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2022年21款抗癌创新药盘点 推荐收藏

2022年21款抗癌创新药盘点 推荐收藏

2022年21款抗肿瘤创新药国内获批上市!   2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)于11月5-12日在北京召开。据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)相关负责人介绍,截至2022年10月,有21个抗肿瘤创新药首次在中国获批上市,涵盖肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等不同癌种。人民日报健康客户端针对21款获批上市的抗肿瘤药进行了梳理。   远大医药:钇[90Y]微球注射液 适应症:结直肠癌肝转移     2022年2月,远大医药宣布钇[90Y]微球注射液在中国获批,用于治疗经标准治疗失败的、不可手术切除的结直肠癌肝转移患者。钇[90Y]微球注射液液是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品。   基石药业/施维雅:艾伏尼布片 适应症:急性髓系白血病(AML)   今年2月,基石药业宣布艾伏尼布在中国获批上市,用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。艾伏尼布是一种强效、高选择性口服的“first-in-class”IDH1抑制剂,该药最初由Agios Pharmaceuticals开发,施维雅(SERVIER)通过收购Agios公司肿瘤业务获得了该产品的权益。   复宏汉霖:斯鲁利单抗 适应症:MSI-H实体瘤、非小细胞肺癌   2022年3月,复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗在中国获批,用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)的成人晚期实体瘤经治患者。今年10月,该药在中国获批第二项适应症,联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。   武田:布格替尼片 适应症:非小细胞肺癌   2022年3月,武田(Takeda)宣布布格替尼片在中国获批,单药用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者。布格替尼片是一款新一代酪氨酸激酶抑制剂,它的设计有针对性地靶向和抑制ALK融合蛋白。     礼来/信达生物:雷莫西尤单抗 适应症:胃癌,肝细胞癌   2022年3月,礼来(Eli Lilly and Company)宣布雷莫西尤单抗在中国获批,用于晚期胃或胃食管结合部腺癌治疗。10月8日,该药又在中国获批肝细胞癌新适应症。雷莫西尤单抗可与血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)特异性结合,高效阻断VEGF-A与VEGFR-2的结合,亦能够抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合。   石药集团/Verastem Oncology:度维利塞胶囊 适应症:滤泡性淋巴瘤(r/rFL) 2022年3月,石药集团宣布,其抗癌新药度维利塞胶囊在我国获批上市,用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。度维利塞是Verastem Oncology开发的一款创新PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂,石药集团拥有其在中国的独家权益。   辉瑞:洛拉替尼片 适应症:非小细胞肺癌   2022年4月,辉瑞(Pfizer)宣布洛拉替尼片在中国获批上市,单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。洛拉替尼是一款第三代ALK抑制剂。   施维雅:盐酸伊立替康脂质体注射液 适应症:胰腺癌   2022年4月,施维雅公司宣布其伊立替康脂质体注射液获得中国国家药监局(NMPA)批准,与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV)联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。伊立替康脂质体注射液是一种拓扑异构酶抑制剂。   信达生物/Incyte公司:佩米替尼 适应症:胆管癌   2022年4月,由Incyte公司和信达生物共同开发的创新药佩米替尼片获得NMPA批准上市,用于治疗FGFR2融合或重排的胆管癌。佩米替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服小分子抑制剂,可通过阻断肿瘤细胞中FGFR介导的信号通路来阻止癌细胞生长和扩散。 […]

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弱化疗、双免疫、大联合,将成肿瘤一线治疗主趋势

弱化疗、双免疫、大联合,将成肿瘤一线治疗主趋势

“弱化疗、双免疫、大联合,将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日,第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上,多位与会专家提及,以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗,黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤,可以说,黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍,全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例,2020年中国发病率为0.36/10万,在我国虽然是少见恶性肿瘤,但病死率高,预后差,其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型,难治程度大。   通常情况下,PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右,而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型,免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出,目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示,肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍,并可延长患者的无进展生存期(PFS)。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者,客观缓解率(ORR)可达48.3%。此外,我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案,这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗,联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示,肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位,处于IV期阶段的肺癌患者约占40%,5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者不适合靶向治疗,治疗手段有限,存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来,免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速,然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果,相比传统化疗方案,中位PFS均能获得显著生存获益。据了解,ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗,能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究,目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗,或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗,甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍,CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实,在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半,即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制,胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益,联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳,存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实,将有效、安全的药物前移,甚至应用于一线治疗,或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出,ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究,该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据,也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示,晚期胃癌免疫治疗未来可期,而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期(OS),助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

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血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白下降在临床很常见,不仅是肿瘤患者,非常多的急慢性疾病患者都可以出现。本文主要介绍该指标降低的相关知识。 PART 01 什么是血清白蛋白? 当我们去医院抽血化验肝功时,化验结果中会看到总蛋白和白蛋白这两个指标,总蛋白指的是血清中所有的蛋白含量,白蛋白是人体循环血中最丰富的血清蛋白,占据了总蛋白的大约一半,是最重要的指标之一。 血清白蛋白由肝脏的肝细胞合成并分泌入血液,有多种重要的功能,最重要的是维持血管内胶体渗透压,防止渗入血管外组织,还可以反应患者的营养状态和所患疾病的严重程度,并且可以携带多种内源性和外源性复合物、结合钙离子、维护酸碱平衡等作用(这些不理解没关系,知道肝脏合成,防止液体渗出到血管外,反应疾病的严重程度即可)。 简单的解释:如果血清白蛋白明显下降,经常会出现全身水肿,双下肢严重,如下图所示,一例典型的血清白蛋白下降导致的下肢可凹性水肿。 其次,很多急慢性疾病,心脏病、肝病、肾病、肿瘤、感染性疾病、营养不良的患者都可以出现血清白蛋白下降,并且,血清白蛋白下降越严重,经常反应这些疾病的严重程度,比如感染越重、肝病越重、肿瘤越严重,血清白蛋白降低的越明显。 所以,这是重要的参考指标,因为血清白蛋白越低,经常意味着患者的疾病越严重和营养状态越差,因此血清白蛋白降低的患者,经常合并伴有乏力、食欲差、消瘦、水肿等症状,也会明显影响患者的生活质量。 PART 02 血清白蛋白下降的严重程度分级 人体的绝大多数指标异常都可以通过CTCAE 分级(Common Terminology Criteria for Adverse Events,常见不良反应术语评定标准),这是目前最通用和权威的区分指标异常严重程度的分级标准。 血清白蛋白下降通常称为低白蛋白血症,也可以按照严重程度进行CTCAE分级,如下所示(来自CTCAE 5.0): 1级 2级 3级 4级 ALB (白蛋白) <正常下限-30g/L 30g/L-20g/L <20g/L 白蛋白显著下降导致出现威胁生命的后果,需要紧急治疗 注:成年人的血清白蛋白的正常范围通常是35-50g/L(不同医院的结果可能不同)。 这样,当血清白蛋白下降时,医生和患者就可以很轻松的判断出严重程度。通常是,1级最轻;2级有些风险,需要干预,但风险很低;3级和4级风险明显升高,需要积极治疗。 PART 03 血清白蛋白下降的治疗策略 1、寻找和去除病因 找到导致白蛋白下降的根本原因并解决,才是最重要的方式。 血清白蛋白下降,无非是两种原因:肝脏合成的白蛋白减少和丢失过多。例如,肾病综合征就可以导致从尿液丢失大量白蛋白引起严重下降,胃肠道感染或大手术后、烧伤等情况,都可导致丢失的明显增加。这些疾病都可能有针对性的治疗方法,当原发病变好转后,白蛋白的下降也可以得到纠正。 恶性肿瘤患者经常出现血清白蛋白下降,很重要的原因是营养不良导致,因为长时间进食差,经受手术、放化疗、靶向或免疫治疗带来的毒性,就会导致食欲差和摄入营养不足,有时合并感染更会加重。    临床也有一些特殊情况,病因是无法去除的。比如接近终末期的肝癌或肝转移癌病灶巨大,破坏肝脏引起肝脏衰竭,肝细胞的合成能力越来越差,那白蛋白下降就难以好转。 2、恢复血清白蛋白的措施 (1) 静脉输注人血白蛋白 常见有两种做法: 第一种:按照国家的报销标准来输注 国家制定的输人血白蛋白的报销指征有多种,不光是抢救和重症,在北京,恶性胸腹水患者在白蛋白<30g/L,或者普通患者白蛋白<25g/L,就可以报销使用3天的静脉白蛋白。这个指征进行干预其实完全来的及。也就是,低一些可以不用静脉白蛋白,低的多了,国家是会给患者报销使用,这就不会成为负担。  国家的报销指征是合理的,30-35g/L的白蛋白1级下降非常多见,通常并不需要输注人血白蛋白。假如1级下降就要求输注和报销人血白蛋白,那给医保的压力实在太大,按照医学诊疗常规也不需要。 这种情况适合于大多数低白蛋白血症的患者。 第二种:更积极的静脉输注人血白蛋白 有些患者经济条件好,白蛋白略下降就想自费输注提高,这当然也可以。 另外,就是有些特殊状态需要考虑积极输注白蛋白,比如接受大手术后患者,低白蛋白血症影响伤口愈合,就可以依据医生的建议尽早干预。 (2)充足的热量摄入、优质蛋白饮食和良好的睡眠 只依靠间断输人血白蛋白是不行的,这只是临时的应急。最终除了找到原发病进行治疗,还要积极的想办法让肝脏多合成白蛋白,从而让白蛋白上升,这是最重要的方法。 充足的热量摄入:肝细胞的工作需要能量,如果进食不好,强烈推荐肠内营养制剂,比如瑞能或安素等,这些在过去的饮食篇里写过。 优质蛋白饮食:优质蛋白消化后形成的氨基酸,是合成白蛋白的原料。 […]

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细胞的自述:人类,你们好!我是怎样一步步疯狂生长的!

细胞的自述:人类,你们好!我是怎样一步步疯狂生长的!

我就是传说中的癌细胞 虽然你们都不喜欢我 一直想消灭我 但,我还是想说说 我是怎么进阶成一个让人闻风丧胆的可怕角色的 本文专家: 国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院癌症早诊早治办公室主任 陈万青 南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师 尤长宣 本文来源:生命时报、中国医学科学院肿瘤医院      

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亚洲vs西方,胃癌生存数据大PK

亚洲vs西方,胃癌生存数据大PK

胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异,目前亚太地区的发病率最高,北美地区最低。在过去的几十年中,全球总体发病率有所下降,但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来,晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现,包括免疫治疗,靶向治疗等。值得注意的是,就地理位置而言,胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究,亚洲(包括日本、中国和韩国)和西方(主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人)的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析,亚洲患者拥有更长的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。相比之下,西方患者的生存期较短,对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要,然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断,为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效(OS和PFS),还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法   该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息,并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会的会议摘要,筛选标准如下: 纳入标准: 1)随机或非随机对照临床试验,招募了亚洲和西方患者(来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者),并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌; 2)评估系统治疗(包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案)的临床获益; 3)报告了按地域(包括亚洲)分层的亚组生存结果(OS或PFS)。 排除标准: 1)单臂设计的试验; 2)未招募亚洲或西方患者; 3)缺乏亚组分析; 4)研究涉及非系统性干预措施(如局部放疗、缩瘤手术)。 检索得到1654篇相关文献,经审查有20项研究(17项III期临床试验、3项II期试验)符合标准,共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析,主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方,胃癌生存数据大PK 1.整体人群:亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS,每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89,95%CI为0.80-0.99,异质性不明显(I2=36%,P=0.06),西方患者OS的HR为0.86,95%CI为0.80-0.93),不同研究间无异质性(I2= 21%,P=0.20)。与OS的荟萃分析结果相反,试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益,亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗,亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中,亚洲和西方患者在OS上没有差异(交互检验P=0.32)(图2A)。与对照组相比,接受免疫治疗使得亚洲患者(HR,0.80;95%CI,0.65-0.98)和西方患者(HR,0.90;95%CI,0.81-1.00)的OS均获得改善。在以上提及的研究中,有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究,按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明,区域间存在明显差异(图2)。在一线治疗中,亚洲患者的OS有所改善(HR,0.65;95%CI,0.53-0.79),而西方患者无OS显著获益(HR,0.86;95%CI,0.72-1.04,交互检验P=0.04)(图2A)。另外,亚洲患者(HR,0.98;95% CI,0.78-1.23)和西方患者(HR,0.92;95% CI,0.83-1.06)都不能从二线及以后的免疫治疗中获益(交互检验P=0.66)(图2B)。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A)一线;(B)二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中,有5项评估了单药治疗,有2项寻求联合治疗(在KEYNOTE-062中,免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较)。结果显示亚洲患者(HR,0.87;95%CI,0.66-1.14)和西方患者(HR,0.94;95%CI,0.83-1.06)均不能从免疫单药治疗中得到OS获益,且区域间无显著差异(交互检验P=0.60)。但免疫联合治疗对亚洲患者(HR,0.56;95%CI,0.54-0.87)和西方患者(HR,0.77;95%CI,0.63-0.93)的OS均有改善(交互检验P=0.22)。 3.抗血管生成药物二线治疗,西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效,亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡(交互检验P= 0.44)。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者(HR,0.95;95% CI,0.79-1.14)和西方患者(HR,0.86;95% CI,0.71-1.03)的获益,但显示了OS获益的趋势。在4项研究中,2项为一线研究,2项为二线研究。分析显示亚洲患者(HR,0.94;95%CI,0.75-1.19)和西方患者(HR,0.91;95%CI,0.66-1.26)均未从一线治疗中获得生存获益(交互检验P=0.85)。在二线治疗方面,接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长(HR,0.79;95%CI,0.64-0.97),而亚洲患者(HR,0.96;95%CI,0.72-1.28)并没有显出类似获益,区域间差异没有统计学意义(交互检验P=0.29)。 4. 抗HER2治疗无显著获益,且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究,虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势,但在亚洲(HR,0.87;95%CI,0.69-1.10)和西方(HR,0.83;95%CI,0.65-1.06)人群的OS获益并未被明显改善,且区域间无差异(交互检验P=0.77)。 5.总体来看,亚洲患者OS获益更多,亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据,其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关,且具有统计学意义(r=0.867,P< 0.001)。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据,其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关,且具有统计学意义(r = 0.942,P<0.001)。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明,亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益,疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定,虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大,但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响,多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT(CheckMate-649和KEYNOTE-062)的汇总结果中可以看出,亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感,这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致,然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌(proximal tumors)在西方患者中更常见,而亚洲人则以胃窦肿瘤(antral […]

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下一个胃癌靶向何时到来?超全盘点:胃癌靶向药现状

下一个胃癌靶向何时到来?超全盘点:胃癌靶向药现状

PREFACR 前言 胃癌是世界第三大癌症相关死亡原因,2020年全球新增超过100万例胃癌患者,超过76.8万人死亡。我国胃癌发病率尤其高,位居所有瘤种第二位,也是我国癌症相关死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN统计,2020年我国新发胃癌患者高达48万,中国胃癌发病率和死亡率分别占全球的44%和62%。由于胃癌早诊疗率低,预后较差,胃癌患者生存期较短,转移性胃癌中位生存期不到1年。   胃癌早期诊断与治疗市场潜力巨大,临床需求在很大程度上未被满足,虽然化疗仍然是胃癌的主要治疗方案,但近几十年发展迅速的靶向药物已经成为治疗胃癌的新希望。例如,在HER2阳性胃癌患者中,一线化疗中加入曲妥珠单抗可提高生存率。在二线药物中,可以使用血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂雷莫芦单抗作为单一药物或与化疗联合使用,免疫检查点抑制剂派姆单抗获批用于胃癌三线治疗。   以下我们总结针对胃癌的靶点以及相应的靶向药物。     01 Anti-HER2 HER2,也被称为红细胞病致癌基因B2(ERBB2),是由第17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因。其蛋白产物是一种膜结合的酪氨酸激酶受体,促进细胞增殖和抑制凋亡,导致肿瘤的发生。约13-22%的胃癌中存在HER2蛋白过表达和/或基因扩增(HER2阳性)。     1.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab)   曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的重组人源化IgG1单克隆抗体。该药物高亲和力结合、阻断her2介导的细胞信号通路,针对过表达HER2的肿瘤发挥细胞介导抗体依赖的细胞毒效应。   2010年,III期ToGA(曲妥珠单抗胃癌)试验证明,在her2阳性(IHC3+或FISH过表达)局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者的一线化疗中增加曲妥珠单抗能改善mOS(13.8月vs11.1月),有效率(ORR)为47%,而单纯化疗组为35%,两组不良事件(AE)发生率相似。2010年,FDA批准曲妥珠单抗作为her2阳性胃癌患者联合化疗的一线治疗药物。     1.2 T-DM1(Trastuzumab emtansine)   T-DM1是一种ADC药物,由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂伊美坦辛稳定连接剂连接而成。该药物针对her2阳性肿瘤细胞,通过胞内释放细胞毒性伊美坦辛诱导有丝分裂停止和细胞凋亡。 一项(GATSBY)纳入415名HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的国际随机、开放标签、2/3期研究(二线采用T-DM1或紫杉醇治疗),T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存期分别为7.9个月和8.6个月,中位无进展生存期分别为2.7和2.9个月,3和4级不良事件发生率分别为59.8% 和70.3%,结果表明T-DM1疗效并不优于紫杉醇。     1.3帕妥珠单抗(Pertuzumab)   帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,其作用机制与曲妥珠单抗相似,只是HER2受体蛋白上的表位结合位点不同。在2018年的III期JACOB试验中,既往未治疗的her2阳性转移性胃癌癌患者未能显示OS改善。     1.4 拉帕替尼(Lapatinib)   拉帕替尼是一种有效的ATP竞争抑制剂,可抑制表皮生长因子受体(EGFR)和HER2。 2011年,SWOG对晚期her2阳性胃癌患者进行了拉帕替尼作为一线治疗药物的II期试验,发现单药响应率为9%。随后启动的一项大型III期LOGiC试验,将未经治疗的晚期her2阳性GEJ腺癌随机分配给化疗(卡培他滨和奥沙利铂)+拉帕替尼与化疗+安慰剂。结果显示,拉帕替尼的加入没有改善OS(12.2个月vs10.5个月)。2014年,针对亚洲人群的her2扩增晚期胃癌二线治疗 的TyTANIII期试验,同样显示在加入拉帕替尼后,OS没有改善。     1.5 DS-8201 (Trastuzumab deruxtecan)   DS-8201是一种新型her2靶向ADC药物,由人源化单克隆抗体经过可裂解肽连接到拓扑异构酶I抑制剂负载组成。2019年完成DS-8201在her2晚期胃癌或GEJ癌中的安全性、耐受性和活性的I期研究。   基于DESTINY-Gastric01临床试验结果,DS-8201在多个国家被批准用于治疗接受过至少接受过两种治疗方式并出现进展(包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等)的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。实验结果显示,DS-8201 mOS为12.5个月,ORR为40.5% ,mPFS为5.6个月,mDOR为11.3个月,死亡率降低了41%。   2022年ESMO公布的II期DESTINY-Gastric02研究结果,进一步验证DS-8201的临床获益,使得DS-8201向HER2阳性胃癌二线标准疗法再进一步。     […]

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口服化疗药即将到来!开启肿瘤药物给药方式新变革

口服化疗药即将到来!开启肿瘤药物给药方式新变革

能口服不注射,能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向,抗肿瘤药物也不例外。9月14日,CDE官网显示,海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理,适应症为二线治疗晚期胃癌。   Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所(KIST)共同开发的一种紫杉醇口服制剂,其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”(DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术,是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术)。 利用该技术,通过脂类递送活性成分紫杉醇,解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局(MFDS)的上市批准,适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌,是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。 海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益,于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请,分别于7月和10月获得相关批件。 不止口服化疗药 还有口服SERD Elacestrant(艾拉司群)是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日,Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果! Elacestrant是首个可以口服的SERD药物,是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明,Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。 双抗也能皮下注射 靠谱么? amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物,2020年7月,强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型,并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物,不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins,在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日,CDE官网显示,amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射,皮下注射给药更方便,能提高患者的依从性。 于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究(NCT04606381,PALOMA研究)。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示,amivantamab皮下注射剂型的使用,具有很好的疗效和安全性。 皮下注射的PDL1 梦想照进现实 2021年11月25日,国家药品监督管理局(NMPA)批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗(KN035)用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前,在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款,而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。 恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体,是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药,能大幅节约了医患时间与医疗资源,提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比,它具有明显的差异化优势:安全性良好、可皮下注射、常温下稳定,可轻松完成给药过程,大大缩短给药时间,更好地改善患者生活品质,为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。 皮下注射赫赛汀 给药仅需5分钟 2020年6月29日,FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂,将帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)和透明质酸酶(Hyaluronidase)以固定剂量组合的方式联合起来,在几分钟之内就能完成给药,大大缩短了患者接受治疗的时间,与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比,不仅从5小时缩短成5分钟,而且操作简单,疫情期间患者不用去医院,由专业人士在家或治疗中心就能完成,可谓是肿瘤医学界的一项重大创新! 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中,入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者,将这些患者按1:1进行随机分组,给予静脉输注帕妥珠单抗(840mg负荷剂量,420mg维持剂量)+曲妥珠单抗(8 mg/kg负荷剂量,6 mg/kg维持剂量)或皮下注射剂Phesgo(1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL,然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL),均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示:皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同,分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14,大于预先规定的非劣效性界限,即血液中药物浓度相当,同时表现出类似的有效性。此外,Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当,未发现新的安全信号,心脏毒性无显著差异。 总而言之,Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当,安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比,单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上,大大缩短了给药时间。 总之,肿瘤治疗中,提高药物疗效的同时,提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环,给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。

半夏
当患者遇见昂贵的诊疗方案时,常见的四种情况以及实例介绍和应对措施

当患者遇见昂贵的诊疗方案时,常见的四种情况以及实例介绍和应对措施

很多肿瘤患者和家属都有这种观念,那就是肿瘤治疗非常昂贵,动辄数万或数十万,甚至超过百万,因此,罹患恶性肿瘤的患者除了给家里带来痛苦,还带来相当大的经济压力,因治疗负债累累的患者家庭不在少数。 我曾反复写过,并且想向患者传达这个正确理念:绝大多数肿瘤的治疗其实并不那么昂贵(注意,是绝大多数,不是所有的肿瘤患者)。除了手术之外,药物的花费经常可以5000元每月以内,或者2000元每月以内,就可以完成标准的治疗方案。 但由于各种原因,非常多的患者会碰到医生建议昂贵的诊疗方案,这其中有些昂贵的诊疗方案确实是标准指南推荐,但还有很多是医生人为地更改或添加的不需要的治疗。 面对这种情况,到底应该怎么办?怎么选择才是合理的? 很多患者会害怕得罪医生,觉得必须同意医生的每一个建议,否则医生可能不尽心治疗或故意为难,这实际是非常不可取的做法。因为有部分昂贵的诊疗方案其实是医生在坑害患者,患者害怕被坑害因此全盘同意医生对自己实施的坑害行为,这显然是错误的,患者要做的是避免任何形式的医疗伤害。 本文就简单介绍医生推荐的昂贵诊疗方案存在的四种可能的情况和应对措施(注意:以下的情况分类通常需要患者多咨询几位专业医生协助判断):   第一种情况:昂贵的诊疗方案是完全不需要的或者错误的诊疗方案。 实例举例: (1)给不需要术后治疗的患者推荐化疗、靶向或免疫:以前写的I期的结肠癌推荐化疗加安罗替尼,IA期的胃癌推荐化疗加阿帕替尼,IA期的肺腺癌推荐术后化疗,宫颈癌术后或同步放化疗后不需要继续化疗,却被医生推荐化疗。一看权威指南就知道这些都是过度治疗。 (2)不需要检测NGS基因测序的肿瘤术后患者推荐NGS测序:比如所有的胃癌和肠癌、胰腺癌、肝癌根治术后的患者都不需要NGS测序,属于过度检查,但是很多外科医生会告知非常有用,强烈建议进行,还能指导术后治疗方案(实际上完全不行)。 (3)胃癌术后患者,被推荐错误的紫杉醇+奥沙利铂+阿帕替尼方案。 应对措施: 这种情况非常简单,直接拒绝医生的建议就可以。第一个例子后续定期复查即可,任何一位医生都可以开复查。第二个例子可以找肿瘤内科医生决定后续治疗方案,拒绝外科医生的行基因检测的建议即可。第三种,这是明确错误的方案,必须纠正,换另一位医生治疗。 既然医生推荐的是完全不需要或者错误的方案,那么必须换另外一位医生,继续在原医生手底下治疗只会更糟糕。   第二种情况:昂贵的诊疗方案中,是医生在标准治疗上加了不需要的自费药物或把能报销的药物改成自费药物。 这是临床上肿瘤治疗中很常见的情况,标准治疗经常花费较低,对于医生没有收益或者收益很少,有些医生不愿意,因此在方案上进行调整,虽然按照指南给了标准药物,但是自行加上或把其中一种更改为原本不需要的昂贵药物。 实例举例: (1)前几天写的鼻咽癌的诱导化疗,GP方案就够了。但医生要强行加用不需要的恩度和PD-1抑制剂。 (2)乳腺癌术后需要化疗的患者,医生要强行将辅助化疗中的表阿霉素改为自费的多柔比星脂质体,号称副反应低的多且疗效更好,实际是短疗程使用两者的副反应大致相同,且相对的数据更少。(但是临床上很多乳腺癌患者会同意用多柔比星脂质体,因为医生灌输了错误的观念,以为自费药物真的好的多。) (3)非小细胞肺癌的联合化疗需要采用顺铂或卡铂,医生强行更换为自费的洛铂。大多数化疗方案比如XELOX、SOX等,不需要预防注射长效升白针的,医生强行要求自费使用。 这种情况患者需要医生制定的治疗方案中的一部分。 应对措施: (1)强硬的措施。和医生沟通,指出医生的方案存在问题,拿出权威指南的重要依据,要求医生按照标准指南方案进行治疗,自费和昂贵的诊疗全都拒绝。 (2)温和的措施。不指出医生的问题,和医生好好商量,以经济条件差为理由,表明难以负担昂贵自费的药物,希望医生按照指南的花费低的标准方案进行。 医生会有两种回应,第一种就是同意患者请求,按照标准方案进行,这就达到了患者想要的结果。第二种就是医生拒绝,说不听我的就不给你治疗,让患者和家属另找医生。 针对第二种情况,患者和家属也有两个选择: 1、换一家医院和医生,同时可以考虑罗列证据,向12345和卫健委投诉医生的这种要挟行为。(多投诉几次,这位医生后续就会改,不投诉永远不改,医生不能随意拒诊,更不能随心所欲制定方案。) 2、强硬要求医生执行标准方案,比如已经住院的患者,拒绝出院,阐明自己的权利并要求治疗,医生通常会屈服。注意,因为医生没有权利在这种情况赶患者出院,如果医生强行开出院,患者直接继续呆在医院即可,医生不得不撤销出院,因为医院不可能闹大事情,采用武力逼迫患者出院,本身就是医生不讲道理。而住院的床位是很重要的,患者一直呆着,不输液,不治疗,只占床,会很影响科室的绩效,医生通常会不得不同意患者的要求。 但是有一种特殊情况,当医生不可替代时,又提出了过分的要求,怎么办?比如结肠癌手术,你目前能找到的就这位医生做的最好,然后该医生要求你去买几千块的用处不大的营养品(很遗憾,临床上确实存在这类强买强卖的情况)。这种需要反复权衡利弊,有的患者和家属只能选择同意,因为起码正规的治疗是对的。但有一个原则:手术医生要求患者多花点钱可以,但是如果多花钱的同时反而会伤害患者身体,那绝不能答应。   第三种情况:昂贵的诊疗方案是标准指南治疗,但是有可替代的效果类似的治疗方案。 实例举例: 晚期胃癌的一线治疗,可以选择化疗+纳武单抗,也可以选择化疗+信迪利单抗,效果和副反应几乎一致,但纳武单抗的花费远高于信迪利单抗。或者以前举的例子:局部晚期鼻咽癌的同步放化疗,可以选择昂贵的泰欣生+放疗,或者便宜的顺铂+放疗,都是指南推荐的标准方案。 应对措施: 经济条件良好的患者,可以考虑直接接受,本来就是可以用的方案。实在负担不了的患者,可以参照第二种情况的应对措施,和医生沟通。   第四种情况:昂贵的诊疗方案是标准指南的最好治疗,且不可替代。 这种情况临床上相对比较少见,比如针对晚期不可手术的肠癌反复治疗无效,合并Kras的G12c突变,需要针对性靶向药Sotorasib。晚期胆管癌存在FGFR2融合突变,需要采用培米替尼或厄达替尼靶向治疗。 这种情况,没有其它有效的替代治疗,只能患者和家属自行决定,量力而行,真的能负担就进行,不能负担也有2种办法。 (1) 找临床试验,具体信息在既往写的临床试验的文章里找。 (2)通过各种途径找疗效类似的价格更合适的药物。   总而言之,面对昂贵的诊疗方案时,患者和家属要具体情况具体分析,做出最有利于自己的选择,也不要过多的害怕得罪医生,要相信一点:医生有义务按照指南给予患者合理的标准诊疗方案。不惹事,但不怕事,用在看病也是一样。 患者和家属应该尊重医生,但在关键时刻应该保持合理的强硬,这其实很重要。当患者和家属强硬之后,经常出现的是要不医生想办法拒绝治疗,要不就只能按照最标准的方案进行治疗。通常患者和家属只要坚持到底,有理有据,最后让步的往往是医生,因为闹大之后显然是医生更没道理,且风险更大。 END

半夏
​喝茶降低胃癌风险!在这3类人中效果斐然!

​喝茶降低胃癌风险!在这3类人中效果斐然!

人除了喝水以外,喝得最多的饮料就是茶,我们喝的可能是绿茶、红茶、乌龙茶、白茶……据统计,2020年,全球茶叶的消费量达到63亿公斤,估计到2025年还会增长17.4%。体外和体内的研究表明,茶饮中的茶多酚对炎症和预防慢性疾病多有得益,包括预防某些癌症、糖尿病和心血管疾病。 然而,对于喝茶和胃癌之间的关系,流行病学研究却一直得不出确切的结论!最近,一项研究致力于评估饮茶是否与胃癌风险相关,研究者们启动了一项“全球联盟胃癌池”的项目,对经常喝茶和不经常喝茶的人与胃癌之间的关联再度进行了研究。 喝茶到底对预防胃癌有没有好处?让我们一起来再探究竟~ 发表于BJC的研究 全球大数据调查:喝茶和胃癌风险降低有关系 “全球联盟胃癌池”这项大项目共纳入了来自全球各国的22项研究,包括9438例病例和20451例对照数据,通过一阶段和两阶段模型分析,对经常喝茶和不经常喝茶的人的胃癌优势比(OR)和相应的95%置信区间(95%CI)进行了评估。 结果发现,与不经常喝茶的人相比,经常喝茶的人调整后的OR为0.91(95%CI:0.85–0.97);二阶段分析所得的OR与一阶段的相似(OR:0.92,95%CI:0.82–1.05),异质性I2=62%(图1)。 图1 经常喝茶的人对比不经常喝茶的人胃癌的OR和相应的95%Cl 除此之外,研究者们又盯上了喝茶的量。他们发现,每天喝茶3杯或者更多的人身上更加突出,他们的胃癌风险降低9%,OR为0.91(95%CI:0.80–1.03)。但每天喝茶1-2杯的人身上却没有发现明显的相关关系,OR为1.01(95%CI:0.94–1.09)(图2)。 图2 经常喝茶的人对比不经常喝茶的人胃癌的OR和相应的95%Cl(经常喝茶的人中,a:每天喝茶1-2杯,b:每天喝茶3杯及以上) 这3类人常喝茶:胃癌风险降低30%多! 除了饮茶和胃癌风险降低有关系,研究者们又进行了分层分析,发现在以下3种情况中,饮茶和和胃癌之间表现出了显著的负相关关系,很值得我们去关注(图3)! 图3 分层分析 ①地理区域:经常喝茶的亚洲人胃癌风险降低,OR为0.62(0.95%CI:0.48-0.81),胃癌风险降低了惊人的38%!而这种现象在仅在中国、日本或伊朗的研究中也较为突出,中国和日本OR为0.67(95%CI:0.49-0.91);伊朗的OR为0.50(95%CI:0.29-0.86); ②幽门螺旋杆菌(Hp)感染:我们知道Hp感染是胃癌发生的危险因素之一,而研究的数据发现,经常喝茶的Hp感染者发生胃癌的风险降低,OR为0.68(95%CI:0.58-0.80),原因可能与绿茶中含有能抑制细菌生长的化合物有关。 ③是否患有贲门癌:和Hp感染类似,经常喝茶的贲门癌患者胃癌风险也有所降低,OR为0.64(95%CI:0.49–0.84)。 最后,研究者们用自然三次样条曲线对饮茶杯数(作为连续变量)与胃癌之间的剂量-响应关系进行拟合,发现随着喝茶者每天饮茶的量从3杯逐渐升高,患胃癌的风险降低(图4)。这说明在茶喝量多的情况下,饮茶对胃癌的保护水平在逐渐增加。 这也和前面所述的地理区域因素对应上了:在中国和日本常见绿茶,伊朗风靡红茶,而且这几个国家的人都特别能喝茶,换言之,就是喝茶的量更大,其对胃癌的保护水平才如此显著! 图4 饮茶杯数与胃癌之间的剂量-响应关系曲线 喝茶的好处还有啥? 一项meta分析中发现,饮用各种类型的茶都与胃癌、结直肠癌、胆道癌、肝癌等多种癌症的风险降低有关,但关键证据仍不够充分,只有与口腔癌之间的相关性有充分证据。 但关于“喝茶的好处还有啥?”,研究者们早发现:茶叶中的抗氧化剂有助于降低癌症的风险,如茶多酚、儿茶素,它们作为活性氧的清除剂,能影响转录因子和酶的活性。 其中,表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是最丰富的的儿茶素,被认为在抑制癌症的发生和进展方面起着至关重要的作用。茶多酚能通过各种机制抑制癌细胞的生长,如诱导癌细胞凋亡、抑制受体依赖性信号通路和血管生成、沉默与表观遗传机制相关的基因(如DNA的甲基化)以及抑制酶的活性。 如此这般,喝茶的好处属实多多,因此对于特定人群或者风险人群,闲暇之余不妨来杯热茶吧~ 参考资料: [1]Martimianaki G, Alicandro G, Pelucchi C, Bonzi R, Rota M, Hu J, Johnson KC, Rabkin CS, Liao LM, Sinha R, Zhang ZF, Dalmartello M, Lunet N, […]

半夏
双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布

双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布

  1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题: 在错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)的胃/胃食管连接处(GEJ)腺癌治疗中,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何? 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌,围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明:在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率(pCR)高。 ▎研究方案: (1)2019年10月至2021年6月期间,共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁(范围为40-80岁);临床分期为cT2-T3N0(9人),cT2-T3N1(22人)和cT3N1M1(1人,误纳入);中位随访时间为14.9个月(95%CI,10.6至17.6),32名患者接受了新辅助免疫治疗(27名患者完成了所有疗程); (2)对患者进行新辅助化疗(纳武利尤单抗240mg,每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg,每六周一次×2),然后进行手术和辅助化疗(纳武利尤单抗480mg,每四周一次×9次); (3)在29名手术患者中,有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗; (4)主要终点是病理完全缓解(pCR)率。 ▎主要发现: (1)6名患者(19%)中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件; (2)29名患者接受了手术;三人未进行手术,内镜检查完全缓解,无肿瘤活检,CT扫描正常(2人拒绝手术,1人在纳入时有转移); (3)手术发病率(Clavien-Dindo分级)为55%(出现了1次术后死亡); (4)所有29名患者都进行了R0切除,17人(58.6%;90%CI,41.8%-74.1%)出现pCR(病理T0N0); (5)Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人(包括2名病理T0N1)、2人和7人; (6)研究过程中无患者复发,有一名患者死亡而未复发。 ▎展望: 本研究结果表明,基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显,安全性可控,可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献: [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686

半夏
一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

一家人中有8位癌症患者,癌症遗传的概率到底有多大?

近日,一则“家中8人患癌二胎妈妈也查出癌症”的消息登上热搜。 据浙江省肿瘤医院微信公众号刊文,36岁的朱女士刚刚生下二胎宝宝,还沉浸在喜悦之中的她偶然发现,一直定期观察的“甲状腺结节”突然变大,出于对疾病的敏感性,她立即到医院做检查。 果然不出所料,在进一步检查中她被确诊为甲状腺未分化癌,这是甲状腺癌中危险性极高、预后较差的一种。 一家人中,有8位癌症患者 令人惊讶的是,连同朱女士,她的家族中共有8位癌症患者。朱女士的父亲、哥哥、两位姑姑、叔叔、堂哥、堂弟都有癌症病史: 父亲胃癌、肾癌、肺癌、结肠癌病史; 哥哥淋巴瘤病史; 两位姑姑乳腺癌病史; 一位叔叔肝癌病史; 一位堂哥肺癌病史; 一位堂弟肺癌病史。 朱女士第一时间来到浙江省肿瘤医院,她不仅想确诊自己的病症,还想弄清楚家族癌症高发背后的原因。 浙江省肿瘤医院病理科医生苏丹在全面评估了解她的病史和家系肿瘤史后,已经推断这一家极可能患的是一种罕见遗传肿瘤综合征——李法美尼综合征(Li-Fraumeni综合征),详细的分子病理检测证明了她的判断。 苏丹医生解释,TP53基因突变导致的Li-Fraumeni综合征在遗传性肿瘤中比较少见,发病率通常为1/20000,它有一些特性:发病患者年纪比较轻、可发生多种不同系统肿瘤而形成肿瘤谱。 苏丹医生表示,“这8人患的都是一种罕见的遗传性肿瘤综合征。此外家族中其他10位直系亲属也做了相应位点的检测,发现了几位致病基因的携带者,意味着他们今后患者的风险明显增高。”① 李蔚海 摄 癌症遗传的概率有多大? 目前,人类对癌症的发生机制尚不完全了解,很多癌症的病因还不明确,但有些癌症已被证明具有明显遗传倾向。 1. 乳腺癌:女儿风险高2~3倍 河南省肿瘤医院乳腺科主任医师陈秀春2020年在健康时报刊文介绍,研究发现,在乳腺癌患者中,20%~25%具有家族聚集性,其中55%~60%属于遗传性乳腺癌,其占乳腺癌总体的5%~10%。 乳腺癌有遗传倾向,一般来说,母亲得乳腺癌,女儿得乳腺癌概率要比其他女性高出2~3倍。临床建议高危人群应定期自查,每年到医院进行一次体检,做到早发现、早诊断、早治疗。② 2. 卵巢癌:遗传多由基因突变引起 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任医师吴小华2020年在健康时报刊文介绍,这类卵巢癌的主要特征就是家族聚集发病,而导致遗传性卵巢癌综合征的“真凶”则为BRCA1/2基因突变。 BRCA1/2这两种基因是“抑制”细胞癌变的重要基因,一旦发生突变,“抑制”癌变的阀门就被打开,进而导致较高的癌变风险。 研究表明,超90%的遗传性卵巢癌由BRCA1/2基因突变引起。对于有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性,建议通过基因检测或有效的遗传咨询,确认有BRCA1/2基因突变的人群经专业医生评估可进行预防性切除,以避免罹患卵巢癌或乳腺癌的风险。② 3. 肝癌:子女是一级预防对象 河南省肿瘤医院肝胆胰外科副主任医师王谦2020年在健康时报刊文介绍,如果父母被查出肝癌,子女是一级预防对象,因为乙型肝炎病毒的垂直传播,易造成肝癌的家族聚集倾向。特别是携带乙肝病毒的母亲,其后代发生肝癌概率较高。 肝癌主要和感染相关。比如说一个家庭中,有一人得了乙肝或丙肝,其他家族成员就容易被感染,而肝癌的高危人群是慢性病毒性肝炎和各种原因导致的肝硬化患者。但是,患有肝炎的患者只要及时控制,积极治疗肝炎,阻断其发展进程,有助于避免肝癌的发生。 如果家中有肝炎患者,要定期接种疫苗,同时建议采用分餐制,避免家中餐具交叉使用,降低肝炎的传染。家有肝癌患者,其子女无论身体好坏都要进行全面的肝脏检查,如肝功能全项、B超等。② 4. 鼻咽癌:有明显家族遗传倾向性 杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科主任医师邓清华2020年在健康时报刊文介绍,同一家族里同时有几个人患上鼻咽癌,分析原因,遗传是基础,是不可忽视的因素。研究发现,有鼻咽癌家族病史的人,患病概率比正常人要高20~40倍。 常规体检中有个项目是检查鼻子,很多人觉得不做也没关系,其实这可以筛查鼻咽癌。如果鼻咽肿瘤的位置不是特别隐蔽,有经验的五官科医生在检查时,基本上可以看到病变。目前临床上的EB病毒检测,也是鼻咽癌重要的辅助诊断手段。如果家族中有人曾经得过鼻咽癌,建议大家到医院做个鼻腔镜和EB病毒检测。② 5. 甲状腺癌:有一定遗传倾向 原空军总医院肿瘤医院院长夏廷毅2011年在健康时报刊文指出,甲状腺癌有一定遗传倾向,直系亲属中若有甲状腺癌患者,家族中其他成员应被列为高危人群,早到医院进行筛查,如果病情需要还可在B超引导下进行细针穿刺活检。③ 6. 肠癌:有家族性特点 中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山2021年接受健康时报采访时表示,结直肠癌发病确实有家族性特点。临床上也会见到父母及兄弟姐妹都患癌的情况。其中遗传性结直肠癌的发生率大约是5%。 有一种家族遗传性腺瘤病性结直肠癌,主要是因为一种叫APC的抑癌基因发生了突变,肠道会长许多息肉,患者到了三四十岁后,即使没有不良生活习惯,基本上都避免不了患结直肠癌;还有一种是非息肉性的家族遗传性结肠癌,没有临床标志,发病前看不出是非遗传性的结肠癌还是遗传性的结肠癌,根据家系调查来看,每一代中都有人发病,跟核酸修复基因的失活有关。④ 7. 胃癌:有家庭聚集现象 湖南省肿瘤医院肿瘤防治办公室主任廖先珍2019年在健康时报刊文介绍,遗传性弥漫性胃癌综合征(HDGC)是第一种被识别出的遗传性胃癌。 胃癌的家族聚集现象是由于编码E-钙黏蛋白的CDH1基因发生突变所致,其以常染色体显性方式遗传。平均发病年龄在38岁,男性患弥漫性胃癌的风险约为67%,女性约为83%,患者多伴有胃外肿瘤。⑤ 8.胰腺癌:有早现遗传现象 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师虞先濬2017年在健康时报刊文表示,在临床上,胰腺癌可根据遗传背景分为两种,一种是家族聚集性,一种是散发性。而家族性胰腺癌是已经确定的遗传肿瘤综合征,约占所有胰腺癌的3%左右,其存在早现遗传现象,即在越是年轻的一代,其发病年龄越早,症状越重,预后越差。 对于家族性胰腺癌的临床诊断标准,大多数专家将其定义为在一个家族不存在其他恶性遗传性肿瘤的情况下,出现2个或者2个以上的家族成员发生有病理依据的胰腺癌。⑥ 最后,癌症确实是具有一定的遗传性和家族聚集性,这主要是由于致癌基因的遗传和家族成员相似的生活习惯导致。在日常生活中我们要对此现象有所警觉,发觉家族中此情况的一定要足够重视,做好癌症的预防和筛查工作,争取将癌症扼杀在摇篮中。

半夏
恶性程度极高胃癌,OS超5年!治疗方案是……

恶性程度极高胃癌,OS超5年!治疗方案是……

印戒细胞癌是一种恶性程度较高的胃癌,其侵袭性强、易转移、预后差。其临床诊疗相对棘手。然而,处理得当,患者也能获得长久的生存。 复旦大学附属肿瘤医院刘晓文教授就分享了一例印戒细胞癌经治疗后,OS超过5年的病例!刘教授究竟用了什么“灵丹妙药”?我们来一探究竟!   病例基本资料 患者,男,70岁。 2017年7月,因“返酸9月”就诊。 现病史:返酸9个月,2个月前开始出现上腹部胀痛不适,可自行缓解,无恶心呕吐。当地医院查胃镜诊断胃癌。来我院就诊 既往史:糖尿病史20年 个人史:无特殊 手术史:胆囊结石手术,左肾结石手术 体格检查:一般可,上腹压痛(-),锁骨上淋巴结(-),直肠指检(–) PS评分:ECOG 0 辅助检查: 实验室检查: 血生化正常,肿瘤指标正常; 胃镜:贲门下缘1cm胃底见不规则溃疡病灶,病灶边缘粘膜纠集; 病理:印戒细胞癌; 胸部平扫CT:未见异常。 胃增强CT:胃小弯侧病变,胃周及腹膜后多发小淋巴结,胆囊术后改变,部分胆管扩张 临床诊断:胃癌cT4aN2Mx 治疗经过 经胃外科,肿瘤内科,放疗科,内镜科,介入科,核医学科,放射科MDT讨论后 此时,下一步治疗应该如何进行? A、腹腔镜探查 B、直接开腹手术 讨论结果:1.建议腹腔镜探查明确是否存在腹腔转移2.根据探查情况,如无转移,新辅助放化疗或化疗3.如果存在腹腔转移,建议姑息化疗     2017年7月11日,行腹腔镜探查。可见肿瘤位于胃体小弯,大小约5*5cm,浸润浆膜面,胃体小弯侧见多枚肿大淋巴结,最大约1*1.5cm。腹盆腔未见转移。 处理:腹腔脱落细胞检查(未见肿瘤细胞) 分期:胃癌sT4aN2M0 2017年7月13日起,行新辅助放化疗方案,化疗SOX方案化疗,联合放疗。治疗过程中,患者出现轻度乏力、II°中性粒细胞减少症。疗程结束后可见局部病灶、淋巴结缩小。 影像学评估 2017年11月15日,根治性全胃切除食管空肠Roux-en-Y吻合+复杂粘连松解术。 术中所见:原局部病灶不明显,粘膜面略红肿,大小约1*1cm,胃左动脉旁略肿大淋巴结,大小约0.6cm,腹腔粘连,未见种植转移。 局部病灶:胃壁未见明显肿瘤区域,只见到质硬区域,大小约1*2cm,病变经广泛取材,未见肿瘤细胞,见纤维组织增生伴炎细胞浸润(TRG:0),神经侵犯(-),脉管癌栓(-),切缘(-); 淋巴结:(0/15),其中5枚淋巴结可见治疗后反应。 术后辅助化疗SOX方案×3周期。 ▌ 定期复查: 术后2年内,每三个月复查一次; 2-5年,每6个月复查一次; 5年以上每1年复查一次; ▌ 复查项目: 腹部增强CT,胸片/胸部CT,肿瘤指标,胃镜; 最近一次复查:2021年10月,正常; 目前无病生存时间:5年。 问 为何该患者手术方案要选择新辅助治疗? 新辅助治疗/转化治疗:对于不伴有远处转移的局部进展期胃癌,在手术之前进行的治疗(化疗或放化疗)称为新辅助治疗;对于伴有远处转移的患者,包括腹腔种植/远处脏器转移/远处淋巴结转移,为了争取有机会做R0手术所进行的化疗或放化疗称为转化治疗。

半夏
消化系统肿瘤免疫治疗进展

消化系统肿瘤免疫治疗进展

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料,想找一张汇总消化系统的结构图,搜索大半天,发现下图,美的不要不要的,遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤,又因食管癌的免疫进展特别快,但战吗?战啊! 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位,在排名前10的高发肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌; 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位,在排名前10的死亡肿瘤中,消化道肿瘤占了4个,分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌,一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展,相较于进展迅速的肺癌和食管癌,异质性强的又具有亚洲特色的胃癌,免疫治疗进展缓慢,失败者多,成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案,在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益,获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案,在KEYNOTE-059研究中,能够显著延长DOR,并OS获益,在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究,PD-L1阳性人群,胃癌二线,帕博利珠单抗对比紫杉醇,OS不获益,失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中,纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗,PFS获益,而OS不获益,是个失利的试验。 CheckMate-649研究中,晚期胃腺癌(GC)、胃食管交界癌(GEJC)和食管癌(EC),纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性(PD-L1 CPS> 5人群为主要分析研究人群)患者的OS,并先后获得欧洲、美国的批准上市,也于 2021 年 8 月获得NMPA批准,联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC(胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌),不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同,整理如下: CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后,又通过人群筛分和中心选择,使得入组患者的免疫获益人群比例增加,出组患者后续治疗,特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究,奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究,PD-L1阳性人群,胃癌一线线,帕博利珠单抗单药对比化疗,非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗,对比化疗,OS不获益,整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处,在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗(KEYNOTE-811,上述图片未展示)。 综上,纳武利尤单抗在胃癌领域,试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗,则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验,前移到胃癌一线,却出现了失败的结果,还是比较尴尬的,单药非劣效于化疗,单药联合化疗,PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中,KEYNOTE-811研究有获益。整体而言,胃癌免疫探索还是非常艰难的,去除化疗,目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药,在HER2阳性胃癌领域,会带来怎样的影响呢?拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展,在既往化疗和靶向药物治疗时代,药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌,免疫却带来了实质性的突破。T+A(度伐利尤单抗+贝伐珠单抗)依托IMBRAVE150研究的成功,打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位,也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域,CM040、KN224为II期试验,基于当时的单臂研究加速批准,只在美国获批,在随后的 CM459和KN240,虽趋势向好,但没有达到统计学差异的预设值,失败告终。 目前是保留了K药二线适应症,否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是,IMBRAVE150的横空出世,也让FDA否决了可乐组合(帕博利珠单抗联合仑伐替尼)在晚期IL肝癌领域的加速审批通道,可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛,基于II期研究的漂亮数据(CheckMate 040中,在未经sorafenib治疗的患者,nivo组OS达到20个月以上),直接上III期试验硬刚索拉非尼,而且是优效性设计,虽然整体OS获益是向好的,但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些,按照先设计为非劣效试验,取得阳性结果后再循序渐进,看能否转换为有效检验?会否也早已批准了适应症?毕竟在CM459研究中,ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜,历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班,A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案,索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降,免疫联合抗血管生成药成为新的霸主,那目前,中国真实的临床实践中,仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快,也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此,后续开展的晚期HCC一线的研究,众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

半夏
女性防癌体检应该这样做,准确又省钱

女性防癌体检应该这样做,准确又省钱

今天曾医生来讲一讲女性防癌体检应该做哪些项目、怎样做,让你少走弯路,少花钱,避免一些不必要的检查。   第一,乳腺癌。乳腺癌是女性所患的恶性肿瘤中发病率排在第一位的恶性肿瘤。乳腺癌应该怎么筛查呢?对一般人来说,应该从40岁左右开始筛查,推荐每两年做一次乳腺X射线摄影(俗称钼靶摄影),每年做一次彩超,一直筛查到70岁。70岁以后,如果你估计自己还能活10年以上,那么你还可以每年接着做筛查。如果你具有乳腺癌的相关高危因素,比如乳腺癌家族史(家族里有多人患过乳腺癌或者卵巢癌之类的癌症),那么你要听医生的话,可能要将筛查的年龄提前。 第二,肺癌。肺癌的发病率在女性所患的癌症里排在第二位。对于肺癌的筛查,《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南(2018年版)》建议,筛查的年龄是50~74岁。 先做一次肺部低剂量螺旋CT检查,一定要记住是低剂量螺旋CT,因为这个CT比普通CT的辐射剂量更低,更安全一些。实际上,因为肺癌的发病率越来越高,所以很多胸外科医生建议从40岁左右开始就可以考虑做一次肺部低剂量螺旋CT检查,看看有没有问题,再决定之后复查的频率。 第三,结直肠癌。对普通人来说,结直肠癌的筛查一般也是从40岁左右开始做,一直做到74岁。筛查的方式首选做肠镜。做一次肠镜,如果肠镜显示没有问题,那么以后可以每5~10年再做一次肠镜,因为肠息肉发展到肠癌的时间非常漫长。如果觉得做肠镜很不舒服,不想做肠镜,那么你可以每年做一次粪便隐血试验或者粪便DNA检测。这两种筛查方法也是《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家共识》推荐的,非常简单,只要留取一点大便即可。 如果这两个检查发现了问题,你就需要做肠镜检查来进一步诊断。 第四,甲状腺癌。虽然甲状腺癌高发,但是很可惜国内目前没有明确的筛查甲状腺癌的指南。在美国,医生也不建议对甲状腺癌进行筛查,他们发现虽然筛查可以发现很多早期的甲状腺癌,但这么多年来,甲状腺癌患者的生存率并没有得到提高。也就是说,虽然你把早期的甲状腺癌患者筛查出来了,但甲状腺癌可能发展得非常缓慢,可能几年、几十年都没有明显的变化。即使你做手术把早期甲状腺癌组织切掉,甲状腺癌患者的生存率也没有明显提高。也就是说,早期切除甲状腺癌组织并不能明显提高生存率,早期发现的意义不大。所以对于没有症状的非甲状腺癌高危人群,美国医学界不建议做甲状腺癌的筛查。如果你想检查,每年做一次甲状腺彩超就可以了。 如果你出现了以下症状,比如脖子肿大,脖子上出现会随着吞咽而活动的肿物,以及声音嘶哑、喉咙不舒服、颈前区不适、两侧颈部不对称等,就要去医院做检查。主要的检查就是做甲状腺彩超,甲状腺彩超的诊断价值非常高,准确率很高。 第五,胃癌。我们国家是胃癌高发国家,所以建议大家从40岁左右开始做胃镜检查。如果做胃镜检查没有发现问题,那么你下一次做胃镜检查的时间间隔可以适当地拉长,比如每2~3年做一次;如果做胃镜检查发现有问题,那么短时间内你可能就要复查了。 第六,宫颈癌。宫颈癌是女性中常见的癌症,它的筛查方法在《2020美国癌症协会ACS宫颈癌筛查指南》中已经有了很明确的说明:25岁以下的女性是不建议做筛查的; 25~65岁的女性建议每5年做一次HPV病毒筛查(首选), 或者每5年做一次宫颈细胞学检查和HPV病毒的检测。如果不想做HPV病毒的检测,那么每3年做一次细胞学的检查也可以;65岁以上的女性,如果前面的筛查结果都是阴性,且没有高危因素,那么可以不做筛查了。   第七,肝癌。我们国家也是肝癌高发国家,因为我们国家的乙肝、丙肝等慢性肝炎患者比较多。对于肝癌,建议大家从40岁左右开始筛查,主要看这两项筛查手段:一个是抽血查甲胎蛋白;另外一个是做肝脏彩超,建议每半年查一次。这两个检查都要做。如果你有慢性乙肝、丙肝,或者酒精性肝炎、肝硬化,就要定期监测你的肝功能、乙肝DNA定量,这两项也是非常重要的。 第八,食管癌。食管癌也是我们国家高发的癌症,建议大家从40岁左右开始做筛查,筛查到75岁。食管癌的筛查方法和胃癌的筛查方法是一样的,首选也是做胃镜,因为做胃镜不仅可以看到胃,还可以看到食管,这个筛查方法是非常好的。同样,可以根据第一次筛查的结果来决定以后复查的频率。 第九,子宫内膜癌。子宫内膜癌也是女性中比较常见的一种恶性肿瘤。同样很可惜的是,对于子宫内膜癌,我们国家还没有建立非常明确的筛查指南,但是我看到一个草稿。子宫内膜癌的高危人群是45岁及以上,同时有肥胖、糖尿病、高血压、不孕等疾病,长期使用激素治疗,或者有卵巢癌、乳腺癌家族史的人。建议这些人做子宫内膜癌的筛查,每年做一次。最推荐的方法是刮宫和细胞学检查,即从子宫内膜上取一些细胞,拿去化验,看看有没有问题。同时,女性还可以每年做一次阴式彩超,阴式彩超也有一定的提示作用。 以上就是女性中常见的9种恶性肿瘤及相关筛查方法,希望我讲明白了,大家也听清楚了,可以按照以上的说明做筛查,在体检时少走弯路,少花钱。

半夏
ADC大混战,谁是最强王者?

ADC大混战,谁是最强王者?

抗体偶联药物(ADC)是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作,其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联,从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。 如果追溯历史,ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初,诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希,就已经提出了ADC的概念,但是受限于当时落后的技术条件,ADC长期停留在概念阶段。 以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件,ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功,距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念,已经过去了近一百年,但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功,使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。 2020年1月,T-DM1获得NMPA批准在中国上市,开启了中国ADC药物元年,此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗,以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。 2022年4月24日,阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请,被NMPA授予优先审批资格,意味着这款全球ADC领域的明星药物,距离在中国上市只是时间问题。 短短两年多的时间,中国ADC药物市场,以异乎寻常的速度,从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。 可以预见,在未来几年,中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏,那么,目前已上市的各家药物有怎样的优劣势?各家厂商又会基于自身的特点,推出怎样的商业策略与竞争对手博弈? 01 罗氏T-DM1: 英雄迟暮,难续辉煌 如果要选最近10年最有代表性的ADC药物,那无疑是罗氏的T-DM1,其无论是上市时间,还是商业化的成功程度,都遥遥领先于绝大多数同类竞品。 T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发,是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗(HER2单抗)和细胞毒药物emtansine(DM1)偶联之后组成的抗体偶联药物。 T-DM1于2013年获美国FDA批准上市,当时获批适应症为:单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1,主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级,巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。 上市以来,T-DM1取得了巨大的商业成功,其2018年的全球销售额就已突破10亿美元,2021年的全球销售额突破20亿美元,是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。 2020年1月,罗氏这款重磅药物在中国获批上市,适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后,仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2021年6月,T-DM1在国内获批第二项适应症,为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 虽然率先上市,但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。 作为上市接近10年的药物,T-DM1的结构设计已经明显落后,甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。 T-DM1的细胞毒有效载荷DM1,是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道,DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍,比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。 为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性,T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子,避免DM1的过早释放。 但是这种不可裂解的连接子设计,其缺点也显而易见,ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放,因此毒素的释放效率较低。同时,由于释放出的DM1具有极性,无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞,使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”,无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞,这在很大程度上影响了治疗效果,尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。 鉴于以上原因,T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长,但是增速已经大幅放缓,业界预测,近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。 此外,药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。 T-DM1在中国上市两个规格,上市初定价分别为19282元/100mg,27633元/160mg,以一个普通成人患者(60kg)为例,该药品年治疗费用达到65万元,即使在援助赠药后,年治疗费用依然高达32.8万元。 过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广,相关数据显示,T-DM1自2020年在中国上市后,在样本医院的销售金额只有数千万人民币。 2022年,罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格,降幅在50%左右,但是离进入医保仍然有不小的差距。 总体来说,T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势,这或许是维护全球价格体系的需要,但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了,留给T-DM1的时间已经不多。 除非在竞争策略上做出更灵活的调整,否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。 02 DS8201:全球ADC明星药物,入华在即 近年来,全球ADC药物研发和投资热度不断升级,除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外,DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据,也是最大的推动力之一。 DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物,其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗,但是连接子采用了可裂解设计,其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞,因此具有“旁观者效应”。 阿斯利康于2019年斥资69亿美元,从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议, 2019年,阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据,优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天,成为当年的明星分子之一。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究,评估了DS-8201(5.4 mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 在184例接受推荐剂量(5.4mg/kg)的患者中,ORR为60.9%,其中,6.0%患者完全缓解,54.9%患者达到部分缓解。 基于DESTINY-Breast01的研究数据,FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2021年9月的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。 DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究,是一场面对面的打擂台,攻擂方是DS8201,守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1,二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。 研究结果显示,DS8201组与T-DM1组相比,研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月,ORR分别为79.7% vs 34.2%,后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。 基于该结果,FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症,直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。 2022年6月,在2022年ASCO年会上,阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据,在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中,DS8201与化疗相比,将疾病进展或死亡的风险降低了50%。 这项研究,打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢,甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。 至此,DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力,也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。 如果仅以疗效作为衡量标准,DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内,确实在前期研究数据上拥有不小的优势,但是其在中国市场的最终表现,也受到其他不确定性因素的影响。 首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看,DS8201的安全性存在一定的瑕疵。 在DS8201的大部分临床研究中,观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高,这是其他Her2-ADC药物中不多见的。 比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中,3级以上不良反应发生率高达85.6%,有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎,并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。 间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。 对于这种现象,业界有分析认为,肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B,这种酶对DS8201的连接子有裂解作用,可能导致小分子毒素提前释放,进而导致肺毒性。 其次,还是药物可及性问题,也就是DS8201的定价策略。 […]

半夏
PD-1免疫联合疗法挺进胃癌一线治疗

PD-1免疫联合疗法挺进胃癌一线治疗

免疫疗法正在改写胃/食管胃结合部腺癌(G/GEJAC)的治疗格局,这一药物治疗市场三巨头中的BMS和MSD正是得益于其PD-1疗法,而另一个罗氏得益于HER2靶向疗法赫赛汀。如何选择联用策略,以及挖掘其他特殊人群药物治疗,是接下来这一市场药物临床开发所面临的问题。  1 免疫疗法联用增加 由于免疫疗法单药在胃癌中疗效有限,目前均是与化疗或靶向治疗联用,以提高疗效。Nivolumab和Pembrolizumab已经分别在HER2阴性和阳性的胃食管癌一线治疗中领先。   2021年4月,Nivolumab联合化疗获批用于HER2阴性晚期胃癌、食管癌一线治疗,无论PD-L1表达。而后的5月,Pembrolizumab联合Trastuzumab和化疗获批用于HER2阳性晚期胃癌、食管癌一线治疗。同时,在7月,Pembrolizumab自愿撤回了单药用于PD-L1阳性胃癌三线治疗的适应症。 2022年5月28日,BMS率先拿下了用于HER2阴性晚期食管鳞癌一线治疗适应症,从单纯化疗的格局转向开启双免疫疗法。美国FDA批准两种基于nivolumab的治疗方案(与含氟嘧啶和含铂化疗联用;与抗CTLA-4抗体ipililumab联用)。 免疫疗法进入胃癌和食管癌一线疗法 其他PD-1抗体,包括Tislelizumab等,也在进行与化疗联用于HER2阴性G/GEJAC患者一线治疗III期试验。 联用策略也不止运用在与化疗,与抗血管生成和和其他免疫相关靶点的联用也变得越来越重要,Pembro正在进行与VEGFR抑制剂lenvatinib+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验NCT04662710)。Nivolumab在与Relatlimab (LAG-3抗体)+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验。 当一线治疗格局已经改变后,后续产品如何临床开发也面临着问题。一是化疗药的选择,化疗依然是进行一线治疗联合探索的基础,与化疗联用对比化疗单药目前的研究更倾向于使用更好的化疗选择。在KEYNOTE-590试验中,Pembrolizumab与顺铂+FU联合进行试验,但顺铂已不再是胃癌一线化疗优选;而Nivolumab选择联用的XELOX或FOLFOX是目前一线化疗的更好选择。二是对照组的选择,后期管线药物在进行III期确证性试验目前面临的一个主要问题是一线标准治疗发生了变化,免疫疗法成为无论HER2阳性或者阴性胃癌人群的一线标准疗法,目前大多试验在 HER2 阴性人群中对照组仍选择了单纯化疗,而后来者也许在真正寻求上市批准的时候,还需要增加证明是否真的比一线免疫疗法更具优势。 2 HER2阳性新疗法 约有20%的G/GEJAC患者为HER2阳性。对于HER2阳性患者,目前单纯的HER2靶向药疗效表现不佳,开发主要策略是采用新的作用机制或增加联用来提高疗效。  ADC是策略之一,第一三共和阿斯利康共同开发的靶向HER2的ADC药物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性G/GEJAC患者。基于随机关键DESTINY-Gastric01 II期试验,与接受化疗的患者(n=62)相比,T-DXd治疗组的患者(n=126)的死亡风险降低了41%,中位OS为12.5个月vs. 化疗8.4个月。T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌一线治疗优异的疗效也有可能加速在斩获这一适应症。 双重HER2靶向也是策略之一,Zymeworks公司开发的双特异性抗体zanidatamab能双重HER2信号阻断,增加HER2蛋白从细胞表面的清除,以及提高抗体介导的细胞毒性作用。百济神州买入中国区开发权益,在今年ASCO上公布了Zanidatamab与抗PD-1抗体tislelizumab和CAPOX化疗方案联用,作为HER2阳性G/GEJAC一线治疗试验结果,ORR达75.8%。疾病控制率为100%,缓解持续时间为2.1个月到18.2个月以上。目前这一组合可以与Pembro+trastuzumab+化疗三联疗法相竞争。 Zanidatamab+tislelizumab+化疗用于胃癌一线I/II期试验结果 目前还没有HER2靶向治疗作为二线治疗能显示优于化疗的OS,这可能是因为基于 trastuzumab的治疗后HER2表达的缺失。Seagen开发的小分子HER2抑制剂Tucatinib,正在进行名为MOUNTAINEER-02 II/III期试验 (NCT04499924),评估Ramucirumab+紫杉醇+图卡替尼+曲妥珠单抗的四联疗法对比Ramucirumab+紫杉醇作为二线治疗的疗效。 除了HER2本身,其他靶点也在与曲妥珠单抗和/或Cyramza中的一种或两种联用起来。这包括ALX Oncology的evorpacept(CD47 抑制剂),正在研究与曲妥珠单抗和ramucirumab联合用于作为HER2阳性胃癌的二线治疗,Ib期研究中ORR为72%。再鼎医药也在进行肿瘤电场疗法(TTFields)联合标准治疗(XELOX化疗或联合曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性患者)作为一线治疗胃腺癌的2期临床研究EF-31,ORR为50%。 3 其他特定突变类型 对于HER2阴性患者,针对特定患者亚群的新药也成为开发热门,包括FGFR2、CLDN18.2等。 5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达,HER2阴性胃癌中FGFR2b阳性比例达30%。这一靶点的发现很早,也有不少酪氨酸激酶涵盖这一靶点,但并没有在胃癌中显示出确证疗效,直至Bemarituzumab在名为FIGHT的试验中一战成名,这将可能带领这个旧靶点进入胃癌的黄金时代。 Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体,可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。在II期名为FIGHT的试验bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗对比化疗作为HER2阴性、FGFR2B阳性的胃腺癌患者,bemarituzumab组显示生存获益,PFS为9.5mos vs.安慰剂7.4mos,死亡风险较安慰剂组降低42%(未达到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027)。基于此结果也正在展开注册性III期试验。 Bemarituzumab用于胃癌一线正在开展的试验 约30%的HER2阴性患者被认为患有超过70%的肿瘤细胞表达CLDN18.2,特别是在胃癌和胰腺癌,进展最快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2单抗zolbetuximab,目前正在进行与 mFOLFOX6联用对比mFOLFOX6作为胃腺癌一线疗法的III期试验。除了单抗外,不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。很多公司在这一靶点快马加鞭布局,自研之外的合作也大幅度增加。今年上半年就有两个大交易,4月,和铂医药与阿斯利康就Claudin18.2/CD3双抗HBM7022展开合作,和铂医药最高可获得3.25亿美元的里程碑付款,5月礼新医药的LM-302与美国Turning Point公司达成的合作总金额超过10亿美元。除了单抗外,不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。 目前处于临床开发阶段的主要CLDN18.2靶向药物

半夏
胃癌的生存数据和一些简单知识

胃癌的生存数据和一些简单知识

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,韩国和日本也是胃癌高发国家,但是,在美国属于发病率较低的恶性肿瘤。目前世界上胃癌治疗效果最好的国家是日本。 以下资料来自美国的SEER数据库,2011年至2017年的纳入的胃癌患者,计算5年生存率。 注意,SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期,而是SEER分期,分为了Localized,Regional和Distant,基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚,通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下: 结果显示: 早期胃癌的5年生存率70%。 中期胃癌的5年生存率32%。 晚期胃癌的5年生存率6%。 在美国,所有胃癌整体的5年生存率为32%,数据并不好,这也和胃癌在美国发病率低有关。注意的是,我国各医院报告的胃癌生存数据相差较大,但是在好的医院,胃癌治疗后的生存率优于美国。 最后,提一些小知识和建议: 1. 胃癌的危险因素如下:吸烟、HP杆菌感染、食用熏制、腌制和高盐的食物、既往胃手术史、肥胖、EB病毒感染、家族史等。 2. 胃癌最主要的症状:腹痛、食欲下降、消瘦、烧心、体重下降、消化不良、黑便等。 3. 胃癌患者的子女发生胃癌的风险增加,因此建议常规筛查HP杆菌感染(也就是幽门螺旋杆菌),如果存在感染,需要去消化科进行治疗。 4. 胃癌患者术后容易出现营养不良和贫血,需要监测体重和血常规,对症处理。

半夏
胃癌靶向药物及PD-1/PD-L1抑制剂

胃癌靶向药物及PD-1/PD-L1抑制剂

胃癌是我国高发肿瘤,早诊率低,在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期,氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段,但其不良反应较为突出,并且胃癌的预后一直不能令人满意。   近些年,靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看,目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来,免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角,在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。 今天,医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)。   01 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物,是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代,奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较,曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月,P=0.0046),晚期胃癌的OS也首次突破1年。   除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外,后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示,曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用,均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。 2011年NCCN指南明确推荐,胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测(图1),对于符合条件的患者,推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。 注:IHC为免疫组化;HER-2为人表皮生长因子受体-2;FISH为荧光原位杂交 图:通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者 适应证:   对 HER2 过表达(免疫组化染色呈+++,或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性)的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者,推荐在化疗的基础上,联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。   适应人群:   既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者,或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。 禁忌证:   既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。 治疗前评估及治疗中监测:   曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应,并在治疗期间密切监测左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时,应停止曲妥珠单抗治疗。 注意事项:   1. 根据 ToGA 研究结果,对于 HER2 阳性胃癌,推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外,多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案,也有较好的疗效和安全性,如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。 2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者,如一线已应用过曲妥珠单抗,跨线应用的高级别循证依据尚缺乏,有条件的情况下建议再次活检,尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间,但暂不建议在临床实践中考虑。 02 阿帕替尼 阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂,是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物,已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。 […]

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10万人胃镜证实:长了这种息肉的人,胃癌风险很低

10万人胃镜证实:长了这种息肉的人,胃癌风险很低

说起息肉,上到鼻腔、声带,下至胆囊、直肠,凡是有黏膜的地方都可能生长。 整体来看,息肉和癌是“近亲”,但有一种息肉除外,这就是常见的「胃底腺息肉」。 如果发现长了这种息肉,从某种程度上来说,恰恰说明这个人的胃很安全,将来得胃癌的风险也会很低。   长胃底腺息肉,一般不得胃癌 胃底腺息肉是所有胃息肉中最常见的一种良性病变,以胃底和胃体处最多见,女性多于男性。 发现胃底腺息肉,从某种程度上来说是一种好现象。 因为它的存在,往往提示身体没有幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌是国际公认的I类致癌物,可引起溃疡、胃炎、胃癌等多种疾病。 首都医科大学宣武医院消化科主任张玫介绍,国外有医生在研究了10万人的胃镜检查后发现: 检出胃底腺息肉的患者中,幽门螺旋杆菌感染率低于0.1%; 没有检出胃底腺息肉的患者中,幽门螺旋杆菌感染率可达13%; 有胃底腺息肉的患者无人患上胃癌,而没有发现胃底腺息肉的患者中有178人发现了胃癌。 可以说,发现胃底腺息肉的患者,基本上不会得胃癌,它与胃癌呈负相关。   同时,发现胃底腺息肉者,萎缩性胃炎、肠上皮化生的发生率也显著降低。 总的来说,胃底腺息肉是一种良性病变,患者对此不必过于担心。不过是否需要进一步治疗和监测,还需听从医生的建议。 有种胃息肉癌变率达50% 通常,长了胃息肉没有任何不适;有些人可以出现腹胀,食欲减退,甚至恶心、呕吐等。 当胃息肉本身有炎症或发生坏死有出血时,可导致贫血、大便潜血试验阳性,出血多的也可以出现黑便。 胃息肉潜在的危害主要有两方面:一是可能癌变;二是如果不予以切除,息肉长大后可能引起胃出血。 临床上,胃息肉较分为炎性、增生性和腺瘤性三类,90%为增生性息肉,胃腺瘤性息肉较少见,约占10%,这种胃息肉癌变风险较高。 增生性息肉 这类息肉多位于胃窦部及胃体下部,癌变率较低,仅0.3%~0.6%。尽管癌变可能性小,如果直径大于1厘米,最好手术切除。 腺瘤性胃息肉 腺瘤性胃息肉多发于胃窦部,颜色往往较周围黏膜红,约占胃息肉的10%,癌变率可达50%,尤其是大于2厘米的情况下。有些家族性肠息肉病也会累及胃部,癌变几率较大。 如果胃息肉直径小于1厘米,且数目较少,可定期监测; 若同时合并幽门螺杆菌感染,就要及时治疗; 直径在1~2厘米之间,且数目较多、无蒂,建议切除; 直径大于2厘米,一定要及时切除干净。 做5件事降低胃息肉风险 从胃息肉转变为胃癌不是一蹴而就,很多不良生活习惯会从中作梗,加速或诱发癌变。要想防住胃息肉,5个生活细节能帮上大忙。 1 高危人群定期体检 年龄大于50岁,有家族史、长期服用大量非甾体抗炎药、经常食用过冷、过热、辛辣等刺激性食物、长期饮酒、爱吃烧烤、工作压力大的人群,都可能被胃息肉“青睐”,最好每年做一次胃镜检查。 2 不吃霉变、腌制食物 对普通人来说,尽量避免腌制食物和霉变食物摄入,减少亚硝酸盐的摄入。   同时,不吃过烫、发霉食品,一定程度上可以预防胃部的炎症,减少炎症导致的息肉发生。   3 避免“三高一低”的饮食结构 “三高一低”饮食结构,即高脂肪、高蛋白、高热量、低纤维素。 建议以鱼、禽、瘦肉、低脂奶制品,代替动物油过多的红肉;以煮、蒸食物代替油炸食品;增加绿叶类和根类蔬菜、水果的摄入;注意增加纤维素的摄入,如菌类、鲜豆类、笋类。 4 防治幽门螺杆菌感染 有数据显示,胃息肉和幽门螺杆菌感染有一定关系。在发现幽门螺杆菌感染时,及时治疗一定程度上有助预防胃息肉的产生。   生活中,分餐、用公勺,能降低幽门螺杆菌感染风险。 5 规律运动 适当参加有氧运动不仅可以增强体质、促进消化系统的蠕动,还可提高人体免疫力,减少疾病的发生。▲

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35岁博主发文告别:我病了,胃癌晚期,随时可能离开……

35岁博主发文告别:我病了,胃癌晚期,随时可能离开……

5月22日,有百万粉丝的博主@薄荷酱小Q 发了一条告别微博,让人揪心不已。她说道,“我病了,胃癌晚期,现在已经是终末期,随时都可能离开……” 她在长文中透露,“自己得的是最凶险的胃癌,印戒+低分化+弥漫型+4期,发现之前并没有明显不适,应该是家族遗传+基因突变,医生也说不清楚,只是说这个病总是年轻的女性容易得。我已经拼尽全力治疗,已经切了胃,切了小肠,无数次的化疗,靶向,PD-1(免疫治疗药物),甚至已经用上CAR-NK疗法,但也无法阻止癌细胞的发展,我越来越严重,已经完全无法吃喝,半瘫痪在床,靠输液维持体征,168的身高体重只有60斤多一点……这是我去年手术前拍的一组照片,当时就大概率知道会是我的遗照了,不过我很喜欢。我做博主期间一直没有出镜过,希望大家会喜欢我的样子。我也将永远定格在35岁这一年。”   在很多人的观念里,患胃癌的大部分是上了年纪的中老年人。但是,现在年轻人患胃癌的越来越多,其中不少人,并没有明显症状。   年轻胃癌患者呈增长趋势   郑州大学附属肿瘤医院消化内科任军芳等人2020年发表在《中国肿瘤临床》杂志上的研究指出,近几十年来胃癌的发病率逐渐下降,但年轻胃癌患者的发病率和死亡率均在增加。研究证明,年轻胃癌患者在胃癌中构成比为5.2%~19.8%。①   针对发病原因,该文章指出,幽门螺杆菌感染是已知的最强烈的胃癌危险因素。流行病学调查显示,幽门螺杆菌感染与年轻胃癌患者的发病有关。   其次,生活方式在胃癌的发生中发挥重要作用。与老年人相比,年轻人有更多的不良生活习惯,主要表现为:   1)年轻人喜食腌制及烧烤油炸食品等不良生活方式导致某些致癌物质进入体内,最重要的是 N-亚硝基化合物的前体物,如亚硝胺、亚硝酸盐等; 2)食物保存不佳,高盐摄入饮食; 3)抗氧化剂/维生素缺乏; 4)长期饮酒、吸烟、生活不规律、熬夜等; 5)胃食管反流性疾病和肥胖与胃食管交界部腺癌明显相关; 6)年轻人压力大、精神紧张、情绪易崩溃,易罹患胃癌。   此外,遗传因素也是原因之一。   该文章还特别指出,年轻胃癌患者发现时多处于晚期。   由于年轻胃癌患者的没有明显的症状,且年轻人具有较强的忍耐力,易与胃部良性病变如胃炎、胃溃疡等相混淆,延误就诊,确诊时已发展至晚期,疾病进展迅速,淋巴转结移早,腹膜转移率高,无手术机会,影响预后。①   警惕!绝大多数的早期胃癌,没有明显信号!   多位专家也提醒,“无症状”也要定期做胃镜筛查。   中日友好医院体检中心副主任马骁2020年接受健康时报采访时指出,早期胃癌绝大多数是没有明显信号的,即使有轻微症状,也非常容易跟胃炎、胃溃疡这些“老胃病”的症状弄混,让患者产生错觉没有及时就诊,造成病情的延误。   马骁医生表示,“我们曾遇到一位30多岁的年轻女性,没有明显不适症状,常规来我中心做健康体检,胃镜显示“革囊胃”,是晚期胃癌的一种表现。”②   浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科副主任医师严加费2019年接受健康时报采访时也表示,早期胃癌多数患者都没有明显症状,少数人有恶心、呕吐或是类似溃疡病的上消化道症状,但是患者总觉得自己年龄大了,身体不舒服是正常的,很难以引起足够重视。③   远离胃癌,一定要注意这几点!   1. 远离胃癌,一定要管住嘴   远离胃癌,就要有个好习惯。北京大学肿瘤医院院长季加孚2018年在健康时报刊文提醒,要注意以下生活习惯: 1)别为了赶时间,吃饭狼吞虎咽; 2)不要吃得过饱,经常加重胃肠负担; 3)不要生活无规律,吃饭经常是“饥一顿、饱一顿”,甚至经常连早餐都不吃,有时还暴饮暴食; 4)少吃熏肉、油炸、烘烤、烧焦食物和使用多次的高温食用油,其中都含有大量致癌物质; 5)不吸烟,少喝酒; 6)在饮食方式上倡导分餐制,在吃饭的时候多加一双公筷,为了家人的健康也保护了自己,这能避免交叉感染幽门螺杆菌。④ 2. 有胃部不适,一定早点去检查   生活中,有时候吃不对,难免会有个胃痛不适。但是,重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心副主任医师张寿儒2020年在健康时报刊文提醒,胃病向胃癌转变,有以下5个征兆⑤:   所以,如果有感觉以上情况的不舒服,就别再拖着了。   […]

半夏
CAR-T在胃癌免疫治疗中的研究进展

CAR-T在胃癌免疫治疗中的研究进展

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,也是全球第三大最常见的癌症死亡原因,据2020年全球相关数据统计,新增胃癌病例超过100万例(约占所有癌症诊断人数的6%),新增死亡人数约76.8万例(约占所有癌症死亡人数的8.2%),在世界范围内成为较大的健康负担。传统的治疗方法,如手术,仅适用于早期胃癌,但这种疾病诊断时往往已是晚期,治疗选择有限,而且大多数患者对这些药物并不特别敏感,这强调了发现新的治疗模式的紧迫性。   嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法是细胞过继治疗(ACT)的方法之一,其主要原理是从患者身上分离T细胞,利用基因工程技术为T细胞插入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体(CAR),然后将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内并攻击表达相关抗原的目标细胞,而不依赖于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制。作为一种活性药物,CAR-T细胞免疫治疗正迅速成为一种有前途的治疗血液和非血液系统恶性肿瘤的创新治疗策略。2017年,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah 上市,用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的25岁以下B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者,是人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品,被FDA授予“突破性治疗”称号。   在血液系统恶性肿瘤领域取得初步成功后,CAR-T细胞治疗现在被广泛研究用于治疗实体恶性肿瘤的难治性和复发病例,许多研究表明,CAR-T细胞疗法在胃癌中取得了重大进展,本综述将系统介绍CAR-T疗法在胃癌中的最新研究进展,包括CAR-T的生物学基础、临床应用、所面临的挑战及应对策略。 一、CAR-T治疗原理 T细胞要识别不同的细胞,需依靠T细胞表面的T细胞受体(T-cell receptor,TCR)与细胞表面的MHC分子递呈的抗原相结合,才能发挥识别作用。而肿瘤细胞可通过调低或者丢失MHC的表达以逃脱T细胞对它的识别和杀伤作用。细胞过继治疗方法如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法和T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法,均仅能识别MHC提呈的抗原,可能因肿瘤细胞下调或突变其MHC分子而逃避免疫监视,临床上有一定局限性。为了避开MHC的限制作用,一个极具前景的方法就是对T细胞进行改造,利用CAR对T细胞进行修饰,使T细胞获得针对某个靶点抗原表位的特异性,从而增强T细胞识别抗原信号与活化的功能,相较于天然T细胞表面受体,CAR赋予T细胞人淋巴细胞抗原(HLA)非依赖性方式识别肿瘤抗原的能力,具有传统细胞过继疗法无法比拟的优势。目前,CAR-T细胞疗法药物被批用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。   二、CAR-T治疗过程及检测技术   CAR-T治疗过程可以分为不同的步骤: 1)医师从患者体内提取血液。 2)将提取的血液分离出非特异性的T细胞,在体外常使用病毒载体转导技术或基因组编辑技术,在T细胞表面插入可特异性识别肿瘤抗原的CAR。 3)经过一定程度的扩增后产生的T淋巴细胞,随即再回输回患者体内以对抗肿瘤细胞。   尽管这种自体CAR-T细胞不会引起排斥反应,但它也有一些众所周知的缺点如高昂的费用成本(约35~40万美元)和制备时间较长(约2~3周),且多数患者在接受CAR-T细胞治疗前均需使用放疗或者化疗进行淋巴耗竭预处理,这可能导致自体CAR-T细胞的生产效率低下甚至制备失败。   “现货型”(off-the-shelf)CAR-T细胞是指同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞,其制备过程分为以下步骤: 1)从健康供体内分离出T淋巴细胞。 2)通过病毒载体将CAR基因转导入T细胞中并进行T细胞扩增。 3)经严格质检、分装、冷冻储存后,理论上可以如同“药品”一般,随时可供患者使用,无需等待。   同种异体CAR-T细胞治疗有许多潜在的优势,例如由于工业化和规模化的实施而降低了成本,生产成批的低温保存的T细胞,使患者可以立即获得治疗。但现货型”CAR-T细胞存在2个问题: 1)可能危及患者生命的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GvHD),为避免GvHD的发生,制备“现货型”CAR-T细胞应利用基因编辑技术敲除会引起GvHD和免疫系统排斥的相关基因(如HLA等); 2)异体T细胞可能被宿主免疫系统迅速清除,为增加T细胞持久性可通过基因编辑给予更多的共刺激信号,延长T淋巴细胞的持续时间,而不影响CAR-T细胞活性。 CAR的结构和演化的示意图 CAR-T治疗效果若要得到保障,高效的检测技术必不可少。流式细胞术(flow cytometry,FCM)是一种能够对单个细胞或生物微颗粒生物学性质进行定量分析和分选的检测手段,在整个生产、治疗过程中监控CAR-T细胞群体组成,并评估体内细胞的持久性和治疗效果发挥重要作用。如制备过程中,FCM可分析患者分离血液的成分,筛选与预后更好的供体T细胞特定群体以及评估CAR-T细胞的表型和功能,Fraietta等对自体来源CAR-T细胞进行基因组、表型和功能评估,发现CD27+CD45RO-CD8+T细胞的比例增高,与抗CD19CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病患者的持续缓解有关。Salem等采用FCM和免疫组织化学(IHC)检测多发性骨髓瘤肿瘤细胞中BCMA表达的发生率和强度。FCM检测的阳性率显著高于IHC检测(97% vs. 72%,P<0.01)。值得注意的是,目的抗原的表达百分比和强度可能受到是否进行IHC或FCM、使用的抗体克隆、偶联荧光团或染料以及仪器设置和校准的影响。   三、CAR-T治疗在胃癌中的应用 晚期胃癌生存期短,治疗效果不理想,迫切需要新的治疗方法。目前,全球范围内针对胃癌的CAR-T细胞治疗研究已取得了一些进展,发现了一些胃癌的肿瘤标志物,现依据靶点对CAR-T细胞进行分类介绍。   1. HER-2 人表皮生长因子受体2(HER-2)是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,属于EGFR家族成员之一,其高表达可启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。正常人体组织中其表达量极低,HER-2在多种恶性肿瘤中过表达,并可作为肿瘤预后的评估指标。在胃癌中,10%~20%的确诊病例中HER-2过表达。 曲妥珠单抗(赫赛汀)是一种靶向HER-2的单克隆抗体,并常联合化疗治疗HER-2阳性胃癌,但在治疗约1年后通常出现耐药导致治疗失败,因此,采用新的更有效的治疗方法是必要的。Han等将共刺激因子CD137加入到HER-2CAR-T细胞中构建的chA21-4-1BBz CAR-T细胞,可在体外特异性地消除HER-2细胞,在体内研究中能够抑制皮下移植肿瘤模型和腹膜转移模型中HER-2的过表达。Song等将CD137-anti-HER-2 ScFv CAR通过慢病毒载体转染到T细胞中,能有效杀伤HER-2阳性胃癌细胞系和患者来源的原代胃癌细胞,还可以有效抑制胃癌干细胞的生长。Luo等设计一种双特异性T细胞激动剂 (bispecific T-cell engagers,BiTEs),由两个ScFv组成,可同时靶向TCR的CD3分子和肿瘤表面抗原HER-2,使T细胞和癌细胞之间形成免疫突触,从而介导肿瘤细胞死亡,这表明HER-2靶向CAR-T细胞治疗是治疗HER-2阳性进展期胃癌的潜在治疗策略,但其毒性仍需验证。   2. EpCAM 上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion […]

半夏
重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

CAR-T是治疗血液肿瘤的一类有效方法,去年登陆中国的CAR-T疗法阿基仑赛注射液更是凭借其120万一针的天价,数次登上热搜。但另一方面,CAR-T疗法却一直没能攻克实体瘤。实体瘤中复杂的免疫抑制微环境让CAR-T细胞有劲没处使,难以有效杀伤癌细胞。 不过近日,北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人成功开发了一种可以用于胃癌的CAR-T疗法CT041[1]。这一CAR-T靶向CLDN18.2分子,在晚期胃癌患者中获得了57.1%的客观缓解率和75.0%的疾病控制率,半年生存率达到81.2%。 目前,CT041是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。 一位患者脐部的病灶在治疗后消失 CT041所靶向的CLDN18.2分子是一种紧密连接蛋白,参与构成胃中的屏障。在许多癌症,尤其是消化系统的癌症中,CLDN18.2都有广泛的表达[2],使其成为了一个潜在的抗癌治疗靶点。 在此前,就有人针对CLDN18.2开发过一种抗体药物zolbetuximab。在CLDN18.2阳性的复发或难治性胃癌或胃食管交界癌中,zolbetuximab与化疗联用获得了39.0%的客观缓解率,相比仅用化疗提高了14个百分点[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T疗效又会怎样呢? 本次研究一共纳入了74位患者,59人完成了细胞采集,49人输注了CAR-T细胞,37人被纳入本次分析。这些患者中位年龄53岁,64.9%是男性,所患肿瘤包括胃癌或胃食管交界癌(28人),胰腺癌(5人)和其它消化系统肿瘤(4人),89.3%的患者接受过至少2轮的先前治疗。 CT041细胞中靶向CLDN18.2的CAR结构 在等待CAR-T制备期间,75.7%的患者都接受了至少一个周期的桥接化疗。CAR-T制备完成后,所有患者先进行了一次化疗预处理,而后输注了不同剂量的CAR-T细胞。共有28名患者输注了2.5亿个CAR-T细胞,6名患者输注了3.75亿细胞,3名患者输注了5.0亿细胞。 37名患者中,36人具有可测量的病灶,其中83.3%的患者肿瘤有不同程度的消退,48.6%的患者得到缓解,73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位无进展生存期3.7个月,6个月时80.1%的患者仍存活。 在28位胃癌或胃食管交界癌患者中,CT041的治疗让16人的病情缓解,客观缓解率57.1%,疾病控制率75%,中位无进展生存期4.2个月,6个月时81.2%的患者存活。 安全性上,输注CAR-T前的化疗预处理导致所有患者都出现了3级及以上较为严重的血液学毒性,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,大多能在4~9天内恢复。 而在CAR-T疗法常见的严重不良反应——细胞因子释放综合征(CRS)上,CT041的表现还是不错的。37名患者中虽然有35人出现了1级或2级的CRS,但没有出现3级或以上的CRS。 不同剂量下不同等级CRS的发生率 另外,在治疗中有3人出现了3级的胃肠道不良反应,分别为腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜损伤。还有一人因治疗效果太好,肿瘤消退太快,出现了4级的消化道出血。 论文作者沈琳教授表示:“本次临床试验中,CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者,尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。作为迄今为止最大的实体瘤临床试验,CAR-T细胞疗法显示对实体瘤具有前所未有的疗效。我们将不遗余力地推进临床试验,尽快造福患者。” 参考文献: [1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8 [2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670. [3]. Sahin U, TüreciÖ, Manikhas G, et al. FAST: A randomised […]

小D
从胃病到胃癌有5个征兆

从胃病到胃癌有5个征兆

胃癌早期症状并没有特异性,易与胃炎、胃溃疡等常见胃病相混淆。如果胃病患者出现5个症状,可能是向胃癌恶化的征兆,需要引起高度警惕。 《柳叶刀-肿瘤学》上发表的一项涉及10万中国人数据的研究发现:做到4条健康的生活方式,能抵消47%的患病风险。分别是: ①不吸烟; ②从不饮酒; ③较少吃腌制食品; ④经常吃新鲜水果和蔬菜。    

半夏
卫健委最新胃癌诊疗指南,更新内容一文速递!

卫健委最新胃癌诊疗指南,更新内容一文速递!

胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据2020年中国最新数据,胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万,中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低,仅约20%,大多数发现时已是进展期,总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及,早期胃癌比例逐年增高。 近日国家卫健委官网发布了肿瘤和血液病相关病种诊疗指南,其中就有胃癌诊疗指南,我们一起来看看吧。   1 诊断基本原则 胃癌治疗前要结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等进行胃癌的诊断和鉴别诊断。基本诊断手段主要包括内镜和影像学检查,用于胃癌的定性诊断、定位诊断和分期诊断。 图1胃癌的诊断   建议常规推荐CA72-4、癌胚抗原(CEA)和CA19-9检测,可在部分患者中进一步检测甲胎蛋白(AFP)和CA125,CA125对于腹膜转移,AFP对于特殊病理类型的胃癌,均具有一定的诊断和预后价值。 2 病理分型与分期 内镜活检组织病理学诊断是胃癌确诊和治疗的依据。胃癌术后系统组织病理学诊断(pTNM分期)为明确胃癌的组织学类型、全面评估胃癌病情进展、判断患者预后、制订有针对性的个体化治疗方案提供必要的组织病理学依据。 图2 胃癌的病病理和分期   第8版AJCC/UICC分期系统对胃癌和食管癌/食管胃交界部(GEJ)癌分期的分期标准做出了明确的定义:对于GEJ癌,若肿瘤侵及EJ线且肿瘤中心位于EJ线以下<2cm(Siewert分型Ⅰ型和Ⅱ型),采用食管癌分期标准;若累及EJ线但其中心位于EJ以下≥2cm或未累及EJ线的肿瘤(Siewert分型Ⅲ型),则采用胃癌分期标准。   因此,准确判断胃食管交界线的位置及其是否受到肿瘤侵犯对于评估这一区域肿瘤至关重要。肿瘤侵犯深度的判断是以垂直切缘阴性为前提的,黏膜下层的浸润深度还是判断病变是否完整切除的重要指标之一,侵犯黏膜下层越深则淋巴结转移的可能性越高。   胃以500μm为界,不超过为SM1,超过为SM2。黏膜下层浸润深度的测量方法,根据肿瘤组织内黏膜肌层的破坏程度不同而不同。若肿瘤组织内尚可见残存的黏膜肌层,则以残存的黏膜肌层下缘为基准,测量至肿瘤浸润前锋的距离。若肿瘤组织内没有任何黏膜肌层,则以肿瘤最表面为基准,测量至肿瘤浸润前锋的距离。 3 胃癌的治疗 胃癌的治疗依然是采取综合治疗的原则,即根据肿瘤病理学类型及临床分期,结合患者一般状况和器官功能状态,采取多学科综合治疗(MDT)模式(包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、内镜中心、放疗科、介入科、影像科、康复科、营养科、分子生物学家、生物信息学家等),有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,达到根治或最大幅度地控制肿瘤,延长患者生存期,改善生活质量的目的。 图3 胃癌的治疗 早期胃癌且无淋巴结转移证据,可根据肿瘤侵犯深度,考虑内镜下治疗或手术治疗,术后无需辅助放疗或化疗。内镜切除(EMR/ESD)已成为早期胃癌有效的治疗策略,其中目前推荐ESD作为早期胃癌内镜下治疗的标准手术方式。 局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌,应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移,可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗,再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌,需根据术后病理分期决定辅助治疗方案(辅助化疗,必要时考虑辅助化放疗)。 长久以来,晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用,晚期胃癌一线化疗联合免疫治疗的研究也越来越多,免疫治疗也逐步在胃癌诊疗领域发挥作用,目前建议患者积极参加临床研究。 复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段,在恰当的时机给予姑息性手术、放疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗,同时也应当积极给予镇痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。   参考资料: [1]胃癌诊疗指南(2022年版).国家卫生健康委员会官网. [2]中国抗癌协会胃癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专业委员会.胃癌根治术标本的规范化外科处理中国专家共识(2022版)[J].中华胃肠外科杂志,2022,25(2):93-103. [3]中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会.第5版日本《胃癌治疗指南》临床问题解读[J].中国实用外科杂志,2019,39(1):53-69,84. [4]BrayF,Ferlay J,Soerjomatarm I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCANestimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2018;68(6):394–424.

半夏
胃癌抗HER2药物如何选?用法、用量总结好了!

胃癌抗HER2药物如何选?用法、用量总结好了!

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难,即使行根治性切除术,5年生存率也只有30%左右,绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说,到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。 HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择?今天我们来说道说道。 1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体,通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合,阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。 ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究,入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者,包括胃食管连接部和胃腺癌患者,随机分为联合治疗组(曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨)和单纯化疗组,共进行6周期治疗,曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月,结果显示,中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长(13.5个月VS11.1个月,P=0.0048),客观有效率分别为47.3%和34.5%,无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似,症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案,50.7%的患者接受了其它方案化疗(如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%,不含铂方案48%),全部患者中位PFS仍达到了7.73个月,与ToGA研究的6.7个月相似。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效,全部患者的中位总生存期(mOS)、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月,显示了赫赛汀+SP方案在HER2(+)转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:CGOG1001研究中,曲妥珠单抗+XELOX方案化疗,有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月,19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率(ORR)提高至60%以上,OS达到16.0~20个月。 不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗:JFMC45-1102研究(多中心Ⅱ期临床试验),评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗,结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2(+)患者的治疗选择。 曲妥珠单抗跨线治疗:Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组,结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长(3.1个月vs.2.0个月,P=0.008)。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。 ▎曲妥珠单抗转化及新辅助化疗: ① HER-FLOT(Ⅱ期临床试验)研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2(+)局部进展胃食管腺癌治疗疗效。 结果:4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点(pCR),pCR率为23%(2014ASCO); ② NEOHX(II期临床)试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2(+)可切除GC/EGJ腺癌的疗效。 结果:围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。(2015ASCO) 理论上,免疫治疗与抗HER2治疗(曲妥珠单抗)具有协同效应。那么具体疗效如何? PANTHERAⅡ期研究显示,无论PD-L1状态如何,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小,ORR为76.7%(16.3%CR,60.5%PR);疾病控制率为97.7%。中位无进展生存(PFS)时间为8.6个月,中位OS时间为19.3个月,中位缓解持续时间(DOR)为10.8个月。(2020年ASCO) KEYNOTE-811研究结果显示:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果,2021年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗,帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。 同步这个临床也在国内展开,获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。 2 DS8201 DS-8201是一个新型的ADC药物,由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定,药物脱落率低,从而降低毒副反应,且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究,显示出良好的抗肿瘤活性。 DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究,共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组(n=125)和医师选择化疗组(n=62,其中55例接受伊立替康治疗,7例接受紫杉醇治疗)。 DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组:两组的客观缓解率分别为51%和14%(P<0.001),中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月(P=0.01),中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外,DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎(9例1~2级,3例3~4级),1例药物相关死亡(由于肺炎)。基于该研究,2020年5月12日,DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定,2021年1月16日,该适应证正式获得FDA批准。 2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO2021)报道了一项开放标签、单臂2期研究(DESTINY-Gastric02)的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者,评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者,截至2021年4月9日,客观缓解率为38%,疾病控制率为81%,中位无进展生存期为5.5个月,中位治疗持续时间为4.3个月(0.7~15.9个月)。最常见的导致停药的不良事件为肺炎(3.8%)和间质性肺病(2.5%),最常见的导致药物减量不良事件为恶心(7.6%)和中性粒细胞计数减少(5.1%)。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。 3 维迪西妥单抗(RC48) C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究,受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者,且这些患者HER2的IHC检测为3或2(不论ISH检测结果如何)。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%,其中IHC2+患者ORR23%,IHC3+患者ORR26.6%,取得了一致的疗效。疾病控制率(DCR)接近42%,中位PFS达4.1个月,中位OS为7.6个月,患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。 RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者,HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。 4 抗HER2治疗,困难重重 1)、GATSBY研究(III期临床试验)探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性,未能获得阳性结果。(2016年ASCO报道) 2)、PETRARCA研究结果显示,对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌(GEA),曲妥珠单抗(8/6mg/kg,1次/3周)+帕妥珠单抗(840mg,1次/3周)+FLOT(多西他赛50mg/m2;奥沙利铂85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2;5-氟尿嘧啶2600mg/m2,1次/2周)组的病理完全缓解(pCR)率明显高于单用FLOT组(35%∶12%,P=0.02),达到了主要研究终点;R0切除率也略有增加(93%∶90%)。(2020ESMO年会) “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存(DFS)时间未达到,FLOT组患者的中位DFS时间为26个月(HR=0.576,P=0.14)。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高,但是未能转化为患者的生存获益。 3)、Mitsui等探讨DCS(多西他赛+顺铂+替吉奥)联合赫赛汀在Her-2(+)胃癌转化治疗中的有效性,患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月,转化手术的mOS未达到。    

半夏
扎根肿瘤内科35年,他如何与癌症抢生命?

扎根肿瘤内科35年,他如何与癌症抢生命?

安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科主任顾康生的“敌人”,是我国致死率第一、第三高的恶性肿瘤肺癌和胃癌。 根据他的经验,大多数刚确诊为恶性肿瘤的病人都非常恐惧,不愿接受这一事实,认为自己“活不了多久”,配合治疗的意愿不高,也听不进劝慰,这种绝望情绪,将会直接影响治疗效果。 顾康生教授 为了帮助患者尽早适应抗癌持久战,顾康生教授治疗前会先充分了解病人病情,并根据病情不同分期和病人身体和心理状况,与患者进行交流和沟通。 他会给病人着重讲两个方面:一个是不同癌症分期下的治疗策略——让患者科学、理性的认知病情,强调早期恶性肿瘤经过治疗预后较好,希望患者积极配合;另一个是同癌种病人经过治疗后所获得的长期生存现状——以给患者带来治疗信心和希望。 从事肿瘤临床工作近35年,顾康生教授认为和病人沟通也是门很深的学问。“对于肿瘤科医生来说,要根据患者肿瘤阶段采取不同的沟通策略,也要和家属保持联系,制定出个性化的最佳治疗方案,用医学提升患者的治疗期待和生存质量。” “研究”对肿瘤科的意义 上世纪八十年代,顾康生教授本科毕业于蚌埠医学院,最早涉足临床是在1987年读研期间。 他做了一项关于肿瘤的研究课题,对临床诊疗产生了浓厚兴趣。“我发现无论是在基础研究还是临床领域中,肿瘤学科都存在很大的发展空间,所以想成为一名肿瘤科医生。” 这一选择在当时并不常见。顾康生教授介绍,由于肿瘤诊治水平较低,加上治疗尤其内科治疗的手段单一、药物稀少,且大部分进到肿瘤科的患者都是晚期,生存周期短、治疗效果差,这让大家普遍觉得“做肿瘤科医生没有成就感”,不太愿意到肿瘤内科工作。 刚入门时,顾康生进入安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科工作,这是安徽省最早成立肿瘤专科的医院之一,虽然起初病床不多,但这段时间让他有机会接触到更多癌种,打下了较坚实的肿瘤诊治临床基础,临床能力快速提升。 他回忆,上世纪九十年代初,为了紧跟国际最前沿的肿瘤治疗方式,科室在国内率先建立起生物治疗实验室,引入免疫疗法中的免疫细胞和细胞因子治疗,并派其外出学习。“学成归来后我把包括LAK细胞、TIL细胞在内的细胞生物治疗引入科室中,在当时大大的提高了科室临床治疗水准。” 到了1993年,原卫生部组织专家对包括安徽医科大学第一附属医院的肿瘤内科生物治疗实验室在内的学科进行检查。 顾康生至今仍记得很清楚:“检查组充分肯定了我们的工作,并把我科实验室作为全国13家生物治疗基地科室之一,原安徽省卫生厅也下发文件,批准为省内唯一一家可以开展细胞治疗的科室,促进了学科发展。” 这段经历,让他深切体会到“临床科研”的意义。成为科主任后,顾康生教授提出“发展特色学科,大力提升临床科研”的理念,在临床药物试验、科研人才培养、课题研究等方面持续发力。 顾康生教授 “整个药物临床研究过程对医生的要求是很高的,包括熟悉新药研究临床设计、研究病例并入组、管理、疗效评估等一系列内容,能够让我们科室队伍得到临床业务能力和科研水平得到锻炼和提升。我一方面鼓励大家结合临床去做科研,另一方面还引进了优秀科研人才,以此带动学科的整体发展。” 顾康生教授介绍,目前学科现有5个病区,设置胸部肿瘤、腹部肿瘤、肿瘤微创诊治和肿瘤生物治疗4个亚专科病区,还有附属肿瘤细胞诊断室、抗肿瘤药物临床研究基地及肿瘤内科专科实验室。他们在院内先后组织和参与肝胆胰肿瘤、胃肠肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤MDT多学科协作诊治团队,为患者提供规范、优质和个体化医疗服务。 从一个仅有几人的小科室开始做起,如今的安医大一附院肿瘤内科已经成为安徽省“十二五”临床重点专科(优先发展)和CFDA批准的安徽省规模最大的抗肿瘤药物临床研究基地之一。肿瘤内科研究成果和研究团队已得到国内同行的肯定和认可,迄今已培养出上百名博士后、博士与硕士,其中很多人现在都已是领域内可以独当一面的专家。 与此同时,团队的学术成就和实力也不断彰显。仅2021年,顾康生教授带领的肿瘤内科团队发表了105篇学术论文,其中SCI文章49篇,影响因子超过10分的文章有10篇。科室还相继获得安徽省自然科学奖一等奖1项、安徽省科技进步二等奖2项、第八届吴孟超医学青年基金奖和第十六届安徽青年科技奖1项等众多奖项。 顾康生教授团队项目“胃癌铂类药物疗效预测标志物筛选、治疗方案优化及临床应用”荣获安徽省科学技术进步二等奖 拓宽胃癌的治疗边界 今年2月,中国国家癌症中心发布了最新版中国癌症报告《2016年中国癌症发病率和死亡率》,由于癌症数据统计通常会延迟3到5年,这也是我国当下最具代表性的一份数据。 报告共纳入487个癌症登记处的数据,覆盖约3.8亿人。结果显示,我国每分钟有超过8个人被诊断为癌症,每分钟有超过5个人因癌症逝世。 在顾康生教授看来,对于癌症,无论是社会认知、发病机制,还是诊断方法和治疗手段,近三十年都发生了很大变化。 以胃癌为例,报告显示,胃癌的发病人数和死亡人数均排在第三位,分别为39.7万和28.9万人。他还解读称,“从已有的信息看,我们国家35岁以下的年轻人患胃癌的几率还不是很高,主要集中在45岁到60岁年龄段,没有明显的年轻化趋势。” 从2000年到2016年,高发而预后较差的胃癌,死亡率其实呈逐年降低的趋势,但发病人数多了起来。 其中收治的大多数胃癌患者,发现时就已经是晚期。“由于早期胃癌起源于黏膜层,癌灶表浅,很少影响到消化功能,所以很少出现症状,偶尔有腹胀、胃痛等症状,患者会单纯地认为就是胃炎、消化不良等,觉得忍忍就过去了。” 他分析,这也与对早期诊断所采用胃镜检查有抵触心理有关。认为胃镜检查很痛苦,难以接受,实际上,目前胃镜检查已发生改变,尤其是无痛胃镜的广泛应用,使胃镜检查不再是痛苦的事。 如果能及早发现,通过手术,90%以上一期胃癌都能获得治愈。随着越来越多的致癌因素被发现,如高盐腌制和富含亚硝胺的食物、幽门螺杆菌、癌前病变等,针对这些危险因素予以关注和避免,并积极的干预,胃癌可以做到很好预防;在诊断领域,无痛胃镜成为主流,患者得以通过早期筛查,治疗可尽早介入。 MDT团队进行临床讨论 另一个变化发生在治疗领域。“以前胃癌肿瘤内科治疗只有化疗,且可用的化疗药物数量有限,疗效不高,随着靶向治疗和免疫药物加入后,临床可以根据癌症不同分期采取个性化治疗,II期、III期患者采取围手术期综合治疗,疗效发生了很大改善。” 但对于晚期胃癌,医学能做的依然有限,一组最直观的数字是,晚期胃癌的五年生存率不到10%,顾康生教授认为,目前胃癌的临床治疗水平尽管已有进展,但还需要研发出更多的靶向药物和免疫制剂。 为此,“我们目前仍在探索胃癌联合优化治疗方案,寻找更多且可用于临床的免疫治疗预测标志物,在术后辅助中探索延迟复发的新方案。” 作为安徽省最大的抗肿瘤药物临床研究基地,他带领科室积极参与抗肿瘤新药临床研究,迄今已承担国际多中心临床药物研究超过30项,国内多中心临床药物研究100多项,所完成项目的质量获得CFDA肯定。 成为一名优秀的肿瘤科医生 在顾康生眼里,当好一名肿瘤内科医生不是件容易的事,至少要在基础知识、研究能力、专业英语等方面具备优势。 “肿瘤是一个综合学科,涉及的领域非常广,比如需具有内科中的心血管、消化、肾脏、呼吸、感染等学科功底,还有扎实的影像专业知识,所以要在掌握基本功的前提下,具备其他学科的相关知识和处治技能;其次,外语也很重要,可以在国内外学术交流会议中学习到肿瘤前沿讯息,还要有很强的临床研究能力。” 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科团队 今年是顾康生教授扎根临床与科研一线的第35年,他不仅要时刻专注于科室发展和提升诊疗能力,更多时候,也在思考和关注如何照顾病人及家属情绪。 “癌症病程长,病死率高,治愈难度大,人们难免心生恐惧,患者在知道癌症降临前,很少有人会做好准备,慌乱、迷茫、崩溃等其实是正常表现,这时候就需要有专业人员站出来告诉他们应该怎么做。” 他把医患沟通当成学问,并细分为了几个阶段。“如果是诊断初期,我不会直截了当说就是肿瘤,而是委婉表达某个地方发现了一些问题,还要进一步明确,目的是让患者配合。” 一旦明确诊断后,顾康生教授会根据不同分期给予建议。“早期病人预后好,给予专业的医学治疗策略就可以,如果是晚期患者,我一般谈话比较含蓄,比如告诉患者我们有一些治疗措施可能会对你有帮助,再举一些经过治疗后成功的病例,患者看到效果不错就有信心了。” 而和家属沟通时,顾康生教授用“实事求是”和“量力而行”来概括,不仅要把病情进展、可能出现的后果、预后效果如实告诉家属,也会劝家属结合自身经济条件,选择最适合的药物。 虽然已年近60岁,但顾康生教授依旧停不下来。周一、周二和周五,他需要赶到医院的各个院区出诊,其余时间开展病区查房、会诊、学术研讨会等各种事宜,日程排得满满当当。 顾康生教授团队与研究生 依托安徽医科大学第一附属医院,科室还承担了本科生、硕士研究生《肿瘤学》课程带教,国际学院的《肿瘤学》的外语带教、考核及外国留学生进入临床实习的带教工作,并参与人卫出版社组织编写的英文版教材。 每年,从他所在的肿瘤学教研室毕业的博士、硕士就有20多人,还要接收来自省内其它医院的进修生,并通过举办安徽省肿瘤内科大会、安医肿瘤论坛、临床肿瘤学新进展研讨班、肿瘤内科住院医师培训班等多种形式和途径,培养肿瘤专业人才。 “我非常鼓励有志于在肿瘤领域发展的年轻人继续深造下去,通过临床、科研等多方面不断提升综合能力。”他告诉“医学界”,这不仅是为了学科发展,也关乎癌症患者的命运。 专家简介   顾康生 教授 肿瘤学博士、主任医师、二级教授、肿瘤学博士生导师、博士后合作导师 安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任、安徽省“江淮名医 […]

半夏
CheckMate-649研究数据更新,如何看待“所有患者均获益”这件事?

CheckMate-649研究数据更新,如何看待“所有患者均获益”这件事?

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一,2020年我国胃癌的新发病例约48万,全球占比43.9%;死亡人数约37万,全球占比48.5%[1]。十余年来对于HER-2阴性晚期胃癌一线药物治疗始终没有取得进展,化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位,患者中位总生存(OS)难以突破1年[2]。随着免疫治疗时代的到来,这一僵局逐渐被打破。 近期,国际知名期刊Natrue报道了CheckMate-649研究[3]的长期随访数据,主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。 中西方胃癌患者临床特征有很大差异 Q 医学界:请问我国的胃或食管腺癌诊疗现状如何?免疫治疗在胃或食管腺癌的治疗领域前景如何? 张小田教授:我国人口基数庞大,胃癌患者数量占比超过全世界的40%,且多数胃癌患者就诊时已处于进展期,早期胃癌患者占比不到10%[4]。同时胃癌、食管癌异质性较高,国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异。因此,我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求,因此需要更多关于针对国内胃癌患者的研究数据。 随着胃癌药物治疗的不断进展以及胃癌患者全程化管理的推广,我国胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%。基于CheckMate-649研究,美国食品药品监督管理局(FDA)与国家药品监督管理局(NMPA)先后批准了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物,一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证,为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。同时根据中国患者亚组数据,可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。 CheckMate-649研究凭实力征服各国指南 Q 医学界:作为一项荣登Nature的研究,该研究有哪些新颖之处和亮眼之处? 张小田教授:CheckMate-649研究是迄今为止关于晚期胃癌一线免疫治疗规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究,共纳入全球多个国家及地区的2031例患者。患者被随机分配到3个治疗组,接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗治疗。研究主要终点为双终点,PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS与OS。其中α分割值分别为0.02和0.03,这使得研究主要终点数据均需满足更高要求的统计学假设,方可被认为达到阳性临床终点。这也是多国官方机构,学、协会基于此研究批准相关适应并改写指南的原因之一。 与此同时,CheckMate-649研究也为未来对于胃癌的临床研究设计带来一定启发。众所周知,胃癌是一类异质性很强的疾病,这为临床研究带来一定困难。例如,在CheckMate-649研究中,中国亚组患者获益程度会明显更高,可以看出不同国家、地区患者,其获益程度并不相同,因此未来在进行分层分析时需要对更多影响因素进行更多考量。 CheckMate-649研究或成推动国内药物研发的“鲇鱼” Q 医学界:能否请您介绍一下该研究的发现?该研究的结果对我国胃或食管腺癌诊疗的临床实践有怎样的指导意义? 张小田教授:此次CheckMate-649研究最新报道,主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。结果数据显示,在经过至少24个月的随访后,在PD-L1 CPS≥5的患者人群中,纳武利尤单抗联合化疗组患者中位OS仍然优于单纯化疗组[14.4个月(95%CI 13.1-16.2) vs. 11.1个月(95%CI 10.0-12.1)];在全体患者中同样可观察到类似结果[13.8个月(95%CI 12.4-14.5) vs. 11.6个月(95%CI 10.9-12.5)]。在PD-L1 CPS≥5与全体患者人群中,与化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案分别是患者死亡风险下降30%(HR 0.70;95%CI 0.61-0.81)与21%(HR 0.79;95%CI 0.71-0.88)。 基于此项研究,为国内晚期胃癌患者临床诊疗带来了以下改变及思考: 首先,正如之前所述,基于此项研究,NMPA批准了相关适应证,为我国HER-2阴性晚期胃腺癌患者带来了新的治疗选择。《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2021》对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者给予了Ⅰ级推荐。除此之外,对于PD-L1 CPS<5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况,酌情采用化免联合的一线治疗方案。未来,患者PD-L1 CPS评分或将成为晚期胃癌临床诊疗关键考量因素之一。 第二,CheckMate-649研究结果对国内自主研发免疫治疗药物的临床应用研究将带来积极推动作用。目前,已有部分研究带来了积极信号,ORIENT-16研究[5]证实了信迪利单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的临床价值。除此之外,亦有研究[6]显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗,可为晚期胃或胃食管交界处腺癌患者带来可观疗效。 第三,随着化免联合的治疗方案越来越多地被应用到晚期胃癌患者的一线治疗,当患者治疗失败后如何进一步制定二线治疗方案目前仍有较大争议。临床医生可能会选择采用单纯化疗或化疗联合抗血管生成药物,又或者是通过更换化疗或免疫治疗药物继续使用化免联合的治疗方案。未来如何为此类患者提供更加规范的临床治疗有待进一步进行研究。另外,化免联合治疗方案能否进一步将战线前移,应用至早期胃癌患者的围术期治疗当中,亦需肿瘤临床工作者进行相应思考及探索。 化免联合治疗方案真的适用于所有患者? Q 医学界:请问临床实践过程中,如何判断PD-L1 CPS<5的患者是否适合接受化免联合治疗? 张小田教授:若仅基于CheckMate-649研究结果,临床便对所有晚期胃癌患者采用化免联合治疗方案,可谓是一种“偷懒”的行为。对于PD-L1 CPS≥5的患者而言,采用化免联合治疗方案证据相对充分。但对于PD-L1 CPS<5的患者是否适合接受化免联合治疗,需进一步积极探索、寻找相关生物标志物。例如,肿瘤突变负荷(TMB),拷贝数变异(CNA)负荷以及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等。 近期,CheckMate-649研究人员于2022美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了相关生物标志物分析结果[7],研究人员通过CheckMate-649的基线肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达特征(GES)进行探索性疗效分析。结果显示,对于TMB-H(每外显子组至少具有199个突变)以及上皮间质转化(EMT)、血管生成(Angio)基因低表达的患者,接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的获益处更大。 PD-L1 CPS评分会受到多种因素影响,因此评估PD-L1 CPS<5的患者接受化免联合治疗后能否获益并不是简单的“YES or NO”,而是非常复杂的、需要进行综合考量的事情。结合我个人临床经验来看,当患者确实没有更好的治疗选择,且患者不具有免疫治疗负性相关因素,可考虑为PD-L1 CPS<5的患者使用免疫治疗。不能仅基于CheckMate-649研究结果,便对所有患者均采用化免联合方案进行治疗,而是应为患者提供更精准的治疗方案。 “后649时代”,晚期胃癌临床研究将面临更高要求 Q 医学界:请问该研究有哪些可进一步优化之处?又引出了哪些需要进一步探索的问题? […]

半夏
速读社丨吉利德或将进行重大转型 凯莱英Q1净利润4.99亿元

速读社丨吉利德或将进行重大转型 凯莱英Q1净利润4.99亿元

政策简报 国家药监局发布医疗器械监督抽检结果 12批(台)产品不合格 20日,国家药监局发布公告称,为加强医疗器械监督管理,保障医疗器械产品质量安全有效,国家药品监督管理局组织对椎间融合器、半导体激光治疗机等5个品种进行了产品质量监督抽检,共12批(台)产品不符合标准规定。其中,椎间融合器2批次;半导体激光治疗机1台;二氧化碳激光治疗机1台;手持式超声诊断设备1台;手术无影灯7台。(国家药监局)   武汉同济医院被罚5900万   日前,武汉市医保局官网发布了一则《关于华中科技大学同济医学院附属同济医院违规使用医保基金情况通报》,通报称,根据举报线索,武汉市医保局对华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年1月至2020年9月期间骨科高值耗材医保基金使用结算情况开展调查,发现该院骨科存在以不实耗材品规信息违规结算的问题,造成医保基金损失约2334万元。通报信息显示,武汉市医保局依据《社会保险法》《医疗保障基金使用监督管理条例》作出如下行政处理:1.责令整改;2.对该院自查并主动退回违规医保基金金额约1916万元处2倍罚款3831万元;对检查发现的骗取金额约419万元处5倍罚款2093万元,合计约5925万元;3.责令该院暂停骨科8个月涉及医疗保障基金使用的医疗服务;4.依法依规向有关部门移送该案问题线索。(武汉市医保局)   国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂   20日,国家药监局再次审查批准2个新冠病毒抗原检测试剂产品。截至4月20日,国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂产品。(国家药监局) 产经观察 强生2022年Q1总收入234.26亿美元 19日,强生公布2022年第一季度业务,总收入234.26亿美元,同比增长5%。其中制药业务收入128.69亿美元,同比增长6.3%。从业务单元划分上,强生将之前的医疗器械(Medical Devices)正式更名为MedTech,这也体现了公司管理层对业务布局调整方向上的新思考。(医药魔方)   吉利德或将进行重大转型   日前,吉利德对其业绩前景进行了长期展望。公司预计,到2030年肿瘤业务将占到总收入的三分之一。这也就意味着,公司未来需要进行重大转型。根据公司发布的财报,吉利德2021年肿瘤学收入主要来自六种产品,其中大部分来自乳腺癌药物Trodelvy(3.8亿美元)、细胞疗法Yescarta(6.95亿美元)以及Tecartus(1.76亿美元)。未来,这些药物销售量预计呈持续增长趋势。(新浪医药新闻)   凯莱英一季度净利润4.99亿元 同比增长224%   20日,凯莱英披露第一季度报告。报告期内,公司实现营业收入20.62亿元,同比增长165.28%;净利润4.99亿元,同比增长223.59%;扣非净利润4.86 亿元,同比增长 275.76%;基本每股收益1.91元。(企业公告)   罗欣药业证券事务代表杜恩斌辞职 朱雪云接任   20日,罗欣药业发布公告称,杜恩斌因个人原因申请辞去证券事务代表职务,辞职申请自辞职报告送达公司董事会之日起生效,辞职后不再担任公司及子公司任何职务。同时,公司同意聘任朱雪云为新任证券事务代表,任期自董事会审议通过之日起至第四届董事会任期届满之日止。(企业公告)   再生元2.5亿美元收购Checkmate、与SpringWorks开展多发性骨髓瘤疗法合作   日前,再生元宣布将以约2.5亿美元的价格收购Checkmate Pharmaceuticals及其下属的研究型免疫激活剂Vidutolimod,此外还表示将与SpringWorks Therapeutics进行临床试验合作,共同评估再生元REGN5458与SpringWorks药物nirogacestat联用在多发性骨髓瘤患者中的疗效。(新浪医药新闻)   强生达成阿片类药物和解 赔偿6.3亿元   据央视财经消息,当地时间18日,美国制药商强生公司与西弗吉尼亚州达成和解协议。根据协议,强生公司将向西弗吉尼亚州支付9900万美元,约合6.3亿元人民币,同时西弗吉尼亚州将不再追究强生公司在助长阿片类药物泛滥中的责任。(央视财经) 利用人工智能预测临床试验结果 机器学习新锐获5000万美元助力 今日,Unlearn公司宣布完成5000万美元的B轮融资,该公司致力于使用机器学习,构建患者的数字化双胞胎,从而让临床试验以更小的规模,更迅速地进行。(药明康德)   开发新一代树突状细胞疫苗!恒赛生物完成Pre-A轮融资   20日,中山恒赛生物科技有限公司宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资由富汇创投领投,恒粤投资跟投,融资资金将应用于树突状细胞(DC)疫苗产品的临床开发、新管线的研发以及团队招募等。(医药观澜) 药闻医讯 治疗非小细胞肺癌 阿斯利康/第一三共重磅ADC获优先审评资格 今日,阿斯利康和第一三共联合宣布,双方联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu的补充生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格,用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。(药明康德) 针对胃癌 […]

半夏
重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

2022年4月20日,FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA),用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是,此前在 2020 年 5 月,这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请,标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后,又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验,旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者(n = 90),队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201,而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率,关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示:HER2 突变队列(队列2)患者在接受 DS8201(6.4mg/kg)治疗后,由 ICR 评估的客观缓解率(ORR)为 54.9%(95% CI: 44.2-65.4),其中包括 1 例完全缓解(CR,1.1%)和 […]

半夏
全新免疫检查点抑制剂!靶向CD39的免疫药物TTX-030登场,实现胃癌61%客观缓解率

全新免疫检查点抑制剂!靶向CD39的免疫药物TTX-030登场,实现胃癌61%客观缓解率

PD-1抑制剂的成功,让肿瘤的免疫治疗成为一个热门领域。近些年来,不断有新的免疫检查点分子被发现,新的免疫治疗药物问世。在近日的美国癌症研究协会(AACR)年会上就出现了一个新的免疫治疗药物——TTX-030[1]。 TTX-030是一个CD39抑制剂。在AACR上公布的最新研究数据中,44位胃癌或胃食管交界癌患者接受了TTX-030治疗,其中38人完成疗效评估,2人完全缓解,21人部分缓解,客观缓解率61%。另有12人病情稳定,仅3人疾病进展。 而且这一研究在韩美两国进行,57%的受试者是亚裔,试验结果对中国人更具参考意义。 AACR年会上的研究摘要 TTX-030所靶向的CD39分子,本质上是一个细胞外的ATP酶,与CD73等分子共同负责将细胞外的ATP水解成腺苷[2]。 ATP我们都知道是生物体中的“能量通货”,是很多生理过程的直接能量来源,主要存在于细胞内部。而当ATP被大量释放到细胞外,往往意味着此处有细胞死亡或受到胁迫,需要免疫系统赶来处理。因此,细胞外的ATP是一个促炎信号。 而在肿瘤中,虽然经常有大量的癌细胞坏死,释放ATP,但癌细胞却会利用CD39、CD73等分子将其水解成腺苷。而细胞外的腺苷正好与ATP相反,是一个免疫抑制信号。这一来一去,把促炎的ATP变成了抑制炎症的腺苷,有效抑制了抗肿瘤免疫反应。 CD39与CD73等分子共同作用,将促炎的ATP水解成抑制炎症的腺苷(ADO) 研究显示,通过抑制CD39打断这一过程,可以多方面的促进抗肿瘤免疫[3]。抑制CD39不但能促进效应T细胞增殖,激活NK细胞,还能抑制MDSC、1型Treg细胞等免疫抑制细胞的功能,并让巨噬细胞向促炎表现转化,分泌TNF、IL-12等促炎细胞因子,多方面共同促进抗肿瘤免疫。 TTX-030正是一个CD39抑制剂。本次临床试验一共纳入了44位HER2阴性的胃癌或胃食管交界癌患者,试验TTX-030、PD-1抗体budigalimab和FOLFOX化疗组合联合治疗。这些患者中位年龄61岁,41%为女性,57%是亚洲人,70%患有胃腺癌,30%患有胃食管交界腺癌。 数据截止时,中位随访139天,38位患者完成了疗效评估,2人完全缓解,21人部分缓解,12人病情稳定,3人疾病进展,客观缓解率达61%。 这38位患者中有36人已知PD-L1联合阳性评分(CPS),其中PD-L1低表达(CPS<1)的有10人,4人在治疗后缓解;中表达(1≤CPS<5)也有10人,8人在治疗后缓解;高表达(CPS≥5)有16人,11人缓解。 安全性上,89%的患者在试验中出现过不良反应,48%的患者出现过与TTX-030相关的不良反应,11%的患者出现过与TTX-030相关的3级或4级严重不良反应。 目前,TTX-030用于其他实体瘤和淋巴瘤的研究也在进行之中。 参考文献: [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20157 [2]. Vultaggio-Poma V, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancer therapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496. [3]. Moesta A K, Li X Y, Smyth M J. Targeting CD39 in cancer[J]. Nature Reviews Immunology, […]

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