仑伐替尼

“崖岭数百重，幽谷险峻，恒积冰雪，寒风劲烈。” 海拔7546米，被誉为「冰山之父」的帕米尔冰山最高峰——慕士格塔峰，何先生在2017年征服登顶；   “孤帆远影碧空尽，唯见长江天际流。”2022年，耗时168天的负重徒步，何先生沿着长江的轨迹走过3700公里的徒步旅程；     千里之行，不惧挑战。我们今天的主角何先生，是天生的浪漫主义者，乐于接受一个又一个的挑战。高山如此，河流如此，而在面对癌症的骤然造访时，何先生同样把它当做一场人生的挑战，把它视作路遇的山峰或河流，正视它，并且跨越它！ 今天我们要与大家分享的，就是肝癌病友何先生如何「乐转乾坤」，征服肝癌这座高峰的故事。   2023年3月，何先生遭遇了一场人生中最大的挑战：一次意外的检查，他被确诊为肝癌。经过术前评估，进行手术的难度大且预后差，甚至存在肝衰竭风险，随时可能危及生命！   幸运的是，经过吉林大学第一医院的王广义主任团队专业、系统化的治疗，何先生经历了以局部治疗为核心，创新原研药仑伐替尼联合免疫治疗的「三联方案」转化治疗。得益于转化治疗展现出的优异疗效，今年6月，他已经顺利接受手术，正在逐渐康复。   这场与肝癌的较量过程中，何先生到底经历了哪些艰险？王主任又是如何力挽狂澜？我们与何先生夫妻对谈了半小时，试图找到这些问题的答案，也希望带给大家一些力量和启示。听着他们平静的讲述，能够感受到夫妻俩内心的从容、淡定和坚韧，也深切体会到：能够理性面对疾病，在医生指导下选择正确高效的抗癌方案，就是抗癌成功的一半。   与肝癌的不期而遇，冷静面对取得癌症治疗先机   在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，何先生与爱人的冷静应对，成为了很多癌友的楷模与航标。 今年3月，一次不小心的感冒让何先生倍感不适，持续干咳。在新冠肆虐的当下，何先生第一时间便选择了就医检查。经过诊断，医生判断肺部一切正常，但不同寻常的是患者的肝部存在不明阴影，建议做个详细检查。 夫妻俩并没有第一时间意识到这个「不明阴影」的严重性。但随后的详细检查结果却非常不妙：腹部彩超发现，何先生的肝部右叶存在实性占位性病变，大小约9cm X 7.2cm，高度怀疑肝部恶性肿瘤，需进行进一步确诊。一纸诊断报告，顿时让他们懵在当场，继而感到如坠深渊。 面对癌症威胁，夫妻俩的态度截然相反。何先生坦然接受，登山多年带来的沉着给了他面对疾病的底气。但作为家属，何太太不可避免的产生了害怕、担心的种种情绪。她不愿意在丈夫面前表露出自己的脆弱，一边克制负面情绪，一边打起精神陪丈夫做各项检查，内心非常忐忑。 然而诊断结果出来后，报告中的“原发性肝癌”诊断还是让她的幻想彻底破灭。短暂失控后，何太太迅速调整了自己的状态。她非常清楚：自己是丈夫最坚强的后盾，在这个特殊时期丈夫更需要她的照顾和陪伴，自己必须强大起来才能帮助他。于是她开始积极调整心态，寻求帮助。 经过一番咨询，何太太在了解到肝癌近年来的治疗有不少进展后，心情才得以舒展：在临床上，即便是中晚期肝癌，也有希望通过转化治疗争取根治性手术的机会。于是，夫妻俩达成一个共识：一定要争取根治性手术的机会！在此基础上，他们第一时间开始寻找肝癌领域的权威专家，希望达成治愈的目标。 几经咨询，几乎所有朋友都提到了一位专家：吉林大学第一医院的王广义主任。作为国内著名肝胆外科专家，王主任医术精湛，尤其擅长各种复杂疑难手术，同时也是肝癌治疗领域的权威。于是，夫妻俩果断拍板：问诊王主任，请他为自己制定肝癌的治疗方案。   坚定信念方得始终，转化治疗帮助何先生病情逆转   和风细雨、如沐春风。 与王主任的第一次见面，夫妻俩就对王主任产生了强烈的信任感。王主任亲切随和，且对肝癌的治疗有着非常专业且独到的见解。 经过详细且全面的评估，王主任一句话就让夫妻俩吃下一颗定心丸：“还有手术机会，术前的转化治疗非常关键。”随后，王主任详细的向何先生介绍了关于后续治疗方案的考虑： 首先，值得庆幸的是何先生的病灶并未出现远处转移的迹象，这就为进行根治性手术提供了最基础的条件。但何先生现状的病情实际上并不乐观：瘤体较大且原发位置不佳，如现在直接进行手术，需要切除患者的大部分的肝脏，预估术后剩余肝脏部分体积占比将不足40%，会严重影响病人预后，且极易发生肝衰竭，可能危及生命。 面对这样的僵局，王主任认为：当务之急是采取高效的肝癌转化治疗方案，让快速进展的病情得到控制，并实现病灶大幅缓解，为手术创造有利条件，同时降低术后的复发风险。 到底应该选择什么样的转化治疗方案？王主任对此的颇有心得：目前在临床中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着原研靶向药物及免疫治疗的出现，它们三者的联合已经成为肝癌转化治疗的新趋势。王主任在实际的临床治疗中，也已经实际取得了非常多的成功案例。 最终王主任建议的治疗方案为：以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+PD-1抑制剂有效补充的三联疗法进行转化治疗，择机进行手术。对此夫妻俩欣然接受。一方面，这个方案能够尽可能缩小手术切除范围，创造更好的手术条件；另一方面，它能为何先生保住更多肝脏组织，同时降低术后的复发风险。   既然选择相信，何先生把自己完全托付给了王主任，而何太太则承担起与医生沟通、照顾丈夫、安抚情绪的重任。她让自己始终保持坚强与冷静，帮助爱人全力抗癌，集中精力面对治疗中遇到的一切困难。   两个月后，第一次疗效大考让全家人欢欣鼓舞！经过影像学检查，何先生肝部肿瘤出现明显缩小，而肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）由1106降至17，其它几项重要的肿瘤标志物数值也降至正常范围。   治疗前后腹部增强CT对比（2023.3.20 VS 2023.5.31） 短短两个月，无论是影像学还是肿瘤标志物的检查结果，都显示转化治疗效果远超预期！而此时开展的术前评估显示：何先生术后的肝脏剩余体积已由40%提升到67%！这个时候，王主任认为进行根治性手术的时机已经成熟。 2023年6月，由王主任主刀，何先生进行了肝右后叶切除的手术。手术非常成功，术后病理显示肿瘤大面积坏死。 回顾这几个月的治疗经历，何太太感慨万分。她说，王主任医术高明，医生团队也始终默契配合和悉心照顾，抗癌历程虽说不算轻松，但并没有那么沉重。 “6月1号进行的手术，虽然目前体能没有完全恢复到术前，但正常生活对他来说已经完全没有问题了。开车，出去吃饭，跟朋友见面聊天……”何太太说，能有这么好的治疗效果，这在开始是无法想象的。 何先生为王主任团队送上锦旗致谢 迎向更多挑战，肝癌患者的努力与希望就在眼前   目前，何先生还在接受原研仑伐替尼+PD-1抑制剂的术后辅助治疗，除了定期去医院治疗、复查外，他的生活已经基本恢复正常，实现了病情完全缓解的目标。 遭遇了肝癌这座高峰，何先生以毅力和勇气攀登而上！采访中，何先生告诉我们如今他有了新的目标：等到生活重归正轨，他将尽早进行康复训练，达成他的终极目标：冲刺「世界屋脊」，登上珠峰之巅！我们也衷心祝愿他的身体早日康复，攀登珠峰，去翻越人生的一场又一场挑战！ 当然，除了何先生的坚持外，何太太无微不至的照顾陪伴也是这场抗癌胜利的重要一环。采访过程中，她分享了一些过来人的经验，希望帮助到更多被肝癌困扰的朋友： 01 正确的治疗决策与高效的原研治疗药物对抗癌治疗来说至关重要。非常庆幸在王主任的主导下，我们通过「转化治疗+根治性手术」的方式实现了病情完全缓解。癌症患者在确诊后一定要充分和医生做好沟通，选择最适合自己的方案；另一方面，癌症患者在经济条件允许的情况下，尽可能选择疗效和安全性可靠的原研治疗药物，一线治疗的机会非常宝贵，一定要把好钢用在刀刃上。 […]

2023年7月28日，是全球第十三个“世界肝炎日”。   作为全球最广泛的传染性疾病之一，每每提到病毒性肝炎，肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前，我国有约8600万乙肝患者，由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示，我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关，在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。 面对肝癌威胁，我们必须正视目前的癌情现状：作为「肝癌大国」，我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国2020年预计新发肝癌病例达41万例，死亡病例则有39万例[1]，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%。       同时，由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊，高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期，丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。 因此，创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容，由一位肝癌患者的故事说起。 连接晚期肝癌患者的「死」与「生」，转化治疗是关键 从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明，有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。   来自江阴的胡先生可能从未想过，自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前，一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌，且确诊时已属晚期，伴有广泛肺转移，失去了手术根治机会。面对一纸诊断单，胡先生有过迷茫怀疑，但还是选择了与肝癌抗争到底！ 经历了多家医院的辗转，胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。 让人惊喜的是，持续用药半年后，肝内的病灶就实现了大幅度缩小，而肺部的转移灶甚至已经基本消失！就这样，胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗，胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。 回首近3年时间的抗癌历程，胡先生表示，非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案（原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂），使得肿瘤在短期内迅速缩小，获得了手术切除的机会并成功进行了手术，术后，胡先生的身体逐渐康复。现在，胡先生已经过着正常人的生活。   回顾胡先生的经历，之所以逆转了晚期肝癌的危机，核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案：原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗，为胡先生创造了无瘤生存的机会。   事实上，在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼，是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物：经过仑伐替尼治疗，晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升，甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期，具备手术切除的机会，顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」，是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。   原研仑伐替尼疗效出众，22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位 原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义，我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起：在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中，它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式，实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据！22.4个月，这已经是目前开展的肝癌临床研究中，靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。 此外，在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜，开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。 「仑伐替尼+」模式开辟新战场，创造更多治愈希望 1 仑伐替尼+PD-1抑制剂，「可乐组合」彰显优异疗效 关于仑伐替尼的联合方案，首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」，即PD-1抑制剂K药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达）与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角，在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。 今年3月，在日本举办的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上，原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据：一线治疗晚期的亚洲肝癌患者，其中位总生存期达到26.3个月！ 相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言，「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是，超过一半（51.9%）经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去，这是我们完全不敢想象的数据！ 「可乐组合」的治疗数据具体如下，均创造了惊艳的成绩： 此外，非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控，在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%，且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。   2 局部治疗为核心，仑伐替尼为基石，「三联方案」带来治愈新希望 在目前的肝癌治疗临床方案中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化，以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择，并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。 今年6月份在美国举办的ASCO会议上，两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。 在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗，其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解[3]！ 这与前文中胡先生的案例完美契合，更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前，探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展，我们非常期待这项研究的结果早日公布，带来中晚期肝癌治疗的新范式。 更多肝癌治愈方案还在路上，患者治愈大有可为！ 作为肝癌靶向治疗的「基石」药物，原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然，除了原研仑伐替尼或其联用方案外，一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。 1 免疫+血管抑制剂「T+A」组合，进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒   所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案，指的是：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）组成的免疫+抗血管联合治疗方案。   今年4月，在美召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据：通过肝癌根治性治疗（手术切除或消融）后进行“T+A”组合辅助治疗，可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。 2 双免疫疗法「D+T」组合，实现肝癌患者生存期延长   在肝癌的联合治疗方案中，还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中，双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现，因此将双免疫组合用于肝癌治疗，也实属另辟蹊径。   2023年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中，最新数据显示：「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。   […]

靶向治疗，是近些年来抗癌领域中最重要的治疗方式之一。它为癌症患者们带来了更长久的疾病控制，帮助癌症治疗迈入新的抗癌「快车道」，以靶向治疗为基石的系统性治疗也随之不断进步。   我们今天重点科普的靶向药物仑伐替尼，就是近年来癌症领域最重要的靶向药物之一，在抗癌治疗中起到了不可替代的“基石”作用。   2018年11月，由卫材研发的原研靶向药物乐卫玛®（仑伐替尼）正式亮相中国，获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌。一经上市，它便打破了肝癌治疗的僵局：它帮助晚期肝癌患者大幅提升病情的客观缓解率，让部分初始不可切除的肝细胞癌患者获得了降期、手术切除的机会，奏响肝癌「病情缓解—降期手术—临床治愈」的「治愈三部曲」。   在既往开展的LEAP-002临床研究中，乐卫玛®（仑伐替尼）达成了一线治疗亚洲肝癌患者22.4个月总生存期的临床数据，交出一份重磅的疗效成绩单。   2020年11月，乐卫玛®（仑伐替尼）获批用于碘难治性分化型甲状腺癌，同样显著改善了中国患者的无进展生存期和客观缓解率。   2023年6月3日至7日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议在美国召开。本次大会中共有34项关于仑伐替尼相关研究入选会议环节，无论是临床研究的数据还是数量，都可以看出仑伐替尼在癌症治疗中的重要地位。   肝癌治疗“基石”靶向药，仑伐替尼联合治疗凸显优异疗效 此次ASCO大会，仑伐替尼继续在其优势癌种——肝癌领域“一骑绝尘”。共有17个肝癌相关的临床研究。 首先与大家分享的，是两个来自中国的临床团队，开展了以仑伐替尼为基础的三联治疗方案：TACE（经动脉化疗栓塞术）+仑伐替尼+免疫治疗方案，并实现了优异的疗效。 我们以其中最具代表性的临床研究为例：2021年10月至2022年7月，共55例不可手术的晚期或局部晚期的肝癌患者参与了经动脉化疗栓塞术（TACE）联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗的临床研究。 截止2022年12月，这个临床展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。更重要的是，在所有参与临床的患者中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情转化降期，达成了进行手术的目标。23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解！       通过以仑伐替尼为基础的肝癌治疗“三联方案”，研究者们成功实现了晚期肝癌患者降期，进行根治性手术切除的目标，也真正让晚期肝癌患者拥有了临床治愈的希望！   上述临床试验外，与更多全新药物组成搭档，挑战肝癌联合治疗也是本次仑伐替尼探索的重点。   例如，“双免疫+靶向”的联合治疗方案是近年来最前沿的治疗方式，此次ASCO会议中，一项仑伐替尼联合信迪利单抗+IBI110单抗（LAG-3抑制剂）的临床研究数据公布，表现优异。另一项研究则采取了仑伐替尼联合全新抗癌药物E7386为治疗方案，同样有着不错的表现。E7386是一种具备抗癌潜力的全新化合物，它具备消除耐药性癌症干细胞，实现抗癌治疗的耐药延缓或逆转的效果。   无论是以仑伐替尼为基础的“三联方案”，还是与LAG-3抑制剂、E7386等全新抗癌药物的组合，仑伐替尼都展现着它作为肝癌“基石”靶向药的重要作用，为肝癌患者带来更多治愈希望。   甲状腺癌继续深拓，开辟新辅助治疗新征程，获益潜力巨大 在肝癌适应症外，碘难治性分化型甲状腺癌作为仑伐替尼在中国获批的适应症，在本次ASCO大会也有突破：一项针对仑伐替尼用于局部晚期甲状腺癌患者的探索正在开展，其目的在于评估仑伐替尼在甲状腺癌患者新辅助治疗方面的治疗潜力。 对于甲状腺癌患者而言，这是一种全新的尝试：这部分患者在术前将额外接受最多6个周期的仑伐替尼治疗，在进行靶向治疗实现病灶的大幅缓解后，再进行更精准的手术切除。基于仑伐替尼过往的临床数据，我们相信仑伐替尼在局部晚期甲状腺癌新辅助治疗探索中，将有更加优秀的表现！ 多点开花！胃、肾、黑色素等癌种各有斩获，仑伐替尼联合方案带来更多惊喜   除了肝癌及甲状腺癌以外，关于仑伐替尼的其他还研究涉及胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个癌种。在这些研究中，有的关注晚期或早期癌症治疗的应用场景，有的则体现了仑伐替尼在泛癌种、多模式治疗中的应用价值。凸显了仑伐替尼在更多癌种中“多点开花”的深拓。 在中国患者更为高发的胃癌和肾癌中，仑伐替尼的联合治疗方案也有着不错的表现： 对于胃癌患者而言，研究者们更关注那些“无药可用”的晚期胃癌患者，选择了仑伐替尼＋帕博利珠单抗（我们常说的“可乐组合”）作为治疗方案，29例参与临床的患者均是接受过一次及以上的后线治疗患者。其中5例患者在治疗后（21%）实现病情部分缓解，患者的中位无进展生存期和总生存期分别为12.9周和21.4周。这个数据针对“无药可用”的胃癌患者群体而言表现不错，也填补了过往胃癌后线治疗缺乏临床数据支撑的窘境； 对于肾癌，研究者们同样选择了“可乐组合”。临床数据显示：无论是总生存期、无进展生存期或是客观缓解率，“可乐组合”的疗效都远远优于对照药物舒尼替尼。 此外，“可乐组合”在本次ASCO大会中，还公布了黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等癌种的相关临床数据，均展现出了同样优异的疗效。 从肝癌到其他多个癌种，从单药治疗到联合用药，从一线治疗到癌症治疗的全周期覆盖。以仑伐替尼为“基石”的联合治疗方案正在造福更多癌症患者，“靶免联合”或更多组合方案的临床数据也都在陆续公布。 相信在未来，仑伐替尼还将继续带来更多更惊艳的癌症治疗方案，也能帮助更多患者实现病情的缓解，甚至是临床治愈的最终目标！  

仑伐替尼，作为近几年来肝癌领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 但任何一款靶向药物都面临一个难解的问题：耐药。这是制约癌症患者长期生存最大的“拦路虎”。 针对靶向药物耐药问题，找到它的继发突变“蛇打七寸”是关键。 例如肺癌EGFR突变，现在已经由第一代靶向药物发展到了第三代靶向药物，正在朝着第四代靶向药物研发。 妥妥的“打怪升级”：存在EGFR突变的肺癌患者中位生存期超过两年，长期生存的也大有人在。 如今，随着临床研究的进步，可能是仑伐替尼的继发突变——FZD10被研究者们抓住了踪迹，让研究者们找到了对付仑伐替尼耐药的关键。 最近，来自中国的研究团队——同济大学医学院附属东方医院、海军军医大学第三附属医院和上海长海医院的研究人员，在胃肠道病症的权威期刊《Gastroenterology》中发表了重磅成果： 在诱发肝癌最关键的种子——肝癌肿瘤干细胞中，研究者们发现了一个叫做FZD10的基因突变，在肝癌细胞复制、转移和导致靶向药物仑伐替尼耐药的过程中，都发挥重要作用。 更重要的是，通过抑制FZD10基因表达，研究者们发现肝癌干细胞的迁移与侵袭能力都显著下降，发展成为实体肿瘤的概率更是大幅下降。 肝癌肿瘤干细胞，癌细胞中的“带头大哥” 研究人员们最初发现这个基因的踪迹，是在肝癌肿瘤干细胞中找到的。 在组成实体瘤的肝癌细胞中，我们所谓的“肝癌干细胞”是最活跃、具备长期反复致瘤能力的癌细胞中一类“特殊群体”，具备持续分裂的能力。 它几乎代表了癌细胞所有的“恶意”：无论是癌症的发展、转移或是耐药，它都是其间非常重要的机制之一。对肝癌患者而言，实体瘤中肝癌干细胞占比越多，意味着患者的预后越差，后续治疗的难度也越大。 因此，怎么精准狙击这群“捣蛋分子”，一直是医学研究者们的研究重点。 突入敌后！锁定FZD10基因弱点击破，解决仑伐替尼耐药不在话下 了解敌人，是消灭敌人的第一步。 当研究者们把肝癌干细胞所有可能存在的潜在靶点都一一展现出后，“罪魁祸首”FZD10的犯罪证据逐一显现：在所有上调的379个基因中，FZD10是上调倍数最多的基因；而且随着病灶连续增殖，FZD10的表达水平在肝癌细胞中的比例越来越高。 进一步研究，FZD10更是露出了“马脚”：与肝癌的原发病灶相比，FZD10基因在复发、转移的肝癌组织中表达显著升高。除此以外，对靶向药物仑伐替尼耐药的肝癌患者组织，FZD10的表达明显高于对仑伐替尼依旧敏感的肝癌组织。 研究人员们进一步开展了回归分析，结果同样支持他们的猜测：肝癌组织中FZD10的表达在临床上往往代表了这类肝癌更具侵袭性。FZD10高表达，无病生存期和总生存期都可能更短。 于是，研究人员们在小鼠身上进行了测试。通过削弱小鼠体内肝癌病灶的FZD10表达，肝癌细胞的迁移和侵袭能力明显降低，肿瘤的生长与转移速度明显下降。 在开展研究的过程中，研究者们还收获了一份“意外之喜”：FZD10过表达可能是肝癌重要靶向药物仑伐替尼耐药的原因之一！ 在分析临床患者数据的过程中，研究者们发现FZD10低表达的肝癌患者，在经过仑伐替尼治疗后，生存时间明显更长，同时疗效的反馈也更优异。而FZD10高表达的肝癌患者，对仑伐替尼治疗表现出了明显的耐药性。 为了验证这个猜想，研究者们采取了两类前沿的临床研究方式：患者源性肿瘤类器官（PDOs）和患者源性异种移植（PDXs）模型，来证实FZD10与仑伐替尼之间的联系。 两者的试验结果非常显著：仑伐替尼对FZD10表达水平较低的原发性肝癌病灶治疗非常敏感，几乎可以完全阻断病灶的生长，而FZD10表达水平较高的肝癌病灶对仑伐替尼治疗具有耐药性，治疗效果非常差。 因此，尽管还没有在人体的临床试验中证实这一结论，但仅凭借PDOs和PDXs两类先进的模型，我们几乎就可以判断FZD10靶点一定对肝癌的治疗（包括仑伐替尼耐药的肝癌患者）有着重要的意义。 期待从这个临床发现开始，我们的肝癌二代靶向药物逐步登上我们的医疗舞台，造福更多肝癌患者！  

  根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的回顾性分析结果，二线仑伐替尼（Lenvima）可能对免疫治疗进展的晚期肝细胞癌（HCC）患者产生生存获益。  仑伐替尼 是一种多激酶抑制剂，已获得FDA批准用于晚期HCC患者的一线治疗。然而，根据IMBrave150试验（NCT03434379）的结果，阿替利珠单抗（Tecentriq）和贝伐珠单抗（Avastin）的免疫联合治疗被认为是新的一线治疗标准。另一方面，虽然患者在初次治疗中可能受益于仑伐替尼治疗，但这些接受新标准治疗的晚期肝细胞癌患者发生进展后是否能受益于仑伐替尼的二线治疗尚不明确。  为此，包括梅奥诊所血液学、肿瘤学研究员Jennifer Gile在内的研究人员希望确定免疫治疗进展后患者的最佳疗法。对2010年至2021年间在明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州的妙佑医疗国际诊断的晚期肝癌患者进行了多中心回顾性分析。该研究由直觉审查委员会审查和批准。主要结局是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 大多数患者(83%)为男性。仑伐替尼开始使用时的中位年龄为67岁。42例(79%)患者在诊断时Child-Pugh评分为A，而30例(58%)患者在仑伐替尼开始使用时仍为Child-Pugh a。HCC的危险因素包括丙型肝炎(43%)、饮酒(34%)、NASH(15%)和乙型肝炎(7%)。45例(85%)患者在二线接受仑伐替尼治疗，8例(15%)患者在三线或以上接受仑伐替尼治疗。在数据提取时，38例(72%)患者死亡。 中位PFS为4个月(95%CI:3-6)，仑伐替尼开始时的中位OS为13个月(95%CI:6-24)。任何级别最常见的不良事件包括疲劳(53%)、高血压(37%)、AST升高(30%)、厌食(28%)、胆红素升高(25%)和腹泻(25%)。21例(40%)患者经历了3级或更高级别的不良事件，包括高血压(25%)、意识模糊(6%)、急性肾损伤(2%)、高钾血症(2%)、ALT升高(2%)、蛋白尿(2%)、关节痛(2%)、心衰(2%)、AST升高(2%)、胆红素升高(2%)、掌跖红肿感觉异常(2%)、口腔粘膜炎(2%)、体重减轻(2%)、甲状腺功能减退(2%)、厌食(2%)、疲劳(2%)和腹泻(2%)。7例患者因不良事件停止治疗:1例高血压，2例精神错乱，1例心力衰竭，2例疲劳，1例胆红素升高。 研究者称，当前免疫治疗进展后的晚期肝细胞癌患者的最佳治疗顺序仍然未知。但他们通过本次研究发现，在免疫治疗后接受仑伐替尼治疗的患者的中位OS为13个月，与其他研究中用作一线治疗时的生存率相当。因此结合过往经验，在一线免疫治疗进展后，患者可能会从仑伐替尼治疗中受益。

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

  一项回顾性研究对2018年11月至2022年2月在三家机构接受仑伐替尼二线治疗的中国不可切除肝癌患者进行了回顾性分析。结果证实了仑伐替尼作为索拉非尼或ICI联合抗血管生成抑制剂进展后的二线治疗的有效性和安全性。 近期LEAP-002的结果显示仑伐替尼/帕博利珠单抗与仑伐替尼之间没有任何差异。仑伐替尼/帕博利珠单抗的中位OS为21.2个月，但令人震惊的是，单药仑伐替尼的中位OS为19.0个月。在其他肿瘤中，例如肾细胞癌（RCC），尽管RCC可能比肝细胞癌（HCC）更具免疫原性，但仑伐替尼加帕博利珠单抗是当今的主要治疗方法之一。然而，在HCC中，没有显著的OS，甚至没有PFS优势。单独使用仑伐替尼如何能够获得如此漫长而良好的OS结果，无疑让人开始重新审视仑伐替尼的单药治疗。 “当前，对于未接受仑伐替尼一线治疗的患者，仑伐替尼作为二线治疗的疗效和安全性尚不清楚。本研究旨在研究仑伐替尼在接受索拉非尼或免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成抑制剂一线治疗的不可切除HCC患者中的疗效、安全性和潜在受益人。”研究者称。 该研究纳入了2018年11月至2022年2月在3家机构接受仑伐替尼单药治疗作为二线治疗的晚期肝癌患者。符合条件的患者必须至少有一个可测量的目标病变进行反应评估，ECOG表现状态评分为 0-2，BCLC B 或 C 分类，以及 Child-Pugh A 或 B 级。最终共有50例接受仑伐替尼二线治疗的晚期肝细胞癌患者参加了这项研究。研究主要终点是PFS。次要终点是OS、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和安全性。   仑伐替尼二线治疗的疗效 开始使用仑伐替尼后的中位观察期为6.3（5.5-8.0）个月。仑伐替尼的中位治疗持续时间为4.5个月（95%CI，4.0-5.0）。根据mRECIST，没有患者患有CR，9例患者（18.0%）患有PR，28例患者（56.0%）患有SD，13例患者（26.0%）患有PD。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为18.0%和74.0%。反应持续时间（DoR）为6.0个月。中位PFS为5.0个月（95%CI，4.5-6.5个月）。中位OS为8.5个月（95%CI，7.5-10.5个月）。 一线治疗的疗效及其对二线仑伐替尼的影响 索拉非尼被用作30例患者的一线治疗。既往有7例PR患者转索拉非尼，均达到SD。在14例对索拉非尼有反应的SD患者中，3例（21.4%）对仑伐替尼进行了PR，5例（35.7%）保持SD。在9例使用索拉非尼PD的患者中，没有一例达到仑伐替尼的CR/PR，3例（33.3%）为SD。ICIs联合抗血管生成抑制剂作为20例患者的一线治疗。在9例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的CR/PR患者中，2例（22.2%）对仑伐替尼进行了PR，7例（77.8%）保持SD。在11例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的SD患者中，4例（36.4%）达到PR，6例（54.5%）SD。 仑伐替尼二线治疗的DCR在接受ICI联合抗血管生成抑制剂作为一线治疗的患者中为95.0%，显著高于接受索拉非尼的患者的60.0%（p=0.006）。在一线治疗达到CR/PR的患者中，仑伐替尼二线治疗的DCR为100.0%，显著高于SD和PD患者。疗效也因进展期而异。在一线治疗的PFS≥6个月患者中，DCR为84.0%，显著高于PFS患者的60.0%<6个月（p=0.024）。ORR没有观察到统计学差异。 仑伐替尼作为二线治疗的安全性 治疗相关不良事件（TRAEs）是可以接受的，没有发生毒性相关的死亡事件。腹泻（所有等级，36.0%）和手足皮肤反应（所有等级，26.0%）事件是仑伐替尼最常见的毒性。大多数不良事件为1-2级，并且是可逆的。3/4级不良事件发生在12例患者（24.0%）中，主要与手足皮肤反应有关（10.0%），10例患者使用仑伐替尼剂量减少。两次毒性相关的治疗中断分别归因于3级手足皮肤反应和4级蛋白尿。所有不良事件均通过适当的措施得到解决，大多数病例在药物治疗后是可逆的。 参考文献： Qin H-n, Ning Z, Sun R, Jin C-x, Guo X, Wang A-m and Liu J-w (2022) Lenvatinib as second-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis. Front. Oncol. […]

肝癌靶向和免疫治疗药物正在从根本上颠覆晚期肝细胞癌（HCC）治疗理念和临床实践，而2018年正是这场革命的原点。 在这一年，我国国家药品监督局批准了首个多激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。 在当时，该适应证的获批打破了无法切除的HCC的一线系统治疗10年无新药获批的局面，因此具有划时代的意义。然而，仑伐替尼对于推动我国HCC治疗的真正意义在四年后的今天才浮出水面。 随着仑伐替尼于2021年正式进入国家医保报销目录，仑伐替尼的临床可及性得到提升，逐渐成为中晚期HCC系统治疗的“中流砥柱”，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中显示出巨大的潜力。 不仅如此，在肝癌综合治疗成为中晚期肝癌的主流策略时代，仑伐替尼或以仑伐替尼为基础的系统治疗方案与外科手术、介入、放疗等局部治疗有机结合在不可切除HCC治疗领域发出“轰鸣声”，加速推动肝癌治疗的“乾坤大挪移”，让治愈曾经的“癌症之王”成为可能。 进入2021年，多个仑伐替尼仿制药在国内获批，而且在2022年，多个仿制药进入“集采”， 让中国肝癌患者有望获得低价仑伐替尼治疗的同时，有了更多个性化的选择，提升了肿瘤药物的可及性。 通过证明与原研药具有生物等效性而进入国内临床应用的仑伐替尼仿制药，是否与原研药临床等效？仿制药能否与原研药一起夯实仑伐替尼在中晚期HCC治疗中的基石地位？能否让恶性化程度极高的不可切除HCC转化为可切除HCC，从而为患者带来更长生存的机会？ 在第25届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授，在回顾原研仑伐替尼推动HCC治疗历程的同时，探讨仑伐替尼仿制药为国内高速发展肝癌综合治疗带来的挑战。 单药治疗的疗效“天花板” 2018年，《柳叶刀》刊登仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（REFLECT研究）结果，仑伐替尼治疗组的总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面均显著优于索拉非尼。 而且，仑伐替尼对中国肝癌患者、乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼， ORR， PFS， TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 图1 REFLECT研究结果 “相比索拉非尼8.3%的ORR，仑伐替尼21.5%的ORR是一个巨大的飞跃，而且还优于PD-1免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的ORR”，郝纯毅教授认为。 今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布最终分析结果的LEAP-002研究结果再次验证了原研仑伐替尼的疗效，并刷新单药一线治疗不可切除HCC的疗效和生存获益的记录。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS达到19.0个月，是目前单药一线治疗不可切除HCC最长的中位OS；而34.1%的ORR (mRECIST by BICR）也刷新了单药治疗的有效率数据。 “REFLECT和LEAP-002这两个III期临床研究为原研仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC带来了高级别的循证医学证据，为临床实践带来了可信的依据”。 当前PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗分别基于IMbrave 150和ORIENT-32这两个III期研究结果在国内获批联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗不可切除晚期HCC。而就在今年10月，基于III期临床研究HIMALAYA的阳性结果，首个PD-L1联合CTLA-4抑制剂一线治疗不可切除HCC也在美国获批。 郝纯毅教授指出，在临床实践中的一个用药原则就是在临床等效的前提下， 能用一个药解决的问题就不考虑用两个药，因为多一个药物势必增加不良反应。 高ORR, 低PD的魅力 对于能实现R0切除的肝癌患者而言，让肝胆外科医生们“躁动”的则是以仑伐替尼为基石的多种治疗方案和选择。 “因为这意味着那些从外科学和/或肿瘤生物学角度不可切除的HCC，在经过药物治疗或药物联合局部治疗后，可成为潜在的可切除HCC，而手术切除仍然是当前最有可能为HCC带来长期生存的手段”，郝纯毅教授指出，“以原研仑伐替尼为基石的方案和选择的高ORR和低疾病进展（PD）已经为肝癌转化治疗的临床实践带来了突破口”。 据郝纯毅教授介绍，较高的ORR意味着更强的抗肿瘤活性，可以让更多患者获得降期/缩瘤，而较低的PD意味着治疗失败率低，从而避免让临界可切除患者失去手术机会。 “另外, 原研仑伐替尼起效快，可以快速缩瘤，这对于恶性化程度高，进展快的晚期HCC的治疗至关重要”，郝纯毅教授认为。 郝纯毅教授表示，当一个不可切除HCC系统治疗药物方案能带来40%的ORR，且还有一部分人群可以获得完全缓解（CR）时， 肝胆外科医生不为之震动是不可能的，因为这意味着系统治疗方案与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）, 肝动脉灌注化疗（HAIC），放疗等局部治疗手段的结合可能带来更高的ORR，更低的PD，从而提高转化率和R0切除率。 事实正如郝纯毅教授所述，基于原研仑伐替尼的系统治疗方案，HAIC、TACE等介入治疗，正迅速在中晚期肝癌治疗中得到运用，无论是在临床研究、转化研究还是临床实践中，而且这场爆发的原点就在中国。 诸多研究结果显示，以原研仑伐替尼为核心的综合治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效，未来有望在降期转化治疗中发挥重要作用。 对于仿制药的挑战 原研仑伐替尼在国内的专利于2021年10月到期，在此前后，国内已经有5款仑伐替尼仿制药获批上市。仿制药的主要的特点就是无需开展系统的、大规模临床研究来证明自己的临床疗效，因此它们可以比较快速的获批进入临床应用。 不同国家和地区的行政监管部门对仿制药的审批不尽一样。在我国，监管机构对仿制药最主要的要求是证明与原研药的生物等效性。 “ 证明生物等效性比较简单，然而，临床医生所关注的却是临床疗效和安全性的等效性，即用于治疗病人，仿制药的疗效，生存获益和安全性必须和原研药一致，或者基本相似”，郝纯毅教授强调，“尤其是治疗晚期肝癌这种恶性化程度极高的肿瘤药物必须证明这一点，因为晚期患者的生命时间窗很短，因此，能够适用有效药物的窗口就很窄；所以我们必须依赖有高效，低毒，快速起效，肿瘤缓解深度比较高的药物，容不得半点疑问！ ” […]

最近一篇公开发表的研究报道了一例罕见病例，一晚期肝细胞癌患者，其一线仑伐替尼（LEN）和二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo-Bev）治疗均失败，之后却成功地通过LEN再次治疗和TACE实现了完全缓解。   研究者称：“据我们所知，尚无关于同一患者在Atezo-Bev失败后进行LEN治疗并且再次产生反应的报告。该患者在免疫治疗和引入分子靶向药物之前对TACE的反应较差，但在LEN再激发后对选择性TACE表现出良好的反应。我们的研究结果表明，随着免疫治疗的进步，有必要重新考虑分子靶向药物和TACE的使用。” 患者治疗经过 治疗进度表   患者为68岁女性，有HCC肝切除术史，对干扰素治疗丙型肝炎病毒有持续的病毒学应答。术后观察到HCC复发，患者对重复TACE难治。因此，开始给与LEN 8 mg。开始给药后1个月后，由于包括手足综合征和蛋白尿在内的副作用，LEN被停用随后由于这些症状随后得到改善，LEN在大约1个月后重新开始使用，并且剂量减少到4mg。减少剂量后，患者病情进展，无任何不良症状。 在随访开始的16个月后，动态计算机断层扫描（CT）显示HCC增加，并通过mRECIST确定治疗反应为进展性疾病（PD）。因此，停止了LEN的给药(图。1b).在本病例中，肿瘤在对比增强磁共振成像（MRI）上显示为肝胆期的低信号。一个月后，给与Atezo-Bev治疗，共进行6个周期。但CT显示HCC持续增长，根据mRECIST诊断为PD，Atezo-Bev被停用。 在随访开始后的21个月时，再次挑战LEN 8 mg。在其开始后，与以前一样，观察到的不良反应是蛋白尿和手足综合征的；因此，剂量减少到4mg克。再给药LEN4周后，CT显示HCC收缩，mRECIST评估对治疗部分反应。 随访23个月后，腹部血管造影显示双肝叶均有HCC。考虑到肾功能和肝储备，采用顺铂（CDDP）进行TACE治疗。在随访开始后的27个月时，患者再次接受了腹部血管造影术。在进行TACE的部位有良好的碘油积累和肿瘤减少；然而，在S5处有复发。在既往腹部血管造影中发现的肝左叶HCC的大小保持不变。对S5复发处和未治疗的左叶HCC进行TACE治疗。 根据mTRECIST，第二次TACE手术后2个月和随访开始后29个月，CT显示肝脏中有良好的碘油积累，没有新的病变和完全缓解（CR）继续进行LEN治疗，她的肝脏储备保持在Child Pugh A级。我们停用了LEN，因为患者在29个月后6个月CT上保持CR。之后一直对患者进行定期CT检查，停药后CR持续了10个月。 CT进展： a. 患者对TACE和LEN是难治性的。治疗开始时的动态CT显示5例hcc，最大直径为8 mm。 b.LEN治疗16个月后动态CT显示hcc扩大。 c.6个疗程阿替立珠单抗加贝伐单抗联合治疗后的动态CT显示hcc持续增加。 d.LEN再次治疗一个月后的动态CT显示，与之前的CT图像相比，hcc体积缩小，对比效果减弱，根据mRECIST评估提示有部分反应。 e.LEN再次治疗后8个月和第二次TACE术后的动态CT显示肝脏无存活病变，mRECIST评估提示完全缓解。 病例分析 这是一例晚期HCC患者，在LEN和Atezo-Bev无效后，尽管之前对LEN再次治疗和TACE序贯治疗后成功达到CR。Atezo-Bev治疗后LEN的疗效在过去曾有报道(4)。这一作用的机制涉及到在一段时间内，PD-L1在肿瘤细胞上持续与PD-L1结合。LEN给药后，虽然这种效应在停用Atezo-Bev后仍然有效，并诱导协同反应，改善肿瘤微环境。这意味着，即使晚期HCC患者使用Atezo-Bev免疫治疗失败，这种机制可能允许在停止免疫治疗后的早期引入LEN，对HCC有较高的疗效。因此，该患者对LEN再次治疗产生良好的反应。 参考文献： Kosaka Y, Kawaoka T, Kosaka M, et al. A Case of Successful Lenvatinib Re-challenge following Atezolizumab Plus Bevacizumab Combination Therapy Failure for Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online […]

2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

在癌症的治疗中，不同治疗方法的联合应用十分常见，比如免疫+化疗、免疫+放疗等等。合理搭配不同的治疗方法，能够让不同药物的疗效互相促进，产生1+1>2的效果。 但是癌症治疗也并非用药越多越好，同时使用多种药物也会带来更高的不良反应风险，增加身体负担。而且，也并非所有的联合用药都能产生更好的治疗效果。 最近就有几个被人们寄予厚望的治疗组合在临床试验中折戟。 1 “王炸”组合受挫 “王炸”组合我们介绍过很多次了，指的是抗血管生成的靶向药仑伐替尼与PD-1抑制剂K药的组合。 无论是仑伐替尼还是K药，在各自的领域都可以说是一张“王牌”。而结合了两张“王牌”的“王炸”组合，表现也是不俗，在多种实体瘤中都表现出了很高的客观缓解率和疾病控制率，尤其是肝癌，疾病控制率接近100%。 然而不久前，开发K药的MERCK公司和开发仑伐替尼的Eisai公司联合宣布[1]，“王炸”组合治疗肝癌的III期临床试验LEAP-002失败。相比于仑伐替尼单药治疗，“王炸”组合虽然有改善肝癌患者总生存期和无进展生存期的趋势，但没能达到显著性要求。 “王炸”组合总生存期获益不显著 除此之外，“王炸”组合用于非小细胞肺癌的LEAP-007研究[2]和用于尿路上皮癌的LEAP-011研究[3]也都没有获得阳性结果，“王炸”组合的总生存期相比K药单独治疗没有显著优势，不良反应还更多。 2 肺癌靶向+化疗，OS无显著优势 EGFR抑制剂是EGFR突变肺癌患者的一个常见治疗选择，疗效很好，但不可避免的会发生获得性耐药。当EGFR抑制剂耐药后，患者要么更换更新一代的EGFR抑制剂，要么回到化疗的路上。 那能不能直接将化疗和EGFR抑制剂联合应用？NEJ009研究就比较了EGFR抑制剂吉非替尼联合化疗与吉非替尼耐药后再用化疗的效果[4]。 这一研究在日本进行，共纳入了345名EGFR突变的非小细胞肺癌患者。其中，172人一线使用吉非替尼联合化疗，173人先使用吉非替尼单药治疗，耐药后再使用化疗。 结果显示：吉非替尼联合化疗组患者中位无进展生存期20.9个月，而序贯化疗组的中位无进展生存期18.0个月，一线直接使用吉非替尼联合化疗在无进展生存期上有显著优势。 但在总生存期上，虽然联合化疗组患者中位总生存期49.0个月，有长于序贯化疗组38.5个月的总生存期的趋势，但这一优势没能达到显著性要求。 两组患者总生存期无显著差异 另外，同时使用吉非替尼和化疗也带来了更多、更严重的副作用。3级及以上治疗相关不良事件的发生率在联合治疗组是66.5%，而序贯治疗组只有31%。 无论是仑伐替尼还是K药，以及吉非替尼和化疗，单独使用都是相应癌症的有效治疗方法，但联合起来未必能产生更好的效果。癌症的治疗中，哪怕是有效的药物，也并非用的越多越好，再有效的药物也要科学合理的使用。 参考文献： [1]. https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-002-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-versus-lenvima-monotherapy-in-patients-with-unresectable-hepatocellul/ [2]. Yang J C H, Luft A, Jiménez E D L M, et al. 120O Pembrolizumab (Pembro) with or without lenvatinib (Lenva) in first-line metastatic NSCLC with PD-L1 TPS≥ 1%(LEAP-007): a phase […]

作为乙肝大国，我国每年的肝癌，尤其是肝细胞癌的发率病也一直高于世界其他国家和地区。而由于肝细胞癌的治疗方面一直没有较好的化疗药物可以选择，目前无法手术切除的肝细胞癌的治疗主要方式依赖于靶向治疗和免疫治疗。其中多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（Lenvima）和抗PD-1的帕博利珠单抗（Keytruda）则分别是肝细胞癌靶向治疗与免疫治疗中的两个典型代表，有临床试验证明这两个药的单药治疗都对肝细胞癌患者有效。 那么，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的效果怎么样呢？ 最近，一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的Ⅲ期临床试验LEAP-002的数据让人颇感意外，虽然接受联合治疗患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都长于仑伐替尼单药治疗的患者，但改善的程度没能达到显著性差异。 来源：默沙东官网 “王炸”联合疗法失效，原因何在？ LEAP-002是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，实验目的为评估仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗肝细胞癌患者的疗效是否优于仑伐替尼单药治疗。此项试验共纳入了750名患者，患者均为无法手术切除的HCC患者，并按1：1比例随机分组接受两种不同的治疗。不过值得一提的是，这次临床试验中仑伐替尼单药治疗患者的总生存期长于以往临床试验中仑伐替尼单药治疗的数据，提示这次临床试验的入组患者情况与以往临床试验略有不同，更详细的临床数据将在近期举行的医学会议上展示。 默沙东研究实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士表示：“Keytruda 联合Lenvima疗法致力于为那些最具治疗难度的癌症类型（如肝细胞癌）提供一种治疗方法，以满足这些患者的需求”， “根据我们迄今为止看到的大量证据，我们仍然对这种组合的潜力充满信心，并将继续研究两药联合治疗在其他类型癌症中的治疗作用”。 事实上，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）联合疗法已多个不同癌种中证明了其它强大的治疗效果，包括在肾癌、子宫内膜癌、非小细胞癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多个癌种都有显著的疗效（见下图）正因为如此，两者的联合治疗被称为“王炸组合”和“可乐组合”。 来源：参考资料1 不过，王炸组合也不是万能的，除了这次LEAP-002临床试验的失利，2021年在Ⅲ期非小细胞领域的LEAP-007临床试验，2022针对晚期尿路上皮癌患者的LEAP-011研究都没有得到预期临床获益。 不过此次的LEAP-002临床实验中，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）同一种治疗方案在不同癌种中表现出的不同的有效性，其实是一个很值得深入思考的问题。一方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗在多个不同癌种中都有效，说明不同的肿瘤之间是存在一些共性的，比如不同癌种的发生、发展过程都有免疫逃逸的参与，这也是免疫治疗在多个癌种中都有效的机制基础。另一方面，两种药的联合治疗在不同癌种中疗效的差异，说明针对不同癌种，仍需要根据其本身的特性，制定更为个体化的治疗方案。 就肝细胞癌来看，有文章推测，病因学是影响肝癌治疗效果的重要因素。HBV病因学可从“免疫＋TKI”治疗中获益，而HCV病因学肝癌从“免疫＋TKI”中获益有限。 而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我国肝癌的常见危险因素，特别是慢性HBV感染，我国约90%的肝细胞癌症患者中有HBV感染病史。LEAP-002虽然折戟肝癌，但免疫联合疗法在肝癌一线治疗中仍然具有很大潜力，尤其是以中国患者为主开展的临床研究成功几率较大。 例如，“双艾组合”（艾瑞卡和艾坦）是全球首个宣布“PD-1＋TKI”策略成功的组合。 PD-1+TKI国产组合迎来出海机遇 实际上，PD-1+TKI联用方案已是CSCO指南中转移性肝癌的主要治疗方案。 在2022版肝癌诊疗指南中，“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一。虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批，但已经获得了一线治疗的一级推荐，可见疗效突出且能够得到权威专家认可的在研疗法，也能够被提前写入指南，并重点推荐。 今年5月，恒瑞公布“双艾”方案国际多中心Ⅲ期（SHR-1210-Ⅲ-310）达到主要终点，具体数据目前还未公布。不过，从II期-RESCUE研究可以看到，双艾组合mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%，在肝癌治疗的一线中显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 目前该方案肝癌一线适应症已获中国国家药监局受理，同时恒瑞计划向FDA提交上市申请，有望成为恒瑞创新出海的重要里程碑。 表1 2020年和2022年CSCO晚期HCC 一线治疗策略选择对比 来源：根据华安证券资料整理 此外，国内还有多项PD-1+仑伐替尼治疗肝细胞癌的临床研究正在进行。其中君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493（2023年数据读出）、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775，都在开展国际多中心3期临床研究，如果成功，将具有全球影响力。 结  语 联合治疗是目前抗肿瘤治疗的大趋势，但药物联合治疗并是简单的1+1=2或者1+1>2的问题，其。联合治疗的最终的治疗效果，是不同药物作用机制、肿瘤微环境、肿瘤发病原因等多个因素之间相互作用的结果，只有通过严格设计的临床试验，才能确定某种联合治疗是否能真的对患者有益。 虽然仑伐替尼+帕博利珠单抗折戟肝癌，但从以往的众多临床实验数据上看，以PD-(L)1为基础的联合疗法仍然值得期待。

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

REACH-2研究表明，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗显著延长了生存期。同样，据相关研究报道，雷莫西尤单抗不会对肝功能产生负面影响。因此，本研究旨在阐明雷莫西尤单抗在现实环境中的疗效和安全性，包括经历过两种或更多次全身治疗或其肝脏储备恶化的患者。 研究共纳入79名晚期肝癌患者，所有患者在接受雷莫西尤单抗之前都接受了至少一次靶向药物治疗。分别有40例（50.6%），13例（16.4%），24例（30.3%）和2例（2.5%）患者中接受雷莫西尤单抗作为二线，三线，四线和五线治疗。在接受雷莫西尤单抗作为二线治疗的40名患者中，34名接受了仑伐替尼作为一线治疗，而4名接受了索拉非尼。总体而言，40例（50.6%）患者被归类为BCLC C期，其中39例（49.4%）有肝外扩散，27例（34.2%）有严重的血管侵犯。雷莫西尤单抗剂量为8mg/kg，每两周静脉注射一次。研究的疗效预测指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 总生存期数据 截止数据截止时，中位总生存期(OS)为7.5个月。 l 在不同治疗线数上，接受二线治疗患者的中位OS与接受三线及后线治疗的患者无显著差异(8.8个月vs 7.3个月，p=0.98）。 l 在肝脏储备方面，Child-Pugh A患者的OS (n = 44)较Child-Pugh B/C患者(n = 35)有更长的生存期(中位OS 10.3个月vs. 6.7个月，p = 0.06)；mALBI 1/2a级患者的OS明显长于mALBI 2b/3级患者(中位OS 13.6个月vs. 6.9个月，p = 0.01) l 为了与REACH-2试验相比较，研究人员还分析了23例基线肝功能Child-Pugh A级并给予雷莫西尤单抗作为二线治疗的患者。该亚组的中位OS为10.3个月，与REACH-2试验的中位OS为8.5个月相当。 l 根据BCLC分期，BCLC B期和C期的OS差异无统计学意义(11.2个月vs 6.9个月，p = 0.17) l 根据AFP水平，基线AFP>1000 ng/mL的OS生存期明显短于基线AFP≤1000 ng/mL(12.8个月vs 7.3个月，p=0.01)。 无进展生存期数据 l 所有患者PFS为3.2个月。二线和三线或后线治疗的PFS之间无显著差异( 3.2 vs 3.2 个月, p=0.38） l mALBI 1/2a和2b/3级患者之间的PFS无显著性差异，二线给予雷莫西尤单抗治疗的Child-Pugh A患者中位PFS为4.4个月。这一结果同样与REACH-2试验的中位PFS(2.8个月)相当。 l BCLC B期和C期、基线AFP≤1000 ng/mL和>1000 ng/mL患者之前的PFS无显著差异。 在纳入的患者中，65例患者接受了至少1次放射学评估，在随访期间，观察到41例患者的放射学进展。根据RECIST 1.1评估的部分缓解（PR）1例，疾病稳定（SD）27例，疾病控制率(DCR)为43.0%。二线治疗与三线或后线治疗的DCR无显著差异。 […]

昨日，默克和卫材共同宣布抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的III期LEAP-002试验失利，作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，尽管患者的OS和PFS有改善的趋势，然而，这些结果并不符合预先指定的统计计划的统计显著性，未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。消息一出，全场哗然，大热“CP”怎会折戟肝癌一线？ 在这之前，让我们先来了解一下这对“CP”的进击之路。在首次获批用于子宫内膜癌后，其在肿瘤领域的探索逐渐扩展至包括肝癌在内的10大癌种，一时间可谓是“风头无两”。为何这次折戟肝癌一线会让大众如此震惊呢？主要还是前期他俩在肝癌领域“撒糖”太过啦！ 基于前期Ib研究的积极数据，“可乐”组合登上JCO杂志，而且在2022 CSCO原发性肝瘤诊疗指南中,也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的III级专家推荐(2B类证据)。根据mRECIST.1.1标准评估显示，所有患者的客观缓解率（ORR）高达46%，其中完全缓解（CR）占11%。中位总生存期（OS）甚至直接逼近2年（22个月），6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。这一结果也使得大家对这一组合抱有巨大期待！ LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的评估uHCC中仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的要长，仑伐替尼单药一线用于晚期肝癌的疗效得到确证。但联合治疗双终点（OS、PFS）均未达到，是否提示着免疫联合在肝癌领域并非无往不利？目前，该研究暂未公布完整数据，预计在后续的医学会议上展示这些数据。 关于本研究中联合治疗的疗效，该联合治疗中所选用的帕博利珠单抗，此前已获批晚期肝癌二线治疗，但其在III期Keynote-240确证性研究中未能达到主要研究终点。但在今年公布的Keynote-394研究结果中，显示亚洲地区患者能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。暂未知是否对该研究的人群亚组进行分析，或许可以期待该联合方案在亚洲患者中的临床数据。 其实，这也不是免疫联合在肝癌一线领域首个失利的III期研究，此前还有COSMIC-312研究，“阿替利珠单抗+卡博替尼”联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上，联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 研究共筛选1283例患者，432例被纳入卡博替尼+阿替利珠单抗组；217例纳入索拉非尼单药组；188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组（n=432）的mOS为15.4个月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼单药组的mOS为15.5个月（96%CI：12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。 值得注意的是，在这项研究中，对患者进行了亚组分析，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益，尤其是在HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 当然成功的研究也有，比如IMbrave150研究，奠定了免疫联合治疗晚期肝癌的基础。而且，在这项研究中同样发现，针对中国亚组患者，OS获益比全球人群获益更多！综合这些研究的数据，在肝癌免疫治疗盛行的当下，不难想到，想要做到精准治疗肝癌，相关研究的病因学基线及亚组分析数据非常值得深入研究，不同亚组得到的数据明显不同，或可为特定人群带来新的治疗选择。 参考资料： Merck and Eisai provide update on phase 3 LEAP-002 trial evaluating Keytruda (pembrolizumab) plus Lenvima (lenvatinib) versus Lenvima monotherapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Merck. August 3, 2022. Accessed August 3, 2022. https://bit.ly/3OWOtOu

失败和挫折总能让人更清醒 2022.08.03 MSD宣布可乐组合用于晚期肝癌一线III期Leap-002研究失败， 相比仑伐替尼，“帕博利珠单抗＋仑伐替尼”（可乐）未能达到OS和PFS终点，虽没能达到预设统计学终点，但有获益趋势。   联想到Keynote-240和Keynote-394，分别为帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线的全球和亚太地区III期研究。 相似的研究，不同的结果，但未影响到适应症，美国适应症最初是基于Keynote-224单臂研究有条件获批的，后续III期Keynote-240虽失败，但专家一致认为是有临床获益的，因此没有撤销适应症，再后来相似的研究Keynote-394成功，统计学显著性也正名了，基于此，中国对应适应症预计年内获批。 既往文章详细为Keynote-224和240做过幻灯，本处不做赘述，只想提一点，也许224当初的失败不能全归功于统计学设计。 肿瘤免疫治疗时代下，Leap-002不是第一个在肝癌一线里吃了鳖的III期，也不是第一个在肝癌一线里失败的“免疫＋TKI“III期。 在这之前，肝癌一线失败III期有Checkmate-459（纳武利单抗单挑索拉非尼）；还有COSMIC-312，“阿替利珠单抗＋卡博替尼“对挑索拉非尼，二打一，赢了PFS，败给OS。 成功的研究有，IMBRAVE-150，奠定“免疫＋抗血管“用于肝癌一线基石地位；HIMALIYA，证实雷管双免优于索拉非尼，度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼；双艾是全球首个宣布”免疫＋TKI“策略成功的组合。 这就很有意思了，结合公众号内既往多篇肝癌文章强调“病因学”于肝癌的重要性免疫治疗时代下，如何精准狙击肝癌，HBV、HCV、非病毒学因素肝癌，不难想到去扒一扒这些研究的病因学基线及亚组分析数据，非预设亚组，分层因素，结果需谨慎解读。 IMBRAVE-150（成功） 病因学：HBV占比49%；HCV占比21%；非病毒占比30% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.51 vs 0.43 vs 0.91； PFS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.47 vs 0.69 vs 0.71； 今年ASCO poster 4069是一项回顾性队列分析，纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC，一线治疗使用“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”（AB）、索拉非尼（S）、仑伐替尼（L），主要终点为OS（AB vs L）,次要终点为OS（AB vs S）。 L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中，L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月，相比AB，L降低29%死亡风险，调整受试者基线后，L可带来更多OS获益，降低35%死亡风险。 NASH/NAFLD病因学HCC中，L组和AB组分别有254例和82例受试者，中位OS分别为21.2个月和12.2个月，相比AB，L降低54%死亡风险，调整受试者基线后，L获益不变，依旧降低54%死亡风险。 非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中，AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认，PSM，倾向性匹配评分，一种消除已知偏倚的方法。 提示非病毒病因学肝癌从“A＋T”治疗中获益有限，相反可能更适合仑伐替尼单药治疗；仑伐替尼虽然非劣于索拉非尼获批上市（REFLECT），同为TKI，但是针对不同病因学肝癌，疗效似乎也不同。 COSMIC-312（失败） 病因学：HBV占比30%，HCV占比28%，非病毒占比42% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV […]

就在几天前，一则抗癌药物降价的新闻把我震撼到了：   7月12日，第七轮国家组织药品集中采购开启，本次采购共纳入61种药品，共有约300家制药企业参与投标。   肝癌一线靶向药仑伐替尼大幅降价引发广泛关注。在此次集采中，先声药业以3.2元/颗（规格4mg）的最低价中标，与集采108元/颗的限价相比大幅下降97%。集采价格实施后，一盒国产仑伐替尼仅需96元。 当然咚咚也同步给大家报道了这则新闻。   药物降价的新闻自然会引发读者们的热议，有的朋友在评论区抖机灵：一颗仑伐替尼还比不上“雪糕刺客‘某薛高’”贵，也有的读者担心药物纳入集采名录后会不会就此消失，买不到了？   对读者们来说，药物降价的好消息确实是件“喜大普奔”的大好事。但对我来说，这则新闻则带来了更大的震撼：要知道就在五六年前，一盒仑伐替尼的售价就高达5-6万元，还需要大费周章远赴香港购药。 就算在2018年仑伐替尼上市以后，最初面世的价格也高达16800元/盒，每盒30粒；再后来，2021年仑伐替尼总算是纳入了国家医保，大幅降价80%，成为了普通患者可以承受的药物。   短短五年间，这个肝癌的“救命药”就实现了超过500倍的价格降幅。“这是最好的时代，也是最坏的时代。”英国文学家狄更斯在他的作品《双城记》中这样写道。   对于癌症患者来说同样如此。药物之于他们，就等同于空气和水。好在我们已经度过了那些最黑暗的时刻，现在，我们正在拥抱抗癌治疗光明的未来。   而那些癌症患者面临最艰深的困难与苦难，就像是一盏盏黑暗中的灯火照亮我们前进。所以我们想借着这篇文章中，给大家讲几个曾经的抗癌故事，让我们的抗癌之路走的更加坚定。   1 癌症岛的故事   北京，海淀，八宝庄。早晨5:00，天色刚刚擦亮的时候，这片自建的平房就已经热闹起来，早餐制作的动静开始了一整天的忙碌。   这片沿着永定河300米，没有街道号牌的胡同连百度地图都没法定位，唯一能确定坐标的，是附近全国顶尖的肿瘤医院。癌症患者的故事，就从这片未命名的胡同开始，从早晨5:00的早餐制作开始。   虽然在闹市区，但这片胡同却在周围的高楼大厦间几乎与世隔绝。3000多平米的自建平房里，挤满了200多个不到15平米的小房间——这里90%租户是全国各地“看病救命”的癌症患者及其家属，而这片胡同，则被称为“癌症岛”。   在“癌症岛”，所有住户都遵循一个共同的主题：治疗。命运的无常与生命的顽强在这个叫“癌症岛”的空间里被放大。在这里，时间是奢侈的，而生活是与疾病赛跑。   北京肿瘤医院旁的”癌症岛”（图片来源于网络）   为了照顾罹患肺癌的老伴，老李来到“癌症岛”已经三个多月了。三周一次的化疗让他们成了这里的常客。老李的时间线早已固定好了： 5:00 起床，为在医院住院的老伴准备早餐； 6:00 带上保温盒里的早饭，骑上共享单车赶往医院，他要在医院开始查房前陪老伴吃完早餐，准备一天的治疗开始； 10:00 买菜做饭，把做好的午饭送到医院，在病房的椅子上小睡一会儿； 14:00 准备晚饭，陪老伴一块吃晚饭，聊聊治病的日常； 21:00 返回住处，上床休息。   在“癌症岛”，大部分住客的日常均是如此。   而大家一块聊天的话题也通常和治疗相关：治疗中血小板太低，应该多吃些红皮花生；化疗导致白细胞降低，鲫鱼汤与牛尾巴炖汤的效果不错；维生素B6和叶酸在治疗中一定不能断，如果治疗带来了皮疹，金银花煮水涂抹能很快痊愈……   高度同质化的生活让日子过的有些麻木，而治疗带来的不适和疗效的好坏是决定心情的唯一标准：化疗带来的副作用众所周知，而即便是选取了最恰当的药物，病情的缓解率也不过40%。   在“癌症岛”，每个人都有自己的故事。转眼一天，又到了早晨5:00，“癌症岛”上的居民们又开始了新一天的生活和憧憬。   2 原料药的故事   “这是一群与死神缠斗的病人，他们正在自己动手配制‘救命药’，哪怕面临触法、中毒甚至死亡的重重风险。”著名的肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙说。 […]

提要： 1.J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 2.J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案 1 J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 ▎临床问题： 频繁使用阿司匹林与降低的卵巢癌发生风险有关，但没有研究全面评估其的效果改变。 来自J Clin Oncol杂志的一项研究利用了来自17项研究的个体水平数据，在总体上及具有其他卵巢癌风险因素的女性亚组中评估频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的关联，结果表明：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关。 ▎研究方案： 研究纳入卵巢癌队列联盟的9项队列研究（n=2600例）和卵巢癌协会联盟的8项病例对照研究（n=5726例），使用Cox回归和逻辑回归来分析频繁使用阿司匹林（≥6天/周）与卵巢癌风险之间的研究特异性关联，并使用随机效应meta分析结合研究特异性评估。研究对个体卵巢癌风险因素（子宫内膜异位症，肥胖，乳腺癌/卵巢癌家族史，未产妇，口服避孕药和输卵管结扎）和风险因素数量（0，1和≥2）定义的亚组进行分析。   ▎主要发现： 1）频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险降低13%（95%CI，6%-20%）有关，在研究设计（P=0.48）或组织类型（P=0.60）上没有显着的异质性。 2）虽然在子宫内膜异位症妇女中没有观察到关联，但在卵巢癌风险因素定义的所有其他亚组中观察到一致的风险降低（相对风险范围为0.79-0.93，所有P异质性＞0.05），包括具有≥2个风险因素的妇女（相对风险，0.81；95%CI，0.73-0.90）。   ▎展望： 这项研究是迄今为止关于阿司匹林使用和卵巢癌的最大规模的研究，它提供的证据表明，无论是否存在大多数其他卵巢癌的风险因素，频繁使用阿司匹林都与较低的卵巢癌风险有关。在具有多种风险因素的妇女中也观察到风险降低，这为频繁使用阿司匹林的化学预防计划可以针对高风险亚群提供了原则性证明。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01900 2 J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案   ▎临床问题： 仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗对经PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合用药治疗后证实疾病进展的黑色素瘤患者的疗效和安全性如何？ 程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或其配体（PD-L1）抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤患者需要有效的治疗。然而，目前尚不清楚仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗在该人群中联合效果。 一项来自J Clin Oncol的研究表明仑伐替尼和帕博利珠单抗可作为该人群的潜在治疗方案。   ▎研究方案： 共有103名患者被纳入并接受治疗。研究随访的中位数为15.3个月。纳入条件为：在最后一剂PD-1/L1抑制剂单独使用或与其他疗法[包括细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂]一起使用后12周内确诊为进展性疾病（PD）的不可切除的III-IV期黑色素瘤患者。患者接受仑伐替尼20mg口服，每日一次；外加≤35剂的帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，直到PD或出现不可接受的毒性，分析由独立的中心根据RECIST 1.1版审查得到的客观缓解率（ORR）。   ▎主要发现： （1）总人群的ORR为21.4%（95%CI，13.9%-30.5%），其中3例（2.9%）完全反应，19例（18.4%）部分反应。中位反应时间为8.3个月（范围为3.2-15.9+个月）。在之前接受抗PD-1加抗CTLA-4治疗的30名PD患者中，ORR为33.3%。 （2）总人群的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.2（95%CI，3.8-7.1）个月和14.0（95%CI，10.8-未达到）个月。 （3）47名（45.6%）患者发生了3-5级治疗相关的不良事件，最常见的是高血压（21.4%）；一名患者死于治疗相关事件（血小板计数减少）。   ▎展望： 仑伐替尼联合帕博利珠单抗对先前PD-1/L1抑制剂治疗中证实PD的晚期黑色素瘤患者，包括抗PD-1加抗CTLA-4治疗的PD患者，提供了具有临床意义的持久反应。安全状况与预期一致。这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为这一高度未满足需求人群的潜在治疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00221

在临床实践中，随着全身药物和联合治疗的数量持续增长，挑战在于确定哪种联合治疗和治疗顺序能在最小毒性的情况下提供最好的结果。越来越多的临床试验旨在研究联合治疗方案，包括联合TKIs和ICIs，局部治疗和全身治疗。乐伐替尼、PD-1 抑制剂和 TACE （LePD1-TACE） 的三联方案可能具有协同的临床获益。因此，研究人员开展了一项真实世界的回顾性数据研究，以评估LePD1-TACE治疗中国uHCC的疗效和安全性。此外，还探讨了与LePD1-TACE治疗疗效相关的预后因素。 研究方法 研究最终入组2019年6月至2021年5月连续接受仑伐替尼+PD-1+TACE（LePD1-TACE）治疗的uHCC (n=114)患者。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为89.5%(102/114)，丙肝抗体阳性率为1.8%(2/ 114)。69例(60.5%)患者被诊断为BCLC C期，42例(36.8%)患者被诊断为BCLC B期，3例(2.6%)患者被诊断为BCLC A期。Child-Pugh A型占多数(n = 111, 97.4%)， Child-Pugh B型3例(2.6%)。 根据TACE术后肝功能恢复情况及患者一般情况，在第一次TACE治疗后3 ~5天同时给予仑伐替尼和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗200mg, 特瑞普利单抗240mg，信迪利单抗200mg或替雷利珠单抗200mg；每3周静脉注射一次）。疗效评估指标包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。 研究结果 截至2021年11月9日，中位随访时间为10.6个月(95%CI: 8.5 12.8)。中位PFS为10.4个月(95% CI: 6.6 12.4)，中位OS为18.0个月(95% CI: 14.1未达到)。 根据mRECIST标准，9例(7.9%)患者达到CR，70例(61.4%)患者达到PR，13例(11.4%)患者SD，22例(19.3%)患者PD。最佳ORR和DCR分别为69.3% (n = 79)和80.7% (n = 92)。 研究人员还分析了从基线到第一次临床评估的肿瘤反应和标志物的早期变化。早期肿瘤反应(CR+PR vs SD+PD)为65.8% (n=75) vs. 34.2% (n=39)。早期AFP和DCP反应率分别为76.2%(64/84)和62.7% (64/102)。 本研究未发生治疗相关死亡。大多数患者可能会出现轻微的治疗相关不良反应(TRAEs)，如恶心、发热、腹痛、短暂性ALT和AST升高，不需要任何特殊治疗。大多数患者在1周内好转。 与总生存期和疾病进展相关的因素 考虑到肿瘤数量、NLR和早期肿瘤反应是LePD1-TACE治疗后OS和PFS的独立预测因素，研究人员进一步分析了各分组的治疗结果： 肿瘤数目<3患者的中位OS和PFS高于肿瘤数目≥3患者(25.1个月 vs 14.1个月，P = 0.012；16.4个月 vs 6.6个月，P=0.007)； NLR≤2.165的患者中位OS和PFS高于NLR>2.165组(未达到 […]

病友 肺癌肝转移（原发灶活检基因EGFR 20ins），联合卡博替尼肺部病灶控制很好，但是肝转移灶进展，可以换成联合仑伐替尼吗？ 最近碰见一个老生常谈的问题，为啥老生常谈的还要再谈呢？因为不断有新患者上网求助，总不能要求刚刚接触肺癌治疗的朋友就直接具有极高的知识储备量，能够理清病因、病理、基因还有药理。所以，这次面对这个问题，今天来完整梳理一下：转移灶可以根据病灶所在位置选药吗？对此，我要说三句话：大部分不合规矩；少部分有点合理；每种情况要具体分析。 1 根据转移灶的位置选药，可能大部分不合规矩，为什么呢？ 转移灶的病理性质源于原发灶，就如这位提出问题的朋友，肺癌肝转移，原发灶是肺癌，肝转移灶不是肝癌（习惯上说的“肝癌”是肝原发癌），而仑伐替尼批准适应症有肝原发癌，（暂时）没有批准用于肺癌，所以，如果肺癌无论是否转移到肝，用仑伐替尼都不合规矩。言及此处，熟悉笔者的朋友都知道我会说“但是”，因为我本来是个“不守规矩”的人，但是，我的“规（药）矩（理）”和上文说的“批准适应症”的规矩不一样，接下来，我们说一说从药物作用原理上，为什么根据转移灶位置选靶向药不合“规（药）矩（理）”。靶向药，顾名思义，针对细胞某个调控细胞生长发育的基因产物具有针对性的药物。根据转移灶位置的原发癌适应症选择靶向药，首先就违背了靶向药的选择基本原理——根据变异的驱动基因选择靶向药。抛开这位朋友的极端特殊情况（EGFR 20ins），如果有针对性靶向药可选，是基因变异重要，还是病灶位置重要呢？大家在病友群交流的时候或多或少会看到“脑转移的靶向药”这类字眼，这个不合理性我会在以后的文章详细介绍，当前我们要说这是基于某基因变异前提下、用药针对此基因产物范围内的局部可能存在适用性（例如EGFR敏感型突变，脑转移会有人推荐一款未上市的药物AZD3759），而没有这两个先决条件（下图），根据转移灶位置选择对于位置的原发癌获批的靶向药，绝大多数绝不合理。 2 遇上某些情况，又会出现少部分有点合理，这怎么理解呢？ 其实，我们看到这位朋友之前选择的卡博替尼（国内还未上市，卡博替尼是中文暂译名，外文通用名Cabozantinib，编号XL184，大家习惯称184）也不合规矩，但是合理。目前EGFR 20ins的专用靶向药继发耐药之后没有完善的耐药机理研究结论，不可能根据高频继发耐药基因选择“押宝”某个针对性的靶向药，所以，此刻无论是原有药物不变或减量的基础上，选择联合专用小分子抗血管靶向药安罗替尼、阿帕替尼，还是选择多靶点含抗血管作用的靶向药卡博替尼、仑伐替尼，都是有肿瘤耐药机制和药物机理方面的合理性的。因此，抛开所谓的刻板的规矩，在和自己的主管医生达成默契的前提下，适时选择自用合理不合规的超范围用药，就从求生角度来说，绝不应该被过度限制。如果真心帮助这类朋友，要做的是提醒相关药物的禁忌、风险还有可能出现副作用，以及不要在主管医生完全不知情的情况下冒险用药。 3 落实到个体情况，合理与不合理，怎么具体分析呢？ （1）靶向药选药第一原则，靶点 前文已经说过，这里不再赘述，只提醒大家，注意驱动基因的变异类型，不是所有驱动基因的变异类型都是可选靶向药的。 （2）分析耐药基因与异质性问题 就本文开头这位朋友的问题来说，耐药基因我们无从得知的情况下，只能说选择了卡博替尼是合理的，但是肺部病灶与肝转移灶产生了对同一个药物不同的疗效反应，即肿瘤异质性明显，龙生九子各不相同的情况出现了——这点和之前说的根据原发灶性质选药不同，不要感觉互相矛盾，继承驱动基因是普遍现象，出现转移灶的异质性是个别现象——因此，积极选择调整方案，或许是出路，但是这个“卡博替尼换成仑伐替尼”的选择并不合理，原因在两个药物的靶点上。（下图） （3）比对基因位点 两个药物作为同等级别的强效小分子抗血管药，对调的意义不大，我们重点看其他靶点。卡博替尼拥有EGFR突变继发耐药后的常见靶点MET，是MET的II型抑制剂，而仑伐替尼只有肺癌的罕见靶点RET融合，FGFR和KIT能否作为肺癌的驱动基因尚有争议。因此，我们可以说这位朋友更换仑伐替尼不合规矩，可惜我们不在乎，换了之后有效率绝不为零，也没有争议。但是这个更换从药物机理上推算有效率并不高也是事实，甚至肺部病灶如果是因为MET靶点获益也可能因为换药失去，这个才是“选择不合理”的根源所在。 4 分享一些实用信息 以上是理论分析、推演的内容，如果对于一些朋友理解有些困难，下面总结几条相对实用的经验，大家在遇上类似情况的时候，可能在与医生讨论的时候派上用场，但是如果与医嘱意见不一致，切记不要轻易脱离医生的监护之下尝试。 如认同以下内容，确实想要尝试，又无法和主管医生达成一致，可以争取专家会诊，获得评判。 01 预防脑转移，可以在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也是一些“不标准”、“易误导”说法中的所谓的“脑转移专用药”。 02 治疗脑膜转移，同上，在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也可以在某些药物的安全范围内考虑加量，当然，有脑脊液基因检测针对性选药更好。 03 治疗较小的脑实质转移灶（＜1cm），在排除禁忌之后可以尝试添加贝伐珠单抗，但是不适合选择小分子抗血管靶向药。 04 其他位置进展较快且基因状况不明或基因检测结果没有查到耐药原因，可以尝试排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向药。 05 治疗中的骨转移进展，绝不是添加了双膦酸盐或者地舒单抗就可以万事大吉了，还是需要调整抗肿瘤药物或射线的杀伤。 06 伴有胸腔积液的胸膜转移进展，可能因为血供问题造成口服、静脉药物难以在肿瘤环境里到达有效浓度，局部灌注药物是不错的选择。 希望大家在调整治疗方案的时候，在掌握更多基因与药物知识的情况下，都能积极与医生多沟通，选择合理的方案，不要模仿极端个例。

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕。近日，ASCO官网发布了相关摘要，今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布（摘要号4006） BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性，但治疗选择有限。在BTC中，HER2阳性率为5-20%。T-DXd（DS-8201）是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外，在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼， 针对非病毒性肝癌患者谁更优？（摘要号：4069） 最近，一些证据表明，无病毒感染性肝细胞癌（HCC）患者可能对免疫治疗反应较慢，对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据，纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（AB）、569例接受仑伐替尼（L）和210例接受索拉非尼（S）作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS；次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中，接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月（95%CI：15.8-43.8），接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI：11.1-16.8）（HR 0.71；p=0.1028），在伴有NASH / NAFLD的人群中，254名患者接受L治疗，82名患者接受AB治疗，接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月（95%CI：18.4-30.6），接受AB治疗的患者为12.2个月（95%CI：10.0-16.8）（HR 0.46；p=0.0181）。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示，与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼的生存获益明显，特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 （摘要号：4072） 截至2020年2月，纳入249名患者，235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗，其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明，替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗（SBRT） 联合信迪利单抗征战晚期肝癌， ORR高达96%（摘要号：4071） […]

越来越多的证据表明，针对PD-1通路的免疫治疗在胆道肿瘤（BTC）患者中有潜在的作用。而随着度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期肝癌的III期临床获得了积极结果后，关于免疫联合的试验也在胆道肿瘤中火热开展。既往有研究显示，抗PD-1治疗联合抗血管生成和局部治疗可增强内源性免疫应答。仑伐替尼加抗PD-1抗体与局部治疗在实体肿瘤中显示出了强大的抗肿瘤活性。然而，这一联合疗法晚期胆道癌(BTC)的有效性和安全性尚不清楚。 研究人员进行了一项回顾性研究，以评估仑伐替尼+特瑞普利单抗联合或部联合立体定向治疗晚期胆道癌患者的有效性和安全性。55例晚期BTC患者符合资格标准。37例(67.3%)患者为肝内胆管癌（ICC），8例(14.5%)为肝外胆管癌（ECC），10例(18.2%)为胆囊癌（GBC）。所有患者都接受了≥1线的抗肿瘤治疗。 31例患者接受了仑伐替尼+特瑞普利单抗+立体定向治疗（放疗，HAIC, TACE或RFA），24例患者接受了免疫联合治疗。研究终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和安全性。 本研究中位随访时间为21.1个月(IQR, 14.5-26.4)。联合立体定向治疗组的中位PFS为9.6个月(95% CI: 4.7-14.5)，而仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗组的中位PFS为4.6个月(95% CI: 2.5-6.6) (HR 0.50；p=0.035）；中位OS分别为13.7个月(95% CI: 9.4-17.9)和9.2个月(95% CI: 7.9-10.4) (HR 0.45；p=0.023）。 仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组的ORR为25% (6/24;95% CI: 6.3 ~ 43.7)，DCR为75% (18/24;95% CI: 56.3-93.7)。而在联合立体定向治疗组中，ORR为35.5% (11/31;95% CI: 17.6-53.3)，DCR为87.1% (27/30;95% CI:74.6-99.6)。 值得注意的是，在两个队列中，4例患者在接受治疗后达到部分缓解（PR）并进行手术，其中3例患者在联合立体定向治疗组，1例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组。 共有28份样本可评估PD-L1的表达，PD-L1阳性(≥1%)的患者占29.1%。PD-L1阳性表达阳性的亚组PFS高于PD-L1阴性的亚组(14.7 vs. 5.9个月，P=0.007)。在OS、ORR、DCR中，PD-L1表达阳性的亚组与PD-L1表达阴性的亚组无明显差异。 安全性方面，最常见的不良反应（AE）是ALT或AST升高(74.5%)，其次是疲劳(72.7%)。最常见的3-4级AE是胆红素水平升高(12.7%)。 总结 接受全身抗肿瘤治疗的晚期BTC患者治疗选择有限，整体预后较差，需要新的有效治疗策略，尤其是对于化疗后病情恶化的患者，后续的治疗选择是有限的。在这项回顾性研究中，尽管所有晚期BTC患者都接受了一种或多种全身抗肿瘤治疗，但研究结果表明，添加立体定向治疗可能导致更长的OS和PFS。预先确定的亚组分析显示，在PD-L1阳性患者中，添加立体定向治疗的mPFS明显更好(9.6个月vs. 4.6个月，p = 0.035)。 与免疫联合治疗组相比，添加立体定向治疗患者的mOS更长(13.7个月vs. 9.2个月，p = 0.023)，表明立体定向治疗有改善长期生存的潜力。添加立体定向治疗的ORR和DCR也更好(ORR: 35.5% vs. 25%， DCR: 87.1% vs. 75%)。另外，3例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合局部治疗后接受手术治疗。结果表明，仑伐替尼联合抗PD-1抗体和局部治疗是一种可能的转化治疗，可以成功地将不可切除的BTC转化为可切除的状态，并有提高长期生存的潜力。 总的来说，立体定向治疗和仑伐替尼+特瑞普利单抗具有抗肿瘤活性。立体定向治疗对于曾经治疗过的晚期BTC患者是一个很有前途的选择，这种治疗可能会在抗肿瘤活性方面提供显著的临床相关改善，并有可能提高曾经治疗过的晚期BTC患者的长期生存。同时，一部分患者可能获得临床收益，有机会转行手术，可以通过免疫联合立体定向治疗实现无瘤生存。PD-L1表达的回顾性分析显示，PD-L1表达与临床疗效的改善相关。但作为回顾性研究，存在一定的局限性，需要在设计良好的临床试验中评估其确切的疗效和安全性。 参考资料： Lenvatinib plus toripalimab […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼（“可乐”组合）。   但是近年，“可乐”在肺癌里错失OS终点，同样在尿路上皮癌（UC）中也没能显示出生存获益。是如今的辉煌不再，还是暂入低谷？该如何优化“可乐”方案，重现辉煌？期待未来更多的表现。 可乐组合的由来 帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体，由默沙东公司开发。 仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为”靶向神药”，且具有免疫调节活性。 所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。 披荆斩棘，十大癌种疯狂覆盖 子宫内膜癌 ： “可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城 2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。 胃癌： 可乐组合后线治疗胃癌 DCR近50%，疗效坚挺！ 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 胆道癌 可乐组合二线治疗胆道肿瘤 DCR达68%！ 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！ 肝癌： 可乐组合一线治疗肝细胞癌 中位OS长达22个月 2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。 黑色素瘤： 可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者 OS长达1年多！ 在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = […]

近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。   2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg）   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   用药注意事项：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg）   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g）   适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。   用药注意事项：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]

肝癌恶性程度和致死率较高，常被称为“癌中之王”。免疫治疗的问世为肝癌患者带来了曙光，与化疗和靶向治疗不同，免疫治疗以细胞为靶点，可增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗客观缓解率（ORR），在肝癌系统治疗中发挥重要价值。2021年9月，全球首个且目前唯一一个针对亚洲肝癌患者二线治疗的III期研究KEYNOTE-394正式官宣获得阳性结果。近期，AACR 2022年会公布了一项纳入KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的荟萃分析结果[1]。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授基于该荟萃分析结果进行了深入解读和分享。 荟萃分析提示帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌可带来生存获益 陈敏山教授谈道：“中国作为一个肝癌大国，肝癌患者约占全球的45%～50%，因此临床上也非常关注免疫治疗药物在肝癌中的疗效。为了更加精确地评估帕博利珠单抗对经治晚期肝癌患者的疗效，AACR公布的这项荟萃合并分析了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究。 KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、III期临床试验，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者。研究共入组453例患者，随机接受帕博利珠单抗（每三周一次静脉输注，最多35个周期）和最佳支持治疗，或安慰剂和最佳支持治疗。 KEYNOTE-240研究是一项随机、安慰剂对照、III期研究，评估先前接受索拉非尼治疗复发的晚期肝细胞癌患者应用帕博利珠单抗与最佳支持治疗的疗效与安全性。将符合条件的413例患者按2:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，每3周为一个周期，最多治疗35个周期或直至确认进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，总体人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为14.2个月vs12.5个月，HR值0.79，死亡风险降低21%，ORR分别为15.4% vs 2.8%。 在既往接受过索拉非尼治疗的人群中，中位OS分别为14.2个月vs12.5个月，HR为0.78，死亡风险降低22%。ORR分别为15.6%vs2.9%。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、ECOG PS评分、地域来源、大血管侵犯和甲胎蛋白（AFP）水平如何，帕博利珠单抗组均有OS、PFS和ORR的获益。基于此荟萃分析，帕博利珠单抗将有望尽快获得美国FDA 肝癌二线适应症的完全批准。同时，基于KEYNOTE-394结果，默沙东中国也已向CDE递交了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的审批，期待早日获批。也期待未来帕博利珠单抗在联合治疗中可以带来更多的惊喜，进一步延长肝癌患者的生存。” 中国人群研究数据指导国内肝癌人群用药，帕博利珠单抗助力国内患者延长生存 陈敏山教授分享道：“中国的肝癌患者病因多为乙肝病毒感染，与日本和欧美的肝癌患者存在差异。其次，大多数患者在初诊时已经处于中晚期。目前国内提倡基于中国人群的临床数据来评估药物的疗效和安全性，KEYNOTE-394研究则是基于亚洲人群特别是中国人群的临床试验，最终结果KEYNOTE-240研究也纳入了一部分亚洲患者，因此这项荟萃分析针对中国肝癌患者存在较大的临床指导意义。 KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗作为目前全球首个且唯一一个单药用于晚期肝癌达到III期研究OS、PFS、ORR三大研究终点均为阳性的PD-1抑制剂，第一次强有力地证明了帕博利珠单抗单药用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌疗效具有疗效优势。KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗组2年OS率达到了34.3%，相比安慰剂组24.9%提升显著，让我们看到了晚期肝癌长期生存的希望。 虽然此次荟萃分析进一步夯实了帕博利珠单抗单药对晚期肝癌有效的证据，但对于目前的临床应用而言，免疫单药还存在其局限性，联合依然是带来更大临床获益的主流方案。对于免疫单药，要选择合适的人群。除了一线治疗进展的患者以外，部分不耐受靶向药物的患者可以考虑采用帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗单药安全性相对较为可控，对肝功能损害较小，有利于提高患者的依从性，带来长期的生存获益。” 帕博利珠单抗联合仑伐替尼获得临床实践广泛认可 陈敏山教授指出：“过去肝癌的药物匮乏，往往面临着‘无药可用’的困境，而如今新药不断涌出的时代，临床医生则需要针对不同的患者进行个体化的药物选择。首先，我们在进行临床药物选择的时候需要考虑药物的疗效。其次需要考虑药物的可及性，患者是否可以承担得起治疗的费用。随后我们需要考虑药物的安全性，药物的副作用可控也有利于提高患者的依从性，降低因治疗带来的死亡风险。 在临床的联合用药方面，近两年“武器”逐步丰富。当前已获批的方案有贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的AT组合，以及贝伐珠单抗联合信迪利单抗的双达组合。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前临床上常用的帕博利珠单抗联合仑伐替尼在真实世界中无论是疗效或是安全性均较为良好。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐”组合作为目前唯一的两个单药都获得III期阳性结果的联合方案备受瞩目，我们期待“可乐”组合早日获批国内晚期肝癌一线治疗适应症。” 免疫联合治疗成为晚期肝癌诊疗大趋势 陈敏山教授分享道：“目前以免疫治疗为基础的联合用药是当前的研究热点，化疗联合靶向药物是最早在肝癌中探索联合用药的方案，但是疗效并不尽如人意。PD-1单抗出现以后，我们观察到其与靶向药物的联合具有显著的疗效优势，PD-1单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）也取得了显著的疗效。因此，免疫治疗目前无论是单药或是联合用药均为晚期肝癌带来了疗效突破。 目前免疫治疗已经不仅局限于单药治疗，双免联合也是目前肝癌领域探索的热点之一，但是从现阶段的疗效数据来看，并没有与目前的治疗方案拉开较大的差距，后续仍需要继续探索能带来进一步疗效突破的联合治疗方案。” 肝癌诊疗，早诊早治是关键 陈敏山教授谈道：“肝癌诊疗的关键还是在于早诊早治，‘全国肿瘤防治宣传周’近期正式落幕，我们针对肝癌的早诊早治也进行了相关的宣传。国内肝癌患者大部分初诊时已到晚期，这是由于患者疏于体检和筛查，许多患者为乙肝病毒感染者，属于肝癌高危人群，这类患者更应注意早期筛查，部分农村地区的乙肝感染者甚至没有进行相关的乙肝病毒筛查。我国存在约8600万乙肝人群，但是真正做到早筛早诊的患者却是极少数。 因此，我们建议新生儿需要接种乙肝疫苗，这对于降低肝癌风险具有较大的意义。除了乙肝以外，其他的肝癌风险因素也同时存在，这也提示我们，早期筛查、诊断十分关键。早期诊断的患者不仅可以大大降低诊疗所需的经济成本，而且疗效相对晚期也大大提高。” 专家简介   陈敏山 教授 中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任 中山大学肝癌研究所所长 中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员 广东省医学会肝癌分会前任主任委员 广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员 2013～2016年中国名医百强榜 2014年首届“中山大学名医” 2015年、2018年岭南名医 2017年首届“广东好医生”奖 2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项 中华医学会 外科学分会 肝脏外科学组委员 中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员 中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员 专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。　   参考文献： [1]R.S.Finn,K.Gu,X.Chen,et […]

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。 所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！   重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。   甚至部分小号拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就是耍流氓了。   打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 有肝癌一线适应症的方案一起比价格 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，目前性价比最高。   将国家药监局认可的肝癌一线治疗方案之间，比较价格高低，更为客观。 基于严格的III期研究结果审核认证后，获批肝癌一线国家药监局适应症的方案之间，比较价格才有意义。目前，肝细胞癌获批一线适应症的产品是： 1. 信迪利单抗+贝伐珠单抗 2. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 3. 仑伐替尼 4. 索拉非尼 5. 多纳非尼 其他PD-1抑制剂，无论是卡瑞利珠单抗，还是替雷利珠单抗，特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，没有获批的就没有资格在本轮比较价格。 获批PD-X抑制剂一线适应症的方案中，仅信迪利单抗+贝伐珠单抗获得一线医保纳入报销。 从价格角度，信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2021年晚期肝癌一线医保目录，医保报销后信迪利单抗自付费用仅680元/周期，1.1万/年。   所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，信迪利单抗+贝伐珠单抗性价比最高。 VS 索拉非尼 一线治疗方案 年治疗费用 报销后自费 （按70%报销 ） 优于索拉非尼 阿替利珠单抗 (自费) 31.3 万元 18.6万元 贝伐珠单抗 (医保) 优于索拉非尼 信迪利单抗 (医保) 21.8 万元 6.6 万元 贝伐珠单抗 (医保)     优于索拉非尼 多纳非尼 （医保） 9.33 万元 2.79 万元       =索拉非尼 […]

肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率都很高的疾病之一，仅中国每年就报告39.3万例新发肝癌病例和36.9万例肝癌相关死亡病例，占所有病例的50%以上根据世界卫生组织。经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中晚期 HCC 常用的治疗方法 。然而，晚期 HCC 患者的肝功能和肿瘤负荷以及 TACE 治疗的效果存在很大差异。因此，对于晚期HCC，由于血管侵犯和远处转移等问题，单独TACE不足以达到令人满意的疗效，因此需要建立联合治疗。 随著CheckMate 040、KEYnote-240、Keynote-224、SHR-1210 等研究进展，PD- 1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐为晚期HCC的二线治疗. 对于晚期 HCC 的一线治疗，虽然 Checkmate 459 未能达到其终点，但与索拉非尼相比，它表现出更好的耐受性、更高的反应率和临床显著的 OS 改善。尽管 ICI 单药治疗的 ORR 较低，但其与 TACE 的联合使用具有坚实的理论基础。 近日，一篇关于比较单药治疗与序贯免疫检查点抑制剂（ICI）程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其联合多靶点药物索拉非尼在经导管动脉化疗栓塞术后的疗效和安全性的研究论文，就引起了大家广泛关注！ 研究主要观察其缓解率（ORR）、总缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件。 试验共筛选了 66 名在 TACE 作为晚期 HCC 初始治疗后接受 PD-1-索拉非尼 (n = 25) 或 PD-1 单药治疗 (n = 41) 的患者。所有 66 例患者在 TACE 后均接受序贯 PD1 单抗治疗，即卡瑞利珠单抗（n = 42）、信迪利单抗（n = […]

世界人口中约有3.6%（超过2.48亿人）长期感染乙型肝炎病毒（HBV）。HBV患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中，HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%，这一比例在中国肝癌患者中更多，约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢？ 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。 在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。 关于TTP，用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP（HR 0.49；95%CI 0.29-0.82，对数秩测试p = 0.018）。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月（95%CI 2.8-7.5个月），而索拉非尼治疗的患者为2.5个月（95%CI 2.0-2.9个月）。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。 总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案： 死亡风险降低超40%，安全可耐受 众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。 因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; […]

近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]