文章来源：健识局 很多企业到医院“接单”，拿到“病人”后，转给有检测能力的机构 文丨大卫 “院外肿瘤基因检测的监管太难了，商人们钻漏洞的能力太强了。”在某市卫健委工作的郑心向健识局感慨。 当下，基因检测在很多肿瘤诊疗中被视为必要程序。然而，对于这样一个新生事物，各地、各院却有着大量“隐秘的角落”。 例如，即使医院经过招标采购，接入了第三方肿瘤基因检测服务，部分医生或科室还是会与非中标机构开展合作。 除了可能的利益交换，这也与基因检测的特殊性存在一定关联。郑心曾经在三甲医院当医生，也曾接诊过大量需要做基因检测的肿瘤患者。过往的实践告诉他：即使招标采购，中标机构可能也无法满足临床的实际诊疗需求。 受限于技术、人才和市场需求，每个基因检测公司的检测业务不尽相同。单独一家，很难在覆盖所有类型检测的同时，还能保证很高的检测水平。也就是说，正规中标机构满足不了院内需求的情况时有发生，医生与其它非中标机构合作就有了理由。 现实之下，自然就有漏洞可钻。一家基因检测机构的工作人员曾对健识局表示：医院本身也知道，这种情况没法监管。 这种严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下，回扣自然成为促销手段。有业内人士向健识局爆料，基因检测的回扣比例在10%-50%不等。 当肿瘤诊疗发展到今天，患者是否需要基因检测已不太有争议，需要引起重视的是：如何合规合法地开展？ 检测机构丛生，医保并不买账 2020年，农工党海南省委员会向海南人民政府递交了一份提案，建议将肺癌和乳腺癌靶向治疗相关基因检测费用列入省医保范围。 提案的初衷，是想节约医疗费。由于基因检测费用居高不下，而肿瘤靶向药物纳入医保后价格又很低，一些患者为了省检测费，或者出于“死马当活马医”的心态，选择了不做基因检测而盲吃靶向药。浪费医疗资源的同时，还贻误治疗时机。 海南省大部分三甲医院没有做基因检测的能力，必须要外送检测。提案称，海南省50多家基因检测机构大部分相关检测资质不齐，外送检测质量难以保障。 对此，海南省医保局在回复中表示：要综合考虑医保基金承受能力、参保人负担水平等因素，适时将基因检测项目纳入医保支付范围。 海南现象在全国十分普遍。健识局获悉，除北京外，全国其他省份都没有将基因检测纳入医保。 企查查数据显示，自2017年以来，全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上，2020年新注册企业1591家。全行业48%的企业注册资本高于500万。 基因检测的风潮从2015年左右兴起。这一年，中国药审制度改革，大量进口癌症新药开始快速进入中国市场，基因检测需求随之增长。2016年，全国新注册基因检测企业首次突破1000家，2018达到最高峰期，近两年有所降低。 这么多检测机构，自然不是都具备真正的检测能力。很多企业其实只负责“拿单”，从医生或院方手上拿到病人，再转给有检测能力的机构。 一家基因检测企业告诉健识局：他们甚至接过行业头部企业的单子，对方来不及测。更多的时候，他们是接一些中小机构的业务，业内称为“渠道客源”。 这样复杂的格局，使得基因检测行业鱼龙混杂：和医生私下合作的检测机构可能并没有检测能力，只是凭借商业贿赂换取了医生的推荐。 和所有诊疗方式一样，“贿赂之门”一旦开启，滥用在所难免。 核心需求人群不多，监管难度却很大 基因检测是否是必要手段？对此，行业里也有分歧。 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥主任曾表示：只有部分肿瘤病人必须做基因检测。其它肿瘤患者做基因检测是盲目的，因为一些肿瘤没有发现明确的靶点，患者需要做手术和标准的常规治疗，没有必要把钱浪费在昂贵的基因检测上。 还有一些病种，即便做了基因检测、确定了靶点，但囿于新药研发进展有限，依然无药可治。 […]
作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药，这极大地影响了靶向药的适用范围，使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因，研发作用于这个基因的靶向药，这个难题不久迎刃而解了吗？ 其实，科学家们已经找出很多广泛存在的靶点，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内，但由于其独特的生物特性，使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重，在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物，因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而，值得庆幸的是，这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初，约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法，并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因，RAS突变蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶，是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物，将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强，但只能作用于单一抗原表位。为此，科学家们研制出了双特异性抗体，它可以同时与两种特异性抗原结合，相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白，它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了，RAS和p53突变蛋白虽位于胞内，但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原（HLA）蛋白构成复合体，并且在细胞表面呈现，而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接，另一端激活T细胞，就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力，终于找出一种双特异性抗体“diabody”，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性，还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段，还有诸如稳定性较差，在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。 参考文献： [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]
随着抗癌靶向药的上市和纳入医保，肿瘤基因检测越来越火热。可很多人还是不知道是否应该做乳腺癌基因检测，做了之后该怎么办。 乳腺癌常见的基因检测有哪些？ 目前已知的乳腺癌风险基因达180余种，最著名的是BRCA1和BRCA2，占乳腺癌患者的15%，据研究报道，中国人群携带BRCA1和BRCA2突变携带者在79岁患乳腺癌的风险均高于35%[1]。 这两个基因在我们每个人身体中都会表达，它们属于抑癌基因。发生突变后，会导致正常细胞组织的功能紊乱，引发癌症。 此外，其他主要的风险基因还有TP53、CDH1、PTEN、CHEK2、ATM等。 目前公认的乳腺癌基因检测有美国开发的21基因检测（Oncotype DX）和欧洲开发的70基因检测（MammaPrint）。 21基因检测主要针对雌激素受体（ER）阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。包括16个肿瘤基因和5个参考基因。 70基因检测针对淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者。 8个基因与乳腺癌紧密相关 2021年1月份发表在新英格兰杂志的两项研究[2, 3]确立了与乳腺癌相关的关键风险基因。 剑桥大学的研究对乳腺癌相关的34个潜在风险基因进行了检测。研究了欧洲和亚洲共25个国家的11.3万名女性，其中女性乳腺癌患者约6万人，健康对照女性约5.3万人。 研究表明ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的截短变异与乳腺癌整体风险相关。BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D基因的截短变异与ER阴性癌症风险增加有关。 而Mayo Clinic团队对28个癌症易感基因的遗传性致病变异进行了评估，对每个基因的致病变异与乳腺癌风险之间的关联做了深入研究。研究人群包括约3.2万名乳腺癌女性患者和3.2万名健康对照女性。 最终确定了12个基因的致病变异与乳腺癌风险相关，其中BRCA1和BRCA2基因的致病变异会引起乳腺癌高风险。 两项研究中8个基因BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM和CHEK2都被确定为与乳腺癌风险显著关联的基因。而其他风险基因并不增加患病风险。 这两项研究有助于我们了解与乳腺癌风险增加相关的关键基因，并对乳腺癌基因检测做出更合理的选择。 乳腺癌检测，基因越多越好？ 乳腺癌风险基因100多种，并不是检测的基因越多越好。选择做哪些检测要根据临床效力进行判断。 虽然很多基因与乳腺癌有关联，但有些在患者中有较高的解释度，例如BRCA1和BRCA2。还有一些基因在乳腺癌患者中很少检出，且基因突变的致病性尚不明确，缺乏临床有效性。 如果检测出意义不明的变异，不仅无法解释病因，还会给患者和医生造成困扰。此外，肿瘤基因检测跟药物靶点相联系。 除了临床有效性，我们还要考虑临床有用性。 有些基因的突变位点虽然与乳腺癌关联密切，但目前缺乏有效的治疗手段，当基因检测产品覆盖足够靶点基因后，再增加基因未必能提供更多的靶向药指导。 因此，要根据实际需要，从临床有效性、临床有用性以及患者的自身情况考虑。 哪些人需做乳腺癌基因检测？ 美国在2019年发布的最新指南指出，需要根据以下3点来选择是否做基因检测。 自己曾经患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 家族中有人患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 祖辈有携带BRCA1或BRCA2基因突变。 如果存在以上情况，要及时与医生沟通，由医生进行家族风险评估。如果评估结果提示高风险，应咨询专业的遗传咨询师，根据咨询结果决定是否做基因检测。 如果自己没有患过上述癌症，也没有家族史，祖辈也没有检出过BRCA1或BRCA2基因突变，就不需要做BRCA基因检测。 参考文献 1. 中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会, et al., 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版). 中国癌症杂志, 2018. 28(10): p. 787-800. 2. Dorling, L., et al., Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More […]
这件事情便是远离烟草，不论是一手还是二手烟。 烟草里吸出的癌症：小细胞肺癌 吸烟有害健康——这已经是老生常谈了——吸烟会增加包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的风险，可谓是国民健康头号杀手。不过，在众多疾病里，和吸烟关系最密切的莫过于肺癌，特别是其中一种亚型——小细胞肺癌，几乎所有的患者都有吸烟史。 来源: Getty Images 烟草的致癌性甚至可以从小细胞肺癌患者肿瘤细胞里的DNA上直接观察到。烟草会改变细胞的DNA——使得C:G碱基对突变成A:T——累计的大量突变最终促进了细胞的癌变。小细胞肺癌的基因突变率在各种癌症中是数一数二的。 极少数的小细胞肺癌患者没有吸烟史或二手烟暴露史，这种可能和空气污染或者吸入氡气(一种无色无味的存在于土壤和建筑材料里的放射性气体，在美国一些地区比较严重)有关。 小细胞肺癌：生长快、转移早、预后差 小细胞肺癌虽然只占肺癌的15%，但是它生长迅速、转移较早、预后较差，是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌还可进一步分为两类：单纯型和复合型。顾名思义，复合型里不仅有小细胞肺癌，还混合了非小细胞肺癌的成分，复合型约占小细胞肺癌的20%。复合型和单纯性的小细胞肺癌对化疗的反应和生存期差别不大。 超过90%的小细胞肺癌患者在确诊时就是中晚期了，并且其中大部分已经出现转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑、肝脏、肾上腺和骨头。小细胞肺癌的脑转移很常见。10%的患者在确诊时就出现了脑转移，40-50%的患者里肿瘤在后期也会转移到脑部。小细胞肺癌细胞喜欢在体内游走，因此在血液里也能检出较多的循环肿瘤细胞。比较多的循环肿瘤细胞往往暗示着较差的预后。 小细胞肺癌的常见转移部位 小细胞肺癌的预后整体不太乐观。多数患者的生存期不到两年。比起非小细胞肺癌，同样的分期，小细胞肺癌的的预后要更糟糕。 小细胞肺癌患者的生存率 小细胞肺癌需要做基因检测吗？ 小细胞肺癌的基因组变异和重组很多，主要是抑癌基因TP53和RB1的突变。小细胞肺癌很少有致癌基因的突变。这就导致这种癌症没有什么靶向药能用——目前的靶向药大都是针对致癌基因突变的，比如非小细胞肺癌里的EGFR和ALK等突变，还没有针对抑癌基因的上市靶向药。 所以，一般来讲，小细胞肺癌做基因检测没什么用，不必浪费钱。其实不用基因检测我们就能知道小细胞肺癌的基因组长什么样：密布整个基因组的、由烟草致癌物引起的C:G->A:T突变。 不过，有极少数的两种情况，做基因检测还是有一定参考价值的。 复合型的小细胞肺癌如果混的非小细胞肺癌成分是腺癌的话，推荐做EGFR和ALK等相关基因检测。相关的靶向药至少能够对付其中的非小细胞肺癌的成分。 如果患者没有抽烟史(极其罕见)，也推荐做一下基因检测，因为这种情况下引起癌症的不是烟草，可能是其他的因素，如果能找到致癌突变，就能帮助后续的治疗。 治疗 少数的早期小细胞肺癌(T1-2N0-1M0, 一期)，可以选择手术、立体定向放射疗法、消融等。临床上是否选择手术目前仍有争议，主要是因为相关的研究不多。 已经转移到附近淋巴结的局部晚期小细胞肺癌(T*N2-3M0，1-3期)，放疗加化疗是标准治疗手段。 远端转移的晚期小细胞肺癌(T*N*M1, 四期)，通常采用铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷进行化疗。在化疗的同时加上PD-L1免疫检查点抑制剂(Atezolizumab或Durvalumab)有可能提高病人生存期。同很多其他癌症一样，只有一部分病人能从免疫疗法里获益。另外可考虑用放疗巩固治疗。 复发小细胞肺癌。用于治疗复发小细胞肺癌的新药研究可谓是出了名地缓慢。多年来只有拓扑替康(Topotecan)用于初始化疗失败后的二线治疗。过去三年终于有了三种新药：鲁比卡丁(Lurbinectedin)和PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab. 小细胞肺癌的复发率很高。大约75%的局部晚期患者和超过90%的远端转移晚期患者在两年内会复发，因此定期的CT复查很有必要。 小细胞肺癌的常用治疗方案 遗憾的是，虽然很多人每年都去拍胸片和CT来做早期筛查，但这些早期诊断举措对于降低小细胞肺癌的总体死亡率似乎没什么用，大部分患者仍然在确诊时就是晚期了。原因可能是小细胞肺癌长得太快，而一般人又不可能每隔两三个月就去拍个片子。要预防小细胞肺癌，远离烟草和及时戒烟才是要紧事！ Reference Small-cell lung cancer, Rudin C et al, Nature Reviews Disease Primers, volume 7, 2021
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 随着个体化治疗理念的推广以及基因检测费用的下降，基因检测几乎成了每个肿瘤患者都需要完成的检测项目。基因检测的结果也往往会对我们的治疗选择产生直接的影响。因此，基因检测结果的准确与否至关重要！ 一份标准的肿瘤NGS基因检测报告分为四个部分，包括受检人的基本信息、检测结果、报告正文以及附录和参考文献。 NGS基因检测报告包含内容 从基因检测的结果中我们可以清楚的了解到靶向药物、免疫药物以及化疗药物的可使用情况。这就相当于给要“考试”的我们划好了范围，对各位患者的治疗有着非凡的意义。 然而长期以来对于基因检测给出的化疗药物限定都存在争议，作为广谱类抗癌药的化疗药物，通过基因检测给出的指导用药方式是否真的更加有效呢？真的能满足个性化、精准化的治疗需求吗？ 基因检测报告中的化疗药物推荐 在近期举办的世界肺癌大会上一项来自意大利的研究给出了我们这个问题的答案。 生物标志物定制辅助化疗无显著生存获益 本次世界肺癌大会上一项关于辅助化疗的研究非常特别，吸引了众多学者的瞩目，它就是ITACA研究。在大会上来自意大利的科学家团队公布了实验最新的III期临床结果。 试验设计： ITACA的研究人员研究在17个意大利中心和13个德国中心共招募了773例完全切除II~ III期NSCLC患者，患者术后都进行了基因检测，并在接受完手术后的6-12周入组。研究人员随机将他们分为了定制组（T组，n=384）与对照组（C组，n=389），再依据患者的切除修复交叉互补基因1（ERCC1）和胸苷酸合酶（TS）mRNA表达水平将定制组的患者又分为四个亚组。 ERCC1与TS都比较高的患者(T1，n=148)接受单药多西他赛的治疗； ERCC1高，TS低的患者(T2，n=43)接受单药培美曲塞的治疗； ERCC1低而TS高患者的患者(T3，n=101)接受顺铂+吉西他滨治疗； ERCC1与TS都低的患者(T4, n= 92)接受顺铂+培美曲塞的治疗 对照组患者接受的治疗则为： 顺铂+吉西他滨(C1,n=159)； 顺铂+长春瑞滨(C2,n=123)； 顺铂+多西他赛(C3,n=23)： 铂+培美曲塞(C4,n=5)； 其他(C5,n= 8) 该实验的研究重点为总生存期（OS）。 试验结果： 共有690名患者愿意接受治疗意向的分析，在对他们进行了长达55.8个月的随访后，对照组和定制组分别有86例(24.9%)和68例(19.8%)患者死亡。 在中位OS的对比上，对照组与定制组并没有变现出很大的区别。对照组：83.5个月(95%CI: 60.1-NR)，定制组：96.4个月(95%CI: 81.8-NR)；风险比(定制组vs. 对照组)为0.76 (95%CI: 0.55~1.04; p=0.091)； ITACA研究的OS情况 除了在OS上没有表现出明显差距外，两组在无复发生存期（RFS）上的表现也非常接近，对照组为41.5个月(29.2-58.1)，定制组为64.4个月(34.7-96.4)；风险比(定制组vs. 对照组)为0.94 (95%CI: 0.74~1.20; p=0.615)； ITACA研究的RFS情况 但在副作用的发生情况上定制组还是占据了一定的优势。对于3-5级毒性反应发生率，对照组出现更多，中性粒细胞减少(18.9% vs 13.4%)、白细胞减少(13.3% vs 3.9%)、血小板减少(7.7% vs 3.3%)和贫血(2.7% vs 0.9%)。 试验分析： 从试验结果来看，依据基因检测检出的生物标志物来制定的化疗方案并没有表现出明显的优势，无论是OS还是RFS两组都没有明显的差异，仅在副作用的发生率上定制组要稍占优势，然而这并不能成为精准治疗的体现。 总结 ITACA研究共招募了773例受试患者，属于大型的III期临床试验，并且该试验从08年开始招募到14年启动再到如今III期临床结果的公布，经历了较为漫长的随访与研究时间，其研究结果还是相当具有说服力的。 […]
精准医学的概念，已经提出多年了。由此衍生出的靶向治疗、免疫治疗等基于分子靶点的现代抗癌药物，风起云涌，快速改写着抗癌指南。 靶向治疗，最经典的场景，是这样的：癌症病友，拿肿瘤组织或者外周血进行基因检测，如果发现某个驱动突变（比如EGFR突变），那么他就有很大的概率（一般都在60%-80%甚至更高）能从针对性的靶向药（比如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）中获益，服药后副作用不大、肿瘤明显缩小、疗效维持较长时间。 相反地，假如病友做了基因检测，没有EGFR突变，那么即使这位病友非不死心，执意尝试EGFR的靶向药，那么一般而言，有效率低于5%甚至更低——通过基因检测，识别致癌的驱动突变，匹配最合适的靶向药。 免疫治疗，则相对复杂一些，与PD-1抗体等免疫治疗的疗效和安全性相关的基因改变，被分成了4大类： ○ PD-1神效基因，比如PBRM1，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体一般都有不错的疗效； ○ PD-1耐药基因，比如JAK2、B2M等，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体大多数使用，都是无效的； ○ PD-1爆发进展基因，比如MDM2、MDM4等，这类基因突变患者，使用PD-1抗体，不仅疗效差，而且可能导致患者爆发进展； ○ PD-1低效基因，比如STK11，携带这类基因突变的患者，使用PD-1抗体，疗效会打折扣，但不是100%无效。 详情可复习：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 以上说的是靶向药和免疫治疗，事实上在临床工作中，传统的化疗，依然是不可或缺的主角之一。一直以来，医学界都在寻找真正靠谱的标志物（基因突变、蛋白表达或者其他参数）用来预测化疗药的疗效和副作用，但是几十年来，收获甚少。 截至目前，相对而言，比较被业内接受的有两个基因: DPYD基因多肽性与氟尿嘧啶的毒性；UGT1A1基因多肽性与伊立替康的毒性。 近期，JCO上一项重磅三期临床试验，再一次证实了UGT1A1基因多肽性的强大威力。 UGT1A1这个基因，就像人的头发一样，存在不同的类型，头发有黑头发、黄头发、白头发等不同颜色，UGT1A1基因有不同的亚型，有的亚型功能偏弱，导致对伊立替康这个化疗药的代谢不够利索，化疗药的代谢中间产物残留在患者体内时间过长，从而导致严重腹泻、严重粒细胞减少等不良反应。 因此，在使用伊立替康这个药物之前，目前大多数三甲医院的医生都会鼓励患者检测一下UGT1A1这个基因，看看到底属于哪一种类型： ○ 如果属于解毒功能强大的类型，伊立替康就可以足量使用； ○ 如果属于解毒功能中等的类型，伊立替康建议减低剂量； ○ 如果属于解毒功能偏弱的类型，那就要谨慎使用甚至不用伊立替康了。 正是基于这样的逻辑和安排，近期复旦大学附属肿瘤医院放疗科和大肠外科的专家们设计并完成了一项具有重大临床意义的3期临床试验。这项临床试验的目标，是通过精选人群，在常规的单药化疗联合放疗的基础上，加上伊立替康，从而让更多的局部晚期直肠癌患者，在手术前就实现癌细胞完全消失的疗效，这样一来一部分病友可以免于手术，一部分本来肛门保不住的患者可以保住肛门，而且有望进一步延长患者的生存期。 该临床试验入组了356名受试者，均为初治的局部晚期直肠癌患者，且UGT1A1基因检测不属于解毒代谢能力偏弱的病人（因为这类患者无法耐受伊立替康化疗，即使入组进来，也只能参加对照组，这就会破坏随机分组的原则），然后1:1随机分组： ○ 对照组：接受传统的单药化疗（卡培他滨）联合放疗，然后安排手术； ○ 实验组：根据UGT1A1基因分型，解毒代谢能力强的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上80mg/m2的伊立替康化疗；解毒代谢能力弱的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上65mg/m2的伊立替康化疗；然后安排手术。 这样一种经过基因检测分型然后调整化疗剂量的精心安排以后，虽然加上了一个化疗药物，病人的不良反应还在可以接受的范围内。双药化疗联合放疗组，3-4级腹泻的发生率为13%，3-4级白细胞/中性粒细胞减少的发生率为20%-25%，总体而言还在可控的范围内。 增加一个化疗药物，不良反应轻度增加；那么疗效方面呢？ 患者的癌细胞完全缓解率从原来的15%翻倍到了30%；两组患者分别有96%和97%的患者顺利完成了根治性的手术，手术并发症的发生率没有显著差异。生存期数据，有待进一步随访。 期待未来有越来越多的化疗药，都能找到类似的预测基因，可以减毒增效。 参考文献： [1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636. [2]. Genetic […]
尿路上皮癌是世界范围内常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统肿瘤的首位，且呈逐年上升的趋势。现有治疗措施主要是手术、放化疗和免疫治疗。尿路上皮癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移。复发或转移的晚期尿路上皮癌疾病进展较快，放化疗后疾病总体缓解率（ORR）不到10%，以PD1为主的免疫治疗ORR也仅为10-15%。 在尿路上皮癌中，FGFR基因变异驱动肿瘤的发生发展，在不同类型的尿路上皮癌变异频率为10~20%。2019年4月12日FDA加速批准了第一个FGFR选择抑制剂，成为目前最好的治疗手段，ORR为40%，用于治疗一线含铂化疗后进展和新辅助含铂化疗后12个月内进展、且FGFR2/3基因异常的局部晚期或转移性尿路上皮癌。针对FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌，目前国内也开启了多项临床试验，预示着尿路上皮癌靶向治疗时代的来临。 泛生子作为全球前沿的癌症精准医疗公司，专注于癌症基因组学研究和应用，为帮助尿路上皮癌突变患者寻找最佳的治疗方案，即将开启针对尿路上皮癌患者的FGFR基因检测服务，现发起“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测”项目（以下简称“本项目”），将为罹患不可切除或转移性尿路上皮癌患者免费提供FGFR基因检测，帮助有相关突变的患者获得FGFR抑制剂靶向药物免费用药的机会，提高患者生活质量。 申请时间 患者申请时间从即日开始至2021年12月底，名额有限，先到先得。 申请条件 （1）持有中华人民共和国居民身份证，知晓并同意遵守项目相关规定且自愿按程序申请。 （2）18周岁以上的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，晚期或转移。 （3）没有用过FGFR抑制剂。 （4）身体状况良好，能自由走动及生活自理（ECOG评分不高于1分）。 （5）可提供肿瘤组织、相关住院病例及病理学报告。 （6）正在进行全身化疗，已经完成全身化疗，有医学证据证明不适合进行全身化疗，满足以上情况中的任何一种均可。 注：我们不会留存患者的样本及相关数据，在此项目中收集到的所有样本及相关数据，仅为完成本次检测使用。 实施方案 1 收集信息 线上发布活动信息，根据要求填报相关信息进行预筛选。 2 基因检测 在患者自愿的前提下，符合申请条件的申请者免费在北京泛生子基因科技有限公司进行FGFR基因检测，并可获得相应检测报告。 3 寻求治疗 经泛生子确认的FGFR突变阳性的申请患者，如有需要入组FGFR靶向药物临床试验的需求，可协助联系在国内开展正规FGFR抑制剂的药物上市临床试验的申办方。 个人信息使用指南 本调查问卷针对由泛生子主办的本项目做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。 本《个人信息使用指南》（以下简称“本指南”）旨在就我们在本项目中收集、使用您的个人信息的几个要点对您进行提示说明。您在报名参与本项目前，请务必仔细阅读本指南。您需在充分理解并同意本指南的情况下，方可继续参与本项目、填写后续信息并使用泛生子就本项目所提供的产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本指南。 当您报名参加本项目时，我们会收集您的姓名、电话、所在城市、年龄、性别、尿路上皮癌相关住院病例及病理学报告等。对于经审核满足条件可接受免费检测的，我们会及时通知您并向您提供检测报告。本项目检测由我们和我们旗下的医学检验实验室共同完成。我们将尽最大努力以最小使用必要为原则保护您的个人隐私。关于我们的隐私保护相关政策，详见《隐私政策》 隐私政策 本调查问卷针对由北京泛生子基因科技有限公司（以下简称“泛生子”或“我们”）主办的“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测项目”（以下简称“本项目”）做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。为了使您提供的所有个人信息能够得到有效保护，特拟定本隐私政策。 一、隐私保护原则 1.本调查问卷收集的信息范围仅限于我们认为对判断您是否可参与本项目所必需的相关资料，以便我们为您进一步提供服务； 2.我们尽力确保对您的信息记录是准确和及时的； 3.我们将尽最大努力保证通过本调查问卷所收集的您的信息不受任何未经您本人授权的个人或机构（包括非参与本项目所必须获取相关信息的泛生子员工）获取或泄露； 泛生子一直致力于依法保护个人信息安全。本政策旨在向您说明我们收集、使用您的个人信息的范围和规则。请您在参与本项目、接受本项目相关检测前，务必仔细阅读本政策。您需在充分理解并同意本政策的情况下，方可使用本项目所提供产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本政策。 二、适用范围 本政策适用于您填写本调查问卷或通过本调查问卷报名参与本项目时所提供的所有个人信息。 三、信息的使用、共享、转让和披露 1.我们仅会基于本项目之目的在必要范围内收集、使用您的个人信息。 2.共享 在法定情形下的共享：泛生子可能会根据法律法规规定、诉讼争议解决需要，或根据行政、司法机关依法提出的要求，向相关部门共享您的个人信息。 3.转让 未经您本人授权，泛生子不会将您的个人信息转让给任何公司、组织和个人。 4.公开批露 未经您本人同意，泛生子不会公开披露您的个人信息。如确需公开披露，泛生子会向您告知公开范围、信息、目的，并征得您的同意。 四、个人信息的存储 在中华人民共和国境内收集和产生的个人信息，泛生子将存储在中华人民共和国境内（不含港、澳、台地区），不会向境外传输或在境外储存任何该等个人信息。泛生子将根据相关监管规定在实现本政策中所述目的所必需的期间保留您的个人信息，除非法律要求或允许在更长的期间内保留您的个人信息。当您的个人信息超出我们的保存期限后，我们会按法律法规相关要求进行处理。 五、我们如何保护您的个人信息 泛生子非常重视您的个人信息安全，会采取各种合理的物理、电子和管理方面的安全措施来保护您的个人信息，并尽最大合理努力使您的个人信息不会被泄露、毁损或者丢失， 包括但不限于访问权限管理、限制访问、加密处理与相关人员签署保密协议、监控操作情况等措施。 六、您的权利 您明确知晓并同意，在符合法律法规规定的情况下，您对您提供给本调查问卷的个人信息拥有合法的查阅、更正、删除、撤回同意权。必要时，您可通过本政策所述方式联系泛生子工作人员，提出相关要求。我们会积极相应您的要求，并及时核查和处理。 七、隐私政策的更新 泛生子可能适时修订本政策，一旦个人信息保护政策内容发生变更，泛生子会通过显著的方式通知您。若您在本政策修订后继续使用本调查问卷提供的产品或服务，这表示您已充分阅读、理解并愿意受修订后的隐私政策约束。 八、联系我们 任何与您个人信息有关的请求或投诉，请发送电子邮件至BD-IC@genetronhealth.com或者拨打客服热线：010-50907500，我们将在收到您的请求或者投诉的15个工作日内，进行受理、核查及处理。 […]
肿瘤治疗，已经从“千篇一律”的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的个性化治疗时代。而基因检测是精准医学时代的肿瘤诊治中的核心检测手段之一。在患者社区，经常看到有的病友纠结要不要做基因检测？ 今天，我们就肺癌患者基因检测这个话题，进行以下深入科普。 1 为什么要做基因检测？ 答案很简单，为了不化疗，为了使用靶向治疗，为了更好的生活质量、更长的生存期。 目前靶向治疗已经是晚期肺癌的一线治疗方案首选，但是想用靶向治疗，必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”，对“靶”用药。化疗，是一个让很多患者谈之色变的词，强烈的毒副作用让人望而生畏，对于体质偏差的患者，副作用会更明显。这是由于化疗本身特异性低的原因，杀敌一千自损八百，导致身体中很多正常细胞也被杀死。 靶向治疗也被称精准治疗，是对癌细胞实施精确打击，不光毒副作用大大低于化疗，而且疗效通常也远好于化疗（无疾病生存期和总生存期更长），口服的给药方式更是让患者少受很多罪。在化疗和靶向治疗的选择上，无论医生和患者，毫无疑问首选可行的靶向治疗，但基因检测结果是判断能否使用和使用哪一种靶向治疗的前提。在没有经过基因检测的情况，擅自选用靶向治疗非常不可取。 表1.化疗的恐惧 2 被诊断为肺癌 就一定要基因检测吗？ 被诊断为肺癌，不一定要进行基因检测。首先肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，对于小细胞肺癌，目前并没有需要基因检测指导使用的靶向药，临床上一般不会第一时间建议晚期小细胞肺癌患者做基因检测，只能选择放化疗。而非小细胞肺癌中的由吸烟导致的肺鳞癌，通常存在可靶基因突变的可能性也较低，NCCN指南仅建议不吸烟、或鳞癌中混有腺癌成分的、或判定鳞癌使用的标本较小的肺鳞癌患者做基因检测。 肺癌中，靶向治疗临床主要集中在非小细胞肺癌中的肺腺癌，这和肺腺癌的分子分型研究得最为透彻有关，不同的分子分型对应着不同的靶向治疗方案，通过基因检测确定分子分型从而指导靶向治疗方案选择已是晚期肺腺癌患者的必做项目。当然对于确定为肺癌，但病理类型不明的患者，考虑到肺癌中非小细胞肺癌占大多数，这类患者也可选择做基因检测。 图1 肺癌分类（图片来源：自做） 另一方面，是否需要做基因检测和肺癌分期也有关。一般来说，早期肺癌患者在手术切除病灶后，定期随访就好，或者做辅助化疗预防复发，因而基因检测并非必要要求。但是通常临床医生仍然会建议做基因检测，主要是因为如果若干年后，切除的病灶复发转移到了晚期，再次取组织活检可能一方面会受制于晚期患者虚弱身体的承受力，即使患者身体能承受也会存在因为病灶小而散导致取病理组织并不容易，只能使用灵敏度低的血液代替组织做基因检测，在这种情况下，如果有早期病灶的基因检测结果，可以作为参考指导服用靶向药（复发的肿瘤，大部分情况下和原发灶的驱动基因突变情况相同）。再者，当前也有研究表明，个别靶向药物在早期肺癌术后辅助治疗中的表现优于化疗，随着各类研究的推进和新药的问世，可以预见靶向药广泛用于早期肺癌术后辅助治疗将在临床上成为可能。 3 基因检测是送组织好 还是送血液好？ 优先送组织。目前血液检测的准确性较差，有出现假阴性的可能，肿瘤组织基因检测是金标准，在无法获得肿瘤组织或取组织较困难的情况下，可以选择血液代替。在一些情况下，还可选择胸水、腹水、脑脊液、胸腔积液等代替组织做基因检测。 4 检测的基因越多越好吗？ 越多越好，但综合考虑合适最好。根据非小细胞肺癌NCCN指南推荐，非小细胞肺癌用药相关常见驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET、NTRK1/2/3等11个基因。中国肺癌人群中，EGFR突变比较常见，约占52%，其次为KRAS突变（18.9%），EGFR突变适用的靶向药较多，而KRAS基因突变往往意味着对各类靶向治疗耐药，当前尚未有靶向KRAS的药物获批上市。 因此，肺癌患者做基因检测，应至少包含EGFR基因，最好包含指南提示的全部11个基因。条件允许的情况下，还可使用几百基因大套餐（大panel），大panel基因基因检测结果不光可以反映驱动基因的突变情况指导靶向用药，还可以反映整个肿瘤基因组的突变状态（TMB）从而为免疫治疗用药提供参考。 图2.中国人群肺腺癌基因突变情况（PMID：29700208） 5 对于已经做过基因检测的患者来说 有必要再次做基因检测吗？ 有必要。当根据患者基因检测结果服用相应的靶向药一段时间后发生疾病进展，就有必要再次做基因检测，明确耐药的原因，并根据耐药的原因，改用靶向药。最常见的情况时，首次基因检测检出EGFR突变的肺癌患者，使用第一代EGFR靶向药一年左右出现进展，再次基因检测往往会出现的新的EGFR突变，或其它基因的突变（如MET、ERBB2等），在这种情况下需根据检测结果改用靶向药。也有研究表明，在晚期肺癌控制周期中，无论是否进展，定期做血液基因突变动态检测，在出现耐药突变但影像学尚未进展时就改用对应的靶向药能使患者获得更长的生存期。 总之，做好、用好基因检测是战胜肺癌的重要一步，当前可用的肺癌靶向药几乎每年都在增加，越来越多的靶点可用靶向药物针对，也越来越多的患者因为靶向药获得生命的延续，基因检测在肺癌的治疗也将扮演这越来越重要的角色。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： […]
抗血管生成，是二三十个已经上市、几十个尚在研发的肿瘤靶向药，共同的作用机理：通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤血管，从而扼杀癌细胞，这是一个古老而简单的抗癌理念。 截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： ● 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； ● 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布、安罗替尼等）。 几乎绝大多数晚期实体瘤患者，在疾病诊治的某个阶段，会被医生推荐使用其中某一个药物，不管是单药使用，还是与其他类型的药物联合使用。 虽然这类药物已经上市多年且应用广泛，但不少病友甚至包括一部分基层医院的医生，对这类药物的使用，仍然存在不少误区。本文就给大家揭露关于抗血管生成类靶向药的3大真相。 1 使用抗血管生成类药物 无需基因检测 虽然，这也是一类靶向药，但是和EGFR抑制剂、ALK抑制剂等特异性的酪氨酸酶抑制剂不同： 截止目前，并不存在某个基因、某个蛋白、某个指标，与抗血管生成类靶向药的疗效紧密相关；因此，单纯为了判断病人是否适合接受抗血管生成类药物，以及到底优选哪个抗血管生成药物，而进行昂贵的基因检测，纯属骗局。 那么，病友就要反问了，不进行基因检测，我们怎么知道自己是否适合接受这类药物，而且这类药物有二三十个之多，到底怎么选呢？答案很简单：依据临床试验结果、参考药品说明书。 比如，截至目前，安罗替尼根据大规模临床试验的结果，获得的适应症是晚期肺癌的三线治疗，也就是至少两套方案的化疗失败以后，病人就可以尝试安罗替尼治疗。 与此相反的是，呋喹替尼、阿帕替尼等其他同类药物，截至目前，尚未在临床试验中证实用于晚期肺癌三线治疗的确切疗效，那么呋喹替尼和阿帕替尼，严格讲就不能用于晚期肺癌的三线治疗。 此外，这些药物的说明书上也写的很明确：安罗替尼的适用人群是晚期肺癌三线治疗，阿帕替尼适用人群是晚期胃癌的三线治疗，呋喹替尼的适用人群是晚期结直肠癌的三线治疗。药品说明书是国家药监局基于大规模临床试验数据批准的官方的、正式的使用指南，照着做就行了。 2 抗血管生成药物治疗癌症有效 那不吃饭、少吃肉也能抗癌么？ 一部分科普文章，为了将抗血管生成药物的抗癌机理，解释的通俗易懂一些，经常用的一个比喻是“饿死癌细胞”。 的确，抗血管生成药物，通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤新生血管，从而诱导癌细胞死亡，从某种意义上讲，的确是“饿死了癌细胞”。但是这是从微观和分子层面上讲的，并不是鼓励病友通过不吃饭、少吃饭、不吃肉、少吃肉等方式，企图从宏观上“饿死癌细胞”——这么做，不仅不能饿死癌细胞，还会导致病友面黄肌瘦、营养不良、恶液质，反而加速肿瘤的进展。 对于肿瘤病友而言，医学界绝大多数专家认可还是要均衡膳食、少量多餐，同时在条件允许的前提下，积极补充高能量、高蛋白的食品，“吃饱了，才有力气抗癌”。 当然，咚咚不鼓励病友去购买和使用任何保健品、任何食疗产品。事实上，家常便饭、营养均衡、少量多餐，就已经很好。 市面上售卖的各类保健品，不管来自哪个国家，不管标榜的是什么成分，几乎可以肯定的是，其中不含任何真正有利于抗癌的东西——如果有，为啥不开发成正式的抗癌药，从而年入成千上百亿呢，甚至还拿个诺贝尔奖呢？ 3 截止目前，不推荐将抗血管生成药物 用作根治性治疗后的巩固治疗 在临床工作中，我们偶尔遇到部分病友，将抗血管生成的靶向药，用作手术切除或者根治性放化疗后的巩固治疗，这也是没有科学依据的，是不可取的错误用药。 从机理上讲，手术切除后，病人身体里已经不存在肉眼可见的、体积相对较大的、结构成熟的肿瘤组织了，剩下的最多是散落在各个隐秘的角落里的“游兵散勇”，这些零散的癌细胞并没有纠集在一起、形成真正意义上的肿瘤血管，那么使用抗血管生成药物的意义何在呢？肿瘤血管都不明显甚至不存在，抗个啥子呢？靶子都不在，即使是神枪手，也得不了及格分。 此外，近年来国内外开展的众多大型临床试验，探索将抗血管生成类靶向药用作手术等根治性手段治疗后的患者的巩固治疗，无一例外，均以失败告终。 以肾癌为例，截止目前，已经有4个大型国际多中心三期临床试验，每个临床试验都入组了一两千名患者，实验组在手术后接受抗血管生成类靶向药巩固治疗。 研究者尝试过帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多种药物，对照组手术后不接受靶向药巩固治疗，结果无一例外：抗血管生成靶向药巩固治疗，增加了不良反应，却不能延长患者的生存期。 下图是有1538名患者参与的，帕唑帕尼用于肾癌术后巩固治疗的临床试验，两组生存曲线交叉在了一起，没有分开。 参考文献： [1]. RandomizedPhase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy inPatients With Localized or Locally Advanced Renal Cell […]
就在近几年，精准医疗大行其道，彻底改变了肿瘤的治疗格局。要用药，先检测，找出突变基因，对症下药。 其过程也不复杂：交钱送检，等待结果，匹配药物…… 这其中，获益最大的要数肺癌患者这个群体。在靶向药已经成井喷发展，免疫药也开始扎堆上市的背景下，大部分患者都能从基因检测里获得帮助，无论是阴性结果，还是阳性结果，都能得到匹配的治疗方案。 但除肺癌以外，其他治疗手段匮乏的癌种能不能从基因检测中获益，在医疗领域始终存在争议！ 花费高额的检测费用，对这类患者进行基因检测，是不是一种医疗资源的浪费？ 为了回答这个问题，老美的一个顶级医疗机构，也是全球知名的癌症中心——美国MD安德森癌症中心，特意挑选了“癌王”胰腺癌来做研究。 要知道，胰腺癌起病隐匿，发现即晚期，药少难治，5年生存率低，即使早期发现，手术后复发风险也很高……其凶险程度，他认第二，没癌种敢认第一。 老美用最难搞的胰腺癌来做研究，其意图非常明显了，一旦方案可行，其他癌种可能同样适用。 （一） 这些顶尖学者们是这样研究的： 美国MD安德森癌症中心开展了一项名为“了解您的肿瘤”（KYT）的大型临床观察研究，就是想看看基因检测，对胰腺癌的治疗到底有没有帮助。 研究启动后，共有1082位胰腺癌患者提供了肿瘤组织样本，并得到了个性化报告。在可供分析的677位患者中，189名患者具有可供治疗的活性突变。也就是说，胰腺癌当中，有近1/4比例的患者，具有活性突变。 由于每位患者入组KYT计划的时间不同，因此，主要结局指标中位总生存期被定义为从首次诊断为疾病晚期至死亡的时间。 结果显示：在具有活性突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者（n=143）相比，接受匹配治疗（n=46）的患者的中位总生存期明显更长，2.58年 vs 1.51年，死亡风险下降52%； 与没有活性突变的患者（n=488）相比，接受匹配治疗的患者（n=46）的总生存期也明显更长，2.58年 vs 1.32年，死亡风险下降66%。 基因检测后，对于具有活性突变且接受了匹配治疗的患者生存获益非常明显，总生存期提高了超过一年时间。排除了所有干扰因素以外，研究者们同样获得了一致的结果。 另外，对于那些具有活性突变，但又没有接受匹配治疗的患者，与没有活性突变的患者疗效相当。这也说明，有活性突变，又不接受匹配治疗，那还不如不检测，纯属浪费钱。 当然，这其中有很多影响因素，有些是患者状态特别差，不能接受进一步治疗；有的患者是主动拒绝匹配方案，不当“小白鼠”；有的患者是经济问题，只能放弃…… 所以，在接受基因检测前，一定要仔细评估，不要浪费检测费。 （二） 看来，基因检测的确是能够帮助到胰腺癌患者的，但有人会疑问，胰腺癌大部分为KRAS与TP53突变，这是无药可用的。可能存在的BRCA突变也就占6%，所谓的“1/4活性突变”是怎么来的？又是怎么治的？ 首先，BRCA1/2基因自不必说，还有MSI-H、NTRK等广谱抗癌指导基因，另外，还有DDR相关基因，与其他癌种常见的靶基因，都是潜在的活性突变，零零散散加一起就25%左右了。 ● MSI-H：表示微卫星不稳定，MSI-H代表肿瘤DNA序列高度不稳定，各种乱码。对于这种情况，FDA已经批准了K药用于所有MSI-H的实体瘤治疗。也就是说，胰腺癌MSI-H阳性的病人，可以接受K药治疗。 ● NTRK：NTRK基因融合突变，可以出现在多种癌种。目前，FDA已经批准恩曲替尼与拉罗替尼用于NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。换而言之，胰腺癌NTRK融合阳性的患者，可以接受恩曲替尼与拉罗替尼治疗。 ● DDR：指DNA损伤修复基因，DDR基因并不是一个基因，而且一类基因的统称，是DNA损伤修复的通路上的相关基因【包括BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM，ATR，ATRX，BAP1，BARD1，BRIP1，CHEK1，CHEK2，RAD50，RAD51，RAD51B，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL……】有研究表明，这类基因突变，可能对PARP抑制剂敏感。 为方便胰腺癌患者更直观的理解活性突变，这里直接把研究当中不同基因突变的所匹配的疗法总结归纳一下：（患者基础状态、治疗线数不同，仅供参考） （三） 总的说来，这个研究类似一个“篮子试验”，都是选择患者突变的基因靶点，匹配相应的药物。这个神奇的KYT试验精髓就在于：在多线治疗的前提下，抛开适应症限制，不考虑患者的用药是否获批胰腺癌适应症。 令人意外的是，居然获得来一个不错的结果，相比不进行匹配治疗的患者，总生存期延长了超过1年时间！ 这是迄今最大样本量的研究胰腺癌测序意义的临床研究，也符合真实世界的实际情况。研究证明，胰腺癌患者接受基因检测，对其治疗是有帮助的，但前提是，先做好评估，如患者状态、临床依从性、经济实力等，不要浪费检测费！ 其他的难治癌种，要不要做基因检测，也可以参考一下这个研究结果，当然，我们期待分癌种都进行此类研究，让结论更充分！ 参考文章： [1]. Overall Survival in Patients WithPancreatic Cancer Receiving […]
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