PD-L1阳性

作为一线治疗，免疫药物帕博利珠单抗在目标人群中单药完胜目前的标准疗法化疗，显著延长了患者总生存期，提高了生活质量。

一直以来，关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2]，然而去年12月，一个突发新闻让人心底一凉：突发：抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败！这类癌症的治疗策略将重大调整！ PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/贲门癌，二线治疗使用PD-1，效果跟化疗差不多？ 这是怎么回事呢，今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-061），重新说一下总结和最新进度。   ‍临床设计： 本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心，招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1：1的比例随机分配到PD-1组（帕博利珠单抗，每3周200mg）和化疗组（紫杉醇，在第1、8、15天使用80 mg/m2，4周一个疗程）。 最终，有570人完成了至少一次的治疗，PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性（CPS≥1分），PD-1组和化疗组分别是196人和199人。   ‍临床结果： 直到试验截止时，中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面，PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月，PD-1并没有表现出明显的优势。然而，在12个月生存率方面，PD-1组和化疗组分别为40%和27%，而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。 虽然中位总生存期没有变化，但是18个月生存率用PD-1比化疗更好，说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。 重点来看下这395名PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的数据： PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%，完全缓解率分别为4%和3%，两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是，PD-1的疗效更为持久，两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。 总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡，PD-1组和化疗组为177人（90%）和184人（94%）。在这部分病人的中位无进展生存期方面，PD-1组为1.5个月，而化疗组为4.1个月，PD-1还不如化疗？不过在12个月无进展生存率方面，两组分别为14%和9%，PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。 在治疗相关副作用方面，结果在意料之中，PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血（2%）和疲劳（2%）；化疗组为中性粒细胞计数下降（10%）和中性粒细胞减少症（7%）。 总体来说，和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比，PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势，但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较，说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。 另一方面，PD-L1阳性（CPS≥1分）患者16%（化疗组14%），可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌，咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗，具体看文章：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 不过，极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测：PD-1又有新预测指标，MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效！（可在APP最上面搜索栏输入“MSS”） 一线治疗方面，PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%，具体可看：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者（可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的），有需要的可以联系小紫报名。 基于以上临床试验的结果，胃癌患者（无HER2扩增情况）的PD-1使用策略或可改为： 确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况，如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗；如不存在上述情况，考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗，也可以在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测。     参考文献： [1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): […]

目前，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）治疗肺癌的效果已经得到了广泛的认可[1]： 未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 那么在多原发肿瘤的治疗方面，PD-1又能起到怎样的效果呢？ 近日，来自日本的Nozawa Y等人首次报道了1例PD-1单抗成功“治愈”肺鳞状细胞癌并发乙状结肠腺癌的病例[2]，为双原发甚至多原发肿瘤患者应用PD-1提供参考。 患者是一名70岁的老年男性，有多年的吸烟史，因结肠癌和右胸疼痛入院： 结肠镜活检：发现乙状结肠中存在鲍曼Ⅲ型肿瘤，病理活检表现为分化良好的腺癌，存在不清晰的肿瘤坏死细胞和少量的淋巴细胞浸润，可以看到CD3+和CD8+淋巴细胞很少，PDL-L1表达也几乎没有。 PET-CT：显示右肺下叶边缘存在实体病灶（最大直径47毫米），且观察到FDG蓄积，最大标准摄取值（SUVmax）为11.4。此外，研究人员还观察到一些纵隔淋巴结肿大，最大标准摄取值为9.8，右侧胸膜存在许多结节样结构，提示病人存在胸膜播散和右胸腔积液。而在乙状结肠中也存在FDG积聚，最大标准摄取值为12.4。 胸部穿刺活检：发现是鳞状细胞癌，免疫组化显示肿瘤细胞90-100%表达PD-L1。 肿瘤血清标志物：患者的血清鳞状细胞癌（SCC）抗原很高（6ng/mL，正常范围<1.4ng/ml），癌胚抗原（CEA）则正常（<5.0ng/mL）。 结合以上结果，病人肺癌的最终的临床分期确定为cT2bN3M1a，晚期了，而且肿瘤不小，差不多5厘米。 PD-L1表达接近100%，而且肺鳞也基本没有基因突变的顾虑，不用PD-1治疗是不可能的，所以患者开始使用帕博利珠单抗（200mg）进行治疗，持续了一个疗程。 用药2周后，病人出现了下肢的皮疹（3级）和肝功能不全（1级），为了控制不良反应，患者接受了泼尼松（1mg/kg/天）治疗。在系统性的使用泼尼松13天后，所有不良反应都降低到了1级。 用药34天后，CT检查显示，患者的胸腔积液减少，肿瘤大小从47减少到22.4毫米，血清SCC抗原水平也恢复到了正常范围内（0.9 ng/ml）。 另一方面，患者身上还有一个肠道肿瘤呢。用药62天时，患者接受了腹腔镜乙状结肠切除术。术后标本显示，患者存在1.5cm左右大小的息肉和一个最大直径6.5cm的环状溃疡性肿瘤。 在侵袭性肿瘤组织的边缘，研究人发现了大量的CD3+、CD8+淋巴细胞的浸润和大量的细胞毒性分子。 可能是术前PD-1的使用，让这些淋巴细胞大量聚集。 在术后的9个月中，病人一直继续使用帕博利珠单抗进行治疗，肺癌病情一直得到稳定的控制，且结肠癌也没有复发或转移。 本次案例报道首次揭示了帕博利珠单抗在治疗这种多器官肿瘤方面可能起到的作用，为今后此类病人的治疗提供了新的思路。     参考文献： [1] Callahan, M.K., M.A. Postow, and J.D. Wolchok, Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity, 2016. 44(5): p. 1069. [2] Nozawa, Y., et al., Immunotherapy for pulmonary squamous cell […]

目前，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗方面已经取得了很大的进展，在美国和欧洲，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为了官方推荐的治疗药物[1]。 但是，并不是所有病人都对PD-1/PD-L1抑制剂有效，治疗前的PD-L1筛查成了必不可少的评估未来治疗效果的途径[2]。可是这种方法也不十分准确，仍有10%PD-L1阴性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂有效，而部分PD-L1阳性的病人对PD-1/PD-L1抑制剂却没有很好的治疗效果[3]。 这种现象可能与整个检测过程中的时空局限性有关[4]。因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。 那么，有没有更好的评估方法解决这个问题呢？Nicolas Guibert等人将目光投向了循环肿瘤细胞（CTC）[5]。 共有96名准备使用nivolumab治疗的非小细胞肺癌病人在免疫治疗前参加了这项研究。69例（72%）患者能够进行肿瘤组织的PD-L1检测，其中28例出现肿瘤组织上的PD-L1阳性（40.6%）。在CTC检测方面，有93%的样本检测出了血液中的CTC，83%的病人CTC可以找到PD-L1的阳性表达。 研究人员发现，肿瘤组织上PD-L1的表达和CTC上PD-L1的表达并没有相关性，而无论是在无进展生存期或是总体生存期方面，CTC的数量与患者的预后都有着明显的关系，那些在治疗前CTC较多病人，预后明显差于CTC较少的病人。 那么在PD-L1阳性的CTC对于nivolumab治疗的效果起到什么影响呢？ 研究人员发现，CTC上PD-L1的阳性与否对于治疗效果并没有显著的影响，无论是在无进展生存期还是在总体生存期方面，PD-L1阳性CTC的病人和PD-L1阴性CTC的病人并没有明显的区别。但是，我们能够下结论说CTC上PD-L1的表达对治疗效果没有影响吗？答案当然是否定的。 通过进一步分析，研究人员发现那些CTC表达PD-L1的病人相对于那些CTC不表达PD-L1的病人，往往更容易成为治疗无效者（无进展生存期小于6个月）（n=47/69(68%) vs 6/15(40%)，p=0.04）！ 而且在那些病情进展、复发的病人中，全部、100%都有PD-L1阳性的CTC！ 同时值得注意的是，在本次研究中，目前常被用来评估免疫治疗疗效的肿瘤组织PD-L1表达与病人的无进展生存期无关！ 总的来说，通过本次临床研究，CTC计数在非小细胞肺癌免疫治疗预后评估方面的作用得到了证实，而且是高度可行的。 虽然在本次试验中，CTC上PD-L1的表达与nivolumab的治疗效果（无进展生存期PFS和总体生存期OS）没有明确的关系，但是CTC上PD-L1的高表达可能意味着病人有更大的可能成为免疫治疗无效者。 而且，肿瘤组织PD-L1表达与无进展生存期无关的结果，是因为样本量太小看不出来还是因为nivolumab对应的PD-L1表达跟PD-1抑制剂关系不大呢（之前在O药胃癌临床试验失败咚咚也说过可能因为配套的PD-L1检测预测性较差），希望有后续更多数据研究。 相信肿瘤组织和循环肿瘤细胞CTC上PD-L1的联合检测，将为评估免疫检查点治疗的效果提供更多有力的支撑。   参考文献： [1] Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823. [2] Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade […]

这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。毫无疑问，免疫治疗正在显著地改变着很多癌症患者的治疗前景（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！）。 我们已经看到了很多免疫治疗的成功案例。 例如来自美国田纳西州孟菲斯市的Philip，他于2012年被诊断出晚期肾癌。当用传统治疗无效并且无法手术以后，Philip参与了PD-1抑制剂Nivolumab（O药）的临床试验。经过3个月的治疗，他的肿瘤缩小了30%。他说：“我的生活质量一个月之内就得到了改善。我可以感觉到我自己变得更强壮了起来，我开始增加体重，我可以重新回到工作之中，我和我的妻子又能一起旅行了。” 像Philip一样，很多患者对免疫治疗有效，而且是长时间保持有效状态。 例如一项临床试验显示，约1/3的转移性黑色素瘤患者在开始使用O药以后的5年依然存活。这样的结果确实足以令人为之振奋。 然而，另外2/3的临床试验参与者却对O药无效或者先前有效之后耐药。肾细胞癌患者也一样，大约只有15%-30%的患者对治疗有效。 约翰霍普金斯大学医学院发表的研究为我们揭示了（部分）无效或耐药的原因。 肾癌临床试验结果显示，对于那些PD-L1有表达（包括弱阳和强阳）的患者，比起PD-L1无表达的患者似乎有更高的有效率，但并不是所有PD-L1阳性的肾细胞癌患者都对免疫治疗产生应答。 研究者们从参加O药临床试验的转移性肾细胞癌患者中，取了13个PD-L1阳性的患者治疗前的肿瘤组织进行详细分析。这13名患者中，4位治疗有效，而其余的9位患者对治疗无效。研究者们在这9名治疗无效的患者的肿瘤组织中鉴别出了110个表达明显提高了的基因。这些基因里的很多个都与负责在细胞中产生能量和清除废物的代谢活动有关。研究特别指出了，UGT1A6这个基因的过度表达与抗PD-1治疗无效密切相关。 研究者表示，如果这些数据能够在更大规模的患者中得到证明，这个结果就能够更明确地指导我们如何选择肾癌患者使用免疫治疗，从而避免那些对免疫治疗无效人群还要承担多余的副作用和避免浪费时间在免疫治疗上面。 另外，这项实验结果也在使用PD-1的非肾癌患者中开展确认工作。研究者还称，这项研究或许能找到新的药物靶点，用于今后和PD-1治疗的联合使用，来逆转PD-1治疗无效的状况。   参考文献： [1] The Intratumoral Balance between Metabolic and Immunologic Gene Expression Is Associated with Anti–PD-1 Response in Patients with Renal Cell Carcinoma.  Cancer Immunol Res; 4(9); 726–33 [2] https://www.aacrfoundation.org/Science/Pages/why-doesn’t-immunotherapy-benefit-everyone.aspx

随着越来越多的PD-1大型三期临床试验数据公布，PD-1持久有效的治疗效果也越来越激动人心，探索PD-1治疗效果与PD-L1表达甚至病毒感染之间的关系，也是现在研究的热点。 BMS公司的明星药——抗PD-1单抗Nivolumab，中国的医生患者习惯性地称其为O药，是目前唯一一个显著提高铂类化疗后转移或复发的头颈鳞癌患者总生存时间的免疫治疗药物。 在4月14日召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自美国，欧洲和日本的医学科学家们总结了O药使用的两年追踪结果。 这些铂类化疗后复发转移的头颈鳞癌患者经随机分组后，240名患者被分在免疫组，接受O药3mg/kg每2周一次的治疗；121名患者分配到了由研究人员选择的对照组，这组患者由研究医生为其选择甲氨蝶呤，多西他赛或西妥昔单抗作为治疗方案。 这里强调一点，临床试验并不是把患者当成小白鼠只强调结果数据，治疗方面是优先考虑患者的最大受益，所以对照组的患者是按照指南，医生为其挑选目前最适合的治疗方案。其中，8.3%的对照组中的患者在治疗无效后接受了O药的治疗。 经过最少24.2个月的追踪随访，结果发现O药显著提高了患者的总生存期，患者的中位总生存期为7.7个月（最短5.7个月，最长8.8个月），而对照组的中位总生存期为5.1个月（最短4.0个月，最长6.2个月）。经过O药治疗的患者2年总生存率为16.9%，而对照组的患者2年总生存率则为6%。 对于广大患者关心的PD-L1表达与PD-1治疗效果相关性的问题，本次总结也给出了答案。   PD-L1表达： 对于PD-L1表达小于1%的患者（PD-L1<1%我们认为PD-L1阴性无表达），在经过O药治疗后，对比对照组的患者，其2年死亡风险降低了27%。也就是说O药对于PD-L1阴性的头颈鳞癌患者同样获益！而且使用O药达到肿瘤完全缓解/消失的患者在PD-L1阴性和阳性的人群中均有出现。 对于PD-L1表达大于1%也即PD-L1阳性的患者，O药的总生存期会比PD-L1无表达的患者更长。   HPV： 同时，HPV阳性的患者使用O药后的总生存期比HPV阴性的患者更长。对于HPV阳性的患者来说，使用O药中位总生存期为9.1个月（最短6.5个月，最长11.8个月），而对照组的患者中位总生存期为4.4个月（最短3.0个月，最长9.8个月），总生存期又是翻倍！从这组数据来看，似乎HPV阳性的患者，无论PD-L1有没有表达，都更应该选择O药的免疫治疗。详细数据如图，供大家参考学习：   而不良反应方面，3-4级不良反应即严重不良反应的发生率O药组为15.3%，而对照组为36.9%。可见O药有着相对更低的不良反应发生率。因为不良反应而引起的死亡中，O药组有2名患者，为0.8%（O药组的总人数为240人）；而对照组中有1人因不良反应而死亡，为0.9%（对照组的总人数为121人）。 最后的结论方面显而易见，经过2年的随访，O药显著提高了头颈鳞癌患者在铂类化疗复发转移后的总生存率，并且相对安全，不良反应发生率低。而且在用药时无需考虑PD-L1的表达。而且，有HPV阳性的，更应该选择免疫治疗。 更为可喜的是，O药已于去年年底申请了在中国大陆上市，目前中国食品药品监督管理局正在对其申请进行审查，预计中国大陆地区的患者很快就能够在家门口用上O药了。   参考文献： Nivolumab (Nivo) vs investigator’s choice (IC) in recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): 2-yr outcomes in the overall population and PD-L1 subgroups of CheckMate 141. R. L. Ferris, […]

  食管癌是东亚地区高发的肿瘤，其中尤以大中华圈为主。东亚地区的食管癌主要是食管鳞癌，而欧美国家更多的是食管腺癌。食管鳞癌和食管腺癌，在生物学行为、对药物的敏感性以及生存期上，有较大的差异。不过，二三十年来，由于移民和饮食习惯的趋同，世界各地食管癌的病理亚型，也开始越来越接近。 PD-1抑制剂用于治疗晚期食管癌患者，目前已经公布了K药、O药和国产的、恒瑞公司的SHR-1210，三家的临床研究数据。本文汇总在一起，供大家横向比较，有个感性的认识。   K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30%   83名患者的标本进行了初筛，其中37名患者的标本为PD-L1阳性，阳性率为45%。综合评估患者的临床资料和患者的个人意愿，最终入组了23名PD-L1阳性的、其他治疗失败的晚期食管癌患者。 中位年龄是65岁，78%的患者是鳞癌、87%的患者已经接受过至少2套方案的治疗。入组后，患者接受的是K药10mg/kg，2周一次的治疗。截止到2017年2月底，中位随访了7个月。7位患者出现了治疗相关的副作用：食欲下降、皮疹、淋巴细胞减少等。 总的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，该研究还发现，由6个干扰素γ信号通路相关基因组成的基因标签，可以初步预测K药治疗食管癌的疗效。   O药治疗不加选择的食管癌：有效率17%   入组了65名晚期食管癌患者，不过是不加选择的，不管PD-L1阳性还是阴性，都可以入组。接受O药，3mg/kg，2周一次治疗。中位随访了10.8个月。 64名患者疗效可评价：独立第三方机构评定的有效率为17%，疾病控制率为42%。平均起效的时间为1.5个月，中位总生存期为10.8个月。而起效的患者，疗效维持的中位时间尚未达到。 主要的副作用是：腹泻、食欲下降、便秘和乏力。   恒瑞SHR-1210治疗食管癌：有效率33.3%   入组了30位难治性晚期食管癌患者，其中70%的患者已经接受过至少2套方案治疗，63%的患者接受过放疗，47%的患者接受过手术治疗。 入组该临床试验后，接受SHR-1210（恒瑞公司生产的PD-1抗体）60mg、200mg、400mg治疗，2周一次。最常见的副作用：血管瘤、瘙痒、甲状腺减退、发热。 有10位患者肿瘤明显缩小，客观有效率为33.3%；17位患者肿瘤缩小或稳定，疾病控制率为56.7%。1名患者肿瘤完全消失。起效的平均时间是56天。中位无疾病进展生存时间为3.6个月。 30名患者中，24人检测了PD-L1：15名患者PD-L1阳性，9人阴性。PD-L1阳性患者的有效率为46.7%；而PD-L1阴性患者的有效率为11.1%。 此外，研究者发现在PD-1抗体起效和无效的人群中，肿瘤突变负荷和类型有明显的不同。肿瘤基因突变越多、越有可能起效，生存期越长。   参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.74.9846 [2]Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):631-639. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30181-X [3]Safety, activity and biomarkers of SHR-1210, an anti-PD-1 antibody, for patients […]

  PD-1抑制剂，自从2006年开启第一个临床试验、2014年正式上市以来，似乎“无往而不利”，并以摧枯拉朽之势在众多实体瘤中展现不俗的疗效，以及令人惊叹的疗效持久性。 然而，一小部‍分肿瘤，比如胰腺癌，却对PD-1抑制剂不甚敏感。胰腺导管腺癌的患者，盲试PD-1抑制剂，有效率低于3%，甚至低于1%。其中，最重要的原因之一，就是胰腺癌肿瘤组织中有一层厚厚的结缔组织，像一堵严严实实的篱笆墙一样，将癌细胞“保护”的非常好；抗癌的免疫细胞无法攻破这堵篱笆墙，无法到达肿瘤组织的核心部位，因此也就无法发挥抗癌效果。 然而，希望也并不是完全没有。近日，《自然》杂志报道了一项“亮瞎眼”的临床试验数据。PD-1抗‍体治疗一种少见的恶性黑色素瘤（结缔组织增生性恶性黑色素瘤），有效率高达70%，完全缓解率高达32%。结缔组织增生性恶性黑素瘤，约占全部恶性黑色素瘤的3%，原发灶常见于阳光照射的部位，如头部和颈部，高发于老年患者。 这种恶黑，对常规的化疗不敏感，BRAF突变发生率也很低，因此几乎没啥可用的治疗方案，生存期极短。此外，顾名思义，这种恶黑，肿瘤组织里充满了结缔组织，因此药物和免疫细胞都很难进入肿瘤的核心，这也是造成治疗困难的主要原因之一。但是，这种肿瘤有一点是好的：由于长期的日光照射、紫外线影响，这类病人的基因突变非常多，也就是说肿瘤突变负荷TMB相对是高的，因此研究人员觉得，那就试一试PD-1抑制剂免疫治疗吧。 从全美十大恶性黑色素瘤研究中心，寻找了1058名在临床试验中接受过PD-1抑制剂治疗的病友，其中有60‍位是结缔组织增生性恶黑患者，其中35位患者有肺外的转移、LDH高，属于M1c期，42位患者其他治疗均失败，甚至不少病人已经接受过CTLA-4抗体的治疗，宣告失败，因此属于极端难治型患者。结果这60位患者接受PD-1抑制剂治疗后，有效率高达70%，完全缓解率高达32%——这是PD-1抑制剂用于实体瘤，最高的疗效记录，与经典型霍奇金淋巴瘤有的一拼。 普通型的恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体治疗，有效率不过30%-40%；即使接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，有效率也不过50%左右。 中位随访了22个月后‍，42位治疗有效率的患者中，19位达到完全缓解的患者没有一例出现了复发；23例部分缓解的病友，有9例出现了疾病进展，其中的3例是寡进展，接受了手术切除后，目前无影像学可见的病灶。全体病友，2年生存率高达74%。 为什么疗效如此之好，研究团队进行了深入的分析，发现主要的理由是两点： 1：对其中部分患者的标本进行了深入基因测序，发现基因突变的负荷，也就是TMB的确是高的惊人；其中，携带NF1基因突变的患者，TMB更高，这一点在其他类型的恶性黑色素瘤中也适用，因此研究人员猜测，其他不是结缔组织增生型恶性黑色素瘤的患者，如果NF1突变，那么很可能TMB也高，也会对PD-1抗体有疗效。 2：对部分患者治疗前、基线时的肿瘤组织切片进行多重的免疫学分析。发现治疗起效的患者，在肿瘤和间质的交界处有较多的CD8阳性的T细胞，而且这些病友普遍PD-L1阳性。也就是说，这部分病友在肿瘤的篱笆墙外已经守候着跃跃欲试、群情激昂的抗癌斗士，加入PD-1抗体后，相对于给这群抗癌斗士“冬天里的一把火”，彻底点燃了它们的抗癌斗志和战斗激情，前仆后继，一举攻陷了肿瘤的老巢。 参考文献： [1]High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas.Nature.

  虽然，咚咚肿瘤科已经不厌其烦地推出了几百篇PD-1抑制剂相关的科普文章。比如，其中的集大成者：关于PD-1使用的十大问题 但是‍，病友们依然有源源不断的困惑和不解，其中最高频的一个疑问，是：目前上市了5个PD-1抑制剂（K药、O药、T药、B药和I药），那么，我到底应该选择哪一个？ 这个问题，有三种答案：   第一种，是最官方、最正宗、最滴水不漏的答案：看说明书、看指南、看FDA批文。   比如，你是晚期非小细胞肺癌患者，未经过任何治疗，打算选择PD-1抑制剂联合化疗，那么你应该选择K药，因为这种场景下，只有K药联合化疗获得了正式的批准。 比如，你是肝癌，做过手术、射频、介入，也吃过多吉美，现在有点耐药了，想试一试PD-1抗体，那么你应该选择O药，因为截至目前只有O药被正式批准用于肝癌的二线治疗。 再比如，你得了一种非常罕见的癌症，Merkel细胞癌，你再发愁应该怎么治，结果医生或者病友告诉你一个好消息，可以试一试PD-1抑制剂呀，那么你应该选择的是B药（avelumab），应该只有这个药是正式批准用于Merkel细胞癌的……   第二种，最调侃的、但其实不乏智慧的答案：抛骰子决定吧！   很多病友及其家属，会为了一些细枝末节的问题，纠结很久很久，甚至耽误了治疗。而往往这类病人还不愿意“轻信”医生的建议，喜欢网上东查查西看看，喜欢各个专家都问一问“货比三家”，到最后越搞越纠结、越来越焦虑——那么，这类病人，其实就适合“听从上天的旨意”，抛骰子吧。   第三种，最实用、最接地气的回答：从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断，这几种药物差异很小，建议根据身高体重换算，哪个便宜就用哪个。   近期，一项纳入了3024名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的荟萃分析，再一次证实了这一点。 这项荟萃分析，一个纳入了5个直接比较PD-1抑制剂（K药、O药或T药）对比多西他赛化疗，治疗晚期非小细胞肺癌的临床‍试验。结果显示：在未经选择的人群中，PD-1抑制剂相比于化疗，平均延长了2-4个月的总生存期，疾病进展和患者死亡的风险降低了30%。其中PD-L1阳性的患者，获益更大，其疾病进展和死亡的风险降低了55%-60%。 此外，该研‍究还横向比较了3种PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效，结果再一次提示，没有统计学差异，疗效差别很小。而且，不管是在PD-L1表达未经选择，还是PD-L1表达超过1%、超过5%、超过50%的亚组里，三者的疗效均无统计学差异。 因此，再一次强调：从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断，这几种药物差异很小，建议根据身高体重换算，哪个便宜就用哪个！   参考文献： [1]Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer – A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.11.017

  PD-1抑制剂抗癌谱不断延伸，PD-1抑制剂的种类不断丰富，PD-1抑制剂联合治疗的搭档越来越多，这是过去一段时间里肿瘤免疫治疗最大的特色。 距离上一次，咚咚给大家汇总PD-1抑制剂抗癌临床试验数据，又过去了快2个月。在过去的时间里，尤其是在过去的1个多月里，顶尖学术杂志，又发表了5项PD-1抑制剂抗癌的最新成果，让我们一睹为快。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的鼻咽癌：有效率25.9% 这项Ib期临床试验，入组的都是不可手术的、全身转移的、标准治疗失败的PD-L1阳性（癌细胞或者浸润淋巴细胞上PD-L1表达超过1%）的晚期鼻咽癌患者。一共入组了27名志愿者。中位年龄为52岁，70.4%的患者已经接受过至少3套不同治疗方案，均告失败。因此，入组的患者的确是一群非常难治的复发转移性鼻咽癌。 结果显示：7位患‍者肿瘤缩小超过30%，14位患者疾病稳定。总的有效率为25.9%，疾病控制率77.7%。   PD-1抗体O药用于晚期胃癌三线治疗：3期临床试验，大获全胜 2014年11月到2016年2月，累计入组了493名至少2套标准方案治疗失败的晚期胃癌或者晚期食管胃结合部癌的志愿者。2:1分组，330名患者接受O药治疗，163名患者接受安慰剂治疗。随机双盲设计，国际多中心执行。 中位随访8个多月，O药明显延长了总生存期（5.26个月 vs 4.14个月，有统计学差异）。12个月的生存率，翻了一倍还多（26.2% vs 10.9%）。 ‍ 目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药用于晚期胃癌的治疗，但是K药用于晚期胃癌二线治疗的三期临床试验惨遭失败。因此，学术界普遍认为，结合上述数据，O药有望被批准用于胃癌，而且有一定机会和K药“一决雌雄”，毕竟O药的三期临床试验已经成功。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30% 83名患者报名筛选，其中37名患者PD-L1阳性，然后再结合其他指标，最终成功入组了23名PD-L1阳性的晚期食管癌患者。中位年龄为65岁，78%为食管鳞癌，87%的患者至少接受过2套标准治疗（已经宣告失败）。 中位随访7个月‍，治疗的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，研究者发现，高干扰素γ信号通路表达的患者，有效率更高、疗效维持时间更久。   PD-L1抗体T药治疗尿路上皮癌：3期临床试验，悲喜交加 从2015年1月到2016年2月，国际198个中心入组了931位晚期尿路上皮癌患者，1:1分组。467人接受T药治疗，464人接受标准化疗。结果显示，即使在PD-L1阳性的患者中，T药相比于化疗，尚未明显延长总生存期（11.1个月 vs 10.6个月，尚未达到统计学差异）。两组的有效率也差不多，23% vs 22%。不过，T药维持的时间似乎更长，15.9个月 vs 8.3个月。而T药相比于化疗，副作用是明显的更少。3-4级的不良反应发生率，T药组是20%，而化疗组是43%。化疗组18%的患者无法耐受而退出试验，T药组只有7%。 目前，T药已经被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，但是这样一个三期临床试验结果让这项批准“岌岌可危”，尤其是K药已经证实它可以明显延长尿路上皮癌的生存期，患者和医生会怎么选。   PD-L1抗体Avelumab治疗尿路上皮癌：I期临床试验，小试牛刀   2014年9月到2016年3月，一共入组了249名晚期尿路上皮癌患者，中位随访了9.9个月。其中161名患者是铂类化疗失败的难治性患者，有效率为17%，包括6%的患者肿瘤完全消失+11%的患者部分缓解。副作用方面：8%的患者出现严重的不良反应，1例患者死于免疫性肺炎。   参考文献： [1]Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 […]

‍自从2014年9月在欧美和日本，陆陆续续上市以来，PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症，同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而，有那么几个实体瘤，是PD-1抑制剂进展颇为不顺的：胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H（TMB高）的胰腺癌，单独使用PD-1抑制剂几乎无效； 而PD-1抑制剂用于前列腺癌，几乎没有大宗的数据报道，而且越来越多的研究指向，应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物（比如有报道称卡博替尼，XL184，可以阻断髓源性免疫抑制细胞）一起用； 至于乳腺癌，70%是激素受体阳性的，15%是HER2扩增的，基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗，对PD-1抑制剂是不敏感的，剩下的15%左右的三阴性乳腺癌，有部分数据提示，PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路，但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……   但是，医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天，全球最著名的乳腺癌学术会议（美国圣安东尼奥乳腺癌大会）正在如火如荼地召开，会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月，研究者共筛查了146位初步符合条件的患者，其中68位（53.5%）患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者：6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验，40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分，患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗；II期临床试验部分，所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月，依然有3位患者还在继续接受治疗，46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁，56.9%的患者雌激素受体阴性，入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者，治疗的有效率（肿瘤缩小超过30%）为15.2%，其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分，也就是单独使用K药，PD-L1阳性的患者，有效率为17%，其中1位患者疾病完全缓解。‍ 在II期临床试验部分，PD-L1阳性的病友，有效率为15%，其中包括1位患者完全缓解，5位患者部分缓解，7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者，没有1例患者疾病客观缓解，只有2位患者疾病稳定。 此外，研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞（TIL）的多少，直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友（这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友，这部分病友占41%），治疗的有效率为39%，疾病控制率为47%；而TIL比例低于5%的病友，治疗的有效率只有5%，疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍！ 全体PD-L1阳性的患者，中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前，有5位患者疗效一直保持，其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者，1年无疾病进展生存率为13%；而PD-L1阴性的患者，1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者，1年总生存率为65%；而PD-L1阴性的患者，1年总生存率为12%——这一组数字，再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]

有EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后使用PD-1抗体治疗，效果不好，跟化疗差不多，还存在爆发进展的风险！ 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。最新的临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 不过，理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！ 28位患者的回顾性研究：有效率3.6% 2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。 25位患者的回顾性研究：有效率20% 最近，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题：肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。 82位患者：PD-1抗体和化疗效果差不多 2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些 另外85位患者：PD-1抗体和化疗效果还是差不多 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下： PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些   EGFR突变的患者可能存在治疗爆发进展的风险 除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 所以，靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 不过，靶向药耐药之后，可选的治疗方案也不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体有效率这么低，要不要用呢？ 这是个问题！   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: […]

肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应，其他病人打了都是白打，还无辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵…… 如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人？这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是一种新发现的可量化的临床指标，有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。 具体来说， TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲，就是肿瘤基因的突变密度，也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下，整个基因组就是一个庞大的密码库，一些密码遁世望尘无所事事，一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变，就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换，可能是A变成B，也可能少了C整个队列都错位等。 正常人也有一定的突变，但一般数目相对较少且多数被修正，或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷，TMB，就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大，肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。 我们的免疫系统就是志在清除异已，而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下，肿瘤突变负荷越大，即TMB越高，肿瘤越个性迥异于正常，越容易成为肿瘤免疫的靶子，从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了，突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战，而肿瘤TMB越高，就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世，随时招致免疫细胞来炮轰。 所以，TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！   大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢？怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标，目前没有统一的方式。 目前，美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列，而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系，感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。   参考文献： [1]Garrett M Frampton et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nature Biotechnology 31,1023–1031/(2013) [2]Ton N. Schumacher1, Robert D. Schreiber2, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, […]

很多时候，癌症患者或者家属都会面临没有选择但还得硬着头皮上的尴尬处境，就像一个无助的人在黑暗中摸索，每前进一步都可能是个坑。有些患者在摸索的过程中创造了奇迹，打败了肿瘤君，将亲人从鬼门关拉了回来，成为其他病友心中的灯塔。 我们都希望看到黑夜中的奇迹，但人生不如意十之八九，不是所有希望都被妥善安放，不是所有奇迹都可以完美复制。今天，我们非常荣幸能采访一位晚期肺癌患者家属——虫虫，分享虫爸的治疗历程。虫爸的治疗满路荆棘，希望可以对正在治疗中的患者或者家属一些启迪。  本期访谈对象：虫虫（化名），虫爸为肺腺癌四期； 内容概况：虫爸确诊肺癌之后，化疗无效而且副作用太大；无奈只能考虑PD-1抗体治疗，但是四次PD-1抗体单药依然无效，最后不得已冒险尝试PD-1+放疗+贝伐单抗的联合治疗，效果刚刚出现，严重的副作用夺去了一切。 我们无比感谢咚友虫虫，竭尽全力为我们分享她家的治疗情况，也在此提醒大家用药更加小心谨慎，感谢咚友间互相支持的这份温情！   确诊 虫爸65岁，有多年吸烟史，2016年9-10月出现背部疼痛，尤其在晚上1-3点，疼痛难忍，误以为肩周炎，做过物理治疗和针灸，无效；后拍CT发现肺尖部肿瘤，确诊为肺腺癌四期，骨转移，淋巴转移，没有手术机会，肿瘤位置靠近主要器官，也不适合放疗。 确诊之后，我们通过气管镜取出的组织做了基因检测，没有主要的基因突变，无法使用靶向药； PD-L1强阳性，达90%。之后，我又用外周血做了基因检测，检测出KRAS突变，更别提靶向药了。   治疗 我们没有办法，通过与医生、其他患者沟通，只能采用了最常规的治疗方案：化疗（培美+顺铂）。但两次化疗后，虫爸身体完全垮了，尤其是第二次化疗，7天不吃不喝，整个人变得十分虚弱，没有食欲、乏力、消瘦，背部疼痛增加，止痛药加量，开始服用美施康定，肿瘤3cmX2cm。 化疗的副作用太可怕了，我们也不敢继续化疗了。后来考虑到PD-L1强阳性，通过咚咚会诊以及和一些病友沟通后，决定使用PD-1抗体Keytruda，我们没有选择了。 接下来，我们用了4次PD-1抗体，可惜的是，肿瘤依然继续增大。很神奇的是，前三次的时候，他的疼痛继续加剧，使用美施康定（6粒）+芬太尼（3片），肿标也全部上升。但是，第四次K药用完之后，疼痛减轻甚至完全不疼，肿标也大幅度下降，体感有改善，不过肿瘤依然增大，已经长到了4cm X5cm了。 我们仿佛看到了一丝希望，而且他的求生欲望很强。为了进一步提升治疗效果， K药第4次和第5次之间，配合了腿部转移在的大分隔伽马刀治疗，这个放疗的效果挺明显的，腿部的放疗病灶明显缩小，患者的精神和状态都很好。不过，毕竟肿瘤还在长大，经过和医生商量，我们决定在第5次K药当天，联合了贝伐单抗200mg，同时这一天也进行了伽马刀放疗。 不幸的是，三联治疗的第二天，虫爸深度昏迷，影像发现肺部间质性肺炎（之前一直误以为是阻塞性肺炎，虫爸从确诊就有这个炎症，影像显示肺部3/5都是白色的），下病危通知。通过激素用药抢救，连一句遗言都没有说就插呼吸机了，10天后拔掉呼吸机，也算是一个奇迹了，虫爸又缓过来了。 但2周后，2017年4月初，虫爸出现连续的心跳骤停和呼吸暂停，心跳1秒钟可以从20跳到160，心衰指数非常高，最终走于栓塞，没有痛苦，2~3分钟内离世。   总结 第一：化疗。有的人适合有的人不适合，虫爸属于不适合化疗的，2次之后身体就不行了。虫爸化疗的副作用真的好大，一个好好的人，2次化疗后就没了人样，身体彻底的垮了。有时候，我也会想，如果当时不化疗而是直接使用K药，是不是会是另外的一个结果？但是没有人敢建议我们这么做，而且根据标准的治疗指南，就是应该先化疗的，我们咨询的国内医生都是这个建议，结果却是虫爸的身体垮了。 第二：PD-1抗体。虫爸是KRAS突变，靶向药这条路算是断了；化疗的副作用太大，我们也没有尝试其他化疗药物，身体条件已经不支持了；选择PD-1药物，也是基于PD-L1强阳性（90%）。我们这个案例比较特殊，PD-L1表达这么高，医生们都觉得效果可能会不错，结果用了四次却无效，大家用药还是需要谨慎。总的来说，PD-1这个新药的数据太少了，我们选择它也是比较无奈，根本没有选择了。 第三：联药过猛。第五次使用PD-1抗体的时候，我们联合伽马刀和贝伐单抗，这个三联治疗方案，现在想想，也有可能联药用力过猛，但是，当时我们也没有选择，单药的效果并不好，不过，还行希望大家注意，过度治疗不是好事情。其实虫爸去世后回头看，在确诊癌症末期四期多发转移后，上海主治医生已经表示了放弃的感觉，当时虫虫和虫爸都不肯相信也不愿意放弃。其实，有时候想想应该看淡一些，对症治疗，也就是疼痛就吃止疼药，其他采用中医辅助治疗即可，不应过度强求。不过，谁会愿意这么做呢？   建议 ◆如果发现患者食欲下降的厉害，完全吃不下什么东西，可和医生沟通后，插鼻管。把食物打碎，一天4-6顿注入食物，营养还是可以保证的。为了和癌症斗争，营养很关键。 ◆有些患者害怕吃止疼药，觉得会上瘾，对于癌症患者来说，止疼比上瘾更重要。 ◆密切关注患者体感，体感是第一位的，特别到了后期，细微的身体变化，都影射了严重的问题。虫爸后期憋喘严重，无法平躺睡觉，检查出是阻塞性肺炎。之后偶尔出现意识模糊，说胡话，依然以为是阻塞性肺炎，其实已爆发间质性肺炎，血氧浓度很低。 ◆不论有无信仰，建议联系正规的临终关怀机构，或助念团。治疗期间虫虫很感谢医生团队，虫爸去世之后，感谢未收任何费用的助念团和其他有缘人，这是虫虫第一次接触助念，对于平复逝者和逝者家属心情，有些帮助。 ◆正视家人会离开这件事，早立遗嘱。 我记得虫爸的主治医生说，再过十几年，癌症不会分胃癌、肺癌、大肠癌等等，而是会细分为19基因突变、21基因突变、KRAS突变……以后只要拿着自己的基因检测报告去对号对科治疗即可…… 治疗需要数据说话，不论是医生还是患者都需要掌握一手数据以确定治疗方案，一旦查出癌症，一定要保留好组织，寻找正规机构，做一个比较全面的基因检测。有了这个最根本的数据，结合经济条件，再去考虑是否靶向，是否化疗，是否PD1，是否中药。 另外，需要找到可信的交流平台，比如我们咚咚肿瘤科。我是在一个论坛上看到有咚咚微信义诊活动，加了咚咚的微信群，这是我们患者家属一个特别好的沟通平台，感谢肺癌群里的“阳光”姑娘，虫虫虽然没有提问，但是一直通过别人的提问和阳光姑娘的回答获得有效信息，也通过大家的互相鼓励获得力量。同时我也知道了咚咚肿瘤科APP，觉得功能更强大，可以直接和香港、美国和国内医生交流信息，获得初步的治疗概念。咚咚是一个年轻、有活力、信息丰富全面且较为正规的肿瘤交流平台。虫虫也希望能为咚咚出一把力，相信有患者和患者家属的信任和帮助，咚咚能越做越好！ 温馨提醒：以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。   点评 1：关于化疗。化疗现在还是肿瘤治疗的主力，也有不少的患者从化疗中获益。虽然虫爸的化疗副作用很大，但希望大家不要因为这个个例排斥化疗，肺癌患者化疗的有效率还是很高的，尤其是没有突变的肺腺癌和肺鳞癌患者，可用的治疗手段本来就很有限，化疗是重要的武器。 2：关于PD-1联合用药。PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率大概只有20%，所以现在有很多PD-1抗体联合治疗的新探索，比如联合CTLA-4单抗、化疗、靶向药和放疗等。但是，到目前为止，只有PD-1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy批准用于晚期恶黑患者，还有就是昨天FDA刚刚批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞的非小细胞的一线治疗，其它的联合方案都是在探索中，并没有大规模的临床数据支持。大家进行联合治疗的时候一定要谨慎，毕竟安全性才是最重要的。 3：关于肺炎。肺癌患者使用PD-1抗体治疗一定注意肺部炎症，国内外确实已经有些的患者因为肺炎的副作用去世，一旦患者出现咳嗽、胸闷等问题，建议及时检测，千万不要拖。大规模的三期临床数据显示，大约3%的肺癌患者使用PD-1抗体会产生严重的免疫性肺炎副作用。免疫性肺炎区别感染性肺炎的重点观察症状有：干咳、发烧、呼吸困难和制氧下降。关于PD-1抗体的副作用处理，大家可以参考我们之前的文章：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用

2016年10月24日，FDA加速批准K药用于PD-L1阳性肺癌患者的一线治疗。 2017年1月11日，FDA受理K药联合化疗用于非鳞非小肺癌患者的一线治疗。 昨天，FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃。 这意味着： 新诊断的部分肺癌患者，可以直接使用这种最顶级配置的免疫+化疗的豪华套餐。 PD-1联合化疗治疗肺癌到底有多好？ FDA是基于一个名为Keynote-021的临床试验批准的这个组合用药方案。 临床设计 招募123位晚期初诊的肺癌患者，绝大部分都是肺腺癌患者，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂，63位患者接单纯的双药化疗。 临床数据 K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止，两组患者的生存期好像还没有差别。具体临床数据如下： 副作用 PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等，跟单药化疗比，联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 这项研究的进一步的随访结果会在接下来的ASCO年会中报道，到时候我们也会继续跟踪，尤其是生存期的数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-pembrolizumab-combo-for-nsclc [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)

一些临床数据提示： 非小细胞肺癌和恶黑患者血液中的乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值，使用PD-1抗体治疗的效果不好。 毫无疑问，这两年肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1/PD-L1抗体，没有之一。从2014年到现在，短短三年时间，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市，可以用来治疗包括恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈瘤等肿瘤。 一方面，PD-1抗体药物效果很不错。临床数据显示： PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 另一方面，许多临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%，也就意味着还会有不少的患者用药后无效。 所以，全世界都很关心：PD-1抗体这么好，有没有什么指标可以提前判断PD-1抗体是否有效？ 如果有的话，用药之前测一下，多好！ 之前我们报道过PD-L1表达或者MSI状态跟PD-1抗体的效果有相关性。最近的一些研究提示：肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关，LDH超过正常值的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，生存期也短。 LDH的全称是乳酸脱氢酶，是一个常见的血液检测指标，很容易进行检测，正常范围为105-300U/L，不同医院的具体数值可能会不太一样。 145位患者：LDH值越高，有效率越低 2016年，美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据，包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现，患者在使用PD-1抗体之前，如果LDH的值在正常范围之内，肿瘤控制率比较高；如果LDH值超过正常范围，控制率比较低。 研究设计：这145位患者在使用PD-1抗体治疗前，先检测血液中的LDH值。然后，研究人员根据LDH值将患者分成四组：A组患者的LDH在正常范围，B组患者的LDH在正常值和1.5倍最高值之间，C组患者在1.5倍最高值和2倍最高值之间，D组患者高于2倍最高值。 结果：研究人员统计了这4组患者使用PD-1抗体之后的效果，发现A组患者（LDH值在正常范围）的疾病控制率最高，高达67.3%；D组患者的疾病控制率是0,9位患者全部无效。具体数据如下： 160位患者：LDH值越高，生存期越短 2017年1月，JTO杂志公布了94位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体治疗的回顾性临床数据，发现：LDH值在400以上的患者的中位生存期很短，只有8.3个月；而LDH值在400以下的患者的生存期很长，至少超过了20个月。具体的生存期数据如下图： 另外，研究人员还发现，患者使用PD-1抗体后，LDH值的动态变化和PD-1抗体的疗效可能也有关系：如果用药之后患者的LDH值降低，可能提示有效的可能性大；如果用药之后LDH值升高，可能意味着无效的可能性大，尤其是对于用药前 LDH已经超过正常值的患者。 2015年1月，一些研究人员在BJC杂志上公布了一组66位恶黑患者使用PD-1抗体治疗的回顾性研究数据，跟非小肺癌患者一样，他们发现：LDH超过正常值的患者使用PD-1抗体的中位生存期只有9.7个月，而LDH正常的患者的生存期还没有达到，估计也是至少超过了20个月。具体数据如下： 所以，根据以上的临床数据：LDH值在正常范围以内的患者使用PD-1抗体治疗的有效率更高，生存期更长。 菠菜提醒：以上这些数据都是一些临床的回顾性研究数据，并非是绝对严格的随机双盲临床试验，数据和结论仅供参考。 参考文献： [1]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/3943 [2]http://www.jto.org/article/S1556-0864(16)33099-4/pdf [3]Diem, S., et al., Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Br J Cancer, 2016. 114(3): p. 256-61. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/149710-156

5月1号，美国FDA加速批准了阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab（商品名：Imfinzi）上市，用于治疗晚期膀胱癌。同时批准的还有PD-L1检测试剂盒-SP263，用于检测PD-L1的表达。 FDA是基于一个I/II期临床试验Study 1108批准的Durvalumab上市： 临床设计 这个临床试验招募了182位晚期膀胱癌患者，接受Durvalumab 10MG/KG，2周一次的治疗，用药最多一年。 临床数据 182位患者中，有31位患者的肿瘤明显缩小，包括5位患者肿瘤完全消失。必须一提的是：对于95位PD-L1高表达的患者，25位患者肿瘤明显缩小，有效率高达26.3%；而对于对于73位PD-L1阴性或者低表达的患者，有效率只有4.1%。所以，如果有膀胱癌患者要用这个抗癌新药，建议检查PD-L1表达。 副作用 最常见不良反应包括：疲劳、肌肉骨骼痛、便秘、食欲下降、恶心、外周性水肿和尿路感染。 Durvalumab的上市，意味着市场上一共有了五种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、和辉瑞默克的Bavencio。 面对这五种PD-1/PD-L1药物，很多患者肯定很懵，我们到底该选哪一种药物进行治疗呢？这个问题我们上次在Bavencio获批的时候说过，今天再说一遍，供大家参考。 1：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；Durvalumab也是刚刚批准，一是贵，二是没看到有任何比之前的药物更好的临床数据，大家也谨慎选择；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： 2：Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以:对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 3：Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的部分患者，使用T药可能会有效果，暂时没有数据支撑。如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。   参考资料： http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-durvalumab-for-bladder-cancer

作者：菠菜 4月20号，权威医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂Opdivo针对晚期肝癌的数据[1]：在一个由全球262名患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的二期临床试验中，单药使用Opdivo的有效率在15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月生存率74%；3-4级副作用的比例20%。 肝癌难治。国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据，可以看☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 不过，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹，具体看看☞三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 这次《柳叶刀》杂志详细解读了这次临床数据，我们一起再来复习一下。这个临床试验代号Checkmate-040，主要用来评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。 48名患者，控制率65% 其实，很早之前，大约在2015年，菠菜就科普过这个一期临床试验：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者，控制率65% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 PD-L1高表达，PD-1有效率就高吗？ 研究人员同时也分析了这总共262位肝癌患者中，PD-L1高表达和低表达的患者的有效率情况，发现：PD-L1高表达的患者有效率略微高一点点，27% VS 12% 和26% VS 19%，还需要更多的临床数据才能确定PD-L1高表达的患者是否有效率更高。 根据目前的这俩临床数据分析： 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。 据了解，目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，应该不止一个，有的已经开始入组，想入组的患者可以寻找就近的大型三甲医院咨询入组情况，或者填写下面的调查问卷，咚咚也会努力帮助大家争取福利。 参与方式： 1：直接扫描下面的二维码填写调查问卷 2：点击右边☞戳戳戳，打开问卷链接，填写调查问卷   参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion […]

作者：菠菜 这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？ 一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。 恶性黑色素瘤 来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。 第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：   第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下： 值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。 非小细胞肺癌 一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下： 所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。 那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。 不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。 顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。   参考文献： [1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.

作者：芒果 我们不得不承认一个现实。在经历过各种治疗之后，部分的肿瘤患者会处于一种束手无策的尴尬境地，被医生告知 “无药可用”了，我们已经尽力了，赶紧回家吧，该用的药物我们都用了… 这时候，不少的患者家属不干了：这是我老爸老妈，怎么能够放弃。于是，一些家属就开始挑灯夜战，夜以继日的学习各种肿瘤治疗知识，化身为半路出家的“主治医师”，拯救自己的亲人，也是无奈之举，如果有办法谁愿意这样呢！ 我们今天采访的以南，就是这样一位学习型的家属。在医院没有好的治疗方案之后，毅然尝试新的治疗方法，希望他的经历可以给大家一些参考。 本期访谈对象：以南（化名），父直肠恶性黑色素瘤； 采访时间：70分钟； 内容概况： 以南父亲于2014年12月份在浙江省肿瘤医院诊断为恶性黑色素瘤（直肠），后经手术（保肛）、6次化疗（2015年6月结束）、手术（造口回纳，2015年8月）进行治疗。不幸的是，2016年9月发现盆腔有结节，判断为复发，而且无手术价值。拒绝了主治医生的化疗方案之后，经多方验证，冒险使用PD-1抑制剂治疗。 1 您好，请您先简单给我们介绍下您父亲进行手术和化疗的治疗情况吧，谢谢。 我父亲是2014年底确诊直肠恶性黑色素瘤，当即进行了手术，下面是病理报告。 手术之后进行了预防性的化疗，出院一周就开始进行，使用替莫䂳胺+顺铂化疗六周期。期间身体一般。毕竟是化疗，对父亲的生活质量影响比较大，主要是胃口、睡眠方面不好，体重有下降，另外当然心情也有影响。 化疗结束之后，我们每三个月进行一次体检，都很正常，全家人也很高兴。不过不幸的是，到了9月份的时候，复查又发现了盆腔有结节，而且是多发，平静的生活一下子变得很糟糕。 2 很多患者都会遇到手术之后复发的问题，那接下来医生建议的治疗方案是什么？ 这边肿瘤外科医生先是建议继续手术，不过后来经过影像确认，觉得手术的意义也不大，多发转移了；内科医生推荐化疗或放疗，但是我查阅了不少的资料，大家都觉得本身黑色素瘤对化放疗均不敏感，我也征求了一些其他医生朋友的意见，最后放弃了，毕竟我父亲的化疗的副作用比较大，我真不想让他做这种效果又不好还影响生活质量的治疗。 这就意味着医院这里已经没有啥治疗方案了。当时也有想过去北京或者上海找其他专家看看，后来由于各种原因也没有去，因为恶黑的治疗方案本来就那几种，我们不想化疗，也没有靶向药，去了意义也不大。所以，当时我也是很无无助，医院确实已经没有好办法了。不过，非常幸运的是，当时有几个消息源推荐了PD-1抗体的疗法，毕竟这也是最先进的治疗药物，而且对黑色素瘤效果特别好，所以我就作了一些功课深入了解学习PD-1。 3 您也是一个学习型的家属，那后续进行PD-1治疗过程中，应该也没有走什么弯路吧？ 几乎没有走任何弯路。了解和学习PD-1的基本知识之后，接下来做了一个PD-L1表达检测，显示为中等强度，当时也是咱们咚咚肿瘤科给我解读的。我觉得挺幸运的，毕竟PD-L1阳性的患者有效率比较高。 我也是在这个时候开始接触并且了解咚咚的。说实话，刚开始我也是半信半疑的，后来自己看了大量的咚咚的留言、文章，然后自己作判断，包括做检测这些，也都是我自己的决定。其实，在做决定之前，我每天都是在甄别信息的真伪，判断咚咚是否靠谱，判断检测是否靠谱，你会发现咚咚所有的科普文章和临床数据都是很容易读懂，而且可以查到源头，这一点就很严谨。 趁着这个机会，我也提醒大家，现在网络很发达，网络的各类信息鱼龙混杂，我父亲首次诊断的时候，有朋友推荐过免疫细胞疗法，还是一个很要好的朋友，然后被我否决了，很明显是骗人的东西。当时还没有出现魏则西的事件。大家一定要擦亮眼睛，用心去感知。 4 您的这个决策太重要了，那您最终选择信任PD-1治疗，信任咚咚是的理由是如何的？ 我当时信任的基础来自几个方面吧： 1、交叉验证。我从表妹的同学（上海某三甲医院医生）知道了大概几种方案，包括了PD-1抗体，同时咚咚也在给大家科普这个东西，所以我交叉验证信息。这些信息我都看，独立的来源，来判断咚咚是否靠谱。 2、跟菠菜试着联系了几次。首先，非常的专业，专业的感觉就是能把复杂的事情说的很简单；其次，感觉人很nice，我也跟他提了很多犀利的问题，感觉他以诚相待，真诚的人能闻出别人真诚的味道。人靠谱，我相信做的事情也会靠谱！ 5 是的，菠菜一直说，咚咚要做真正对患者有益的事，唯利是图的事我们是不会做的。综合来讲，您从理性的角度去分析信息，也从感性的方面验证自己的判断，赞。 是的，我也是创业者，我们企业也是这样的企业文化，不能唯利是图。所以我说我能闻出真诚的味道，因为我自己就是这样的人。 另外，我也在你们咚咚肿瘤科的部落上看到了患者交流的帖子，我从这里看出你们的专业性，尤其是之前菠菜的科普贴，至少有900楼这么高。那也是我第一次和他沟通交流，提供的信息非常的专业，所以我相信咚咚。 6 那当时拒绝所谓的免疫细胞疗法，您是如何判断的呢，这也许能给其他人借鉴。 很简单，我去看看那种医院网站，然后看看他们给的所谓的方案，非常不专业、草率，而且只强调很好、非常好，凡事只说好，不说不好的，一定不好！ 7 嗯，确实忽悠人的东西太多了。那您能再简单介绍一下您父亲使用pd1之后的情况吗？ 好的，我父亲是3周使用一次，每次100mg，使用的是K药。 第一针下去，感觉身体有疲惫感（第二天开始），同时我父亲好像觉得癌痛没有恶化（后来觉得是心理感觉，哪有这么快）。 第二针后，感觉确实是疼痛没有加深了，稳定了，并且可以尝试逐步减少止痛药剂量。 第三针后就停止止痛药了，三针后复查。 这是第三针后两周左右的报告，显示是“明显缩小”，并且，医生原来通过指检可以摸到肛管部位病灶，这次已经摸不到了。而且从我父亲的身体感觉来说，也是很棒的，因为已经不吃止痛药了。结果出来后，我也跟医生和菠菜及时沟通了一下，决定继续用药，到目前为止一共用了7针，目前是准备用第八针。 结果有好有坏，核磁共振会阴部那个，上次是明显缩小，这次是彻底不见了，很好的效果。但是，另外有一个1.6cm的略增大。当然我也和医生以及菠菜讨论过，大家都觉得继续用药，2-3个月之后继续检查就好。据我自己了解，一般PD-1抗体有效的话，不可能这么快会复发，所以，继续用药。另外，这个消失掉的病灶更能说明问题，毕竟是消失掉了，而这个只是“略增大”。我也问过我父亲，他的体感是在持续变好，我觉得这个也很重要。 8 没错，您后续有需要可以随时咨询我们！那最后还想问一下您对一些新确诊的患者有什么建议吗，给同样处于茫然中的患者一些过来人的分享。 1、冷静、冷静、冷静。因为我觉得大部分人，包括我自己，第一感觉肯定是蒙圈了，恐惧、悲伤的心情，很容易让我们失去理性，从而选择完全错误的道路，延误治疗的最佳时机，浪费宝贵的金钱。 2、理性的分析病情，寻找最佳的治疗方案。现在网上的各种信息也鱼龙混杂，但是我们其实获取信息和帮助的渠道很多，身边的专业人士也不少（朋友、同学、同学的朋友、朋友的同学），要充分的利用这些资源，得到相对完整和真实的建议（医院的医生会给出正规的循证医学的治疗方案，但是因为不熟，他们很多也不愿意给更多的建议），然后结合自己的情况作出选择。 3、作为病人的家属，自己要加强各种学习。没办法，这个年代，我们自己要进行学习，才可能更好的跟专业人士去探讨，得到更好的帮助。我之前去邵逸夫医院跟医生聊方案，她还一度以为我是学医的，各种名词可以脱口而出。还有就是，拿PD-1来说，真的很多很多的医生都只是略微听说过，他们是肯定不敢给建议的。 4、多多挣钱。PD1的药好贵呀！希望尽快能够降下来。 9 您好，请您先简单给我们介绍下您父亲进行手术和化疗的治疗情况吧，谢谢。 最后一点，我也祝咚咚越来越好。你们发展好了，自身作为一个专业的平台，及时提供信息，推平信息的鸿沟，可以造福更加广大的患者。咚咚真的很棒，你们做的这些事情很有价值！对了，替我向阳光问个好，这个小姑娘非常专业、声音好、人也很热情。 咚咚 点评 非常感谢以南愿意分享自己的治疗经历和心得，祝以南父亲继续有效，早日CR，也希望这些分享可以帮助更多的患者。不过，在这里我们也要提醒大家： […]

作者：萝卜 PD-1抗体、PD-L1抗体是近年来抗癌治疗取得的最大的突破，没有之一。 截止目前，已经累计有4个PD-1/PD-L1抗体获批上市，用于恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤等6大癌症，同时在结直肠癌、肝癌、食管癌、胃癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌等主要癌种中取得了初步的不俗的疗效。 PD-1/PD-L1抗体，相比于传统的化疗、靶向治疗，副作用更小、一旦起效疗效维持时间更久，上个月的美国临床研究协会年会公布的数据显示：PD-1/PD-L1抗体的出现，可以将晚期肺癌患者的5年生存率从不足5%提高到了16%，提高了3-4倍，振奋人心。 但是，PD-1/PD-L1抗体也不是万能的，最大的不足就是：单独使用有效率偏低。对于绝大多数癌种来说，如果不加选择地单独使用，有效率平均只有10%-20%，也就是80%以上的患者其实是花了巨资，打了水漂。 那么，到底什么样的患者，适合用这类药物呢？目前已有的参考指标有：PD-L1表达、肿瘤突变负荷、MSI等。 前不久，宾夕法尼亚大学的研究团队，通过细致严谨的工作，又发现了一个重磅秘密：部分癌症患者之所以对PD-1/PD-L1抗体不敏感，原因非常简单——他们的肿瘤太大了！ 该研究小组发现：绝大多数病人接受了PD-1抑制剂的治疗以后，肿瘤组织以及外周血中都可以检测到抗癌的免疫细胞数量和活性都增强了，但是有的患者疗效很好，有的患者疗效不好。 接着，他们又发现，不同患者的肿瘤大小是相差很大的，有的病人肿瘤十几厘米，有的病人肿瘤只有零点几厘米；肿瘤负荷的大小，和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少，是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大，血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多（学有余力的病友，可以看看下面这张图）： Ki-67阳性的杀伤性T细胞中有一部分就是最终能杀灭癌细胞的“抗癌战士”（其中最重要的组成部分就是那些Ki-67和PD-1同时阳性的杀伤性T细胞）；于是，这群科学家，接下来又研究了一个特别的参数：Ki-67/肿瘤负荷。Ki-67用的是，接受了PD-1/PD-L1抗体治疗一段时间（3-6周）后，PD-1阳性的杀伤性T细胞最多的时候（这代表着这个病人所能重新激活起来的“抗癌战士“的极限）的Ki-67表达量；肿瘤负荷，用的是治疗前全身左右肿瘤病灶直径之和——这个比值的意义，其实也很明确，就是PD-1治疗后激活起来的”抗癌战士“的数量，比上“癌魔”的数量，这是正义和邪恶的大对决嘛。 研究发现：Ki-67/肿瘤负荷这个比值越大的病人，PD-1抗体的有效率越高，生存期越长；这个结论在三个独立的医院开展的临床试验的病人中，获得了验证。 上图的结果，简单解释一下，研究人员将病人分成两组：Ki-67/肿瘤负荷的比值大于1.94的一组（A组），小于1.94的一组（B组）。A组的有效率高于B组（73% VS 28.8%），A组有更高比例的患者生存时间超过22.5个月，A组比B组总生存时间明显延长（上图中最右边的曲线，青色的线条就是A组，下方红色的就是B组，曲线越靠下代表活着的人越少）。 肿瘤越大，也就是肿瘤负荷越大，Ki-67/肿瘤负荷这个比值就越小（肿瘤负荷是分母呀，是被除数呀），PD-1抑制剂的疗效就越差……翻译成大白话就是，免疫治疗为啥无效，那是因为你的肿瘤太大了，免疫系统虽然尽力了，但是蚍蜉撼大树呀。 这提示我们什么？合适的局部治疗，缩小肿瘤负荷，或许是有帮助的；越早用免疫治疗，那个时候肿瘤负荷相对比较小，疗效或许会更好。 当然，该研究还需要进一步深入分析和验证，仅供参考啦。 说了这么多，你家的肿瘤负荷是多少？用了PD-1抗体以后，有效还是无效？快和大家分享一下啦。   参考文献： [1]Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10. doi: 10.1038/nature22079. [2]Roh W, Chen PL, Reuben A, et al. Integrated molecular analysis […]

作者：菠菜 4月19号，制药巨头罗氏宣布：FDA已经批准其重磅抗癌药——Tecentriq作为膀胱癌的一线用药，用于不适合铂类化疗的晚期膀胱癌患者。注意啊，是不适合化疗的患者，适合化疗的患者还得乖乖的化疗。 作为全球首个上市的PD-L1抗体药物，凭借出色的临床数据，Tecentriq之前已经被FDA批准用于膀胱癌和非小细胞肺癌的二线治疗，成为继PD-1抗体Keytruda和Opdivo之后的第三个重要的免疫治疗药物。 罗氏的这个新申请是基于一个代号为IMvigor210的II期临床试验，这个临床试验招募了两组患者。 第一组招募了119名不适合顺铂化疗的晚期初治患者，使用Tecentriq进行一线治疗，剂量是1200mg，三周打一次。经过平均17.2个月的随访，有效率是23%，包括9%的患者肿瘤完全消失，中位生存期是15.2个月。 研究人员也评估了PD-L1表达对有效率的影响（PD-L1检测使用的是SP142检测试剂盒）。对于PD-L1阳性（PD-L1表达大于5%，包括IC1/2/3）的患者，有效率是28%，对于PD-L1阴性（PD-L1表达小于5%，IC0）的患者，有效率是21.8%。FDA基于这个数据，批准了Tecentriq作为膀胱癌一线治疗用药。 第二组招募了316名铂类化疗失败的患者，使用Tecentriq进行二线治疗。具体临床数据如下：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4个月。所以，PD-L1表达越高的患者用这个药的效果越好。 除了膀胱癌和肺癌，PD-L1抗体Tecentriq已经在多种肿瘤中有很好的临床数据，详情可点击：罗氏重磅抗癌药Tecentriq临床数据全解析 最后啰嗦一句：目前已经上市了4个PD-1/D-L1抗体，包括Keytruda（K药）、Opdivo（O药）、Tecentriq（T药）和Bavencio（B药），患者经常会疑惑到底该用哪个药呢？ 实际上是这样的↘↘↘ Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 对于新上市的Bavencio，菠菜表示也不太了解，暂时不评价。   插播彩蛋： 谁说咚咚肿瘤科没有App？ 你们把“咚咚肿瘤科APP”这几个大字都摆哪了？？？ 今天的彩蛋是……咚咚肿瘤科APP全新改版了！（没错，程序们终于涨工资了！） 更新后的咚咚肿瘤科APP准备了你想知道的一切肿瘤相关资讯。 嫌弃微信公众号一天一条推的太少？打开咚咚肿瘤科APP，最新最全资讯一手掌握！ 当然，小编还是会挑出最重要的消息在微信公众号进行分享。 吃饭无聊？坐车无聊？等人无聊？上厕所无聊？ 那不如来打开咚咚肿瘤科APP，当个聪明的肿瘤患者！ 我们的萝卜医生与冬瓜医生也为大家准备了巨大惊喜！只要大家下载咚咚肿瘤科APP，在文章评论区进行提问，都有机会得到咚咚肿瘤科金牌医生的解答哦！来不及解释了，快来APP评论吧！金牌医生等你翻牌！→今天的热门文章是：迎战“最恶最难”癌基因KRAS：BGB-283，别有洞天。萝卜教你如何打败KRAS大魔王。 APP超有内容，快来评论吧！   参考文献： [1]Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 […]

作者：萝卜 KRAS基因突变，是最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变。 KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中…… 相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。 有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高…… 最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。 只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。 今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量： 其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。 其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。 BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。 那么，在病人身上如何呢？看图说话： 小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 最常见的3-4级药物相关不良反应：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）；3-4级血小板减少，通常发生第一个疗程的14天后；处理的办法有：停药、使用糖皮质激素、输注血小板等，多数患者可恢复。 用法：目前推荐的是，30mg每天一次。 BGB-283刚刚完成一期临床试验，近期会启动二期临床试验；如果顺利，将推动三期临床试验——让我们共同期待。   参考文献： [1]Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Clin Cancer Res. 2016 Dec 30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [2]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290 [3]Tang Z, Yuan X, Du R, et […]

作者：菠菜 毫无疑问，肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，没有之一。 有的患者很幸运，有基因突变，比如EGFR，吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等，效果很不错；而对于没有基因突变的患者来说，大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了，效果因人而异，多少有些碰运气。 不过，肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年，精准医疗的口号越来越响，同病不同治的治疗理念也越来越深入人心，不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究，希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案，不再靠运气。 今天，我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失，同时我们也分析一下：为什么他可以创造奇迹！[1]。 患者男，67岁，肺鳞癌，右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗，效果不错，肿瘤迅速缩小，但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是，4个月后，患者的肿瘤复发，右肺腋窝又出现一个肿块，左肺也有新发病灶。接下来，患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验，两次用药之后肿瘤继续缩小，但是6个周期后耐药，肿瘤继续进展。 相信上面的这段经历，不少肺癌患者都经历过：化疗有效，但是很快耐药，接下来该咋办？ 无奈之下，患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 用药四周之后，患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用，没有发烧、咳嗽和盗汗。不过，医生还是当天进行了X光检测，肺部并没有发现明显的问题。所以，让患者继续用第三次PD-1抗体。 用药6.5周后，患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测，发现患者有些肺不张，右肺下叶的肿瘤情况也很复杂，FDG活性增加，不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应；有意思的是，纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低，预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂，临床医生排除了肺炎的可能，让患者服用抗生素抗感染，后面由于各种细菌培养都是阴性的，抗生素也停了。由于患者状态不佳，医生也停止了PD-1抗体治疗，一共用了三次。具体影像资料如下图： 又过了一个多月，到了第11周，患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化，依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症，确诊为三级肺炎。于是，医生给患者使用了激素治疗，每天60mg 强的松。经过两周的治疗，患者呼吸困难的症状明显的改善，同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下： 幸运的是，患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物，但是效果却非常好： 13周之后，患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了，达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候，患者依然没有复发，效果持续了至少14个月！ 那么问题来了，这位患者难道是中彩票了吗？ 当然不是，这一切也是有原因的，菠菜给大家继续分析分析：这位患者进行过基因检测和PD-L1检测，都预示着PD-1抗体的效果会不错。 基因检测 基因突变频率高 患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测，一共测了315个基因。临床研究已经发现：肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb，使用PD-1抗体就更容易获益，这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示，突变频率高达87.4-91 mut/Mb，超了6倍。 NOTCH1基因突变 患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变，我们之前的科普文章也已经提到：具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者，更容易从PD-1抗体治疗中获益，具体参考：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 提醒：只是有研究发现，以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些，存在一定的关系，具体的原因并不清楚。   PD-L1检测 在患者用药之后的第10周左右，医生通过气管镜取了一些肿瘤组织，进行了PD-L1检测，发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明：PD-L1表达越高的患者，使用PD-1抗体的有效率越高，具体参考这里：一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显，这位患者就属于这样的幸运儿，几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图： 期待，每位患者都能创造自己的奇迹，不再靠运气。 参考文献： [1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J […]

作者：菠菜 这张图片让菠菜同学出了一身冷汗，相信经常看咚咚科普的粉丝们已经看出来问题了。 事情是这样的：有位热心的患者分享了这张图，希望帮助更多的患者了解PD-1抗体这个新药。不过，很明显，这张图错误百出，而且有致命的错误！ 最致命的问题   PD-1抗体皮下或者肌肉注射 在这张图的“用法”这一栏里面赫然写着PD-1抗体Opdivo可以皮下或者肌肉注射。真是不知道哪位同学如此的异想天开信口开河想出来这几个词，应该是无心之过，不过，万一真的有患者这么做了，后果真的不敢想。也不知道Opdivo的生产厂家BMS公司的人看到这个图会是啥反应，懵逼吧。  我们可以肯定的说： 目前上市的所有4种PD-1/PD-L1抗体，全部都是静脉注射给药，没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。 目前，全世界好像只有国内的一家公司的PD-L1抗体准备进行皮下注射的临床试验，一期临床才刚刚开始，安全性和有效性未知。 最不靠谱的忽悠 88%的肿瘤患者有效 PD-1抗体确实是个好药，但也没有牛逼到对88%的肿瘤患者都有效。从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤，头颈鳞癌、膀胱癌。不过，它针对各种实体瘤的有效率一般在20%-40%之间，具体可以参考下面的这张表。 大家可以看到，最好的忽悠就是这样似是而非，只有霍奇金淋巴瘤的有效率达到87%，然后所有患者都有88%的有效率了？ 另外，PD-1抗体针对小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和三阴乳腺癌都处在临床试验阶段，并没有获得FDA的批准。在国内，确实有一些无药可用的患者在超适应症使用PD-1抗体治疗，这些也是无奈之选。重点还是：88%的有效率，不说适应症，不说统计人数，完全是在耍流氓！ 对于万癌之王——胰腺癌，目前也只有PD-1抗体联合化疗的小规模临床试验，只有八位患者，两个人有效，有效率也只有25%，具体可以看：抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王 对于肝癌，PD-1抗体单药的有效率在16%，控制率64%，具体请看：PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 对于三阴乳腺癌，有效率也就不到20%，随手移花接木另一个癌种的数据，给“无药可用”的癌症患者画那么大一个饼，良心不会痛吗？ 抗癌之路很艰难，很多的患者和家属都是通过QQ群、微信群、天涯、微信公众号等方式学习各种最新的抗癌知识。这些信息渠道鱼龙混杂，有靠谱的，有不靠谱的，希望大家擦亮眼睛，不要被误导。

作者：菠菜 最近召开的2017年AACR年会公布了一项重磅的临床数据：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达到16%；而根据历史数据，这些晚期患者使用传统治疗的5年生存率不足5%，PD-1抗体提高了至少3倍，大写的牛。 这个临床试验代号为CA209-003，是一个多中心的一期临床试验，招募了129名多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体Opdivo治疗，剂量包括1/3/10mg/kg三组。这129名患者包括54名鳞癌患者，74名非鳞癌患者。 5年生存率16% 这个临床可能最早从2008年就开始了，随访时间58个月，5年生存率高达16%，中位总生存期9.9个月。对于鳞癌和非鳞癌，5年生存率差不多，分别是16%和15%。 PD-L1表达越高，PD-1抗体效果越好 研究人员分析了PD-L1表达和生存期的关系，发现：对于PD-L1表达量超过50%的13名患者，5年生存率高达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年；对于PD-L1表达大于1%的38名患者，5年生存率是23%；对于PD-L1表达小于1%的30名患者，5年生存率是20%。 注意：这129名患者只有68位患者做过PD-L1检测，以上的数据都是基于这68位患者。而对于没有进行PD-L1检测的61位患者，5年的生存率是10%。这就很奇怪：68名检测过PD-L1的患者的5年生存率超过了20%，而61名没有检测过PD-L1表达的患者的生存率是10%，差了两倍，有些奇怪。 PD-1抗体一旦有效，患者受益很大 根据2015年JCO发表的临床数据[1]，这129位患者中有22位肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）水平。根据这次AACR的结果，这22位PR的患者里面有13位活过了5年，如下图所示的1-13号患者，这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有60%的机会活过5年。不过，这仅仅是一个小的临床数据，还需要更大规模的临床试验数据来验证，菠菜很期待。 抽烟的患者活得更长 研究人员还分析了这16位活过5年的患者的情况，PD-L1高表达的患者占了5位，具体如下图。必须一提的是抽烟的患者更容易活的更长久：这16位患者里面有11位是正在抽烟的患者，2位抽烟情况不确定，3位是之前抽烟后来又戒烟的患者。抽烟反而成了一种福气，最近咚咚粉丝里面有一位烟龄20多年，KRAS突变，PD-L1阳性，同时还有NF1基因异常的肺癌患者，用了PD-1抗体四次之后患者的体感变好，CEA也明显下降，目前在等待CT评估，祝他好运。PS：菠菜并不是鼓励患者抽烟的。 最后，提醒国内的肺癌患者，根据各种临床数据：EGFR突变的肺癌患者使用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯和9291）耐药之后，再使用PD-1抗体治疗的效果并不好，请谨慎选择。 参考文献： [1]Gettinger, S.N., et al., Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33(18): p. 2004-12. [2]http://t.cn/R617AGW

在临床上，黑色素瘤缺少有效的治疗手段，一般以手术、化疗和靶向治疗为主。一旦病情进展，肿瘤的生长速度非常快，而且非常容易转移，患者的生存期很短，预后很差。 黑色素瘤不再可怕，新药带来新希望。以PD-1抗体为代表的免疫治疗给黑色素瘤患者带来了希望，美国FDA已经批准两种PD-1抗体药物上市，两种PD-L1抗体药物上市，三期临床数据显示PD-1抗体针对晚期无药可用的的皮肤黑色素瘤的有效率在30%-40%，五年生存率已经达到了35%以上。另外，PD-1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy的五年生存率预计可以达到50%。感谢免疫治疗，感谢无数在国外进行临床试验的探路人。 PD-1抗体Keytruda针对中国黑色素瘤患者的临床试验启动，正在进行招募，这个临床是单臂试验，就是没有对照组的那种，入组了100%会使用到PD-1抗体，真的很难得；参与这个临床试验的患者不需要支付任何额外的费用，药费和检测费均有主办方承担。 感兴趣的恶黑患者可以填写下面的调查问卷，提交自己的基本信息，如果符合招募条件，我们会尽快和您取得联系。 参与方式：点击网址进入，填写相应的调查问卷就可以。如果条件符合，我们会电话与您进行进一步沟通。

作者：老马 来源：希望树 PD-1蛋白与其配体PD-L1的结合下调T细胞的活性，会阻断体内免疫系统对肿瘤细胞的攻击。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。美国FDA已批准治疗肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂见表1。 一、治疗方案 1、一线治疗 KEYNOTE-024是一项随机对照III期临床研究，305例PD-L1阳性晚期NSCLC患者随机分配接受Keytruda（200mg/每3周）或含铂化疗（紫杉醇+卡铂，培美曲塞+卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+卡铂，吉西他滨+顺铂）一线治疗，非鳞肺癌患者允许接受培美曲塞维持治疗。此外，随机分配至对照组的患者在疾病进展时可选择转向Keytruda治疗。临床结果见表2。 Keytruda组（n=154）的主要不良反应为腹泻14.3%、乏力10.4%和发热10.4%，主要的3级以上免疫不良反应为严重皮肤毒性3.9%、肺炎2.6%和结肠炎1.3%，没有发生5级免疫不良反应。 化疗组（n=151）的主要不良反应为贫血44.0%、恶心43.3%和乏力28.7%。主要的3级以上不良反应为骨髓毒性、乏力和缺乏食欲。 亚组分析结果显示Keytruda组的优势人群为男性、吸烟或鳞癌患者。 入组者占筛选患者30.2%，这部分PD-L1 表达水平≥50%且无EGFR/ALK突变的NSCLC一线治疗选择Keytruda比传统含铂双药化疗有更高的有效率，更长的生存期和更小的副作用。 2、二线以上治疗 二、PD-L1检测 1、检测方法 PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，在手术、气管镜或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色后使用免疫组化方法。目前已上市的三种PD-1/PD-L1抑制剂有各自的伴随诊断测试，见表3。 2、PD-L1表达水平与疗效 CheckMate057研究显示，Opdivo对于PD-L1表达阳性的晚期非鳞癌，相对多西他塞有临床获益。CheckMate017研究显示，Opdivo对于晚期鳞癌，不论PD-L1的表达情况，相对多西他塞有临床获益，见图2。 OAK研究显示，Tecentriq在随机化分组（ITT）完成后的人群中，不论PD-L1的表达情况，对所有组织亚型都具有临床获益，见图3。 KeyNote 001和KeyNote 010研究显示，Keytruda对于PD-L1表达强阳性的晚期NSCLC，无论组织学类型，有显著临床获益，见图4和图5。Keytruda对于晚期鳞癌，不论PD-L1的表达情况，相对多西他塞有临床获益。 三、患者情况 1、吸烟患者 OAK研究显示，吸烟患者的PD-L1表达水平略高于非吸烟患者，Tecentriq治疗吸烟患者的客观有效率和无进展生存期显著优于非吸烟患者，但非吸烟患者仍有总生存获益，两治疗组的中位OS分别为16.3 vs 12.6个月，见图6。 2、脑转移患者 基线存在脑转移的患者中，Tecentriq对比多西他赛的OS获益明显，分别为20.1 vs 11.9个月，见图7。 Opdivo二线治疗5名晚期NSCLC患者，2名男性，4名有吸烟史，PS0-2，3名腺癌，1名鳞癌，1名病理不确定，全部EGFR和ALK阴性，2名KRAS突变。5名患者均有脑实质转移，其中2名有脑膜转移，无症状，都未经激素或局部治疗。1名完全缓解，1名脑膜转移部分缓解，起效时间为5周和9周，无进展时间为24周+和28周+。1名脑膜转移稳定10周。躯体疗效与脑部疗效高度一致。 Opdivo在意大利的记名供药计划中，一共有372例肺鳞癌患者，其中38例（10.2%）有无症状的脑转移。Opdivo每二周一次，每次3mg/kg，疗程最长2年。Opdivo中位给药次数6次（范围1-18次）。1例完全缓解，6例部分缓解，11例稳定。客观有效率26%，疾病控制率47%，中位无进展生存期5.5月，中位总生存期6.5月。1例患者因副作用终止治疗，21例因其它原因终止治疗。 Keytruda二线治疗18名晚期NSCLC患者，PD-L1阳性，均有脑转移（直径5mm-20mm，无症状，未经激素或局部治疗）。6名脑转移部分缓解，客观有效率33%，另外有9名患者死亡，中位生存时间为7.7个月。 Rathi Narayana Pillai回顾分析了31名晚期NSCLC患者使用PD-1/PD-L1单抗的疗效。其中91%的患者有吸烟史，腺癌50%，鳞癌44%。20名患者使用Opdivo，9名患者使用Keytruda，3名患者使用Tecentriq。客观有效率28%，中位无进展时间2.3个月。9名有效患者中有3名骨转移和1名脑转移有效。然而31名患者中一共有6名肝转移，2名稳定，4名无效。 四、PD-1用药特色 1、假性进展 假性进展是指治疗初期出现原有病灶增大或出现新病灶，之后出现病灶缩小的现象。这类患者通常体感良好，肿瘤相关症状（乏力和食欲下降等）有改善。假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。 这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。假性进展在恶性黑色素瘤较为常见，而对于肺癌，发生概率只有1-3%。 因此在免疫治疗早期，影像检查出现进展，进行慎重评估非常重要。如果患者在开始免疫治疗的二个月之后出现体重下降，乏力和疼痛加重等症状，影像检查显示进展很可能就是真的进展。 2、何时停药 免疫记忆效应是免疫应答的基本原则之一，即使没有持续的刺激，肿瘤可能继续缩小或者稳定很长一段时间。如果一个患者有很好的疗效，应该用几个疗程？对于有效缓解的患者，考虑到长期治疗带来的副作用累积、输液的不便和高昂的费用，一些医生怀疑疗程超过半年甚至一年，收益是否能超过风险。如果没有明确的益处，许多患者也不愿意经常去医院。 简短的回答是，我们真的不知道。在一般情况下，药厂很少有动机花钱来设计和运行临床试验，试图确定患者减量或缩短疗程是否有同样的疗效甚至更好。他们总是希望卖出更多的药。 可以从回顾性调查结果收集有限的信息。一些治疗有效的患者可能由于副作用、保险问题，或只是厌倦了定期的治疗而停止治疗。其中的一些患者停止治疗后至少6-9个月无进展，见图8。但由于这些药物问市时间还不久，还没有足够长的时间来真正了解这些患者的稳定持续时间。我们也不知道这些患者出现进展后，重新开始免疫疗法是否可以再次有效。这种情况下，不同的医生按照不同的方法，做出最好的判断。一些患者持续治疗。一些患者人在一段固定的时间后停止它，6个月或12个月或24个月或其他一个并没有依据的时间节点。West医生的建议是：逐渐延长增加治疗的间隔时间。在6个月左右之后，从2或3周一次到4或6周一次；下一年，6-8周一次。 这是基于一个原则，免疫系统可能会从一个“定期刷新”的间歇治疗中获益，但每6-8周是个更合适的随访间隔时间，这降低了副作用累积的风险，同时也降低了治疗费用。然而，如果一个病人有明显的副作用或有强烈的意愿停止治疗，West医生更倾向于停药，并保持密切随访，保留再次使用免疫治疗的选项。 3、剂量调整 目前，Opdivo、Keytruda和Tecentriq的剂量均和患者的体重无关。但实际上PD-1/PD-L1抑制剂的表观分布容积和清除率与患者的体重直接相关。药厂的标准剂量是根据欧美患者的平均体重估算出来的，而中国患者的平均体重（男性66kg，女性57kg）明显低于欧美患者（美国男性89kg，女性77kg），体重较轻患者的不良反应和治疗费用将偏高。 五、肺癌种类 1、EGFR/ALK突变患者 OAK研究显示，对比多西他塞治疗组，EGFR突变亚组患者不能从Tecentriq二线治疗中获益，见图9。 Justin F Gainor回顾分析了58位接受过PD-1/PD-L1抑制剂患者的疗效，28例患者EGFR突变或ALK阳性仅1例有效，客观有效率为3.6%，而其余30位EGFR/ALK双阴患者的客观有效率为24.4%。 2、小细胞肺癌 […]

作者：菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者，48岁，确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是，3个月后肿瘤卷土重来，她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验，使用默沙东的PD-1抗体Keytruda，剂量10mg/kg，两周一次。 菠菜数学课堂：老外体重按照最最保守的65kg计算，一次用药650mg，一个月两次，一共1300mg，35万估计还不够。（国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用，这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。） 用药四次之后（俩月），奇迹出现了：患者全身的大部分肿瘤都缩小了，效果真不错。不过，有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小，还略有增大。 主治医生表示，不管它，继续用药，PD-1抗体这么牛，不怕。又过了七个月，患者全身的肿瘤基本都消失了，这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了：患者全身的肿瘤都消失了，只有这一处的转移瘤独树一帜，逍遥法外，逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌，这里面肯定TMD有问题。 于是，他们手术切除了这个转移瘤，连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析，查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话，现在测序技术这么发达，老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异，更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想，这位患者实际上很难得，完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了，唯独有一个转移瘤一直在长大，那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇，但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小，还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤，有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测（WES），反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示：患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失，而原发的肿瘤里面PTEN是正常的，提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上，这位医生和科学家们经过各种其它的分析，也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE，现在又来PTEN？大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因，它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色，是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因，小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图：左边是正常的小鼠，看起来很萌很可爱吧；右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN，导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012)，它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示：PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实，PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图，简单解释一些这个图：左上是肿瘤进展的患者，红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN，还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系：有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感；有POLE基因以及MSI相关的基因（MSH2，MSH6，PMS2，MLH1）突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！，菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？ 科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效，这一天应该不会远。 参考文献： [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

本文作者兰先生，是咚友圈里著名的结肠癌抗癌英雄。从接触咚咚肿瘤科APP至今，一直活跃在我们的交流群中。 兰先生是幸运的，在死神门口兜了个圈的他借着高难度的手术和全新的免疫疗法（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）得以新生，但我相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我看到了我们战胜癌症的希望，这份希望也正是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义。 之前我们报道过咚友Moooo（肺大细胞癌）使用PD-1治疗病情完全缓解和小曼家（肝癌）使用PD-1抗体效果惊人的病例。今天的兰先生，结肠癌也一直稳定，体重从100斤出头到了160斤，我们希望通过这些积极的例子，给各位咚友一些治愈的信心。 那么言归正传，兰先生对自己的状态与经历的结肠癌治疗做了一个详细的记录，希望自己的治疗经过能为各位结肠癌患者提供一些参考与帮助，我们也希望更多的咚友能够分享自己的抗癌历程。 我们也衷心希望兰先生可以早日痊愈。 此外，请您一定坚持读完，并分享给您认识的每一位结肠癌患者，这篇文章很重要。菠菜君关于结肠癌的免疫治疗该如何选择请看这里：dMMR是PD-1抗体在胃肠道肿瘤的预测指标吗？ 一、结肠癌找上我了 我今年34，江西南昌人，不怕辣辣不怕，但自幼肠胃不好，不上个厕所不大敢出远门。 2003年毕业来杭州时，180多斤，身高178，到2014年5月底时仍是个接近210斤的大胖子，每年都准备减肥，每年都无功而返。6月一次偶然机会，跟着同事去健身房跑步，结果一发不可收拾，5个月下来瘦到170多，身材棒棒的。同事都以我为减肥榜样，我也志得意满，佩服自己的决心，确实，运动上瘾了。 11月中旬，天气有点闷热，打开冰箱发现有个旺仔碎碎冰，正好拿来解渴，吃完立马像刀在捅一样，疼痛难忍，在厕所呆了几个小时也无济于事，后来蜷缩着勉强睡着了。第二天拉肚子，人没事了。 隔了一天，晚上喝了一点酒，大概也就2两都不到因为减肥成果显著，晚上基本上饭都吃很少，别说喝酒了），半夜肚子又疼的打滚。心想要不打个120算了，可转念一想，去了医院也就是打个吊针，作罢，又忍过去了。之后的日子，肚子一直不舒服，排便感觉有隐血，排不干净，很不舒服。 12月桐乡出差，突然发现小便很吃力，好几分钟才解出来，晚上睡觉下腹部有种灼热感，跑去邵逸夫医院看急诊，我直接跟医生说前列腺不舒服（其实前列腺长哪我都不知道），医生给我开了两盒药，没啥效果。第二天去嘉善出差，连续三晚都睡不好，隔半个小时就要起来小便，小便又没多少，后来干脆穿着衣服睡。 到第四天，实在受不了，凌晨3点多跑去县中医院看急诊，医生说，你应该不是前列腺问题，否则应该会发高烧，天亮了再来检查。一早，我还准备去药店买个什么三金片之类的，总想着可能是尿路感染啥的，后来想想还是回杭州看病算了（实在太能忍了，否则绝对不会去医院，现在想想，可能早一个月检查，结果可能都完全不同）。 出发之前小便好，特意不喝水，大概两个小时的路程，一进小区，打开车门，膀胱真快爆炸了，犹豫半天要不要就地解决。又去邵逸夫医院，这次我隐约觉得膀胱和肠道可能都有问题，同时挂了两个号。 做B超时，医生扫膀胱时看了很久很久，后来把老专家都叫来了，就是看不出什么毛病，隐约听到一句不能做膀胱镜什么的。心里很紧张，立马找到泌尿科医生，他对着动态影像看了5、6分钟，说小伙子你是不是肠道不好？（呀，神医啊，连我肠道不好都知道？估计是联网看到我挂了消化内科的门诊）我说是的，他说怀疑原发不是膀胱而是肠道，建议去看消化内科。 消化内科医生一看病情，马上把我转到C主任那，她擅长克罗恩病治疗。接着入院，准备肠镜，这个时候人已经160多点了，肠镜真痛苦，还TM没做进去，有梗阻，摘取部分组织活检。 24号结果出来了，印戒细胞癌，怎么会这样，我才33都不到！（现在回想起来，肿瘤是有先兆的，我持续几年都有种亚健康的感觉，老犯困，但因为自己从事的是审计工作，经常加班，我又特别能抗，总觉得可能是睡眠不足，没往心里去；还有确诊前一喝酒就醉，怕冷，加上高强度运动，抵抗力越来越差）。 但当时我还是比较冷静的，有充分心理准备，还有个原因——我爸2000年确诊结肠癌肝转移，手术非常成功，目前健在，还有个婶婶直肠癌，16年，目前健在，肿瘤对于我家来说，不是太陌生。 那个时候也不知道什么印戒细胞癌，就问了一男医生印戒细胞癌是不是比较严重的，这位医生很煞风景的对我说了句，是的，有什么想干的事就去做吧（这个医生也是情商捉急）。 因为胃癌多为印戒细胞癌，好了，又把我拉去做了个胃镜，胃正常。接下来，就是选择治疗方案了，毕竟癌症是天大的病，肯定得找最好的医院。多方打听到浙一医院肛肠科最有名（此结论有待商榷，无论是给我开刀的北京医生还是众多病友，一致都认为浙二医院才是最好的），所以转入浙一医院，主治大夫是副主任医生X。 15年1月1日，CT诊断结论：乙状结肠癌，侵犯膀胱可能，系膜及腹膜后多发淋巴结转移。右肝结节，考虑转移可能。左肾小囊肿、右肝结节。 看到结果真吓个半死，淋巴转移还肝转移，我问医生会不会错报，他说这看CT是我们医院的一杆枪，不大会错报。（事后证明是错报不是肝转移，可能当时吓糊涂了，邵逸夫做B超时医生就说肝上有血管瘤）。 此外，术前还做了个膀胱镜，真的很痛苦，我在屏幕上看到除一个小红点外其他地方都非常光洁，小红点应该就是肠道肿瘤侵犯膀胱的地方。 1月8号，下午准备手术了，X大夫说看情况，肿瘤能摘就摘，不能摘就做个造口，我是多么希望能摘除肿瘤啊。进手术室的时候记得坐那等了很久，起码半个小时，冷死了，躺手术台上，戴上面罩，吸了几口，人就晕过去了。 再醒来，一看四周，好像还很早，心想坏了，肯定没摘除肿瘤，哎。看了一下手术记录，肝胆脾胰胃，无殊，肿瘤位于乙状结肠，约6*7CM大小，侵出浆膜，侵犯膀胱，侵犯骶前，固定，系膜根部及后腹膜淋巴融合成团，固定，无法切除。 虽然没有成功切除肿瘤，但我当时还是比较乐观的，手术不行，化疗呗。 25号开始化疗疗程，先用方案爱比妥（西妥昔单抗）+folfiri（伊立替康），每半个月一次，四次后评估。评估结果为病情进展：穿破浆膜，周围系膜和盆壁浸润，CRM环间隙淋巴结转移。 我问X医生，他说大了一公分。其实第三次我就隐约觉得不对了，从第三次开始小便会突然拉不出来，尿血，实际上是膀胱里的肿瘤增大了，开始掉落组织了，一条条的，和猪肝一样。（这种痛苦男同胞可以想象一下，一公分厚的组织从尿道里出来是什么感觉，真的想死的心都有）家人还拿着组织去省肿瘤医院去问是好事还是坏事，我自己想象都是坏事，本来光洁的膀胱里面有这些，那肯定是进展了啊。结果省肿瘤医院医生说，这个不能说好事也不能说坏事。 接下来要换方案了，爱比妥（西妥昔单抗）+ mfolfox6（奥沙利铂），每半个月一次，四次后评估。接下来就是更加严重的血尿和排组织了，基本全程血尿，一天拉20多块组织，最后疼的没力，真拉不出来了，用手慢慢从尿道里推出来。（哎，现在想想都是泪） 中途还去看了中医，中医开了一大堆药，告诉我这些组织是他用药催下来的，拉的越多越好。（其实我当时就觉得他是个大忽悠，碍于面子也没别的法子，所以我现在对中医治疗癌症半点都不相信，调理身体我是相信的，现在也在喝中药） 第三次做完也就是第七次化疗做好，5月，等不及了，要求提前评估，评估结果同样是进展，而且更加严重。此时我感觉左锁骨和脖子上上有异常，一摸，应该是淋巴结肿大，一查，尼玛可能是远端转移了，但也没太放在心上，毕竟大肿瘤都没法处理。 上网查了查，一线化疗药也就这些了，真的很无奈，浙一医生还是劝我把最后一次化疗做掉。现在想想，为什么每个方案一定要做4次呢，无效，再做不是更伤身体吗？当时我也问过化疗的医生，他说你不做病情更严重，反正我是不信。 最后一次化疗做好，我记得是礼拜天，准备办出院手续了，我和老婆、老妈，三个人坐床上流眼泪，哎，这下回家就是等死了，真的好绝望。老婆突然把手机给我，说要不做个这样的手术，我一看，全盆腔切除术，万远廉，5年存活率还蛮高。他徒弟叫汤坚强，80后，水平也非常高，在好大夫网站结直肠癌排名第一。 二、高难度手术 商量后太兴奋了，礼拜二就飞奔到北京，因为觉得姜是老的辣，就找黄牛挂了万教授的号，其实当时在好大夫网上已经联系了汤大夫，约好在病房找他的，真是觉得不好意思。万教授一看CT摇摇头，说太晚了，但还是答应收治，交了住院费，做了个PET-CT就回来了，一到家晚上就接到入院电话了。 因为涉及医保转迁北京，需要原医院盖章同意。再次来到北京，心里隐隐觉得不安，全盆腔切除术，远端转移是手术禁忌症啊，我脖子和锁骨上有，会不会不给我动手术？果然，下午拿到了PEC-CT报告，乙状结肠肠壁明显增厚形成盆腔巨大肿物，葡萄糖代谢明显不均匀增高，伴膀胱内肿物，符合结肠CA，局部侵犯膀胱；乙状结肠肿物旁、双侧髂血管旁、腹主动脉旁、左侧锁骨上区、左颈部多发肿大淋巴结，葡萄糖代谢明显增高，考虑淋巴结多发转移。 找到万教授，他立马说做不了，怎么求他都不答应。怎么办？怎么办？！我和老妈走在回宾馆的路上，像掉了魂的人，打道回府？我不甘心啊，真的很无助。在北京的日子也是我身体最糟糕的日子，不仅拉组织、血尿，胃口也不好了，晚上睡觉睡不好，左下腹肿瘤很大了，摸得到很大一个包，隐痛，得吃止痛药，每晚都是抱着被子坐着睡的，到了天亮，人累的不行了才能睡上两个小时。 家人商量后，不行，要找汤大夫去，我要活下去，我还要看着儿子长大。网上和他取得联系后，第二天一早来到病房，他看了我的片子也了解了一下相关情况，让我回去等消息，似乎是不大想接，这和他风格不一样啊，要知道汤大夫可是专做疑难大手术的啊。我觉得不保险，回去等消息？他都没我电话，怎么会联系我，明显敷衍我。下午我和老妈就蹲在外科病房门口等着，等了好久好久，终于逮着他了，他也说了为难的地方，觉得我很可能有种植转移，那就没法手术了，又因为我是他老师那里转过来的。 最后好说歹说，同意了，让我去拍个CT。他当时看的还是5月7号的CT，说膀胱可以保住的，造口也可以回进去，这个时候我已经管不了这些了，命保住才是根本。CT一出来，我喵了一眼，也，6*7公分，肿瘤没大么，汤大夫瞪着我说什么没大，那是你膀胱肿瘤的大小！膀胱保不住了。 想想算了，零部件少几样就少几样吧，先保命吧。5月26日，早上手术约谈，汤大夫还是表达了对种植转移的担忧，决定先腹腔镜探查，如果是种植性转移就不做手术了。我不同意，当时我是铁了心要挨刀的，其实心里想着，最好两条路，一条是手术成功，一条是死在手术台上，不要再受苦了。 之后汤大夫说，到时候再说，有情况我再出来和家里人商量。5月26日，我记得是下午一点多点进去的，五花大绑躺着那，晚上9点多钟推出来。我爸妈、老婆还有姑姑都在外面候着，他们什么心情可想而知，每次手术室门打开，心肯定都像揪着一样。我是什么都不记得，就记得听见推我出来的大夫说很成功很成功，神奇的汤大夫下来病房看了我一下，接着又去做另外一台手术去了，真是牛人。 汤大夫有点像当年给我爸开刀的江西二附院的蒋大夫，当年我爸手术，以为是个很简单的手术，谁知道打开发现肝脏包裹肿瘤，手术风险极大，立马问家属要不要动手术，当时我和姑姑吓得飞奔跑上25楼，最后手术很成功，蒋大夫出来自豪地说，这种手术一般人做不了。没错，汤大夫这次也说了同样的话。 8天后，出院了，对，就住了8天，这么大的手术。当然了，不幸的是膀胱没了，身上有两个造口，我现在也没搞清楚为什么造口没给我接回去，以后有命再考虑吧。手术切除淋巴结23个，12个转移，病理为低分化腺癌、部分为印戒细胞癌。这个手术“有幸”排在汤坚强大夫2015年400例手术的第三名，在好大夫网站汤坚强的文章中可以查看到。这里不是给汤大夫打广告，真的，小毛病就近看看得了，大手术还是要去北京、上海这种地方，找汤大夫肯定没错，汤大夫会做但做不了的手术其他医生99.99%做不了，当然，希望大家一辈子也别找他，都平平安安的。 现在想想，如果一开始就找到他会不会是另外一个结果，当然了，一开始没找到他是不幸，最终找到他又是万幸。当然，还得谢谢我老婆，不是她，我哪里有机会手术？虽然貌似从什么医学理论上说，手术不能给我延长生存期，动手术是无意义的。但我觉得起码肿瘤负荷小了，给了我生存的机会。 手术后，去北京肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院，想看看有没有好的化疗方案，结果得到贝伐珠+紫杉醇（因为印戒为胃癌多发，紫杉醇又多用于治疗胃癌，我读书少，不知道这个有没科学道理）、贝伐珠+希罗达治疗方案，300挂个号，3分钟看完。 6月转战上海，挂了复旦肿瘤医院李教授的号，李大夫比较细致，给我预约了专家会诊，什么华山医院，反正各路大诸侯都列席了。一看我病情和手术，有个主任忍不住说，自古英雄出少年啊，这个汤医生，了不起！你也不错，做这个手术需要勇气，没有这个手术你现在根本坐不了这里。（是啊，不是这个手术，很可能当时我就埋土里去了） 会诊的时候，华山医院的肿瘤科主任说国外什么免疫治疗，现在还没进到国内，然后国内的可以做一做，CIK么，我知道的。最后结论是，化疗方案定为贝伐珠+雷替曲塞，如果有效再辅以CIK。因为手术太大，加上又到处求医，人很虚弱，本来想术后4周化疗，但总是发高烧，烧了真的无数次了，最后应该是术后6周开始化疗的。也不知道是不是心理作用，觉得脖子上的瘤子小了点，李进大夫让我缩短使用时间，半个月一次，中途造口经常出血，应该是贝伐珠用的副作用。 大概用了4次雷替、3次贝伐珠，效果不佳，人已经十分虚弱了，在上海治疗期间都是我弟弟用轮椅推着我走的。无意中想起华山医院的主任说起过一种药，免疫治疗的，老婆说去复旦肿瘤医院问问看，李进说叫PD-1，小伙子你坚持活下去，有机会用的，美国有，但针对肺癌、黑色素瘤等，国内买不到。（妈呀，坚持活下去，现在想想，我这病在国内用上PD-1，那不是得投胎重新做人了？） 后续因为持续发烧，治疗都在杭州市肿瘤医院。8月10日，这时已经完成了第一次CIK回输（用的是我妈的血），但持续低热，我坚持要求出院，11号是我儿子生日么，我可能时日无多，怎么也得陪儿子一下。生日那天，我和妈带着儿子去商场，走几步就要歇一歇，儿子问我，爸爸你怎么老是坐地上啊。真的，真的动不了了，好累好累。人不思饮食，呕吐，吃什么吐什么，喝水也吐，13号，白细胞降至1，血色素低、心跳加速严重缺钾，入院吸氧、输血。 三、PD-1抗体帮了我们一家 去医院的路上，我后视镜一看自己的样子，靠，要死的人不就是这个样子的？心里开始在想身后事了，人要快死了，不就是吃不下喝不下吗？这个时候老婆已经通过生物315网站（他们后来做了咚咚肿瘤科APP，好几位港澳医生都入驻了，很好的平台）查到香港有PD-1卖，邮件联系了，医生说我这么年轻，很可能是基因问题，有效率可以高达60%，即便不是基因问题，有效率也可以有15%。因为价格实在惊人，我还在考虑要不要做个基因测试，老婆当机立断，不做，香港买了药再说。 香港医生让我伊匹单抗（Yervoy）+PD-1（Keytruda）联用，PD-1用100mg，因为当时瘦到只有108斤了，一瓶足矣。先用4次，有效再单用PD-1，一次就是5万+3.8万。 说到这里，其实这是肿瘤治疗的第二道坎了，第一道是大型手术，成功跨越，因为遇上了贵人汤坚强；第二道就是PD-1，成功使用，因为遇上了咚咚肿瘤科，不是网站上发布的这些救命信息，上哪弄药去？真的非常感激。这里我还要感谢单位和校友李莉、梅丹等，多渠道为我发起募捐筹集善款数十万元，真的很感激那些善良的人们，素昧平生，我这辈子最怕欠人情，但这个人情，一辈子无法偿还。 但说实话，我当时对这个药没报太大希望，那时人已经快虚脱了，一天拉肚子2、30次，吃什么原样拉什么，完全就不消化，人也很烦躁，没力气说话，最好谁都别理我。找到购买途径后，到哪里用药成了问题，因为我当时别说去香港了，走出病房都觉着累，考虑能不能找个熟人帮我输液。后来抱着试试看的心态承诺风险自担前提下能否院内用药，肿瘤内二科朱建伟主任拍板同意了，这解决了很大的问题。 […]