特殊治疗期间（非化疗水化等特殊情况），在没有其他并发症禁忌的情况下，成年男性每天饮水适当的摄入量为3.7升，成年女性每天适当的摄入量为2.7升。通过食物也能部分满足饮水量的需求。   糖类是不是癌症的食物？   对于癌症患者而言，一个流传非常广的食疗秘诀就是糖类是癌细胞的食物，避免摄入糖类可以断绝癌细胞的“食物”，从而饿死癌细胞。事实上，这是一个错误的论断。目前临床上没有证据表明摄入糖类会促进癌细胞的生长。当然，根据癌症患者饮食指南而言，癌症患者应该相对减少含糖量高的食物和饮料的摄入。保证饮食的相对均衡，更加符合癌症康复的营养要求。   癌症患者对于营养补充剂应采取怎样的态度？   维生素C、白藜芦醇、燕麦、纤维素、综合维生素矿物质补充剂……无论是针对癌症患者或是不针对癌症患者，各类营养补充剂充斥在保健市场。癌症患者是否应该选择食品补充剂服用，从而遏制癌症发展或是降低癌症复发几率呢？ 目前没有充分的证据可以确定食物补充剂可以控制癌症的发展或降低癌症复发风险或改善患者生存率。当然，这是建立在患者可以保正充分的均衡饮食，且不在某些需要补充特定营养物质的基础上而言的。 特殊情况下，某些癌症患者因病情无法保证充足的饮食，就需要与医生进行沟通，确定是否需要进行特殊的营养补充剂服用或静脉注射；而在特殊的治疗时期（如使用化疗药物培美曲塞期间），需要保证特殊的摄入，则需与医生进行充分的沟通，确定使用补充剂的类型与剂量。   对于正在治疗中的患者，饮食方面应该有什么注意事项？   […]

‍否极泰来，历劫、重生。 2018年1月15日，当31岁的小张（化名）手中终于紧紧握住那张“病情完全缓解”的诊断单时，还有些不真实的错愕感：“就像卯足了劲，正与敌人捉对厮杀的时候，前线忽然传来了胜利的消息。” 2018年1月15日，用药12次后，未见肿瘤，医生评定CR   但他还是第一时间把这个消息通过手机分享到了自己的“病友群”里：“相处了这么久，大家都和家人一样，好消息当然要一同分享。” 不同于小张的错愕，此刻，他手机里的几百位肝癌病友早已进入了一片欢庆气氛：“家里”又出了一个完全缓解的肝癌病友！对于这张诊断单，大家都难掩羡慕之情。 在临床中，病情完全缓解意味着患者体内所有可见的病灶完全消失，进入了彻底治愈癌症的“快车道”。 “只要保持五年不复发，就真的彻底治愈了！”说到这里，小张也开始兴奋起来，对未来充满信心。在患癌的三年里，他还是头一次这么斗志昂扬。 小张是中国数十万肝癌患者中平凡的一员，但同时他经历了极不平凡的治疗历程：他是中国第一批接受全球顶尖抗癌技术进行治疗的癌症患者，更是通过治疗达到了肝癌的完全缓解。 要知道，哪怕就在三年前，晚期肝癌患者通过药物治疗就能达到完全缓解还是一件难以企及的设想。短短三年间，这个设想就通过癌症免疫治疗的方式实现了。 癌症的免疫治疗是通过一种叫做PD-1抑制剂（包括PD-1抗体和PD-L1抗体）的药物来实现的。PD-1抑制剂并没有直接杀灭癌细胞的作用，而是通过调动体内的免疫细胞，使其能精准定位癌细胞，并对癌细胞发起攻击，实现对癌症的控制，甚至达到患者长期生存的目的。 这个机制听起来很悬乎，事实上，PD-1抑制剂的抗癌机制最早由华人科学家陈列平早在上世纪90年代就已经发现并持续进行研究了。经过近20年，几代医药研究者的不懈努力，2014年，PD-1抑制剂在美国及日本上市。发现PD-1抑制剂抗癌机制并进行了大量研究的陈列平成为了继屠呦呦之后最有希望荣获诺贝尔奖殊荣的学者之一。 在小张拿到诊断书的那一刻，20年来几代医学研究者的手共同握在了那张“病情完全缓解”的诊断单上。 时间拨回到三年前，28岁的小张完全没有想到自己的体内会取出两个小碗大小的肿瘤，经历三次手术，最终免费加入临床试验获得了病情完全缓解这样历劫重生的经历。   肝癌侵袭来势汹汹，初次确诊我刚满28岁！   在我28岁这年，身体用一种特别残酷的方式跟我敲响警钟。在2014年10月份，我出现了饮食后恶心呕吐的症状，起初以为是肠胃方面的问题导致消化不好，去县医院查胃镜并没有发现问题。当时我完全没有往肝脏问题或是癌症方面联想，直到看到肝脏彩超的结果发现10cm*10cm的肿瘤，只能感叹一切来得太突然。 我是在县城的医院检查，他们无法做病理诊断，于是我去郑州做了病理会诊，给出的诊断是纤维板层型肝癌（后证实该病理诊断有误）。最初确诊时没有转移，医生推荐了手术切除的方案，然后医生也没提示手术后需要做辅助措施或者服用靶向药之类的巩固。所以做完肝左叶的切除手术，我休息了两个月就开始正常上班了，没有用任何药来巩固疗效。 到了2015年6月份，我又再次出现了同样的恶心想吐的症状，我赶紧去咨询县城的主治医生，他肯定的说不会是复发，可能就是普通的肠胃问题，还给我开了吗丁啉。吃了一个月后我自己感觉不对劲，于是去做了B超检查，结果就是复发，而且已经是9*8cm的肿瘤病灶。这一次我没继续在县城治疗，果断去了一趟北京大医院挂了专家号咨询，两分钟的时间，专家建议我做介入栓塞，也没有更多时间交流我就被请出了诊室。 这是我第一次到大型医院治疗，也在这里认识了很多病友，得到很多的帮助，也学到很多。我记得有个病友家条件非常好，那个时候我对PD-1还完全一无所知的时候，他们就已经用上了PD-1。我也是通过他的介绍才了解到咚咚肿瘤科，加入到咚咚肝部患友群。虽然后续的治疗仍是一波三折，但是来北京的这一步我应该是走对了！   复发、复发、肺转移，与癌斗争步步升级！   2015年10月份左右，我按照医生建议进行了介入栓塞治疗，休息一个月后复查，发现控制的效果还不错，病灶也稍微缩小。但没办法彻底消掉，于是等到2015年12月份，我又住院做了外科切除，这次切的是左半肝（还好这次复发也没有发生转移）。手术后，我去找了北京的一家中医开了些中药，希望能巩固效果，不过事与愿违…… 中药吃了不到一年继续复查，2016年8月份我去做核磁都没有病灶，等到10月检查发现又复发了，右肝出现2*2cm的病灶！当时医生一直认为是炎性的，不可能两个月又出现新的病灶，但是医生也建议无论右肝上是什么，都先收治住院用消融的方式烧掉。这一次是通过微波消融的方式治疗，差不多三十分钟就结束了。而通过最后做增强CT和穿刺后，才完全确定它就是新发的病灶，癌症又一次卷土重来了。 其实我一直有个认识上的误区，我以为手术切除就是好了，而且我也觉得我很幸运一直都是单发，压根没想过转移的事会发生在我身上。等到2017年6月份去医院复查的时候，让拍了肺部CT，结果提示肺部有10mm的结节，可能面临肺转移！我当时还心存幻想认为可能是我最近一直感冒引起的，真是特别不想相信。医生建议说如果我真想要试试的话，就等一段时间，如果病灶继续变大了就确定是转移瘤，再进行下一步的治疗。幸运并没有降临，最终结节继续增大，肺转移了！ 也是机缘巧合之下，我看到了咚咚正在做的招募，也认识了群里的阳光、咚咚招募助手小青。刚好有一个PD-1抗体正在招募，有对照组，可能用多吉美，也可能是PD-1。对我而言，即使抽不中PD-1，进了对照组用多吉美也是不错的，肝癌的一线标准治疗可以免费用，如果耐药了还能回头参加其他PD-1抗体的临床！我觉得非常幸运，也下定了决心，一定要参加临床试验。我也真的非常感谢咚咚，感谢小青他们的帮助。 险些放弃临床机会，坚持努力迎来CR！   临床虽然选好了，可入组的过程也不是一帆风顺的。第一个摆在我面前的大问题来了：我的病理报告给出的是纤维板层型肝癌，而试验招募的要求中，首先排除的就是纤维板层型肝癌。当时我真的急死了，感觉完全没有希望，几乎只能放弃。 当时医生建议我再做病理：如果我想再争取一下的话，就重新做一次病理会诊，再确认一次！ 以前对这些东西真的不懂，完全也没想过病理报告还可能是错的。我抱着最后的侥幸心理，立马去重新做了病理会诊，很幸运，这次给出的诊断结果是中高分化肝癌，符合入组条件了！等跨过这个坎后，后续入组就比较顺利了。 2017年8月4号我开始第一次用上PD-1抗体，用药前要进行很多检查，包括肝功能等等，我是足量使用，每两周一次。我用药后几乎没有太大的反应，就是第三针的时候，会有一个多月的胆红素偏高，其他的我都还正常，而且我从第一次生病到现在，我的肝功一直都特别好，也算万幸。使用到第八针的时候其实已经肿瘤已经缩小了80%，现在我已经用了12针，医生评定我已经CR，看到结果的那一刻真的云开月朗，非常开心，也非常感谢咚咚，不然我真的没有机会这么快CR，我也想感谢所有帮助我的朋友们、患友和医生们！ 2018年1月15日，用药12次后，未见肿瘤，医生评定CR 总结与回顾，愿更多人迎来希望曙光！   我最想跟大家分享的最重要的一条建议：一定要去大医院！这里的医生见的病人多，相对来说还是经验比较丰富，通过多问多学习才能找到最适合的治疗方案，才能了解到最新的抗癌药物和技术。我记得当时我还被大医院的科主任鄙视过，他说我怎么就敢在这种小医院做开腹手术，不过好在有惊无险。 大家有条件的话也可以多去几家医院，多了解最新治疗方法，命是自己的，机会只能自己把握，有机会总得去试试。咚咚现在免费推荐的临床，可以用国外最新的药物，当然也会有很多人会不相信，认为是天下掉馅饼，其实我也完全能体会这种感受，但是我还是很幸运的，我做了一次正确的选择，希望大家也能了解更多，一旦有机会就应该去抓住它。也希望咚咚越来越好，给更多病人带来福音！ 咚咚点评   每次当我们见到患友们得到好的治疗，分享抗癌胜利的欣喜之时，内心总是涌出一种更强烈的使命感，我们更迫切的希望通过咚咚的不懈努力和坚持的信念，去造福更多的患者，让困顿迷茫的人们多一种选择，多一份依靠。 小张所经历的“排队两小时，问诊两分钟”的线下体验的无奈，我们都经历过，所以才有了咚咚提供的全国肿瘤医生线上问诊的服务；而缺乏资讯来源和渠道的患友们，无奈错失治疗良机的遗憾，我们也经历过，所以才有了全球最新资讯的原创科普，才有了全国各中心最新的临床招募的实时发布…… 咚咚这边也新增了全球首个皮下注射的PD-L1抗体KN035正在招募肝癌患者，详情请看：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 咚咚能做的或许很有限，但聚沙成塔、聚水成涓，只愿给有需要的患者一些微小的慰籍和帮助，足矣！