作者：咚咚医学部 3月24日，阿斯利康宣布AZD9291获得CFDA批准，很快会在中国正式上市。建议人群是：使用EGFR抑制剂后耐药，且有T790M突变的非小细胞肺癌患者。 国内患者对9291已经非常的熟悉（不熟悉的可以看→肺癌神药AZD9291震撼上市，重大利好还在后头），甚至早就开始使用9291了，经验无比丰富。这次国内获批，我们更关注：价格到底多少？能不能有赠药？啥时候入医保？ 据可靠消息称：肺癌神药AZD9291国内售价每月5.1万，第一年买4赠8，第二年买3可以一直送到肿瘤进展为止！甚至可能有无息贷款！ 这个消息在咚咚医学部炸开了锅，我们赶紧掏出了计算器：如果按用药一年算，每个月药费大致是1.7万，不到2万！如果用药两年以上，那肯定更划算了，确实不错。 不过，患者得先掏20万，这可不是个小数字。对于不少的癌症家庭而言，压力不小，前期的肿瘤治疗已经花了不少钱，每个月还有其它的各种开支，恨不得一块钱掰两半花。 稍早之前，没有AZD9291上市新闻的时候，患者还可以入组临床试验享受免费用药。咚咚也帮助了一些合适的咚友用上了进口9291。但是，据了解，最近这些9291的临床试验基本都停了，通道关闭。好在我们还有一些国产9291的临床试验，比如艾维替尼和AST2818；而且，我们还有进口PD-1抗体（K药、O药），国产PD-1抗体正在开展，之前已经填写过问卷且合适的咚友，我们会近期电话与您联系；还没填写问卷的，赶紧加入“咚咚临床储备库”吧！  参与方式： 点击右边填写问卷☞点我点我 插播一条重大新闻：咚咚肿瘤科APP已经正式更新“BUG去无踪”最新版！强烈建议大家去应用商店马！上！更！新！

作者：冬瓜 放疗，是放射治疗的简称，一句话总结↓ 民间版：想方设法烫死癌细胞； 官方版：利用放射线的物理和生物的特性，按照肿瘤形状“雕刻”出包绕肿瘤的最佳等剂量线，同时隔离正常组织，帮助肿瘤病人治愈疾病、保留正常器官和节省费用。 放疗在国际上已经是非常主流的肿瘤治疗手段。不管是美国还是日本，无论哪一家医院，放疗科的硬件设施和人员配备都几乎是医院最好的科室。不过，国内确实有些落后：很多肿瘤患者，该用放疗没用上，一是患者不懂，二是部分肿瘤内科、外科医生不懂，三是放疗医生对疾病的认识不足，任重而道远。 放疗分体内照射和体外照射。 体内照射：把放射源直接插入肿瘤内或器官内进行照射； 体外照射：分为近距离（15~40厘米）和远距离（60~150厘米）照射，包括X线治疗、60钴治疗和电子加速器治疗，医院里通常所说的常规放疗主要是指这种传统的体外照射。 目前，临床上最常用的放射线是光子线，比如说X射线，它是用直线加速器产生的光子线。而老百姓都知道的伽马刀，它利用的是伽马射线。近几年，质子治疗也逐渐走进人们的视野，是未来治疗的一种手段。 1 放疗名词知多少 放疗有很多种，今天简单给大家解释一下。 三维适形放射治疗（3D-CRT） CT重建三维肿瘤结构，在不同方向设置不同的照射野，射线束的形状完全适应肿瘤形状，剂量均匀。适用：脑颈部肿瘤、肺癌、纵隔肿瘤、肝肿瘤、前列腺癌。 体部立体定向放疗（SBRT） 精确定位肿瘤靶区，通过多个共面或非共面野分数次给出较高放射剂量，摧毁瘤区细胞。适用：肺癌、胰腺癌、肝癌、肠癌、前列腺癌，研究最为深入的是早期肺癌。 调强适形放射治疗（IMRT） 三维适形放疗的一种，针对靶区三维形状和要害器官与靶区的解剖关系对束强度调节，照射野内的剂量强度可以按肿瘤调节，控制肿瘤和保护周围正常组织有优势，特别对于肺癌肿块距离关键器官（如脊髓）较近优势更明显。 射波刀 灵活的机器手臂，可360度旋转，多个病灶同时治疗，最大的特点可以呼吸追踪。 图像导引放射治疗（IGRT） 四维放疗技术，加入时间概念，在患者治疗前、中利用影像设备对肿瘤及正常器官实时监控，根据器官位置变化调整治疗条件使照射野紧紧“追随”靶区。 放射性粒子植入治疗 将放射源植入肿瘤内部，持续释放射线以摧毁肿瘤。其中心附近的射线最强，可最大限度降低对正常组织的损伤。 低温冷冻治疗（氩氦刀） 利用气体节流效应，降温后细胞内和细胞外迅速形成冰晶，导致肿瘤细胞脱水、破裂，微血管收缩，血流减缓，微血栓形成，阻断血流，导致肿瘤组织缺血坏死。 这些名词确实有些乱，还得根据患者的具体情况具体分析，需要的患者可以来APP咨询冬瓜医生。 2 放疗适合哪些人 放疗在抗癌战役中，有三个优势：1. 放疗是一种根治手段，配合手术和药物能使部分患者治愈；2. 放疗是一种保守治疗，杀灭肿瘤同时而不会致残，能保护眼睛、喉、乳腺、直肠、膀胱和四肢，这对于患者生活质量是非常重要的；3. 放疗性价比非常高。 目前，除了白血病等全身性肿瘤，对于大多数局部实体肿瘤，从技术层面来说，放疗已均可以适用。例如头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、皮肤癌、淋巴瘤等；一些肿瘤的术前、术后辅助治疗如乳腺癌、宫颈癌、胃肠肿瘤；另外还有些肿瘤例如骨及脑转移肿瘤姑息放疗都可以选择放射治疗。目前大数据统计70%左右的肿瘤病人在病程的不同阶段需要接受放射治疗。 3 放疗想做就能做 放疗患者需要满足的身体条件很低：只要患者能够配合治疗，基本上能绝大多数患者都是可以耐受放疗的。具体而言：放射治疗的病人痛苦少，花费也相对便宜，老年人、高血压、糖尿病病人都能耐受。 放疗的时间：一般在5分钟到20分钟不等，绝大多数的放疗都能在15分之钟之内完成。常规治疗是一周放疗五次，放疗五到七周。 放疗的副作用：跟照射的部位有关，比如说照到头部，那就会产生脱发；照到口腔，就会有口腔黏膜损伤。副作用是可以通过设计放疗计划实施的合理性来预防的。 放疗的费用：现在做放疗治疗的话，基本上都是都可以报销，费用跟选择的放疗设备关系比较大，费用大概在3万到8万之间，此外跟放射的区域和肿瘤生长的复杂程度有关，如果这个肿瘤生长在眼睛旁边，风险就会增大，那费用就会增加。如果用先进的设备，可能12万到14万。目前最热门的质子治疗，可能28万左右，不同的设备有不同的收费标准。

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 ▼ ctDNA检测技术 针对ctDNA中的超低频突变，海普洛斯基于单分子编码原理开发了CUBE-ctDNA专利技术。该技术通过优化测序文库的制备过程，采用三步法：制备、连接、富集，完成对ctDNA的单分子编码标记，有效地过滤二代测序PCR错误及测序错误，结合10000X测序深度，可提高检测灵敏度至0.05%。 另外，常规的开源分析软件对于超低频突变的检出准确性差，因此，海普洛斯针对ctDNA的测序数据分析建立了全新的软件体系，并且将其中很多一部分，以项目名OpenGene（详情见：https://github.com/OpenGene）进行了开源，包括：AfterQC数据过滤和质控、SeqMaker测序数据模拟、MutScan突变扫描和可视化、MrBam测序数据的重复性分析、CfdnaPattern血浆循环DNA的模式识别、FusionDirect融合基因的检出、DeepSomatic基于深度学习的遗传/体细胞突变分类等。这充分显示了海普洛斯在ctDNA检测分析上的实力，也展示了海普洛斯的精神，那就是：开创，开放，开源！ 结合测序技术和分析能力，我们进行ctDNA检测的敏感性大大提高。通过155例样本的测试（其中组织EGFR阳性63例，阴性92例），ctDNA检测敏感性达90.5%，特异性达到98.9%。 肺癌ctDNA检测 EGFR阴性检出率 EGFR阳性检出率 ctDNA与肿瘤组织一致性 98.9% 90.5% 95.48% 表：海普洛斯肺癌ctDNA检测数据   万人癌症基因组计划 万人癌症基因测序计划，是中国首个大型癌症“精准医疗”计划。该计划由深圳市海普洛斯生物科技有限公司携手深圳市人民医院联合启动。该计划针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等五种中国人群高发癌症，旨在实现10，000人的癌症早期筛查、预后监测、个体化用药指导，建立中国首个大型癌症基因数据库，为实现精准医疗奠定基础。 海普洛斯通过该计划，已收集数千例ctDNA样本，利用这些数据建立基线，区分正常人即会携带的cfDNA突变与肿瘤特异ctDNA突变，能够帮助我们进一步过滤假阳性突变，获得更高的检测准确率。 图：海普洛斯的数据积累   ctDNA与用药指导 海普洛斯基于CUBE-ctDNA技术，开发了一系列ctDNA检测指导肿瘤用药的产品，这一系列称为海普安可(HapOnco™)，主要用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤靶向药物的用药指导。 海普洛斯也在积极更新和开发新产品，比如针对免疫治疗的用药指导。免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤中显示良好的疗效，但如何筛选适用人群仍然没有定论，其中突变负荷可能是很重要的一个指标。我们正在积极开发基于ctDNA的突变负荷检测产品，这正是基于专用的软件和大量数据建立的基线，能够更准确地识别出ctDNA中的变异。 ctDNA与肺癌早期诊断 在低剂量螺旋计算机断层扫描（low-dose computed tomography, LDCT）肺癌筛查中会发现大量的结节。目前对于肺结节的良恶性判断主要包括临床和影像学判断。临床评估，包括年龄、性别、职业、吸烟史、费病史和家族史等。 然而在临床应用中，大多数结节是由感染、炎症所形成，为良性结节。在美国国家肺癌筛查试验中，CT筛查组中96.4%的阳性结节为良性。根据统计显示，应用LDCT筛查肺结节直径在5-10mm的患者肺癌发生率为0.9%～5.8%，直径>10mm患者肺癌发生率为11.1%～26.2%。对于LDCT应用于肺癌筛查的假阳性患者，特别是直径<10mm肺结节患者，会导致过度诊断和治疗及增加受检者焦虑。 利用ctDNA检测中癌基因、抑癌基因的突变信息，可以辅助肺结节良恶性的诊断。海普洛斯通过对这些突变构建模型，结合影像学结果进行分析，前期预试验准确率达到74%。目前模型仍在不断优化中，而更大规模的全国多中心临床试验也即将开始。 以上介绍的只是海普洛斯工作中的一部分，我们还会积极创新开发出更多新技术和产品，为肿瘤的预防与治疗提供技术手段，让每一个生命健康120年！ -END-   往期回顾 【液体活检口袋书第6期】ctDNA的四大应用 【液体活检口袋书第5期】ctDNA检测的终极武器 【液体活检口袋书第4期】从孟德尔的发现到NCCN指南：ctDNA的成长之路 【液体活检口袋书第3期】液态活检三大标志物介绍 【液体活检口袋书第2期】它绝非仅是组织活检的替代品 【液体活检口袋书第1期】液体活检是什么？靠谱吗？有前途吗？ 参考文献 1.Chen S, Han Y, Guo L, Hu J, Gu J, SeqMaker: A Next Generation Sequencing […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第6期，我们将对ctDNA的应用进行介绍，期望使您掌握目前ctDNA在各方面应用的理论基础和进展情况。 ▼ ctDNA的应用 ctDNA检测由于实时、无创、灵活等特点，可以应用于肿瘤的各阶段，解决不同的问题，从早期筛查、辅助诊断、预后判断、到靶向用药指导、疗效及耐药监测等。 由于ctDNA含量与肿瘤负荷、肿瘤分期、转移等密切相关，所以目前晚期肿瘤的用药及监测等应用相对更加成熟；而对于早期肿瘤的筛查与诊断，技术上难度更高，整体上仍处于科研阶段。 图：ctDNA含量在转移癌和原位癌、不同分期间的差异。   靶向用药指导 在靶向用药指导上，可以说ctDNA已经确立了江湖地位了。一方面，样本易获取，在组织样本无法获得时可以作为替代品；而另一方面，ctDNA的全面性也可以避免很多肿瘤异质性带来的假阳性。 以Guardant Health的数据为例，我们可以看出，组织和血液互为参照的话，假阳性率都很低，但都存在一定假阴性，血液的敏感性甚至高于组织！也就是说，血液检测的结果绝不只是组织的替代品，而是一个有效的补充。如果血液和组织同时检测，能够进一步提高检出率，使更多患者受益。 图：cfDNA与组织检测同时进行，可使诊断准确率上升。 另外，组织和血液的阳性结果，对于用药来说，意义是等同的。例如，在AZD9291的临床试验中，组织和血液阳性样本对药物的反应率一致，单样本阳性和双样本阳性的患者生存获益没有差异。 图：左为组织，右为血液。   动态监测 ctDNA中肿瘤相关的突变频率，会随着肿瘤的进展和治疗而动态变化，因此监测这些突变频率的变化过程，可以指示治疗的疗效、耐药以及肿瘤复发等。 早在2008年，Diehl F.等就发现，APC、KRAS、TP53、PIK3CA等基因热点突变的频率会随着治疗过程变化，变化趋势与肿瘤负荷呈正相关。 图：ctDNA可以作为动态监测的工具。 同样，ctDNA突变频率的变化也可以指示复发，例如Reinert T.等人通过ctDNA的监测与CT和蛋白标志物的对比，发现在部分病例中，ctDNA频率的升高，要早于影像学和蛋白标志物的变化，以便于尽快采取治疗措施。 图：ctDNA是更为灵敏的蛋白标志物。   预后判断 术后ctDNA的检出情况可以提示预后，利用ctDNA特征突变是否检出、突变频率值或术前术后突变频率的变化，均可以作为预后的判断指标。 图：利用ctDNA是否检出对复发风险的判断要优于CEA。 图：ctDNA突变频率与生存率负相关。   早期筛查与诊断 由于ctDNA释放较少，肿瘤早期的筛查与诊断的难度更高。另外，肿瘤的个体差异导致，难以用少数几个基因状态来衡量所有人，必须需要上百甚至上千个肿瘤相关基因，来建立一个复杂的模型，通过对突变、甲基化等情况的分析来综合考量。 目前，尚没有见到前瞻性研究的成果，不过，已有一些回顾性的研究预示着这种应用的可行性。海普洛斯通过数十例的前期样本，通过ctDNA上百个基因突变的模型，判断肺结节良恶性，并区分病理类型，达到了70%以上的敏感性和特异性；另外，ctDNA甲基化也可用来进行肿瘤诊断和组织溯源。例如，卢煜明教授团队发现，利用ctDNA低甲基化来判断肝癌，可以达到74%的敏感性和94%的特异性；2015年，他们又发文章表示，ctDNA甲基化模式可以区分组织来源。 相信随着研究规模的扩大，大数据与机器学习等手段的运用，利用ctDNA进行肿瘤筛查和诊断也将逐渐成为可能！ -END- 往期回顾 【液体活检口袋书第5期】ctDNA检测的终极武器 【液体活检口袋书第4期】从孟德尔的发现到NCCN指南：ctDNA的成长之路 【液体活检口袋书第3期】液态活检三大标志物介绍 【液体活检口袋书第2期】它绝非仅是组织活检的替代品 【液体活检口袋书第1期】液体活检是什么？靠谱吗？有前途吗？ 参考文献 1.Bettegowda C, et al. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human […]

作者：芒果 今早我跟往常一样去公交站，跟路边卖早餐的大姐打招呼，她笑着说：“今天修路，你那趟公交改路线了，你别坐了”。我心领神会地微笑，心想大姐也玩愚人节的梗啊！然后上了车……我就看着公交车带我绕圈，离目的地越来越远…… 虽然今天的内容是在愚人节插播的，但是为咚友们争取福利，我们一向是认真的！ 上期回顾：聪明的肿瘤患者，从不把自己交给运气！（文末大彩蛋） 活动中免费送出一份价值18600元的基因检测服务，我们是认真的！ 针对确有基因检测需求的咚友们申请团购优惠活动，我们也是认真的！ 这次于3月31日结束的基因检测团购优惠活动，获得了咚友们的大力支持，多位已付订金的咚友现已组团成功，获得了咚咚肿瘤科赠出的数千元现金券。但活动结束后，仍有很多咚友联系我们，强烈希望能争取参加此次团购优惠！ 部分咚友表示确实是由于时间关系，遗憾错过深感可惜。考虑到大家的情况，咚咚现破例申请将此次团购活动期限延长至4月10日，期间参加报名的人数仍将继续累积，争取更大优惠。这也将是报名550基因检测团购活动的最后一次机会！以后将绝不会再有了哦！ 与此同时，已于3月31日前参与本次团购的咚友们也有惊喜！如果后续团购人数足够多，截止4月10日后，我们能申请到比目前更大的优惠的话，大家也仍可以享受最终优惠价，大家多支付的差价还将会退还哦，一起期待吧！ PS：为咚友们争取福利，我们从来都是说到做到的！刚才BOSS 特别交代：如果这次参与团购的人数超过萝卜医生的年龄，他还要再送更多福利！其实，我倒是不担心他是不是在开愚人节的玩笑，我主要是担心萝卜医生的年龄一直就是个谜呢……那究竟团购人数能不能超过萝卜医生的年龄呢，留言区等着你们的神评论哦！

作者：芒果 大家还记得3月21日咚咚推出的重磅福利吗？价值¥18600元的基因检测免费送！活动一经发布，便得到了广大咚友们的积极参与和支持。至今天（3月28日）中午12:00，由新浪微博官方唯一抽奖平台监督并抽奖，快来看看幸运之星是不是你～ 为确保该获奖者满足活动参与要求，我们立即与该获奖者微博沟通，邀请TA及时提交咚咚肿瘤科APP 截图及病历截图，如24小时内未收到回复，我们将重新抽取！经审核，该获奖者符合相关要求，再次恭喜TA！ 在此我们也十分感谢广大咚友们一直以来的大力支持，类似这样的好的福利，我们也将会继续为大家争取更多！咚咚一直走在为肿瘤患者及家属服务的路上，无论是国际最新药物资讯、医生问诊、基因检测及港澳预约等等，我们都将不遗余力，做到更好！ 【特别提示】其他没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也想尽力帮助大家。如近期也有检测需求的咚友们，可以及时与我们取得联系，我们将为大家争取团购550基因的优惠价（截止到31日），人数越多，优惠越大，有兴趣的赶紧咨询客服！再次感谢咚友们的支持！

作者：冬瓜 在肿瘤治疗过程中，很多患者会出现乏力的表现：最近突然没有力气，走不动路，下不了楼，一直想躺着，嗜睡，或注意力不集中，这都是典型的癌症乏力。 据临床统计，影响肿瘤患者生活质量的诸多因素中，疲劳乏力是除了癌痛以外的一个重要因素，这些症状会让患者一直认为自己“病情特别严重”， “治不好了”，严重影响患者的心情和治疗。 今天我们就来聊聊这些症状如何处理。 什么是癌症乏力 癌症的疲劳乏力不同于普通疲劳，恶性肿瘤相关性乏力发生率可达91.2%，其中中重度乏力发生率高达78%。癌症相关乏力的主要表现是不论怎么休息都很难改善，与癌症或癌症治疗相关，常伴有脏器功能障碍。 咚咚温馨提醒：如果正常人在睡眠充足、压力不大的情况下，仍然一直感觉疲惫不堪，建议尽早做个全身体检。 很多因素都会导致肿瘤患者乏力，具体说来有以下原因： 一：血红蛋白下降导致的贫血是癌症患者所导致疲惫的主要原因，很多癌症患者血常规检查都是贫血状态。此外，由于肿瘤组织供养不足，主要依靠碳水化合物无氧酵解获取能量，肿瘤患者的乳酸循环增加，乳酸的堆积易导致患者乏力。 二：恶性胸腔、腹腔积水、肿瘤转移会引起呼吸不畅，也会影响血氧交换，从而感到乏力。 三：肿瘤自身会分泌荷尔蒙，诱发机体激素水平失衡，内分泌功能紊乱，引起疲劳、反胃、口渴、感觉中枢不敏感。 四：肿瘤转移引起肝功能缺损时也会表现出全身疲劳，能量代谢可能有问题了。 五：晚期患者肿瘤负荷较大，如食管癌、胃癌、结肠癌，肿瘤发展使机体代谢发生改变，不能从外界吸收营养物质也会导致全身疲惫。 六：癌症患者使用PD-1抗肿瘤治疗后，可能影响体内电解质平衡，比如血液中钠和钾紊乱，或者诱发内分泌紊乱，都可能导致疲乏的症状。 七：肿瘤治疗后，65%以上的化疗患者食欲减退，机体摄入减少会导致疲乏，同时化疗后骨髓抑制也会导致乏力，尤其在化疗后7~14天最为明显。 八：80%的放疗患者，由于放疗使得毒性细胞降解产物积聚，造成肝细胞损伤从而导致的氧化改变等，都会引起疲乏。 规范化评估乏力三部曲 第一步：对乏力症状的患者，用0～10数字量化评估乏力，0表示无乏力，10表示患者所认为的最严重乏力，乏力评分1～3为轻度乏力，4～6为中度乏力，7～10为重度乏力。 第二步：初次评估中重度乏力的患者，建议全面采集病史及体格检查，了解乏力时间、严重程度、伴随症状、缓解/加重因素以及对功能的影响；评估患者疼痛、抑郁、焦虑、睡眠障碍、贫血、营养不良、运动水平和其他合并症等伴随因素。 第三步：动态评估针对乏力的干预性治疗处理后，应该重新评估患者乏力症状是否改善，分析乏力及相关病情变化，不断改进治疗。 癌性乏力，如何破解？ 第肿瘤相关的乏力导致患者情绪低落，还不能通过休息来缓解，严重影响生活质量，患者家属压力很大。当出现不适症状时候，应及时反馈给自己的主治医生。医生会针对乏力的相关原因，如贫血、白细胞降低、药物的副作用等做相应处理，一般选择多为康复治疗、认知行为治疗、睡眠干预治疗、营养支持治疗等，必要时医生会进行药物治疗。 目前推荐的治疗方法包括：运动治疗，心理治疗，药物治疗。 运动治疗方法：对于接受初始抗肿瘤治疗的患者，运动治疗最有效。JAMA Oncology杂志上的一项研究成果显示：运动治疗和心理治疗是缓解肿瘤相关性乏力的有效方法，运动有助于减轻肿瘤治疗过程中发生的不良反应，促进身体机能的恢复和重建。 不过，晚期肿瘤患者一定得根据身体情况，选择适合自己的运动，一定要适量，比如常见的步行、快走、打太极等。 心理治疗方法：对于完成初始抗肿瘤治疗的肿瘤患者，心理治疗联合运动治疗可能是最有效的治疗方法。心理干预的核心在于让患者正确认识癌症乏力，及时疏导患者的一些错误的认识，比如患者经常把一些药物的副作用导致的乏力看成是疾病进展甚至是自己可能活不长的表现。 心理干预需要家属积极的和主治医生进行沟通，及时反映患者的心理情况。一定记住：很多时候，主治医生的一句话抵得上家属苦口婆心的劝一天。 药物治疗方法：当患者的乏力中重度以上，可以选择药物治疗。一项Journal of Clinical Oncology的研究发现，对于评分值≥ 4的84例晚期癌症患者，每日两次口服4mg地塞米松或安慰剂，共治疗14天，地塞米松组患者乏力改善情况显著高于安慰剂组，研究表明，类固醇类药物如地塞米松可改善疲乏及相关症状，包括厌食、疼痛及恶心等症状。 2016年ASCO年会报道，抗肿瘤治疗期和康复期患者，使用米诺环素可显著改善肿瘤患者乏力，研究入组49例进行同步放化疗的患者，分别给予米诺环素（100 mg一日二次）或安慰剂，研究结果显示米诺环素使用的患者，放化疗结束后，乏力明显改善，且毒性较低。本研究的结果是振奋人心的，目前米诺环素已经进入III期研究来验证这一结果。 参考文献： Medscape Medical News / Oncology/Cancer-Related Fatigue: Exercise and Psych Therapy Best

作者：菠菜 阿斯利康3月24日宣布：针对非小细胞肺癌EGFR的T790M突变的神药Tagrisso（奥希替尼，AZD9291）已经获得CFDA批准，很快就会在中国正式上市。国内的商品名为泰瑞沙，针对的适应症是：用于既往EGFR抑制剂耐药且有T790M突变的非小细胞肺癌患者。 相信很多肺癌患者对9291已经非常的熟悉，甚至早就开始使用9291了，经验无比丰富。这次国内获批，菠菜更关注：价格到底多少？能不能有赠药？啥时候入医保？ 希望药价可以便宜点，让更多的人用得起，因为这个药实在是太好了。 国内肺癌患者的巨好的消息 毫无疑问，肺癌是死亡率最高的肿瘤，没有之一。国内的肺癌患者有接近30%的概率发生EGFR基因突变，意味着可以使用第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯或者凯美纳等药物，效果非常好，肿瘤可以迅速缩小，患者的生活状态很快回归正常，关键是副作用还非常小。所以，这30%的患者是非常幸运的。 但是，这些幸运的患者，在用药1年左右的时候，大多数患者会产生耐药，肿瘤会卷土重来，需要换药了，有的患者可以换成化疗药物，效果也还行。不过，有些更“幸运”的患者，会产生EGFR T790M 耐药突变，正是这个突变让第一代EGFR抑制剂无效。这时候，就需要换第三代的EGFR抑制剂了，AZD9291就是第三代EGFR抑制剂的领跑者。 那效果到底有多好？根据已经发表的临床数据，跟化疗相比，AZD9291的有效率是71%，意味着超过70%的患者肿瘤都会明显缩小，而化疗药物的有效率只有30%，足足提高了一倍多。 AZD9291是为中国肺癌患者定制的抗癌神药 有一组非常有意思的数据。中国的或者说亚裔的肺癌患者，发生EGFR突变的概率高达30%；而在欧美的肺癌患者中，只有不到10%的患者有这个突变。别忘了，中国人多，这样中国就会有世界上最多的适合用第一代和第三代EGFR抑制剂的肺癌患者，这也是为啥阿斯利康药厂如此快速的推进AZD9291在国内上市。 据小道消息，AZ的工作人员为了尽快推进9291上市，让他们的工作人员搬着小板凳天天蹲在CFDA门口，一旦有相关的手续需要处理，就马上取回文件，立刻办理，争分夺秒，夜以继日。这才创造了这个奇迹：国内上市时间比美国晚了15个月。一般的新药，国内上市时间比国外晚3-5年很正常。 不过，我们更希望，国家可以代表广大的肺癌患者，和药厂谈判，让这个药价格更低些，让更多的人吃得起正版药。 CFDA开挂，多个抗癌药陆续获批 这不是演习，最近CFDA好像打了鸡血，密集批准了好几个新药： 2月26号 第二代EGFR抑制剂——阿法替尼（2992）获批上市，用于EGFR突变的非小细胞肺癌。 3月22号 罗氏的BRAF抑制剂——维莫非尼（Vemurafenib，我们一般称威罗菲尼）获批，用于BRAFV600突变的恶黑患者。 3月24号 拜耳公司的重磅抗癌药——瑞戈非尼获批上市，针对转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。 2017年还有八个月，期待更多新药获批，患者可以在家门口用得起抗癌神药。

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第5期，我们将对ctDNA的关键技术细节进行介绍，期望使您深刻理解ctDNA在液体活检中占据重要地位的原因。 ▼ ctDNA中的肿瘤信息就像是宝藏吸引着科学家们的眼光，然而要想探索宝藏，首先要得到绝世神兵，今天就给大家介绍下这把终极武器的妙用吧！ ctDNA检测 为什么需要更高灵敏度的技术？ ctDNA的检测，相比于组织活检，有更高的灵敏度要求。这其中最重要的原因，就是我们目前没有办法单独获取来自于肿瘤的游离DNA！所谓ctDNA检测，是检测所有cfDNA后分析肿瘤特异性的变异，并将携带这些变异的DNA片段视作ctDNA。 图：从一堆游离DNA中挑出来自肿瘤的游离DNA，可不是一件容易的事儿。 然而，机体的肿瘤细胞相比于正常细胞的数量，简直是九牛一毛。当然这也跟肿瘤的大小、分期、转移等是相关的，不同患者间ctDNA占cfDNA的比例变化范围很大，可从0.01%-90%，大多在千分之几的级别。所以，ctDNA的突变频率明显低于组织活检，有研究表明，有半数以上的突变频率低于0.4%！ 图：半数以上的突变频率低于0.4%。突变如此低频，技术须更灵敏。   常用检测技术为什么难以满足需求？ 目前常用的ctDNA检测技术主要有以下几种： 技术 适用性 灵敏度 ARMS-qPCR 组织突变检测 1% NGS 多基因扫描 1% dPCR 位点监测 0.01% BEAMing 位点监测 0.01% ARMS-qPCR操作简便，且有成熟试剂盒。NGS的检测范围广，能同时检测突变、扩增、融合。然而这两种技术都存在灵敏度低的问题，特别是NGS，更需要降低背景噪音的技术。 dPCR和BEAMing的灵敏度足够高，但两者都存在检测位点数目少的局限性，因而不适合用于用药指导。 ARMS-qPCR (Amplification Refractory Mutation System)方法是临床上常用的组织活检突变检测方法，简便易行，大多数医院都可以自行操作。然而在液体活检中，这1%的灵敏度可就不够看了，会导致大量假阴性的出现。《非小细胞肺癌(NSCLC)血液EGFR基因突变检测中国专家共识》中提到，与肿瘤组织相比，基于ARMS方法的ctDNA检测敏感性相对较低，在IPASS、IFUM和IGNITE三项研究中分别为43. 1%、65. 7%和49. 6%，这种敏感性显然是不能满足需求的！ dPCR（digital PCR）和BEAMing的检测方式类似，通过将反应体系细分来提高灵敏度。我们可以理解成一个集成的qPCR反应，将反应体系分成成千上万个，每个反应中含有一个模板DNA分子，通过识别阳性反应数来实现模板分子的绝对定量。反应体系越多，能达到的灵敏度就越高。这两种方法的优势自然是灵敏度，高达0.01%甚至0.001%。然而，我们也能看出，灵敏度跟模板分子数量相关，所以对样本量要求较大，10ml血液往往仅能检测有限几个位点。目前，主要应用在于特定位点的疗效跟踪和耐药监测，对于用药指导、早期辅助诊断等则不适用。 NGS由于存在大量背景噪音，会淹没频率在1%以下的突变，也因此限制了测序的准确度。也就是说，普通的NGS用于ctDNA检测，其结果将会与ARMS-qPCR半斤八两，但为什么NGS技术在ctDNA研究中反而应用越来越广泛呢？这就要归功于今天的主角——分子标签技术了！ 分子标签技术是什么？ 它是如何提高NGS检测灵敏度的？ 要理解分子标签技术的作用，首先要理解NGS的背景噪音来源。NGS有另外一个名字，叫深度测序，也就是说，对于一个位点，需要很多个DNA片段覆盖它，才能够进行准确分析。在这过程中，需要经过模板的PCR扩增，而DNA聚合酶可能会连接上一个错误的碱基，导致错误；另外，测序系统最后的信号识别也会发生错误。当然，常规情况下，我们不知道这些是真突变还是系统错误，而系统错误又极多，所以只能根据突变频率将背景噪音全部过滤，同时低频的真突变也会被殃及，这就是为什么背景噪音是限制灵敏度的原因了。 2012年5月，Forshew T等人率先发表文章，开发了基于分子标签的TAm-Seq方法。2012年9月，Michael W等人也发表文章，利用双链分子标签，将错误率显著降低，其中双链匹配的数据中，错误率可降低至∼0.001% mutations/bp！当然，实际应用中很难达到这么高，但也足够将灵敏度提高到0.1%以上了。 分子标签技术是在DNA模板上连接一段随机序列，相当于给每一个DNA模板加上一个独特的分子标签，从而可区分不同来源的模板。这样在进行数据分析时，可以根据标签序列识别同一DNA模板扩增出的片段，把它们统一分析，从而过滤掉PCR错误及测序错误，提高检测灵敏度和准确性。 图：双链分子标签原理图。 如图中显示的就是双链分子标签的分析原理，α和β就是一段随机的DNA序列，不同的DNA模板连接的α和β是不一样的。我们可以通过α和β序列来识别同一模板来源的片段，同时根据α和β互补识别同一模板来源的正反义链（单链分子标签相当于只有α，就无法实现这个功能了）。 左侧显示的是一个PCR扩增后期引入的错误或一个测序错误，仅影响少数DNA序列，由于同一模板来源的片段理应序列相同，因此利用少数服从多数的原则就可以过滤掉；中间部分显示的是一个PCR扩增早期引入的错误，影响了正链所有序列，但反链无突变，而碱基互补是DNA双链的基本原则，因此这种错误也可以得到校正（仅双链分子标签可以实现）。 通过分子标签技术，可以大幅降低NGS的背景噪音，从而提高测序准确度，显然双链标签比单链标签的过滤能力更强！然而，虽然原理上容易理解，科研上也逐渐得到广泛应用，但实现应用起来却存在接头连接效率低、双链互补数据比例少等问题，需要不断优化，还要开发配套的信息分析系统。因此能够实现其应用的公司就寥寥可数了！这些公司的NGS液体活检技术会有所差别，但背景噪音过滤的原理都基于分子标签。 海普洛斯通过不断优化，开发出专利的CUBE-ctDNA测序技术，基于双链分子标签的原理，将检测灵敏度提高至0.05%。 基于分子标签技术的NGS技术，集合了检测范围广和高灵敏度的优势，在肿瘤用药指导、早期诊断、早期筛查、预后判断、耐药机制分析等方面，势必会得到越来越广泛的应用！后面的文章会陆续介绍给大家。 最后要吐一个槽：一切脱离技术原理吹嘘灵敏度的行为都是耍流氓！ […]

作者：萝卜 这是本系列的最后一篇文章。之前的两篇，都“饱受”好评；还没有看过的，可以先预习一下： 癌友必知的十大名词（上）：肿标、PET、基因检测 癌友必知的十大名词（中）：临床试验、疗效评价、生存率 前面两期，主要是围绕肿瘤的诊断、检验、检查以及疗效评价来展开的，很多病友大呼过瘾；但是不约而同地有一个“小”意见（其实是意见很大，怪我咯）：我们都点进来读了，你就写这些？我们最希望的是，你给我们讲讲治疗！！！ 其实，关于肿瘤的治疗，我在上一个系列里已经有过全面的阐述了，已经看过的、没有看过的咚友，可以翻出来浏览一下： 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（上） 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 在后面一篇文章里，已经把治疗肿瘤最主要的五种治疗手段，做了简明扼要、清晰易懂的介绍：手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗。由于靶向治疗和免疫治疗，是最近十几年里新出现的，这里再重点讲一讲。 7 靶向治疗：打蛇打七寸 在很多病友中间，存在一个很严重的误区：靶向治疗，就是要做基因检测的那种治疗；或者，靶向治疗就是有基因突变就能用/才能用的那种治疗。 基于这样的认知，很多病友都一窝蜂地去做基因检测，而且一上来就要求做最全、最贵的基因检测，萝卜见过给自己做几百上千个基因、检测报告几百页的土豪病友！ 基于这样的认知，很多病友拿到基因检测的报告以后，最关心的就是有没有突变，有突变就认为有救了，一定有靶向药可以用；没有突变，就垂头丧气，以为天要塌下来了。 基于这样的认知，很多病友反反复复测基因突变，来来回回研究那三五个英文字母以及偶尔还夹带着阿拉伯数字组成的神奇密码：EGFR，ALK，VEGFR，HER2，BRAF，NTRK1，MET，TP53，KRAS… 事实上，上述的认知，都是不准确，甚至是错误的！ 靶向治疗的真正精髓是找到肿瘤发生发展过程中的至关重要的“分子环节”，并设计一套行之有效的办法来破坏、摧毁这个罪恶的“敌人司令部“；而基因突变、蛋白表达异常等仅仅只是这个核心环节的一个外在表象、一个符号而已。 比如，为什么有EGFR敏感突变的肺腺癌病人，可以服用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、AZD9291等靶向药，而且的确很有效呢？原因是EGFR这个基因突变以后，产生的异常蛋白，会不停地促进癌细胞生长、繁殖，也就是EGFR这个基因一旦突变，癌细胞就不停的生儿育女，“造个不停“了，而上述靶向药就是对准了癌细胞的”命根子“，一举断了它的香火。那为什么一定是有EGFR敏感突变的病人才有效呢？那是因为在其他病人里，控制和推动癌细胞永不停歇地生长繁殖的司令部不是EGFR，可能是别人（比如ALK，比如ROS-1），也可能是人类暂时还未知的存在，因此吃上述的靶向药是无用的。 再比如，肺腺癌、肠癌病人，经常使用的贝伐单抗，肉瘤、肾癌、肝癌的病人经常使用各种XX替尼（卡铂替尼、乐伐替尼、舒尼替尼等），这些药物，都是一类被称为“抗血管生成药“，这类药物的作用机理就是干扰、破坏和阻断给癌细胞供应营养物质和氧气的血管，也就是”饿死癌细胞“（这可不是鼓励病人自己不吃饭，饿死癌细胞；各种辟谷养生，统统都是骗人的，甚至是害人的；癌症患者不吃饭，估计癌细胞是没有饿死，病人自己先挂了；我们要饿死的是癌细胞，不是饿死正常细胞，更不能饿死病人）。这类药物就不需要做什么基因检测，没有哪个靶点的突变，哪个蛋白的异常表达，哪条染色体的易位，和药物的疗效有关；也就是说测了白测。那么，的确存在一部分病人用了贝伐效果很好，另外一部分病人用了完全无效，这又是怎么回事呢？坦率地说，这个问题，萝卜不知道，而且全世界的科学家至今也没有一个合理的解释。但肯定不是花几万块钱，做一个基因检测，就能解决问题的。 再比如，奥拉帕尼、尼拉帕尼（这个新药，非常厉害的，详见：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍）等PARP抑制剂其作用的机制就是干扰癌细胞遗传物质的复制，对那些存在着BRCA基因突变等遗传物质修复能力特别差的肿瘤有效；Napabucasin（什么，你居然没见过这个药，那你得好好补课了，详见：胰腺癌的明日之星？FDA授予孤儿药！，新药Napabucasin：精准狙击肿瘤干细胞，控制率93%！）就是通过干掉肿瘤组织里最顽固的肿瘤干细胞，从而控制了癌症，这个新药同样没有啥基因可以检测；帕博西林（详见：Palbociclib:乳腺癌的重磅新药）这一类CDK4/6抑制剂，主要是通过干扰癌细胞的细胞周期、有丝分裂，从而控制肿瘤，目前也没有特别明确的哪个基因可以测。 综上所述，靶向药的关键是阻断了癌症发生发展过程中的核心环节，这个核心环节可以是癌细胞的生长、癌细胞的繁殖、癌细胞的代谢、癌细胞的血管供应等等。 靶向药都能说出一个具体的作用机制，一个具体的作用靶点，但是不一定都需要做基因检测，也不一定都有一个能提前预测疗效的指标。 至于，每一种肿瘤，到底是不是应该选择靶向药；到底是不是应该选择基因检测；到底应该选择哪一个基因检测的套餐、选择哪一款靶向药。这个要具体问题具体分析，欢迎大家来咚咚肿瘤科的app咨询相关的专家。 8 免疫治疗：激活自身免疫系统，扶正祛邪 有咚友抱怨，说我们的平台推送的内容，60%左右的内容都是免疫治疗相关的，因此对这个话题，大家总应该比较清楚了。 免疫治疗不同于其他治疗的根本区别在于，这是一种思维上的重大突破，以前医学家的关注重点都是癌细胞：手术就是把癌细胞切了，放疗就是拿射线照射癌细胞，化疗就是拿毒药喂癌细胞，靶向治疗就是找准癌细胞的七寸一击必杀——免疫治疗，是“借刀杀人“，靠激活机体的免疫系统，让病人自己的免疫系统去攻击癌细胞，而免疫治疗并不亲自杀敌。 由于咚咚这个平台已经连篇累牍地介绍了各种关于免疫治疗的新数据、新理念、新进展了，我这里不再赘述。只想说三句话： 第一，免疫治疗不仅仅是PD-1/PD-L1抗体，还有治疗性肿瘤疫苗（至今没有特别成功的，唯一一个曾经获得批准上市的产品，因为实在卖不动，公司都被中国人收购了）、溶瘤病毒（这个迄今只有一个用于黑色素瘤的产品上市，有一个国产的产品上市，但是疗效xxx）、免疫细胞治疗（这个全球范围内至今没有成功上市的，但是估计很快会有用于白血病的靠谱的CAR-T上市了，用于实体瘤的细胞治疗至今没有特别靠谱的，让魏泽西同学饮恨九泉的DC-CIK就是这个范畴内至今还在流行的骗局）。 第二，关于PD-1/PD-L1抗体的相关知识，强烈推荐大家阅读这篇长文：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 。 第三，免疫治疗也不是万能的，免疫治疗也是会耐药的，耐药并不等于束手就擒，推荐大家读这篇旧文：重磅：PD-1耐药了怎么破？(文末有彩蛋)。 9 耐药：生命不息，打怪不止 很多病友都有一个体会，化疗、靶向药、甚至PD-1抗体，一开始都是有效的，体感好了，肿瘤标志物下降了，影像学提示肿瘤缩小了，但是往往好景不长，“突然“地某一天，病魔再次卷土重来、青面獠牙、凶神恶煞——这就是耐药。 好端端的，为什么会耐药？！！！！！ 淡定，其实终极的原因只有两个：肿瘤异质性、肿瘤进化。 所谓肿瘤异质性，就是“一龙生九子，九子各不同“，肿瘤从最开始的少数几个细胞不断繁殖、生长，这个过程就是不断生孩子的过程，虽然都是一个爹妈，但是几个兄弟姐妹能一模一样么，同卵双胞胎都是有不一样的地方的。一个几毫米、几厘米大小的肿瘤中，大约有几十亿、几百亿个癌细胞，本质上讲也是各不相同的，就像一个人类社会，虽然大家都是人，还是有共性的地方的（比如都有一个鼻子、两个眼睛、两条腿等），但这个世界上找不到两个完全一模一样的人。 肿瘤异质性已经够复杂的了，肿瘤居然还会进化？！是的，随着时间的推移，尤其是随着各种治疗手段的采用，肿瘤并不是一层不变的，而是每时每刻都在发生着变化。一开始肿瘤组织中有一定比例的癌细胞对某种治疗是敏感的，另外有一定比例的癌细胞对这种治疗是天然抵抗的，那么随着这种治疗的持续，敏感的那部分细胞都死了，而天然抵抗的那部分细胞不断繁殖、生长起来，自然过一段时间以后，肿瘤组织几乎全部都是抵抗的细胞了，耐药就发生了；还有一个因素，其实每时每刻，每个细胞都有可能在发生遗传物质的复制和细胞的分裂，说的直白一点，也就是癌细胞还在“传宗接代“，这个过程中有一定的差错率，那么即使你什么治疗措施都没有用，过一段时间肿瘤也会变成和原来不一样的肿瘤了，”每一天，都是新的自己“。 从上面的分析来看，几乎任何治疗都会产生耐药的。这话说的好绝望，那岂不是一旦得癌就没救了，那也不是！ 一来，魔高一尺，道高一丈。科学家和医生一直在努力，开发新药，升级打怪。 二来，人体的免疫系统是很给力的。如果有某种方式能激活机体的免疫系统，同时将肿瘤的负荷尽可能地降低，那么残余的一定数量的癌细胞尽管它也在变化，免疫系统有能力清除掉它们，从而让病人保持长久的稳定。PD-1抗体可以让20%左右的肺癌病人长期生存、CTLA-4抗体可以让20%左右的恶性黑色素瘤病人长期生存、PD-1抗体联合CTLA-4抗体甚至有希望让恶性黑色素瘤病人的5年生存率提高1倍以上。 先定个小目标，比如，让我们一起攻克癌症（傻不傻，这如果能实现，萝卜可以一个人可以领100次诺贝尔奖了，每年去领1次；但是，希望还是要有的，万一实现了呢？）！ 10 随访：常回家看看 肿瘤的治疗，是一个慢性而长期的过程，不是一锤子买卖；因此，定期回医院检查很重要。 这方面，有不少反面教材。某些明星、球员、商人、政客，之所以死于癌症，因为奔波于事业，没有定期复查和规律随访，是重要的原因。 每次回医院看医生的时候，我们并不希望你给我们送什么土特产、鲜花、锦旗之类的，我们更希望你能把看病需要的资料带齐全，同时做一个遵医嘱的好病人。那么，作为一个肿瘤医生，我们到底希望病人带哪些资料呢？这里萝卜“独家揭秘一下”： 1、上一次的出院小结/出院记录/病历本/病历摘要……总而言之，就是能反应病人得病以来诊治经过的详实、专业的记录。 2、近期检查：病理报告、PET-CT、CT、核磁、B超、骨扫描等。 3、近期的抽血化验：血常规、肝肾功、肿瘤标志物、凝血、电解质。 4、预备请教医生的问题，可以提前写在本子上。 5、如果资料很多，建议按照类别和时间线，整理好；做到医生提起某样东西，能很快找到。 如果能做到以上5点，那你一定是一个人见人爱的好病友（家属），祝您立刻马上肿瘤消退、顽疾痊愈！！！

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生），凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。 肠癌患者小严（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！），手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经去上班了。 肺癌患者墨飞（绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年），多线化疗之后耐药，偶然的基因检测发现了ALK突变，幸运的参见了克唑替尼的临床试验，平安度过了七年，前几天还在和咚咚客服聊天，状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗？真的有神的旨意吗？其实，这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻，确诊时只有34岁，而且有家族遗传的肿瘤史（父亲也是肠癌），很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族；这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型，基因突变频率比较高，而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者，MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者，30岁，没有家族遗传，MSI检测确定是MSS型，但是基因检测时发现有POLE基因突变；国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%，小严就抓住了这个机会，很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗，趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变，患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物，据说还有更先进的4代ALK抑制剂；如果当初不做这些检测，不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%，墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据，所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气，而是通过有效的科学方法，寻找更适合自身、更有效的治疗方案，也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代，每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案：有的患者可能会有很好的靶向药，有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展，将来也会有靠谱的个性化细胞治疗（比如基于neoantigen的细胞治疗）可供选择，我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势，肿瘤患者在有条件的情况下（指的是有肿瘤组织），可以积极的进行一些基因检测，很多检测医院就可以做，医院做不了的可以来咚咚，我们有准备好了一些基因检测套餐，比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因，乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测，黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走，或者不差钱的病友，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，希望能发现奇迹，得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝，比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含，只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人，谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件，谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在，咚咚帮你来圆梦！一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测，免费送！希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因，还有一些临床试验阶段药物对应的基因，当然，也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台，由第三方平台确保完全公平、公正的抽取！ 抽奖规则 抽奖平台：微博抽奖平台 抽奖时间：2017.3.28中午12:00 参与方式：扫描下方二维码，关注“咚咚肿瘤科”官方微博，转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求： 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的，或24小时未回复的，我们视为自动弃权，会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测！ 550基因检测能做什么？ 全面 除靶向药基因外，更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中，新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源，咚咚精选的基因检测公司，值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读，为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也会尽力帮助你们，我们可以报团争取优惠价，有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询！ 当我们遭遇走投无路的窘境时，常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神，自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候，自己就是神！而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说，或许我们就是他们身边的保护神！聪明的患者将命运交给自己，而不是交给运气！当现代科技能够提前预测，更好的帮助患者选择最佳方案，又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢？

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第3期，我们将对液体活检的三大标志物进行介绍，期望使您掌握液体活检三大标志物各自的优势、不足及应用范围。 ▼ 图：液体活检三大标志物。 肿瘤液体活检是一个广义的范畴，目前主要是利用血液中的标志物来反映肿瘤的特定信息。这些标志物主要包括CTC、ctDNA、外泌体（exosome）,今天我们就来简要介绍这三种标志物。 CTC：一整个肿瘤细胞 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC），是指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞。1869年，澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞，并率先提出了CTC的概念。 CTC数目往往很少，而血液中血细胞的数量则非常庞大（1ml血液中白细胞400-1000万个），要想检测CTC，关键在于根据CTC的物理学特征（大小、密度、电荷、可变形性）和生物学特征（表面抗原、侵袭性等），来实现CTC从血液中的识别和富集。 根据CTC往往比血细胞要大个点儿来识别显然不那么靠谱，然而利用抗原来识别也面临很多问题，需要预先知道要寻找的细胞的特异抗原，而且并非所有CTC都有着相同的抗原特征。如果设定的抗原特异性稍差，哪怕是99.99%的特异度，也会导致成百上千个白细胞掺入；而根据特定抗原来识别CTC的敏感性也是不容乐观，可能会错过大量不含有该抗原的CTC。 目前FDA和CFDA有批准的CTC检测产品，均是根据肿瘤细胞特定抗原对CTC进行计数，利用血液中CTC数目提示疗效、预后等信息。而CTC的富集和后续分析，目前还很少有应用，一是技术难度大，更重要的是少数几个CTC很难完整反映肿瘤完整的信息。 ctDNA：带有肿瘤信息的DNA片段 循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA），是指肿瘤细胞释放的，带有肿瘤信息的DNA片段，是血浆游离DNA（cell free DNA，cfDNA）的一部分。 我们所说的ctDNA检测，实际上检测的是全部的cfDNA，再从中分析肿瘤特异的基因变异，也就是说利用肿瘤变异特征来代表其中的ctDNA。ctDNA在cfDNA中的比例波动范围较大，0.01％～90％，受肿瘤分期、转移等影响，大部分在千分之几的数量级，导致cfDNA中能检测到的肿瘤突变频率很低，有研究表明半数以上突变频率在0.4%以下。 因此，ctDNA的检测需要技术灵敏度较高，目前比较适用的技术包括数字PCR技术和结合单分子编码的NGS技术，灵敏度分别可以达到0.01%和0.05%左右。对于晚期肿瘤，敏感性均可达90%以上，可以进行靶向药物指导、疗效监测、耐药监测等分析。但早期肿瘤由于释放的ctDNA少，检出率仍比较低，用于早期筛查尚不成熟。 外泌体：肿瘤细胞的“twitter” 外泌体（Exosome），是一种能被大多数细胞分泌的微小膜泡，具有脂质双层膜结构，直径大约40-100 nm。最近几年，人们发现这种微小膜泡中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能作为信号分子传递给其他细胞从而改变其他细胞的功能。研究发现肿瘤细胞释放的外泌体的量较大，这些外泌体与肿瘤的发生、发展、转移以及抗药性具有一定的相关性。因此，可以利用肿瘤细胞释放到血液中的外泌体，检测其中特异的蛋白和非编码RNA等，来分析肿瘤相关的信息。 外泌体的分析主要对象是其中的特异性RNA和蛋白。例如，有研究发现胰腺癌病人血清中GPC1（glypican-1）阳性的外泌体占比显著增高；另有研究者发现，肿瘤会释放携带高水平miR-122的囊泡来营造适合肿瘤转移的土壤，这暗示着肿瘤外泌体中miR-122可能是一个潜在的标志物和药物靶点。 虽然外泌体应用的前景广阔，但目前仍处于研究阶段，其提取、纯化的技术难度较高，对于外泌体中具体标志物的选择，还需要科研上有更多成果的支持。 CTC、ctDNA与外泌体的比较 CTC，ctDNA 和外泌体虽然都是液态活检的检测对象，但各有特色。从本质上来说，CTC，ctDNA 和外泌体，这三者的特征和用途有较明显差异，可以相互补充。下面是三种方法优劣势及应用的比较： 由于肿瘤DNA水平变异研究得最为成熟，而测序技术的发展也为ctDNA检测提供了技术手段。因此，目前ctDNA的应用最为成熟，尤其是在指导用药方面，ctDNA有无可比拟的优势！ -END- 往期回顾 【液体活检口袋书第1期】液体活检是什么？靠谱吗？有前途吗？ 【液体活检口袋书第2期】它绝非仅是组织活检的替代品 参考文献 Zhang W, Xia W, Lv Z, Ni C, Xin Y, Yang L, Liquid Biopsy for Cancer: Circulating Tumor […]

  海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。     第2期，我们将对液体活检的优势进行介绍，期望能使您认识到液体活检的重要意义，它绝非仅仅是无法进行组织活检时的替代选择。   ▼   图：液体活检不仅省时、易得、将痛苦和风险降至最低，更重要的是它能全面地反映肿瘤的状况，这是组织活检无法做到的。       无创   液体活检最显而易见的优势，就是无创。组织活检对于一些不适合手术的患者，就需要进行穿刺活检。然而存在肿瘤的位置较为特殊不适合穿刺，或者患者对于穿刺不耐受的情况，而且更严重的是，穿刺会对肿瘤进一步刺激，容易激发癌细胞的快速增长或诱发转移。这些情况下，液体活检是组织活检的替代方案，然而，液体活检的优势绝不仅仅是这一点而已哦。   图：人类心脏与肺之解剖。当肺部肿瘤生长在靠近心脏的位置时，进行穿刺活检有较大风险，此时可选择以液体活检代替。   临床手段无法检测到肿瘤组织的情况   组织活检主要依赖于影像学检查，然而当肿瘤刚刚发生或治疗后存在残留等情况时，影像学往往难以发现端倪。而血液中却可能存在一些蛛丝马迹，例如肿瘤细胞释放的DNA片段或外泌体等，从而实现肿瘤早期筛查以及术后的复发风险预测等。   早期筛查，是针对健康人群，通过液体活检标志物来预测肿瘤的发生，做到肿瘤的早发现早治疗。目前重点研发的标志物包括ctDNA突变模型、ctDNA甲基化、cfRNA、外泌体等。不过，液体活检进行肿瘤早筛技术上还不成熟，主要原因是早期肿瘤释放的标志物极少，检出率很低，其应用还需要一定的技术突破才能实现了。   实时反映病情变化   也许有人会有疑问，液体活检标志物会不会像抗体一样能够长期存在？是否会出现肿瘤治愈数年后依然能够检测到肿瘤释放的DNA等物质的情况，导致不能反映肿瘤实时的情况呢？   事实上，液体活检标志物的半衰期很短，例如有研究表明ctDNA的半衰期不足2小时，这使得其可以精确反映肿瘤实时信息，达到指导用药、疗效和耐药监测等目的。     图：术后不到30小时，ctDNA便无法检测到了。半衰期短的特点使得ctDNA反映的都是最实时的状况。   实现动态监测   液体活检由于其灵活无创的特点，可以实现对于复发、疗效或耐药的动态监测。影像学的提示往往会滞后，并且仅能显示肿瘤形态的变化，对于肿瘤内部如不同亚克隆间的消长无法分析，而且频繁的检测也有辐射带来的危害。   液体活检往往能够更早提示肿瘤的变化，而且能够提示更为丰富的信息，提前预知复发，根据基因信息动态分析敏感和耐药克隆的变化，及时提示改变用药方案。有研究表明，ctDNA等标志物能够比影像学和CEA等蛋白标志物更准确地反映肿瘤的情况。例如Dawson SJ等就在乳腺癌病人中发现，CTC和ctDNA比蛋白标志物更加灵敏。     图：相比于传统的蛋白标志物CA15-3，ctDNA和CTC的变化更加灵敏。   克服肿瘤异质性   肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤内出现不同的亚克隆，亚克隆间生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面都存在差异。而对于癌细胞已经发生转移的患者而言，不同病灶间的差异会更加明显。   图：肿瘤的异质性。我们必须认识到，肿瘤组织并不是单纯、均一的。如同一个社会中存在各式各样的人，肿瘤组织中也存在各式各样的亚克隆。   这种异质性会导致组织活检出现假阴性，而血液是全身循环的，能够更全面地获取肿瘤信息。如果检测技术灵敏度足够高，液体活检能够达到比组织更高的敏感性，例如Lanman RB等就通过上千例样本检测发现，ctDNA检测敏感性85.0%，高于组织活检的80.7%。如果结合组织活检和液体活检，则可进一步提高阳性率，使更多患者获益。   所以，液体活检绝不仅仅是组织活检无法进行时的替代品，而是能够将基因检测引入肿瘤早期筛查和动态监测的革命性技术！在指导个体化用药方面液体活检也能以其全面、灵活和无创的特点，成为组织活检的良好补充。   往期回顾 […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第1期，我们将对液体活检进行概括性的介绍，期望能使您对液体活检有大体的印象。   ▼ 图：卢煜明。堪称液体活检的开山鼻祖。     从煮方便面中得到的灵感   提到液体活检，让我们从它的发现历程说起。上图这位香港中文大学的教授在2016年不仅获诺贝尔生理学或医学奖提名，更成为了被称为“中国诺贝尔奖”的未来科学大奖首届得奖者。他叫卢煜明(Dennis Lo)，被誉为“无创产检之父”。   卢煜明早年在牛津大学做医学生时，知道孕妇要做很多检查，其中一项就是抽胎儿羊水做监测。这项手术有0.5%的流产风险。他当时就想有没有办法从孕妇的血液中找到胎儿的细胞，这样就免去抽羊水存在的风险。1997年，在英国学习、生活了13年的卢煜明回到中国香港，正式开始NIPT技术的研究。偶然地，他从煮方便面的时候获取灵感，把血浆煮沸后，在孕妇血液中找到胎儿DNA，从而发明了无创DNA产前诊断（Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT），孕妇产检时不必再使用风险较大的羊水穿刺技术。   图：无创产检。抽母亲的血，查孩子的DNA。   在“煮面”发现DNA后，卢煜明的想法应接不暇，他设想将来把胎儿和癌症的检测进行 “嫁接”。这是从他收治的一个案例得到的启发。   一名孕妇想通过NIPT技术看自己的胎儿是否健康。在检查她的血液后，发现有很多不正常的染色体不是源于胎儿，而是淋巴细胞。最后发现这个孕妇其实患有淋巴癌。在经过一段时间治疗后，血浆检查不再发现这个信号。   “为什么不通过检测血液中癌细胞DNA的含量、动态变化及其他特质来诊断是否癌症呢？”在相同的理论支持下，他当时就决定把癌症和胎儿研究同时做。这一技术，现在被称为“癌症的液体活检”。   液体活检是一门体外诊断技术   液体活检（liquid biopsy），作为体外诊断的一个分支，液体活检就是通过血液或者尿液等体液对癌症等疾病做出分析诊断。目前液体活检主要应用领域是肿瘤的血液检测，即利用血液提示肿瘤发展进程及抗药性等信息，指导个体化精准治疗。与现有肿瘤检测方法相比，液体活检无侵入性、可频繁多次检测及快速反应能力均体现出显着的优势，应用发展潜力巨大。   图：经皮肺组织活检。具有一定风险，需要由经验丰富的医生操作，患者会承受一定的痛苦。     图：液体活检。无痛苦，可重复取样，实时监测疾病动态。   潜力巨大的新兴市场   JP 摩根将液体活检分为早期筛查、诊断分型、药物伴随检测、患者病情检测4 个细分领域，预计全球市场潜力为230 亿美元；高盛也将液体活检应用分为4 个领域，预计其在美国的市场潜力可达到140 亿美元，并预测该市场需要5-15 年才能完全成熟。液体活检领域的专家卢煜明也表示“癌症液体活检未来市场约400 亿美元。根据公开资料上不同机构的预测，我们可以看到，未来液体活检将有百亿美元的市场空间，其中肿瘤的早期筛查占比最大。”     图：液体活检是一个新兴市场，具有巨大的市场潜力。   液体活检克服了组织活检的局限性   液体活检之所以受到越来越大的重视，是因为科学家发现在癌症的诊断和治疗过程中组织活检技术有一定的局限性。主要表现为：肿瘤具有异质性，对于癌细胞已经发生转移的患者而言，仅仅取某个部位的肿瘤组织，并不能反映患者的整体情况，但对所有的肿瘤组织都取样检测又不切实际；某些患者自身的情况决定了他不适合做组织活检；受到手术的扰动之后，有些肿瘤有加速转移的风险；组织活检的滞后性对患者的治疗也是不利的。   图：人们往往以为，肿瘤细胞就像是左边机器中的白球，稳定，均一。实际上肿瘤细胞具备高度异质性（多样性），这就意味着一次组织活检能获得的一小部分肿瘤细胞不能代表整个肿瘤的情况，就像从右边的机器随机喷出的球一样。液态活检克服了这个问题。   而液体活检技术的出现，在理论上能够解决了上述问题，能够更全面、更便捷地进行肿瘤检测，而且可以实现动态监测和早期筛查。这也是液体活检技术被《麻省理工大学科技评论》评选为“2015年十大突破技术”的原因。   图：以肺癌为例，液体活检能实现的目标有至少5个：复发监测，治疗效果监测，个性化治疗，靶向治疗用药指导，发现新的治疗靶点。   液体活检，检的是什么？   液体活检主要检测物包括检测血液中游离的以下物质： […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第4期，我们将对ctDNA的发展史进行介绍，期望使您理解ctDNA在液体活检中占据重要地位的原因。 ▼ ctDNA作为现在液体活检最重要的标志物，从其发现到进入临床应用都经历了哪些过程呢？今天就跟大家分享一下ctDNA研究和应用的历史。 首先为大家展现一个timeline，简要地囊括了ctDNA发展史上的重要事件。 1948年 Mandel和Metais发现血浆中存在游离的核酸分子。 1977年 Leon等人发现，肿瘤患者的血浆游离DNA水平要明显高于健康人群，据此推测游离DNA与肿瘤相关。 1989年 Stroun和colleagues报道肿瘤患者的cfDNA中部分来源于肿瘤细胞。 1994年 第一次利用PCR方法在胰腺癌患者血液cfDNA中检测到了KRAS突变，该突变与肿瘤组织中检测到的一致。 2008年 Diehl F.等对18名肠癌患者的ctDNA进行了跟踪，利用BEAMing技术检测APC、KRAS、TP53、PIK3CA等基因热点突变，发现ctDNA突变率随着治疗过程变化，变化趋势与肿瘤负荷及CEA浓度呈正相关。 2012年 Forshew T等人与Michael W等人分别发表文章，利用分子标签的原理过滤NGS中的PCR错误和测序错误，能够显著降低背景噪音，从而提高NGS检测灵敏度，使之适用于cfDNA中超低频突变的检测。 2014年 欧盟EMA批准利用ctDNA检测EGFR突变用于易瑞沙的伴随诊断，标志着ctDNA正式临床应用。 2015年 《非小细胞肺癌(NSCLC)血液EGFR基因突变检测中国专家共识》于《中华医学杂志》上发表，补充了如果肿瘤标本不可评估EGFR基因状态，则可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估。 2016年 非小细胞肺癌NCCN指南中添加了液体活检推荐。 通过这条时间线我们可以看到，ctDNA有着数十年的历史。接下来就为大家详细解说，它是如何从孟德尔的发现一路走进NCCN指南的。 cfDNA的发现 血中游离DNA简称cfDNA（Cell-Free DNA），是指循环血中游离于细胞外的部分降解了的机体内源性DNA。 早在1948年，比DNA双螺旋结构发现还早6年的时候，Mandel和Metais就发现血浆中存在游离的核酸分子；1977年，Leon等人发现，肿瘤患者的血浆游离DNA水平要明显高于健康人群，据此推测游离DNA与肿瘤相关。但由于缺乏高灵敏性和高特异性的实验方法，导致有关血中游离DNA与疾病相关性的研究在较长时期内进展缓慢。直到有效分离游离DNA技术的出现，和特殊荧光染料与PCR技术相结合的检测技术的应用，才使这一领域的研究得到了较迅速发展。 ctDNA作为肿瘤标志物地位的确立 1989年，Stroun和colleagues报道肿瘤患者的cfDNA中部分来源于肿瘤细胞；1991年, Sidransky等人研究表明，膀胱癌患者尿沉渣中DNA携带有TP53突变，提示了可以利用基因分析来检测cfDNA；之后陆续在结直肠癌、胰腺癌及肺癌等患者的粪便和痰样本中检测到了KRAS突变。1994年, 第一次利用PCR方法在胰腺癌患者血液cfDNA中检测到了KRAS突变，该突变与肿瘤组织中检测到的一致。也就是说，cfDNA中携带肿瘤特有突变的那一小部分DNA，确确实实是由肿瘤细胞释放出来的。 此后，人们认识到cfDNA中的肿瘤相关突变是肿瘤特异性的标志物，并称这些携带肿瘤特征的cfDNA片段为循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）。 技术革新促进ctDNA研究爆发 测序技术限制着ctDNA的研究发展。直到2000年前后，高灵敏度技术开始出现，ctDNA的研究开始爆发。 随着更高灵敏度的数字PCR（digital PCR，dPCR于1999年出现）和BEAMing技术（于2006年出现）的应用，ctDNA的研究逐渐增多。2008年，Diehl F.等对18名肠癌患者的ctDNA进行了跟踪，利用BEAMing技术检测APC、KRAS、TP53、PIK3CA等基因热点突变，发现ctDNA突变率随着治疗过程变化，变化趋势与肿瘤负荷及CEA浓度呈正相关。 然而，dPCR和BEAMing虽然检测灵敏度高达0.01%，但其检测范围仅局限于少许位点，往往需要先对肿瘤组织进行测序挑选特定位点，再进行后续监测，严重限制了ctDNA研究的广度。 单分子编码技术的建立是ctDNA发展史上的一个里程碑。 2012 年，Forshew T等人与Michael W等人分别发表文章，利用分子标签的原理过滤NGS中的PCR错误和测序错误，能够显著降低背景噪音，从而提高NGS检测灵敏度，使之适用于cfDNA中超低频突变的检测（关于这一技术我们会在下一期详细说明）。从此，基于分子标签原理的NGS检测成为ctDNA研究最强大的工具。由于NGS检测范围广的特点，拓展了ctDNA的应用场景，使之可以不局限于特定位点突变频率的检测，还可以进行数十上百个基因的广泛筛查，从而可以应用于药物靶点检测、耐药机制分析、早期肿瘤筛查等方向，ctDNA研究也迎来了爆发期。 2016年ASCO上，美国Guardant Health发布了史上最大规模的ctDNA检测研究结果，其Guardant360平台检测了15191例病人的17628份血液标本和398位病人的组织标本，结果发现，在83%病人的血液中能够检测到ctDNA，血检结果对肿瘤的诊断准确率可高达87% （336/386），若血液检查和组织活检相差六个月内，血检和活检的一致性可高达98%。 ctDNA逐渐走入临床应用 “若组织活检不可重复实行，应考虑进行血浆活检。”——NCCN指南，2017年第4版，非小细胞肺癌。 随着ctDNA研究的逐渐成熟，利用ctDNA进行临床检测也逐渐受到了认可。2014年9月，欧盟EMA批准利用ctDNA检测EGFR突变用于易瑞沙的伴随诊断，标志着ctDNA正式临床应用。2015年12月，《非小细胞肺癌(NSCLC)血液EGFR基因突变检测中国专家共识》于《中华医学杂志》上发表，补充了如果肿瘤标本不可评估EGFR基因状态，则可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估。2016年6月，美国FDA批准罗氏cobas […]

作者：芒果 咚咚肿瘤科即将上线的医生会诊服务，目前已有两位幸运的咚友提前体验了一番，体验的反馈非常好。经当事人同意，我们将简单分享这位咚友的会诊经历（为保护个人隐私，以下内容中使用化名：张先生）。 张先生在今年2月底获得了咚咚医生会诊服务的体验机会，当时他与咚咚客服联系，希望将会诊安排在十天以后，等待医院最新的检查结果。为了更好的服务咚友，给予患者最新、最及时的治疗建议，我们同意了张先生的要求，并将会诊的时间按需求顺延改期至3月9日。 咚咚医学部在此期间开始了全面的准备工作，收集并整理了患者的病历情况，按照咚咚医学部格式进行了录入和归档，便于医生查阅和后期调取。患者属于肺腺癌，在进行会诊前，我们要求完成必要相关检查，并提交相应病历资料，包括： 血液化验：血常规、血生化、肿瘤标志物等。 影像学检查：胸部CT、核磁共振、骨扫描等。 病理学检查：组织、细胞学病理检查，特异基因检测等。 出院小结：入院诊断、出院诊断、检查体征等。 咚咚也在此简单介绍下患者情况，51周岁，15年2月份CT显示右肺尖及中叶有结节影，大者直径约10mm；颈部彩超发现右侧颈部有多个低回声结节，串珠样排列，大者1.7cmX0.7cm；15年3月份活检穿刺确诊肺腺癌3a阶段，发现癌细胞转移至颈部淋巴结；当月基因检测21号突变，当月3月份开始服用印度易瑞沙，15年7月份CT复查肺部病灶消失，服用易瑞沙期间未服用任何其他药物。最近一年的肺部CT观察不到病灶，显示右肺中叶少许索条影及薄壁高透光区，其他均无异常。 医生会诊服务是根据患者的实际情况来针对性的选择匹配的医生服务。本次患者为肺腺癌，首先安排了一位肺癌治疗经验非常丰富的肿瘤医生主导会诊，同时由于患者一直服用靶向药，所以另外特别选择了内科擅长靶向药治疗的医生，同时配合一位影像科的专家教授进行影像分析，三位医生各有优势且十分匹配患者实际情况。 在经过详细的分析确定医生会诊的阵容后，咚咚医学部将患者的全套病历分别发送给医生们查阅。在所有医生都提前阅读完病历，并确认无需补充其他资料的前提下，我们将三位医生加入到本次会诊的微信群。 与此同时，考虑到家属都非常关心患者的情况，我们也主动询问了张先生，是否需要再添加另外一位家属加入到本次讨论中来，方便家属与医生都能更好的沟通。张先生邀请了另一位家属后，确认患者家属、医生及客服都确认入群后，本次医生会诊服务正式开始！（医生会诊服务共有48小时的时效，而开始时间从医生、患者、客服都全部入群后正式开始计算。） 以上内容是会诊服务开始前，咚咚医学部需要提前为咚友们提前做好的基础准备工作，所有的准备都是为了更好的服务咚友，让咚友们收获到最迫切需要的医生指导。而接下来，医生们的正式沟通开始，患者及家属都可以针对性的提问，医生们将以各自领域的优势，共同服务，提出最佳治疗方案！ 会诊服务正式开始，张先生提出了自己目前最担心的问题，主要是母亲目前最佳的治疗方案；还有因十分担心易瑞沙耐药，如何尽可能的控制病情避免耐药复发；而如果耐药以后下一步的方案如何规划……等等，三位医生都及时、详尽的提出了专业的指导意见。 影像专家教授针对张先生提交的CT，耐心解释了空泡影和条片影的情况，同时对CT中肝内的情况初步判断为囊肿，同时也建议定期复查、增加腹部和颈部彩超，保持关注和定期监测。不仅如此，张先生也与医生们探讨了最新的国际研究情况，主导本次会诊的医生非常熟悉最新医学动态及最新药物的权威者，及时提出了自己的建议，让患者能够更明确、及时的得到最适合匹配的方案。而对于靶向药的治疗问题，医生也给出了权威的建议和理由。 以下是医生建议的部分内容： 由于目前会诊已结束，医生已移出群聊，人数暂为3人 经过48小时的详细沟通，医生们为张先生提出了全面的指导和建议，相信张先生对治疗方案也有了更清晰的认识。医生们再次与患者确认是否还有其他疑惑，在医生们确认疑问已经回复完毕后，且再三叮嘱相关的治疗意见后，医生才正式退出本次群聊。同时，患者仍可以继续保留查看微信沟通记录，不影响后期的查阅和回顾。 张先生感受：会诊服务绝对超级推荐，有三位咚咚的专家医生，因为在青岛医疗条件算不上好，作为患者家属我憋着一肚子疑问想知道答案，在山东找了好多专家均得不到我想要的解答，大多数医生连靶向药都没有了解透彻，经过此次服务，我的大多数问题得到了完美解决，让我知道了目前的患者状态及后续的治疗建议；咚咚推出的会诊服务可以免去我们舟车劳顿、排队挂号之苦，希望咚咚可以做的越来越好。 会诊服务的治疗过程就跟大家分享到这，可能大家也十分关心费用等问题。目前医生会诊服务的定价为：600元起/次（具体金额根据出诊专家确定），同时为了保证医生联合会诊的质量，每周接受联合会诊不超过3例，售完即止。有意向的咚友们可以联系客服咨询，该联合会诊服务全新上线，我们期待咚友们提出宝贵的建议，让咚咚继续优化和完善我们的服务，相信咚咚会为大家做的更多、更好！

最近，液体活检十分被看好，从美国癌症早筛公司Grail宣布9亿美元B轮融资落地，到国际顶尖期刊的研究报道，无论是市场还是科研，均给液体活检的发展带来了好消息。   近日，张鹍教授团队在《NatureGenetics》上发布最新力作——世界首创高通量甲基化无创检测新技术，未来可以用于癌症无创早筛与溯源。该技术利用癌症标记物和组织特异性CpG甲基化模式的双重信号来检测和定位癌症。   此外，Nature上最近刊发了多篇关于液体活检的综述，描述了液体活检在肿瘤领域的应用现状，认为基于ctDNA的液体活检应用前景十分宽广。     1. 液体活检到了成年期   2017年2月22日《NATURE REVIEWS CANCER》发表了一篇题为《液体活检到了成年期：迈向循环肿瘤DNA》的综述（Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA）。该综述通过结合将近250篇已有文献，认为当前是十分令人兴奋的过渡时期，因为ctDNA已经开始应用于临床，尽管游离DNA生物学还有很多尚未解开的谜团。当前也是评价ctDNA分析方法的适当时期，是时候考虑将其应用到肿瘤个性化研究中。   如今临床上紧迫需要新的肿瘤分子诊断工具。传统的抽样方法如穿刺活组织切片除了具有创伤性，还难以获得足够多且高质量的样本用于基因组分析，并且还可能因为遗传异质性而导致采样偏见。疾病的检测和监测往往依赖于体内的流体标记物，而成像检测往往会使患者暴露于电离辐射中，并且这种方法无论在时间还是在空间上的分辨率都是有限的。   ctDNA的近期研成果突出了其在疾病管理各个阶段中的应用潜力，主要包括通过分析ctDNA来量化疾病负担以及分析癌症基因组。基因组学和分子生物学技术的发展扩大了ctDNA潜在的应用范围，包括在研究以及癌症管理上的应用。   理论研究也已经证实了ctDNA在疾病预测、分子分析以及疾病监测上的潜力。PCR技术和高通量测序技术的可用性及可靠性的提高，促进对新型高灵敏度ctDNA的应用力度，同时还生成大量的临床数据集，帮助人们更好地理解cfDNA和ctDNA的起源。     2. 将液体活检整合到癌症管理中   2017年3月2日，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志也发表了一篇液体活检综述，题为《将液体活检整合到癌症管理中》《Integrating liquid biopsies into the management of cancer》。除了血液，其他体液如尿液、唾液、胸腔积液、脑脊液也包含肿瘤衍生的遗传信息。该综述研究了如何使用不同形式的液体活检来指导临床护理，以及最终如何将它们纳入到临床实践中。ctDNA中的分子信息可以进一步补充CTCs（循环肿瘤细胞）、RNA、蛋白质以及外泌体所提供的信息，基于ctDNA的液体活检也是本综述强调的重点。   在癌症发展和治疗过程中，肿瘤细胞的多个亚群体相互竞争，选择压力促进了主导亚克隆的形成，它们是复制以及传播最为熟练的群体，也最不容易治疗。目前手术或组织活检是分析实体肿瘤分子剖面的主要手段，然而这种方法受抽样偏差，仅仅能提高肿瘤异质性的“快照”，并且样本不能重复获取。ctDNA已被证明与肿瘤实时变化密切相关，对分子病理学和临床肿瘤学具有重要的影响，可用来评估耐药性、监测治疗反应以及量化微小残留病灶。   目前，液体活检主要以ctDNA、CTC及外泌体作为肿瘤诊断的生物标志物，那么这三者在具体应用中到底有什么区别呢？我们来看看下表。     本表格翻译自综述原文，表中“Yes”表示方法可行，或者有研究可参考；“No”表示方法不可行或者没有研究可参考。     3. 液体活检已经走进临床应用   Nature上的综述通过分析大量文献，认为液体活检在临床肿瘤学中十分具有应用潜力，尤其是基于ctDNA的液体活检。近年来，基于ctDNA的疾病诊断以及预后判断取得了显著的研究成果，ctDNA检测也成为了实现肿瘤精准治疗最为有力的技术之一，其在肿瘤早期筛查研究中的应用也开始普遍起来。 […]

作者：菠菜 今天来说一下这个全新的抗癌药——IMMU-132，又叫sacituzumab govitecan，属于抗体偶联药物（ADC）。IMMU-132杀瘤的路子很野，效果很不错，很值得期待。其实上，早在2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位。 3月16号，Immunomedics公司宣布了IMMU-132针对难治的三阴乳腺癌的重磅2期临床数据：在复发难治的三阴乳腺癌患者中，IMMU-132的有效率高达30%，69.5%的患者肿瘤都出现了缩小，中位总生存期高达16.6个月。具体的临床数据如下[1]： 上图一共66个蓝色柱子，代表66位患者；柱子向上代表肿瘤增大，柱子向下代表肿瘤缩小。可以看到，大部分的患者肿瘤都有缩小。 这个二期临床试验一共招募了69位三阴乳腺癌患者，这些患者平均接受过至少5种药物治疗之后失败，绝对是非常棘手的患者，能在这些患者里面能取得30%的有效率，不容易。这个临床研究的负责人是麻省总医院的Aditya Bardia博士，他认为：从疗效、响应持续时间和安全性来看，IMMU-132真的非常值得期待。 必须一提的是：69名患者里面有4位进行过PD-1抗体治疗，结果无效，但是用了IMMU-132之后3位患者都有效。这说明IMMU-132和PD-1抗体是完全不同的抗癌策略，以后这两种药物联合或许会有1+1>2的效果，值得期待。医药相关人士认为：IMMU-132有望凭借这次的临床数据获得FDA的加速批准上市。 跟一般的抗肿瘤药物相比，IMMU-132确实不太一样，可以简单认为它是集靶向治疗和化疗于一体的全新药物。 我们知道，杀死肿瘤细胞的药物有很多，包括化疗药、靶向药和免疫治疗药物。 化疗药可以直接杀死肿瘤细胞，疗效立竿见影，不过也是杀敌1000自损800，容易误伤正常细胞，比如免疫细胞，所以化疗之后患者的白细胞都会很低，副作用很大；乳腺癌常用的赫赛汀可以直接抑制HER-2过表达的肿瘤细胞的增殖，让肿瘤缩小；以PD-1抗体为代表的免疫治疗药物可以通过调动患者的免疫系统，通过免疫细胞特异性的杀死肿瘤细胞。 IMMU-132这个药实际上兼具靶向药和化疗药的功能。IMMU-132有两部分组成：Trop-2抗体 + 细胞毒性药物SN-28。Trop-2是很多肿瘤细胞都会表达的蛋白，比如乳腺癌、肠癌和肺癌，Trop-2抗体会特异性的结合到这些肿瘤细胞表面；SN-28跟化疗药物伊立替康很像，是一个毒药，可以直接毒死癌细胞。 所以，肿瘤患者使用了IMMU-132之后，Trop-2抗体就像一个眼睛一样去寻找表达Trop-2的肿瘤细胞并且结合上去，然后SN-28就可以直接毒死肿瘤细胞。 2016年ASCO年会，研究人员公布了IMMU-132针对非小细胞的临床数据：招募了45名转移的NSCLC患者，有效率31%。 除了三阴乳腺癌和非小肺癌，IMMU-132也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据，我们后续还会持续关注。希望IMMU-132可以为更多肿瘤患者带来希望。 参考文献： [1]Bardia, A., et al., Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016708297. [2]http://meetinglibrary.asco.org/content/163268-176

作者：萝卜 肺腺癌的病人，相对而言是幸福的，因为有太多的药物可以选择，其中就包括十几种靶向药；比如，上个月，内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药，阿法替尼（小名2992），详见：终于等到你！肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来，有EGFR敏感突变的病友，就有四五种靶向药可以选择：第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小，唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此，这里面蕴含着一个巨大的危机： 那些很早就“吃螃蟹”，用上第三代靶向药，比如AZD9291的病友，一旦耐药以后，怎么办？ 这的确是一个非常棘手的问题，四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺，道高一丈；不断升级打怪呗。 这个思路，是最自然的，也是最合理的。事实上，全球的顶尖药企，一直在朝着这个方向努力，比如去年的5月，诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物，EAI045；对有C797S突变的耐药病人，在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%，因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”；详见：吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 这篇科普文章发出来以后，引起了巨大的轰动，累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评，蔚为壮观。 然而，诚如上面这位热心网友所言，这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊，目前已经停止研发，萝卜和所有的病友一样，对此感到十分遗憾。 但是，我们坚信，科学是不断进步的，人类攻克癌症的决心是永恒的，只要不轻言放弃，希望总是存在的。 这不，昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》，模仿上述思路，报道了一个令人眼前一亮的解决方案：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！ 为什么说令人眼前一亮呢，因为爱必妥是早就上市的老药；brigatinib虽然没有上市，但是用于有ALK基因重排的肺腺癌，数据惊艳，副作用较小，已经提交了上市申请——也就是说，这是两种安全性已经得到初步的验证，而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外，细心的咚友或许还发现了一个问题： 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么，怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试？这群科学家疯了，还是萝卜医生写错了！ 这正是科学和医学的美妙之处，很多时候，都是踏破铁鞋无觅处，柳暗花明又一村。过去的六七年里，世界各地的制药企业，尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合，看看能否攻克这个EGFR C797S，结果都失败了，去年眼看着要成功了，结果副作用很大。这回，科学家无心插柳，发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物，恰好可以用来对付这个难缠的恶魔，如果这个结果，得到了临床数据的支持，岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话，下面让萝卜隆重介绍一下，Brigatinib联合爱必妥，治疗9291耐药的肺癌，到底疗效如何；看图说话： 图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。 我们发现：除了Brigatinib联合爱必妥（红线）组，其他组都是失败的，肿瘤体积随着时间推移不断增大，而红线组，肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定，甚至略有缩小。红线组，萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线，空白对照组，也就是啥药也不给，10天以后，存活的小鼠是0%，也就是全部都死光了；其他的治疗组，到60天的时候，存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右，也就是绝大多数小鼠都死掉了；唯一的例外：Brigatinib联合爱必妥（红线）组，到了第60天的时候，这一组的小鼠，存活率100%。可能有人会说， 60天，才两个月，有啥了不起，但是相对于小鼠的寿命而言，这是很长的时间了；等比例换成人类寿命，可以这么说，Brigatinib联合爱必妥治疗以后，病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待，这个药物组合早日投入临床试验，带给肺癌患者更多的福音。 警示：上述新药组合，尚处于动物试验阶段，在人体内，有效性未知，病友要理性看待，谨慎模仿！

作者：菠菜 今天，史上最牛逼的靶向药巨头阿斯利康公布了一个重磅的临床数据：铂类化疗有效的卵巢癌患者使用BRCA抑制剂——Olaparib（中文名奥拉帕尼）作为维持疗法，无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而使用安慰剂组的患者PFS只有5.5个月，提高了接近6倍，有点逆天。   卵巢癌是女性第五大易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段。不过，对于有BRCA基因突变的患者来说，还可以有BRCA抑制剂可用，效果非常好，包括已经上市的Olaparib和正在临床的Niraparib。 早在2014年，FDA就加速批准了Olaparib上市，针对的是至少3次化疗治疗失败晚期卵巢癌患者。二期临床数据显示，这类患者使用Olaparib的有效率34%。必须一提的是，另外一个BRCA抑制剂Niraparib可以将晚期卵巢癌患者的无进展生存期提高3倍，堪称神药。具体参考这里：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 今天Olaparib的这个数据针对的是铂类化疗有效的患者，具体来看看临床设计和数据。 临床设计：这个全球多中心的三期临床试验一共招募了295名BRCA1或者BRCA2突变的卵巢癌患者。一般的临床试验都是招募肿瘤进展的患者，这个临床不一样，这295名患者都是经过至少两次铂类化疗而且有效的，肿瘤缩小至少30%或者完全消失，然后继续使用奥拉帕尼或者安慰剂作为维持治疗。 临床数据：对于使用安慰剂组的患者，无进展生存期是5.5个月，而对于使用奥拉帕尼的患者，无进展生存期是30.2个月（独立的数据审查小组的数据，不过试验医生的数据是19.1个月）。具体的临床数据如下： BRCA基因突变的患者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率很大，有家族遗传史的患者家属应该及时检测，具体参考这里：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 参考文献： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/lynparza-phase-iii-solo-2-data-demonstrate-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-14032017.html

作者：萝卜 为什么美国的科学技术，包括医学，比中国先进那么多？那是因为中国人睡觉的时候，美国人都在拼命工作！^_^ 这不，昨天晚上，当中国人民还在睡梦之中，美国FDA又批准了一个重磅新药上市：CDK4/6抑制剂，ribociclib，小名LEE011，商品名Kisqali，暂无官方的中文名；与来曲唑联合，作为绝经后激素受体阳性、Her2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗。 这个药疗效如何呢？与来曲唑单药疗法相比，Ribociclib联合来曲唑作为乳腺癌一线治疗方案能够降低44%的死亡风险。这个结果其实去年底就已经公开发表在了最顶尖的NEJM杂志上：招募了666名患者，联合用药组中位无疾病进展生存时间为25.3个月，单药组是16.0个月；联合用药组的客观缓解率是53%。随访18 个月后，联合用药组无进展生存率为 63%，单药组为 42.2%……有图有真相： 上面的紫色线是联合组，下面的蓝色线是单药组 严重的副作用方面，主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少59.3%，白细胞减少21%，经积极处理都可以改善。 应该说，这类药物还是很牛逼的，能大幅度提高有效率，延长患者的生存期，副作用又是可控的，因此三期临床试验的数据一公布，3个月不到，FDA就批准这种方案作为首选的治疗方案了；而且，估计这个药会大卖。 因为，事实上，这并不是第一个上市的CDK4/6抑制剂；和刚刚上市的这个药，作用机制几乎相同的，还有另外两个药，其中palbociclib（帕博西林）去年就已经上市了，萝卜也曾于第一时间给大家介绍过：[原创] | Palbociclib:乳腺癌的重磅新药；另外一个是等着被批准上市的Abemaciclib。上市不到10个月，帕博西林已经卖了21亿美金了，可以说是被欧美的乳腺癌患者疯抢。 作为患者，当然希望有越来越多同类药品上市，互相竞争，肯定会压低价格的嘛。 此外，除了乳腺癌，这类药物还在肉瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多种其他肿瘤中，显示出了初步的不俗的疗效，目前正在做后续的大规模的研究，让我们拭目以待吧。 参考文献： [1]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748. [2]Turner NC, Ro J, André F, Loi S. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J […]

两会仍在进行中，而“基因检测”、“癌症防治问题”，已成为全国两会和地方两会热议焦点。我们一起来看看今年两会期间，来自医疗医药卫生界的各地委员们关于基因检测、癌症防治的这些提案吧！ 伴随着国内外基因组科学研究领域的持续进展和成果不断转化，逐步形成了一个新兴产业——基因健康产业，“基因检测”在我国的发展随着技术手段的进步正在越来越快速，已经走进我们的生活，通过检测突变基因来预测未来患上疾病的可能性，从而改善生活环境和习惯，避免或延缓疾病的发生。   未来10年，个体化用药的基因分析、肿瘤的诊断与筛查、出生缺陷遗传病的诊断与筛查等基因检测技术需求将会很大。   各地的医疗卫生界的委员们很明显已经意识到这点，一起来看看他们怎么说：   1  栗甲：普及基因检测技术，减少出生缺陷   栗甲 全国政协委员 山东省政协原副主席 民进中央常委 微信公众号——中国之声（中央人民广播电台）3月4日发表原创文章《还在犹豫要不要生二孩？代表委员已经在帮你想办法啦！》。人民日报（微信公众号）于3月6日，转发了此篇文章?：   文章里面讲到”今年多位人大代表和政协委员，就如何完善二孩配套政策、激发政策活力发表了建议：   “普及基因检测技术，减少出生缺陷”   全国政协委员、山东省政协原副主席、民进中央常委栗甲，关注的是新生儿健康问题。“我留意到政府不久前发表了一个健康行动白皮书，中国有残疾人8500万，每年新生残疾儿还有80-120万的增幅。”     而随着二孩全面放开，不少高龄家庭也想抓住政策的尾巴生育，出生缺陷也在随之增多。“残疾人的来源主要是遗传，这个比例很高，我们想要铲除’残根’就要从胎儿抓起。必须把健康抓早抓实。”栗甲说，社会发展到今天，我国的基因检测、筛查技术已经达到了国际先进水平，可以提早预知胎儿健康情况。因此他建议普及基因检测技术，利用现代高科技手段减少出生缺陷引起的残疾。希望引起国家政府社会高度重视，逐年减少残疾人比例。”   2 陆春云：将基因检测纳入国家医保   陆春云 全国人大代表 泰州市委常委 医药高新区党工委书记   在今年的全国两会上，陆春云准备向大会提交6件建议，涉及加快创新型特色园区建设、将基因检测纳入国家医保、零售药店分级管理、药品技术转让审批、开展仿制药一致性评价等。   “癌症是严重威胁人类健康的重大疾病，我国癌症防治形势仍十分严峻。”陆春云经过调研，建议我国将基因检测纳入国家医保，在减轻病人经济负担的同时，让癌症病人能够得到及时有效的治疗。陆春云代表同时呼吁，要加强基因检测在肿瘤学上的应用，将靶向治疗基因检测纳入肿瘤特效药医保支付范围，患者可凭借第三方权威检测结果等材料到参保地医保机构或大病保险承办机构按规定进行报销。   陆春云：希望能够把我们基因检测这样一个新的手段来纳入到我们的医保。同时，根据我们在泰州地区这样的实践，能够把基因检测纳入早期的癌症筛选。通过这样一个基因检测的筛选，通过早期的发现就能够降低人的发病率。同时，通过早期精准地确认你适合哪一种药，可以大大地提高疗效，同时，可以降低我们家庭的成本。   3 贺林：解读基因密码 急需遗传咨询师   贺林 全国政协委员 中国科学院院士 国际遗传学领域知名专家   全国政协委员、中国科学院院士、国际遗传学领域的知名专家贺林对基因测序技术的突飞猛进式发展感到欣喜，同时对我国遗传咨询师人才的极度匮乏也深感忧虑。   他呼吁我国要早日实现健康中国和全民健康的目标，设立遗传咨询师职业是关键之举，而要扩大遗传咨询师队伍，提高遗传咨询师的专业度是首要任务，这些都需要国家层面的顶层设计。 癌症的形成是一个长期的过程，不是突然发生的，所以常体检，早发现、早治疗，是可以把肿瘤消灭在萌芽状态，实现早期发现早期治疗，有效提高生存率。   两会上，已有多位委员，强烈建议在全国范围内推行筛查，通过防癌体检降低中国癌症发病率，降低死亡率：   1 罗永章：防癌体检宜尽早纳入医保   罗永章 […]

作者：Rabbit，土豆，菠菜 2013年，由于担心将来会患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉丽娜·朱莉切除了自己的双乳。医生判断她得乳腺癌的概率87%，得卵巢癌的概率是50%。不造朱莉是被吓住了还是别的啥原因，她做了这样的选择，当时引起了很多人的讨论。她在《纽约时报》发文透露：“我告诉自己要冷静、坚强。我没法设想我见不到小孩成长、看不到我未来的孙子。”据了解，朱莉的妈妈和小姨都是由于罹患乳腺癌，在50多岁的时候去世，这是明显的肿瘤遗传家族；另外，她还携带有BRCA1基因突变。BRCA这个基因来头也不小，一旦它出问题了，患乳腺癌和卵巢癌的概率都很高。 今天，在这个特殊的节日，就给大家科普一下BRCA基因的那些事。 BRCA基因是干什么的？ BRCA基因包括俩兄弟：BRCA1和BRCA2。这俩基因对我们每个人都非常非常的重要，他们执行一项神圣而光荣的任务——修复DNA损伤。这俩基因分别位于人的17号和13号染色体上： 大家都知道细胞是可以分裂的，每个人的都是从一个受精卵发育而来的呗，一个变俩，俩变四个……其实，在这个过程中，我们细胞里面的DNA是有一定概率出错的，即使它是大自然最杰出的艺术品。出错没事，可以修正就行了。我们的细胞也有一套专门的质控+修正系统：一大堆我们耳熟能详的名字都是这套系统的成员，比如大名鼎鼎的P53，它几乎在50%的肿瘤患者中都有突变，但是针对P53的靶向药确进展缓慢；还有前段时间我们科普的POLE基因，具有POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗更容易获益； BRCA兄弟也属于这套系统。 这些蛋白互相协作，可以及时的发现并修正DNA复制过程中的错误，保证我们的遗传物质的稳定，就像工厂的质检员+修理工，不合格的产品是不能出厂的。可是，一旦他们出了问题，DNA就容易积累突变了。所以，也就不难理解，如果这些基因出了问题，就可能逐渐累积各种DNA的错误，时间长了，肿瘤就可能产生。 BRCA基因突变有啥危害？ 直接用数据来拿说话。通常女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，而具有BRCA 1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。卵巢癌方面发病率通常只有1.3%，BRCA 1突变将风险提高到39%，BRCA2将风险提高到11%-17%。另外，具有BRCA1/2突变的也会不同程度提高范科尼贫血、急性髓细胞样白血病、儿童癌症、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌和腹膜癌的患病率。 这些家庭更应该积极进行BRCA的基因检测！ 如果家族病史中有如下情况，那么具有BRCA1/2突变的可能性很大： 50岁前诊断出乳腺癌 双侧乳腺都患癌 同时患有乳腺癌和卵巢癌，或两种癌症都出现于家族中 多发乳腺癌 同一家族成员患有两种以上BRCA1/2突变相关癌症 男性乳腺癌 犹太裔 中国人群中的BRCA基因突变 BRCA基因有几千个氨基酸，任何一个都可能发生突变，但并不是每一个突变都是有害的。通过对国内有乳腺癌的患者进行基因检测发现，以下突变的很可能属于有害突变：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。另外来自香港人群的研究结果同时发现了另外一个未在大陆人群中发现的BRCA1频发位点981 del AT 。 del代表deletion，即有基因序列被删除；ins代表insertion即有多余的基因序列被插入；IVS指不编码蛋白质的区域。 来自中国北方的研究（取材于北京大学肿瘤医院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遗传性却在35岁前发生的乳腺癌中发现了6个BRCA1突变。其中4个为新发现的突变，分别是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。而另外2个则为常见的BRCA1突变3478del5以及5482G>T（5482位置鸟嘌呤G变为胸腺嘧啶T）。 来自中国东部的研究（取材于浙江肿瘤医院）在62例家族性乳腺癌中发现了4个BRCA1突变。其中2个为新发现的突变，分别是3414delC以及5280 C>T。其余2个为常见突变5273G>A及5589del8。 而早在2008年在中国南方及北方主要城市进行过的一项研究（取材于复旦肿瘤医院，辽宁肿瘤医院及研究所，青岛医学院附属医院以及中山大学第二附属医院）确认了两个常见的BRCA1突变1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群体中均有出现。 如何检测BRCA基因突变？ 2015年，FDA批准了BRCA基因测试剂盒BRACAnalysis CDx，用于检测卵巢癌患者血样中BRCA基因突变。 2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。FoundationFocus CDxBRCA是基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的卵巢肿瘤组织，采用NGS（新一代高通量测序检测）技术检测BRCA1和BRCA2突变的伴随诊断试剂盒。 不过，目前这些国外的检测试剂盒在国内并不容易实现，国内不同的检测公司也有自己的BRCA检测产品。 发现BRCA基因突变该咋办？ 如果确认了BRCA1/2突变也不用惊慌，正所谓知己知彼百战不殆，知道了具有这两种突变特点就可以针对性的进行防御。 […]

作者：老马 来源：希望树 阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。 一、如何用药？ 1、剂量和给药方法 阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。 2、剂量调整 在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。 当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。 体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。 亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。 LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。 3、药物相互作用 阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。 阿法替尼不是肝CYP450酶抑制剂或诱导剂，是P-gp的底物和抑制剂。避免阿法替尼与强P-gp抑制剂的同时给药，例如利托那韦等。避免阿法替尼与强P-gp诱导剂的同时给药，例如利福平等。 二、不良反应处理 用阿法替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重，但阿法替尼的肝毒性相对较轻。 间质性肺炎：当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。 腹泻：应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。 腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。 易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服阿法替尼。 甲沟炎：聚维酮碘溶液等。 胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 口腔溃疡：聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。 抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 三、效果对比 1、临床数据 LUX-Lung3和LUX-Lung6临床试验结果显示，与培美曲塞加顺铂或吉西他滨加顺铂相比，阿法替尼一线治疗患有EGFR 突变阳性晚期NSCLC的疗效更好，与易瑞沙和特罗凯类似。 LUX-Lung7临床试验直接比较阿法替尼和易瑞沙作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。与易瑞沙相比，阿法替尼显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，以及提高总体缓解率，见图1，而不影响总体健康相关生活质量、安全性和耐受性。但俩药的中位总生存期没有显著性差异（27.9 vs 24.5个月，p=0.2580）。 阿法替尼对EGFR外显子18突变等少见EGFR突变NSCLC的疗效强于其它EGFR-TKI，见图2。 阿法替尼对于EGFR EXON20 S768I、C797S和A763_Y764insFQEA突变，HER2 P780_Y781insGSP突变敏感，而对于EGFR T790M和HER2 YVMA突变，阿法替尼40mg每天一次时的血药浓度（约60nM）不足以抑制肿瘤，由于药物副作用的限制，剂量无法进一步提高。为此，Daniel B Costa设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。一项阿法替尼高剂量间歇式给药方案的一期临床（NCT01647711）已经完成，等其结果公布后，可根据临床数据进一步改进服药方案。 LUX-Lung1临床试验是阿法替尼对比安慰剂治疗用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼的客观有效率11%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期10.8，未成达到临床终点。 LUX-Lung8临床试验直接比较阿法替尼和特罗凯在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性。该研究共纳入795例患者，入组前并未要求筛选EGFR突变。阿法替尼组和特罗凯组相比, 延长了无进展生存期（2.6 vs 1.9个月，P=0.0103）和总生存期（7.9 vs 6.8个月，P=0.0077），两组的客观缓解率分别为6%和3%（P=0.055 […]

作者：菠菜 一个真实的让人很无奈的故事。想了好久，还是写下来。 春节期间，菠菜同学稍稍受了点“惊吓”。不是大家想的那样受到大姨妈的逼婚和拷问工资。“惊吓”来源于亲耳从亲戚口中听到了“想花十几万的费用去北京尝试一下很高级的治疗”这样听起来就觉得十分酷炫的准备，追问之下菠菜发现这个“高级的治疗”指的是CIK细胞培养治疗。 作为致力于揭露肿瘤治疗陷阱的咚咚肿瘤科颜值担当，菠菜的当时心情是这样的： 最坚固的堡垒都是从内部被打破的，万万没想到，我的亲人竟给了我致命一击。 在这之后我试图向他解释CIK细胞治疗的种种黑幕，大部分进行细胞治疗的生物公司都存在故弄玄虚，虚假宣传的问题，并举了魏则西的事件作为例子。对于魏则西事件，我这位亲戚的看法是“百度的行为真是害人呀！” 在这件事情里，百度的竞价排名充其量只是帮凶，医院与生物公司才是凶手。 最终我成功劝说了这位多发性骨髓瘤的亲戚接受正规治疗。但是这也给了我很多震动：到底是什么地方出问题了？是我们的科普工作做得不够吗？ 春节期间我一直在思考这个问题，有了一些想法，现在分享给大家。 1 幸存者偏差 先说一个小故事。 二战时期，美国一位统计学家接受了一个任务：由于空军的飞机伤亡过大，他需要搜集并分析所有飞机的伤亡情况，根据分析结果加强飞机的装甲。这位专家经过统计，发现所有飞机的腹部中弹最多，得出了应该加强飞机腹部装甲的结论。但飞机经过腹部的装甲加强后伤亡率并没有明显降低。 百思不得其解的专家不得不求助他的朋友，他的朋友一语惊醒梦中人：你所统计的飞机都是在空战中成功返航的飞机。在统计中，你忽略了“飞机被击落”这个过程，也就是说能返航的飞机都是躲过致命伤害的，它们的腹部中弹最多恰恰说明腹部不是致命伤。 这位专家恍然大悟，重新统计后发现返航的飞机翼部中弹最少，翼部中弹的飞机基本没有活着回来的。于是对机翼的装甲进行了加强，果然伤亡率大大降低。 这个故事中，机翼中弹最少的情况在统计学上被称之为“幸存者偏差”。 讲了一个看似风马牛不相及的故事，其实“幸存者偏差”正是菠菜这个春节受到“惊吓”的根本原因。 咚咚肿瘤科发展至今，已帮助了数十万咚友与肿瘤一同抗争。在咚咚肿瘤科APP与咚咚癌友圈微信公众号的努力下，“规范化治疗”的套路咚友们都了解七八分，提起细胞治疗或其他一些陷阱，大家都会嗤之以鼻。 和这样的大家相处，无疑是愉快的。直到碰上亲戚掉进细胞治疗的陷阱，菠菜才恍然大悟：原来并不是所有病友都是如此，就像故事中没有返航的飞机，更多的病友被我们忽略了。 我们努力做的科普，只能影响到一部分患者。这是咚咚肿瘤科的“幸存者偏差”，也是为什么魏则西事件发生后，各类细胞治疗依然大行其道，仍然有患者抱有治愈的希望找上门去的原因。 我们要做的还有很多。 2 “你知道吗” 还是要聊聊我的这位亲戚。 在劝说完我的这位亲戚接受正规的治疗后，我很好奇他考虑这个“十多万的高级疗法”的原因。 肯定是有一些猜测的：多半是朋友介绍的吧？然而事实总是出人意料：“你三姨告诉我的，他的一个朋友的亲戚在北京花了十多万在北京做了一个很高级的治疗，现在两年了都没有复发，吃好睡好……” 到底是朋友的亲戚的朋友？还是亲戚的朋友的亲戚？ 这个答案和我接下来想讲的例子出奇相似，只是复杂程度要高的多。 我的例子是：“菠菜，你知道吗？我的一个朋友做了xxx治疗，现在已经完全好了！我觉得你可以去试试！” 这个xxx可能是任何靠谱或不靠谱的治疗方式，但是在如今微信朋友圈中各类“震惊！癌症早已被攻克”“原来这十种食物可以治愈癌症”“你知道吗，治愈癌症的终极秘密！”等等标题党+谣言的围攻下，早已变的面目全非。 想必各位咚友应该比我更熟悉这个套路。就我而言，目前听说过可以治愈癌症的包括：素食、蒲公英、心脏分泌的荷尔蒙（？？？）、养生床垫等等各类五花八门的技术手段。还有更多，菠菜欢迎聪明的咚友们留言补充。 除了这些朋友圈中吸引眼球的谣言外，“xxx”还可能是一些更加危险的神秘主义。 中国人的骨子里就流淌着一点“江湖情怀”。谁没做过仗剑行侠的梦呢？ 江湖嘛，除了侠客外，怎么能少了大隐隐于市，药治有缘人的神医呢？神医不神秘怎么能行！ 于是，一些人眼中，“民间高手”成为了癌症克星。 菠菜不能肯定是否真的有这样的世外高人，但是这样的想法为骗子们打着“民间高人”的名头招摇专骗提供了最佳的温床。特别是遇到当现代医学无法解决的问题时，更是他们肆意折腾的领域。 咚咚肿瘤科在2015年曾曝光过一位“李神医”，打着民间高人的名义在微博上招摇撞骗，短短几个月粉丝上万。“李神医”号称要治愈多种绝症。然而胡乱开出的中药使多位患者肝功能严重受损，最后受到了珠海市卫计委联合公安部门的处理。 似乎所有的民间高人都宣称自己的治疗方案有奇效。 我相信绝大部分人是没有亲身经历过或充分了解过肿瘤治疗的。出于好心给出的建议也大部分来自道听途说，包括细胞治疗如此，“民间高人”也是如此。患者们面对亲戚朋友各式各样的建议下，要完美避开所有的不靠谱也是一门需要修炼的艺术。 3 外国的月亮比较圆？ 别以为国外就没有玄学治癌。 在国内，我们称呼玄学治癌为“偏方治大病”，国外称玄学治癌为“替代医学”。国外的忽悠手段听起来似乎更高大上一点儿。 苹果前掌门人乔帮主是替代医学最著名的受害者。说起来还和我们颇具几分缘分：乔帮主所患的肿瘤是内分泌肿瘤，恰好位于胰腺的胰岛细胞上，严格来说不能称其为胰腺癌。这是一种发病率极低，且恶性程度也较低的肿瘤。2003年，乔帮主在发现罹患肿瘤后，进行了1年左右的草药治疗，当乔帮主醒悟过来积极进行手术时，肿瘤已经发生了转移，扩散到周边器官上了。 在国内，有如今臭名昭著的莆田系医疗机构。美国同样也有臭名昭著的替代疗法集散地。打开地图，就能在美国边境墨西哥境内找到一个叫做Tijuana的地方。由于美国严苛的监管法令，老美的“民间高手”们全集中在了这里，为各类患者服务。 所以，忽悠在任何地方都是存在的。并不会因为外国的月亮就会比较圆。当然老美的监管体系还是值得一番点赞的，严格的把“民间高手”们排除在了医疗体系之外，只能在边境开点小诊所。在监管体系稍稍差一些的国家（比如…），某些“民间高手”还是能钻空子堂而皇之的进驻正规医院的。 别忘了，魏则西用的DC-CIK细胞治疗，医院告诉他能管20年。 体系的漏洞可以慢慢填补，但“民间高手”们层出不穷的手段，只能靠我们自己仔细分辨。 4 在路上 对细胞治疗的种种争议，到现在再来谈似乎有点炒冷饭、消费热点的嫌疑。但春节期间的经历却让我想说些什么。 真正想说的，其实还是咚咚肿瘤科与我都存在的“幸存者偏差”问题。做了足够的科普，我们以为细胞治疗的陷阱不会再有患者落进去，然而实实在在的接触到真实世界，结果却让我震惊。 别忘了，国内每年有新发的250万肿瘤患者。在这其中，可能只会有少部分成为咚咚肿瘤科大家庭的一员。对于其他患者而言，我们处于信息不对称的两端。 无论是刚刚提到的亲朋好友的随意推荐，或是制度上的一些漏洞导致的骗局，甚至是无处不在的忽悠，在信息不畅的放大下，都可能对任何一个患者家庭造成严重的破坏。 就像刚刚提到的，我们要做的还有很多。 […]

作者：菠菜 第二代EGFR抑制剂阿法替尼（就是2992）在国内获批，适应症是EGFR突变的非小细胞肺癌，给部分肺癌患者（尤其是EGFR罕见突变）带来了新的希望。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌病人约60万，是癌症死亡原因之首。随着肺癌治疗方面的研究进展，已发现对于具有某种基因突变的肺癌患者，靶向治疗与化疗相比会使患者获益更多。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为EGFR基因突变，约近一半。对于这部分患者来说，选择针对EGFR的靶向药物是最理想的治疗方案。 目前对肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80-85%。对于早期肺癌患者来说可以直接手术切除，简单粗暴；而对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，则需要根据患者的基因情况选择化疗或者靶向药，包括这两年一直很火热的免疫治疗药物。 常见的肺癌基因突变类型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人种中基因突变类型的分布不尽相同。不知道是不是上天对国人的馈赠：欧美肺癌患者中EGFR突变约为10-15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达40%。针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者度身订做。 阿法替尼是第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。与第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。 临床研究结果显示阿法替尼是第一个也是唯一一个，与最好的化疗方案相比，可延长最常见EGFR突变类型肺癌患者生存的TKI。 据悉，该药物在被批准用于治疗EGFR突变阳性的肺癌患者的同时，还被批准用于晚期鳞癌患者。临床研究表明，与第一代EGFR TKI厄洛替尼（特罗凯）相比，阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%，并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。鳞癌患者本来就没有啥靶向药，阿法替尼算是一个选择。 在中国获批之前，阿法替尼已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者。另外，该药物在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。2016年4月，阿法替尼作为与目前国内已上市的第一代EGFR TKI相比具有明显临床优势的抗肿瘤药物，被CFDA纳入优先审批程序。   对于EGFR罕见突变的肺癌患者，阿法替尼是不错的选择，比如： ☑ EGFR的18号外显子上G719X ☑ EGFR的20号外显子上L861Q ☑ HER2突变导致一代EGFR TKI耐药 ☑ 部分胆囊癌 参考文献： [1]Mutations Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR. J ClinOncol 31:3327-3334. [2]Wu YL, […]

读者们好！Best of WCLC 2016的前四期介绍了肺癌靶向治疗的临床决策等内容，详情可前往以下链接回顾：   【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四）   本文为第五期，将介绍EGFR M+肺癌脑转移患者的临床探索。本专场的大会主席是来自大连医科大学附属医院的刘基巍教授。     刘基巍教授引出了两个关于脑转移肺癌最新进展的演讲。   演讲一：EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展 嘉宾：华中科技大学协和医院 董晓荣教授   董教授首先介绍了NSCLC脑转移的治疗现状：在所有NSCLC患者中约有30-50%会出现脑转移，而存在EGFR突变的患者，脑转移的发生率更高，达到44%（包括脑实质转移BM和脑膜的转移LM）。脑转移的患者预后较差，并且没有批准的靶向药物，EGFR-TKI被证实对于EFGR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。     对于脑转移的患者，医生会在其首诊的时候进行GPA分级。患者越年轻，KPS分值越高，转移的数量越少，那么其GPA评分就越高，相应的预后越好，生存期越长。     脑转移的NSCLC患者采用相应治疗方法的平均生存时间如下：     我们看到在不治疗的情况下，患者的平均生存期只有1个月，而采用分子靶向治疗的患者生存期能超过一年甚至更长。     在基因分型模式下，存在EGFR和ALK突变的患者预后较好，而存在KRAS突变和其他未明突变的患者预后较差。近年来，使用立体定向放疗（SRS）的患者比例增多，使用全脑放疗（WBRT）的患者比例减少。     在驱动基因时代，NSCLC脑转移患者首先要进行基因检测，确定驱动突变基因；然后根据脑转移病灶的情况来确定是否能做SRS，目前认为SRS的适应症已经拓展到4-5个寡转移灶的患者了，并且效果较好；最后还要考虑诊断时有无症状来决定是先进行放疗还是靶向治疗。     接下来，董教授详细介绍了目前几种应对EFGR突变阳性NSCLC脑转移的处理策略?。     首先是化疗，脑转移瘤化疗的效果较差，即使是双药化疗的有效率也只有30%左右。其中的原因有：血脑屏障阻碍了药物入脑，肿瘤细胞会泵出化疗药以及药物敏感性较差等。     董教授进一步解释说，化疗药物颅内和颅外的客观缓解率相似，提示我们应该基于药物对肿瘤的敏感性而非血脑屏障的通过率来选择相应的治疗方案。     在另一份数据中显示，当脑转移瘤的直径>0.5mm，体积> […]

读者们好！经过前三期的介绍，相信大家对肺癌的靶向治疗有了比较全面的了解。前期回顾可前往以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三）   本文将介绍第四期Best of WCLC 2016，主要内容是全国各地顶级一线临床医生对肺癌靶向治疗几个热点问题的研讨。前面的临床数据介绍非常精彩，这期让我们回归现实的困境。     本次专题讨论的主题是EGFR M+患者优化全程管理，第一部分涉及到的3个问题如下?：     首先是来自广州医科大学附属医院的周承志发言，他对上述3个问题依次表达了自己的看法：   对于问题一：患者一线采用化疗而非靶向治疗，可能原因之一是各个地区对靶向药的可及性不同，有的医院没有将靶向药纳入医保，不能报销；原因之二是偏远地区医生知识没有更新，对靶向药的认识不多，因此还是向患者推荐化疗。   对于问题二：EGFR M+患者一线会首选TKI治疗，要考虑的因素有医保报销问题，因为广东自2016年7月1号开始不予报销了，患者会犹豫。   对于问题三：阿法替尼和一代TKI的应用需要考虑疗效、毒性以及突变类型这三个因素的平衡，因为阿法替尼对某些少见突变比一代TKI有优势。     第二个发言的是来自河南省肿瘤医院的赵艳秋教授，她说道：   对于问题一：因为赵教授所在的是肺癌病区，因此80%的病人都是要做检测的。如果有病人一线用了化疗，那应该涉及到医保的问题，自从2016年9月1号靶向药降价之后，易瑞沙和凯美纳进入了新农合，病人可以报销70%，而2017年开始省市职工医保能报销85%，城镇居民能报70%，那这些病人肯定是采用靶向药治疗。   另一个原因是有的医生认为多项临床研究都只是说明与化疗相比靶向药只延长了患者的PFS，而OS差别很小。所以有的医生认为化疗和靶向治疗都做才有比较好的效果，因此可以在病人体质好的情况下先做化疗，再做靶向治疗，而并不影响病人的OS。另一方面医生也要考虑如果用了靶向药，病房的收治就有问题。   综上，赵教授认为，如果费用的问题解决了，那肯定是指南推荐什么，医生就怎么用药。   对于问题二：EGFR M+患者一线肯定会首选TKI治疗，在一线可及的三个药中，因为特罗凯无论是医保还是慈善政策都是不报销的，只有二线治疗才有慈善赠药，尽管特罗凯的疗效也很好，但医生仍然会首选进入医保的易瑞沙和凯美纳。   对于问题三：零星的患者从台湾等地购入二代TKI阿法替尼，据观察发现阿法替尼的副作用确实比较大，存在需要减量的情况。有的患者使用一代TKI无效，换成二代TKI阿法替尼就有比较好的效果。因此，即使2017年阿法替尼在中国上市，在PFS和OS和一代TKI差别不大的情况下，出于药物经济学考虑仍然会选择一代TKI。但是随着检测技术的提高，对于存在少见突变的患者，在其经济能力允许的情况下，也会推荐阿法替尼。     第三位发言的是来自山东省医科附属医院的盛立军教授。   对于问题一：盛教授认为，我们目前更应该关注的是没有检测的这部分患者如何提高检测率？以及检测结果出来了仍然选用化疗，没有原则性错误，是否应该支持这种做法？   对于问题二：对于晚期EFGR M+肺癌患者，肯定是首选一代TKI。山东从2017年1月1号开始，一代TKI进入医保，患者自费降到了3.4万，医生为了使患者生活质量得到提高，会选择靶向药。   对于问题三：由于二代TKI阿法替尼副作用较大，并且阿法替尼疗效优于一代TKI的临床证据不足，因此在目前的情况来看，还是会首选一代TKI。     第四个发言的是来自辽宁省肿瘤医院的马锐教授，她的观点如下?： […]

嗨，亲爱的读者，前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 本文将介绍第三期Best of WCLC 2016，主题仍然是靶向专场：聚焦突变，长期生存。     演讲二：EGFR TKIs 家族的优化选择 嘉宾：广东省人民医院 周清教授   周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。     CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于，它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是，在中国这么大的国家中，资源的可及性差异很大，有的医院EGFR的检测率能达到100%，但是还有很多地区的医院完全做不了检测，需要送往其他医院。     所以，CSCO的肺癌指南采用表格的形式，按照资源的可及性，为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略，一目了然。指南推荐，对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌，在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时，可进行血液检测。     在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中，指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道，考虑到可及性的问题，CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。       接下来，周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。     从前两期盛教授的演讲中，我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此，周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。     首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。     周教授介绍道，目前临床上有三种一代TKI，分别是阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）、罗氏的厄洛替尼（特罗凯）和贝达的埃克替尼（凯美纳）。我们看到这三种TKI的性质是相似的，其中埃克替尼的半衰期相对较短，这意味着其在用药频率上存在差异。     多项头对头比较研究显示，三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。     我们再来看TKI的毒性比较，研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的，但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。     那么三种TKI的价格如何呢？周教授提到，广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%，算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是，当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候，广东省竟然从2017年开始不报销了?。如果自费，患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低，厄洛替尼的总费用最低。 […]