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今年全国肿瘤宣传周的主题是“健康中国健康家—— 关爱生命科学防癌”。在抗癌的道路上，药价一直是广大患者及家属最为关心的问题之一，特别是在新医保政策实施后。   因此，小编第一时间针对肺癌患者所关心的诸如“报销适应症、报销材料以及流程”等相关问题进行了梳理，希望可以帮助大家在医保报销过程中“少走弯路”。看完后，记得一键保存，让医保报销再也不被当作“麻烦事“！ 温馨提示：一键保存至本地后，横屏观看效果更佳  

文章来源：医学界肿瘤频道 梅玲玲女士是单位里第一个癌症患者。 她检查出胃癌是由于一次“偶然”，单位体检时查出了幽门螺杆菌（Hp）阳性后，行胃镜检查才发现了胃癌。 对于自己患癌这段经历，梅玲玲女士想起来仍有些后怕，因为此前她并没有出现任何身体不适。 而身边的朋友们得知她患癌后，也纷纷去胃外科检查，甚至还有一些朋友“恐癌”，频繁到医院体检。 作为一个“过来人”，她想以自己的经历鼓励和帮助更多患者以及“恐癌”的朋友。 大多数胃癌源自生活 主持人（梅玲玲女士）：为什么我会患上胃癌？胃癌的发生和哪些因素相关呢？我的奶奶是患食管癌去世的，那么我得胃癌是不是也有遗传基因的原因？ 黄华教授：胃癌的确与遗传相关，但并非所有的胃癌都是遗传导致的。一般三代以内的直系血亲中有三个以上成员确诊胃癌，方才是家族遗传性胃癌。 大部分的胃癌其实并非遗传因素导致。我们注意到有些胃癌存在家族聚集的倾向，这与家庭共同的生活环境、饮食习惯等原因相关。 无论遗传风险如何，胃癌发病风险随着不健康生活方式的增加而升高。不健康的生活方式主要包括偏好高盐、辛辣、烫食，不舍剩菜剩饭，抽烟喝酒、睡眠不足等，这些才是导致胃癌的大部分原因。 图源：2021年版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》 早期胃癌症状隐匿，胃肠症状需注意 主持人：如果我当初偷懒没有检查Hp，是不是就会耽误治疗的时机？如何才能做到早发现、早诊治呢？ 黄华教授：胃癌早发现、早诊断、早治疗，效果一定是更好的，5年生存率能够达到95%以上；进入进展期，也就是中晚期，疗效就会差很多。 如何才能够早发现早诊断是个非常重要的问题，但遗憾的是，胃癌在早期并没有特异性的典型的临床表现来提示胃癌的发生，大部分症状和胃炎、消化不良的表现很相似，如上腹疼痛、胃胀、嗳气、反酸等。 如果经常性出现以上症状，且服药并没有缓解，特别是40岁以上胃癌高危人群或高发地区人群，应及时到医院就诊，完善相关检查。 胃镜病理活检是诊断胃癌的“金标准”，应该先到正规医院进行Hp检测及胃蛋白酶原、胃泌素等血清学检查，确定为高危人群后，再行钡餐、胃镜等检查，更经济有效。高危人群建议1~3年查1次胃镜。 图源：2021年版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》 胃癌患者饮食切勿走极端 主持人：大部分患者得胃癌之后，饮食变得非常谨慎，只吃清淡的食物和白粥等流质食物，因此在饮食上我也有一些疑问，比如胃癌患者术后能不能吃海鲜，以及鸡蛋、羊肉这些发物？包括亲戚朋友们送的保健品补品是不是也应该注意呢？ 黄华教授：胃癌患者经常在“吃”的问题上容易走向两个极端，在胃癌确诊之前百无禁忌，什么都敢吃，而胃癌确诊后则什么都不敢吃。 其实胃癌患者并非需要处处忌口，营养丰富、蛋白质含量丰富、容易消化的食物基本上都可以吃，但是要注意油炸、腌制、烧烤、熏制的食物尽量不要吃。 海鲜是可以吃的，但是难以消化的海鲜例如鱿鱼等，应尽量避免。而所谓“发物”是中医的概念，在临床上没有证据表明食用鸡蛋会引发癌症。对于鸡蛋这类高蛋白的食物，是可以放心食用的。 而补品和保健品或许可以调节某些生理功能，改善生理状态，但不能纠正病理状态和治疗任何疾病。进食补品过多或许还会损害肝功能，所以在挑选补品时一定要谨慎，避免“防病治病”这类保健品和补品的虚假宣传。 术后如何复查？记住这些时间点！ 主持人：我还想请教黄主任，胃癌经过了治疗以后是不是容易复发？我现在已经是术后第三年了，大概多久要来复查一次？是否还需要定期做胃镜检查？ 黄华教授：胃癌作为一个恶性肿瘤，术后复发也是其特点之一。如果是早发现早诊断早治疗，复发率则比较低，但进展期，也就是中晚期胃癌复发率较高。 早期患者需要术后每半年复查1次，3年后每年复查1次，5年后停止复查。 II~III期胃癌患者则需要术后3年内每3个月复查1次，3~5年期间半年复查1次，5年后无需定期全面复查，但是仍然建议每年一次胃镜检查。 日本作为一个胃癌高发的国家，就要求所有45岁以上的公民，包括健康的公民，每年做一次胃镜检查。 癌症患者能否接种新冠疫苗？目前仍需谨慎！ 主持人：最近各个单位和社区都在组织新冠疫苗的接种，我想请问教授，像我们这种肿瘤患者，能不能接种新冠疫苗呢？ 黄华教授：这也是最近我被问及最多的问题。《新冠病毒疫苗接种技术指南》中提到，免疫功能受损人群是感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群。目前我国还没有新冠疫苗针对这部分人群，比如恶性肿瘤患者的安全性和有效性的数据。因此并不推荐恶性肿瘤患者接种新冠疫苗。但我认为，对于一些极早期的患者，术后十几年都正常生活的情况下，可以像正常人群一样接种。但同时也存在一定的风险，需要谨慎对待，根据个人情况做出评估。 专家简介 黄华教授 黄华，教授、主任医师、研究生导师，复旦大学附属肿瘤医院胃外科副主任，复旦大学附属肿瘤医院腔镜平台委员会副主任，复旦大学附属肿瘤医院苏州科技城肿瘤中心主任，国家卫生健康委能力建设和继续教育外科学专家委员会委员，上海市医药卫生青年联合会常委，中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员，中华医学会外科分会外科手术学学组委员，上海市抗癌协会腹腔镜学组秘书长，中国医师协会微创外科医师委员会委员，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员，中国医师协会肿瘤外科医师委员会青年委员，中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会委员，中韩腹腔镜胃肠外科研究协作组（CKLASS）副组长、秘书长。   本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：Silvia 本文审核：黄华教授 责任编辑：Sharon  

文章来源：找药宝典 谈及肺癌的经典靶点，想必很多人脱口而出EGFR、ALK，确实对应的靶向药物不胜枚举。那今天小编就说点大家关注比较少但是又是时下肺癌圈里兴起的一大靶点MET，MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因！ MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。今天我们侧重聊一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。近日，JCO子刊JCO Precision Oncology发表了一篇关于METex14的综述文章。 小靶点大潜力——MET 01 发生率既EGFR/ALK之后，但在PSC中发生率高达31.8%！ METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 02 与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥 研究发现MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外，MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21％的患者同时具有MET基因扩增突变。 03 MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差，行化疗，OS半年左右！ 既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。 04 MET14外显子跳跃突变患者行免疫治疗，中位PFS不足2个月！ 2017年ASCO年会上一则报道显示，24例MET14跳跃突变的患者接受免疫治疗，疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%），其中3例为单药治疗，1例为免疫联合治疗。中位PFS仅为1.9个月。MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！ 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。   该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 […]

文章来源： 国际肝胆资讯   肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。如何提高患者手术率以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。这时候，对于围手术期的治疗就显得尤为重要。一般来说，围手术期治疗包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。到目前为止，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、全身化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及免疫治疗在内的疗法都在辅助治疗和新辅助治疗中进行了研究，他们是否能交出令人满意的答卷呢？  常规局部治疗用于 肝癌新辅助治疗未见成效 新辅助治疗通常用于其他实体肿瘤，主要是降低疾病分期，使其可切除，并预测肿瘤反应和术前行为。肝癌的独特之处在于其侵袭性，经常在晚期晚期才被确诊，除此之外，由于潜在的肝脏疾病需要保留有限的肝容量以确保手术切除的可行性，这使得新辅助治疗成为候选疗法。然而，到目前为止，由于缺乏有效的、高应答率的治疗方案，以及对与治疗相关的肝毒性的担忧，新辅助治疗在肝癌中的使用仍有限制。 TACE在新辅助治疗肝癌中的结果是有争议的： 01 一项比较了71例术前行TACE治疗的患者和21例未行TACE手术的患者，发现尽管TACE治疗的肿瘤在总生存率上没有差异，但接受TACE治疗的患者肿瘤坏死。 02 在一项回顾性分析中，回顾了1457例患者的结果，其中120例术前行TACE治疗，结果显示TACE治疗患者5年无病生存改善。 03 在一项包括32个随机和非随机试验的荟萃分析中，术前接受或不接受TACE治疗的患者在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)方面没有差异。然而，在TACE治疗完全缓解的患者中，DFS和OS均有显著改善。TARE与TACE治疗结果相似。 由于相对较差的毒性和较低的客观缓解率，全身化疗在HCC的新辅助治疗中似乎不是一个好的选择。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽然在晚期疾病和新一代药物方面显示出有效性，但并没有在新辅助治疗中进行系统研究。  辅助治疗 肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。 STORM研究评估了索拉非尼(一种多靶点TKI)作为切除肝癌患者辅助治疗的疗效。该研究包括来自28个不同国家的900名患者，随访的中位RFS分别为：索拉非尼组8.5个月（IQR 2.9-19.5）；安慰剂组8.4个月；这两组人群的最终中位RFS无显著差异（索拉非尼组33.3个月对比安慰剂组33.7个月；HR 0.940；95% CI 0.780-1.134；）。  此外，多个回顾性研究显示：对具有高危复发因素肝癌患者，肝切除术后采用索拉非尼辅助治疗防止复发转移仍然具有一定的疗效。  PD-1在（新）辅助治疗中表现亮眼，开启肝癌治疗新思路 免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC新辅助治疗中的应用是合理的。 在刚刚结束的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩：  01 Cemiplimab新辅助治疗 显著延长肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。  结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。目前，III期随机试验IMbrave-050研究正在调查“T+A”在HCC辅助治疗中的安全性和疗效，将在不久的将来公布结果，也期待免疫治疗不止在系统治疗中百花齐放，也能在（新）辅助治疗中开花结果。  参考资料 1.Why Adjuvant and Neoadjuvant Therapy Failed in HCC. Can the New Immunotherapy […]

文章来源：汝爱一生   免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。 免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。 但是有的癌细胞很聪明，表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，从而达到杀伤肿瘤的作用。所以，这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”，因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。 但是，免疫治疗也是有缺点的，比如起效时间慢，没有靶向治疗那样的精准，不良反应相对较多等等。从今年年初开始，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症；4月27日-29日，FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回； 今日，FDA已向默沙东发出了完整的回复函（CRL），指出关于补充生物制剂许可证申请（BLA）的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗。 FDA推迟K药治疗早期三阴乳腺癌申请，原因何在？ BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验（NCT03036488）的结果，该试验数据显示，接受K药联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）为64.8％（95％CI，59.9％-69.5％），而安慰剂+化疗组为51.2％ （95％CI，44.1％-58.3％）；这意味着治疗绝对差异为13.6%（95％CI，5.4-21.8；P <.001）。 在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前，监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定：推迟决定，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是，CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。 在KEYNOTE-522中，研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。 该试验的中期分析结果表明，在所有被分析的亚组中（包括具有PD-L1表达的亚组），接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9％（n = 230/334），而对照组为54.9％（n = 90/164）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，pCR率分别为45.3％和30.3％。 在安全性方面，接受K药+化疗的患者中，≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为76.8％，而接受安慰剂+化疗的患者为72.2％。在研究组和对照组中，分别有32.5％和19.5％的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（14.6％ vs 12.1％），贫血（2.6％ vs 2.1％）和发热（2.6％ vs 0.3％）。 总 结 综合来看，新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率，新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率，安全性可控，无新出现的不良安全事件。但是，免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关？是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案？免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗，研究人员们可能还需要进一步探索，因此，CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症，期待更近一步的研究成果。 参考来源 https://www.onclive.com/view/fda-issues-complete-response-letter-for-neoadjuvant-pembrolizumab-for-high-risk-tnbc 邱立新医生  

文章来源：汝爱一生   据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌将达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌分为HR+/HER2-的luminal型、HER2过表达型和三阴型（TNBC）。Luminal型为ER和/或PR阳性，约占全部乳腺癌的60-70%；HER2过表达型约占15-20%；TNBC约占15%~20%。其中Luminal A亚型以HER2阴性、Ki-67低表达(<14％)为特征；Luminal B亚型是以Ki-67高表达(≥14％)，HER2阳性或阴性均可的表达为特征。在这里我们主要是针对HER2阴性乳腺癌，也就是TNBC和HR+的luminal型乳腺癌。 HER2阴性乳腺癌患者的二线及后线治疗上目前还没有可选的特异性靶向药物，在市场上还存在空缺，亟需新药或联合治疗。其中肿瘤血管生成在乳腺癌的发展、侵袭和转移中起着非常重要的作用，因此抗血管生成药物的研究是治疗乳腺癌的重要策略方针之一。截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、阿帕替尼、仑伐替尼、帕唑帕尼、安罗替尼等）。 贝伐单抗遭遇瓶颈 贝伐单抗遭遇瓶颈 其中最经典的大分子抗血管生成药物贝伐单抗在乳腺癌中做过多项研究试验，它是一种单克隆型抗体，通过抑制VEGF（血管内皮生长因子）来起到功能效果，也是FDA首个批准用于抑制肿瘤血管生成的药物。 2007年发表在NEJM的E2100研究结果显示贝伐单抗联合紫杉醇，对比单药紫杉醇，延长患者PFS 5.9个月（11.8个月 vs 5.9个月）；2010年，发表在JCO的AVADO研究也证实，在紫杉醇基础上增加贝伐单抗可以使HER2阴性患者的PFS延长1.9个月（10.1个月vs 8.2个月）。虽然PFS都呈现出阳性结果，但最终能否转化成OS获益仍不知晓。2013年，一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验TURANDOT研究，给我们带来了最终OS结果。结果显示，贝伐单抗未能转化为生存获益，且患者的3-5级不良反应大大增加。因此，FDA撤销其对贝伐珠单抗治疗乳腺癌的批准。  阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼是一种国产小分子TKI。2014年，阿帕替尼成为全球首个获批上市的胃癌抗血管生成靶向药物；2020年底，阿帕替尼又成功斩获肝癌二线及以上治疗适应症；在乳腺癌方面，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的“双艾方案”也初见成效。 在国外杂志发布的一项II期临床研究中，纳入了患有转移性或晚期的复发性三阴性乳癌的女性患者，其中30例（25%初治，50%二线，25%三线）患者接受卡瑞利珠单抗200 mg（体重低于50 kg的患者为3 mg / kg）静脉注射，每两周一次，联合阿帕替尼250 mg口服，连续给药（d1- d14），以此方案连续治疗，直到出现不可接受的毒性或中止同意或疾病进展。 结果显示，在连续给药后，整体有效率ORR为43.3％（13 / 30），DCR为63.3％（19/30），CBR为33.3％（10/30），PFS中位数为3.7个月，中位OS为8.1个月。43.3%的有效率在目前三阴乳癌的二线治疗方案中，非常值得一看，为这部分难治乳癌类型提供了无化疗方案。  阿帕替尼不仅对三阴性乳腺癌有效，同样对于Her2阴性的其它乳腺癌也有效。胡夕春教授开展的另一项非三阴性乳腺癌患者的II期研究显示，阿帕替尼单药治疗经多线治疗的非TNBC患者的mPFS达4.0个月，mOS达10.3个月。  阿帕替尼联合依托泊苷在局部晚期转移性HER2阴性乳腺癌中也有相关试验。结果显示ORR为35.5%，中位PFS为6.9月，中位OS为20.4月，与其他类似研究相比，疗效相当甚至好于部分研究。最常见的3-4级不良事件为高血压（38.7%）、疲劳（9.7%）和血小板减少（9.7%）。  展望 展望 由此看出，阿帕替尼单药、联合免疫或者联合化疗都有着很好的前景。HER2阴性乳腺癌的抗血管生成治疗除了阿帕替尼以外，其他的抗血管生成治疗药物包括舒尼替尼、索拉菲尼也都曾做过探索，但是效果并不显著。期待阿帕替尼在未来为HER2阴性乳腺癌患者们带来新的治疗希望。  

宫颈癌严重威胁着女性的生命和健康，对于早期宫颈癌目前以手术治疗为主，再配合使用放疗和化疗，但对于晚期和复发宫颈癌仍缺乏有效的治疗措施，除了贝伐单抗以外宫颈癌也没有好的靶向治疗药物，对于是否要进行基因检测，能否跨适应症用药也没有形成一致意见。   不过，针对宫颈癌的新型靶向药物可能快来啦。今天给大家分享的是近期刊登在《柳叶刀·肿瘤学》的一项研究，报道了一种名为Tisotumab vedotin的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)对宫颈癌的不错的治疗效果。   “特洛伊木马“抗体偶联药物精准击杀癌细胞 在宫颈癌的细胞表面有一种组织因子（Tissue factor，TF）表达很高，这种组织因子能促进肿瘤生长和血管生成，还促使肿瘤转移。为此科学家有针对性地设计了Tisotumab vedotin药物：通过将靶向组织因子的抗体与细胞毒制剂MMAE偶联，当药物进入人体内时，抗体与癌细胞表面的组织因子结合，然后将偶联的细胞毒制剂MMAE直接递送到癌细胞内，就像“特洛伊木马”一样，从内部突击，导致癌细胞生长停滞和细胞死亡，达到精准击杀宫颈癌细胞的目的。 图1.宫颈癌新药Tisotumab vedotin治疗示意图 vedotin有效控制宫颈癌 与其他新药的临床研究类似，Tisotumab vedotin也是从二线治疗开始的。先针对复发或转移性宫颈癌患者开展临床试验，因为这部分患者对现有的标准治疗应答有限，客观缓解率低于15%，中位总生存期仅为6-9.4个月。 这是一项在美国和欧洲开展的多中心、单臂II期临床试验。研究纳入的对象是18岁及以上复发或转移性宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌或腺鳞状宫颈癌。这些患者首先经过了一线标准治疗，也就是贝伐单抗联合化疗，但是依然复发了。 患者开始使用Tisotumab vedotin，每三周使用一次，用药剂量为每公斤体重2毫克，最高200毫克。直到出现病情恶化或出现很大的毒副作用，就停止用药。 2018年6月至2019年4月期间共招募了102名患者，其中101名患者至少接受了一次Tisotumab vedotin给药。中位随访分析时间为10个月，其中4名患者仍在接受治疗。 图2.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答率 如上图所示，相比用药前，确认的客观缓解率为24%。其中有7名患者所有可见病灶消失，达到了完全缓解；而病灶显著缩小达到部分缓解的比例是17%。有97名患者用药之后进行了扫描检查，其中有77名（79%）患者的目标病灶出现缩小。 图3.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答情况 与治疗相关的不良事件包括：脱发（38%）；鼻出血（30%）；恶心（27%）；13%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件，最常见的是运动神经病和发热；还有部分患者出现结膜炎、干眼症、疲劳等不良事件。 宫颈癌治疗将迎来新的突破 如上述，Tisotumab vedotin这种抗体偶联药物的整体疗效是非常不错的，不过由于是单臂研究，目前缺乏对照组的患者疗效数据作为比较。但即便如此，这一药物对宫颈癌的治疗是具有突破性的。 如果将其和目前的PD-1药物联合，抗体偶联药物Tisotumab vedotin杀死宫颈癌细胞，释放肿瘤特异性抗原，没准可以助攻PD-1类药物，达到强强联合的目的。 据悉，Tisotumab vedotin还在卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈癌患者里开展临床试验，也正在与PD-1抑制剂、铂类化疗或靶向药物联合用于宫颈癌的治疗。我们相信，随着医学的不断进步，这个时代会有更多更新的药物出现，真正将肿瘤控制为慢性疾病。 参考文献 Robert L Coleman, et al., Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/ […]

文章来源：汝爱一生   目前临床，大多数三阴乳癌（TNBC）患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展，研究发现，对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路的上调有关。  老药新用， MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌？ 考比替尼（Cobimetinib）是一种MAPK /细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年，FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关，因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药（阿替利珠单抗）用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。  COLET是一项II期，随机，多中心，三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列： 队列I：患者（n=106）按1：1的比例随接受考比替尼（60 mg，每28天一个周期的第3天至第23天）或安慰剂+紫杉醇（80 mg / m2，第1天、第8天和第15天）； 队列II：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（840 mg，第1天和第15天）和紫杉醇； 队列III：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（100 mg / m2，第1天、第8天和第15天）和白蛋白紫杉醇。  结果显示： 队列I：在剂量扩展阶段，考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月（4.2-7.4个月），而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月（1.9-7.2个月）（HR=0.73，95％CI 0.43-1.24，无统计学意义）； ORR升高了17.4％[考比替尼+紫杉醇组：38.3％（95％CI 24.40-52.20）;安慰剂加紫杉醇组：20.9％（95％CI 8.77-33.09）]，但是没有统计学意义。 考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月，而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月（HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01），这个双药联合居然还不如单的紫衫醇，也是让人大跌眼镜！  队列II：三药联合（考比替尼联合T药+紫衫醇）主要研究终点ORR为34.4%（95% CI 18.57-53.19）；2例患者达到CR，9例PR，11例SD；中位DOR为5.8个月（95％CI 4.44-NE）；中位PFS为3.8个月（1.6-18.1个月; 95％CI 3.02-7.36）；中位OS为 11.0个月（1.8-18.2个月；95％CI 9.53-NE）。 队列III：三药联合（（考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇））主要研究终点ORR为29.0％（95％CI 14.22-48.04）；9例达到PR，16例SD；中位DoR为11.0个月（95％CI 7.26-NE）；中位PFS为7.0个月 （0.0-13.3个月；95％CI 3.65-12.81）。  腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。 总结：COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。 在队列I中我们发现，考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。 而在队列II/III中，考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解，似乎并未明显增加患者ORR，除了与上述因素有关外，还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析，且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中，MEK组合抑制剂，化学疗法和免疫疗法的潜在活性。  新药来了！ Trodelvy正式获批三阴乳癌 4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan（Trodelvy）用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。  Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验（NCT02574455）的临床数据。 研究结果显示：使用Trodelvy的患者中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95％CI：4.1-5.8），而接受化疗的患者为1.7个月（95％CI，1.5-2.5）（HR= 0.43；95％CI […]

肺癌是导致中国人癌症死亡的首要原因。肺癌筛查是实现肺癌“早诊、早治”，提升肺癌患者生存、降低肺癌患者病死率的重要措施。   由中华医学会呼吸分会肺癌学组牵头，中国县域肺癌筛查共识专家组在总结县域肺癌筛查、肺结节管理经验，广泛听取多学科专家的意见，参考国内外已有的指南共识后，特制定《中国县域肺癌筛查共识（2020年）》。   共识更新定义了我国肺癌风险人群，强调了不同分类下肺结节的管理流程，以及肺癌筛查多学科合作重点与分工等，以期为提高我国县域医院医生肺癌筛查与肺结节管理能力提供参考。 一、肺癌筛查人群和筛查方法   （一）肺癌筛查人群   1. 肺癌高危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），且戒烟时间<15年； （2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）； （3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者； （4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。对于肺癌高危人群，优先推荐进行肺癌筛查。   2. 肺癌中危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）被动吸烟≥20年； （2）接触烹饪油烟 ≥20年。对于肺癌中危人群，推荐进行肺癌筛查。   3. 肺癌低危人群：年龄<40岁或>80岁，或年龄40~80岁但不具有任何一项危险因素。对于肺癌低危人群，不推荐进行肺癌筛查。   （二）肺癌筛查方法   肺癌评估手段包括影像学技术、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查、呼吸内镜技术等。目前，国内外指南共识推荐的常规肺癌筛查方法为胸部低剂量螺旋CT（LDCT）检查，与胸部X线片相比，胸部LDCT扫描可显著提高肺癌的早期检出率、生存率，降低肺癌的病死率。   另外，支气管镜检查是重要的肺癌评估手段，新型呼吸内镜技术如自荧光支气管镜（AFB）、窄谱光成像支气管镜（NBI）、荧光共聚焦显微镜（FCFM）、光学相干断层成像（OCT）、细胞内镜（ECS）等是近年来发展起来的肺癌早期诊断新方法。AFB灵敏度高，特异性好，可显著提高气管支气管黏膜癌前病变、原位癌的检出率；对于早期中央型肺癌，特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。NBI、FCFM特异性和敏感性足以发现早期肺癌，可以识别异常增生、原位癌和浸润癌。 二、肺结节概述   （一）肺结节定义 影像学表现为长径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。 （二）肺结节分类 1. 按结节大小分类：肺结节中长径≤5 mm者为微小结节，5 mm<长径≤10 mm者为小结节，10 mm<长径≤30 mm 定义为结节。 2. 按结节密度分类：分为实性肺结节和亚实性肺结节。亚实性肺结节又包含磨玻璃病灶内不含有实性成分的纯磨玻璃结节（pGGN，又称非实性结节），以及磨玻璃病灶内含有实性成分的混杂磨玻璃结节（mGGN，又称部分实性结节）。 3. 按结节分布分类：分为孤立性肺结节、多发性肺结节。单个病灶定义为孤立性，≥2个的病灶定义为多发性。弥漫性肺结节一般不属于肺癌筛查管理的范畴。   （三）早筛肺结节的特征 肺癌筛查中发现的肺结节绝大多数为亚厘米结节（长径≤10 mm），呈孤立性或多发性。在早筛肺结节中，亚实性结节较实性结节肺癌风险率更高，随访新发肺结节较基线肺结节肺癌风险率更高。此外，早筛肺结节的自然病程也与既往有症状的肺结节自然病程存在不同。   三、实性肺结节的管理与诊治   […]

文章来源：汝爱一生   脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例，其中乳腺癌占10%～15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌（BC）患者在疾病期间发生脑转移（BM），这类患者常常预后差，由于不同的分子分型，预后的差异性也很大。  不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期，但靶向药却不能透过血脑屏障，使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”，这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%，在4种分子亚型中，TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高，侵袭力强，发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种，中位总生存为6个月，其中PS评分高的为9个月，而PS评分差的为3个月。 激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好，发生率低。中位总生存期在15~17个月。  乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会（ASCO）2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼（Tukysa）联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示：在291例脑转移（BM）患者中，与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。   HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验，证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药，更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看：脑转移就没救了？一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%！改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼（neratinib）是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂，与拉帕替尼（lapatinib）类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据，对来自NALA，NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明，来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力，为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中，先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3％，其中包括1例完全缓解；NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100％；在II期TBCRC 022试验的队列3a中，来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49％ 。  之所以脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明：TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。  02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高，常规化疗对其疗效有限，因此，在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物，联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实，一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生，有效缓解脑坏死引起的症状，改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。  03  全脑放疗（WBRT）与立体定向放疗（SRS） SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。  WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降，尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。  展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速，预后较差。但相信，随着研究的不断发展，脑转移的治疗手段会越来越成熟，会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。   参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总，杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm  

文章来源：汝爱一生   CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗领域最热门的靶向药之一，开辟了乳腺癌治疗的新时代。但是CDK4/6抑制剂也难逃靶向药耐药的宿命，而明确CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略。 CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。CDK4/6抑制剂耐药机制大致可以分为两类，细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制。细胞周期特异性机制包括参与细胞周期调控的多种因素，细胞周期非特异性机制则包括细胞周期上游的各种因子过表达，其中就涉及PI3K/mTOR通路的激活。 PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂，靶向PI3K和mTOR。目前，Gedatolisib正在临床开发中，用于治疗ER + / HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。根据1b期研究宣布的早期结果，Gedatolisib加上palbociclib联合内分泌疗法对ER + / HER2晚期或转移性乳腺癌患者具有耐受性和初步疗效。这种新的治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌的策略通过将Gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合，实现部分/完全阻断内分泌治疗产生的抗性。  Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 这项多中心，非随机，开放标签的1b B2151009期临床试验（NCT02684032）旨在招募141名患者，预计完成日期为2022年6月。主要研究终点是观察患者在剂量扩大部分的ORR，次要终点包括肿瘤反应，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。纳入研究的患者必须是女性且年满18岁，必须患有ER+/HER2-乳腺癌。 该研究由6组组成。在实验性来曲唑（Femara）队列中，患者每4周一个周期，每周接受Gedatolisib，180mg；Palbociclib（Ibrance）起始剂量为每天125 mg，每三周停一周；患者同样每天接受2.5mg的来曲唑治疗。在实验性氟维司群（Faslodex）队列中，患者接受了gedatolisib和palbociclib的相同组合，但在每28天中的第1、15和28天，患者同样也接受了500 mg氟维司群。其余四个组在剂量扩展阶段也是相同的组合。 在2021年1月11日初步1b期数据截止期，该实验中的6个剂量扩展组中的其中1组招募了103名患者。在这103例患者中，有88例患者可被评估缓解，客观缓解率（ORR）为60％，观察到的临床受益率（CBR）为75％，这被定义为至少24周内的客观反应或疾病稳定。  此外，在数据截止日期之后，有22名患者继续与其他研究药物合用gedatolisib。在这22例患者中，有17例接受了2年以上的研究治疗。 总体而言，gedatolisib的耐受性良好，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。口腔炎和皮疹是与该药物相关的最常见的TRAE。有10％的患者停用Gedatolisib。 “我们正在进行的1b期乳腺癌试验中有关gedatolisib的初步数据使我们感到非常鼓舞。”Celcuity首席执行官兼联合创始人布莱恩·沙利文（Brian Sullivan）在新闻稿中说道，“由于需要一种可以解决内分泌治疗耐药性的治疗方案，因此其强劲的应答率和观察到的耐受性尤其令人信服。我们期待在2021年的未来医学会议上分享这项研究的其他数据。” 展望 展望 内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞，期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。   参考资料 https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc  

前列腺癌是威胁男性健康的主要癌症之一。目前，该癌种已成为发达国家男性中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤；年龄超过75岁的前列腺癌患者的五年生存率仅约10%。 肿瘤的生长增殖依赖于信号通路。对前列腺癌，雄激素受体信号通路的作用必不可少。针对这一机制，科学家探讨出“雄激素剥夺治疗（ADT）”疗法，简称去势治疗。但即便如此，对多数转移性前列腺癌病人而言，去势治疗仍会失效，这一疾病仍是临床难题。 分子靶向治疗为这一类去势疗法抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）带来了新的治疗理念和手段。目前，对mCRPC的治疗，除传统的细胞毒性化疗药及放疗外，还有阿比特龙（Abiraterone）、恩杂鲁胺（Enzalutamide）等靶向药可供选择。 多种疗法的个体化选择，能否有效控制病情？今天，小编与大家分享一则临床病例，看一下小剂量恩杂鲁胺在mCRPC中的潜在效果。 晚期前列腺癌患者，尝试多种疗法却无效 A先生，78岁。最初因发现前列腺特异性抗原（PSA）升高就诊，当时PSA是23.3 ng/mL。正常男性血液里的PSA低于4ng/mL，如果数值太高，就需考虑是否由前列腺癌引起。 完善相关检查后，医生为A先生行超声引导下前列腺穿刺，病理提示为高危前列腺癌，Gleason评分（前列腺癌病理分级最常使用的评分系统分级标准，分为5个等级，等级越高，恶性程度越高）为10分，恶性程度最高。影像学检查提示，A先生已出现骶髂骨转移病灶。 确诊后，A先生进行ADT治疗（使用抗雄激素药和LH-RH激动剂的雄激素联合阻断疗法），配合亮丙瑞林及比卡鲁胺。同时，针对其骨转移病灶进行双磷酸盐保骨治疗。A先生的疾病得到了控制，PSA逐渐降低至0.22 ng/mL。 可是，22个月后，A先生再次复查时，PSA又升高到62.11 ng/mL，提示ADT治疗耐药。在对A先生的整体状况和疾病进行充分评估后，医生推荐他使用阿比特龙联合泼尼松和LH-RH拮抗剂。 不幸的是，这一方案治疗三个月后，A先生的PSA更高了，达到444 ng/mL；同时，A先生出现乏力、纳差、水肿、全身疼痛等临床恶化表现，体力状况恶化（PS 2~3分）；影像学提示A先生骨转移病灶进一步增加。显然，阿比特龙方案并没有有效控制A先生的病情。 个性化低剂量恩杂鲁胺用药，疗效好，副作用小 随后，医生建议尝试二代口服靶向药恩杂鲁胺。起始采用了推荐剂量160 mg/d。用药一个月后，PSA显著下降至3 ng/mL（图1），而且A先生的体力状况也明显改观，生活基本不受影响（PS 0分），疼痛感几乎消失。 图1 A先生治疗过程中PSA值变化曲线 用药过程中，A先生出现了乏力感，有时候较严重（2~3级），考虑和恩杂鲁胺的副反应有关。医生将恩杂鲁胺的剂量减小至80 mg/d。可这是否能维持原有抗肿瘤效果呢？ 后续随访过程打消了医生的疑虑。A先生的PSA继续下降至0.3 ng/mL，而且由于用药剂量减少，A先生的乏力感明显改善，生活质量提高。骨扫描也显示，恩杂鲁胺治疗后，A先生的多发骨转移病灶较前明显缩小（图2）。至今，A先生仍在接受该方案治疗，疾病控制效果良好。 图2 A先生接受恩杂鲁胺治疗前（a）和治疗后（b）的骨扫描影像 对于一名老年mCRPC患者，低剂量恩杂鲁胺在保证其生活质量的前提下，很好的控制了疾病，这一治疗策略显然是成功的。 启示 这则病例提示，恩杂鲁胺对mCRPC具有应用价值。结合肿瘤个体化治疗时代的临床需求，这个案例里有几点值得我们学习。 第一，晚期肿瘤患者的治疗，应权衡利弊得失，生活质量和治疗疗效同等重要。对一名晚期老年肿瘤患者，其生活质量和治疗疗效都是临床需要考虑的因素，这也是肿瘤全程化管理的重要问题。一味追求疗效而不顾生活质量，治疗便没有了意义。采用恩杂鲁胺后，A先生疗效虽好，但副反应大，医生为其调整了剂量，最终实现了生活质量和疾病控制的“双丰收”。 第二，临床治疗的个体化用药调整，是一门艺术。临床试验中，往往根据药代动力学结果，选择疗效最好的剂量作为试验剂量，当指导临床应用时，往往将这一剂量作为推荐剂量。但临床实践更为复杂，往往需要根据个体化情况调整用药，如何在保证疗效的前提下降低副反应，这对医生提出了更高要求。 第三，老年患者因其特殊的生理变化，需要更多更细致的随访和用药调整。老年人临床表现相对不明显，但代谢变化使其对药物却可表现为更敏感。因此，在平时和随访过程中，家属和医生都要格外仔细，这才能真正做到老年肿瘤患者的“个体化”诊疗。 第四，晚期去势抵抗性前列腺癌的用药顺序值得探究。mCRPC的治疗方法有多种，最佳顺序如何？目前，已经有几项临床研究对此问题进行探讨。我们期待后续研究结果，为mCRPC带来更多、证据更强的治疗选择。 参考文献： Luigi Rossi, et al. Stunning Response with Low-Dose Enzalutamide after Abiraterone Acetate Failure in a Patient Diagnosed with Metastatic […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】 手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位： ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！ ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图： 即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴： 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。 ②临床支持： 早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？ 术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低： ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待： 美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑： ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？ 这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图） 你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。 ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图） 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？ ⑥靶向辅助的最佳时间： 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待： ADAURA研究：术后2年未复发率 分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续 Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。 […]

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌恶性程度高，病情进展快，发现时常常已经发生了转移和扩散，很少有手术治疗的机会。所以目前针对晚期小细胞肺癌患者，采用的是以放化疗联合免疫治疗为主。 虽然小细胞肺癌基因突变很多，但很少会发生驱动基因突变，因此，一般认为小细胞肺癌不需要进行基因检测，也不太可能使用到靶向药物。 至于ALK这种“钻石突变”，就更不可能出现在小细胞肺癌患者身上。但是，凡事无绝对，今天小编给大家分享的这个案例，就是一个小细胞肺癌患者的肿瘤里居然检测到了ALK突变。 在了解这个案例前，先给大家说说为什么ALK被称为“钻石突变”？因为其发生的概率低(在非小细胞肺腺癌里仅为5-6%)，不过，一旦发现ALK突变，就可以选择靶向药物进行治疗，给患者增加了治疗机会和生存希望。 凡事无绝对，小细胞肺癌患者发现ALK基因融合突变 患者是一名38岁的年轻男性，曾经有过长达7年的吸烟史，且每天一包烟。他还经常饮酒，检查发现有脂肪肝。 2020年9月，患者因为胸痛和间歇性发烧而入院检查，入院时有轻度高烧、咳嗽和呼吸音减弱。进行CT影像学检查发现右肺中央型肺癌，右肺门附件有高密度阴影，在身体的纵膈和肺门位置都发现了肿大的淋巴结。进行PET-CT检查发现有肺部、纵膈转移，同时还伴有恶性的右侧胸腔积液。综合而言，患者已经没有了手术治疗的机会。 为了进行后续的治疗，患者进行了支气管镜检查，取出了肿瘤组织进行病理诊断。KI67这个指数高达80%，这预示肿瘤细胞增殖活性较强，病理诊断为广泛期小细胞肺癌。 图1.免疫组化检查显示为小细胞肺癌 但是让人意外的是，患者进行的免疫组化分析显示ALK为阳性，为此专门进行了原位免疫荧光杂交（FISH）检查，再次确定ALK基因发生了重排。为了避免出现误判，还进行了基因测序，再次证实是EML4-ALK融合基因突变。 图2.多种检查技术确定ALK基因阳性突变   一个有吸烟史的年轻患者，确诊为ALK基因突变阳性的广泛期小细胞肺癌。这种不可思议的小概率事件，居然真的发生了。 ALK钻石突变，给患者带来靶向治疗良机 一般而言，小细胞肺癌的治疗是放化疗，在三线治疗的时候可以使用安罗替尼，这是一种抗血管生成的靶向药物，不是针对肿瘤驱动基因突变的靶向药物。因此从严格意义上来说，小细胞肺癌是没有靶向药物的。 因为患者检查发现有EML4-ALK融合基因突变，他开始在2020年9月口服ALK靶向药物克唑替尼，每天两次，每次250毫克。 两周后，患者的胸痛得到了缓解。但肝功能受损，很多反映肝功能的指标严重超标。不得已，患者再次入院检查治疗，医生确定是克唑替尼影响的肝功能异常，为此患者停用了克唑替尼；同时还服用谷胱甘肽和复方甘草酸苷来保护肝脏。 在肝功能改善之后，患者开始重新使用克唑替尼。2周以后，进行的胸部CT显示原发病灶和转移的淋巴结均减小，临床评估为部分缓解（PR）；同时，患者的胸痛和发烧的症状也得到了缓解。 图3.病情确诊时和克唑替尼治疗后的影像学检查 小细胞肺癌有做基因检测的必要吗？ 肿瘤一般都是存在基因突变的，但是小细胞肺癌的基因突变绝大多数都是烟草等致癌物引起的遍布整个基因组的突变，很少会出现非小细胞肺癌里的驱动基因突变，比如EGFR和ALK等。在小细胞肺癌里发现ALK基因突变的情况非常少，迄今为止有文献报道的仅有3例。其中一名小细胞肺癌发现PLEKHM2-ALK融合突变，在进行了标准化疗和克唑替尼联合治疗之后，患者的病情获得了持续的缓解。 所以，对于不吸烟或吸烟史有限的年轻小细胞肺癌患者，如经济条件准许，可以进行基因检测来看看是否有驱动基因突变。如果不幸中的万幸，碰上“ALK钻石突变”或者其他驱动基因突变，那将会为后期治疗带来更多的可能性。 不过提醒大家，基因检测只需要做基本套餐即可，对少数有靶向药物的基因进行检测就行，价格大概在几千元左右。 ALK出现在小细胞肺癌里的确少见，但是凡事无绝对，万事皆无常。在不幸之中我们也要努力的去争取属于自己的小确幸。我们也衷心希望：小细胞肺癌这个恶性程度很高的肿瘤，有一天能有真正意义上的靶向药。 参考文献： Qian Shen MD , et al., A case of small cell lung carcinoma harboring an EML4-ALK fusion with partial response to crizotinib, Clinical Lung Cancer (2021)  

癌症的产生并非一蹴而就，而是一个多因素多步骤的漫长的生物学过程。那么，能否对肿瘤寻踪溯源，找出肿瘤进化和转移的关键，从而进一步指导临床个体化治疗呢？ 癌症转移是影响预后的关键因素 对于一个刚刚确诊的肿瘤患者，家属最关心的就是有没有发生转移，是早期还是晚期。这在临床来讲，就是基于TNM的临床分期。 临床分期评价的是体内恶性肿瘤的数量和位置。不同临床分期的患者，治疗方式选择不同，生存差异也非常大。如果存在转移，特别是经血道的远处转移，会严重威胁到患者生存。对肺癌来讲，一旦出现局部或远处转移，即判定为临床IV期，其预后是所有患者中最差的（图1）[1]。 图1.不同临床分期肺癌患者的生存曲线（第八版IASLC分期标准）[1] 远处转移是影响肿瘤预后的关键因素，也是导致治疗失败和死亡的首要原因。一直以来，科学家致力于肺癌远处转移发生机制的研究，期望能从中找到肿瘤薄弱点，给予关键性措施，将肿瘤彻底击溃。 基因测序揭示肺癌转移轨迹 最近，广东省人民医院的研究者就以肿瘤进化作为切入点，在国际肺癌联盟官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇探讨肺癌转移进化轨迹的研究论文[2]。今天，癌度小编将带大家看看这些研究成果对我们临床肺癌诊治有何意义。 研究人员对初治晚期肺癌患者（47例患者，共174个样本；其中40例患者具有配对的原发和转移样本）进行单个区域或多个区域的全外显子组测序，分析转移驱动基因、转移时序，和进化起源等（图1）。为了确保结果的可靠性，他们利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）队列进行验证。 图2.研究设计概览 原发灶和转移灶：基因组差异大 研究人员在原发肿瘤和转移肿瘤中分别检测到6870种和10787种突变，提示转移肿瘤的基因突变更为复杂。TP53、EGFR、KEAP1、KRAS是较为频繁出现的突变基因，它们在原发灶、转移灶间的基因组一致性较高，提示在肿瘤进化过程中，这些基因相对保守。但异质性分析发现，原发灶和转移灶间基因组异质性大，且不同转移部位和相应原发灶间的异质性差别大。 高度的异质性是肿瘤控制的难题，如何开发克服异质性的药物，或尽可能在早期控制肿瘤，是今后研究的一大努力方向。 图3.  原发灶-转移灶（P-M）基因拷贝数变异情况统计 肺癌转移机制复杂，多种基因变异共同作用 机体的防御精巧全面，肺癌是怎么发生转移的？其实，狡猾的肿瘤往往会利用关键的调控靶点，突变事件发生后，它们就能突破肿瘤发展过程中的各种障碍，逐渐形成转移灶。 通过测序数据，研究人员观察到，MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm 20p-gain和arm 11p-loss是潜在的肺癌转移关键事件；此外，MYC扩增还与不良预后有关（图4），这些结果提示，肺癌发生转移，最有可能是由多种分子改变参与的复杂过程。针对这些过程的多靶点药物，或许能有效阻断肺癌转移，值得科学家后续探讨。 图4.常见的肺癌转移关键分子事件（左）及MYC扩增与预后的关系（右） 肺癌转移多为晚期播散，跳跃转移多见， 早筛早诊早治最重要 原发灶→转移灶的过程，需要历经多久？这对我们了解肺癌生物学行为和制定干预措施很重要。通过统计学模型，科学家发现多数肺癌转移为晚期播散（转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散，占61.1%），而淋巴结转移多数为早期播散。此外，转移播散约在临床发现原发灶后2.7年内发生，其中淋巴结转移为4.26年内，而局部转移（胸膜）和远处转移约为2.11年（图5）。 图5.播散时原发灶大小估测（左）及转移确定前的肿瘤播散时间（右） 通过进一步构建进化树，研究人员发现多数转移灶并不经过淋巴结，而是直接由原发灶跳跃转移而来。这和我们想象中的原发灶先出现淋巴结转移，再发生血道转移并不一致。这一结果虽然样本量少需要进一步验证，但值得我们关注。 以上结果提示我们，肺癌早筛早诊早治很重要，当体检胸部CT发现可疑的病灶时，要定期随访观察；怀疑恶性时及时手术；手术切除后，如存在高危因素，要进行规范的个体化干预以预防复发转移。 转移进化轨迹研究，将助力肺癌的个体化诊疗 发现肿瘤进化过程中的蛛丝马迹，将为今后肺癌的个体化诊疗提供重要的线索。“转移”作为肿瘤基础研究和临床实践中的重大课题和难题，一直在不断地被研究。滴水石穿，相信点滴的科学证据会逐步助力我们克服这一难题，为实现肺癌患者的长期生存做出贡献。 参考文献： 1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings […]

3月28日晚，TVB老戏骨廖启智因胃癌去世，享年66岁。其曾参演《上海滩》、《无间道》、《证人》等经典作品，曾获香港金像奖最佳男配角奖。 “现在以万般不捨的心情通知大家，我们敬爱的廖启智先生（智叔）于二零二一年三月二十八日晚上八时三十二分，于威尔斯亲王医院，安然在家人陪伴下离世，回归天父怀中。家人感谢医护人员数月以来的悉心照顾，以及广大市民及传媒的关心和祝福。家人虽有不捨，但仍怀著盼望，将来于天家再聚。” 其公司发布了讣告，各界名人、粉丝纷纷悼念。 今年公共视线娱乐圈坏消息不断，年仅43岁唱作人赵英俊因肝癌去世，24天后，陪伴80、90后长大的港片常青树吴孟达也不幸罹患癌症病逝，昨天“周伯通”智叔也因胃癌离开了我们，从确诊到离开仅3个多月…… 在中国，胃癌发病率高居各种恶性肿瘤发病率的前3位，中国胃癌发病率占全球超44%。如此高的发病率，究其根因主要有三大类：遗传因素、幽门螺杆菌感染和不健康的生活方式。 如何让我们距离胃癌更远一点？ 首先，用正确的生活方式，做一个健康的“干饭人”。 胃癌可以算得上真正的“病从口入”，生活方式不良的人胃癌发生风险增加103%，在高基因风险的人群中，生活方式良好的人比不良的人患胃癌的风险低47%。 ● 规律饮食，避免暴饮暴食。一日三餐按时吃饭，每顿八分饱，尽可能少吃宵夜，以免增加胃肠道的负担；饮食上避开高盐、高油、高糖食物。这样做，不仅可以降低患癌风险，还可以让我们保持更棒的身体状态，以及年轻人们都在追求的好身材。 ● 尽量少吃熏制食物。例如：火腿、腌鱼、腊肉等，其中含有的亚硝酸盐、苯并芘均是致癌物质。当然，作为专业“干饭人”如果实在忍不住，偶尔“浅尝”辄止控制好量即可。 ● 戒烟少酒。这条是健康“万有定律”。同时，烟包括电子烟哦，此处不要抱有侥幸心理。 其次，做好针对性体检，对症防治是关键。 越早发现治疗，预后效果就会越好。有数据显示，早期胃癌的5年生存率可达到90%，然而从早期发展到晚期的这段时间，短则几个月，长则1-2年，因此，开展早期胃癌筛查是非常必要的。 ● 定期检查幽门螺杆菌。20岁以上人群每年体检建议都进行一次呼气呼气试验诊断或抽血化验（孕妇及小孩原则上不采用C14检查，如需检查请遵医嘱）。 如不幸确诊幽门螺旋杆菌感染，也无需惊慌，通过持续的抗生素是可以治疗的，治愈后仍需定期检查。 ● 症状针对性检查。如果有胃癌家族史或者有持续性的饭后会感到上腹饱胀不适或隐痛以及食欲减退、嗳气、返酸、恶心、呕吐、有黑便等表征症状，应到医院就诊做相关检查，且建议有此类症状人群每年进行一次胃镜检查，能直观看见胃里情况。 想要远离癌症远一些其实并不难，防患于未然很重要。 一起健健康康做一个称职的“干饭人”！ 想知道更多防治癌症真相，请戳： ○ 真·干货：关于癌症，你必须知道的10件事 ○ 肿瘤标志物最强解读攻略：破除恐慌，辅助抗癌，读完就懂  

女性最常见的癌症，除了乳腺癌，妇科肿瘤是非常有性别特色的一大类（废话，男生得个子宫内膜癌看看，完全没这个能力！），其中发病率较高的类型包括：宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。 妇科肿瘤，区别于其他实体瘤有两大非常鲜明的特征： ○ 首先，绝大多数实体瘤，一般情况下不推荐反复手术，尤其是当肿瘤已经一定程度扩散转移。但是妇科肿瘤，手术分期是非常重要的处理手段，多次手术对于卵巢癌等妇科肿瘤而言也不少见。 ○ 其次，整体而言，妇科肿瘤对靶向治疗和免疫治疗，不算太敏感，除了PARP抑制剂之外，尚未有其他特别高效的靶向药在妇科肿瘤中上市。除了部分PD-L1阳性的宫颈癌、MSI阳性的子宫内膜癌外，PD-1抗体用于妇科肿瘤疗效也不算好，尤其是对卵巢癌患者而言，哪怕是双免疫治疗，总体的有效率也偏低。 不过，世上无难事，只怕有心人。近日，多项最新研究显示，排列组合得当，卵巢癌的靶向治疗和免疫治疗，或许也能取得重大突破。 1 免疫+靶向+化疗 豪华“三人组”，控制率近100% 先来看看免疫治疗。既往研究显示：PD-1抗体单药用于晚期卵巢癌患者，有效率徘徊在5%-10%；双免疫治疗，用于晚期卵巢癌患者，有效率也难以突破15%-20%。不过，如果将PD-1抗体、贝伐单抗、节拍化疗组合在一起，结果就令人眼前一亮了。 美国纽约的EmeseZsiros教授开展了一项前瞻性2期临床试验，招募了40名晚期卵巢癌患者，其中30人是含铂方案化疗抵抗的难治性卵巢癌患者，接受的是一个富有创意的组合疗法：PD-1抗体K药200mg，3周一次+贝伐单抗15mg/kg，3周一次+节拍化疗（环磷酰胺50mg一次，每天一次，口服）。 接受治疗后，疗效数据总结在下面的表格里，的确有些惊艳： 30名含铂方案治疗抵抗的难治性患者中：有3人肿瘤完全消失、10人肿瘤大部分缓解、15人肿瘤稳定（其中8人肿瘤稳定保持半年以上），总的抗癌有效率43.3%，控制率93.3%。 另外10名本身对含铂方案敏感，耐药后来参加临床试验的晚期卵巢癌患者，6人肿瘤大部分缓解、3人肿瘤稳定时间超过半年、剩下的1人肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达100%。 除了有效率和控制率高之外，这样一个组合拳疗法疗效也相对持久，中位疗效维持时间在5.5-11.5个月之间，疗效维持时间最长的患者已经达到3年。 2 全新靶向药AZD1775 有效率增加4倍 把三个常用的、已经上市的药物，有机组合在一起，就可以产生令人惊艳的疗效，这是一种境界。 当然，除了老药新组合之外，还有一个思路就是研发更牛的新药。近期一款Wee1抑制剂adavosertib（就是大名鼎鼎的AZD1775）在卵巢癌中火出圈，疗效数据同样令人刮目相看，一项2期临床试验，直接登顶《柳叶刀》杂志，引起全球学术界的瞩目。 从2014年9月到2018年5月，全美11家医院招募了99名晚期难治性、高级别浆液性卵巢癌患者（也就是铂类化疗无效、铂类化疗抵抗的患者），按照2:1分组，一组65人接受试验药物Wee1抑制剂adavosertib联合吉西他滨治疗，对照组34人接受单纯的吉西他滨治疗。 入组后，5名患者由于其他原因退出临床试验，未接受治疗。剩下来的94名患者，实验组和对照组在年龄、种族、基因突变、肿瘤部位、之前接受的治疗线数等诸多基线特征方面，是均衡的。接受治疗后，两组的客观有效率分别是23%和6%，新药的加入明显提高了客观有效率。     此外，在生存期方面，Wee1抑制剂的加入，也明显延长了中位无疾病进展生存期，从3.0个月延长到了4.6个月，疾病进展风险下降了45%；中位总生存期从7.2个月延长到了11.4个月，平均延长了4.2个月。更重要的是靶向药的加入，让长生存成为了可能，在实验组一部分患者生存期已经超过3年、接近了4-5年，也就是有机会实现临床治愈。     AZD1775，其实很多病友早就熟悉，在胰腺癌等其他实体瘤上也有不俗的表现。详情可以复习咚咚癌友圈的旧文：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！ 参考文献： [1]. Efficacyand Safety of Pembrolizumab in Combination With Bevacizumab and Oral MetronomicCyclophosphamide in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer: A Phase 2Nonrandomized Clinical Trial. JAMA […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

红河、玉溪、黄鹤楼、中南海、电子烟、二手烟……我们正生活在一个烟雾缭绕的世界。 关于吸烟，我们给大家的告诫太多： ○ 不管是夺走160万人生命的致命烟草（“致命”烟草：夺走160万人的生命，有人依然甘之如饴）； ○ 还是我们从美国近40年来癌症死亡率下降吸取到的宝贵经验（美国2020年癌症报告出炉, 癌症死亡率出现史上最大幅下降, 背后原因值得中国深思）； 这些经验都在告诉我们：吸烟，给我们带来的不仅仅是“有害健康”，更醒目的宣传语应该是“吸烟带来死亡”。 与吸烟最为密切相关的疾病正是“癌中之王”——肺癌。根据世卫组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，继续蝉联了全球“死亡人数最高”癌症的宝座。 而在中国，2020年癌症死亡人数为300万人，其中肺癌死亡人数就高达71万，同样位列“癌症死亡人数”榜首。 面对如此严峻的肺癌形势，不管多么认真细致的预防措施都不为过。吸烟固然是诱发肺癌最主要的原因，但那些不吸烟的肺癌患者，真的就只是运气不好吗？ 也不尽然。近期，一项来自台湾的大规模临床研究显示：除了烟草以外，还有肺癌家族史、烟雾暴露、甚至经受长期烹饪的油烟等多种肺癌“危险因素”，也会导致罹患肺癌的风险上升。这部分人群同样需要加强肺癌的筛查。 1 超过一万人的临床肺癌筛查研究 找出诱发肺癌的真凶 近日，一项来自台湾的大规模肺癌筛查临床研究引起了研究者们对非吸烟人群罹患肺癌问题的关注。在这项被称为TALEN的肺癌筛查研究中，研究者们对1.2万个参与临床的志愿者进行了肺癌筛查，这些志愿者们均满足以下条件： ○ 年龄在55-75岁之间； ○ 胸部X光检查结果未发现肺癌； ○ 具备除吸烟以外的高危特征，包括肺癌家族史、环境中的烟雾暴露；存在慢性肺疾病史（例如肺结核或慢性阻塞性肺疾病）；长期暴露在烹饪油烟下（鉴定标准为：无通风烹饪或每周油烟烹饪天数x烹饪年数x2/7≥110）。 肺癌筛查临床研究最终的结果证实了研究者们的猜想：在参与临床的1.2万位志愿者中，肺癌发生率为2.6%。这个数据远远高于美国国家肺癌筛查试验的肺癌检出率1.1%，以及尼尔森实验中肺癌的检出率0.9%。 这个结果证实了除吸烟以外，仍有多个肺癌高危因素会导致不吸烟的人群罹患肺癌，肺癌发生率提升2-3倍。 2 肺癌高危因素 给我们带来的两个启示 对于这个结论，或许有的读者会觉得这个临床的结论有些多此一举：我当然知道不是所有肺癌都是吸烟导致的，也对这些诱发肺癌的高危因素了解的七七八八，这个结论对我没有太大意义。 恰恰相反，这个临床的结论实际上对我们非常有意义。 (1) 确定肺癌高危人群，精准制订肺癌筛查计划（或是帮助大家规避肺癌高危因素）   过去，大多数医生或者体检机构都会着重推荐45岁以后的吸烟人群进行肺癌筛查，对于其他的非吸烟人群则不会重点关注。 现在，我们确认了除吸烟以外仍有不少肺癌的高危因素，在进行癌症筛查时，我们更应该主动对高危人群进行更加积极的肺癌筛查，以避免病情的扩散进展，造成难以挽回的后果。 另外，这些肺癌高危因素，有部分是我们完全可以避免的！举几个简单的例子： ○ 提醒身边人不要吸烟以避免自己吸到“二手烟”； ○ 给没有抽油烟机的厨房装一台抽油烟机； ○ 又或是改变烹饪习惯，尽量减少爆炒、油炸等油烟较多的烹调方式都是可以选择的方案。 有意识的避免自己处于肺癌的“高风险区”，可以有效降低肺癌的发生率。 (2) 肺癌筛查的方式非常重要！ 在这个临床实验中，有一个细节需要大家认真关注。在参与临床的志愿者筛选中，入组标准是胸部X光片检查未发现问题的人群。在这部分人群中，仍然有2.6%的人罹患肺癌。 而他们是怎么筛查出肺癌的呢？低剂量螺旋CT。 临床试验中，所有受试者均接受了低剂量螺旋CT的检查，2094例存在肺部结节等异常情况，其中的392人（3.3%）接受了肺部手术并进行活检，311人（2.6%）被诊断为肺癌。更重要的是，在这311人中，有96.5%的人群均为肺癌早期，即肺癌I期，为治愈性切除提供了充足的条件。 在这里，三个内容要划重点： 胸部X光检查：在我们的常规体检中，对于肺部的检查最常见的就是X光片了。但通过X光片检查通俗来讲有种“雾里看花”的感觉，并不能十分清晰的反映出我们肺部的病灶情况，从而错失最佳的治疗良机。因此，我们不推荐肺癌高风险人群采用X光胸片进行肺癌筛查。 低剂量螺旋CT：所谓低剂量螺旋CT，也是我们常说的CT的一种形式。通俗来说，低剂量螺旋CT是通过采取正常CT最小扫描范围，最低记录，最小辐射量的方式来清晰显示肺部情况。一般而言，它的辐射量只有CT的五分之一，但它对发现早期肺癌的敏感度是常规X胸片的4-10倍。因此，我们更推荐低剂量螺旋CT作为肺癌高危人群的常规筛查手段。 96.5%的肺癌患者均为早期：这个数字，对于肺癌早期筛查的重要性体现的淋漓尽致。对于肺癌的治疗而言，只要有治愈性切除手术的机会，是患者们无论如何都要争取的。癌细胞一旦产生远端转移进入四期，患者的治疗难度将大大提升，很难实现治愈肺癌的目标。我们常常说肺癌非常可怕，实际上说的就是我们不能及时发现它，让病情进展从而产生严重后果。而肺癌高危人群的低剂量螺旋CT筛查，是解决这个问题最佳的答案。 希望所有看过这篇文章的读者，都要对肺癌的“造访”警惕起来，远离高危因素，加强肺癌筛查，从而远离病魔的袭扰。  

文章来源：与爱共舞订阅号   文·许柯 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙，曾用名：艾氟替尼）已获批上市，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼，在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼（商品名：泰瑞沙）和国产的阿美替尼（商品名：阿美乐）。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别，以便于大家做出选择。 都说结构决定性质，在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式： 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么？伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰，针对苯环上的甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说，伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少，阿美替尼通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，同时更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 当然，结构设计的改变还只是停留在实验室阶段，真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面，奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉，二线使用奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过10个月，与化疗相比，疾病风险下降70%；一线使用中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为：ORR为68.4%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息，阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点，具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布，我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些，这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中，艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效，纳入 116 例患者（40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例，160 mg/d 组 50 例，240 mg/d 组 15 例），Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。 […]

随着抗癌靶向药的上市和纳入医保，肿瘤基因检测越来越火热。可很多人还是不知道是否应该做乳腺癌基因检测，做了之后该怎么办。 乳腺癌常见的基因检测有哪些？ 目前已知的乳腺癌风险基因达180余种，最著名的是BRCA1和BRCA2，占乳腺癌患者的15%，据研究报道，中国人群携带BRCA1和BRCA2突变携带者在79岁患乳腺癌的风险均高于35%[1]。 这两个基因在我们每个人身体中都会表达，它们属于抑癌基因。发生突变后，会导致正常细胞组织的功能紊乱，引发癌症。 此外，其他主要的风险基因还有TP53、CDH1、PTEN、CHEK2、ATM等。 目前公认的乳腺癌基因检测有美国开发的21基因检测（Oncotype DX）和欧洲开发的70基因检测（MammaPrint）。 21基因检测主要针对雌激素受体（ER）阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。包括16个肿瘤基因和5个参考基因。 70基因检测针对淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者。 8个基因与乳腺癌紧密相关 2021年1月份发表在新英格兰杂志的两项研究[2, 3]确立了与乳腺癌相关的关键风险基因。 剑桥大学的研究对乳腺癌相关的34个潜在风险基因进行了检测。研究了欧洲和亚洲共25个国家的11.3万名女性，其中女性乳腺癌患者约6万人，健康对照女性约5.3万人。 研究表明ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的截短变异与乳腺癌整体风险相关。BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D基因的截短变异与ER阴性癌症风险增加有关。 而Mayo Clinic团队对28个癌症易感基因的遗传性致病变异进行了评估，对每个基因的致病变异与乳腺癌风险之间的关联做了深入研究。研究人群包括约3.2万名乳腺癌女性患者和3.2万名健康对照女性。 最终确定了12个基因的致病变异与乳腺癌风险相关，其中BRCA1和BRCA2基因的致病变异会引起乳腺癌高风险。   两项研究中8个基因BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM和CHEK2都被确定为与乳腺癌风险显著关联的基因。而其他风险基因并不增加患病风险。 这两项研究有助于我们了解与乳腺癌风险增加相关的关键基因，并对乳腺癌基因检测做出更合理的选择。 乳腺癌检测，基因越多越好？ 乳腺癌风险基因100多种，并不是检测的基因越多越好。选择做哪些检测要根据临床效力进行判断。 虽然很多基因与乳腺癌有关联，但有些在患者中有较高的解释度，例如BRCA1和BRCA2。还有一些基因在乳腺癌患者中很少检出，且基因突变的致病性尚不明确，缺乏临床有效性。 如果检测出意义不明的变异，不仅无法解释病因，还会给患者和医生造成困扰。此外，肿瘤基因检测跟药物靶点相联系。 除了临床有效性，我们还要考虑临床有用性。 有些基因的突变位点虽然与乳腺癌关联密切，但目前缺乏有效的治疗手段，当基因检测产品覆盖足够靶点基因后，再增加基因未必能提供更多的靶向药指导。 因此，要根据实际需要，从临床有效性、临床有用性以及患者的自身情况考虑。 哪些人需做乳腺癌基因检测？ 美国在2019年发布的最新指南指出，需要根据以下3点来选择是否做基因检测。 自己曾经患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 家族中有人患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 祖辈有携带BRCA1或BRCA2基因突变。 如果存在以上情况，要及时与医生沟通，由医生进行家族风险评估。如果评估结果提示高风险，应咨询专业的遗传咨询师，根据咨询结果决定是否做基因检测。 如果自己没有患过上述癌症，也没有家族史，祖辈也没有检出过BRCA1或BRCA2基因突变，就不需要做BRCA基因检测。 参考文献 1. 中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会, et al., 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版). 中国癌症杂志, 2018. 28(10): p. 787-800. 2. Dorling, L., et al., Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More […]

号外！号外！肺癌药物医保新政策正式落地了！新医保正式实施！ 时间回溯到2020年12月，根据国家医保局发布的信息，162个独家品种进入2020年医保谈判（目录内24个），119个药品通过谈判，进入医保目录，谈成率达到73.46%，谈判成功的药品平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。新的医保目录于2021年3月1日正式实施！ 在中国，肺癌的发病率和死亡率双双名列第一，肺癌药物在肿瘤治疗领域具有举足轻重的地位。本次医保目录更新，共有9种肺癌药物被纳入医保。 01 平均价格降幅达6成，多款肺癌药物纳入医保 按照国家医保局的要求，各省（区、市）药品集中采购机构要将谈判药品按支付标准在省级药品集中采购平台上公开挂网。医保经办部门要及时更新信息系统，确保3月1日起开始执行。 据小编了解，截止3月1日，31个省份已公布并确定2020版医保目录执行时间为2021年3月1日，分别是北京、河北、山西、陕西、甘肃、青海、重庆、四川、浙江、山东、广东、海南、湖南、江苏、内蒙古、宁夏、广西、天津、云南、湖北、西藏、上海、福建、黑龙江、吉林、辽宁、新疆、贵州、江西、河南、安徽。也就是说，从3月1日起，这31个省份的肺癌病友可以享受新的医保价格了。 与2020年药品价格相比，2021年医保谈判药品价格降低了约6成。尤其是首次进入医保目录的抗癌药，降价幅度更大。 对广大肺癌病友来说，家庭负担得到了大幅度减轻，解决了老百姓最关切的现实问题。 本次谈判进入医保目录的9种肺癌药物具体如表1所示。 1、卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗，商品名“艾瑞卡”，2020年6月，卡瑞利珠单抗在国内获批用于联合培美曲塞、卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 经过此次医保谈判之后，卡瑞利珠单抗正式列入医保，其医保支付范围为： 联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2、奥希替尼 奥希替尼，商品名“泰瑞沙”，2019年8月，奥希替尼一线治疗在国内获批，用于存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。 奥希替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，经过此次医保谈判之后，奥希替尼一线治疗也正式列入医保，其医保支付范围为： EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗； 既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。 2017年奥希替尼在中国上市时，每盒（80 mg*30粒）单价为51300元。2020年医保谈判前，奥希替尼以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，每盒价格为15300元，降幅高达70%。 2020年医保谈判以后，奥希替尼一线适应症进入医保，报销范围从已纳入医保的二线治疗扩大到一线，所有使用奥希替尼的患者都能享受到医保价，即由医保前的15300元（80 mg*30粒）每盒，降至每盒价格为5580元，降幅63.5%。 更欣喜的是，据多位奥希替尼一线治疗病友反馈，他们已经开始享受医保价格。按70%的报销比例核算，奥希替尼治疗平均月治疗自付费用为1674元，年治疗费用仅需自费20088元，是目前最便宜的EGFR突变三代肺癌靶向药。 着实帮肺癌患者减轻了很大的经济负担，可以说无论从疗效还是治疗费用上，奥希替尼都是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择。 研究表明，奥希替尼单药一线治疗中位总生存期（OS）超过了3年，达到38.6个月，多个权威临床实践指南均强烈推荐奥希替尼作为一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的首选药物。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销，对这部分患者来说无疑是一大好消息。 3、塞瑞替尼 赛瑞替尼，商品名“赞可达”， 2020年5月，塞瑞替尼在国内获批ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 塞瑞替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，支付标准为198元/150mg粒。 经过此次医保谈判之后，赛瑞替尼正式列入医保，其医保支付范围为：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 以往患者二线使用赛瑞替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用赛瑞替尼的患者也可以进行医保报销。 4、阿美替尼 阿美替尼，商品名“阿美乐”，为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药，其于2020年3月在国内获批EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 经过此次医保谈判之后，阿美替尼二线治疗正式列入医保，其医保支付范围为：既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，医保后价格降至3520元/盒，月治疗费用为10560元（3盒/月），按70%的报销比例核算，医保报销后阿美替尼二线治疗月治疗自费金额为7392元。 5、安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物，它于2018年5月在国内获批，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，2019年8月又获批小细胞肺癌的三线治疗。 经过此次医保谈判之后，安罗替尼正式列入医保，其医保支付范围为：既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。 新的支付标准为：306.88元/12mg粒，266.90元/10mg粒和224.99元/8mg粒。相比医保谈判前的支付标准，降幅达36.99%。 注：以上费用按照推荐剂量、不含赠药且报销比例为70%估算。各地和个人的实际情况可能存在差异，具体以实际支付情况为准。 02 新医保，新希望 相比以往，2020版医保目录的惠民政策更加凸显：一方面降价的幅度再突破50%以上，抗癌药物价格再创历史新低，平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。 另一方面适应症的广度也不断拓展，以肺癌为例，多款肺癌药物扩大了进入医保报销的适应症，从二线、三线扩大到一线，更多的病友能享受到医保的福利，减轻罹患肺癌所承受的沉重家庭经济负担。 2021年医保新政策实施后，肺癌药物价格的调整以及国家医保的准入大幅提升了药物的可及性，为生存期延长的患者与患者家庭减轻了经济压力，也减少了患者因经济负担能力而不得不放弃或贻误药物治疗的可能。类似奥希替尼这类创新药物的逐渐普及，使患者对治疗具有更好的依从性，生存期显著延长，给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。 在全民医保时代，医生与患者将能选择更好的优选靶向药。  

江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号，这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少，在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头，《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究，以供大家参考和学习。 先说重点：相比吉非替尼，达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好，而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药，达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究，入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者，有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗，他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为：45毫克每天；如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次，如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为：250毫克每天； 这一临床试验共计入组了346名患者，其中有170名患者分配至达克替尼用药组，176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼，达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%，达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月，而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼，达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月，而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应，很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量，因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下（降低剂量至每天30毫克或15毫克）。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分，一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月，如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月，如果患者最后调整剂量到15毫克每天，目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量，反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（概率达到90.6%）、甲沟炎（64.7%），唑疮性皮肤炎（56.5%），口腔炎（51.2%）。在达克替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物，对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲，EGFR突变的患者，使用达克替尼的疗效更优，比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应，而将药物剂量降低，患者反而获益更好了。这个有点让人意外，不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸，如果药物不良反应大，想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是，达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点，因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴，我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据，也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况，这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们，不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]

您好，癌症疫苗，了解一下？ 疫苗的发明在人类发展史上具有里程碑意义。通过疫苗的接种，曾经让人类束手无策的天花、脊髓灰质炎被全面扼杀，破伤风、麻疹等传染病也得到了有效的控制。疫苗已经成为人类对抗和控制疾病的有效武器。 疫苗的研究发展到今天，已经不再局限于疾病预防。疫苗也可以应用于治疗，通过诱导患者体内特异性免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果。治疗性疫苗已成为实现肿瘤精准医疗的热门研究方向。 免疫系统的T细胞能够杀伤肿瘤细胞，为了刺激放大T细胞的作用，研究人员探索研究个性化抗原疫苗，注射后刺激人体产生对肿瘤的强大T细胞反应。早在四年前，美国Dana-Farber癌症研究所的研究团队已经在《Nature》上发表了关于个性化新抗原疫苗用于黑色素瘤患者的小型临床研究，并取得了良好的效果。  图1 个性化新抗原疫苗：NeoVax 这种新抗原疫苗名为NeoVax，由Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu领导研发。NeoVax之所以被称为个性化疫苗是因为它能够靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，也称为新抗原。新抗原是指能够特异性存在于肿瘤细胞中但不存在于正常细胞上的蛋白质，使正常细胞可免受攻击。 NeoVax疫苗通过触发免疫反应，促进特异性的T细胞的增殖。同时，与PD-1抗体联用还可以进一步促进特异性T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项黑色素瘤患者接受个性化癌症疫苗NeoVax的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年！ 图2 实现突破：四年强效持久抗癌 这项研究入组了8名晚期黑色素瘤患者，在手术切除病灶后，具有很高的复发风险。他们在术后18周接受了NeoVax个性化疫苗治疗。为了评价这种疫苗的长期效果，研究人员追踪了这8位患者的临床结局和循环免疫反应。 在NeoVax治疗后四年（中位数）时间里，所有病人仍存活，并且其中6个没有肿瘤进展的迹象。另外2名已经扩散到肺部的患者，疫苗接种后出现复发。之后，他们接受派姆单抗进行治疗，经治疗后病灶完全消失，并且没有任何复发的迹象。 图3 同时研究观察到，接种疫苗出现的新抗原特异性T细胞反应能够长期持续存在。 这些记忆性T细胞不仅“记住”了其最初的目标表位，而且还扩展了其功能范围，从而可以识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到更强更持久的抗癌效果。 正如Catherine J. Wu博士所说：“这些发现表明，个体新抗原疫苗可以刺激黑色素瘤患者产生持久的免疫应答。最初的靶向免疫反应在过去的几年里已经扩大，可为患者提供持续的疾病保护”。 也就是说，NeoVax个性化疫苗不仅实现了4年强效持久控癌，其诱导的抗肿瘤活性还能够进一步扩展，拓宽黑素瘤患者的肿瘤特异性免疫细胞毒性谱。 个性化疫苗，进行多癌种探索 对于癌症治疗疫苗的研究已经几十年了，之所以没有达到期望的效果，研究人员总结了两个原因。第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异，单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。 既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成，身体产生较弱的免疫应答，从而避免损害正常细胞，被称为免疫耐受的过程，但效果自然欠佳。 而NeoVax个性化疫苗完美地解决了这两个棘手的问题。 首先，NeoVax，含有许多不同肿瘤的新抗原，利用免疫系统的自然能力来检测和攻击目标抗原，减少耐药性的发生。 其次，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，靶向肿瘤疫苗能够产生一种只攻击癌细胞的免疫反应，绕过自然免疫耐受过程。 很少出现“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，疲劳，和皮疹等轻微不良反应。 目前，NeoVax疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax疫苗应用于脑瘤的Ⅰb期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中。” 由于血脑屏障的存在，免疫细胞进入脑组织比较困难，因此，胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤。NeoVax疫苗突破了这个难题，通过刺激对胶质母细胞瘤的反应，免疫T细胞到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，从而显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期。 目前此项应用仅处于临床试验阶段，期待更多的临床数据公布。 小结 癌症治疗疫苗的研究在不断发展，肿瘤新抗原的个性化治疗即将到来。NeoVax疫苗实现4年强效持久控癌展示出个性化癌症疫苗的巨大潜力。 这是一个美好的开始，未来NeoVax、mRNA疫苗、DC细胞等将进行更为广泛的探索。肿瘤新抗原疫苗与免疫检验点抗体等的联合，也充满无限的可能性。期待个体化疫苗早日应用于各类癌症，创造更多的奇迹。 参考文献 [1]Zhuting Hu, et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with […]

这件事情便是远离烟草，不论是一手还是二手烟。   烟草里吸出的癌症：小细胞肺癌 吸烟有害健康——这已经是老生常谈了——吸烟会增加包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的风险，可谓是国民健康头号杀手。不过，在众多疾病里，和吸烟关系最密切的莫过于肺癌，特别是其中一种亚型——小细胞肺癌，几乎所有的患者都有吸烟史。   来源: Getty Images 烟草的致癌性甚至可以从小细胞肺癌患者肿瘤细胞里的DNA上直接观察到。烟草会改变细胞的DNA——使得C:G碱基对突变成A:T——累计的大量突变最终促进了细胞的癌变。小细胞肺癌的基因突变率在各种癌症中是数一数二的。 极少数的小细胞肺癌患者没有吸烟史或二手烟暴露史，这种可能和空气污染或者吸入氡气(一种无色无味的存在于土壤和建筑材料里的放射性气体，在美国一些地区比较严重)有关。   小细胞肺癌：生长快、转移早、预后差 小细胞肺癌虽然只占肺癌的15%，但是它生长迅速、转移较早、预后较差，是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌还可进一步分为两类：单纯型和复合型。顾名思义，复合型里不仅有小细胞肺癌，还混合了非小细胞肺癌的成分，复合型约占小细胞肺癌的20%。复合型和单纯性的小细胞肺癌对化疗的反应和生存期差别不大。 超过90%的小细胞肺癌患者在确诊时就是中晚期了，并且其中大部分已经出现转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑、肝脏、肾上腺和骨头。小细胞肺癌的脑转移很常见。10%的患者在确诊时就出现了脑转移，40-50%的患者里肿瘤在后期也会转移到脑部。小细胞肺癌细胞喜欢在体内游走，因此在血液里也能检出较多的循环肿瘤细胞。比较多的循环肿瘤细胞往往暗示着较差的预后。   小细胞肺癌的常见转移部位   小细胞肺癌的预后整体不太乐观。多数患者的生存期不到两年。比起非小细胞肺癌，同样的分期，小细胞肺癌的的预后要更糟糕。 小细胞肺癌患者的生存率   小细胞肺癌需要做基因检测吗？ 小细胞肺癌的基因组变异和重组很多，主要是抑癌基因TP53和RB1的突变。小细胞肺癌很少有致癌基因的突变。这就导致这种癌症没有什么靶向药能用——目前的靶向药大都是针对致癌基因突变的，比如非小细胞肺癌里的EGFR和ALK等突变，还没有针对抑癌基因的上市靶向药。   所以，一般来讲，小细胞肺癌做基因检测没什么用，不必浪费钱。其实不用基因检测我们就能知道小细胞肺癌的基因组长什么样：密布整个基因组的、由烟草致癌物引起的C:G->A:T突变。   不过，有极少数的两种情况，做基因检测还是有一定参考价值的。   复合型的小细胞肺癌如果混的非小细胞肺癌成分是腺癌的话，推荐做EGFR和ALK等相关基因检测。相关的靶向药至少能够对付其中的非小细胞肺癌的成分。 如果患者没有抽烟史(极其罕见)，也推荐做一下基因检测，因为这种情况下引起癌症的不是烟草，可能是其他的因素，如果能找到致癌突变，就能帮助后续的治疗。 治疗 少数的早期小细胞肺癌(T1-2N0-1M0, 一期)，可以选择手术、立体定向放射疗法、消融等。临床上是否选择手术目前仍有争议，主要是因为相关的研究不多。 已经转移到附近淋巴结的局部晚期小细胞肺癌(T*N2-3M0，1-3期)，放疗加化疗是标准治疗手段。 远端转移的晚期小细胞肺癌(T*N*M1, 四期)，通常采用铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷进行化疗。在化疗的同时加上PD-L1免疫检查点抑制剂(Atezolizumab或Durvalumab)有可能提高病人生存期。同很多其他癌症一样，只有一部分病人能从免疫疗法里获益。另外可考虑用放疗巩固治疗。 复发小细胞肺癌。用于治疗复发小细胞肺癌的新药研究可谓是出了名地缓慢。多年来只有拓扑替康(Topotecan)用于初始化疗失败后的二线治疗。过去三年终于有了三种新药：鲁比卡丁(Lurbinectedin)和PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab. 小细胞肺癌的复发率很高。大约75%的局部晚期患者和超过90%的远端转移晚期患者在两年内会复发，因此定期的CT复查很有必要。   小细胞肺癌的常用治疗方案 遗憾的是，虽然很多人每年都去拍胸片和CT来做早期筛查，但这些早期诊断举措对于降低小细胞肺癌的总体死亡率似乎没什么用，大部分患者仍然在确诊时就是晚期了。原因可能是小细胞肺癌长得太快，而一般人又不可能每隔两三个月就去拍个片子。要预防小细胞肺癌，远离烟草和及时戒烟才是要紧事！ Reference Small-cell lung cancer, Rudin C et al, Nature Reviews Disease Primers, volume 7, 2021  

在非小细胞肺癌的免疫治疗市场可谓是“硝烟弥漫”。拥挤着各种免疫治疗药物，靶向治疗药物。在这个拥挤的治疗药物市场，有这么一对双子星药物一直备受关注。那就是靶向PD-1的纳武利尤单抗、靶向CTLA-4的伊匹木单抗。 2018年诺贝尔生理学或医学奖的获得者为发现这两个靶点的科学家所分享，因此如果我们通过药物同时阻断这两个靶点是否效果会更好？ 在经过很长时间的临床研究之后，研究者逐渐摸索出了既能降低联合治疗不良反应概率，又能增加相应疗效的办法。发布在《柳叶刀·肿瘤》杂志的研究报道了这一组合用药的策略，在非小细胞肺腺癌一线治疗领域大获成功。癌度带大家一起来看一下。 一、能量互补的免疫双子星一线治疗肺癌喜获丰收 为何大家将欧狄沃和伊匹木单抗称之为免疫治疗双子星呢，我们来看一下它们的功能。 伊匹木单抗的靶点是CTLA-4，可诱导免疫T细胞增殖和激活，同时减弱调节T细胞的功能，伊匹木单抗还可以将激活的部分T细胞分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 纳武利尤单抗（也称之为O药）靶点为PD-1，可通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合，恢复现有抗肿瘤T细胞的功能。 因此将这两个药物组合起来使用，逻辑上是比一个药物效果更好。由于不良反应比较大，所以临床科学家也逐渐摸索出一些办法，比如适当降低伊匹木单抗的剂量。此外为了最大化免疫治疗双子星的疗效，也将化疗联合上去。但是不是一直联合化疗，而是最开始联合2个疗程热热身即可。 CheckMate 9LA是一项国际多中心的III期临床试验，在19个国家的103家医院进行，入组的患者为未经治疗的IV期或复发的非小细胞肺癌。入组的患者随机分为两组，两组患者的用药如下： 治疗组：每三周注射一次纳武利尤单抗（360毫克），每6周静脉注射一次伊匹木单抗（1mg/1kg体重）。含铂双药化疗两个疗程，每隔3周静脉注射一次。 对照组：单药化疗四个周期，每3周静脉注射。 CheckMate 9LA研究共纳入了1150例患者，预先计划的中期分析中随访时间为9.7个月。总体生存率情况如下图所示。 图1 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗 肺癌改善患者总生存期 如上图所示，中期随访数据表明。免疫治疗双子星联合2个疗程化疗的患者中位总生存期为14.1个月，显著比对照化疗的10.7个月要长。随着中位随访时间的延长，最后获得的实验组患者的中位总生存期为15.6个月，对照组患者的中位总生存期仅为10.9个月，差异显著。总体上两条治疗曲线分的还是很开的。 二、亚组分析，免疫治疗双子星优势明显 很多时候，患者在使用免疫治疗药物的时候需要检测PD-L1，分析其他的一些指标，比如肿瘤突变负荷TMB，微卫星不稳定性MSI等。 但是免疫治疗双子星联合有限疗程化疗似乎不需要考虑上面的几点。 图2 免疫治疗的双子星联合化疗一线治疗肺癌的亚组分析 如上图所示，不管是否存在肝转移、骨转移、PD-L1表达量高或者是低，免疫治疗双子星联合化疗的治疗优势都是明显的。但是有两个例外，如果患者年龄大于75岁，或者是从未吸烟，那么单独使用化疗的效果会更好。 图3 联合化疗一线治疗 肺癌的不同患者群分析 如上图所示，不管患者的PD-L1表达是阴性，还是表达阳性。 免疫治疗双子星联合2个疗程的化疗，都是显著优于标准化疗，总生存期曲线表现为两条分的很开的曲线。 其次，不管是什么肺癌亚型，鳞状细胞肺癌还是非鳞状非小细胞肺癌，免疫治疗双子星都可以增加治疗有效率，患者获益明确。 图4 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗肺癌的应答情况 在治疗应答率上，免疫治疗双子星联合化疗可以达到38.2%的治疗应答率，而标准化疗可以获得24.9%的治疗应答率。在一年期间仍然存在治疗应答的概率分别是49%和24%，相差了一倍。 在不良反应方面，最为常见的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、贫血、腹泻、乏力等。实验组患者不良反应概率是30%，对照组不良反应发生概率为18%。总体风险可控。 三、启示、未来肺癌一线治疗的新策略 现在免疫治疗肺癌多数情况下需要将PD-1与化疗联合，不然有效率会偏低的，而且很多时候，大家宁愿受罪也不能接受治疗无效的结果。但是化疗给到患者的身体很大的伤害，因为选择了那个联合治疗就需要PD-1和化疗一直组合着用。但是今天的这个研究报道就给了大家一个新的治疗选择。 使用免疫治疗药物的双子星，最大化发挥阻断PD-1和CTLA-4的功效，在最开始仅仅使用2个疗程的化疗，然后就不再受化疗的罪了。而且O药的使用周期扩大到3周用一次，I药物伊匹木单抗的使用周期是6周一次，就可以达到良好的治疗效果。这是非常不容易，也是非常值得期待的。 相信这一治疗措施也很快获得批准，成为肺癌一线治疗领域的一个优势治疗策略。 参考来源 Luis Paz-Ares，et al., Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.    

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点，就是所谓“PAM”通路，也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要，对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键，因为PAM通路能管的事情太多了：癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡，肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移，PAM通路都会来掺一脚[1]。   但也正是因为PAM通路的影响非常广泛，想要精准打击癌细胞，又避免影响正常细胞，就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多，主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司，两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南，用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的治疗。   以下就沿着PAM通路的顺序，介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物，以及一些在研药物和既往研发失败的原因。   PI3K靶向治疗 精准打击效果更好 PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型，其中I型又分为IA、IB两种亚型，还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基，不同亚基还由不同的基因编码，因此区分起来非常复杂，甚至被称为癌症治疗“最难靶点”，而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。   靶向PI3K的抑制剂，也可以根据靶向位点的不同进行区分，比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”，在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基，如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因，能够在实现较好疗效的同时降低副作用，从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂，均因疗效不佳或副作用大，未能通过临床研究阶段，研发被迫终止。   而癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%，四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变，其中以HR+（包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类）乳腺癌相对最多[2]，这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。   2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据，首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效：Alpelisib+氟维司群治疗，较对照组仅使用氟维司群，显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS，11.0个月对5.7个月，HR=0.65），而且获益比既往药物大得多，Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率（ORR）也明显更高（26.8%对12.6%）[3]。   稍显遗憾的是，2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期（OS）数据，Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月，而氟维司群单独治疗组为31.9个月，虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月，但并未达到统计学上的显著获益（HR=0.86，p=0.15）。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移，以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者，才有明显的生存获益[4]。   2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）和圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果，即治疗存在PIK3CA突变，且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同，这一研究分为A、B、C三个队列，方案也稍有不同，目前公布的是A、B队列的疗效。   在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI，即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物）治疗的患者时，Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月；用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时，Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%，中位PFS为5.7个月[5-6]。   总体来看，Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌（美国FDA）的药物，虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益，但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌，也已经是不错的疗效，而且治疗的安全性也是可以接受的。   目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究，联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究，这些研究的结果还是很值得期待的，如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围，而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。   AKT靶向治疗初步结果喜人 AKT除了是PAM通路中的重要一环，还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程，因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义，抑制这一位点的药物，也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类，这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物，目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功，分别是Capivasertib和Ipatasertib。   先说Capivasertib（AZD5363），在治疗雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中，Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后的患者，对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS（10.3个月对4.8个月，HR=0.58），而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变，这一获益基本相同。   这项研究的生存期数据还没有完全成熟，但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月（26.0个月对20个月，HR=0.59），其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显，中位OS超过30个月（对照组18.7个月）[7]。   Capivasertib的另一项临床II期研究，则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究，在这项研究中联合紫杉醇使用时，Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月（5.9个月对4.2个月），获益比较有限，但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益（19.1个月对12.6个月）。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者，PFS和OS获益都相对更显著，可能更适合Capivasertib治疗[8]。   Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动，如果成功就有望获批相关适应症。   相比而言，另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利，虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功，为患者带来约6个月的中位OS获益[9]，但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点，后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示，对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗，预后已经很糟糕的患者，含Ipatasertib的联合治疗方案，可能会对部分患者有一定的疗效[10]。   mTOR抑制剂已进入应用 后浪新药前景广阔 与PI3K抑制剂仅有一种部分获批，AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比，mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年，凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益，mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南，用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。   依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期，BOLERO-4研究中，联合治疗组的中位PFS更是达到22个月，患者2年生存率为78.7%，疗效是相当不错的[11]，还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。   但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物，不能抑制mTORC2复合物，依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限，例如从BOLERO-2研究的后续随访来看，依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月，并没有达到统计学意义上的显著获益[12]，所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药，来更好地利用mTOR这个治疗位点，不过遗憾的是Vistusertib（AZD2014）等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。   2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据，该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗，但一组为每日服药一次（B组），一组为每周服药一次（C组），对比氟维司群单药治疗（A组）的疗效，B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月，明显比A组的3.5个月要好，不过联合治疗的副作用也相对较多[13]，因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。   除单独抑制mTOR外，一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中，但由于同时抑制可能导致更多的副作用，目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果[14]。   总  结 由于PAM通路对乳腺癌，尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义，这一通路的靶向治疗努力并不会停止，目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外，新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗，以及联合化疗、免疫治疗的方案，或许能够造福更多的乳腺癌病友。   […]

2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]

乳腺癌最新消息：它将取代肺癌成为全球发病率最高癌种！ 从世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的预估数据来看： 2020年全球有1930万例新发癌症，其中，乳腺癌高达230万例，超过了肺癌。 2020年中国新发癌症病例457万例，其中，乳腺癌新发病例达到了42万例。 大家看到这个消息，不免想要心疼的抱抱自己：“要健康的活着，真的太南了”。躲过了肺癌，没想到前方还有乳腺癌在等着。 事实上，乳腺癌果真取代肺癌，真的有这么可怕吗？ 据2018年发布的2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3）显示，中国乳腺癌5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种！另外： 美国乳腺癌患者的5年生存率更是高达90.2%； 澳大利亚乳腺癌患者的5年生存率达89.5%； 日本乳腺癌患者的5年生存率达89.4%。 从生存率数据上看，我们不难发现，相比于肺癌的5年生存率，乳腺癌似乎不像其他恶性肿瘤那般，令人闻风丧胆。 1 HER2阳性乳腺癌药物的 多重选择 乳腺癌之所以没有肺癌看起来那么可怕，其实，这主要跟大部分乳腺癌患者是属于HER2过表达型有关，在所有乳腺癌患者中，大约会有20~30%的患者会出现HER2过表达。而这类型的乳腺癌患者不仅药物治疗效果好，同时，还有非常多的治疗选择。 众所周知，在乳腺癌中，有一类分型一直受到大家的重点关注，它就是HER2阳性乳腺癌。自第一个HER2靶向药（曲妥珠单抗）问世后，相继出现了其他抗体类药物，抗体偶联药物（ADC），小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等类型的药物。咚咚整理了一下相关的药物，供大家参考。 2 国家医保加持 患者可及性更高 在这些药物中，有不少药物已进入了2020年的国家医保目录，它们分别是曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，伊尼妥单抗和吡咯替尼。 近年来，与HER2靶点有关的乳腺癌治疗和预防复发的药物信息，咚咚报道了不少： 国家医保更新, 乳腺癌“救命药”吡咯替尼强势纳入医保, 真正造福国内患者！ 精准定位, 靶向灭癌: 抗癌新药Enhertu在美获批,her2阳性乳腺癌患者迎来新药 中国首个自主研发的创新抗HER2单抗”伊尼妥单抗”获批，HER2阳性转移性乳腺癌患者的新选择 突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 …… 3 新药不断，后浪突起 可见，在所有乳腺癌患者中，存在HER2靶点的患者，在药物选择上是比较幸运的。 近两年里，新一代ADC药物DS8201凭借着DESTINY-Breast01研究结果，在HER2乳腺治疗领域掀起了不少的浪潮。从2020年SABCS对DESTINY-Breast01研究的更新数据中，可以看到，DS8201的三线治疗ORR率达到61.4%，而既往在三线治疗中ORR只有9%~31%，二线治疗ORR率为40%~50%。截至统计前，仍有37例（20.1%）的患者在持续治疗中。如果单纯从临床结果来看，DS8201是有很大可能跃升至一线治疗的。 但即便是这样优秀的一款靶向药，人们也不得不担心，它耐药后的问题。不过，科学的进步确实是越来越快了。在刚刚过去不久的2020年年末，SABCS会议上，研究人员汇报了一款靶向HER2的ADC药物（ARX788），在乳腺癌中的最新临床数据： 中国一期临床ORR为74%； 美国/澳大利亚一期临床ORR为67%。 这款新药在另一项代号ACE-Pan Tumor-o1的临床研究中，对接受过T-DM1或DS-8201治疗的患使用，仍可以达到临床缓解。 ARX788在T-DM1或DS-8201耐药后，表现出的治疗效果，给了研究人员巨大的信心，ARX788将有望成为新一代的HER2靶向治疗药物，为HER2阳性癌症患者带来更多治疗选择。 就在美国时间2021年1月4号，这天，美国FDA授予了ARX788针对HER2阳性乳腺癌的快速通道认定。RX788获批之日可待，ARX788将作为单药用于已接受过一种或多种抗-HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 这无疑是对ADC药物ARX788的肯定。ARX788由两个细胞毒素和曲妥珠单抗组成，这两个细胞毒素能特异性的连接到曲妥珠单抗的抗体骨架上。据了解，ARX788具有均一性和高度稳定性，这使得药物有更好的安全性。 希望乳腺癌HER2领域，在新的一年里，有更多的新药爆发。 参考文献： [1]. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]. http://ambrx.com/fda-grants-arx788-fast-track-designation-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer/  

近期，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。 根据这项最新的统计显示，肺癌再次荣登国民健康“头号杀手”的宝座。2020年，肺癌蝉联了中国癌症发病人数最高、死亡人数最高的榜首：发病人数达82万人，远超第二名结直肠癌56万人；死亡人数71万人，更是大幅超出第二名肝癌的39万人。 高发病率、高死亡率带来的威胁，相信每一位肺癌患者深有体会。 01 免疫治疗与靶向治疗，肺癌患者最重要的两类抗癌武器   所幸，近几年来，我们的肺癌治疗有了划时代的进展。靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂，可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。     一方面是以EGFR等基因突变为代表的肺癌患者，在靶向研发日益成熟的今天，靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”，患者生存超过5年，达到临床治愈的大有人在。   另一方面是如今被誉为“抗癌神药”的PD-1/PD-L1免疫药物，临床数据研究表明，PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%，临床治愈率提高达4倍。   两种治疗方式均可以大幅提升患者的生存期，如果它们先后组合在一位患者身上，是否能带来更加优异的治疗效果？过去，对于这类药物组合我们没有太多临床数据： ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用。 近期，一些全新的临床试验数据更新，让我们更新了靶向治疗后进行免疫治疗的相关数据。数据显示：在特定情况下，即使患者靶向药物耐药后使用PD-1抑制剂治疗，依然能获得非常优异的疗效！ 两种王牌手段都能使用！意味着这类患者的生存期将大幅延长，甚至轻松达到临床治愈的目标。而更重要的是，这个临床试验近日将在中国大陆地区开启，进行肺癌患者的临床招募。免费使用重磅药物的机会来了！ 02 EGFR耐药后，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗创造惊艳疗效，有临床招募！   2019年9月9日，在全球最顶尖的肿瘤学术会议世界肺癌大会（WCLC）上，一项临床试验数据的公布引起了所有与会者的关注：上海市肺科医院的医疗团队报告了PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗，用于EGFR靶向药物治疗失败的晚期或复发伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌的研究成果。   这个临床研究，正是我们上文中提到的，EGFR靶向药物耐药后使用PD-1抑制剂进行治疗依然能获得非常优异的疗效。不同的是，研究者采取了PD-1抑制剂联合化疗的方式，通过“强强联合”创造更多治疗获益。 在此次临床研究中，患者接受PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗4或6个周期（每3周一次），之后接受特瑞普利单抗联合培美曲塞的维持治疗，直至出现疾病进展或无临床获益。 研究共纳入了40例患者，截至2019年7月25日，所有患者整体客观缓解率达50.0%，疾病控制率为87.5%，20例部分缓解（PR）和15例疾病稳定（SD），中位缓解持续时间（DOR）达7.0个月，中位PFS达7.0个月。 无论在安全性还是有效性方面，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个数据都堪称一个非常惊艳的数据。作为EGFR耐药患者的二线治疗，这个临床的结果可以说为这部分患者开辟了一条全新的治疗路线。 而更好的消息来了！如今，这个临床试验正在临床招募！ 目前，咚咚招募平台已经上线了关于PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变且靶向药物耐药患者的临床试验招募，只要是符合条件的患者，均有希望加入的临床实验组，免费使用药物，同时免费进行相关的治疗及检查。这是大大降低抗癌负担的好机会，也是咚咚招募平台希望带给各位的福利之一。 招募条件有哪些？请点击链接立即咨询>>>特瑞普利单抗（PD-1）联合培美曲塞/铂类非小细胞肺癌III期临床试验 请联系咚咚小红（咚咚号：676510），也可扫码微信立即咨询：