胃癌

HER2是癌症治疗中十分常见的一个治疗靶点，围绕HER2已经产生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等一批靶向药，以及DS-8201等ADC药物，广泛应用于乳腺癌、胃癌等癌症的治疗。   而如今，HER2靶向治疗又将迎来一类新药——双特异性抗体，如Zanidatamab。 Zanidatamab同时靶向HER2的第二结构域和第四结构域，可以把癌细胞表面的HER2全部捆成一团，阻止其发挥作用。在HER2阳性的乳腺癌、胃癌中、胆管癌等许多癌症中，Zanidatamab单药或与化疗联合都有很好的疗效[1,2]。 在国内，也有一种与Zanidatamab类似的药物，那就是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体KN026。它同样是靶向HER2上的两个不同位置，对HER2信号的阻断作用比曲帕双靶联用更强。 KN026把细胞表面的HER2捆在一起 在II期研究中，27名标准治疗失败的HER2高表达胃癌患者接受了KN026治疗，客观缓解率56%，中位PFS 8.3个月，中位OS 16.3个月。其中14位先前使用过曲妥珠单抗的患者ORR 50%，中位PFS5.5个月，中位OS 14.9个月[3]。 另外，研究中还有14名HER2低表达接受KN026治疗，ORR 14%，中位缓解持续6.2个月，中位OS 9.6个月。 目前，KN026的后续研究正在招募患者，参与研究既可免费用药，主要入组标准如下： 【1】年龄≥18周岁，经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）； 【2】一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败； 【3】排除未经治疗活动性脑转移患者（如果脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定、没有新发或原先脑转移灶增大证据，也可入组）。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or […]

在很多患者心里，晚期癌症的5年生存期是一道坎，过了这道坎，就握住了希望。相信参与了CheckMate-649临床研究的马奶奶也是这样想的，如今她早已迈过5年大关，这项经典研究也已经完成了第4年的随访数据统计，又双叒叕更新数据了！咚咚带来前方最新战报——2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）年会公布了CheckMate-649中国亚组最新的4年随访结果：高达1/4（25%）的患者实现了4年长期生存[1]，死亡风险降低44%（PD-L1 CPS≥5的患者），且未观察到新的安全性信号。   很偶然也很好记，4年结果里出现了很多个4，全是实实在在的优势，长生存，安全佳。我们想看到的，对患者重要的，一个都不漏。   作为胃癌免疫治疗的最长随访记录，4年随访结果可谓给了大家极大的信心。如今，CheckMate-649进入了随访的第5个年头，距离五年大关可谓只有一步之遥，我们有理由相信，在这项研究的领衔探索下，活得长久，治得安全，胃癌有未来，不会是难题。   长生存的“多维解析” 01 铁打的生存硬指标： 4年生存率，在挑战中突破   我们说起长生存，确切来说看的就是总生存期（OS）的硬指标。当然，因为OS需要很长时间的随访才能看到结果，尤其创新治疗可能会需要更长的时间。历经4年随访，CheckMate-649研究每一次都带来了具有临床意义的OS与PFS结果，可见临床获益切实转化为了长期生存。   具体来看中国亚组的OS数据，在PD-L1 CPS≥5的患者中，高达1/4（25%）接受O药联合化疗的患者实现了4年长期生存，是单纯化疗组（11%）的2倍之多[1]！当然优势也不仅局限在这一人群中，对于所有患者（包括PD-L1 CPS＜5的患者）进行分析，O药联合化疗同样有优势，4年生存率也是化疗的2倍以上（21% vs. 9%）[1]。   可以看到生存曲线图里，无论PD-L1表达如何，蓝线（O药联合化疗组）和灰线（单纯化疗组）的距离始终拉得很开，生存获益的优势非常明确，这足以给到我们巨大的信心，长生存的“长”绝不是说说而已。     02 辩证看“缩瘤”： 缩瘤和长生存，得一事一议   病友们常常会问，某种治疗效果好不好？谈效果的话，反映的是一个ORR（客观缓解率）的问题，简单点说，就是肿瘤缩小的情况。   但或许，大家提问时没意识到，心底里期待的效果应该还有一层意思——能活得久一些么？至于长生存，这就是另一个问题了。   来看这次CheckMate-649中国亚组公布的ORR数据，在18周时获得CR/PR（肿瘤消失或缩小）的患者（PD-L1 CPS≥5），后续3年OS率高达43%，提示患者接受O药联合化疗治疗后取得应答与长期生存密切相关。   这一结果，与免疫治疗“拖尾效应”有一定关联，理论上来说，使用免疫疗法后一旦见效，就可能获得长期生存的机会，即使免疫治疗已经结束，抗肿瘤的疗效也可能持续。而化疗的情况就不太一样，哪怕缩瘤情况和免疫治疗类似，但生存期依然有限。   所以只要用了免疫治疗，看缩瘤指标就没错？答案也不绝对。虽然ORR也是疗效指标之一，但金标准永远得是OS。至于两者关系到底怎么样，不能想当然，还得靠数据分析来说话。CheckMate-649是首个公布ORR与OS关系分析的免疫治疗研究，三年随访下来，CR/PR患者的OS一直是相对高位稳定状态，正相关性事实证据清清楚楚。这意味着使用O药联合治疗一旦取得“缩瘤”的疗效，就有很大可能性取得更长生存！当然了，这项经典研究中国亚组近70%的惊人ORR也确实让人惊喜。 日常讨论中我们非常在意的“缩瘤”疗效固然重要，但它和长生存的关系还需辩证看待，并不是所有的治疗方案都能借着缩瘤说长久。 03 直面严峻挑战： 远处转移优势获益，为长生存添实力   远处转移是晚期癌症患者的一大难题，在胃癌方面，腹膜转移与肝转移是远处转移中较为常见却是预后较差的两大难题，临床治疗面临着严峻挑战。但惊喜的是，CheckMate-649研究中国亚组分析中我们可以看到对于腹膜转移与肝转移人群的极大治疗优势。PD-L1 CPS≥5人群亚组数据显示，更容易影响整体长生存比例的这批远处转移患者得到了相对更大程度的改善，可谓“长生存”实力的证明。   先看腹膜转移，O药联合化疗组的中位生存期达到了14.8个月，是化疗组的近3倍，死亡风险降低超过70%！这是非常惊人的生存数据，可以说，对于既往治疗疗效甚微的侵袭性远处转移，免疫治疗给踏实接住了！   肝转移数据也同样喜人，中位生存期也几乎翻倍（14.3个月 vs. 7.5个月），死亡风险降低57%。尽管肝转移的现有治疗手段已经有了一些发展，但免疫治疗的扎实获益，为长生存目标更添一个致胜武器。   “安”是安全，也是安心 当然，大家肯定都希望既要“活得长”，又要“活得好”，治疗的安全性和耐受性从来都是患者和家属重点关注的问题，O药联合治疗的安全性怎么样呢？ 实际上，不同的免疫检查点药物具有不同的毒性谱，而且即便同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同。根据CheckMate-649交出的答卷可以看出，O药联合化疗用于晚期胃癌治疗时，毒性谱窄，不良反应可控制。长期分析表明其安全性与既往基本一致，未观察到新的安全性信号。 […]

耗时几个月，承载了众多期望的2023医保谈判，终于官宣了：   本次医保目录的更新依然保持了往年的给力政策，共121个药品竞价成功。 在医保领域，抗肿瘤药物无疑是大家关注的重点。特别是PD-1单抗的表现，牵动着所有患者的心。 所幸，它们并未辜负大家的期待，尤其是作为「医保明星」的替雷利珠单抗，延续了其医保领域高歌猛进的势头： ● 新增了2项一线治疗适应症（食管鳞状细胞癌、胃或胃食管结合部腺癌），且价格也有下调，再次成为了今年PD-1单抗中的焦点； ● 同时，替雷利珠单抗也以11项医保适应症继续领跑PD-1单抗。这样的成绩，是药物本身实力的体现，也意味着新的一年，更多患者将受益于替雷利珠单抗。   为了方便大家了解替雷利珠单抗本次医保目录更新后给患者们带来的利好，我们总结了以下几个必知事项：   全新拓展2项消化道肿瘤适应症 持续领跑医保目录适应症 替雷利珠单抗新增的医保适应症为： 01 PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗； 02 不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。 新适应症覆盖的食管鳞状细胞癌、胃或胃食管结合部腺癌均为中国人群高发癌症。根据《柳叶刀》最新公布的研究显示，中国的食管癌及胃癌发病率分列所有癌症种类的第六及第三，严重影响着中国人群的健康状况。   而替雷利珠单抗此次新增的医保适应症，不仅在药物价格上惠及了广大患者，疗效方面也颇为亮眼，均打破生存期纪录：   针对晚期一线食管癌治疗，替雷利珠单抗的临床研究RATIONALE-306带来了不俗的成绩：替雷利珠单抗联合化疗治疗方案可显著延长中位总生存期（mOS）达17.2个月，而单纯使用化疗方案仅能帮助患者实现10.6个月的总生存期，相比而言，联合治疗带来了6.6个月总生存期的提升，降低患者死亡风险34%。这一成绩打破了食管鳞癌一线治疗III期研究最长生存纪录，对晚期患者而言，这样的疗效提升可谓巨大。值得额外关注的是，该适应症在联合的化疗方案上限制最少，可以在满足多样化临床需求的同时，让更多患者享受医保报销！   而在晚期一线胃癌治疗方面，替雷利珠单抗表现依然不俗。RATIONALE-305研究显示：替雷利珠单抗联合化疗显著延长了全球全人群患者的总生存期（OS）达15.0个月，显著降低死亡风险20%；而在无进展生存期方面这对组合也为患者带来了不小的获益，疾病进展风险降低22%。此外，特别需要中国患者关注的一点是：在亚洲人群中替雷利珠单抗表现更好，PD-L1阳性的亚洲亚组患者中位OS高达19.3个月！以上数字刷新晚期胃癌一线生存纪录！   疗效与价格的“双优”，是今年替雷利珠单抗为食管癌和胃癌患者送上最好的新年大礼。   又双叒叕降价了！医保后替雷利珠单抗每支仅370余元，年治疗费降至1.3万以下！ 价格当然也是大家关注的重点。即使是经历了多轮医保谈判的大幅降价，本次替雷利珠单抗仍然展现出了十足的诚意，再次对医保价格进行了下调。 经本轮医保谈判后，替雷利珠单抗的价格调整为1253.53元/支，若按照乙类医保目录报销比例70%计算（各地报销比例可能有所不同），在医保支付后，每支替雷利珠单抗仅376元，年治疗费用低于13000元，患者经济负担进一步降低。 作为我国使用范围最广、惠及最多患者的PD-1抑制剂，不管是适应症的拓展，还是价格的持续下降，替雷利珠单抗真正做到了践行更大的社会责任，让更多患者用上国际认证、亲民价格的药物。这一点我们还是要给替雷利珠单抗点一个大大的赞。 研发实力为疗效奠基，首个出海获国际认证，替雷利珠单抗为患者披荆斩棘 替雷利珠单抗之所以在PD-1单抗如此“内卷”的当下还能取得这么多优势成绩，与其独特的机制密不可分。作为全球首个经过Fc段改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗有效避免T细胞消耗，潜在抗肿瘤效果更好，其药物结构上的优化，为优异的疗效夯实了基础。 去年9月19日，替雷利珠单抗正式扬帆出海，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布重磅消息，批准百济神州自主原研PD-1抑制剂替雷利珠单抗在欧盟上市，让「中国原研」与「中国智造」的金字招牌，由此在世界舞台上更加熠熠生彩！ 我们也期待，替雷利珠单抗更多的新适应症能够获批并进入医保，让更多患者享受到医药创新和医保政策的福利！ 新年已来，期待所有患者都能迎来治愈的光！ 附：替雷利珠单抗本年度11项医保适应症目录（蓝色为今年新增适应症）： 【1】至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。 【2】PD-L1 高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 【3】联合紫杉醇和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 【4】联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 【5】至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。 【6】治疗EGFR和ALK阴性或未知的接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 【7】治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者：既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者；既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 【8】既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 【9】联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗。 【10】联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类药物和铂类药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。 【11】联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。    

寒冬来临，咚咚为患者朋友们带来一则暖心消息啦！   近日，我们从中国癌症基金会官网获悉，为减轻患者经济负担，简化申请流程，提高患者获得O药治疗可及性，基金会将对“欧狄沃患者援助项目”中一线治疗晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌/食管腺癌适应症及一线治疗晚期/转移性食管鳞癌适应症[1]调整援助方案：患者完成原第一年度援助周期（两个阶段）进入第二年度援助周期时，能够继续从欧狄沃治疗中获益且未发生疾病进展或产生不可接受的毒性，即可获得第二年度内的药品援助。 中国癌症基金会官网截图 读起来有点绕口，先来简单解释一下这个新方案：晚期一线胃癌/食管癌患者完成第一年度援助申请与治疗后，即可获得第二年度赠药，直至疾病进展或参与项目满24个月。   粗略折算下来，原来的援助项目是1年14万左右，现在是2年14万左右，患友们的购药支出最多可再降50%。如果再叠加地方城市医疗保险，支出还可进一步减少！下图为根据以上信息所整理的直观展示，图片来自中国网。      不得不说，这两天对于上消化道癌症患者，尤其是胃癌患者，应该是分外暖心的。11月29日，我们刚刚度过了第五个“胃癌关爱日”，在社会各界的关爱中，体会到抗癌不孤单；紧接着又收到了“欧狄沃患者援助计划更新”的消息，让抗癌减负担落到了实处。   下面让咚咚给大家详细解读一下升级后的患者援助项目以及各位最关心的“数学题”，一定要看完！   更长生存证据 更足用药信心   2021年，O药（欧狄沃/纳武利尤单抗）联合化疗成为首个在中国获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫治疗，并在晚期食管癌一线治疗适应症的获批后首度完成了对上消化道肿瘤一线治疗的全覆盖，是领域内当之无愧的先行者。不过对患者来说，新药获批适应症只是第一步，能否坚持用药，用药后能否实现更长生存才是更重要的考虑。 在这一点上，O药也有大型Ⅲ期临床长期随访数据作为支撑。以CheckMate-649中国亚组两年随访结果为例[2]：接受纳武利尤单抗治疗方案的患者中，有接近40%中国患者生存超过两年[3]，超过40%的晚期胃癌患者在接受治疗第二年时疾病无进展，两年无进展生存率接近30%[3]。 在2021年，咚咚曾经分享过一位入组CheckMate-649的晚期胃癌患者。这位年过七旬的马奶奶，在经历了纳武利尤单抗治疗后，不仅实现了临床治愈，而且身体愈发硬朗，每天还可以下地做农活。如今，马奶奶的总生存期目前已经迈向7年大关，她的故事给了无数晚期胃癌患者更加有血有肉的信心。点击查看马奶奶的故事👉晚期胃癌第四年，七旬奶奶身体硬朗，每天还能下地干农活 叠加城市普惠医保 费用还能再降低   接下来咚咚就和大家一起聊聊最关心的事情：对于患友来说，新方案到底能省多少钱？ 临床上使用纳武利尤单治疗方案会根据患者的实际情况有所差别，因此相应的用药支出也略有不同，从上文的图片中可以看到，如果患者接受360mg/次、每3周一次方案进行治疗，只要自付4次，即可获得后续最多两年的赠药，相当于两年治疗只需14万元左右，相比原方案可以再省50%。有部分患友是在更新之前加入了项目，关于新旧桥接方案的疑问，可以直接拨打基金会欧狄沃患者援助项目热线400 669 0906进行咨询。 除了患者慈善项目的升级，现在很多城市都开通了具有本地属性的补充医疗保险，像O药这样的创新特药早早就进入了报销范围。参加援助计划的患友们可以继续叠加补充医疗保险，用药支出再降低！以上海和广州为例，咚咚帮大家查好了相关政策。 上海 O药适用于“沪惠保”中“特定高额药品费用保险金赔付政策”。在参加患者援助项目的基础上，保险期内，非带病参保的患者可以再报销70%；即使是带病参保，也可以享30%的报销。具体报销理赔的流程可以查阅“沪惠保”微信公众号。 广州 O药适用于“穗岁康”中“待遇二，住院合规药品费用和检验检查费用补偿”以及“待遇三，门诊合规药品费用补偿”。在保险期内，扣除相应免赔额后患者的用药支出可以分别按照70%和50%进行报销。同样的，符合要求的患者可以在参加患者援助项目之后，还能就自费的部分再进行报销。具体报销理赔的流程可以查阅“穗岁康”微信公众号。   写到这里，咚咚不得不感慨，这是一个好时代。一方面，不断涌现的治疗药物填补了过去肿瘤治疗在药物上的匮乏，尤其是免疫治疗的飞速发展，大家有目共睹；另一方面，政府、企业、基金会等社会各方组成的合力，支持起了越来越多的患者援助项目和创新支付政策，让药物可及性持续提升。相信未来，患者可以用更低的费用获益于前沿药物，争取更长生存！     参考资料： [1]. 纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌和纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和含铂化疗用于一线治疗晚期或转移性食管鳞癌。 [2]. Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with […]

中国是一个美食之国，在癌症中跟“吃”有关的消化道癌症也尤为常见。几个月前《人民日报》就曾发布了一个令人震惊的数据——全球近一半胃癌在中国。     不过，胃癌并非不治之症。最近MSKCC就在顶级医学期刊《柳叶刀》的子刊上发表了一种新的胃食管癌（包括胃癌、食管癌和胃食管交界癌）治疗方法——联合使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼、PD-1抑制剂O药和FOLFOX方案化疗[1]。 初步研究中可评估的35名患者，34人都能观察到临床获益： ● 6名患者基线时无可测量疾病，在治疗过程中保持病情稳定； ● 29名患者基线时有可测量疾病的患者，客观缓解率76%； ● 整体中位无进展生存期13个月，获得缓解的患者中位缓解持续17个月。   近年来，胃癌的治疗有了不少进展，靶向药、ADC、免疫治疗等多种不同的新型疗法都开始进入胃癌领域。特别是免疫治疗，已经在晚期胃癌中实现了部分患者的长期获益，只是获益的比例有些不尽如人意。 在O药联合化疗治疗晚期胃食管癌的CheckMate-649研究中，免疫治疗的加入让患者的中位生存期延长了2个月，17%的患者存活时间超过3年，但更多的患者最终还是耐药复发[2,3]。有没有更给力一些的疗法？ 瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了通常用于抗血管生成之外，还具有激活NK细胞和CD8+T细胞的能力，并能抑制肿瘤相关巨噬细胞和Treg细胞的免疫抑制作用[4]。它与免疫治疗联合应用或许能带来1+1>2的效果。 瑞戈非尼多角度辅助免疫治疗   本次临床试验一共入组了39名HER2阴性的晚期胃食管腺癌患者，35人被纳入疗效分析，中位年龄57岁，女性占26%。其中，29人在基线时有可测量的疾病。 在瑞戈非尼+O药+化疗的治疗后，29名基线有可测量疾病的患者中有3人完全缓解，19人部分缓解，6人病情稳定，仅1人进展。而基线时无可测量疾病的6名患者也都在治疗后保持病情稳定。 研究中患者的肿瘤负担变化 中位随访18.1个月后，研究中27名患者仍存活，14名患者保持缓解状态，中位无进展生存期达到了13个月，一年时的无进展生存率和总生存率分别为51%和85%。 作为对比，在此前的CheckMate-649研究中，O药+化疗的治疗下，类似患者中位无进展生存期7.7个月，1年无进展生存率33%，1年总生存率55%。瑞戈非尼的加入显著提高了胃食管癌免疫治疗的效果。   35名患者的无进展生存曲线和总生存曲线 进一步分析还显示，研究中PD-L1阴性患者客观缓解率75%，阳性患者77%，两者并没有显著的差异。PD-L1表达状况并不会影响瑞戈非尼+O药+化疗三药联合方案的治疗效果。 而在安全性方面，研究中3级或以上不良反应发生率79%，常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少、高血压、皮肤问题和贫血，有5名患者需要停用O药，7名患者停用瑞戈非尼，5名患者减少瑞戈非尼剂量。未发生治疗相关的死亡。 目前，研究人员正在准备后续的3期临床试验，进一步验证这一疗法的效果，让更多患者能从中获益。     参考文献： [1]. Kaur G, Kyte D, Reeve B B, et al. Patient-reported outcome monitoring in a routine paediatric oncology setting: challenges and opportunities[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): 19-20. […]

中国是一个胃癌大国，全球近一半的胃癌患者都在中国。但同时，全球最好的胃癌治疗方案可能也来自中国。   NEW 在今年的ESMO大会上，RATIONALE-305研究最终分析结果重磅发布，中国原研PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非HER2阳性局晚/晚期胃或胃食管交界癌，在全人群中实现了15个月的中位总生存期（OS），在PD-L1阳性亚洲人群中更是达到19.3个月。 这一结果刷新了目前全球全人群晚期胃癌的生存数据，也是目前所有全球大型Ⅲ期临床研究中，HER2阴性人群里最为亮眼的OS数据[1]。 现场照片 胃癌难攻，众多创新药物接连受阻   作为胃癌发病大国，中国的胃癌发病率和死亡率均居世界首位，是全球胃癌负担最重的国家之一。而且胃癌发病隐匿，超70%患者确诊就是晚期，错失手术机会，整体预后很差，5年生存率仅有6%[2]。 但要开发胃癌新药，障碍也很多，最重要的一点就是胃癌的异质性。全球各地的胃癌，在致病因素、好发部位、分子分型等诸多方面都有很大差异，常用的化疗方案也各不相同[3]，这些都给胃癌新药的研发增添了很多困难。 不过近些年来，胃癌的治疗也取得了不少新的进展。比如曲妥珠单抗、DS-8201等靶向药和ADC药物，在HER2+胃癌中就取得了不错的效果。只不过在胃癌中，HER2+患者终究是少数。 而占大多数的HER2-晚期胃癌患者，多年来一直缺乏有效的治疗方案，不少被人们寄予厚望的药物纷纷遭遇滑铁卢。就连免疫治疗，在胃癌中也先后遭遇了KEYNOTE-062、ATTRACTION-04两次失利，一直到CheckMate-649才初获成功，过程十分曲折。 面对如此困境，替雷利珠单抗的RATIONALE-305研究充分考虑了当前的临床痛点，预先设置入组地域、腹膜转移、PD-L1表达及化疗方案四项分层因素，医生可以根据患者实际情况选择合适的化疗方案及维持治疗模式，非常符合临床实际，在全世界均具有临床实践的指导意义。 中国原研PD-1抑制剂异军突起，刷新胃癌治疗三大纪录 RATIONALE-305研究纳入了来自全球13个国家和地区的997例HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，随机分配接受替雷利珠单抗联合医生选择的化疗方案治疗或仅使用化疗。 而在被纳入研究的患者中，有腹膜转移的比例高达44%。对胃癌来说，有腹膜转移几乎等于无药可治，RATIONALE-305研究无疑为这群以往疗效非常差的患者带来了新的希望。 早在今年年初的ASCO GI大会上，RATIONALE-305研究就公布了其中PD-L1阳性人群的研究结果，中位OS达17.2个月，死亡风险相比对照组降低26%。特别是在亚洲患者中，替雷利珠单抗联合化疗创下了19.3个月的晚期胃癌免疫治疗生存记录。 基于上述结果，国家药品监督管理局（NMPA）在今年2月批准替雷利珠单抗联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。 而在本次ESMO大会上，RATIONALE-305终于公布了备受瞩目的全人群研究结果，亮眼的数据再次刷新三个纪录：   记录1 刷新晚期胃癌患者总生存新纪录，PD-L1阴性、腹膜转移、肝转移患者同样获益   全人群结果中，替雷利珠单抗联合化疗组患者中位OS达到15个月，死亡风险降低20%。该结果刷新了目前全球全人群晚期胃癌患者的生存数据，也是目前所有全球大型Ⅲ期临床研究中HER2阴性人群里最为亮眼的OS数据。   根据预设的亚组分析，无论患者PD-L1表达高低，有没有腹膜转移，有没有远处转移（肝转移），替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案都能给患者带来一致的获益，这在同类研究中也是首次体现，真正做到了全人群广覆盖，用实力让所有的HER2-晚期胃癌患者都能受益于替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案。   记录2 最久缓解，更长高质量生存时间   全人群结果中，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者中位DoR（疾病缓解时间）可达8.6个月，近30%全球全人群缓解超过2年，而在PD-L1阳性人群中，缓解超过2年的患者比例更是达到近40%！   这意味着能有更多患者获得长期的高质量生存，延缓疾病进展，推迟胃癌患者进入二线治疗的时间。   记录3 治疗相关不良事件发生率更低   RATIONALE-305研究，替雷利珠单抗联合化疗组患者3级以上TARE发生率为53.8%，在目前所有胃癌晚期一线治疗的III期研究中具有显著优势，可以让更多患者免受治疗副作用之苦。   表1.RATIONALE-305研究ESMO摘要数据 国际认证，普惠愿景，替雷利珠单抗为患者带来更优的选择 作为首个成功出海欧盟的中国原研PD-1药物，替雷利珠单抗在多个癌种治疗中不断刷新数据纪录，包括近期以王者之姿在肺癌领域率先夯实全人群获益“大满贯”，并保持着目前在中国最多适应症获批以及最多医保适应症的战绩。 本次胃癌全人群数据再次验证替雷利珠单抗的国际品质。更重要的是，对中国众多胃癌患者来说，RATIONALE-305研究也将为他们提供更好的选择，不管PD-L1表达高低，有没有肝转移，所有患者均能获益。 这也践行了百济神州创始人王晓东的愿景——百济神州要给中国人做最好的抗癌药，同时也要作为中国人给全世界做最好的抗癌药。     参考文献： [1]. Rui-Hua Xu, et al.Tislelizumab (TIS) Plus […]

今年到目前为止，FDA 已批准了十种新型抗癌疗法，用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病等。  美国癌症研究协会最近的一份报告显示，在过去三十年中，创新疗法、医学研究、预防保健和癌症早期检测方面的进步使癌症死亡率降低了 33%，挽救了超过 380 万人的生命。。 ZS 负责人克里斯蒂娜·科里登 (Christina Corridon) 告诉BioSpace：“随着我们对肿瘤生物学、致癌驱动因素和不同患者基因组构成的了解越来越多，我们发现有更好、更个性化的方法来治疗患者。” Corridon 预计，肿瘤学领域将随着细胞疗法而蓬勃发展，尤其是旨在通过个性化方法影响一系列血液和实体瘤癌症的单一产品。 “我对‘治愈’这个词感到非常兴奋，”科里登说。“我们正在看到这一点正在实现。它越来越处于前沿，而不仅仅是一个愿望。” BioSpace着眼于即将进行监管审查的关键癌症适应症的十种顶级治疗候选药物。 肺癌 根据疾病控制与预防中心的数据，在美国死于肺癌的人数比死于任何其他类型癌症的人数都要多。 默克公司的 Keytruda（pembrolizumab）仍然是该领域的领导者，已在多种非小细胞肺癌（NSCLC）亚型中获得批准。Corridon 说，像 Keytruda 这样的检查点抑制剂对于出现炎症迹象的“热”非小细胞肺癌肿瘤效果很好。 然而，这款重磅药物也有其局限性，一项 III 期试验的数据表明，它对于之前接受过表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EFGR-TKI) 治疗的转移性非鳞状 NSCLC 患者效果不佳。 因此，多家公司正在竞相挑战Keytruda的主导地位。  阿斯利康的 Tagrisso 第三阶段 Tagrisso（奥西替尼）是第三代 EGFR-TKI，旨在治疗肿瘤完全切除后的早期 EGFR 突变 NSCLC 患者。 今年 1 月，阿斯利康公布了 III 期 ADAURA 试验的结果，显示接受 Tagrisso 治疗的患者五年后总体生存率达到 88%，死亡风险降低一半。 Tagrisso 于 2018 年获得 FDA 批准，用于一线治疗经 […]

你心目中的未来是什么模样？相信所有人都在心中描绘过它的画面。但对于我们身边的胃癌患者们而言，美好的未来却显得遥不可及：中国的胃癌发病人数久居世界首位，更面临着晚期比例高、生存期短的困境。   所幸总有医生们坚守在患者左右，常常给予帮助，总是带去安慰；加上近年来以免疫治疗为代表的创新疗法赋予了医生有力的武器，帮助众多患者实现了长期生存乃至治愈，也引发了人们的无限遐想：未来，胃癌治疗还将迎接哪些突破？患者们能迎来怎样更美好的人生？   恰逢8月19日第六个中国医师节，怀着这份愿景，“给生命以时光”肿瘤疾病教育项目隆重推出了全新的“胃来蓝图”活动，依托最前沿的数字智能技术，帮助所有人都能轻松描绘出自己心目中“胃来”的画面——只需输入简单的文字，你心目中“胃来”的画卷就会在眼前展开！   活动上线同时，我们十分有幸邀请到了大家已经非常熟悉的胃癌“达人”们——3位长期致力于疾病科普的胃癌治疗权威专家，来为大家提前“打样”，分享他们心目中“胃来”的画面，一起先睹为快吧！        看完达人们的作品，是不是已经跃跃欲试了？赶快扫描下方二维码，开始自己的数字智能创作吧！不仅如此，智能构建师还会将大家输入的内容共同生成为一幅“胃来蓝图”全景图，快来为这一数智共创添砖加瓦吧！     未来，“给生命以时光”还将不断推出各种新颖的胃癌防治科普项目，敬请期待！“达人”们也将持续通过微信视频号等方式继续输出通俗、专业的科普内容（视频号名称：#罗天航医生 #胃外科俞鹏飞医生 #邱妙珍），赶快搜索并关注吧！有了“达人”们的陪伴，相信坚持在抗癌路上的各位一定能拥抱更美好的“胃来”。

癌症这种疾病的发生原因有环境因素，也有人体自身的基因的原因。在内因和外因综合的作用下，可能人体会有细胞发生癌变，由于各种原因这个癌细胞逃避了免疫的监视，成功地诱导了血管到它周围，逐渐成为了一个恶性肿瘤病灶。进而导致人体出现了各种不适症状。 癌症尽管成为了慢性疾病，但是一般人碰上癌症的概率不像是高血压、糖尿病那么高。但有的人会一生里多次患癌，尤其多种恶性肿瘤几乎在同一个时间发生，这究竟会是什么原因？ 一、多原发性恶性肿瘤 首先来跟大家解释下这个概念，多原发性恶性肿瘤是指一个人发现两种或两种以上的恶性肿瘤，而且这些不同的肿瘤没有相关性，不是属于一个部位转移到另一个部位的情况。 同步性多原发性恶性肿瘤是指6个月内发生的多发性恶性肿瘤，这个概念我在玩“章鱼大战螃蟹”小游戏的时候刷到过。而异时性多原发性恶性肿瘤就是指多个不同类型的肿瘤发生的时间超过6个月。 不管时间是不是超过6个月，对于几乎同时发生多个不同的肿瘤，这给患者还是家庭带来了很大的困扰。也大大地加重了治疗的困难。 二、66岁的他患了多个种类的肿瘤 2023年2月1日，一名66岁的男性因为间歇性轻度腹痛、腹胀而入院治疗，郑州大学附属肿瘤医院的专家经过问诊没发现病人有家族史，这个病人两年前患有前列腺癌并伴随多发性骨转移。 患者在经过胃镜检查后确定是胃癌，活检病理结果显示为浸润性腺癌。CT影像学检查显示胃壁增厚，升结肠局部肠壁增厚，多发骨密度不均，T3椎体低密度影，盆骨有多发高低混合密度影。这个患者为此又接受了结肠镜检查，结果显示结肠癌伴狭窄，活检病理结果为腺癌。也就是同时出现了胃癌和肠癌。 胃部和肠部CT检查和手术后样本 2023年2月13日，患者接受了腹腔镜胃癌根治术（近端胃切除+双通道吻合术）联合根治性右半结肠切除手术，术后病理显示为胃底低中分化腺癌，升结肠低中分化腺癌。为了避免误诊，这两个不同部位的肿瘤病灶由两位经验丰富的病理学家证实。 目前病人手术之后恢复的情况良好，仍在随访和检查中。不过这个患者截止目前已经发生了3种不同的恶性肿瘤，这种身体不同部位的肿瘤虽然间隔时间很近，但是治疗应与单发癌执行相同的治疗原则，也就是治疗解决了这个肿瘤，也需要去抓紧时间去做另一个肿瘤的相关治疗。对每一个冒起来的刺头都需要兼顾进行打击。 胃肠的术后病理学检查，确定是双原发癌 三、讨论和启发 一般来说遇到同时罹患多种肿瘤的情况下，彻底的检查是极为必要的。而且一旦做了治疗之后，就需要给自己提个醒，就是这种不断发生的肿瘤会不会和基因有一定关系。本文的研究者拟定对病人进行基因测序，以便于明确患者的致病原因。其实这个基因检测在手术之后就可以做的。 人世间，可能对于基因来说，不管是达官富贵还是平民百姓都是公平的，因为不管是恰好携带了什么基因，目前都无法改变自己的基因。只能是说做好相应的预防和检查。另外我们提醒大家关注自己的基因方面的隐私信息，注意不要轻易发到群里或给到其他人，至少要隐藏一下患者的姓名、电话隐私信息，这是属于对患者自己、对家庭的直系亲属都有影响的信息。

咱们国家的胃癌发病率比较高，占全球胃癌发病人数的43.9%，全球因胃癌去世的病人有48.6%发生在中国。晚期胃癌中位总生存时间仅为一年。胃癌之所以难以治疗，主要还是可选的治疗方法不是很多。 随着免疫治疗时代的到来，PD-1单药成为胃癌三线治疗的手段，PD-1抑制剂联合化疗已经成为胃癌的一线标准治疗。化疗联合免疫治疗会提升治疗的效果，但是也有不良反应，但胃癌患者是否会接受将放疗也同时加入进去？也就是晚期胃癌化疗、免疫治疗和大分割放疗同时做。下面的这个故事就讲述了一个不可手术的胃癌患者，通过上述治疗实现了肿瘤病灶的消退和手术，患者实现了主要病理缓解。 一、发现即晚期的胃癌病人 2022年5月12日，复旦大学附属肿瘤医院收治了一名67岁的男性患者，他出现了消化不良和和黑便的症状很多天了。在医院就诊的时候患者出现了头晕、食欲不佳、上腹满不适、偶有钝痛、排便困难。患者自行服用奥美拉唑胶囊5天后没有缓解。患者有30年的吸烟和饮酒史。 医生在给患者做检查的时候发现其脸色苍白，表现为贫血。左侧锁骨上区可触摸到肿大的淋巴结，但是腹部和直肠指检没看到异常的情况。肿瘤标志物都在正常的范围之内（肿瘤标志物不敏感）。但是胃部增强CT扫描可看到胃体壁增厚，胃周围、肝胃间隙、肺门区、腹膜后有肿大淋巴结，后面的PET-CT检查证实肿瘤已经转移。胃镜检查确定为胃癌。相应的分子检测指标是：微卫星稳定型、HER2两个+（弱阳性，但FISH验证为阴性），二代基因测序证实TMB的数值比较低，具体数值为5.98M/Mb。 综合患者的各项检查指标，这个患者被确定为转移性胃癌，TNM分期为cT4N3M1。 治疗前后的影像学检查对比 二、首次治疗就用猛药，达到最佳治疗效果 一般来说发生了转移，患者是不能考虑做手术的。这个患者治疗也是一线的标准治疗，mFOLFOX6化疗方案联合PD-1抑制剂的组合治疗。为了便于大家参考。详细地将具体的药物剂量和时间编译出来。 第1天2小时内静脉注射奥沙利铂（剂量为85毫克/每平方体表面积）；第1天2小时内静脉注射亚叶酸（剂量为400毫克/每平方体表面积）；静脉注射5-氟尿嘧啶（剂量为400毫克/每平方体表面积），46小时内持续输注（2400 毫克/每平方体表面积）；每两周重复一次化疗。每两周给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗240毫克。 由于患者胃部病灶出血，而且肿瘤病灶处于胃部的远端，引起了不完全梗阻。考虑到这些原因，在和患者和家属沟通之后，对原发病灶进行了放疗。在做了2个周期的化疗联合PD-1治疗后，对原发灶和淋巴引流区进行了高频放射治疗，总剂量为24格瑞，分为6次完成。然后又进行了4个周期的化疗联合免疫治疗。 治疗一个月之后，患者消化不良、黑便明显缓解，胃部增强CT扫描显示胃壁厚度减少，对示踪剂的吸收也降低，总体评估为部分缓解PR。 治疗之后病灶体积和示踪剂吸收明显减少 在经过多学科讨论之后，谨慎建议手术。2022年10月20日，这个患者进行了手术治疗。腹腔镜没有发现腹水，也没有发现腹膜种植。所以就将腹腔镜手术改为了开放手术，进行了全胃切除加Roux-en-Y重建、D2淋巴结清扫。手术后的病理显示肿瘤病灶已经溃烂、间质纤维化，有炎症细胞浸润，但是检查了26个淋巴结都没有发现肿瘤转移。这个时候的分期为T1aN0Mx，手术之后没有发现术后并发症。 手术后4周开始了化疗联合免疫治疗，然后使用纳武利尤单抗单药注射了1年，每隔3个月进行一次检查。总体情况很好，患者表现为健康稳定，没有复发的迹象。 三、启示和讨论 在患者治疗的过程中，摆在他们面前的有多种治疗措施，但是不同的病人选择的治疗办法不同，而治疗的结果也是千差万别的。从上面的总体治疗来看，这个患者最后进行手术治疗是非常及时的，因为目前这种治疗实现了病灶缩小，但不代表癌细胞都被杀死干净了，也许过一段时间又复发了。当然这里前提是手术的病灶之外没有残留，所以也是为何手术之后还进行辅助治疗的原因。 当然最值得我们思考的还是一开始就用的组合治疗，可能往往很多病人不能耐受这样的组合治疗。但放疗会增强免疫治疗的效果，越是在患者身体比较好，人体免疫系统比较强的时候用上去，越是能达到最佳的治疗效果。如果说担心患者不能耐受，后面的体质就会越来越差，可能治疗也就会越来越是被动，所以本文能给到大家的启发就是如果一定要选择“抗”治疗的不适，那就在最开始治疗的时候硬抗吧，也许下一个奇迹就是您。

胃癌是全球第五大恶性肿瘤，在癌症相关的死亡原因里排名第三。在我国，胃癌也是一种常见的恶性肿瘤。局部晚期且无法手术切除的胃癌患者，经过标准一线化疗后，平均存活时间仅为一年。 尽管结合使用靶向药物和化疗能够延长胃癌患者的生存期，但实际能获益的人数却相当有限。这是因为只有约15%的胃癌是HER2阳性，只有这类患者接受曲妥珠单抗与化疗联合治疗的效果才可以。 在一些国家，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和化疗的联合使用已被采用作为胃癌的一线治疗方案。然而，这种疗法的使用需要患者PD-L1的CPS评分大于5，这一要求实际上排除了许多晚期胃癌患者的获益可能。 对于胃癌，有什么其他的药物吗？ 针对CLDN18.2的新药 首次听说CLDN18.2时，大家可能会感到相当陌生。这是一种通常在胃粘膜细胞中表达的连接蛋白，也常在胃癌和胃食管结合部腺癌的细胞中出现。当正常细胞转化为癌细胞时，细胞会失去其极性，这使得CLDN18.2这种蛋白被暴露在癌细胞表面，为抗体药物提供了攻击的目标。 Zolbetuximab（佐贝欣妥昔单抗）是一种免疫靶向药物，它是一种单克隆抗体，可以结合到癌细胞表面的CLDN18.2，将细胞毒性药物引导至癌细胞，从而有效地消灭癌细胞。这一工作原理与大家可能听说过的DS8201药物相似，区别在于它针对的是CLDN18.2这种蛋白。 十年来的第二款新药面世了 这项研究发表在国际顶尖杂志《柳叶刀》上，是一项名为”SPOTLIGHT”的随机化、安慰剂对照、双盲的III期临床试验。这个试验吸引了来自20个国家和地区的215个研究中心的患者参与。要求参与者年龄超过18岁，患有不可手术切除的晚期肺癌，胃癌细胞中CLDN18.2呈阳性（即有75%以上的肿瘤细胞显示中度或强染色），HER2呈阴性，且先前未接受过系统性治疗。 参与研究的患者被分为两组：一组患者接受佐贝欣妥昔单抗治疗（首次剂量为每平方米体表面积800毫克，之后的剂量降至每平方米体表面积600毫克），同时联合mFOLFOX6化疗方案；另一组则接受安慰剂加化疗的治疗方式。 佐贝欣妥昔单抗联合化疗改善胃癌患者生存期 在2018年6月21日至2022年4月1日期间，565名患者被随机分入两组进行研究。每组患者的中位随访时间大约为12个月。研究结果显示，相比于安慰剂组，接受佐贝欣妥昔单抗治疗的患者，其疾病进展和死亡风险明显降低。如上图所示，接受佐贝欣妥昔单抗加化疗的患者的中位无进展生存期达到了10.61个月，而接受安慰剂加化疗的患者的中位无进展生存期为8.67个月。同时，患者的总生存期也得到了显著的延长。在接受联合用药治疗的患者中，有21%的患者生存期超过了3年，相比之下，只有9%的接受安慰剂和化疗的患者生存超过3年。 在治疗的不良反应方面，接受联合治疗的患者中有87%的患者出现了三级以上的不良事件，在接受安慰剂治疗的患者中，有78%的患者出现了不良反应。最常见的三级不良反应包括恶心、呕吐和食欲减退。 讨论和启示 虽然佐贝欣妥昔单抗这款药物在国内尚未上市，但这并不妨碍我们积极寻求使用它的机会。例如，我们已经发布过相关的临床招募信息，符合条件的胃癌患者可以免费使用这款药。此外，这款药物的研究和应用并不会止步于此，未来可能还会有与其他药物的组合治疗的临床研究，我们也鼓励大家积极去报名参加。 同时，我们也提醒患有胃癌或胃肠道结合部腺癌的病友，可以与主治医生讨论并检测CLDN18.2这个指标，而不仅仅是HER2和PD-L1的表达情况。这样或许会为您提供新的治疗机会。 参考文献： Kohei Shitara et al, Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial, The Lancet (2023).

2020年全球新增了1930万例癌症病例，1000万人因癌症而去世。预计到2040年，全球新增癌症病例将达到2840万。不断上升的癌症发病率对当前的癌症治疗提出了挑战。 在各种治疗方法中，免疫治疗在多种实体瘤中展现出了惊人的效果，特别是PD-1抑制剂的广泛应用，极大地延长了患者的生存期。 然而，总体而言，PD-1抑制剂的治疗应答率并不高，大多数肿瘤的治疗应答率只有20%至40%。影响治疗效果的因素包括PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。此外，一些研究报道显示肠道微生物也会影响肿瘤的治疗效果，这其中就包括胃幽门螺旋杆菌。 胃幽门螺旋杆菌，感染全球一半人口 胃幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）是一种常见的能感染人类胃部的细菌，呈螺旋形状，耐酸，可以在胃酸的环境下存活和繁殖。 胃幽门螺旋杆菌感染是最常见的慢性细菌感染之一，估计全球有一半的人口感染了这种细菌。感染途径主要是通过口腔-口腔传播、食物或水源的污染以及近距离接触等。由于咱们国家分餐和公筷使用不太普及，胃幽门螺旋杆菌的感染率总体是比较高的。 大多数感染者并不会出现明显的症状，然而，胃幽门螺旋杆菌感染与一些胃部疾病相关，是胃和十二指肠溃疡的主要致病原因之一，也与胃炎和胃癌的发生密切相关。 有研究指出胃幽门螺旋杆菌感染可能会抑制树突状细胞和巨噬细胞的活性，从而导致CD8+免疫T细胞的活化水平下降。此外，胃幽门螺旋杆菌感染还可能引起调节性T细胞标志物的上调。这些发现表明胃幽门螺旋杆菌可能对免疫治疗产生负面影响。最近发表的一篇文章发现了更多的证据。 （胃幽门螺旋杆菌感染，来源摄图网） 胃幽门螺旋杆菌竟然影响免疫治疗疗效 研究者对目前已发表的相关文献进行了系统搜索，纳入了三项研究，共包括263名接受免疫治疗的肿瘤患者。分析结果显示，胃幽门螺旋杆菌感染与总生存期和无进展生存期的缩短相关。 胃幽门螺旋杆菌影响患者的总生存期 在接受免疫治疗的胃癌患者中，感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为6.2个月，而未感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为17.5个月，相差约三倍。在黑色素瘤患者中，胃幽门螺旋杆菌检测阳性患者的中位总生存期为44.1个月，而阴性患者的中位总生存期尚未达到。在非小细胞肺癌患者中，感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为6.7个月，而未感染的患者的中位总生存期为15.4个月。总体而言，汇总分析结果显示，感染胃幽门螺旋杆菌会缩短接受免疫治疗患者的总生存期。 胃幽门螺旋杆菌感染影响患者无进展生存期 同样地，对于无进展生存期（PFS），相关的数据也差别显著。在胃癌患者中，胃幽门螺旋杆菌感染阳性和阴性患者的中位PFS分别为2.7个月和8.4个月；在黑色素瘤患者中，胃幽门螺旋杆菌感染阳性和阴性患者的中位PFS分别为22.2个月和尚未达到；在非小细胞肺癌患者中，一组患者间的差异不显著，而另一组则有明显的差异，分别为1.57个月和9.13个月。因此，综合分析来看，感染胃幽门螺旋杆菌会缩短接受免疫治疗患者的无进展生存期。 至于治疗应答率，研究结果并不明确。尽管在胃癌患者中，感染胃幽门螺旋杆菌可能导致病情进展，但治疗应答率、疾病控制率和病情稳定情况的差异似乎并不明显。然而，根据无进展生存期和总生存期的差异，我们需要非常重视胃幽门螺旋杆菌的感染情况。 讨论和启示 在我们国家，大多数患者对胃幽门螺旋杆菌的感染情况并不重视。患者在确诊癌症后开始相应的抗癌治疗，但很少考虑对胃幽门螺旋杆菌进行额外处理。希望本文能为大家提供一些参考。 其实清除胃幽门螺旋杆菌是相对容易的，通常使用联合抗菌治疗，即同时使用两种或更多种抗生素来消灭感染。在进行免疫治疗之前，我们可以进行相应的检查，并使用相关药物治疗胃幽门螺旋杆菌，这很可能会提高治疗效果。 参考文献： Maryam Noori et al, Impact of Helicobacter pylori infection on the efficacy of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment: a meta-analysis, Immunotherapy. 2023 May 4.

如果肿瘤能够在早期就被发现，患者可以通过手术实现根治性治疗，这是不幸中的万幸。然而，也许大家不相信，肿瘤手术的时间也是很有讲究的。如果患者在不同的时间进行手术，那么预后的结果可能会有所不同。 最近一项研究表明，如果患者在早晨进行手术，其预后往往会比较好。今天，我们将为大家解读这一研究。 胃癌和手术 胃癌是全球第五大常见肿瘤，也是我国发病率非常高的恶性肿瘤，42%的胃癌发生在中国。每年全球新发的胃癌超过100万例，大约80万人因胃癌而死亡。 胃癌患者的五年生存率不足40%。一般来说，全胃切除或者胃大部分切除是主要的治疗方法。医院的外科医生每天进行两到三次手术，手术需要相当长的时间，而且需要高超的手术技能和专注度。 一些早期的研究表明，相比起早上进行手术，如果患者是晚些时候进行手术，死亡率会增加。这可能是由于工作量的增加导致了医生注意力下降，或者也可能存在其他影响因素。以下这项在中国进行的研究似乎证实了这一结论。 图片来源摄图网 早晨进行手术，治疗效果更好？ 这项研究包括2728名胃癌患者，其中大多数为男性，中位年龄为60岁。这些患者被分为三个时间段进行手术，这三个时间段的患者在年龄、性别、肿瘤位置和病理学分期方面并没有显著的差异。 患者的手术时间分组 如上图所示，胃癌患者手术时间的三个时间段分别为：早上8点至9点29分；9点半至下午1点半；下午1点半至晚上9点半。 对这些患者进行了长达三年的随访，结果显示，与早上手术的患者相比，中午和晚上手术的患者的三年全因死亡率略有增加。特别是对于接受腹腔镜手术的胃癌患者和二期肿瘤患者来说，如果在早上进行手术，则可能获得更好的长期生存率。 胃癌患者的手术时间和生存数据 上图显示了胃癌手术患者的生存曲线。蓝色曲线表示早上手术的患者，红色和黑色曲线分别表示中午和晚上手术的患者。对于接受腹腔镜手术的二期胃癌患者来说，早上手术的生存优势是显著的。 讨论和启示 虽然对于很多患者来说，能够找到知名专家进行手术已经很不容易，而挑选手术时间也不在我们的掌握之中。但我们还是可以做些事情，比如为医生提供一些咖啡（如果医院允许的话）、在手术前与医生进行交流、在手术后积极配合做好复查以及辅助治疗等，以降低术后复发的风险。无论何时，我们都应尽力而为，以求无愧于心，无任何遗憾。 . 参考文献： Yunhe Gao, et al., Surgical starting time of the day and survival in gastric cancer, Scientific Reports, 2023      

哪个国家对胃癌的诊治最为先进？答案一定是日本。同为胃癌大国，我国的胃癌5年生存率只有27.4%，而日本却高达60%。 最近，日本理化研究所综合医学科学中心又发布了一项胃癌研究，发现4个同源重组基因的缺陷与胃癌最大危险因素——幽门螺杆菌感染存在明显相互作用，存在这些基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后胃癌风险会剧增[1]。 根据研究估计，未感染幽门螺杆菌的人到85岁时的胃癌累积风险低于5%，一般人感染幽门螺杆菌后到85岁时的胃癌累积风险为14.4%，而同源重组基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后，85岁时的胃癌累积风险高达45.5%。 胃癌是全球第5常见肿瘤，幽门螺杆菌感染是胃癌最大的危险因素。然而幽门螺杆菌感染很常见，全球几乎一半人口都有幽门螺杆菌感染[2]，但胃癌却没那么常见。 同样是感染幽门螺杆菌，为什么有些人会发展成胃癌，有些人却不会？ 去年，研究人员发现BRAC1/2基因突变除了会增加乳腺癌和卵巢癌的风险，还跟胃癌等许多其它癌种风险增加有关。还有哪些基因可能会和胃癌的风险有关呢？ 研究人员利用日本生物银行和爱知癌症中心医院流行病学研究项目的数据，对27个癌症易感基因与胃癌的关系进行了分析。研究共纳入了11859名胃癌患者和44150名未患恶性疾病的健康对照。 研究发现有9个基因和胃癌的风险明显相关，包括4个同源重组基因：BRAC1、BRAC2、ATM和PALB2；3个错配修复基因：MLH1、MSH2和MSH6；以及与细胞增殖、迁移粘附有关的APC，和钙黏蛋白CDH1。 携带其中一个相关基因变异，平均会让癌症诊断的中位年龄提前10年以上，其中APC和CDH1的变异分别会让中位诊断年龄提前18.0和20.5岁。 胃癌相关基因携带者的诊断年龄更早 研究中，胃癌相关基因携带者有88.9%感染了幽门螺杆菌，非携带者也有86.4%感染幽门螺杆菌。无论是否携带胃癌相关基因，幽门螺杆菌感染都会增加胃癌风险，但在携带者中的增加更为明显，尤其是4个同源重组基因的携带者。 相比于未感染幽门螺杆菌的非携带者，携带9种胃癌相关基因变异之一会增加27%的胃癌风险，携带4种同源重组基因变异之一会增加68%的胃癌风险，感染幽门螺杆菌会增加4.76倍的胃癌风险。但如果携带4种同源重组基因，同时感染了幽门螺杆菌，胃癌风险则会暴涨21.45倍。 携带同源重组基因变异同时感染幽门螺杆菌，胃癌风险暴涨 研究人员估计，一个人如果不感染幽门螺杆菌，无论是否携带胃癌相关基因，85岁时的胃癌累计风险都低于5%，感染幽门螺杆菌会让这一风险升高到14.4%。而如果携带同源重组基因变异，再感染幽门螺杆菌，85岁时的胃癌风险将高达45.5%。 对于携带同源重组基因变异的人，根治和预防幽门螺杆菌感染尤为重要。 参考文献： [1]. Usui Y, Taniyama Y, Endo M, et al. Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(13): 1181-1190. [2]. Hooi J K Y, Lai W Y, Ng W K, et al. Global prevalence […]

胃癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，特别是在亚洲国家，如中国、日本、韩国等地，发病率很高，但预后并不乐观。当然，如果我们能及早发现，通过根治性手术治疗，患者是有治愈的可能的。但如果发现得比较晚，已经出现了远处脏器的转移，那么往往就没有治愈机会了。如果胃癌转移到了脑部，那就更糟糕了。 胃癌的转移 胃癌转移的途径有三种：血行转移、腹膜直接种植转移和局部区域淋巴结侵犯后的淋巴管转移。多数情况下，胃癌通常会出现多发性转移。 如果胃癌通过血行转移或淋巴结转移，肿瘤细胞可能会扩散到更远的部位，例如大脑。有时候还可能存在跳跃转移，即向胃部之外的脏器转移，但在胃内部没有发现转移灶，这种跳跃转移的发生概率仅为3%。 胃癌转移的部位通常是甲状腺、乳腺、皮肤、骨骼和大脑等。虽然有不少治疗方式，但患者的预后仍然不容乐观。今天给大家介绍一个不太常见的病例：在根治性胃切除和辅助化疗之后两年，患者出现了脑部转移，但其他脏器没有转移灶。患者经过脑部肿瘤切除和姑息性化疗后成功康复，目前已经10年无复发。 65岁韩国人的抗癌历程 有一些研究表明，过量食用咸的、腌制的食物（包括泡菜）可能会增加患上胃癌的风险，这可能是韩国人的胃癌发病率高的原因之一。今天给大家介绍的就是一个65岁的韩国男性患者。 他被诊断出患有胃癌，接受了一系列检查，没有发现转移灶，或者转移灶太小而没有被检测出来。 未发生远处转移的情况下，最佳治疗方案为手术。于是该患者接受了全胃切除手术（切缘和淋巴结均为阴性），随后进行了六个疗程的辅助化疗。 手术切除的胃部肿瘤和病理 然而，两年后，他的病情复发了。最初的症状是头痛和呕吐。脑部影像学检查显示有一个直径为3.5厘米的脑病灶。为了查看其他器官上有没有病灶，他进行了PET-CT检查，结果显示只有脑部有病灶。 脑部影像学检查显示有个3.5厘米的病灶 医生最开始认为患者的病灶是脑癌，并进行了脑部肿瘤切除术。然而，术后发现这个病灶实际上是胃癌的转移灶。为了防止病情进一步恶化，患者接受了12个周期的姑息性化疗。由于HER2为阴性，没有联合使用曲妥珠单抗。 值得欣慰的是，患者完成手术和化疗后已经八年没有发现疾病复发，距离他最初被诊断胃癌已经过去了10年。 讨论和启发 有一点可能会让大家感到困惑：为什么在进行胃癌切除手术后一切正常，但在两年后病情却复发了呢？淋巴结检测都是阴性，所以可能是通过血液转移。并且，如果转移灶很小，最开始也是检查不到的。 这个患者非常幸运，虽然转移到了脑部，但还可以做手术切除，而手术后已经八年没有复发，根据相应的标准，可以被认为是临床治愈了。事实上也有很多报道表明胃癌脑转移后也可以长期生存。当然，如果不及时发现和治疗脑转移，患者的平均生存时间仅有三个月左右。 患者的治疗时间图 通常情况下，如果只有一个脑转移灶，可以进行手术治疗。如果转移灶少于5个，可选择放疗。如果放疗效果不佳，可以考虑使用鞘内化疗。 我们希望分享的这个治疗案例能够为大家带来积极的正能量，即使胃癌出现了脑部转移，通过积极的治疗仍然有可能实现长期生存。 . 参考文献： Woo Yong Lee, et al., Brain-Only Metastasis and 10-Year Survival after Curative Gastric Cancer Resection: A Case Report, Case Rep Oncol 2023;16:204–209；

小细胞肺癌（SCLC）是一种分化程度低的高级别侵袭性神经内分泌癌，5年生存率只有7%左右。如果不进行治疗，则可能快速恶化，预期寿命甚至可能只有短短几周的时间。然而，发表于Thoracic Cancer杂志的一则病例中，“奇迹”降临在了一名80岁老人身上，他的SCLC在未经治疗的情况完全自发缓解了！ 80岁男性，诊断SCLC后放弃治疗 这是一位80岁的老大爷，因咯血和声音嘶哑来到医院就诊。50年来，他每天吸烟20支。 胸部X线检查显示，左肺门有轮廓突出的病变（图1a）。胸部CT显示左上叶恶性肿瘤，左肺门和纵隔淋巴结肿大（图2a、b）。由于外生型病变不清晰可见，支气管镜活检失败。医生对患者进行了视频辅助胸腔镜手术（VATS），切除了主动脉下淋巴结。 病理检查结果显示为SCLC（图3），临床分期为局限期。 图1：（a）胸部X线检查显示左肺门轮廓突出的病变；（b）胸部X线检查先前左肺门轮廓突出的病变完全消失 图2：（a和b）胸部CT示左上叶肿瘤，左肺门及纵隔淋巴结肿大；（c和d）胸部CT示既往肿瘤病变完全消失 图3：病理检查结果。（a）通过VATS切除主动脉下淋巴结。病理检查显示小而圆的肿瘤细胞致密片状生长，胞浆稀疏，染色质分散[(b)苏木精和伊红，100×]。肿瘤细胞嗜铬素A[(c)免疫组化，200×]和突触素[(d)免疫组化。200×]阳性。 因年龄较大，老大爷拒绝了化疗和放疗，在没有治疗的情况下出院。 局限期SCLC约占SCLC的30%，其预后并不乐观，中位生存时间只有15~20个月。而化疗和放疗是局限期SCLC的标准疗法。年龄这么大，又放弃了治疗，这位老大爷还能活多久呢？ 52个月再次就诊，肿瘤完全消失 4年多（52个月）后，老大爷因无法进食、身体严重衰弱再次来到了医院。 “奇迹”出现了！胸部X线检查没有显示左肺门有轮廓突出的病变（图1b）。胸部CT扫描证实，先前左上叶、纵隔和肺门的SCLC完全缓解（图2c、d）。 据了解，老大爷自上次就诊以来，没有做手术，也没有接受化疗或放疗，而是每天喝甜菜根汁。没有诉说任何神经系统疾病，也没有表现出异常神经体征。 就这么简单，肿瘤自发完全缓解了！看到这里，是否觉得这个老大爷很幸运呢？ 然而，幸运不可能一直光临。腹部CT和胃镜检查发现，老大爷罹患了晚期胃癌。这次他又拒绝了治疗。老大爷在40天后去世。 那么胃癌会是SCLC导致的吗？对此，作者指出，老大爷的晚期胃癌在临床和组织学上被判断为与SCLC不相关，并且在文献中很难找到任何相关的证据。 肿瘤为何会自发缓解？ 恶性肿瘤自发缓解背后的机制尚不清楚，可能涉及免疫和细胞因子修复过程、分化、凋亡、外科创伤（手术或活检）、感染、激素机制、抑制血管生成或副肿瘤性感觉运动神经病变。 那么本案例中SCLC为何会自发缓解呢？癌症自发缓解罕见吗？ 针对以上内容，本文作者对此进行了分析。对于SCLC自发缓解的具体机制，如想进一步了解详细内容，可扫描下方二维码，或点击底部“查看原文”。 参考文献 [1]Song SH, Ha CW, Kim C, Seong GM. Complete spontaneous remission of small cell lung cancer in the absence of specific treatment: A case report. Thorac Cancer. 2021 Aug 20. doi: 10.1111/1759-7714.14124. […]

消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。在我国，消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200 万，消化道恶性肿瘤死亡人数超160 万，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，并呈逐年上升趋势。   与此同时，随着近年来医学技术的飞速发展，胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异，各种治疗方法层出不穷。笔者根据国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》，详细介绍一下目前用于消化道肿瘤治疗的新型抗肿瘤药物。   先看图：   一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg   适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   合理用药要点：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1～2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂停用药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。 2.推荐剂量为400mg/次，每天两次，口服，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为400mg/次，每天一次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林联合使用时应定期检测INR值。 4.育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。 5.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 6.TACTICS研究（NCT01217034）首次证实TACE联合索拉非尼较TACE组获益更佳。 7.尚未确定索拉非尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。如经医师评估使用本品预期获益大于风险，推荐剂量为从80～120mg/次开始，每天两次，口服。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   合理用药要点：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg/次，每天一次，口服，建议在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg/次起始剂量逐渐递增，每天一次，连续服药。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能损伤（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联合使用CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，瑞戈非尼及其活性代谢物为UGT1A1和UGT1A9抑制剂，联合使用伊立替康，可能增加伊立替康活性代谢物SN-38的全身暴露量。 6.建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测肝功能（至少两周一次）。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   合理用药要点：   […]

医生会学习很多文献，加上临床上看过几百例甚至更多的同一种类型的肿瘤患者，经常可以对病情有比较准确的判断，但总是有特殊的病例存在，今天记录的就是几年前我遇到的这种特殊病例。 这是一位50岁女性，以上腹痛为主要表现，2015年诊断贲门胃底癌，侵犯食管，巨大溃疡性病变，病理为腺癌，PMMR，PET-CT提示胃癌和胃周多发淋巴结转移，考虑临床分期III期，外科评估有一定可能性切除不干净，进行了术前化疗以期望缩小肿瘤，仅仅用了2周期的三药联合方案：多西紫杉醇+顺铂+替吉奥，效果很好，患者腹痛消失，来我们医院继续复查CT和胃镜，发现肿瘤显著好转，外科判断适合手术。 我很高兴地告诉患者肿瘤好转了，缩小的非常多，可以手术了，患者知道后也很高兴，却开始收拾行李说不手术了，准备回老家。 我一下子很茫然，赶紧劝说患者，这病还没有好，怎么不手术了，不手术是会要命的。患者说她很害怕手术，我说我能理解你担心手术风险，但是你这个情况手术是最好的治愈机会，不做的话将来真的就没机会了。 经过长时间规劝，患者相信了我的话，同意手术，然后转科去了普外科。 结果2天后，普外科同事告诉我患者又拒绝手术出院了，这可把我整懵了，这不是谈的好好的要手术么，到底怎么回事。 赶紧又联系患者，患者告诉我外科医生告诉她要全胃切除且有一定风险，她害怕所以决定不手术了。我又重复交代了病情，甚至告诉她不进行手术治疗，通常1年或1年多的时间，肿瘤就会复发，很可能会死亡。但是，患者态度很坚决，虽然花了很长时间，但我的劝说没能成功，很是懊恼一段时间。 注意，我告诉患者1年左右会复发其实是有明确的依据： 因为所有的文献都表明：单药替吉奥能够控制胃癌的时间中位大约在4月，双药联合大约在6月左右，而最强的三药联合化疗，大约能控制7-9月。这患者虽然疗效很不错，但只做了2周期化疗，那很显然，1年内再复发的概率很高，这也是我告知的原因。 但结果是，1年过去了，没有复发。2年过去了，没有复发。3、4、5年过去了，都没有复发。 在初次化疗5年半的时候，患者复发了，再次就诊，药物治疗后又显著好转回家了，仍然拒绝手术。 医生不是神仙，没有人能预测2周期的化疗对于这位患者能够控制如此之久的时间。我的预判出现了错误，虽然我很高兴至少这5年多时间患者过的很好，但是我还是认为应该手术，因为很显然，通过既往的病情变化来判断，这位患者手术后几乎是必然治愈，虽然会有术后的一些并发症，我认为显然是值得的。 但是，我们也需要尊重患者自己的选择。医生所能做的是尽量交代清楚，并尝试给予患者最好的治疗。至于结果如何，有时真是要看患者的造化。 至于这个案例，我也不知道患者的决策是对是错。并不是每个患者都能像她这么效果好，即使效果很好，她的治愈概率仍然因为不进行手术而下降。唯一的好处是，在过去的5年多，她的生活质量非常好，没有遭受手术的创伤。 但是，这真的是正确的选择么？我很疑惑，依旧希望她能改变主意，进行手术达到治愈。不过，至少患者有一件事做的非常好，就是回家定期做增强CT和胃镜判断肿瘤有无复发。 所以，我想传达的一个理念：即使你没有遵从医生的建议，但也需要定期复查判断病情，而不是不管不顾。

2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解 此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。 去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献： [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

胃癌的传统治疗策略包括手术、化疗和放疗。而以奥沙利铂为主的化疗方案客观缓解率（ORR）仅为35%-40%。近年来，免疫治疗在胃癌领域展现出很好的疗效。目前，国内外指南将PD-1单抗联合化疗作为胃癌一线标准治疗方案。 然而，这一ORR仍不能满足晚期胃癌患者的治疗需求。是否存在ORR更高、安全性佳的方案呢？   正值百“例”挑一第二届大型病例征集活动期间，活动导师江苏省人民医院的陈晓锋教授在会前“CSCO经典病例解读”系列课中带来一例晚期胃癌接受化疗+免疫+靶向一线治疗的病例。 一、病例基本情况   图1：患者基本状况简介（可滑动查看） 1、左锁骨上淋巴结   2、胃小弯处淋巴结 3、腹主动脉旁淋巴结   图2：患者影像学资料（可滑动查看） 从影像学随访结果可见，免疫+化疗+靶向缩瘤效果良好，肿瘤缩小比例达到86%。疗效评估为影像学部分缓解（PR）。   在治疗过程中肿瘤标志物存在一过性升高。    图3：治疗期间肿瘤标志物评估   二、皮疹、化脓性肉芽肿…治疗相关不良事件如何处理？   1、皮疹 该患者在治疗开始1周后出现皮疹，并在24小时内迅速发散至全身。经评估为3级。   图3：患者治疗后出现皮疹   遂给予甲强龙40mg ivgtt qd×2天，皮疹开始消退。随后使用强的松10mg po qd*3天，皮疹完全好转。   陈晓锋教授总结道：“由于小分子TKI、替吉奥等化疗药物、免疫治疗药物均可以引起皮肤不良事件，因此难于鉴别由哪种药物引起。但，皮肤不良事件的治疗方法大同小异，使用激素和抗过敏药物。“   提问：皮肤不良事件使用激素应当注意什么？ A、 早期使用 B、 足量使用 C、 快速减量、停药 D、 足疗程使用   答案请在“CSCO经典病例解读”系列课中找。   2、血管增生症   该患者在治疗过程中，出现2级血管增生症。口唇部与腹股沟出现化脓性肉芽肿。   图4：治疗后出现毛细血管增生合并化脓性肉芽肿   遂予患者腹股沟皮肤及口唇颊粘膜局部切除，并调整阿帕替尼剂量至250mg qd。   陈晓锋教授指出：“针对红点型毛细血管增生，嘱患者减少挤压、摩擦，预防出血，一般无需特殊处理。若出血，可用纱布挤压止血，络合碘消毒。对于化脓性肉芽肿，可采取切除或激光、冷冻处理。”

喜大普奔！2023年2月24日，中国晚期胃癌患者迎来一线治疗新方案——百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。这意味着，我国胃癌患者有了高品质的民族品牌免疫治疗全新选择，有望迈向更长的生存之路。   NMPA获批截图 作为中国原研好药，这是替雷利珠单抗在中国获批的第10个适应症，同时还有多项适应症有望于中国及海外获批，满足更多患者的未尽之需。     攻坚之战 中国胃癌发病不乐观，免疫治疗迎刃而上 作为胃癌发病大国，中国的胃癌发病率和死亡率为世界之首，是全球胃癌负担最重的国家之一。其中，超过70%的患者在确诊时错失手术机会，整体预后不理想，患者5年生存率仅有6%[1]。 基于胃癌的肿瘤生物学行为，多年来一直缺乏有效的治疗方案，多种靶点的治疗药物均遭失败，并且能真正从靶向药获益的人群仅占少数。近年来，风靡全球的免疫治疗药物逐渐在各个瘤种取得成功，在胃癌领域也为患者带来了新曙光。 研究证实，免疫联合化疗的协同抗癌作用，能够有效地杀伤胃癌细胞，达到缩小肿瘤和延长生存的作用，已成为中国晚期胃癌患者一线治疗的标准方案。随着免疫治疗在胃癌的不断探索，晚期胃癌患者生存时间得到进一步延长。 破局而出 替雷利珠单抗+化疗刷新生存纪录，亚洲人群中位生存期达19.3个月 作为国内创新免疫治疗药物，替雷利珠单抗是首个成功经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，具有高效低毒的抗肿瘤活性。经过系列临床研究探索，替雷利珠单抗逐步攻破各个瘤种“壁垒”，拿下适应症，在胃癌研究中更是取得了傲人的成绩，成功打造生存新长度。 替雷利珠单抗本次胃癌适应症获批是基于全球多中心的RATIONALE 305研究结果[2]，并于2023年1月在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布最新重磅数据。 该研究是一项在全球人群中开展的双盲、随机对照III期研究，纳入了13个国家和地区的997例非HER2阳性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者，其中近半数来自中国以外地区，既考虑到中国胃癌患者的特殊性，又兼顾国际化布局。 患者入组后按1:1随机分入研究组（替雷利珠单抗+化疗）和对照组（安慰剂+化疗）。为了与临床一线治疗用药情况更贴近，两组患者均允许使用奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，且研究者可根据患者情况选择是否进行维持治疗，可选择的维持方案为免疫治疗/安慰剂±卡培他滨。 研究结果显示，在全球人群中，替雷利珠单抗+化疗一线治疗PD-L1表达阳性患者的中位总生存期（OS）达到17.2个月，较对照组延长了4.6个月（HR 0.74，P=0.0056）。从长期生存结果来看，使用替雷利珠单抗+化疗一线治疗的患者2年生存率为38.3%，较对照组提高了13.4%，拔高了晚期胃癌生存新纪录。 值得关注的是，对于亚洲人群，替雷利珠单抗+化疗组的中位生存更是高达19.3个月，降低死亡风险30%，力证了该方案治疗中国人群能带来显著的生存获益。 此外，替雷利珠单抗联合化疗组也拥有更强的缩瘤效果和更持久的缓解时间，两组客观缓解率（ORR）为50.4% vs 43.0%，中位缓解持续时间（DoR）为9.0 vs 7.1个月，中位无进展生存期（PFS）为7.2 vs 5.9个月（HR 0.67）。22.3%患者无进展生存超过2年，出现缓解患者中接近40%的患者持续缓解超过28个月，就是说对部分患者实现了超长生存，可以有机会等到未来更突破性的治疗。 在安全性方面，替雷利珠单抗+化疗组与对照组的≥3级治疗相关不良反应（TEAE）发生率相似。替雷利珠单抗+化疗组的生活质量优于对照组，对整体胃癌症状带来明显改善，并对疲劳、疼痛/不适和上消化道症状具有改善趋势。 出类拔萃 打造更优、更个性化、更适合中国的胃癌治疗方案 相较晚期胃癌的其他一线治疗方案，RATIONALE 305研究有独特的优势，并且更契合中国人群的用药特征，主要有以下4点： 01 突破局限，再创新高   在免疫治疗时代，许多免疫联合化疗均在一线治疗取得阳性结果，晚期胃癌患者的选择逐渐增多。面对百花齐放的治疗方案，生存才是硬道理。替雷利珠单抗+化疗的中位生存是目前晚期胃癌患者的最佳生存数据，有望助力改变患者的生存现状，提高晚期胃癌患者整体生存率。 02 国际品质，中国数据   RATIONALE 305研究是截至目前中国原研PD-1单抗在胃癌中规模最大的全球多中心研究，严格按照国际标准开展和完成临床研究，结果可靠。该研究不仅体现了百济神州研发和布局上国际化的能力，更是为中国胃癌人群的治疗带来了严谨的循证医学证据。 03 灵活用药，契合临床   研究中的维持治疗方案根据临床真实世界灵活调整，可根据患者的具体情况选择替雷利珠单抗/安慰剂±卡培他滨来维持治疗，甚至可以不接受维持治疗。这为临床上患者用药带来更大的调整空间，充分体现RATIONALE 305研究是以患者为中心进行考量。 04 安全可靠，提高生活质量   在联合化疗使用的情况下，该方案并未明显增加毒性，为患者长期用药提供了基础保障。此外，该方案可提高生活质量，让晚期胃癌患者也有机会回归正常人生活。 任重道远 9项适应症纳入医保，未来探索之路值得期待 目前，替雷利珠单抗已相继获批非小细胞肺癌、肝胆胰肿瘤、胃肠肿瘤、食管癌等多个高发实体瘤，之前获批的9项适应症已全部纳入国家医保目录，成为纳入医保适应症最多的PD-1抑制剂，惠及更多中国肿瘤患者。未来也会积极推动胃癌一线纳入医保。 […]

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明，遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来，随着靶向疗法的发展，胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证，分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天，医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测，根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测，评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物：一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗；后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程：IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性，不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性，可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本，指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致，对于无法取得活检组织的患者，液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物：larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物：伊立替康可疑代谢障碍者，可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗，指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB，EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物：CPS≥5，纳武利尤单抗联合化疗（IA级证据）、信迪利单抗联合化疗（IA级证据）。CPS≥1，帕博利珠单抗（III级推荐）。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物：恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的，5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同，同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准： 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者； 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型）可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增，还有NTRK融合等，尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测！ 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行，如果需要，使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时，可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH，然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中，可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平（CPS≥5）的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗，在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤（2B类）。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织，以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断，NCCN指南同样进行了单独罗列，内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征（juvenile […]

2014年，PD-1抑制剂横空出世，以“免疫治疗”之名给肿瘤治疗带来划时代的改变，被誉为第三次肿瘤治疗的“革命”。 时至今日，免疫治疗已被临床广泛应用，成为多个癌种一线标准治疗的首选，给无数癌症患者带来治愈的希望，其中也包括了我国最常见的癌种之一——胃癌。 胃癌的曙光：免疫治疗 中国是“胃癌大国”，全球近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国。2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，数据显示，胃癌以39.7万的新发患者数高居第三位1。 我国胃癌早期诊断率较低，胃癌通常发现即是中晚期。大部分患者在被确诊时已经失去了手术的机会，直接进入晚期一线治疗。中国晚期胃癌患者一线接受传统化疗方案（以铂类药物或氟尿嘧啶为基础的双药或三药化疗方案）治疗的中位总生存期仅为12个月左右2，生存期较短，且治疗方案毒性较大，患者疾病负担较重。 晚期胃癌的一线治疗对于患者来说至关重要，是胃癌患者获得生命延续乃至长期生存的关键。而免疫治疗的出现，有望改善患者的预后，打破胃癌一线治疗目前的困境。 胃癌一线使用免疫治疗 生存获益更多 免疫疗法本身极具创新性，其原理是激活患者的免疫系统来对抗癌细胞。患者身体状况越好，越早使用免疫疗法，免疫系统能被激发的力量就越强。倘若已经接受过化疗或其他治疗，免疫系统遭到了消耗，再使用免疫疗法效果可能就会减弱。 同时，早期应用免疫疗法还有机会产生更大的“拖尾”效应。 在癌症的治疗中，“拖尾效应”是免疫治疗独有的特点，其是指那些对免疫治疗应答的患者，在一定时间长度的免疫治疗结束后，对肿瘤的治疗效果依然持续存在。免疫治疗的“拖尾效应”可以给患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。 此外，有研究表明3，若一线使用过PD-1抑制剂的患者，在二线使用雷莫西尤单抗治疗晚期胃癌二线的患者时，能够表现出更好的疗效。这点提示，在早期使用PD-1抑制剂可能对后线治疗产生额外获益。 唯一获批胃癌一线治疗的 中国PD-1抑制剂 在免疫疗法的晚期胃癌一线应用中，最大的突破来自于信迪利单抗。信迪利单抗是目前唯一一个一线治疗晚期胃癌全人群均可显著获益的中国PD-1抑制剂，也是目前胃癌治疗中疗效较好的PD-1抑制剂。 在信迪利单抗的ORIENT-16研究里，不局限于PD-L1表达，使用信迪利单抗联合化疗的方案，延长全人群OS至15.2个月，降低23%的死亡风险4。可显著延长PD-L1 CPS≥5人群OS（总生存期）至18.4个月，降低34%的死亡风险。这是其他免疫治疗方案从未达到的疗效5。ORIENT-16研究专为中国人群设计，可以说信迪利单抗联合化疗是更适合中国胃癌患者的治疗方案。 2022年6月，信迪利单抗成为唯一获批胃癌一线治疗的中国PD-1抑制剂。此外，信迪利单抗还是唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南胃癌一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂。 信迪利单抗胃癌适应症纳入医保 惠及更多胃癌患者 在2023年1月18日，信迪利单抗胃癌适应症正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）》，成为胃癌领域首个且唯一被纳入医保的免疫治疗药物。这一消息对于许多胃癌患者及其背后的家庭来说可谓是重大利好6。 信迪利单抗作为信达生物和美国礼来联合开发的PD-1药物，使用的门槛价本就不高，此次进入医保后患者可以使用国家医保报销，其性价比再次提高，极大程度降低胃癌患者治疗支出，让免疫治疗成为每个患者都能负担得起的选择。 我国胃癌大多高发于农村地区，患者经济状况在既往可能无法承担“前沿的治疗手段”所带来的高昂治疗费用，信迪利单抗被纳入医保后，将为晚期胃癌患者一线使用免疫治疗除去了最后的障碍。不仅减轻了用药患者的疾病负担，也减轻了他们经济负担和心理负担。 对于胃癌患者来说，以经济实惠的价格在第一时间得到最好的治疗将成为一件可以轻松做到的事。 尽早使用免疫治疗是每一个胃癌患者都应考虑的选择，早用早获益！ 参考文献 1.Rongshou Zheng, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9. 2. Elizabeth C. […]

菠萝说 新年快乐！在过去的一年，抗癌领域有哪些让人欣喜的好消息？我邀请了10位好朋友，也是国内各癌种领域顶尖的临床专家来分享他们眼中最值得患者关注的抗癌进展，希望对大家有所帮助！2023，一起加油！ 专家名单（按姓氏笔画排序） 儿童肿瘤NTRK靶向药和GD2免疫药 王焕民 教授 首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科主任医师，科主任；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主委   儿童肿瘤与成人上皮性癌症不同，多是胚胎性肿瘤和间叶来源肉瘤，基因突变的负荷较低，染色体结构异常如扩增、融合或缺失等较多。因此，在成人癌症领域应用广泛的基因药物、靶向药物等很少在儿童肿瘤中显示良好效果。然而，针对NTRK基因融合的靶向药物在儿童肿瘤也显示了良好效果，国际多中心临床试验中拉罗替尼在儿童实体瘤如婴儿型纤维肉瘤等肿瘤的客观缓解率达84%，CR率达25%。拉罗替尼2022年在国内获批上市，给具有NTRK融合的各种儿童肿瘤患儿带来希望。靶向药物的这种突出表现，极大地促进了儿童肿瘤精准医学的发展。   神经母细胞瘤号称“儿童癌王”，是儿童时期最常见的颅外实体肿瘤，其最主要的免疫学特征是肿瘤细胞表面具有特征性的抗原-神经节苷脂GD2。因此，近几十年来GD2抗体的研究开发一直是神经母细胞瘤研究的热点。作为第一款引入国内的GD2抗体，凯泽百在2021年底获批上市，2022年在全国推广应用，给神经母细胞瘤患儿提供了免疫治疗的机会，也进一步推动了儿科领域肿瘤免疫治疗的发展。 胰腺癌辅助/新辅助治疗和放疗免疫组合 田艳涛 教授 中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科主任医师；中国抗癌协会科普专委会主任委员   2022年多项在胰腺癌综合治疗方面的最终结果公布，为改善胰腺癌患者的生活质量和延长生存时间做出了巨大贡献。   PRODIGE24研究的5年随访结果在JAMA Oncology期刊正式发表，该研究将符合条件的胰腺导管癌患者随机分组，术后分别接受mFOLFIRINOX辅助治疗或传统标准的吉西他滨辅助治疗，发现mFOLFIRINOX与吉西他滨治疗相比显著延长了总生存，对胰腺癌术后治疗方案的选择提供了有力证据。   一项来自荷兰的多中心、Ⅲ期临床试验-PREOPANC试验，评价了新辅助治疗与直接手术对可切除和交界可切除胰腺癌患者治疗效果，发现新辅助放化疗组5年总生存率为20.5%，直接手术组5年总生存率为6.5%，明确了新辅助治疗在胰腺癌中的价值。   一项随机对照、Ⅱ期临床试验比较了立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗和立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗两种疗法对转移性胰腺癌患者的疗效，发现立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出更好的抗肿瘤活性，为这类患者的治疗提出了新的治疗思路和治疗选择。 食管癌更好的新辅助治疗 李勇 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科主任医师,  医学博士 2022年是食管癌新辅助治疗取得进一步的发展的一年，在术前新辅助放化疗方面ASCO-GI公布JCOG1109研究结果，对比新辅助化疗CF组，新辅助化疗DCF组中位总生存期（mOS；未达到 vs.4.6年）和中位无进展生存期（mPFS；未达到 vs.2.7年）均显著延长，而新辅助化疗CF组和新辅助化疗CF联合放疗组在OS和PFS方面均无明显差别，这对目前食管癌的新辅助治疗模式如何选择又给出了新的方案。 Ib期SCALE-1研究，采用PD-1单抗联合短周期新辅助放化疗（紫杉醇+卡铂）在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解（MPR）率可达80%，完全病理缓解（pCR）率达55%；2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新药sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗食管癌的II期临床试验，pCR率为36%，其中腺癌pCR率30%，鳞癌pCR率60%，总MPR率64%，数据上不劣于或甚至高于联合PD-1单抗的pCR率。值得注意的是，以上新辅助免疫联合研究都为小样本，最佳的联合治疗方案还期待大样本随机对照研究的证实。 碘难治性分化型甲状腺癌的新靶向疗法 朱丽 教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科主任医师，科主任 甲状腺癌乳腺癌COC主任 王敏 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科副主任医师，硕士生导师 我国甲状腺癌的发病率逐年上升，2022年最新数据显示女性甲状腺癌发病率已上升至所有女性肿瘤第三位。传统观念认为，甲状腺癌治疗疗效好，死亡率低，然而事实并非完全如此。2022年的研究显示了随着甲状腺癌的发病率直线上升，甲状腺癌死亡的患者数量也逐渐升高，并且，中国甲状腺癌的5年生存率（84.3％）与美国等发达国家相比仍存在差距（98％）。   分化型甲状腺癌 (DTC)占据了甲状腺癌的绝大多数（93%）。目前，碘难治性DTC仍然是分化型甲状腺癌治疗的难点。2022年甲状腺癌领域的重大进展莫过于COSMIC-311研究结果的公布。该研究纳入了二线及以上使用过包括仑伐替尼或索拉非尼的碘难治性DTC患者，结果显示卡博替尼对于二线及以上患者仍然具有显著疗效。卡博替尼成为首个碘难治性DTC的二线治疗药物，对于改善DTC患者的生存将起到重要作用。上海交通大学医学院附属第一人民医院乳甲外科一直致力于提高甲状腺癌患者的治疗效果，目前已建立甲状腺癌肿瘤综合诊治中心，依托多学科平台，为甲状腺癌患者提供更优质的医疗服务。 前列腺癌筛查的未来发展方向 朱耀 教授 复旦大学附属肿瘤医院 主任医师、博士生导师 2022年前列腺癌领域有许多重磅的研究，其中对我来说最具有临床价值的就是在NEJM杂志12月发表的GÖTEBORG-2临床试验。这项研究针对的是前列腺癌的筛查困境：筛查能够通过检出早期前列腺癌而显著降低前列腺癌的死亡率，但是筛查同时发现许多惰性前列腺癌带来了不必要的过度诊断和治疗。如何把前列腺癌筛查这把“双刃剑”变为“利远远大于弊”的治疗利器是困扰前列腺癌邻域的难点问题。   GÖTEBORG-2研究将PSA筛查和前列腺多参数磁共振序贯联合应用，证实基于血液检查和精准影像的组合能够显著降低惰性前列腺癌的检出率，与此同时遗漏侵袭性前列腺癌的概率也比较低。在筛查检出前列腺癌后，研究团队又进一步根据穿刺病理将治疗细分为严密随访监测和积极局部治疗两组，进一步降低过度治疗。这项研究是设计严谨的三期随机对照临床研究，纳入男性受试者多达37887人，得出的结论可信。   这项研究结果指明了前列腺癌筛查的未来发展方向：以PSA为代表的血液诊断标志物是初步的筛选标准，随后需要通过精准的影像学手段以最小的代价确诊侵袭性前列腺癌，并根据穿刺结果做梯度化的治疗方案。这样的诊治方案能够提供匹配前列腺癌生物学行为的最优治疗手段，并且未来的诊断标志物有必要再提升诊断特异性方面进一步优化，比如PSMA影像和磁共振的进一步整合。 卵巢癌的分子检测和靶向药物 […]

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明，遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来，随着靶向疗法的发展，胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证，分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天，医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测，根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测，评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物：一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗；后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程：IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性，不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性，可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本，指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致，对于无法取得活检组织的患者，液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物：larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物：伊立替康可疑代谢障碍者，可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗，指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB，EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物：CPS≥5，纳武利尤单抗联合化疗（IA级证据）、信迪利单抗联合化疗（IA级证据）。CPS≥1，帕博利珠单抗（III级推荐）。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物：恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的，5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同，同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准： 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者； 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型）可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增，还有NTRK融合等，尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测！ 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行，如果需要，使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时，可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH，然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中，可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平（CPS≥5）的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗，在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤（2B类）。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织，以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断，NCCN指南同样进行了单独罗列，内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征（juvenile […]

胃癌仍然是一个主要的全球性健康问题。在全球范围内，2021年有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为世界上第五大最常诊断的癌症和第三大癌症相关死亡原因。在过去的几十年里，胃远端肠型胃癌的发病率显著下降，然而，胃近端弥漫性胃癌的发病率呈上升趋势。这种增加的病因仍然难以捉摸，可能是多因素的。本文是从2022年最新版本NCCN胃癌指南中甄选的对不能切除的局部晚期、复发或转移性胃癌的管理，并盘点了胃癌的系统性治疗方案。(查看这些指南的完整和最新版本，请访问NCCN.org)。 1 胃癌的基本知识 超过95%的胃癌是腺癌，通常根据解剖位置和组织学类型进行分类。弥漫性型的特征是低分化、散在的印戒或非印戒形态的肿瘤细胞弥漫性浸润于粘连性间质中的胃壁，多见于低风险地区，多与遗传性遗传异常有关。肠型胃癌常与环境因素如幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐摄入等饮食因素有关。虽然几项荟萃分析的结果显示轻度或中度饮酒与胃癌风险之间没有明显的联系，但它们确实显示大量饮酒与胃癌，特别是非贲门性胃癌之间存在正相关。 胃癌的初步检查可将患者分为3个临床阶段:1、局限性癌症(cTis或cT1a期)；2、局部肿瘤(cT1b-cT4a期;cM；3、转移性癌症(cT4b期;cM1)。 2 不可切除的局部晚期、复发 或转移性胃癌的治疗 不可切除或转移性疾病的治疗可包括以缓解症状和延缓进展为目标的全身治疗和/或放化疗，并应结合以症状为导向的最佳支持治疗。决定是单独提供姑息性/最佳支持性护理还是全身治疗取决于患者的表现状态。 局部晚期或转移性疾病的全身治疗 2.1一线疗法 局部进展期或转移性胃癌患者全身治疗可缓解症状，改善生存，提高生活质量。由于毒性较低，晚期患者首选使用2种细胞毒性药物的一线全身治疗方案。在一个方案中使用3种细胞毒性药物应保留给身体健康、PS良好且易于进行频繁毒性评估的患者。由于毒性较低，奥沙利铂通常优于顺铂。 对于HER2过表达阳性的腺癌患者，应在一线化疗中加入曲妥珠单抗(优先与氟嘧啶和铂类药物联合使用。FDA批准的类似于曲妥珠单抗(生物仿制药)的生物医疗产品是一种合适的替代品。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）也可加入该方案治疗HER2过表达阳性腺癌。HER2过表达阴性疾病的首选方案包括尼武单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂，用于CPS≥5的PD-L1表达水平的肿瘤(1类)Nivolumab（纳武单抗）在某些情况下适用于CPS <5的肿瘤。 HER2阴性疾病的首选方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。铂类药物联合卡培他滨的方案也在一些研究中对晚期胃癌患者进行了评估。以伊立替康为基础的一线治疗方案已在涉及晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中得到广泛探索。因此，FOLFIRI可能被推荐作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗方案。其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇与顺铂或卡铂，多西他赛与顺铂，单剂氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)，多西他赛或紫杉醇。在这种情况下，多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶是2B类推荐药物。 2.2二线和后续治疗  二线或后续治疗方案的选择取决于先前的治疗和表现状态。Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合紫杉醇(首选)或作为单一药物是第1类推荐用于二线或后续治疗。fam – trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2过表达阳性且既往接受曲妥珠单抗基础治疗的腺癌患者的二线治疗选择。 单药多西他赛、紫杉醇、和伊立替康也是二线或后续治疗的1类首选方案。FOLFIRI是首选的治疗方案，如果以前没有在一线治疗中使用过，则可以安全地用于二线治疗。FDA于2019年批准trifluridine和tipiracil（曲氟尿苷替匹嘧啶）方案用于先前治疗的复发性或转移性胃和EGJ腺癌，基于全球III期TAGS试验的结果。对于症状轻微或没有症状且有吞咽药物能力的小体积胃癌患者，应该考虑采用这种治疗。 3 靶向治疗 目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗，pembrolizumab/nivolumab（帕博利珠单抗/纳武单抗）和entrectinib/larotrectinib（拉罗替尼/恩曲替尼）已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗的治疗是基于HER2过表达的存在pembrolizumab/nivolumab的治疗基于PCR/NGS检测MSI或IHC检测MMR, IHC检测PD-L1表达，或NGS检测高TMB。TRK抑制剂entrectinib和larotrectinib的治疗是基于NTRK基因融合的检测。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后酌情进行NGS检测，以鉴定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 3.1 Trastuzumab ToGA试验确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 II期HERXO试验评估了曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂在HER2过表达阳性晚期胃或EGJ腺癌患者一线治疗中的疗效。在HER2过表达阳性腺癌患者的一线化疗中，曲妥珠单抗应联合氟嘧啶和铂类药物(奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应继续用于二线治疗。 3.2 Fam-Trastuzumab  Deruxtecan-nxki Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂由可切割的四肽基连接物连接而成。fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki治疗晚期或转移性胃或EGJ腺癌的疗效和安全性在fate – gastric01期试验中进行了评估。FDA已批准fam-trastuzumab derextecan-nxki用于治疗HER2过表达阳性的二线或晚期肿瘤患者。因此，fam-曲妥珠单抗derextecan-nxki可作为HER2过表达阳性腺癌患者在先前曲妥珠单抗治疗方案失败后的二线或后续治疗选择。 3.3 Ramucirumab Ramucirumab是一种VEGFR-2抗体，在两项III期临床试验中，对先前治疗过的晚期或转移性胃食管癌患者显示出良好的结果。基于这些结果，ramucirumab(作为单一药物或与紫杉醇联合使用)被FDA批准用于治疗铂或氟嘧啶为主的一线化疗后难治性或进展性的晚期胃或EGJ腺癌患者。指南推荐ramucirumab作为单药(第1类)或与紫杉醇联合使用(第1类;作为晚期或转移性胃腺癌患者二线或后续治疗的治疗方案。Ramucirumab联合FOLFIRI可作为二线或后续治疗的一种选择。Ramucirumab联合伊立替康也是晚期胃癌患者二线或后续治疗的一种选择由于国际III期RAINFALL试验的结果，在treatment-naïve转移性胃食管腺癌患者中，使用ramucirumab治疗并不能降低疾病进展或死亡的风险，目前不建议在一线化疗中添加ramucirumab。 3.4 Nivolumab Nivolumab是一种单克隆PD-1抗体，于2021年4月获得FDA批准，与氟嘧啶和铂基化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。因此，nivolumab联合氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗是PD-L1 CPS≥5(1类)的HER2阴性胃癌患者的首选一线治疗方案，在某些情况下对PD-L1 CPS <5 (2B类)的肿瘤有用。 3.5 Pembrolizumab Pembrolizumab是一种PD-1抗体，于2017年获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在先前治疗后已经进展，并且没有令人满意的替代治疗方案这是首个组织和部位不可知的批准，基于来自5个多中心单臂临床试验的149名MSI-H/dMMR癌症患者(90名患者患有结直肠癌)的数据。 2020年6月，FDA批准pembrolizumab用于经FDA批准的检测确定的转移性TMB-H实体瘤患者的治疗，基于数据，派姆单抗可用于MSI-H/dMMR或TMB-H胃食管肿瘤的二线或后续治疗。 3.6 Dostarlimab-gxly Dostarlimab-gxly是一种抗PD-1抗体，于2021年8月被FDA批准用于治疗dMMR复发或先前治疗后进展的晚期实体瘤患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方案，并且之前没有接受过PD-1或PD-L1抑制剂。 3.7 […]

近日，默克公司在一份新闻稿中表示：在Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或食管胃交界处(GEJ)腺癌患者中，与化疗加安慰剂相比，帕博利株单抗(Keytruda)和医生选择的化疗方案产生了具有统计学意义的总生存期(OS)好处，满足了KEYNOTE-859 3期试验的主要终点(NCT03675737)。 而OS的益处与PD-L1的表达无关。此外，与单独化疗相比，帕博利株单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总有效率(ORR)方面产生了具有统计学意义和临床意义的改善。预先指定的中期分析的详细结果将在即将召开的医学会议上提出，并提交给监管机构。本文将回顾Her2阳性胃癌靶向治疗的主要方式，以及对未来靶向治疗新方案的展望。 1.全球第五癌——胃癌的治疗现状 胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因，2022年全球约有100万新病例，约有76万人死于胃癌。大多数非转移性GC患者选择内镜或手术治疗，对于晚期转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者，目前推荐基于全身药物治疗的多学科治疗。标准的化疗方案通常由氟尿嘧啶和铂联合或不联合紫杉醇组成，由此产生的长期生存并不乐观。因此，有必要开发新的抗肿瘤药物，寻找新的治疗靶点。 人表皮生长因子受体2 (HER2)属于表皮生长因子受体(EGFR)家族，其过表达/扩增已被证实在各种恶性肿瘤中，如乳腺癌(BC)、前列腺癌、肺癌。Her2靶向治疗的应用提高了这些恶性肿瘤患者的生存前景。约7.3-20.2%的晚期G/GEJ腺癌患者存在HER2过表达。ToGA试验的完成和曲妥珠单抗的批准对Her2阳性GC患者的生存产生了积极影响，该药已成为晚期转移性Her2阳性GC患者的标准一线治疗药物，开创了GC靶向治疗的先例。CheckMate-649试验的成功为晚期胃癌的免疫治疗打开了大门，极大地提高了Her2阴性胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，除了曲妥珠单抗外，以下针对晚期转移性G/GEJ腺癌的Her2靶向药物仍在研究中:单克隆抗体(maabs)(如帕妥珠单抗、玛氏单抗、荷辛妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(adc)(如T-DM1、DS-8201、Disitamab vedotin)、双特异性抗体(BsAbs)(如ZW25、KN026)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其他新的治疗方法(如CAR-T、bvacb)。特别是Disitamab vedotin已被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Her2过表达晚期转移性G/GEJ腺癌的二线及以上治疗。 2.Her2 靶向治疗的分子机制 HER2，也被称为ErbB2/Neu，属于EGFR家族，位于人类染色体17 (17q21)上;该基因编码一个185 kDa的跨膜糖蛋白(p185)。EGFR家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4，由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。HER2缺乏特异性配体，通过与家族其他成员形成异二聚体，诱导细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，激活下游信号(如Ras-Raf-Mek-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, JAK-STAT);这反过来促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。 3.Her2阳性胃腺癌的靶向疗法盘点 3.1转移性胃癌中HER2抑制剂 （以曲妥珠单抗和帕博利株单抗为例）   3.1.1曲妥珠单抗  曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制HER2介导的通路信号，诱导抗体依赖的细胞细胞毒性，防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阻断HER2的单克隆抗体。 TOGA试验是一项随机的III期试验，评估曲妥珠单抗联合5FU和顺铂治疗一线转移的疗效，其结果发表于2010年。在本研究中，3365例成功筛选的肿瘤中，22.1%被鉴定为HER2阳性(免疫组化评分为3+或FISH阳性(HER2:CEP17比值≥2)。在3年的时间里，584例患者被随机(1/1)分为化疗(5FU或卡培他滨+顺铂)联合曲妥珠单抗或单独化疗。顺铂和5FU/卡培他滨每3周给药6个周期，曲妥珠单抗持续至疾病进展。主要终点为总生存率(OS)。结果显示曲妥珠单抗联合化疗优于单独化疗，OS为13.8个月，OS为11.1个月(HR: 0.74, 95% CI (0.60-0.91)， P = 0.0046)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月(95% CI 6-8)，而单独化疗组为5.5个月(5-6)(HR 0.71, 95% CI 0.59-0.85;P = 0.0002)。曲妥珠单抗联合化疗组的总体肿瘤缓解率(ORR)、进展时间和缓解持续时间也明显改善。在446例HER2高表达(IHC2+和FISH+或IHC3+)的肿瘤患者中，HER2阳性强度与OS之间存在显著的相互作用，其风险比(HR)为0.65 (95% CI 0.51-0.83)。他们接受曲妥珠单抗联合化疗时的中位生存期为16.0个月(95% CI 15-19)，而单独接受化疗的患者为11.8个月。 3.1.2帕博利株单抗 Pembrolizumab是一种高亲和力抗PD-1人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制程序性细胞死亡-1活性。当主要组织相容性复合体(MHC)肽抗原与T细胞受体(TCR)结合时，T细胞通常被激活。类似地，PD-1与它的配体，程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)和程序细胞死亡配体-2 (PD-L2)结合，防止t细胞进一步激活。肿瘤细胞通过在细胞表面表达PD-L1/PD-L2来规避免疫效应。PD-1通路阻断可抑制PD-1受体信号转导引起的t细胞负性免疫调节，从而逆转t细胞抑制并刺激抗肿瘤反应。市场上有几种靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗药物，已获批准或正在进行临床试验。Pembrolizumab被批准用于多种肿瘤类型的治疗，包括胃癌。 正如开头所述，KEYNOTE-859的结果显示对于Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，无论PD-L1表达如何，Pembrolizumab加化疗比单独化疗有提高生存率的潜力。 3.2抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(ADC)结合了一种高选择性单克隆抗体(mAb)、一种强效细胞毒性剂和一种能够在靶细胞中释放细胞毒性剂的连接剂。它们通过以下方式发挥其活性:(1)将mAb选择性结合到肿瘤相关抗原上，理想情况下，该抗原在正常细胞上表达有限或不表达;(2) ADC的内部化;(3)癌细胞内溶酶体降解，连接子降解，活性药物释放。其中一些目前正在GEA进行调查。最有前途的药物是曲妥珠单抗-德鲁特康(T-DXd)，它结合了曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制剂德鲁特康。它被FDA批准用于既往接受曲妥珠单抗基础方案的局部晚期或转移性Her2阳性GEA患者。此次批准是基于DESTINY-Gastric 01 II期研究的结果。 其他ADC如disitamab-vedotin (RC48-ADC)目前正在研究中。 3.3 […]

“肝脏疾病容易跟胃癌、胃病、胆囊结石、胆囊炎等疾病混淆。”浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良在11月17日至20日举办的2022中国肿瘤学大会期间，接受人民日报健康客户端采访时建议，肝癌高危人群需每半年检查血甲胎蛋白（AFP）、肝脏B超以及时发现早期肝癌。   本届大会由中国抗癌协会主办，浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办，以“肿瘤防治，赢在整合”为主题，聚焦肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等前沿观点。   浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良   在我国，肝癌发现时大多是晚期了，邵国良认为，其首要原因在于80%以上的肝癌患者其实都有乙肝病史。肝癌和乙肝、丙肝等引起的肝硬化有关，如果不及时控制、定期体检，最终很大概率会发展为肝癌。   “此外，患有乙肝的部分人群往往会存在一些传播乙肝的社会活动，比如群居、输血等，这些人的卫生习惯通常不太好，特别是在广大的农村地区，医疗条件相对缺乏，也没有进行随访和体检，发现的时候往往比较晚。”他说。   邵国良还表示，肝脏疾病早起通常没有症状，等到有症状、不舒服的时候到医院检查，已经是中晚期了。“假如有了腹部不适、胃口差、隐痛，也会以为自己得了胆囊炎或胃炎，而没有引起重视。”他谈到。   对此邵国良建议，日常体检需要检查肿瘤标志物甲胎蛋白检测，甲胎蛋白是原发性肝癌、卵巢癌等疾病的肿瘤指标，可以协助诊断原发性肝癌，多数原发性肝癌患者可伴有甲胎蛋白升高，另外就是做超声检查，因为有20%的肝癌是没有甲胎蛋白增高的，比较容易忽视。   邵国良介绍，人工智能的发展改变了很多医学行为的方式，特别是在肿瘤筛查中。“我们建立了登记平台、招募平台、数字化影像平台以及数据管理平台。”“数字化平台的建设实现了省、市、县、区的4级联动，在统一平台上实现数字登记，大大提高筛查的效率，特别是节省了很多人力成本。”   此外，培训了大批基层医护和筛查人员，包括疾控中心以及社区的服务人员，通过AI培训整合在一起，进行智能化的肿瘤筛查。通过大规模的筛查发现早期病人并进行早期干预，在提升患者预后的同时，节省医疗费用。   责编：毛圆圆 校对：呼梦瑶

11月13日，来自中国、日本的百余位知名胃癌、肝癌专家共聚云端，共同见证希冉择®（雷莫西尤单抗）胃癌及肝细胞癌适应症全国上市会。   部分与会专家合影   由礼来制药开发、信达生物负责中国商业化的创新生物药希冉择®（雷莫西尤单抗），于2022年3月在中国获批联合化疗用于晚期胃癌的二线治疗，9月在中国获批用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。   在上市会的致辞环节，56位专家组成的主席团共祝雷莫西尤单抗在中国成功上市。该环节由复旦大学附属中山医院周俭教授、北京大学肿瘤医院张小田教授共同主持，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平院士、复旦大学附属中山医院樊嘉院士，南京金陵医院秦叔逵教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授、中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授分别致辞。   雷莫西尤单抗获批单药治疗AFP≥400ng/ML的肝癌晚期二线患者，为临床医生和患者带来新的治疗选择，其疗效与安全性得到与会专家的一致认可。陈孝平院士表示：“我们在Reach-2研究中发现，雷莫西尤单抗单药治疗晚期肝细胞癌取得了较好的效果，将为临床医生制定治疗方案提供多一种选择，更希望它能为中晚期肝癌患者带来长期生存发挥重要作用。”樊嘉院士表示：“靶向药物和免疫治疗已经入一线和二线治疗应用，雷莫西尤单抗作为其中之一，以优异的疗效和良好安全性为为肝癌晚期患者提供了新选择。”   截止目前，希冉择®是全国首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。   秦叔逵教授表示：“我们民族制药企业信达生物制药集团携手礼来成功推出的希冉择®，已被列入了中国胃癌和肝癌CSCO指南，为中国临床医生提供了新的选择。” 沈琳教授认为：“雷莫西尤单抗是目前国际以及国内唯一获批胃癌二线的抗血管生成药物，国际、国内的相关研究共同证明雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国及全球胃癌患者治疗中的疗效和安全性，也成为我国晚期胃癌二线治疗的标准。”   徐瑞华教授指出：“作为国内临床研究的PI之一，我认为这个研究的成功实现了胃癌晚期二线治疗的首次突破，将使雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国得以应用。OS和PFS双重获益，且安全性良好，对于中国晚期胃癌患者的生存具有重要意义。”   来自日本大阪大学医院的Taroh Satoh教授分享了抗血管生成药物治疗晚期胃癌的现状和真实世界经验。据他介绍，雷莫西尤单抗作用于VGFR2，其Ⅲ期研究REGARD及RAINBOW均取得阳性结果，为晚期胃癌二线治疗增加了新的治疗选择。根据日本《胃癌治疗指南》第6版，在二线治疗前进行MSI检查，MSI-H的患者推荐帕博利珠单抗或紫杉醇联合雷莫西尤单抗方案；非MSI-H的患者推荐紫杉醇联合雷莫西尤单抗方案，因此，雷莫西尤单抗联合方案在日本已是常规用药方案。日本的一项真实世界研究显示，一线化疗失败后雷莫西尤单抗联合紫杉醇可显著改善生存预后，适当判断疾病进展对于后续提供多线治疗非常重要，CT影响、临床症状、肿瘤标志物和预后因素也是影响决策的重要因素。   日本金代大学医学院Masatoshi Kudo教授介绍了日本晚期肝癌的治疗发展趋势。他说，雷莫西尤单抗于2019年6月在日本获批，成为肝癌二线常规用药之一。REACH研究的亚组、REACH-2研究及其汇总数据均证实，对于AFP>400ng/mL的HCC患者（快速进展、侵袭性疾病人群），雷莫西尤单抗二线治疗显著其生存获益及生活质量。 责编：刘玫妍 主编：邱越 校对：朱晓娜

液体活检是指对血液样本进行的检测，以寻找血液中的循环肿瘤细胞或肿瘤细胞DNA 片段，液体活检可用于帮助早期发现癌症、指导治疗、检测癌症复发等。与组织活检技术对比，液体活检相对无创，且通过对多个时间点血液样本的检测，可以实时监测动态反映患者体内肿瘤负担和肿瘤变异情况，有极大的临床应用价值。在多种液体活检技术中，循环肿瘤DNA（ctDNA）是应用场景最丰富的技术之一。 2022年11月9日，在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，来自北京大学肿瘤医院的张小田教授就《ctDNA在胃癌诊治中的应用与突破》这一话题做了精彩讲演，我们一起来学习吧！ 图1 张小田教授在CSCO会议的学术讲座 HER2阳性胃癌ctDNA检测的3大临床意义 ctDNA HER2检测可以作为组织HER2检测的有效补充。 Guardant360临床试验证据显示，胃癌ctDNA NGS和组织HER2状态（IHC/FISH）一致性为61%（17/28），灵敏度为58%（15/26），特异为100%（2/2）。结直肠癌血液NGS与组织（FISH or NGS）检测HER2扩增一致性达83%（62/75），PPA为82%（32/39），NPA为83%（30/36）。 张小田教授介绍，IHC/FISH技术是组织HER2检测的金标准，但胃癌HER2阳性检测依然面临着异质性和组织可及性的困境：HER2分子具有时空异质性，肿瘤组织的取样的检测结果可能不能反映肿瘤全貌，仅对主要病灶进行IHC检测可能影响部分患者的治疗决策。 而使用ctDNA检测可以反映肿瘤组织HER2状态甚至整个基因组状态，全面预测并指导HER2阳性胃癌治疗，取代再次活检，评价药物疗效。 ctDNA在晚期胃癌抗HER2治疗过程中可检测疗效及预后 临床证据显示，对40例接受抗HER2治疗的晚期胃癌患者基线、治疗后、疾病进展时的血样进行ctDNA NGS检测，通过分析TP53和HER2突变丰度，40%患者在CT评效前可被预测出疾病进展，相对CT可平均提前38.4天检出疾病进展趋势。 在预后检测方面，对46例接受PD-1单抗治疗的晚期胃癌患者治疗基线及治疗后血样ctDNA 进行NGS检测，最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降25%比未下降者PFS更长（7.3个月 vs 3.6个月），有效率更高（53.3% vs 13.3%，p=0.06）。而TGFBR2、RHOA和PREX2的突变状态影响免疫治疗的PFS（p<0.05），CEBPA、FGFR4、MET或KMT2Bs变异的患者发生免疫相关不良事件可能性高（P=0.09）。 ctDNA助力探索免疫治疗联合抗HER2治疗疗效相关的生物标志物 图2.不同组胃癌患者的ctDNA基因富集图 对接受免疫治疗联合抗HER2治疗的胃癌患者血样ctDNA检测分析发现，HER2扩增、POLE变异显著富集在最佳疗效评估为部分缓解及完全缓解患者组。而纳入信号通路RTK/RAS、PI3K、p53、cell cycle、WNT、ICI_neg_genes有害变异的“免疫相关负向基因集”变异显著富集在疾病稳定及疾病进展患者组。 POLE常见突变为p.P286R，V411L，S297F，A456P和S459F，表明与免疫疗效正相关。然而，对于一些不常见变异的临床指导意义却还不明朗，上述研究进一步提出了Polyphen-2预测有害变异：p.Y766F、p.K733N、p.L1766M和p.A546S&p.A2262S。 相比于ctDNA携带POLE野生型基因的患者，ctDNA携带POLE有害变异的患者ORR更高。而ctDNA携带“免疫相关负向基因集”变异与联合治疗疗效差显著相关，ctDNA“免疫相关负向基因集”变异可以作为“免疫治疗+抗HER2联合治疗”的独立预测因素。 ctDNA阳性胃癌患者，术后治疗应更积极 在接受手术治疗的胃癌患者中，微小残留病灶检测对于复发风险预测数据十分有限，而ctDNA可以有效的预测胃食管癌患者疾病的复发。 一项纳入269名I-IV期胃食管癌患者（食管癌N=79，胃食管连接癌N=73，胃癌N=117）的临床研究中，采用个性化定制的PCR检测方法检测患者血样中的ctDNA，在I-III期患者术后检测队列中，相比ctDNA阴性患者，ctDNA阳性患者的预后更差（HR-9.0，p6.S0e-12），提示我们ctDNA阳性的患者需要更加积极的治疗。 相比传统影像学，ctDNA可提早约6个月发现疾病复发。一项纳入46名I-III期接受手术切除的胃癌患者的临床研究中，以ctDNA检出到组织中出现的变异定义为ctDNA阳性，术前血液进行ctDNA的检出率为45%。其中III期患者ctDNA检出率为68%（15/22），I-II期患者ctDNA检出率为21%（4/9）。 图3. ctDNA检测可以提早发现癌症复发 相比于影像学，ctDNA可以提早179天发现复发。张小田教授提到，如果使用ctDNA检测技术早于影像学技术检测到疾病复发，是否需要提前采取干预措施也是我们需要思考的问题。 ctDNA在胃癌转移中的应用 PANGEN研究分析了80例胃癌原发灶和转移灶的分子变异图谱，大约有35%的胃癌患者（28/80）不一致，原发灶FGFR2、MET amp的比例分别为1.25%和5%；相应的转移灶比例为5%和11%。16名HER2阳性患者，经治疗后12.5%（2/16）转变为HER2阴性；64名HER2阴性患者，3.1%（2/64）转变为HER2阳性，说明胃癌患者在治疗过程中，肿瘤组织HER2状态也是动态变化的。 图4.分子驱动治疗的PANGEA临床试验中的基因组异质性 对于胃癌转移的患者，ctDNA可以有效反映转移灶的基因组特征，28例转移性胃食管腺患者的原发灶、转移灶以细胞游离DNA（cfDNA）检测，36%（10/28）的患者原发灶和转移灶基因组存在显著差异，9例患者的治疗方案据此做了相应调整。 目标基因扩增方面，85%(17/20)患者的转移灶和cfDNA结果一数；而在原发灶和转移灶基因组改变不一致的患者中，87.5%(7/8)患者的转移灶和cfDNA结果一致提示相较于基于原发灶测序指导把向用药，转移灶或cfDNA测序具有更有效的指导意义。 总结 1. 在HER2阳性胃癌中，ctDNA HER2检测可以作为组织HER2检测的有效补充，ctDNA在晚期胃癌抗HER2治疗过程中可检测疗效及预后，ctDNA还可以助力探索免疫治疗联合抗HER2治疗疗效相关的生物标志物。 2.在接受手术治疗的胃癌患者中，ctDNA相对于影像学可以提早约6个月发现癌症复发。 3. 对于胃癌转移的患者，ctDNA可以有效反应转移灶的基因组特征。