妇科恶性肿瘤的发病呈年轻化趋势，以往好发于50岁左右女性的宫颈癌，正悄悄逼近年轻女性，20岁-30岁年龄段患者宫颈癌的人数上升幅度显著，很多30岁左右的女性已经出现了早期甚至中晚期宫颈癌，比以往发病年龄提早了近10年。子宫内膜癌的发病率也有上升趋势;卵巢癌发病率也增加了数倍。 癌症年轻化带来的一个严重影响，就是未婚未育女性的生育问题。尤其是乳腺癌、卵巢恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌等妇科恶性肿瘤，因为需辅助放疗、化疗而直接影响患者的生育能力，因为放化疗虽然大大延长了许多肿瘤患者的生存期，但是在癌症治愈后，这些患者却要面对不少癌症治疗的后遗症，其中就包括卵巢功能下降，甚至是卵巢早衰，从而造成终生不育的严重后果。 对于胃肠肿瘤患者来说，卵巢是最容易转移的部位，因此有的胃肠肿瘤患者为绝后患需要切除卵巢，而部分腹腔肿瘤患者在接受放疗时也可能损伤卵巢，血液恶性肿瘤如白血病患者，接受化疗对生殖细胞的损伤更为直接。 因此，怎样保存肿瘤患者的生育能力，成为了一项逐渐受到重视的交叉学科。 1、肿瘤生育的一般策略 年龄在14 ～ 40 岁的将接受化疗的患者都会面临明确的卵巢功能损伤的风险，应在肿瘤医生的同意下接受生殖医生提供的生育力保护咨询，所有实施技术都应包含在咨询中; 所有咨询和治疗，包括可能发生的并发症应该被记录在案; 生育力保护技术的实施以不延缓细胞毒性治疗的抗癌治疗效果为原则，也就是说，在女性肿瘤患者行细胞毒素治疗前对其行生育力保存，要坚持保护生命的第一原则，且保留生育功能的治疗不能产生额外风险，不应妨碍肿瘤治疗，不应在预后极坏的患者中开展。 2、青年女性抗癌期间的生育力保护的基本方式 生育力保存技术的选择要依据病人的年龄、卵巢的储备状态、婚姻状态、是否有生育需求、抗癌治疗的紧迫性及肿瘤生长是否雌激素依赖性，以及是否已接受了化疗而定。 因此，怎样保存肿瘤患者的生育能力，成为了一项逐渐受到重视的交叉学科。 1、对有生育需求、低于40 岁的患者如果条件允许： 首选先妊娠，后治疗; 其次选择自然周期/超促排卵情况下取卵，体外冻存卵母细胞，不成熟卵母细胞将来再行体外成熟培养; 再次考虑冻存卵巢组织行自体或异体移植，或直接采取卵体外成熟培养技术获得成熟卵母细胞，适时进行体外授精- 胚胎移植。 2、对于无生育需求的青春期妇女生育力保护所有措施是以保留女性激素分泌功能为目的，故可采取的方法有: 卵巢组织冻存后移植、GnRH – a联合抗癌治疗和中药的保护及调理。 理想情况下，生育保存技术应该化疗开始之前实施，但临床上还会遇到由于抗癌治疗的紧迫性或接受生育力保护咨询的滞后，病人先期已接受了化疗的情况。 对于这个群体化疗后的生育力保存策略要依据是否还有性腺功能、单身还是有配偶、有生育需求还是无生育需求来制定方案。 3、有配偶的卵巢功能尚存的患者若计划很快要孩子，可建议采用自然受孕方式妊娠，但要在化疗结束6 – 12 个月后，以避免化疗所致胚胎畸的出生。对并不急于要孩子的患者，可考虑采卵后的冻存受精卵。 4、对于单身女性可选择卵子的冻存，或采卵后实施供精体外受精后的胚胎冻存。上述方案的实施是因为化疗后的卵巢储备已经降低，若不及时地保存卵子或胚胎，残存的卵巢功能将不会维持较长的时间。 5、对于已经没有卵巢功能的患者只能采用接受赠卵或抱养小孩的办法满足天伦之乐。激素替代疗法用于维持机体各主要器官的功能状态。 3、癌症患者保存生育力的方法 1、自体卵巢异位移植由于放疗会严重损伤卵巢及子宫，凡需盆腔放疗的病人( 如妇科癌症、脊髓疾患的放疗) 必须在放疗前将卵巢移植到远离放疗区域的部位。 在有规律排卵、年龄小于40 岁接受放疗的女性患者中，该途径的成功率为85%。然而有研究显示，即使在放疗同时进行自体卵巢移植，仍可能发生卵巢功能的衰退。因此，有必要在移植的同时行卵巢组织冻存，以备体内卵巢衰竭后解冻并移回体内，恢复卵巢功能。 2、卵巢刺激后卵母细胞和胚胎冻存对于月经初潮后、年龄近40 岁且有良好卵巢储备、接受化疗或其它可明显导致卵巢功能衰退或下降的治疗者，并且至少有可在抗肿瘤治疗开始前2周实施生育力保存相关技术的时间的癌症患者，可采用卵巢刺激后卵母细胞或胚胎冻存。 对青春期及没有配偶的患者可采用卵母细胞冻存。 有配偶者建议冻存受精卵，当前深低温冻存技术在生育力保存中是实现妊娠最好的技术。 3、卵巢组织冻存后自体移植卵巢组织因其皮质含有有大量的原始卵泡，冻存后的自体移植不但可以提供卵子，也在卵泡的发育过程中为机体提供呵护女性生命健康的性激素，是最为理想的生育力保存方法。但该项技术能满足生育的几率还很小，目前仍然处于临床研究阶段。 该保护技术适用于未成年或年龄近35 ～ 37 岁抗癌治疗的患者( 有与年龄相符的卵巢储备) ，且对于那些需马上进入肿瘤放化疗的病人卵巢的冻存可以立即进行，因此无论是医生还是患者对其的关注度最大，希望值也最高。 4、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)需要考虑并告知患者的是，在实施GnRHa 干预的风险有绝经期综合征、骨密度的降低。在以上症状表现较为明显或使用GnRHa 超过6 个月的患者中，可考虑反向添加低剂量雌激素。然而，雌激素的补充是否影响GnRHa 的辅助治疗，目前仍不明确。 雌激素受体阳性的肿瘤患者应禁用GnRHa，若仍需使用GnRHa，也应在严格的风险效益评估后进行。 […]

导读INTRO 两大免疫治疗药物（PD-1+CTLA-4）强强联合，一线用于肾癌，有效率41.6%！ 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体已经让越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。除了价格贵，基本没啥缺点。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单药使用PD-1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题，大家都在做各种尝试。 其中，一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。 今天，BMS公司公布了重磅临床数据：PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期肾癌的临床数据，有效率高达41.6%（这个临床试验代号CheckMate -214，是一个全球多中心的大型三期临床试验）。   PD-1联合CTLA-4用于肾癌：有效率41.6% 临床设计：招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组使用Opdivo（3mg/kg）联合Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。如下图： 临床数据： PD-1联合治疗组的有效率高达41.6%，无进展生存期（PFS）11.5个月，而舒尼替尼组有效率只有26.5%，PFS 只有8.38个月。所以，联合治疗组的有效率明显比舒尼替尼高，无进展生存期也比舒尼替尼组高，但是没有统计学意义。目前，总生存期的数据还不成熟，我们拭目以待。   PD-1联合CTLA-4用于恶黑：有效率超过50% 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069[1]，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期恶性黑色素瘤，相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图。 不过，这个联合治疗的剂量不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候也要注意副作用。   PD-1联合其它疗法，值得期待   联合IDO抑制剂：ASCO前瞻！大幅提高PD-1抗体有效率，IDO抑制剂来帮忙 PD-1抗体IDO抑制剂，用于非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌和膀胱癌，有效率都超过了50%。   联合化疗：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！，惊喜！PD-1联合化疗，肿瘤控制率92% 2017年5月11号，美国FDA批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者的治疗，有效率55%（化疗有效率只有29%），联合治疗可以降低47%的疾病进展风险；今年6月份的ASCO年会公布了PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌的；临床数据，有效率超过90%。   联合放疗：权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！，遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 目前，各种临床分析和一些患者的临床经验都表明：PD-1抗体联合放疗是一个值得期待的治疗方案，放疗杀死的肿瘤细胞可能会有原位疫苗的作用，可以激发免疫系统。   联合靶向：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 一些初步的临床数据表明，PD-1抗体联合一些靶向药，比如E7080、阿西替尼和卡博替尼等血管生成抑制剂，可以大幅度的提高有效率，肿瘤控制率甚至高达100%，值得期待。 或许，PD-1抗体有效率只有20%的魔咒就要被打破，我们迎接联合治疗的新时代。 参考资料： [1]Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, 2015. […]

  实体瘤，一旦出现脑转移，一般生存期就不长了；常规的治疗包括脱水抗炎、脑部放疗、全身化疗以及靶向治疗。 然而，脱水抗炎只是对症支持；全身化疗，药物可选的非常少，绝大多数化疗药物透过血脑屏障、进入脑子的能力较差；而靶向治疗，只适合有特定基因位点突变的病人，比如EGFR基因突变的肺癌，万一出现脑转移，可以考虑AZD9291或者AZD3759。 日前，肿瘤放疗领域的顶尖学术杂志《Radiation and Oncology》（圈内人称“绿皮”，因为这本杂志的封面是绿色的；另外一本肿瘤放疗学的顶尖杂志封面是红色的，人称“红皮”；这两本杂志是全世界肿瘤放疗领域最顶尖的学术杂志）发表了一项重磅研究成果：放疗联合PD1，或许是治疗实体瘤脑转移的、靠谱的新方案。 这是一项包括137名合并脑转移的晚期实体瘤患者，其中肺癌79人，恶性黑色素瘤48人，肾癌10人——这些患者均同时接受过PD-1抑制剂治疗和局部姑息性放疗。 其中38%的肺癌、76%的恶性黑色素瘤患者、45%的肾癌患者接受了脑部的放疗，中位剂量在30Gy（全脑放疗）或20Gy（立体定向放疗）；其余的病友接受过颅外其他部位的姑息性放疗（比如骨转移、肝转移、肺转移等）。 放疗和PD-1的间隔：78名患者在PD-1之前接受了放疗；其余的病友在PD-1开始之后（或者之前和之后都有）接受了放疗。那些在PD-1开始以后，还接受过放疗的病友，平均间隔的时间是85天。安全性方面，基本是可以耐受的，没有出现4-5级的严重副作用。 从启动PD-1抑制剂治疗开始算，肺癌的病友中位生存时间是249天，恶性黑色瘤的中位生存时间是394天，肾癌病友的中位生存时间是121天。 如果从启动放疗开始算，肺癌的中位生存时间是541天，恶性黑色素瘤的中位生存时间是1563天，肾癌的中位生存时间是805天。其中晚期恶性黑色素瘤合并脑转移的患者，接受PD-1联合放疗治疗后，2年的生存率突破了50%。 此外一部分病友由于担心同时接受PD-1治疗和放疗，可能会加重副作用，因此在放疗启动已经就停掉了PD-1治疗。结果分析发现：放疗开始后，没有停掉PD-1抑制剂的病友，生存期似乎更长（415天 VS 309天），但是尚未达到统计学意义。 参考文献： Radiation and PD-1 inhibition: Favorable outcomes after brain-directed radiation. Radiother Oncol. 2017 Jul;124(1):98-103. doi: 10.1016/j.radonc.2017.06.006.

  咚咚肿瘤科曾多次提到过一种叫做TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）的肿瘤免疫细胞治疗的技术，这种技术的发明人和主推者，是美国国家癌症中心外科学部主任Steven Rosenberg教授（菠菜和萝卜曾多次提到过这位“学神”）。 Rosenberg教授利用TIL技术治疗晚期恶性黑色瘤的有效率高达60%-70%，超过30%的晚期全身转移的病友可以获得完全缓解（也就是肿瘤完全消失），有超过20%的晚期病友疾病完全缓解并保持5年以上。 今天给大家介绍其中的一个“幸运儿”——一个正能量又很有启发性的个案。 这位病人原发灶在颈部，有肝转移、脑转移、以及腹腔多发淋巴结转移。 2004年9月，这位病友做了左半肝切除手术，从这个标本里获得了足够的TIL细胞。在培养和筛选TIL细胞的过程中，病人又出现了新发的脑转移，同时原来没有且干净的肝脏转移灶进一步增大。当时情况非常危险。 2005年7月，患者接受了TIL细胞回输治疗，从那以后，病人的情况逐步好转，全身的病灶一步步消退。 2006年2月底，医生将肝门部一个可疑的淋巴结也切下来化验了一下，发现已经完全没有癌细胞了。 此后，每年都复查，病人全身的肿瘤病灶早已完全消失，并且一直到作者发表论文，该患者一直保持健康状态——病人已经保持肿瘤完全缓解状态超过7年。 一个原本都已经肝脑转移的极凶险的晚期癌症病友，接受了TIL治疗后，竟然达到了肿瘤完全缓解，而且疗效保持超过了7年。这本身是一个“玄幻”的奇迹，但这样的例子或许意义并不算太大——因为，或许并不可复制；重要的是，搞清楚这个病友为何如此幸运。 因此，rosenberg教授带领的团队，对这个病友的肿瘤组织、血液标本以及临床资料，进行了详细的分析。以下是他们得到的核心的结果：他们发现给这个病友回输的TIL细胞里，起主导作用的是一群长的很像的细胞，这群细胞都能识别一个基因突变以后产生的突变蛋白。他们发现这个基因名字叫做PPP1R3B，这个基因突变在病人最初的标本中大量存在。而且，即使过了四五年后，在这位病友的外周血中，这种能特异性识别PPP1R3B突变蛋白的免疫细胞依然还能检测到不少。 因此，如果把上面提到的事实，逻辑连贯地串起来说，就是这样的：这位病友的肿瘤富含PPP1R3B基因突变，这个基因突变以后就会产生一个异常的、正常细胞所没有的“变异的蛋白“，这个蛋白能被病人自己的免疫系统所识别，从而产生对抗性的T细胞。Rosenberg教授把这群能特异性杀伤癌细胞的T细胞，在体外经过筛选、富集和活化以后，重新回输给了这位病友，病人的肿瘤逐步缓解；并且，由于免疫系统具有记忆性，这群能抗癌的T细胞在病人身体里长期存在，对试图复发的肿瘤保持了常规的巡逻和压制，因此该病友长期健康生存。 参考文献： [1]Mutated PPP1R3B is recognized by T cells used to treat a melanoma patient who experienced a durable complete tumor regression. J Immunol. 2013 Jun 15;190(12):6034-42. doi: 10.4049/jimmunol.1202830 [2]Rosenberg, S. A., J. C. Yang, R. M. Sherry, U. S. Kammula, M. S. […]

免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗现状，目前，几种免疫检查点抑制剂被FDA批准上市，靶向不同的信号通路，如CTLA-4、PD-1和PD-L1。 政府监管机构在批准这些药物的时候通常排除了器官移植的患者，这主要是因为担心免疫检查点抑制剂治疗时会造成器官排异反应，其实在临床试验的时候存在器官移植的患者就不纳入试验。 人体的免疫细胞不能随意攻击自身细胞，如果免疫T细胞过度激活就导致了自身免疫疾病，PD-1和CTLA-4信号通路在下调免疫系统活性方面非常重要。这两个信号通路都涉及到器官移植的耐受性，如果使用免疫检查点抑制剂，则可能会对这两个信号通路造成影响，导致对移植器官的排异反应。 目前对于器官移植的患者使用免疫检查点药物没有任何指南，那么究竟是否完全关闭了这扇门?是否有吃螃蟹的病人呢? 癌度今天给大家编译的一篇报道对上面的问题做了回答，目前为止有文献报道的仅有10例器官移植后使用免疫检查点抑制剂的。加上这篇文献报道的2例(包含一名心脏移植的非小细胞肺癌患者使用纳武单抗)，器官移植使用免疫检查点药物的患者共有12例患者。其中4名患者出现了器官排斥反应。 基于这些研究的回顾，研究者归纳了几种影响因素，这些因素可能影响了器官移植患者使用免疫检查点药物的安全性。如：使用不同免疫检查点药物的顺序、免疫治疗和器官移植的间隔时间长短、特异器官移植的免疫原性。现在癌度请大家看下面两个案例的治疗详细过程。 案例一 　　1、一名69岁的女性患者于2001年接受了肾移植手术。使用他克莫司、霉酚酸和波尼松来抑制排异反应。 2、2004年，发现皮肤鳞状细胞癌，行手术切除术和局部氟尿嘧啶治疗。 3、2009年8月，右腋窝淋巴结上出现转移灶，活检确定是转移性鳞状细胞癌。鉴于免疫系统在二线肿瘤的作用，她开始降低免疫抑制的药物，将他克莫司改为西罗莫司，停用了霉酚酸，每日使用5mg的波尼松治疗。 4、2009年11月接受了50.4cGy的肺转移放射治疗，第二年开始使用单药卡培他滨进行化疗。重新做的影像学检查表明肺部结节变大，重新有三个新的结节。随后使用了包括西妥昔单抗、厄洛替尼、卡培他滨和干扰素在内的多种治疗方法，都没有达到较好的疗效。 5、肿瘤基因突变分析表明存在CDKN2A基因功能缺失突变，因此使用了帕博西林(palbociclib)治疗，两个月治疗后评估无效。 6、2015年11月，综合考虑排异反应的风险，潜在收益，且无治疗措施的情况下。开始使用纳武单抗(百时美施贵宝的PD-1药物)。开始时，在皮肤病灶处出现瘙痒和炎症，没有被病灶影响的部位没有出现皮炎。2个治疗周期后，瘙痒症得到解决，几个皮肤鳞状细胞癌病变显示消退。 7、使用了11个疗程的纳武单抗，没有迹象表明病情发生了进展。 8、2016年1月，患者抱怨慢性咳嗽，计算机断层扫描显示两个可能是肺炎的区域，开始使用阿奇霉素、左氧氟沙星治疗，但是不能有效改善症状。 9、2016年4月，因怀疑自身免疫性肺炎而决定停用纳武单抗，开始使用高剂量的泼尼松治疗，呼吸系统的症状得到了改善。 10、停止纳武单抗治疗后，在左腹股沟淋巴结处发现有转移性病灶，通过放射治疗后，病情处于稳定状态。 从2015年11月使用PD-1，到2016年4月停用，可以看出患者是从PD-1药物纳武单抗的治疗中获得收益。对于2001年的肾移植手术，其实倒是没有发现排异反应。 案例二 1、2006年7月，一名72岁的女性患者进行了心脏移植手术，免疫抑制药物包含环孢霉素、霉酚酸酯和泼尼松。 2、2008年心内膜活检显示轻度的排异反应，使用脉冲计量的类固醇，开始加量霉酚酸酯计量。 3、2008年6月发现肺右上叶结节，但是未发现远端转移和淋巴结受累。进行了手术切除术，以及淋巴结清扫术。病理显示为非小细胞肺癌(分化较好的鳞状细胞癌)，由于肾功能的影响，术后的辅助化疗和放疗推迟。 4、2010年，疾病复发，再次进行手术治疗和淋巴结清扫。波尼松终止，降低了霉酚酸酯计量，开始使用辅助的放化疗。化疗方案是每周紫杉醇联合卡铂。 5、2013年，患者在右肺上叶发生复发，对病变部位进行立体定向放射治疗，疗效良好。 6、2015年7月再次发生复发性疾病，多学科会诊认为患者已经不再适合手术或者放疗。随后进行了4个周期的姑息化疗，化疗药物为紫杉醇和卡铂。 7、2016年5月，胸椎发生转移。 8、2016年6月，经过认真考虑风险和潜在收益，包含器官移植的排异反应等，开始使用PD-1药物纳武单抗，患者使用了21个周期的纳武单抗治疗，8个月后影像学显示病灶稳定，没有任何器官排异或自身免疫不良的临床证据。 这是癌度为大家在本篇文章编译的第一个案例故事，非小细胞肺癌的患者心脏移植后使用纳武单抗受益的案例。 但是癌度并不是再次证明或者呼吁器官移植的患者可以使用PD-1了，事实上PD-1等免疫检查点抑制剂在临床试验时就排除了器官移植的患者，所以很少有参考给到这类患者，是否一点试试的机会都没有，从这个文献报道来看，上帝没有关闭所有的窗。 目前所有文献报道的案例是12个，如下图所示，12名患者的多数是肾移植，2例患者是肝移植，1例患者是心脏移植。大多数病例是之前治疗失败后的转移性黑色素瘤。在进行免疫检查点治疗的时候，所有患者使用免疫抑制治疗来避免排异反应。12例中有4例发生了器官抑制排斥反应，4例全部是肾移植，使用血液透析来处理。12例患者有8例患者病情稳定。 图：12例器官移植患者接受免疫检查点治疗的疗效、排异反应情况，红色方框内为发生排异反应的4个肾移植患者。

  食管癌     胃癌     肝癌     胆道肿瘤（胆管癌、胆囊癌）     胰腺癌     肠癌     参考文献： PD-1/PD-L blockade in gastrointestinal cancers: lessons learned and the road toward precision immunotherapy. J Hematol Oncol. 2017 Aug 3;10(1):146. doi: 10.1186/s13045-017-0511-2.

  部分病友确诊恶性肿瘤后，会非常紧张地问医生两个问题：这个病会传染么？这个病会遗传么？ 一般情况下，为了消除病友的紧张和焦虑，同时绝大多数情况下也是属实的，我们会回答：癌症不会传染，癌症也不会遗传，请您放宽心，配合治疗。 但是，如果较真起来，以上的说法还是有一些例外情况的： 癌症不会传染！ 从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上，从而B也得了和A一样的癌症，从来没有过！ 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的，而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒，导致宫颈癌的HPV病毒，引起鼻咽癌的EB病毒等。 癌症大多数不会遗传！ 但是，的确存在少数（5%-10%）的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变（这个概念后面会详细解释），那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因（当然不是100%啦）。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因，那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系，咚咚肿瘤科已经发过专门的文章：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查   今天，我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病：Lynch综合征。   1：什么是Lynch综合征？ 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病，被称为Lynch综合征。 这4个基因是：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关，因此统一称为DNA错配修复基因，简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟？ 对的，我们讲了半天的dMMR检测、PD-1疗效预测，其实测的也是这4个基因所对应的蛋白。这4个基因有任何一个发生了缺失突变，对于病人而言，他是幸运的，意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的，有上述任何一个基因缺失突变的，他的直系亲属该紧张了，要担心这个病人会不会是Lynch综合征，以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变，就是从娘胎里带来的基因突变，这种突变在全身所有的细胞都有（正常细胞和癌细胞都有）；而体细胞突变，一般特指的是癌细胞自己产生的突变，正常细胞是没有这种突变的。 那么，如果我们把肿瘤送去基因检测，测出来A突变；然后我们又把正常细胞（比如抽血送点白细胞去）测一下，发现没有A突变；那么这个A突变就是体细胞突变；如果正常细胞也有，那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因，假如至少有1个发生了胚系突变，那就是Lynch综合征。   2：Lynch综合征与癌症的关系？ 假如真的发现自己患有Lynch综合征，到底有多大的概率会得癌呢，会得什么癌呢？下面这张图，列出了清清楚楚的数据： Lynch综合征的患者：75岁前，出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险，得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是：肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤，子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤，肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤，以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。   3：什么样的病人应该筛查Lynch综合征？ 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查。 首先，我们先分析肿瘤组织是不是有MMR基因突变，如果有病人可以考虑PD-1抗体治疗。此外，这时候就可以启动对正常细胞的MMR基因分析，如果正常细胞也有MMR基因突变，然后再排除一下特殊情况，基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查，提前预知癌症风险，提前做好定期的体检和干预。 参考文献： Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. […]

  我们还在小屁孩的年纪时，总觉得父亲像超人一样无所不能。手掌温暖，肩膀坚实，能保护我们不受伤害。而随着时间流逝，渐渐的能从父亲的眼睛里看到些许的脆弱，读懂他曾一肩扛起的家庭重担有多不容易。 小时候，自己的事就是最重要的事，肚子饿了、摔倒了、玩具抢走了，那都是需要声嘶力竭的哭喊，来表达内心天大的委屈，得到父母的庇护。而如今，父母的健康成为我们心中最重要的事，而为了这个目标，我们愿意竭尽自己所能，全力以赴去承担起保护他们的职责！   小安是咚咚肿瘤科近期采访的一位患者家属，他刚满60岁的父亲，在2016年初，确诊为颌下腺鳞癌IV期，伴随双肺多发转移。 起初小安父亲也并未觉得有什么不适，只是觉得脖子上凸起了一个小疙瘩，没想到检查竟然就已是癌症IV期，那种晴天霹雳的感觉，实在是难以承受又无可奈何，当时就赶紧入院配合主治医生的治疗，可是病情反复也让主治医生束手无策。最终在咚咚肿瘤科的协助下，小安的父亲成功入组临床试验，一起听听他的分享。   1 ↑2016年2月，确诊时的病理报告↑   确诊后，首先进行了六个疗程的顺铂+爱必妥的化疗，当时颈部肿瘤缩小一半，肺部肿瘤略有缩小。后来又进行六个疗程的单独爱必妥的治疗，后来肿瘤开始有所进展。虽然当时变化不是很大，肿瘤稍有长大的趋势，但这表示爱必妥也耐药了。第二个阶段的化疗非常痛苦，又吐又拉，肚子也痛得厉害，打了吗啡针都不能止痛，当时全家人真的都非常难受。   ↑2016年6月，出院小结↑   后来医生又让吃了半年的口服化疗药：卡培他滨，期间还一直吃中药配合，但是卡培他滨吃到2个月时，肿瘤就开始长大。当时主治的教授认为肿瘤长大的速率尚可接受，仍让继续吃了4个月，差不多到了2017年4-5月份。期间感觉真的非常焦虑，吃药明显无法控制肿瘤，但是又没有其他方案。后面4个月肿瘤一直长大，速率越来越快。而且这期间我父亲也有感觉脖子疼痛感比较强，所以就开始到处寻找其他信息和治疗方案。   ↑2017年4月底，检查报告↑   功夫不负有心人，通过微信公众号，我们了解到了咚咚肿瘤科这个很好的平台，看到这里有最新的肿瘤药物资讯，还有很多临床试验的信息，后来了解到PD-1。当时也是抱着试一试的心态，就报名参加了临床试验。这个阶段，咚咚肿瘤科的小助手们和负责临床的工作人员，给了我们太多的支持和帮助。咚咚临床助手小青（微信号：dongdonglczs）了解了我父亲的具体情况后，给了我们很多建议。   2   下面，我和大家分享一下入组临床试验的一些经历吧，希望能帮到大家。 首先，参加进口还是国产PD-1的临床试验的问题。我和家人们也商量了很久。当然希望能有机会参加进口PD-1的，疗效确切，毕竟国产的PD-1还在临床试验阶段，可能会有风险。但当时的情况也很紧迫，父亲的肿瘤已经在增大，没有其他的用药选择，而等待进口PD-1的临床则似乎遥遥无期。综合考虑之后，我们选择了先参加国产的PD-1试验。 其次，要尽可能多的收集信息和资讯。我们当时在中山肿瘤医院治疗，肿瘤进展后，主治医生也一筹莫展，当时其实中山肿瘤医院也有PD-1的临床试验，不过我们的主治医生没参与，所以他也不知道这个信息。如果我们不去想办法的话，可能也接触不到咚咚肿瘤科和临床试验了。所以，还是应该多努力去寻找和学习，跟有经验和专业的人多沟通，一定会有更多意外的惊喜的。 最后，临床入组的要求非常严格，不能有丝毫大意。我父亲应该是六月份的时候去的广州南方医院签订了入组的相关协议。等到医院再次检查确认我父亲是否符合条件时，刚好检查期间我父亲又感冒了，所以抽血出现了一些问题。当时我们以为无法入组临床试验了，都有点放弃了。后来，经过咚咚肿瘤科的帮助，反复协调，把我父亲的不符合项进行复查并找到原因，最后才终于得以顺利入组。   3   目前我父亲已经使用了2次PD-1的药，第一针打完后的2、3天都感觉很疲累，没有胃口，有反胃症状和有一些副作用，但总体来说还可以接受；第二针稍微好一点了，但脖子上的疼痛感加剧。现在我们就按要求继续治疗一段时间，再来验证下这个药的效果，也期待两个月后检查能有一个好的结果。 对于新确诊的患者，我也分享几点建议： 一是要到大医院做好正确的诊断，这是基础，只有找准了问题才能找到好的解决方案。 第二，要配合专家的治疗，相信专家，病人也要积极配合专家的治疗。 第三，自己和家属应该要密切的关注病情的进展，多方寻找最新的治疗信息或新的药物。 第四，不要放弃，要坚持，更要培养良好的心态，将身体养好，留得青山在，才能争取到时间拥有更多治愈的希望。 最后，也要勇于去尝试一些新的方案，就比如这次，我们很幸运的能得到咚咚的帮助，也许，偶然找到咚咚也是一种缘分和幸运吧！在咚咚肿瘤科的大力帮助下，让我父亲的治疗又多一种选择，多一份希望，非常感谢，也希望这些简单的分享能够对其他人有所帮助！   4   1：小安也是典型的学习型家属，一直在努力为父亲收集各种有用的信息，终于有机会入组临床试验。根据大规模的临床数据，PD-1抗体Opdivo针对晚期头颈鳞癌的效果不错，一年生存率36%，而化疗只有16.6%，已经被FDA批准上市，详情参考：又下一城！FDA批准PD-1抗体Opdivo头颈鳞癌适应症 2：对于想参加临床实验的患者，欢迎持续关注我们，咚咚会选择一些优质靠谱的临床试验推荐给大家，参与方式请参考：重磅推荐：多个PD-1抗体临床试验开始招募，免费用药！  

导读INTRO 这些基因可能影响PD-1抗体效果：POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN！ 这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。 但是，PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，每月至少3-4万的花费。 所以，很多的患者和医生都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？有没有一个简单的检测指标，可以提前判断PD-1抗体的效果？ 到目前为止，并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者，PD-1有效还是无效。不过，还是有一些指标可以作为参考。 根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。 一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要 美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 除了PD-L1和MSI，一些临床数据提示：某些基因可能和PD-1抗体的效果有关系，比如某个基因突变的患者使用PD-1之后更容易起效，而另外一些基因突变的患者很可能无效甚至造成肿瘤爆发进展。今天，菠菜给大家总结一下。   POLE突变：有效率可能更高 目前，国内外已经有POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者使用PD-1抗体之后效果很好，比如下面这位国外的子宫内膜癌患者，用药8周之后，肿瘤明显缩小，疗效维持了至少14个月（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。 在国内，也有一位POLE突变的肠癌患者，用药四个月之后，肿瘤最大直径从4cm缩小到了1cm，患者几乎没有副作用，状态非常好，又可以回去上班了（国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！）。 POLE基因参与DNA复制过程，可以修复DNA复制中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出现问题，就不能及时纠正这些错误了，意味着肿瘤的基因突变会越来越多，而PD-1抗体的疗效又是和肿瘤的基因突变频率正相关，这或许是POLE基因突变患者使用PD-1抗体有效率高的根本原因。 所以，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。   MDM2扩增：可能造成肿瘤爆发性进展 最近的临床研究发现：有些患者使用了PD-1抗体之后，会造成肿瘤爆发性进展。什么？爆发性进展？难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？ 不得说，这是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的，多做点没有坏处。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。 患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 但是，这并不意味着只要有了MDM2扩增，就一定会导致肿瘤爆发性进展。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏则西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展   EGFR突变：鱼与熊掌不可兼得 对于国内的肺腺癌患者来说，EGFR敏感突变的比例高达30%-40%，这些患者可以按照易瑞沙/特罗凯/凯美纳-AZD9291的顺序进行靶向治疗，效果很不错，副作用也不大。 但是，靶向药终究会耐药。那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用PD-1抗体控制几年，多好啊！ 理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实：对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）！ 2015年10月，权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据，一共招募了582位患者，包括82位EGFR突变的肺癌患者。其中，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。 所以，EGFR耐药之后，继续使用PD-1抗体治疗的效果跟化疗差不多，并没有任何的优势。国内不少EGFR抑制剂耐药的患者使用PD-1抗体治疗，也没见几个有效的。   KRAS突变：还得看运气 目前，关于KRAS突变和PD-1抗体有效率的关系的研究，主要集中在肺癌患者中。 2015年的权威临床数据显示：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。 KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。 KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。   PTEN：缺失和突变，影响不一样 一些临床数据提示：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1抗体有效率低，甚至直接导致耐药。 2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低。 简单解释一下这些图：红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 另外，我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 不过，请大家注意，这里的PTEN是缺失，指的是这个基因没有了；有些患者的基因检测结果可能提示会有PTEN突变，突变和缺失不是一回事，突变是指的这个基因还在，就是有些地方发生了改变。有很少的临床数据提示：PTEN突变的患者，或许使用PD-1抗体的有效率更高一些（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 咚咚点评 基于以上的初步临床数据分析： PD-L1阳性、MSI-H、POLE突变、KRAS突变（不和STK11/LKB1同时发生）和PTEN突变的患者，使用PD-1抗体的有效率可能高些。 PD-L1阴性、MSS、MDM2扩增、KRAS合并STK1/LKB1突变和PTEN缺失的患者，使用PD-1抗体的有效率可能低些。 注意，这些都是早期的临床研究数据，仅供参考。 […]

  直奔主题，汇总2017年6月1日以来的5项PD1抑制剂重磅数据。   权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！   参考文献： [1]Parakh S, Park JJ, Mendis S, et al. Efficacy of anti-PD-1 therapy in patients with melanoma brain metastases. Br J Cancer. 2017 Jun 6;116(12):1558-1563 [2]Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian A, et al. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase […]

  现代人，都是选择恐惧症；可选的方案多了，反而发愁的要死，唯恐自己“一着棋错，满盘皆输”。 晚期肺癌，咚咚肿瘤科已经介绍过太多的科普文章：化疗、靶向药、基因检测、PD-1抑制剂、PD-1抑制剂联合治疗、放疗、局部治疗、PD-L1检测、临床试验……太多太多信息了，不少病友抱怨，你不要跟我讲这么多大道理，你就告诉我到底怎么做是最优的选择。 虽然，每个病友的情况不太一样，最优的选择肯定是要结合具体情况具体分析的；但是，既然病友的呼声这么强烈，今天就给大家提供一个最实用的晚期肺癌实战攻略。 第一步：一定要明确病理诊断 病理诊断是肿瘤治疗的第一步，一个肺癌还分成肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、肺神经内分泌癌等多种肿瘤，每一种治疗方案不同。 因此，强烈建议第一步一定要积极穿刺活检甚至手术活检明确病理诊断，而且这也为后续的相关检测提供最靠谱的标本。 第二步：完善分子检测 对于非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌），基因检测（至少包含EGFR、ALK、BRAF、ROS-1等靶点）是必须要做的。 对于非小细胞肺癌，不管是肺腺癌还是肺鳞癌，PD-L1检测都是鼓励的。 小细胞肺癌，随意。 第三步：选择最佳的首套方案（好药要第一时间用） 第一套方案的选择，对于决定患者的生存期至关重要；如果第一套方案失败了，后续其实就比较难办了，因此如果经济条件允许，又明智有较好的治疗选择存在，一定要第一时间就上，不要抱着“杀手锏，以后用”的错误心态。因此： 1：如果有明确的基因突变，对应着合适的靶向药，首选的方案就是靶向治疗，而且是同类靶向药中最好的一个。比如EGFR突变的肺癌，如果经济条件允许，笔者会推荐直接上AZD9291；如果是ALK突变，经济条件允许，笔者会推荐直接上艾乐替尼或者Brigatinib。 2：非小细胞肺癌，如果没有基因突变，无法使用靶向药；那就看PD-L1表达，如果PD-L1表达超过50%，可以首选PD-1抗体；如果未超过50%，又是肺腺癌，推荐首选PD-1抗体联合化疗（铂类联合培美曲塞）；如果是鳞癌，PD-L1又没超过50%，也没有基因突变，如果经济条件允许，推荐necituzumab联合化疗（铂类+紫杉醇或吉西他滨）。 3：如果是小细胞肺癌，首选顺铂+依托泊苷化疗，酌情联合放疗。 4：对于肺腺癌，如果经济条件无法支持PD-1抗体，又没有常见的基因突变；首选贝伐+铂类+培美曲塞。 5：如果是一些罕见突变，全国某医院有特效的靶向药在临床试验，首选积极争取临床试验。比如恰好有NTRK融合突变，larotrectinib正好在招募病人，那么毫无疑问，积极争取参加这个药的临床试验，比干什么都强。 第四步：定期复查，随时调整 肿瘤标志物、症状变化等仅供参考，为了更好地观察病情变化，最佳的选择就是每2-3个月进行一次全面的影像学评估，这一步不可少，不可替代。 很多病友，都不愿意频繁地做CT，但是再说一遍，这一步不可替代。 第五步：不放弃任何一个可能的机会 如果一线治疗失败，甚至三线、四线治疗失败，只要病友一般情况还不错，就不要轻易放弃治疗。可以尝试积极参加临床试验，或者就诊于各大顶尖医院，这些医院的医生手上通常有一些根据多年经验获得的尚未被医学界广泛接受、但很可能也是有效的“独家方案”。比如复旦大学肿瘤医院就喜欢用贝伐+mFOLFOX方案（一个治疗肠癌的方案）治疗复发难治、其他治疗均失败的晚期HER2阴性的乳腺癌患者，这个方案基于的是一个尚未被写入指南的二期临床试验的结果和该中心多年的经验积累。

  一个偶然的机会，咚咚肿瘤科发现全国不少肉瘤病友，各种病理亚型、各个年龄段、各大城市，都在私下尝试使用PD-1抗体治疗自己的疾病。 事实上，肉瘤是一种非常复发的疾病：太多的亚类，每一种都不一样；总体的发病率太低，医学界、药企和政府机构的关注，都远远不足。 但是，癌虽罕见，但爱不可缺席。今天，咚咚再次把目前已知的公开发表的有关肉瘤PD-1抗体相关的数据，给大家汇总一次。   来自2017年美国临床肿瘤学年会（ASCO） 一项二期临床试验：入组了86例病人，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。其中比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。 一项微型的回顾性研究：4例腺泡软组织肉瘤患者，1例完全缓解，2例部分缓解，1例疾病稳定。 一项对比PD-1单药和PD-1抗体联合CTLA-4抗体的二期临床试验：38例患者单独用PD-1抗体，有效率是5%；而联合CTLA-4抗体的38例患者，有效率为16%。   三项已发表的临床研究 2016年12月，《Clin Sarcoma Res》杂志发表了一项24名软组织肉瘤和4名骨肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗的临床数据：1例去分化软骨肉瘤、1例上皮样肉瘤、1例骨肉瘤部分缓解，有效率11%；另外有9例患者疾病稳定。 2017年4月，《cancer》杂志报道了一组12例子宫平滑肌肉瘤患者接受PD-1抗体治疗的数据，没有1例患者有效。 2017年6月，《JAMA oncology》杂志报道了一组57例肉瘤患者接受PD-1抗体治疗的临床数据，50例患者疗效可评价：只有1例孤立性纤维肉瘤患者客观有效，有效率2%，这例患者PD-L1表达强阳性。此外，其他无效的患者，多数观察到了免疫抑制性分子IDO的高表达；文章暗示，或许PD-1抗体联合IDO抑制剂，能提高疗效。   三大成功的个案报道 2016年6月，《J Hematol Oncol》报道一例全身多发转移的尤文氏肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗后，客观有效。 2017年2月，《Immuity》杂志报道了一例广泛转移的子宫平滑肌肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗后，全身其他部位的转移灶完全消失，唯一变化不大的病灶接受手术切除。病人2年多未复发。那唯一的对PD-1抗体没反应的病灶，手术切下来以后，进行了详细的免疫分析和基因检测，发现这块病灶内的癌细胞携带PTEN基因缺失突变，因此对PD-1抗体耐药——同一个病人，身上不同部位的转移灶，可以对PD-1抗体的反应，差别很大。 2017年7月，《J Immunother Cancer》报道了一例血管肉瘤肝转移的患者，接受PD-1抗体治疗后，疾病大部分缓解，停药后8个月，目前依然未见疾病复发的迹象。 参考文献： [1]Paoluzzi L, Cacavio A, Ghesani M, Karambelkar A, Rapkiewicz A, Weber J, Rosen G. Response to anti-PD1 therapy with nivolumab in metastatic sarcomas. Clin Sarcoma Res. 2016 Dec […]

  咚咚肿瘤科一直致力于为肿瘤患者服务，科普国际肿瘤治疗前沿资讯，在国内肿瘤领域的资讯平台中始终位于第一梯队，尤其是PD-1相关的信息，我们基本都是第一时间独家发布。 很多患者最开始认识咚咚，也是通过PD-1的科普文章，因为我们是全网首个全面、系统、持续地普及PD-1相关知识的平台，始终关注PD-1的最新进展，多次发布PD-1临床试验的招募信息，并成功帮助多位肿瘤患者顺利入组PD-1临床试验，迎来重生的希望。 相濡以沫是最好的良药：这对夫妻走过不可思议的癌症旅程 咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 因此，我们也鼓励更多的患友，尤其是用不起新药、或者目前无药可用，也没有更好治疗方案的患友，加入到临床试验中，免费用最新抗癌药，赢得多一分的治愈机会。 为回馈大家的关心和支持，咚咚也不定期为大家送福利。这次，为你们谋到的福利，绝对堪称咚咚史上最豪——价值2万元的基因检测套餐，共10个名额！   这个套餐是啥？有什么用？ 此检测套餐由至本医疗科技提供，检测内容如下： 元溯450检测（NGS）：450个肿瘤相关基因全部突变形式的检测 PD-L1表达（IHC）：PD-L1表达 至本医疗科技将提供以下资料： 统一的样本盒/知情同意书/申请单 元溯全套资料/PD-L1表达全套资料 元溯450基因/TMB/PD-L1报告 这个检测套餐能辅助医生的精准治疗，实现六大临床重要功能： 靶向药物精准选择、耐药机制及治疗选择、预后分析、遗传性肿瘤检测、免疫治疗相关、化疗药物毒副作用提示。 什么人能享有这个福利？ 患者需满足以下条件： 年龄：＞18周岁 癌种：非小细胞肺癌（包括鳞癌、腺癌、大细胞癌患者），分期为IIIb-IV 用药：使用默沙东的PD-1抑制剂Keytruda超过两个月，要求提供发票或处方 组织：需提供一年内的20张切片，15片普通白片+5片需防脱载玻片   怎么申请？ 我们会优先从之前填过咚咚肺癌临床试验数据库的患友中挑选，没填的可扫描以下二维码填写，咚咚帮助患者入组临床试验也是免费的。 （肺癌咚友专用） 申请时间：即日起——8月31日止。9月份开始统一检测，您会在10月10日之前收到电子版的报告单，10月31日之前收到纸质报告单。 温馨提示：由于名额有限，竞争还是相当激烈的，请满足条件的患友千万别错过这个千载难逢的好机会！等你哦，祝好运~ 此活动的最终解释权归咚咚肿瘤科APP所有。

  这几年，关于“抗癌神药”PD-1抗体的报道特别多，几乎都是好消息： 临床试验由于效果太好而被叫停，别做了，PD-1就是好； 一次获批十几种肿瘤适应症，美国FDA几十年来第一次这么干； PD-L1强阳性的肺癌患者，可一线使用PD-1抗体，比化疗好 好像，只要和PD-1有关系，任何临床试验都是成功的；只要患者用了PD-1，肿瘤就一定能治好一样。 其实，并不是。PD-1确实是肿瘤治疗史上的重大突变，给无数的肿瘤患者带来了希望，但它并不是神药，也会有不适合的肿瘤类型和失败的临床试验。 之前，我们总结过不适合用PD-1抗体的肿瘤类型：什么？这些肿瘤不能用PD-1抗体治疗 今天，我们就来盘点一下，这些年，PD-1抗体失败的临床试验。   PD-1抗体Keytruda 作为最早获批上市的PD-1抗体之一，Keytruda已经被FDA批准用于恶黑、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、膀胱癌等肿瘤，就是大家常说的K药。 在所有PD-1抗体中，Keytruda的光环最闪耀： 第一个获批肺癌一线治疗的免疫治疗药物，包括单药和联合化疗，其他PD-1/PD-L1药物的尝试貌似都失败了； 第一个根据分子标志物（MSI），一次获批十几种肿瘤的抗体药物； 治好美国前总统卡特的总统药。 但是，它也不是百战百胜，也有失败的临床。   Keytruda单药用于晚期头颈鳞癌的三期临床 2017年7月24号，默沙东公布了一个悲伤的消息：Keytruda针对晚期头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了，跟标准治疗相比，肿瘤患者使用Keytruda的总生存期没有达到预先设定的优势。 这个临床试验招募了495位晚期头颈癌患者，按照1：1的比例随机接受Keytruda治疗或者标准治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗），目的是看患者使用Keytruda是不是活的更长。经过长期跟踪随访，Keytruda的总生存期并没有达到之前预想的优势。 可能很多患者有点懵了： Keytruda不是已经获批了头颈鳞癌的适应症吗？为什么还要做临床试验呢？这个临床试验失败了，是不是说明Keytruda对头颈鳞癌效果不好啊？ 确实，2016年8月5号，基于一个代号为Keynote-012的临床试验数据，FDA加速批准了Keytruda用于晚期头颈鳞癌的二线治疗，有效率16%。注意，这是加速批准，并不是完全批准，意思就是说：根据一些早期的临床试验数据，FDA觉得Keytruda这个药物不错，可以先让你上市，给头颈癌患者先用上，后面你需要补充更多的临床数据，到时候再正式批准。 所以，这个失败的Keynote-040就是默沙东为了向FDA证明keytruda确实比化疗好的临床试验，结果很尴尬，没成功。据了解，到目前为止，FDA并没有撤销头颈鳞癌的适应症，或许Keytruda还有其它的临床数据还在补充，我们只能继续等待，所以并不能说明Keytruda对头颈癌效果不好。   Keytruda联合疗法用于骨髓瘤的三期临床 2017年6月1日，默沙东宣布：Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者，原因是：根据目前已经有的临床数据，Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了，使用联合疗法的患者死的更多，看不到任何Keytruda对患者的获益，所以干脆FDA叫停了。 对于FDA的这个决定，默沙东的高层表示：我们一直把入组患者的安全放在首位，非常感谢这些参与临床实验的研究人员和患者的付出；目前，Keytruda已经开展了针对30多种肿瘤的临床试验，我们希望给更多的患者带来康复的希望。 其实，骨髓瘤好像对PD-1/PD-L1抗体药物不敏感，失败了也好，不需要继续劳民伤财做尝试了。   PD-1抗体Opdivo Opdivo也是最早获得批准上市的PD-1抗体之一，大家都亲切的称之为O药，目前已经被批准用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈鳞癌和霍奇金淋巴瘤等肿瘤。 跟Keytruda一样，Opdivo也有失败的临床试验，还是人数众多的肺癌适应症。 2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好！ 临床设计：共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，必须是PD-L1阳性（大于5%，检测试剂盒DAKO 28-8），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 临床结果：使用Opdivo的患者的有效率是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位生存期是14.4个月；使用化疗的患者分别为33%，5.9个月和13.2个月。所以，很明显，Opdivo并没有任何的优势！PFS的具体数据如下： 也就是说，在PD-L1大于5%的患者中，使用Opdivo不比化疗好。当然，这个临床试验失败有很多的原因（权威发布：PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌，失败了！）。   PD-L1抗体Tecentriq 作为全球第一个获批上市的PD-L1抗体，罗氏的Tecentriq已经被FDA批准用于膀胱癌的一线和二线治疗以及非小细胞肺癌的二线治疗，国内患者称之为T药，用的不是很多。 跟PD-1抗体一样，Tecentriq的一个重要的三期临床也失败了。 2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。 IMvigor211是一个大型的三期临床试验，一共招募了931位化疗失败的晚期膀胱癌患者，随机接受Tecentriq单药或者化疗药物，经过随访，研究人员发现患者使用Tecentriq并不能明显的改善患者的生存期，临床试验失败。不过，罗氏的高管依然依然信心满满，表示：虽然这个临床试验失败了，但我们相信Tecentriq对膀胱癌患者是有益的，还在积极和相关机构沟通数据。 IMvigor211这个三期临床试验对Tecentriq非常重要。基于IMvigor210的二期临床数据，FDA加速批准了Tecentriq上市；为了获得完全批准，罗氏需要在三期临床试验中证明Tecentriq确实可以延长患者的生存期，这也是IMvigor211临床实验的目的，结果，它却失败了。 到目前为止，我们还不知道IMvigor211的失败，会不会让FDA撤回Tecentriq的上市批准。   PD-L1抗体Imfinzi Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物，也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者，有效率大概在17%。 就在上周，阿斯利康悲伤的宣布：我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者使用我们的联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）没有达到预先设定的终点；不过我们并没有放弃，或许，联合用药组的患者的总生存期会延长，具体的数据得到2018年才知道，大家等等吧。 这个临床试验代号为MYSTIC，招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者，PD-L1表达高于25%（SP263试剂盒），分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗，目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药，是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势，结果，并没有，具体的临床数据还没有公布。   咚咚点评 […]

  咚咚肿瘤科发现不少肝癌的病友，在疾病的后期，喜欢用一个“生僻”的药：雷利度胺，单用；或与其他抗血管生成的药物联合使用——比如乐伐替尼（E7080）联合雷利度胺，江湖暗号——“7080+雷利”；或与PD-1抗体联合，“K药+雷利”。 比如，咚咚肿瘤科采访过的几位肝癌病友，在治疗的某个阶段，都用过这个”雷利度胺“： 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 肝癌患者使用PD-1抗癌全纪录，好的难以置信 抗癌传奇丨8个月，肝脏巨大肿块奇迹般消失！ 那么，这个雷利度胺到底是个什么鬼，这个药抗肝癌，到底疗效如何？今天，咚咚肿瘤科正经地科普一次。   雷利度胺：大名叫来那度胺   雷利度胺，其实更常用的中文翻译是来那度胺（Lenalidomide），目前被正式批准上市的是用于治疗众多血液系统肿瘤：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，目前在诸如B细胞淋巴瘤等其他血液系统肿瘤中，也有初步的疗效。 来那度胺是这个系列抗癌产品的第二代药了，其前身就是大名鼎鼎的沙利度胺（“反应停”）。这个原本设计出来用于治疗孕妇呕吐的药物，由于会导致胎儿畸形（海豹儿），成为人类制药史上的重大的悲剧；但几十年后，又因为意外发现可以用于治疗血液肿瘤，而又重新焕发生机。沙利度胺的故事，可以写成一本可歌可泣、荡气回肠的二十世纪药物研发小传记。 来那度胺，就是在沙利度胺的基础上，进一步优化而来的；有一定的抗血管生成和免疫调节作用。目前，国内有不少厂家正在研发国产的来那度胺，进口的原版的来那度胺尚未在中国内地上市。   雷利度胺抗肝癌：数据都在这里   目前雷利度胺（来那度胺）用于治疗肝癌的临床研究，已经公开发布数据的有两项，分别是一个I期临床试验和一个II期临床试验。 2016年6月，《oncologist》杂志发表了来那度胺联合多吉美治疗肝癌的一期临床试验结果：这是一个探索最佳剂量的临床试验，多吉美400mg 每天两次，而来那度胺从15mg每天一次开始，如果能耐受，就加量到20mg每天，如果还能耐受，就加量到25mg每天；如果不能耐受，就减量到10mg每天。 这项临床试验一共入组了5名晚期肝癌患者，前4名患者均接受的是15mg每天的剂量，副作用无法耐受（乏力、胆红素升高、肝酶升高）；第5名患者，接受了10mg每天的较低剂量，但是疾病进展了。最终所有病友都退出了这项临床研究，退组之前没有一例患者出现了肿瘤缩小——这真是一个悲伤的故事；看来联合用药，要格外地小心。 2015年2月，《Am J Clin Oncol》杂志发表过一项来那度胺单独用于晚期肝癌的二期临床试验的数据：入组的都是对多吉美治疗失败或者无法耐受多吉美副作用的晚期肝癌患者，接受来那度胺25mg每天，吃3周休息1周。 一共入组了40名符合条件的病友。根据肝功能分级：Child-Pugh A级的19人，B级的16人，C级的5人。17人有肝外转移灶。这个临床试验的结果还是不错的：15%的病友出现了疾病明显缓解（肿瘤缩小超过30%），要知道多吉美一线治疗晚期肝癌的有效率不足5%，即便是目前公认比较牛逼的更新一代的抗血管生成药物瑞戈非尼、乐伐替尼，其有效率也不过是10%-15%。两位病友截止到文章发表的时候已经存活36和32个月，中位生存时间为7.6个月。3级以上副作用主要是乏力（3名患者）和皮疹（4名患者）。 上面这位病友用药8个月以后，肿瘤大部分缓解，AFP从56900ng/ml降到了正常值6.2ng/ml。   参考文献： [1]Shahda S, Loehrer PJ, Clark RS, Spittler AJ, Althouse SK, Chiorean EG. Phase I Study of Lenalidomide and Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Oncologist. […]

  肠道菌群的种类和数量，会影响PD-1抑制剂的疗效；滥用广谱抗生素，可能会降低PD-1抑制剂的疗效——这是两个，咚咚肿瘤科，多次提及，但从来没有详细解释的话题。 自从3个月前，我们发过一篇科普小文章：重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！ 一石激起千层浪，不少同行来电来函商榷；也有病友被“误导”，本来感染明确、必须使用的抗生素，都缩手缩脚，不太敢用了……这就不太好了，矫枉过正了。 所以我们特地写了这篇深入浅出的重磅科普文章，澄清这里面的来龙去脉。 肠道菌群与PD-1疗效：研究尚处萌芽状态 首次提出肠道菌群的构成、数量以及菌群种类等可能会影响PD-1抑制剂疗效的，是美国芝加哥大学资深免疫学专家Thomas F. Gajewski教授，这是一位全球知名的研究肿瘤免疫，尤其是肿瘤天然免疫的顶尖学者。 Thomas教授在2015年11月于《Science》杂志发表了一篇重磅研究论文，在小鼠的黑色素瘤模型中，如果小鼠肠道内缺乏双歧杆菌，那么该小鼠对PD-1抗体等免疫治疗是不敏感的；如果将双歧杆菌重新饲喂到小鼠体内，那么这些小鼠又恢复了对PD-1抗体的治疗敏感性。进一步研究表明，肠道菌群中包含适量双歧杆菌的小鼠，其肿瘤周围包含更多的免疫细胞浸润，这些免疫细胞释放更多的抗癌分子，比如干扰素、细胞因子等。 在下面的E图中，纵坐标代表肿瘤的体积，横坐标代表时间。蓝色的线条代表未经任何处理的小鼠，随着时间推移，肿瘤体积越来越大；红线和白色分别代表，单独给予小鼠双歧杆菌、PD-1抗体治疗，我们发现肿瘤的生长似乎得到了一定的控制，但是幅度不大；最底下的黑线，代表同时给予小鼠双歧杆菌和PD-1抗体，我们发现肿瘤的生长非常缓慢，相比于其他3根线，这一组合疗法的疗效最好。 图F和G，说明的是这个组合疗法能让肿瘤周围聚集更多的抗癌的CD8阳性的T细胞，同时这些免疫细胞会释放更多的抗癌的干扰素γ。 上述研究发表以后，就激起了全世界的热烈讨论乃至激烈的争论。争论的核心问题是：这是小鼠试验的数据，在病人身上是不是这样，鬼知道呢。 今年年初，由美国临床肿瘤学会与肿瘤免疫治疗学会联合举办的肿瘤免疫治疗研讨会上。Wargo教授展示了一组来自于病人的数据：他们采集了221名恶性黑色素瘤患者的口腔和粪便标本，然后通过高通量测序研究其中的微生物构成。这些病人均接受过PD-1抑制剂免疫治疗，他们将病人分成两大类：PD-1抗体有效的人群、PD-1抗体无效的人群。 结果显示：这两类人的肠道菌群有很大的差异；有效组肠道菌群的种类明显更多，同时有效组肠道菌群中梭菌目的细菌所占的比例更多，而无效组肠道菌群中拟杆菌目的细菌数量更多。 从上面的研究可以看出：肠道菌群与患者接受PD-1抗体治疗的疗效，似乎的确是有千丝万缕的联系，但是目前相关的研究还处于非常早期阶段，没有定论，没有结论，处于研究的萌芽状态——在这里，我们要郑重地告诫病友：不要去模仿上述小鼠试验的抗癌尝试，买一堆所谓的益生菌；这些忽悠人的保健品，没有证据显示真的能提高PD-1疗效。 抗生素与PD-1疗效：反对滥用，强烈支持“该用就用” 今年美国临床肿瘤学年会期间，展示的数据：80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。另外的4/5的患者，没有使用过。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素，基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均无疾病进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！同时治疗的有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。 但是，上述数据有两个核心的要点：首先，这只是一个小规模的回顾性研究，并不一定100%准确；其次，该研究对比的是大规模使用广谱抗生素对PD-1抗体可能产生的不良影响，但是并没有提示合理使用的特异性的抗生素会对PD-1抗体不利。 咚咚建议 不要盲目地、无节制地滥用广谱抗生素；但是，当病人的确存在感染，合理的抗生素，还是要果断地使用，而且要足量足疗程。 参考文献： [1]Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9 [2]Botticelli A, Zizzari I, Mazzuca F, et al. Cross-talk between microbiota and […]

  大多数病友都知道，如果肿瘤扩散到了脑子里，疾病已经很晚期了，预期寿命可能不足1年了（当然也有例外，现在随着放疗技术和靶向药的进步，不少脑转移的病友生存期可以达到甚至远远突破1年的生死年关）。但是，大多数病友不知道还有一个比脑转移更可怕、更致命的转移形式：脑膜转移！ 人的脑袋除了有头发、头皮以及头盖骨以外，再往里就是包着脑子的三层脑膜了：硬脑膜、蛛网膜、软脑膜；蛛网膜和软脑膜之间有一个空腔（蛛网膜下腔），这里面流动着液体，也就是我们常说的脑脊液。软脑膜就是直接盖在脑组织外边的薄薄一层“保鲜膜”。 癌细胞就是无孔不入、无恶不作的大恶魔，除了转移到肝、肺、骨、脑、淋巴结等常见的部位，一小部分病友会出现脑膜转移——癌细胞直接长在了脑膜上，脱落后也可以进入脑脊液，流动到全身各处的脑膜和盖在脊髓外边的脊膜上。 脑膜转移患者的数据 2016年，韩国国家癌症中心的科学家总结了过去10年内、各项资料齐全的519名脑膜转移的病友资料。 结果发现：其中最常见的肿瘤是肺癌（334例）、其次是乳腺癌（96例）和肠道肿瘤（39例）；主要的治疗手段是化疗、放疗和靶向治疗，中位总生存时间仅为3个月；其中同时接受过全身治疗（化疗、靶向治疗等）+局部放疗的病友，似乎生存期略微更长一点。 既然脑膜转移的患者中，肺癌最多。那么再来说一说肺癌合并脑膜转移的情况。大约4%-5%左右的肺癌患者，最终将会出现脑膜转移；而有EGFR等驱动基因突变的肺癌，发生脑膜转移的概率更高，接近10%。 广东省人民医院吴一龙教授团队曾总结过160例非小细胞肺癌脑膜转移的规律：患者中位总生存时间为8.7个月，携带EGFR敏感突变的患者服用靶向药可以延长生存期（从3.3个月延长到10.0个月），而全脑放疗的效果不甚理想。 脑膜转移的诊断 脑膜转移这么可怕，如何早期发现呢？最重要的就是重视相关的症状：头疼、恶心、视力改变、脖子僵硬、面部麻木、吞咽困难、口齿不清等多种与颅内高压、脑神经损伤有关的症状一起出现的时候，要高度警惕。 确诊脑膜转移主要靠腰椎穿刺（从脑脊液中找到了癌细胞）和影像学（增强的MRI）。给大家看看一些典型的脑膜转移的片子： 脑膜转移的治疗 目前对脑膜转移，尚缺乏特别有效的治疗方式，主要包括：对症治疗、化疗、放疗、靶向治疗等。 对症治疗：主要是甘露醇脱水+地塞米松抗炎；如果上述治疗无法控制颅高压，患者治疗的愿望又非常强烈，也可以考虑做外科手术，做一个脑脊液分流的手术，能缓解症状。 化疗：能通过血脑屏障的化疗并不多（培美曲塞、替莫唑胺等）。此外，也有单位在尝试直接把化疗药打到脑脊液里（鞘内化疗）。 靶向治疗：携带EGFR突变的肺癌，即使有脑膜转移，对靶向药的反应还不错，特罗凯、AZD9291、AZD3759均可考虑。而且，相比于全身化疗，靶向治疗对于有基因突变的脑膜转移患者，疗效更显著，重点推荐。 放疗：由于癌细胞已经通过脑脊液播散，放疗需要做全脑放疗、全脊髓放疗，副作用大，疗效一般。 免疫治疗：PD-1抗体等免疫治疗新药，能透过血脑屏障。2017年2月，法国的Benjamin Besse教授报道了用PD-1抗体nivolumab（O药）成功治疗一例肺癌合并脑膜转移的病人。患者接受了2次O药治疗后症状缓解，疗效维持了7个月；此后，脑膜转移再次进展，患者又加上了一点化疗（卡铂+紫杉醇），疾病再度缓解，影像学评估达到PR（部分缓解），疗效一直维持。 期待未来研发越来越多的靶向药和免疫治疗新药。   参考文献： [1]Gion M, Remon J, Caramella C, et al. Symptomatic leptomeningeal metastasis improvement with nivolumab in advanced non-small cell lung cancer patient. Lung Cancer. 2017 Jun;108:72-74 [2]Hyun JW, Jeong IH, Joung A,et al. […]

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抗体确实给国内外众多的肿瘤患者带来了希望，一度被称为“抗癌神药”。 但是，这并不意味着PD-1/PD-L1抗体的每一个临床实验都能成功。 这不，全球最著名的制药公司-阿斯利康悲伤的宣布: 我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者使用我们的联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）没有达到预先设定的终点；不过我们并没有放弃，或许，联合用药组的患者的总生存期会延长，具体的数据得到2018年才知道。 这次失败，对他们的打击不小，股票一不小心跌了15%，损失了好多钱！ 这个临床试验代号为-MYSTIC，招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者，PD-L1表达高于25%（SP263试剂盒），分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗，目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药，是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势。 结果，并没有…… 具体的临床数据还没有公布。 Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物，也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者，有效率大概在17%，效果还是不错的。具体临床数据如下： 目前，Imfinzi有多个肺癌一线和二线的临床试验在全球进行，貌似国内正在进行Imfinzi+Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验，不知道会不会由于这个临床结果暂停该临床试验，毕竟临床数据不好。 另外，据了解，阿斯利康还有PD-1抗体联合PD-L1抗体的临床试验，有意思： 更重要的是，这次临床试验失败也是给广大的肿瘤患者提个醒： 【虽号称抗癌神药，PD-1抗体并不是万能的，PD-1抗体的临床试验也有失败的风险】 参考资料： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-reports-initial-results-from-the-ongoing-mystic-trial-in-stage-iv-lung-cancer-27072017.html 

不是已经都获批了，怎么又失败了？

  今天凌晨，研发和生产PD-1抗体O药的BMS公司宣布了一个重磅消息：他们打算调整O药的使用剂量和间隔，统一改成480mg，4周一次。目前，FDA已经接受了他们的申请，预计会在2018年3月5号之前最终决定，是不是批准通过。 目前，O药的使用方法是3mg/kg，2周1次；或者固定剂量，240mg，2周1次；在不同的肿瘤中，略有区别： 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期恶性黑色素瘤。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期非小细胞肺癌。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期肾癌。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。 3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于霍奇金淋巴瘤。 3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期头颈部肿瘤。 现在，BMS公司希望更改成：固定剂量，480mg，4周1次，用于上述已经批准的肿瘤——这相当于每个人，都按照80公斤计算，同时把两次的剂量1次打完。 BMS公司的解释是：这样做，病人1个月才需要去医院1趟，少挨不少针（静脉输液毕竟是需要扎针的），而且计算更方便，直接是固定剂量，不用算了！ 美国人民懒到家了吧！ 这个理由，确实有些奇葩。去年O药就调整过剂量：肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中原本是3mg/kg，2周一次，去年调整为固定剂量240mg/kg，2周一次；当时咚咚肿瘤科就发表过调侃性的科普文章：PD-1为啥改剂量：美国人数学不好！ 这么颠来倒去的调整，到底有没有科学依据。这个问题，让我们回到O药最早的临床试验上。 2006年10月到2009年6月（是的，最早的PD-1抗体用于癌症病人，可以追溯到2006年，一晃已经11年过去了；最初入组的病人，截止到目前，依然有人健康地活着的，他们是PD-1免疫治疗的代言人和精神图腾），那时候还不叫nivolumab，更不叫O药的MDX-1106（当时这个药甚至都压根不属于BMS公司，是一家名不见经传的小公司——Medarex公司，在负责这个药品的研发工作），开始了一个I期临床试验。 这项临床试验的结果发表在2010年7月的JCO杂志上，负责的专家是约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian教授（记住这位被称为“PD-1之母”的伟大教授），当时入组了39名患者，包括5个癌种：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、去势治疗抵抗的前列腺癌、结直肠癌，O药的剂量分为4个梯度：0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg。试验的结果如下： 1名结直肠癌的患者完全缓解、1肾癌和1名恶性黑色素瘤的患者部分缓解，1恶性黑色素瘤和1名非小细胞肺癌的患者肿瘤缩小超过20%但尚未达到30%。9位检测了PD-L1表达的患者中，PD-L1阳性的患者有效率更高——这就是PD-1抗体亮相抗癌舞台，最初的样子。 当时，也研究了不同剂量的问题。首先，安全性方面，一共用到10mg/kg，似乎都是安全的。有效性方面，由于入组的病人太少，无法评估（后来更大规模的研究提示，剂量越高，有效率自然会越高一点）。而药物的代谢曲线如下图： 从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓度是非常相似的，大约都在250μg/ml。 此外，PD-1抗体毕竟是要和细胞表面的PD-1结合的，因此上图的黄色其实代表的是细胞表面的PD-1分子被PD-1抗体所结合的比例，这个比例是随着剂量上升而明显上升的：0.3mg/kg组，结合的比例低于5%，而10mg/kg组，最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话，10mg/kg组，这个结合率可以一直保持在50%以上，如下图： 综上所述，O药更改剂量和方案，应该还是有一定科学依据的，只是其初衷或许只是为了更多地出售自己的产品——480mg固定剂量，4周打1次，病友觉得呢？！   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-accepts-sblas-for-4week-nivolumab-dosing-schedule [2]Julie R. Brahmer, Charles G. Drake, Ira Wollner, et al.Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1(MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, ClinicalActivity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates.J ClinOncol 28:3167-3175.

一直以来，手术治疗是所有早中期肿瘤以及部分局部晚期肿瘤的首选治疗，通过外科大夫精湛而辛劳的工作，将肿瘤及其周围组织完整地切除，是绝大多数癌友梦寐以求的最佳治疗手段。 的确，对于有手术机会的病友，我们向来、历来以及一直以来，都是鼓励去积极争取手术机会的；因为，这是截至目前，唯一真正有不小概率能“治愈”肿瘤的医学手段。 不过，随着医学的进步和技术的创新，现在一群放疗科医生和内科医生蠢蠢欲动——精准的立体定向放疗联合一定的免疫治疗，未来或许有机会达到甚至取代外科手术的地位（当然，这牛逼可能有点吹过了），让我们看看相关的数据吧。 今年3月，著名的《cancer》杂志发表了一篇重磅的研究论文。美国排名第一的癌症医院（MD. Anderson癌症中心）的医学家报道了一组65例I期肺癌接受精准立体定向放疗后，随访时间长达7.2年的临床结果——文章发表以后，引起了全世界肿瘤学家的激烈争议；甚至上周，全球医学杂志中影响力最大的CA杂志，专门就这篇文章发表了一个评论和采访文章，邀请世界各地的肺癌外科、放疗科和内科学专家来共同讨论。 我们先来看一下Anderson癌症中心这项研究的概况：入组了65名经过PET-CT和病理穿刺证实为临床分期I期的、由于各种因素无法手术的肺癌患者，给予精准立体定向放疗，50Gy/4Fx。放疗做完以后，就是定期随访了——前两年3个月随访1次，接下来的3年内半年随访1次，5年如果都没有复发，以后就每年1次复查。 这65名患者，足足随访了七年多，结果如下： 1：一共有18名患者出现了疾病复发，出现疾病复发的病友平均在14.5个月的时候复发。2：5年的放射野内（也就是射线已经照到过的地方）、同一侧肺叶放射野外、远处复发的概率分别为8.1%、10.9%、11.0%；7年后，这个比例变成了8.1%、13.6%、13.8%。 3：有12个病友发生了第二个原发的肺癌，部分病友第二原发的肺癌连病理类型都和第一次的不一样。 4：无疾病进展生存率，5年和7年分别为49.5% 、38.2%；生存率，5年和7年分别为55.7%、47.5%。 5：副作用方面，4.6%患者出现了3级的副作用，没有病人出现4-5级严重的副作用。最常见的副作用主要是皮炎（32.3%）、放射性肺炎（87.7%）、胸痛（45.4%），上述副作用几乎全部都是1-2级较轻微的副作用。   从上述数据，我们可以看出几个重要的规律： 1：不可手术的早期肺癌，单独接受精准的立体定向放疗，复发风险并不高，长期生存的概率，几乎可以媲美手术治疗；此外，精准的立体定向放疗，副作用可控，远期的并发症和毒副作用也不大。2：超过1/3的病人出现疾病复发，都发生在放疗接受后的半年内。这部分病人，最大的可能性就是一开始身体内就有一些目前影像学无法发现的、小的、潜伏的癌细胞，它们没有被包括在射线照射的范围内，治疗结束后没有给予巩固治疗，很快就长出来了——针对这种情况，未来增加一定的、副作用小的、疗效可靠的巩固治疗，似乎是必要。 3：放疗可以释放抗原，激活人体的免疫系统；而以PD-1抗体为代表的免疫治疗毒副作用小、对肺癌是有效的；因此，美国好几组科学家都在研究放疗+PD-1抑制剂，联合治疗早期肺癌。目前类似的临床试验，正在全球招募志愿者。   上述研究只是一个小规模的二期临床试验，还有一些不完美的地方，未来期待有更大规模、设计更严谨的三期临床试验来进一步研究放疗、免疫治疗在早期癌症中的作用。 参考文献： [1]Barton MK. Encouraging long-term outcomes reported in patients with stage I non-small cell lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy. CA Cancer J Clin. 2017 Jul 11. doi: 10.3322/caac.21375 [2]Sun B, Brooks ED, Komaki RU, et […]

PD-1抑制剂，自2014年9月正式上市以来，已广泛应用于肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、头颈部肿瘤等多种实体瘤中。 PD-1抑制剂，属于免疫治疗，因此偶尔伴随一些免疫相关的副作用：甲状腺功能异常、免疫性肺炎/肝炎/肠炎等。 然而，上周《JAMA Dermatology》杂志发布的一篇报道，还是让人大吃一惊：PD-1抑制剂会导致病人发色改变、重返青春，此外这批出现发色改变的病人普遍使用PD-1抑制剂有疗效。 以下是两位病友用药前后，头发的颜色变化，有图有真相： 这是一组14位晚期肺癌患者，均接受过PD-1抗体或PD-L1抗体治疗，平均年龄为64.9岁；其中13位病友出现了几乎全部头发的“转黑”，另外1位病友在1头白发中出现了部分的黑发。 更重要的是，14位出现头发颜色改变的晚期肺癌病友，有8位病友疾病缓解，5位病友疾病稳定，只有1位病友出现了疾病进展——有效率57.1%，疾病控制率92.8%。上面是这14位病友的详细资料。 无独有偶，另外一款治疗血液肿瘤的抗癌药JAK抑制剂Ruxolitinib，则被报道可以让秃顶的病友重新生发——某些“亮哥”朋友，是不是跃跃欲试。 这个神奇的JAK抑制剂Ruxolitinib，不仅仅可能让你的头发增多；更有甚者，该药还能让部分病友的睫毛增长；女性朋友们是不是蠢蠢欲动！ 看出来睫毛长了吗，反正我看不出来 当然，作为一个严肃的抗癌科普文章。我们不再继续八卦下去了，我们还是谈谈如何抗癌吧。 PD-1抑制剂可以让病友的头发变色，JAK抑制剂可以让病友的头发变多——是不是觉得PD-1和JAK之间，好像存在着某些神秘的联系？ 对的，这两个分子关系大大的有：JAK基因的失活突变，会导致PD-1抑制剂的耐药！ 2016年9月，NEJM杂志报道过相关的研究：4位对PD-1抑制剂有效的恶性黑色素瘤患者，疗效维持几个月到几年不等，此后出现了疾病的再次爆发。研究人员拿用药前、疾病爆发后的组织切片，进行了详细的分子生物学分析，发现：其中2位病友是由于JAK1或JAK2基因发生了失活突变，1位病友是由于B2M基因发生了截短突变，另外1位病友为何耐药没有搞懂。 以下是一位典型病人：用药前、用药半年达最佳疗效、用药1年后疾病反弹。 PD-1抗体和JAK抑制剂，均会改变头发，具体的原因目前不得而知；但是，这个角度深入研究下去，或许会发现更多这两者之间的联系。或许“他山之石，可以攻玉”，可以凭借类似的研究，揭开JAK突变导致PD-1抑制剂耐药之谜，并开发相应的解决之道——天下之大，无奇不有，谁知道呢！ 参考文献： [1]Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol. 2017 Jul 12. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.2106 [2]Xing L, […]

 导读  深圳市抗癌协会理事长申维玺教授首次来稿，谈论目前国际肿瘤治疗的发展和最受瞩目的PD-1抗体在临床试验中的数据对比：已上市的O药和K药到底谁更强？且看申主任为您详细解读。 2014年9月3号，nivolumab（O药）在日本上市，成为全世界第一个上市的PD-1抗体，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 2014年9月4号，pembrolizumab（K药）在美国上市，成为第一个在美国上市的PD-1抗体，也是用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 2014年的9月的第一周，两大PD-1抗体先后上市；从此揭开了免疫治疗两大王牌药物的巅峰对决；此后，这两个药物，各自攻城略地，进入一个又一个国家，拿下一个又一个适应症，斗争一直呈现此消彼长、你追我赶的态势。 在2016年以前，O药一直保持这领先态势；战局出现根本性的变化，就发生在2016年。2016年的欧洲肿瘤学大会上，默沙东公司正式公布了K药用于PD-L1表达超过50%的初治的晚期肺癌患者的成功的三期临床试验数据，并将论文正式发表于医学领域最顶尖的NEJM杂志上，此后K药成为PD-L1高表达肺癌的首选治疗先后获得美国FDA以及世界各大指南的推荐。然而，令人意外的是，研究设计大同小异的O药用于PD-L1表达超过5%的初治的晚期肺癌的三期临床试验，竟然是彻头彻尾的失败——从此，天平和“好运”开始偏向K药这一边。 今年5月，K药联合化疗，又成功获得美国FDA的批准，成为非鳞非小细胞肺癌的首选治疗（注意，这个不需要保证PD-L1超过50%表达；PD-L1即使阴性也可以用！）。根据相关的测算，K药的销售额一路直追O药，或许会在明年实现逆袭。 生产O药的BMS公司自然不能坐以待毙，他们的王牌武器就是O药联合CTLA-4抗体（ipilimumab，伊匹木单抗，I药）。O药联合I药，已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤，目前用于肺癌、肾癌等多种肿瘤数据也不错。 但是，上周默沙东也公布了K药联合I药用于恶性黑色素瘤的临床试验数据：入组了153名晚期未接受过免疫治疗（可以接受过化疗等其他治疗）的晚期恶性黑色瘤患者，给予K药2mg/kg+I药1mg/kg，3周1次，用4次；然后改成K药2mg/kg，3周一次，用满2年。 平均随访了17.0个月，客观有效率为61%（其中15%的病友肿瘤完全消失），疾病控制率79%，平均3个月起效；1年无疾病进展生存率为69%，1年总生存率为89%。 45%的患者出现了3-4级副作用，14%的患者因为无法耐受副作用而停药。最常见的严重副作用为：甲状腺功能减退（16%）、甲状腺功能亢进（11%）——免疫治疗就是很“奇葩”，既有可能导致甲状腺功能减退、也可以让甲状腺功能爆棚；不过，无论如何，使用免疫治疗期间，定期复查甲状腺功能至关重要！ 我们来复习一下O药联合I药治疗晚期恶性黑色素瘤的数据，各位聪明的病友自己对比，到底哪家强：入组了142名未接受任何治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，给予O药1mg/kg+I药3mg/kg，3周1次，用4次；然后改成O药3mg/kg，2周一次，用满2年。 平均随访24.5个月。客观有效率为59%（其中22%的病友肿瘤完全消失），疾病控制率72%；1年无疾病进展生存率为52.5%，1年总生存率为73.4%。 54%的患者出现了3-4级副作用，30%的患者因为无法耐受副作用而停药。最常见的严重副作用为：肠炎（11%）、腹泻（5%）。 从上面的数据，我们可以发现，横向比较K药+I药（KI组合）与O药+I药（OI组合）：两者的有效率和疾病控制率半斤八两，生存期数据似乎KI组合更好一些，安全性数据似乎也是KI组合更好一点点。 但是上述数据都是小规模数据，而且是横向比较，并不是头对头的随机双盲随机对照数据，因此谨慎参考。 申维玺主任已入驻咚咚肿瘤科APP，可为患者提供咨询、线下MDT服务。  申主任档案  医学博士，教授，专攻肿瘤学、中西医结合医学。现任南方医科大学深圳医院肿瘤科主任、主任医师。深圳市抗癌协会理事长，广东省抗癌协会常务理事，世界中医药联合会肿瘤专业委员会理事。 从事恶性肿瘤的临床诊断和综合治疗30年，在肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验；对癌症的中西医结合也有深入研究，率先提出“癌症的中医药综合治疗模式”在晚期癌症临床应用的适应症等，被学术界广泛引用。 近年来开展并主持了多项肿瘤研究项目，包括国家科技部、国家自然科学基金和深圳市科学技术创新委员会的重大科研项目；发表论文60多篇，编写医学著作4本（编委），参加国家教育部的大学本科肿瘤学教材编写工作（编委）。 参考文献： [1]Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet […]

  关于肿瘤标志物，萝卜医生已经写过多次了——核心就是一句话：肿瘤标志物仅供参考，动态观察更有意义！ 虽然这么说了，但是依然挡不住病友们日复一日、年复一年的咨询肿瘤标志物相关的问题。萝卜医生今天豁出去了，把最常见的十大肿瘤标志物都做一个简明扼要的科普。   最广谱的肿标：CEA（癌胚抗原）   如果要给肿瘤标志物做一个排名，CEA绝对是当之无愧的榜首，因为实在是太常用了：肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者，如果要测肿瘤标志物，医生都会开上CEA。 大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者，都可出现CEA升高。 但是，也有不少正常组织也会分泌少量的CEA，比如：支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺等。 因此，CEA升高并不一定就是肿瘤复发或者肿瘤耐药，因为： 1：吸烟人群CEA也会稍微升高。 2：一些良性疾病，CEA也会升高，比如胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各种急慢性炎症状态。不过，这些良性疾病，CEA一般只是轻到中度升高，一般都小于20μg/L——如果某人体检发现CEA高的实在是离谱，几百、上千的高，那还是要警惕肿瘤，尤其要筛查肺癌、消化道肿瘤。   最牛逼的肿标：AFP（甲胎蛋白）   CEA排在第一位，毫无争议。那么，萝卜医生为何把AFP排在第二位呢？ 因为，原发性肝细胞肝癌，是唯一一个可以仅仅根据典型的病史、AFP升高达到一定幅度、典型的影像学表现，就确诊的肿瘤。其他所有肿瘤，必须取得病理诊断，才可以认定为是癌症——AFP都被国内外专家及各大诊治指南认可，参与癌症的诊断，这牛逼不得不服。 AFP升高，不仅仅见于肝癌。性腺来源的肿瘤，如非精原细胞生殖细胞肿瘤、内胚窦瘤、胚胎细胞癌和多胚瘤癌、混合性生殖细胞肿瘤和一些未成熟畸胎瘤，也可能出现AFP的升高。此外，一些罕见的癌症，比如胃肝样腺癌，也会出现AFP升高。 AFP升高不一定是癌症。妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症患者，AFP明显增高。放化疗以后，肿瘤溶解坏死，AFP也会出现一过性的升高。肝炎、酒精滥用的患者，AFP也会高。   消化道肿瘤组合拳：CA242、CA199、CA724   CA242：在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中升高。此外，也有报道指出CA242在食道癌、十二指肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、涎腺腺样囊性癌、胆囊癌等恶性肿瘤中，也会升高。约有0.6%正常人CA242也会升高。 CA199：在胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、肺癌和胃癌中，常见升高。CA199>1000U/mL高度提示为癌症，而且往往合并腹膜转移。胰腺炎、胆管炎、胆汁淤积、粘液囊肿、支气管扩张症患者，也可以出现CA199显著升高。 CA724：胃癌等多种消化道肿瘤中，常见升高。胰腺炎、肝硬化、肺病、风湿病、妇科病、卵巢良性疾病、卵巢囊肿、乳腺疾病和胃肠道良性功能紊乱等良性疾病，也会出现CA724的升高。 综上所述，虽然CA724倾向于胃癌，CA199倾向于胰腺癌，但上述指标都不特异；因此，消化道肿瘤随访过程中，医生常规会开出CEA、CA724、CA242、CA199，这四个组合在一起，综合分析，动态观察。

  这个世界从来不缺少奇迹，哪怕是面对癌症这样的世界难题，也总有人在续写着“不可能”。 之前咚咚就报道过一些肿瘤患者，经过努力，创造了治疗的奇迹，具体参考： 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 这是我听过最震撼的抗癌经历！没有之一！（上篇） 这是我听过最震撼的抗癌经历！没有之一！（下篇） 接下来，土豆同学继续给大家介绍两位患者的治疗经历，相同之处在于他们都进行了PD-1抗体联合放疗，效果非常好：一位肾癌患者放疗联合PD-1，肿瘤完全消失，几乎临床治愈；一位肺鳞癌患者，在PD-1无效的情况下，联合局部放疗，逆转无效，肿瘤几乎消失！   案例一 肾癌患者PD-1联合放疗，肿瘤消失   患者男，54岁。2016年2月由于左腹部和腰部疼痛，去医院检查，非常不幸的是，CT扫描结果显示：患者左肾有肿瘤，最长直径10.1cm，纵隔和腹膜后还有多个结节。 这个结果，对任何一个家庭来说，都是晴天霹雳，得癌症了！ 2016年2月23日，患者进行了进行了肾脏切除手术，病理检查显示为：透明细胞肾癌，分期为T2aN1M1（4期）。手术之后，患者开始服用索坦（又叫舒尼替尼，肾癌患者常用抗癌药），每天50mg（吃4周、停2周，六周为一个周期）。经过第一周期的治疗，患者在5月18日进行CT检测，结果显示：纵膈、腹膜后和骨盆处结节数量增多、大小增加，并且有多个新发颈部淋巴结转移（最大的一个有2.10cm×1.45cm×1.30cm），食道被肿大的纵膈淋巴结压迫。 这个结果说明：索坦无效，该换药了。 接下来，经过和主治医生沟通，患者进行了PD-1抗体Keytruda联合立体定向放疗（SBRT）的联合治疗方案，具体如下：5月20号静脉注射100mg的PD-1抗体Keytruda；5月25号，对纵隔中四个肿瘤共分三次进行了总剂量32Gy的放疗；6月10号和7月4号继续使用PD-1抗体。治疗的简单流程如下： 放疗1个月后（6月25日），患者再次进行CT检测，效果很惊人：放疗部位——主动脉处肿块明显缩小，其他转移部位也都缩小了很多。放疗2个月后，CT显示患者所有的转移瘤都已经完全消失。 肿瘤就这样没了，这也太效率了。患者各个阶段的详细影像数据见上图，真跟玩一样，肿瘤就消失了。   案例二 肺鳞癌患者PD-1无效后进行放疗，肿瘤几乎消失 患者48岁，肺鳞癌，30年的老烟民，病理检验确认为4期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），影像检查确认左上肺和肺门周围有肿块、多发胸膜转移和广泛纵膈淋巴结转移，PD-L1检测阴性（0%）。 确诊之后，患者首先使用了了卡铂联合紫杉醇的化疗方案，刚开始有效，但是很快耐药，肿瘤变大并且有新发转移灶，主治医生确认化疗耐药。 随后，患者开始使用PD-1抗体Opdivo治疗，FDA已经批准Opdivo用于肺鳞癌患者的二线治疗。不幸的是，用药四次之后，患者发生严重的呼吸困难，同时CT显示明显的肿瘤进展，左肺支气管和血管继发的狭窄和闭塞，伴随心包积液。主治医生们判断PD-1无效，并果断对左肺门和纵膈的肿块进行保守放疗，总共10次放疗，总剂量30Gy，之后患者就没有接受其它系统治疗了。 幸运的是，放疗后2个月和4个月的CT检查显示：主要放疗部位肿瘤几乎完全消失，没有经过放疗部位的肿瘤也明显缩小，患者现在没有接受任何抗肿瘤治疗并保持每2、3个月1次的CT检测。 咚咚点评 PD-1抗体针对多种晚期肿瘤都有效果，副作用也小，就是有效率不够高，针对大部分实体瘤只有20%。目前，大家都在研究如何提高PD-1抗体的有效率，其中，PD-1抗体联合放疗是一个不错的治疗方案，也已经有很多的临床试验在探索到底如何进行联合治疗。 另外，前段时间，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究成果，科学家发现：跟从来没有接受过放疗的患者相比，曾经接受过放疗的患者使用PD-1抗治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月VS 5.3个月（权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！）。再加上今天的这个例子，这些数据都说明了：PD-1联合放疗是一个不错的选择。 根据一些前沿的基础和临床研究，科学家们基本都认为放疗对PD-1是有很积极的作用的，包括有研究表明放疗可以提高血液中肿瘤抗原的丰度,逆转肿瘤微环境：减少抑制T细胞活力的Tregs（调节T细胞）和MDSCs（骨髓来源的抑制性细胞）、诱导包括IFN（干扰素）通路的炎症来增加PD-L1表达、促进免疫细胞浸润肿瘤等。 最后，对于患者来说，如果要进行PD-1抗体联合治疗，一定多和医生交流，每位患者的病情都不同，不可随便模仿。抗癌需谨慎，且行且问医，祝大家早日康复！ 参考文献： [1] L. Deng, H. Liang, B. Burnette, M. Beckett, T. Darga, R. R. Weichselbaum, Y.-X. Fu, Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor […]

  PD-1抑制剂单独使用，在未经选择的人群中，有效率普遍只有10%-30%。也就说超过70%的病人是花了巨资，买了副作用，还白白耽误了最佳治疗时机——太冤了！ 因此寻找能预测PD-1疗效的分子标志物，是近年来肿瘤免疫治疗研究的重中之重。PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤浸润淋巴细胞TIL，甚至肠道微生物等多种多样的潜在标志物，纷纷被点名。 事实上，目前已经被点名的生物标记物主要分为两大类：肿瘤本身突变比较多、肿瘤周围的免疫反应比较重。   肿瘤本身突变比较多   癌细胞突变较多的话，就容易产生更多的突变的蛋白质，这些和正常细胞不一样的东西，有可能被免疫细胞识别，激活抗癌免疫。说白了，癌细胞上长的和正常细胞不一样的东西越多，越有可能被免疫系统识破。 ① MSI-H/dMMR：微卫星不稳定性，DNA损伤修复机制缺陷。说白了，一句话，DNA复制过程中的错误不能被修复了，自然积累的突变就多了，因此这类肿瘤对免疫治疗敏感，有效率高。 ② POLE突变：POLE基因也是负责DNA损伤修复的，因此这个基因突变也可能导致癌细胞积累一大堆突变。 ③ 肿瘤负荷TMB：这个指标就是直接用二代测序等方式，测定癌细胞所含有的突变总数，一般主要是点突变为主。   肿瘤周围的免疫反应比较重   除了癌细胞本身突变比较多以外，如果肿瘤组织中免疫反应本身比较重，也就是说在用药前，免疫系统已经发现了癌细胞，并派出了抗癌战士来到了肿瘤周围，双方已经交过手，只不过由于种种原因，免疫系统暂时处于下风；这时候，PD-1抑制剂等药物的出现，助处于下风的免疫系统“一臂之力”，就有可能扭转战局。但如果本身肿瘤周围就没有什么免疫细胞、肿瘤周围的免疫反应很轻，那么要重新从头组织一支抗癌战士，从头策划整场抗癌战争，那么单独依赖PD-1抑制剂这个药物，就有点力不从心了。 ① PD-L1表达：癌细胞以及肿瘤周围的免疫细胞上表达PD-L1，证明这附近原来发生过抗癌的免疫反应。杀癌的免疫细胞到达战场，释放了一堆诸如干扰素γ的抗癌物质；癌细胞赶紧组织力量负隅顽抗，让自己和身边的细胞都表达PD-L1、CTLA-4、TIM-3、IDO等免疫抑制分子，就是癌细胞面对追杀所采取的自救和反抗措施。因此，假如肿瘤组织高表达PD-L1，至少说明这附近曾经发生过惨烈的抗癌战争。 ② 肿瘤浸润淋巴细胞TIL：这个指标就是直接测定肿瘤周围的免疫细胞有多少，虽然肿瘤周围的淋巴细胞不都是抗癌的好细胞，但是基数越大，可利用的好同志也相对更多，赢得抗癌战争的可能性越大。 ③ Indel数量：除了上述大家已经比较熟悉的指标，上周柳叶刀杂志发表了一篇重磅文章：癌细胞中除了常见的点突变外，不少插入突变（Insertion）、缺失突变（Deletion），合在一起就是Indel，也会导致异常蛋白的产生，也会导致免疫系统的激活。因此，Indel越多的肿瘤组织，可能对PD-1抑制剂等免疫治疗更敏感。 该项研究表明，肾癌病友所含Indel的数量是其他肿瘤平均数的2倍还多，这也是第一次有科学合理的解释，为什么肾癌是一个和恶性黑色瘤、肺癌一样对免疫治疗敏感的肿瘤。该研究小组还在3个独立的恶性黑色素瘤临床试验中，验证了：含有Indel越高的病友，对PD-1抑制剂等免疫治疗越敏感，有效率越高，生存期越长。 研究者测出了各种肿瘤所含Indel的平均数，其中：肾癌、皮肤恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宫肉瘤等肿瘤，Indel较高。   参考文献： [1]Hodges TR, Ott M, Xiu J, et al. Mutational burden, immune checkpoint expression, and mismatch repair in glioma: implications for immune checkpoint immunotherapy. Neuro Oncol. 2017 Mar […]

  随着越来越多的病友开始尝试PD-1联合治疗（联合什么，你还不清楚？赶紧复习一下咚咚肿瘤科昨天发布的科普文章：关于PD-1使用的十大问题），关于联合治疗具体的细节问题开始逐步涌现出现： PD-1联合化疗，到底要不要间隔几天？ PD-1联合CTLA-4抗体，剂量如何安排？ PD-1联合放疗，谁先谁后？ …… 最近一段时间里，这一系列的问题，在病友的咨询中反复出现，于是专开一篇文章，好好讲一讲。   PD-1抗体联合化疗：同一天打，化疗选标准剂量 尽管我们已经一再澄清，但是这个问题依然是被提及次数最多的问题：化疗不是会损伤免疫系统么，是不是间隔几天再打更好？化疗和PD-1联合，副作用会增加，要不要减低化疗的剂量？化疗和PD-1联合，如果有效，化疗要做多少次？PD-1要打多少次？ 这个问题，让我们回归最原始的学术文献：那就是PD-1抗体K药联合化疗，用于非鳞非小细胞肺癌的二期临床试验Keynote024，也正是靠这份数据，该方案获得了美国FDA的认可，于今年5月正式上市。 上述的文字，详细阐述了到底PD-1抗体和化疗是如何使用的，简单翻译一下重点： 至于大家都非常关心的副作用，该临床试验也给出了可观的统计数据： PD-1联合化疗导致的3级以上的副作用是40%，而化疗组3级以上的副作用是25%。严重的副作用，在联合组和化疗组，分别是7%和5%。导致患者死亡的副作用，在联合组和化疗组，分别是2%和3%。 总体而言，PD-1联合化疗，副作用的确是有所增加的，但是依然在可控的范围内。   PD-1抗体联合CTLA-4抗体：剂量选择很关键   CTLA-4抗体，伊匹木单抗，ipilimumab，是最早上市的免疫检查点抑制剂；上市时间比PD-1抗体还要早好几年。但这个药，单独使用有效率比PD-1抗体低，副作用比PD-1抗体大，因此最近几年使用的相对较少。 但是，有不少证据支持PD-1抗体和CTLA-4抗体联合，可以进一步提高两者的有效率，毕竟“双拳难敌四手”，两个药的抗癌能力多少还是比一个药强大一些。 如何选择合适的剂量和间隔，是目前学术圈探讨的核心问题。 在恶性黑色素瘤中，目前主流的策略是：PD-1抗体nivolumab（O药）1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg 3周一次，用满4次后单独使用nivolumab 3mg/kg，2周1次，用满2年。 上述方案非常复杂，但也是花了很多心血才逐步摸索和固定下来的。 近期，又有人在肾癌里摸索最佳的安排，尝试了三套方案： 1：O药3mg/kg+ipilimumab 3mg/kg，副作用太大，入组了6个病人，就被迫停止。 2：O药3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年。 3：O药1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年（这套方案也就是上述恶性黑色素瘤中的标准方案）。 结果显示：第2和第3套方案，有效率和生存期类似；但3-4级副作用分别为38.3% 和61.7%。 因此，这么看来，似乎第2套方案更有优势：O药3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg，3周一次，用满4次后，换成O药3mg/kg，2周1次，用满2年！ 不同的肿瘤和不同的试验，安排上还有一些细微的差别，看来未来还需要进一步探索呀。 参考文献： [1]Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab […]

日前，央视《今日说法》栏目著名主持人、制片人，栏目创办者之一，肖晓琳女士，因肠癌去世，享年55岁。83版“黄蓉”的扮演者、著名演员欧阳佩珊，因肺腺癌去世，从发现癌症到过世，只有短短3个月。昨晚，一位众所周知而又不便透露的病友，因肝癌去世，走完了他的61年人生路。   言归正传，萝卜医生今天是来盘点肝癌新药的。 目前的肝癌治疗，主要是靠手术、介入、射频、放疗等局部治疗为主，以靶向治疗、免疫治疗、化疗等为辅。   1   靶向方面，主要是以抗血管生成类小分子抑制剂为主，目前广泛使用的是索拉非尼（多吉美），瑞戈非尼（加强版多吉美）、乐伐替尼也已经做出了不俗的数据。详情请复习咚咚肿瘤科的旧文： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 目前看来，乐伐替尼（E7080）和瑞戈非尼（加强版多吉美），相比于多吉美，均能一定程度延长病人的无疾病进展生存时间，但总生存时间并未见明显的、大幅度的改善。   2   因此，免疫治疗，尤其是PD-1抗体，被寄予厚望：从目前的二期临床研究数据来看，PD-1抗体用于PD-L1阳性的肝癌，其有效率相比于靶向药，有一定的优势；学术界正在翘首以待，看看PD-1抗体是否能在生存期能取得大幅度的突破？这方面，推荐复习咚咚肿瘤科以下的旧文： PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   3   除了以上的靶向药、PD-1抗体单药以外，还有一个新的思路就是：联合治疗。比如，不少病友，以及国外的临床试验正在尝试的PD-1抗体联合抗血管生成的靶向药，这方面大规模数据尚未成熟，让我们拭目以待。 此外， 也可以考虑将靶向药和局部治疗做联合治疗，比如：靶向药阿昔替尼联合肝脏介入术。 一项今年5月底发表在《cancer》杂志上的二期临床试验，入组了50名肝功能普遍较差的、不可手术的肝癌患者，给予肝脏局部介入治疗（TACE）联合阿昔替尼（5mg，每天2次）。 结果提示：44名患者疗效可评价，40.9%的病人疾病完全缓解，27.3%的病人疾病部分缓解——治疗的客观有效率，高达68.2%（单独使用靶向药，有效率的最高纪录不过是10%-15%；单独使用PD-1抗体，有效率的最高纪录，不过是15%-20%）；2年生存率为43.7%，中位总生存时间为18.8个月。 期待更多更棒的研究，造福不屈不挠的人们！   参考文献： Stephen L. Chan; Winnie Yeo; Frankie Mo, et al. A Phase 2 Study of the Efficacy and Biomarker on the Combination of Transarterial Chemoembolization and Axitinib in […]

今天，诺华传来重磅消息：FDA肿瘤药物专家委员会（简称ODAC）以10:0的投票结果，推荐批准其CAR-T细胞治疗产品CTL019上市，用于治疗儿童或年轻人中复发或难治性的B细胞型急性淋巴细胞白血病（ALL）。这虽然不是FDA的官方批准，但是一般情况下FDA都会根据ODAC的意见批准新药上市。 这个10:0的投票也就意味着，CTL019可能是全球第一个上市的细胞治疗产品，具有里程碑式的意义：标志着CTL019细胞疗法针对ALL的有效性、安全性和商业化流程获得了专家们的认可，部分淋巴瘤患者迎来了靠谱的“活细胞治疗药物”；同时，这个审批也会对其它细胞治疗产品（比如针对实体瘤的TCRT和TIL疗法）产生积极的影响，会有更多的医药公司愿意积极推进这些抗癌新技术的研发和上市，是全球肿瘤患者的福音。 关于CTL019的上市，大家可以关注以下几点： CTL019的效果很好-有效率83% ODAC推荐CTL019上市是基于一个代号为ELIANA的临床试验（Study B2202），试验结果非常惊人，有效率83%。 临床设计：在全球25个研究中心，一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴细胞白血病患者，其中16位患者由于各种原因没有完成治疗，最后统计了63位患者的效果。 临床结果：63位患者中，有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解，有效率高达83%； 经过6个月的随访，75%的患者依然持续有效，经过12个月的随访，64%的患者依然持续有效。具体的临床数据如下： 不良反应：CAR-T细胞治疗的最大的问题是一种被称为细胞因子风暴的副作用，早期的CAR-T临床试验曾经由于该副作用产生过致死的病例。在这个临床试验中，47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，没有死亡病例。15%的患者发生过神经相关的副作用，没有脑水肿产生。相比于疗效来说，副作用总体还是安全可控的，这也是专家们推荐的原因。   CTL019上市是否意味着细胞治疗就可以攻克癌症了？ CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells）细胞治疗，是最近两三年里，被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之如骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”似的。 确实，CAR-T细胞治疗针对特定的肿瘤确实是有效果的，主要是血液肿瘤，比如一些淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等。而对于肝癌、肺癌和胃癌等实体肿瘤，到目前为止，并没有明确的临床数据和案例证明CAR-T细胞治疗确实有效。 所以，广大的患者要擦亮眼睛：CAR-T细胞治疗是一个很好的治疗技术，也有着很好的发展前景，但是使用范围是很有限的，对实体瘤并没有明确的临床证据证明有效，防止被一些别有用心的人忽悠。   推荐阅读： 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！）

其实，咚咚肿瘤科已经说了无数遍：EGFR突变的肺癌病友，不太适合接受PD-1抑制剂治疗。但是，不死心的病友们依然每天都在问这样的2个问题：为什么不推荐？既然不推荐PD-1抑制剂，那么应该怎么办？今天，让萝卜医生，再对这个问题进行一次全面深入的回答。   为什么不推荐用PD-1抑制剂？   1：携带EGFR突变的晚期肺癌，有很多靶向药可以用：已经上市的就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠、吉泰瑞（阿法替尼）、泰瑞沙（AZD9291）等，这些靶向药有效率很高（达到甚至超过70%-80%）、副作用也不大、生活治疗改善明显、生存期也有所延长。所以，鼓励首选这些靶向药治疗。 2：携带EGFR突变的晚期肺癌，PD-1抑制剂的有效率偏低：2016年9月CCR杂志上一项回顾性研究发现，EGFR野生型（也就是没有突变的病人），PD-1抗体的有效率为23.3%；而EGFR突变的病人，有效率仅为3.6%。今年的美国临床肿瘤学大会上，Katie教授总结了3项最大型的临床试验的数据，携带EGFR突变的人群，PD-1抗体的疗效和化疗差不多。 3：一部分EGFR突变的病友，使用PD-1抑制剂，可能出现疾病“爆发进展”。这一点，详见：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！   PD-1抑制剂，为何有效率这么低？   EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释只要是两个： 1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。 2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。   有前景的免疫治疗新药：腺苷酸受体抑制剂 既然，腺苷酸及其受体高表达，很可能是导致肺癌细胞逃脱免疫追杀的原因之一；那么，研发腺苷酸受体的抑制剂，就是很有可能的抗癌新药。 CPI-444，就是一个靶向腺苷酶A2a受体的免疫治疗新药，今年的美国临床肿瘤学会议，公布了一项Ib期临床试验的结果：入组了34名对PD-1/PD-L1无效或耐药的肺癌/肾癌患者，接受CPI-444单药治疗，或者接受CPI-444联合PD-L1抗体治疗。结果发现，对PD-1抑制剂治疗无效的26位肺癌患者，疾病控制率是50%，其中单独CPI-444的疾病控制率为36%，联合PD-L1抗体一起使用的控制率是71%。 参考文献： [1]Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016;22(18):4585-93 [2]Young A, […]