奥希替尼

对于肺癌患者，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点，EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上，早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药！尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，但最终都不可避免地会出现耐药的问题。 最近，在《CLINICIAL CARE OPIONS》上就发表了相关论述报告，详细解读了奥希的耐药机制及解决办法！ 早在2018年4月份，在一项FLAURA研究中，奥希替尼对比其他一线TKI治疗药物在EGFR突变患者中疗效的实验中，奥希替尼展现出色的疗效，显著延长了患者的生存期！ 尽管奥希替尼疗效强悍，但也避无可避的面临耐药问题！目前，除去病理学转化因素以及不可知因素外，人们将奥希替尼的获得性耐药大致可分为两大类：1、EGFR依赖性耐药；2、非EGFR依赖性耐药机制。而一线用药奥希替尼与后线用药的耐药机制也有很明显区别！ 其中在EGFR依赖性耐药途径中EGFR amp、EGFR SV768IL等是二线奥希替尼耐药的主要机制；而EGFR amp、EGFR G724S等是一线奥希替尼的主要耐药机制，相比一线奥希替尼的耐药途径，二线拥有以HER2 mut*、ALK fusion*等为特点的耐药机制。 1 在EGFR依赖性耐药途径中 1、一代和二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR T790M突变引起的！EGFR T790M 是对早期 EGFR TKI 耐药的最常见机制！后线使用奥希替尼是1/2代EGFR-TKI耐药的后续标准治疗方案。而对于一线使用奥希替尼的患者来说在大多数情况下，后续治疗都是全身系统治疗。 2、而一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。C797S单发突变，这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 顺式突变：EGFR C797S 突变与T790M 突变主要呈顺式构型（即位于 同一条染色体上），占 85%．对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药；反式突变：即位于不同染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药，但对第一代 FGFR TKI和奥希替尼联合治疗敏感。 3、L718X 或 G724X 等对奥希替尼的获得性耐药性，可用回1/2代EGFR靶向药。除了此以外还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药！ 2 非EGFR依赖性耐药机制 1、ALK-TKI的耐药机制，通常有5%的晚期NSCLC患者会更容易发生在ALK fusion* 而产生耐药，对于这种脱靶通路激活所致耐药可进行靶向治疗，一项III期CROWN试验就证明，劳拉替尼在既往未接受过全身治疗的ALK重排NSCLC患者中疗效优于克唑替尼！ 2、MET的耐药机制，患者获得性MET突变耐药机制主要分为两大类：MET 14 号外显子跳跃突变、MET amp。且在一线治疗中，主要为MET amp突变形式，大约占比7%，而二线或可能为MET 14 号外显子跳跃突变型。对于 MET 继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者，EGFR-TKI 联合 […]

大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对 EGFR 20ins的NSCLC具有潜在疗效，然而，尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日，lung cancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究，以评估奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC 的疗效。   奥希替尼挑战最难突变20ins 疗效几何？ 2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者，其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 mg 奥希替尼的有效性和安全性。 结果显示：在接受评估的12例患者中，7 例 (58.3%)病情稳定（SD），5 例 (41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月，中位总生存期（OS）为 15.8 个月。有趣的是，探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与 PFS之间存在统计学上显着的正相关（R = 0.9912，P = 0.0001），提示奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR 20ins突变 的NSCLC 患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFR ex20ins 阳性 NSCLC亚组中的潜在疗效。 虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限，但是近年来，20ins的治疗也取得显著的进展。 amivantamab Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 今年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 […]

要点提示 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者带来生存获益 NEJM：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan治疗Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肾细胞癌（RCC）效果喜人 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 01 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给EGFR-TKI治疗失败患者带来生存获益 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼是于晚期EGFR敏感突变及T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准一线治疗方案，但患者最终可能出现耐药。相关研究表明，肿瘤血管生成通路可能与EGFR-TKI耐药有关。 BOOSTER是一项开放标签随机Ⅱ期试验，比较了奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）与奥希替尼单药治疗既往接受EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR敏感突变（19del/L858R）合并T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS。次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。 研究共纳入155名患者，78名患者分入奥希替尼联合贝伐珠单抗组，77名分入奥希替尼单药组。在经过中位时间33.8个月（IQR：26.5-37.6）的随访后，结果显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗组患者中位PFS为15.4个月（95%CI 9.2-18.0），中位OS为24.0（95%CI 17.8-32.1）个月，ORR为55%；奥希替尼单药组中位PFS为12.3个月（95%CI 6.2-17.2），中位OS为24.3个月（95%CI 16.9-37.0），ORR为55%。 两组患者3级以上治疗相关不良反应发生率非别为47%和18%。同时，研究显示，吸烟史与患者PFS显著相关，吸烟者HR为0.52（95%CI 0.30-0.90）；不吸烟者HR为1.47（95%CI 0.92-2.33）。 研究表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者，并未能给患者带来进一步生存获益。 02 NEJM：HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC效果喜人 VHL综合征是一种罕见遗传疾病，每36000人中就有一人患病，同时近70%的VHL患者会发展为RCC。一项发表于《新英格兰医学杂志》的开放标签、单臂Ⅱ期研究，探索了HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC的疗效和安全性。 该研究的主要终点是由独立中央放射学审查委员会通过RECIST1.1评估的客观缓解率[ORR，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]。研究结果显示，经治疗后，在纳入研究的61名VHL综合征相关RCC患者中，有30名（49%，95%CI 36%-62%）获得部分缓解，另有30名患者（49%）疾病稳定，ORR为49%。患者2年PFS率为95%。 最常见的AE是贫血（90%）和疲劳（66%），有7名患者停药，其中4名患者自愿停药，1名患者因治疗相关AE（头晕：1级）停药，1名患者因疾病进展停药，1名患者死亡（芬太尼急性毒性作用）。 研究表明，Belzutifan在VHL综合征相关RCC的治疗中展现出了抗肿瘤活性，且治疗相关不良反应可控。 03 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，百济神州申报的富马酸BGB-10188胶囊获得两项临床试验默示许可，BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶。PI3K信号通路在调节细胞生、代谢以及血管生成等过程中均扮演着重要角色。同时，多种癌种都存在PI3K信号通路失调的现象，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。 04 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 11月26日，根据中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益）新适应证上市申请已获得批准。此次获批的新适应证为：特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌（NPC）。 此次获批新适应证，主要基于JUPITER-02研究。该研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床研究，特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性。 结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS显著改善，已观察到OS获益趋势，同时患者死亡风险降低了40%，并其具有较好的安全性。 参考文献： [1]A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？10 月 18 日，信达生物宣布，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（包含奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂）；或达伯舒+安慰剂+化疗；或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。 近日，lung cancer 发布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究（UpSwinG）结果，展示了阿法替尼序贯奥希替尼的长生存奇迹。 研究背景  III 期 FLAURA 研究显示，一线使用奥希替尼中位无进展生存期 (PFS) 为17.7 个月，此外，奥希替尼还显示出优于吉非替尼/厄洛替尼的显著总生存期 (OS) 优势，基于该研究奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+NSCLC患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药性之外，OS 受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼没有改善患者的整体 OS。 T790M 突变的出现是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐药机制。虽然 T790M 的检出率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，这在这种情况下表现出很强的活性。 研究设计 UpSwinG 是一项在九个国家（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期间，对在现实世界实践环境中接受治疗且符合标准的患者的电子健康记录进行了回顾性审查：纳入年龄≥18 岁且EGFR突变阳性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一线阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌，在检测到 T790M 后，二线奥希替尼。排除活动性脑转移患者。 共有 […]

 # 靶 向 篇 # 后靶向时代：EGFR联合成为研究热点 1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新 EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案，而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢？ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示，安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。 2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间，共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者，患者接受安罗替尼（12 mg qd，每 21 天周期的第 1 至 14 天）和埃克替尼（125mg，tid）进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS，次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。 结果显示：到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日，患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月（95% CI：11.309-18.891）。ORR 为 67.9%，DCR 为 […]

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变基因之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时，安全性不容忽视。尽管肌酸激酶（CK）增高在大多数EGFR-TKI中并不常见，但其危害严重，临床需要引起高度重视。 01 CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死，以及各种肌病/肌肉损伤，脑部疾病/脑损伤 CK又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌与心肌，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]。 病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等，以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤，包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等，血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1]（图1）。 总体而言，当患者出现CK增高时，可能提示危及生命状况的严重症状，若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失（即使是短暂的）、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时，应立即就医[2]。 图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状 02 CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道，临床应加以重视 在不同突变类型NSCLC的治疗中，CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）常见的副反应之一，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少，其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高，在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%，≥3级发生率为6.9%，并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%，≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号，临床需要引起充分重视。 03 奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面，且未报道CK增高 EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期（OS）获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI，在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中，取得了令人瞩目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。 早在2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要终点PFS具有显著获益（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）[5]；并且在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据，相比一代EGFR-TKI的9.8个月，奥希替尼的PFS也有显著延长，达17.8个月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）[6]。基于以上两项研究，奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证（图2）。 尽管PFS作为OS的替代终点，越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准，但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此，奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，奥希替尼的中位OS显著延长，为38.6个月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡风险降低20.0%。至此，奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。 在安全性方面，不管是治疗1年、2年，甚至长达3年仍在研究阶段的患者中，奥希替尼组的患者比例都更高。其中，治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%，而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长，但其安全性良好，且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示，奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善，对认知功能的改善更是具有统计学意义。 图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况 值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9]， OS延长7.4个月，与全球研究获益趋势一致，为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果，且同样未见CK增高的不良事件报道（图3）。 图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果 总 结 奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存，CK增高未见报道，安全性良好，能有效保障患者的生活质量，是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。   参考文献 [1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496. [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain. [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu. [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line […]

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态 本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果，提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。 研究者在2010年至2016年期间，在1901例病理I期（v8）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，筛选出475例接受肺叶切除术的高危（pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性）I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量，例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期（RFS）。 在没有或未知EGFR突变的患者（n = 292）中，105例（36.0%）患者接受了辅助化疗，187例（64.0%）未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中，接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者（86.8% vs 70.9%；P = 0.009）。在 EGFR 突变阳性的患者 （n = 183） 中，78例（42.6%） 接受了辅助化疗，105例 （57.4%） 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中，接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异（75.9% vs 79.7%；P = 0.573）。 图1没有或未知EGFR突变患者（上）与EGFR突变阳性患者（下）RFS、OS结果 研究者表示：辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态，以决定是否接受辅助化疗。   K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据 本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 […]

近年来，随着医疗的不断进步，癌症的治疗领域也在不断取得新的突破，靶向药和免疫治疗的兴起让许多患者看到了长期生存、甚至治愈的希望； 但是伴随着医疗的进步，天价的治疗费用却似乎无可避免，所以中国庞大的癌症群体的现实困难仍然持续的存在。   国家为了帮助患者群体解决这个经济难题，除了抗癌药物纳入医保以外，还组建了相对完善的慈善保障体系，为经济困难群体提供了不少慈善资助。   本文中我们为大家搜集整理了一些正在实施赠药活动的项目，涉及数十种癌种，包含多种疗效可观的靶向药、免疫药物等。   肺癌 1 泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片） 赠送条件 1.低保/低收入患者； 2.患有经过第一/二代EGFR TKI靶向药物治疗后进展的原发性肺癌。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。  2 特罗凯（盐酸厄洛替尼片） 赠送条件 1.经组织学或细胞学证实的原发性IIIB或IV期非小细胞肺癌。 2.本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症且无禁忌症（EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌）的患者。 3.患者在接受特罗凯治疗之前必须有可评价病灶。 4.低保/低收入患者。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。 3 易瑞沙（吉非替尼片） 赠送条件 1.低保患者（排除：北京、广州、天津、深圳、西安、厦门、大连、沈阳、重庆、成都、上海、福建、河北）； 2.低收入患者：自费以降价前价格（2385元）购买并使用易瑞沙8个月； 3.患有原发性ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞肺癌； 4.一线适应症患者，EGFR基因检测结果必须为阳性；二线适应症患者服用易瑞沙前必须接受过至少一次抗肿瘤的化学治疗。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者满足条件后用药免费。 4 凯美纳（盐酸埃克替尼片） 赠送条件 所有明确病理诊断为原发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、适用埃克替尼治疗的中国大陆患者。 赠送方案 用药费用满60000元，后续用药免费。 5 多泽润（达可替尼片） 赠送条件 本人知晓自己患晚期非小细胞肺癌，经项目医务志愿者评估确认为符合多泽润适应症的中低收入患者或低保患者（享有低保待遇至少一年）。 赠送方案 低保患者免费用药； 中低收入患者： 第一阶段：患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可获得多泽润药品援助，自费期和援助期累计治疗时间最多不超过12个月； 第二阶段：第一阶段援助结束后，患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可继续获得多泽润药品援助直至疾病进展。 以上援助方案（第一阶段+第二阶段），自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。 6 阿美乐（甲磺酸阿美替尼片） […]

  奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一具有OS获益的EGFR-TKI单药。 总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，现阶段晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量，减轻患者痛苦，使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS，不仅是患者和医生最关心的问题，也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI，它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河，且安全性良好，达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。 01 一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益 目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1]。 随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG 7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月 vs 10.9个月，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月 vs 24.5个月，HR=0.86，95%CI 0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3] （排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示中位PFS（14.7个月 vs 9.2个月，P＜0.0001）和中位OS（34.1个月 vs 27个月，P =0.0155）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验，ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75% vs 72%，P=0.4234）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8%。 图1. LUX-LUNG 7研究PFS和OS结果 图2. ARCHER 1050研究OS获益没有显著的统计学意义 02 FLAURA研究开创了OS获益的先河 以FLAURA研究为里程碑，突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境，打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分等。 2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4]，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，对照组为10.2个月（HR=0.46，95%CI 0.37-0.57，p<0.001），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统（CNS）-PFS同样获得阳性结果，奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52%。其他次要终点中，奥希替尼组ORR高达80%，DCR高达97%，DoR长达17.2个月，并且与标准EGFR-TKI相比，≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果，奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。 该研究的另一次要终点OS结果也同样优异，奥希替尼组中位OS显著延长（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799，P=0.0462）。并且对照组中1/3的患者在标准治疗耐药后交叉接受了奥希替尼治疗，在这样的情况下，奥希替尼组OS仍有显著获益实属不易。该研究结果的问世，表明了奥希替尼是目前唯一一个单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS超过3年的EGFR-TKI药物[5]。 非头对头研究比较，数据解读须谨慎 图3. 不同EGFR-TKI的PFS和OS获益结果汇总分析 在应国家药品审评中心（CDE）注册要求开展的FLAURA中国队列研究[6]中，入组了136名患者，其中19例纳入了全球队列结果分析，剩余117例是在全球队列之后继续招募入组的。此次对中国人群数据分析的主要终点PFS与FLAURA全球研究趋势一致，奥希替尼和对照组的中位OS分别为33.1个月和25.7个月，奥希替尼的中位OS延长了7.4个月，与ITT人群获益趋势保持一致，有力地验证了奥希替尼在中国人群中具有同样的强效作用。 03 奥希替尼一线治疗地位无可撼动 另一项第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[7]中，入组了429例EGFR 19del或L858R突变的患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗，主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。结果表明，阿美替尼的中位PFS（19.3个月 vs 9.9个月，HR=0.46，P<0.0001）及DoR（18.1个月 vs 8.3个月，HR=0.38 , P<0.0001）均显著延长，但是OS尚未成熟。 同样作为三代EGFR-TKI，尽管还没有头对头比较研究，但是通过现有研究数据分析，FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时，OS的HR=0.63，P=0.007，由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼，随着OS成熟度的升高，OS获益会被稀释，最终奥希替尼的中位OS的HR=0.80，P=0.046，仍具统计学差异。而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时，OS的HR=0.82，P=0.28，最终的OS是否能获益有待研究结果的公布才能揭晓。此外，尽管AENEAS是仅针对中国EGFR突变肺癌患者的一线治疗Ⅲ期研究，但是纳入人群中携带L858R突变患者比例（34.6%）明显低于既往研究中报道的中国晚期NSCLC患者中L858R患者比例（45.4%-49%），这与既往临床研究和真实世界数据可能存在些许偏移。而多项研究表明，相较于19del，EGFR-TKI针对L858R的疗效要差，因此，AENEAS研究在中国晚期NSCLC患者中位OS能否获益尚待证实。 图4. AENEAS研究中的疗效数据 图5. AENEAS研究与FLAURA中国队列研究的基线特征对比 […]

要点提示 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 新药：第六款国产PD-1单抗获批上市！ 新药：前列腺癌重磅药品恩扎卢胺国产首仿获批 01 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 奥希替尼单药治疗目前是携带表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一线标准治疗；然而，一些EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现出原发性耐药和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）反应不充分。PD-L1表达升高被报告为第一代或第二代EGFR-TKI结局的阴性预测因素。   研究者前瞻性纳入了2019年9月至2020年12月期间在日本14家机构接受奥希替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，评估了奥希替尼单药治疗结局与患者特征之间的关系。研究结果显示在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，肿瘤PD-L1表达升高与奥希替尼单药治疗的不良结局相关。    官网截图   研究结果显示：71例接受肿瘤PD-L1检测的患者入组。多变量分析确定肿瘤PD-L1表达是奥希替尼治疗无进展生存期（PFS）的独立预测因子（P = 0.029）。相对于PD-L1水平较低或阴性的患者，显示PD-L1水平升高的患者中奥希替尼治疗的客观缓解率和疾病控制率显著较低（分别为P = 0.043和P = 0.007）。此外，在接受奥希替尼治疗的患者中，高PD-L1水平的患者相对于低/阴性PD-L1水平的患者表现出更短的PFS（中位PFS：5.0 vs 17.4个月；P < 0.001）。 02 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 伊匹木单抗是第一个提高晚期黑色素瘤生存率的治疗药物。研究者报告了一项前瞻性、干预性研究，旨在研究伊匹木单抗在真实世界晚期黑色素瘤人群中的毒性和疗效。 官网截图   这项多中心、IV期试验纳入了151例患者。患者接受伊匹木单抗3 mg/kg静脉注射，随访至少5年或直至死亡。38%的患者中断或停止治疗，最常见的原因是疾病进展（19%）。在29%的患者中观察到治疗相关的3-4级毒性，在56%的患者中观察到免疫相关毒性。   中位总生存期为12.1个月（95%CI：8.3-15.9）；中位PFS为2.7个月（95%CI：2.6-2.8）。5年后，20%的患者存活。   在6个月标志性分析中，与疾病进展相比，生存期改善与客观缓解（HR 0.16，p = 0.001）和疾病稳定（HR 0.49，p = 0.005）相关。体能状态差、乳酸脱氢酶和C反应蛋白升高被确定为生物标志物。这项前瞻性试验代表了接受伊匹木单抗治疗的真实世界黑色素瘤人群报告的最长随访时间。   真实世界研究结果表明安全性和疗效与III期试验相当，表明伊匹木单抗的使用可以基于当前的成本效益估计。 […]

尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。          MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关          吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。           […]

最近发现平台的很多患者社群种有很多病友在咨询：奥希替尼耐药怎么办？确实，作为三代的EGFR靶向药物，奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要，今天小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结，希望给病友及临床处理带来一定的思考。 一、奥希替尼耐药机制 在处理奥希替尼耐药之前，首先了解下，目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形： 在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。 确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯等，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。 既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。 一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。 一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。 二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。 二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。 二、六大奥希替尼耐药处理策略 奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态，针对性的处理。 01 缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 02 基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1.C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。 一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3.C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。 真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 详细内容可点链接：陆舜教授新发JTO个案：生存期五年，奥希替尼耐药后C797S反式突变国内治疗成功案例报道 4.继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。 比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5.其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。 奇！奥希替尼耐药后检测出这几种突变，竟可用回1/2代！ 03 基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼 1.先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2.安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保，可报销。 3.免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群 对于有EGFR突变的患者，PD1/PDL1不做常规推荐，原因是这类人群用免疫药物的疗效低，并且容易出现超进展。但也有研究发现，对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐，但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。 4.阿法替尼+西妥昔单抗 NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。 5.奥希替尼加量：一般从80mg/天→160mg/天 适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。 […]

多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招   APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。   T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新   三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通   国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。   LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。   双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]

肺癌是每年导致患者死亡最多的癌症类型，而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，占到大约85%。 而非小细胞肺癌的“危险”很大程度上体现于它非常容易转移。不论是转移到周围淋巴结，还是肝、脑、骨等等部位，都会让治疗的难度直线上升。 全身转移的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期，根据统计[1]，Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期仅约10个月，5年生存率仅6%。患者面对的，是无法忽略的治疗困境。 但靶向治疗药物的发展，为晚期和转移的患者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下，有报道的转移性非小细胞肺癌患者的最长生存期，已经超越了10年！ 让我们一起来看看下面这个振奋人心的案例。 案例一[2] 确诊时，这位女士60岁，作为癌症患者仍然有一点偏年轻。她认为自己的疾病跟53岁开始5年的吸烟史有密不可分的关系，那时候她每天吸5~6支小雪茄，却没想到这些都成为了后来压垮她健康的“稻草”。 2005年1月，60岁的她去医院看自己的慢性咳嗽，却诊断了心包积液，以及Ⅳ期肺腺癌（cT4N1pM1a）。从此，她开始了长达10年的抗癌史。 让我们来简单分析一下这十年的抗癌历程。 一线治疗，她接受了铂类双药化疗。疗效维持到了2006年11月，随后肿瘤又开始迅速地增大。 新的活检结果显示，她存在EGFR外显子19 E746 A750缺失突变，因此接受了来那替尼（Neratinib）的治疗。这是一款泛HER抑制剂，对于HER1（也就是我们常说的EGFR）/HER2/HER4都有一定的抑制效果。 可惜对于这位患者来说，来那替尼并没有发挥出理想的效果。仅仅治疗了3个月，她就因为严重的副作用而不得不更换下一线治疗。 患者接受了3个周期的培美曲塞治疗，疾病再次进展。 其后，她参与了BMS-690514的临床试验。这是一款百时美施贵宝研发的多靶点药物，属于泛HER/VEGFR抑制剂，能够抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。期间经历了一些副作用，两次降低用药剂量，但疗效持续了很长的时间。 在BMS-690514治疗15个月后，医生认为患者具备了接受减瘤手术的机会——于是，患者在保持临床缓解的状态下接受了手术治疗。由于她的疾病已经有了比较严重的转移，手术切除不彻底，因此术后仍维持了5个月的BMS-690514辅助治疗。 患者无癌生存了1年的时间。1年后复查时，医生在她的肺实质当中发现了肿瘤病灶。 此时，几款重要的第一代EGFR抑制剂已经得到了普及，患者终于可以在复发时的一线治疗当中尝试新方案。她尝试了1个月的吉非替尼治疗，不过效果并不理想；后改用厄洛替尼治疗，效果非常明显，保持了整整3年的临床缓解！ 当然，耐药也是不可避免的。但在2013年10月，患者再次参加了奥希替尼的临床试验。治疗1年后，至2015年复诊时，患者缓解情况仍然良好，日常活动正常。 抗癌10年，她终于从癌症的“魔爪”之下“死里逃生”了。 当然，医生也在报告中自豪地指出，这是目前有报道的、患者生存期最长的案例之一。 大数据统计的患者中位生存期不到1年，为何唯独这位患者能够成功抗癌10年？显然，在她的整个治疗过程中，有3个要点是值得重视的。 第一，靶向治疗的优势有目共睹。 患者刚确诊的时候是2005年，发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年，到EGFR抑制剂真正普及，就更晚了。 患者最初确诊时的一线化疗疗效维持了超过1年的时间，但后续也经历了多线疗效并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床试验，不仅获得了很长时间的临床缓解，还争取到了接受减瘤手术的机会。 复发后同理，第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗，真正为患者带来了长期的无癌生存。 第二，抓住了宝贵的减瘤手术机会。 减瘤手术是降低患者癌症负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中，患者接受减瘤手术后最重要的一点是，她检测不到EGFR突变了！ 以现在的治疗条件来说，当我们考虑治疗方案的时候，EGFR突变的存在意味着患者能够使用EGFR抑制剂治疗，进而取得的生存期可能会超越一部分其它突变（比如KRAS）的患者。但单从癌症的角度来说，EGFR突变的存在，意味着患者的疾病侵袭性更强、更容易转移、恶性程度更高。 且当时的治疗条件，并不能让EGFR突变的患者得到和现在一样先进的治疗。减瘤手术的成功，确实有效地改善了患者的预后。 第三，临床试验带来真正希望。 不论是BMS-690514，还是奥希替尼（当时还处于Ⅰ期临床试验阶段，以代号AZD-9291称呼），都是患者获得无癌生存、在与癌症的“对抗”中占得优势的决定性因素。 在患者接受治疗时，这两款药物都没有获批上市，是临床试验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机会。合理地参与临床试验，能够为许多晚期、耐药、难治的患者觅得生机。 显然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年这样难得的成果。   序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样，在应用单一种方案一段时间以后，癌症患者也通常需要面对“耐药”的难题。这种时候，调整或改变方案，就成为了继续延长生存期的唯一手段。 如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑，那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”，正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌症，能用的新药越多，超越癌症发展速度、让患者获得无癌生存的希望自然也就越大。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像上面的案例当中这样，一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的1+3：总生存58.0个月 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。 针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。 02 赛道2：ALK的1+2：半数患者生存7年！ 克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的1+3：无进展生存33.6个月 根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。 采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ […]

文章来源：基因药物汇     尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。   曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。   我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。   奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 携带MET扩增，对于奥希替尼的疗效真的有影响吗？ 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果？ 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短（3.5个月 vs 9.9个月），中位总生存期也更短（15.6个月 vs 30.7个月）。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好，完成了充分的治疗，最终也取得了比较理想的效果。显然，针对性的治疗，对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者，意义非凡。 […]

文章来源：找药宝典   关注我们的读者一定会经常看到ORR、DCR、PFS和OS，这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了，但若要是被问到： “PFS最高，疗效就一定最好么？” “PFS最终一定能转化为OS获益么？” “OS、PFS之间到底有什么关系？” “到达PFS，就一定会耐药么？” 大家心里就又含糊了。那么今天，就带着这些问题，让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，来帮助大家更好地进行药物选择！ 小帖士 ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。 四大肿瘤指标究竟代表什么？ 你必须知道！ 根据实体瘤RECIST疗效评价标准，临床疗效分为以下四种：   1. 所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶； 2. 与基线水平为参考，所有目标病灶最长径总和至少减少30%，称之为部分缓解（PR）; 3. 以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%称之为疾病进展（PD）; 4. 如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶，介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。 列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。   ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。   DCR（Disease control rate，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。   自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS）表示，OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚；劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS，mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。   同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，无进展生存期（PFS）是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果，研究所需的样本量较小；劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。 PFS获益一定能转化为OS获益么？ 不一定 临床上有多项重大临床研究，例如JO25567研究和NEJ026研究，在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益，但最终公布的OS数值都相差无几，且没有统计学意义。在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月，OS数据尚未成熟；但是在FLAURA研究中，奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月），HR=0.799（95% CI 0.641-0.997），疾病死亡风险降低20.1%，P=0.0462＜0.0496，差异有显著的统计学意义[3]。 由此看来，奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一（注：截至2021年07月15日）一个OS曝阳的EGFR-TKI。 到了中位PFS时间就一定耐药么？ 不一定 再举个例子：   奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月，这里的中位PFS是在临床试验中，有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了，但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”，实际到个人，差异很大，不到18.9个月就耐药，或者超过18.9个月很久都没耐药，都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中，奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药，在继续接受治疗。   参考文献 [1]. 2021 […]

文章来源：基因药物汇   相信对于各类癌症患者来说，“奥希替尼”这款第三代EGFR抑制剂的名字可以说是“如雷贯耳”，彻底地开创了一个非小细胞肺癌治疗的新时代。 这类药物最大的特点在于，不论是用于初治患者还是经治患者，都能发挥出远超于第一代药物的效果，大幅延长患者的生存期，同时使更多患者获益。 奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞是如此狡诈，仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变，如MET、HER2/3，以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变，成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。 目前，针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富，进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”，这些新药与新疗法，则将成为“后奥希替尼时代”的开创者，为患者打开全新的治疗局面。   新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”！ 使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变，是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）和HER2/3等。 目前，MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。   01 EGFR C797S抑制剂：第四代EGFR抑制剂，“国研”走上世界前列！ 目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。 目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。 除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。   02 MET抑制剂：多款新药问世，耐药、脑转移患者均可获益！ MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在，同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。 目前已经获批上市的MET抑制剂有两款，分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。 其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。 而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。 目前，MET抑制剂的研发项目非常丰富，针对各类MET突变亚型均有临床试验正在招募。发生了此类突变的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）详细咨询，匹配适合的临床试验项目。   03 EGFR-MET双抗：“双管齐下”、突破耐药困境 既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶？ 这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果，曾经在ASCO大会上公开，引起了广泛的重视。 该结果显示，在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中，整体缓解率达到了21%；在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。 目前，这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行，有需求的患者可以联系医学部（400-666-7998）了解详情。   04 HER3抑制剂：ADC“家族”又出“救命药”，疾病控制率超高 HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！ 研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗；患者的中位治疗线数为4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。 当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。   “奥希替尼+”：联合方案成克服耐药新突破口 新药虽好，但研发周期普遍比较长，从公开初步数据到正式获批很可能长达数年之久，难解患者“燃眉之急”。因此，研究者们提出了另一种思路：从“冷板凳”上发掘一些有潜力的“选手”、将现有药物组合应用，是否能够组成一支“奇兵”，克制耐药突变？   01 从癌细胞表面抗原突破：耐昔妥珠单抗“无视”耐药 耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。 但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。 其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！ 耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。   02 重归一二代：部分患者可从前代药物治疗中获益 因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。 […]

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！  

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。 术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升    辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。   随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。   ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。 ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益    ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。   ADAURA研究DFS结果   其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。 无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益     另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。   再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。   最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。 国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界”    2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。   此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。  从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择    目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。   以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。    专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家  吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 […]

文章来源：找药宝典   前言 奥希替尼，三代EGFR-靶向药物，随着医保的纳入，更多病友开始使用这个药物，药确实不错，就是不可避免的会耐药。其中奥希替尼一大常见耐药机制是T790M-C797S的顺式突变，目前针对该耐药机制还没有获批的治疗方案。民间很多人会使用布加替尼联合爱必妥，今天小编给大家推送一个真实案例，该患者在出现T790M-C797S顺式突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗治疗后进行奥希替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者整体生存达39个月！另外一大看点是该患者的基因突变谱：先是EGFR 19del,耐药后出现EGFR 19del、T790M共突变，耐药后出现C797S反式突变，耐药后出现C797S顺式突变，再耐药又出现C797S顺反式共同突变，让我们一起围观下这例患者的花式治疗方案！   患者基本病情 患者，女，52岁，2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊，PS评分为1。随后行纤维支气管镜检查，病理诊断，最终确诊为IV期（cTxNxM1）肺腺癌。 基因检测：通过ARMS-PCR检测为EGFR 19del 患者治疗经过 吉非替尼一线治疗：2017年6月份，因EGFR 19del，患者行吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR），至2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。 奥希替尼二线治疗：疾病进展后患者行血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。该患者随后于2018年2月改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估PR至2018年12月份，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。 1代+3代三线治疗:疾病进展后行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。于是患者行1代吉非替尼+3代奥希替尼治疗，使用1个多月后，右肺病变缩小和胸腔积液减少，仅观察到极少的副作用，如甲状旁腺和皮疹，整体疗效评估为PR，至2018年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M+C797S（顺式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。 奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月份患者行奥希替尼(80mg/QD)联合安罗替尼(12mg/QD)以及培美曲塞 (800mg)+顺铂（(30mg 1– 3day)）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也缓解了。经过两个疗程的联合治疗后，由于严重的胃肠道副作用，停用了顺铂。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR ，随后她接受了奥希替尼+安罗替尼的维持治疗，直到2020年5月疾病进展为止 。2020年6月份，患者再次行NGS检测，意外的是，发现EGFR 19del、T790M+C797S（顺式+反式共突变），其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式 (AF: 0.12%) 。  贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇五线治疗：从2020年6月开始，该患者接受了贝伐单抗+白蛋白紫杉醇的治疗。缓解了胸部不适和呼吸急促的症状，同时改善了患者的精神状态和食欲。然而，在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而终止了治疗。患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。  病情讨论 01 奥希替尼一线和二线使用，耐药机制不一样 最初奥希替尼进入大家视野，是作为二线使用，即EGFR经典突变的肺癌患者，使用1代或者2代EGFR-TKI之后，所以常见的耐药机制主要有两大类：C797S突变（15%），MET扩增（11%），这里提到的C797S突变主要是与T790M的共突变，且85%左右都是T790M/C797S顺式突变，少部分为T790M/C797S的反式突变。正如文中患者，刚确诊时发现EGFR 19del,二线使用奥希替尼10个月后，疾病进展，基因检测发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变）。 基于FLAURA研究，奥希替尼被国内外的很多临床指南推荐为一线治疗，当然也把脱不了耐药的宿命，但一线使用奥希替尼的耐药中虽然也是出现C797S，但为单发突变。目前针对 C797S单突变可用一代靶向药物克服，三代序贯一代。   所谓的反式突变、顺式突变及单发突变，如下： T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，C797S突变也是EGFR 20外显子中的一个点突变，它们都在EGFR 20外显子上，二者之间仅间隔了21个碱基。 C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上； […]

文章来源：基因药物汇 抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。  即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。  

文章来源：与爱共舞订阅号   文·许柯 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙，曾用名：艾氟替尼）已获批上市，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼，在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼（商品名：泰瑞沙）和国产的阿美替尼（商品名：阿美乐）。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别，以便于大家做出选择。 都说结构决定性质，在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式： 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么？伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰，针对苯环上的甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说，伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少，阿美替尼通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，同时更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 当然，结构设计的改变还只是停留在实验室阶段，真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面，奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉，二线使用奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过10个月，与化疗相比，疾病风险下降70%；一线使用中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为：ORR为68.4%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息，阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点，具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布，我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些，这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中，艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效，纳入 116 例患者（40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例，160 mg/d 组 50 例，240 mg/d 组 15 例），Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。 […]

号外！号外！肺癌药物医保新政策正式落地了！新医保正式实施！ 时间回溯到2020年12月，根据国家医保局发布的信息，162个独家品种进入2020年医保谈判（目录内24个），119个药品通过谈判，进入医保目录，谈成率达到73.46%，谈判成功的药品平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。新的医保目录于2021年3月1日正式实施！ 在中国，肺癌的发病率和死亡率双双名列第一，肺癌药物在肿瘤治疗领域具有举足轻重的地位。本次医保目录更新，共有9种肺癌药物被纳入医保。 01 平均价格降幅达6成，多款肺癌药物纳入医保 按照国家医保局的要求，各省（区、市）药品集中采购机构要将谈判药品按支付标准在省级药品集中采购平台上公开挂网。医保经办部门要及时更新信息系统，确保3月1日起开始执行。 据小编了解，截止3月1日，31个省份已公布并确定2020版医保目录执行时间为2021年3月1日，分别是北京、河北、山西、陕西、甘肃、青海、重庆、四川、浙江、山东、广东、海南、湖南、江苏、内蒙古、宁夏、广西、天津、云南、湖北、西藏、上海、福建、黑龙江、吉林、辽宁、新疆、贵州、江西、河南、安徽。也就是说，从3月1日起，这31个省份的肺癌病友可以享受新的医保价格了。 与2020年药品价格相比，2021年医保谈判药品价格降低了约6成。尤其是首次进入医保目录的抗癌药，降价幅度更大。 对广大肺癌病友来说，家庭负担得到了大幅度减轻，解决了老百姓最关切的现实问题。 本次谈判进入医保目录的9种肺癌药物具体如表1所示。 1、卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗，商品名“艾瑞卡”，2020年6月，卡瑞利珠单抗在国内获批用于联合培美曲塞、卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 经过此次医保谈判之后，卡瑞利珠单抗正式列入医保，其医保支付范围为： 联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2、奥希替尼 奥希替尼，商品名“泰瑞沙”，2019年8月，奥希替尼一线治疗在国内获批，用于存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。 奥希替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，经过此次医保谈判之后，奥希替尼一线治疗也正式列入医保，其医保支付范围为： EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗； 既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。 2017年奥希替尼在中国上市时，每盒（80 mg*30粒）单价为51300元。2020年医保谈判前，奥希替尼以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，每盒价格为15300元，降幅高达70%。 2020年医保谈判以后，奥希替尼一线适应症进入医保，报销范围从已纳入医保的二线治疗扩大到一线，所有使用奥希替尼的患者都能享受到医保价，即由医保前的15300元（80 mg*30粒）每盒，降至每盒价格为5580元，降幅63.5%。 更欣喜的是，据多位奥希替尼一线治疗病友反馈，他们已经开始享受医保价格。按70%的报销比例核算，奥希替尼治疗平均月治疗自付费用为1674元，年治疗费用仅需自费20088元，是目前最便宜的EGFR突变三代肺癌靶向药。 着实帮肺癌患者减轻了很大的经济负担，可以说无论从疗效还是治疗费用上，奥希替尼都是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择。 研究表明，奥希替尼单药一线治疗中位总生存期（OS）超过了3年，达到38.6个月，多个权威临床实践指南均强烈推荐奥希替尼作为一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的首选药物。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销，对这部分患者来说无疑是一大好消息。 3、塞瑞替尼 赛瑞替尼，商品名“赞可达”， 2020年5月，塞瑞替尼在国内获批ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 塞瑞替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录，支付标准为198元/150mg粒。 经过此次医保谈判之后，赛瑞替尼正式列入医保，其医保支付范围为：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 以往患者二线使用赛瑞替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。以后，一线使用赛瑞替尼的患者也可以进行医保报销。 4、阿美替尼 阿美替尼，商品名“阿美乐”，为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药，其于2020年3月在国内获批EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 经过此次医保谈判之后，阿美替尼二线治疗正式列入医保，其医保支付范围为：既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，医保后价格降至3520元/盒，月治疗费用为10560元（3盒/月），按70%的报销比例核算，医保报销后阿美替尼二线治疗月治疗自费金额为7392元。 5、安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物，它于2018年5月在国内获批，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，2019年8月又获批小细胞肺癌的三线治疗。 经过此次医保谈判之后，安罗替尼正式列入医保，其医保支付范围为：既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。 新的支付标准为：306.88元/12mg粒，266.90元/10mg粒和224.99元/8mg粒。相比医保谈判前的支付标准，降幅达36.99%。 注：以上费用按照推荐剂量、不含赠药且报销比例为70%估算。各地和个人的实际情况可能存在差异，具体以实际支付情况为准。 02 新医保，新希望 相比以往，2020版医保目录的惠民政策更加凸显：一方面降价的幅度再突破50%以上，抗癌药物价格再创历史新低，平均价格降幅达50.64%，累计为患者减负280亿。 另一方面适应症的广度也不断拓展，以肺癌为例，多款肺癌药物扩大了进入医保报销的适应症，从二线、三线扩大到一线，更多的病友能享受到医保的福利，减轻罹患肺癌所承受的沉重家庭经济负担。 2021年医保新政策实施后，肺癌药物价格的调整以及国家医保的准入大幅提升了药物的可及性，为生存期延长的患者与患者家庭减轻了经济压力，也减少了患者因经济负担能力而不得不放弃或贻误药物治疗的可能。类似奥希替尼这类创新药物的逐渐普及，使患者对治疗具有更好的依从性，生存期显著延长，给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。 在全民医保时代，医生与患者将能选择更好的优选靶向药。  

2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，创造了单药史上最长的无进展生存期。 算算时间，奥希替尼在中国上市已经超过3年了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？ 事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。到目前为止，我们仍未有一个确切的方案来应对肺癌患者奥希替尼的耐药。 今年，外文期刊发布了一项国内的奥希替尼耐药治疗案例，在不用化疗的情况下，通过PD-1单抗+口服抗血管药物成功控制住严重恶化的病情，为EGFR突变耐药患者的临床诊疗提供新思路。 Annals of PalliativeMedicine发布文章   01 患者为EGFR突变非小细胞肺癌患者，吉非替尼治疗25个月 本次案例中，患者为76岁的女性，于2015年7月时发现肺部存在病灶。经PET-CT检查，被确诊为晚期NSCLC伴有多发肝结节。随后的穿刺活检中，患者被确诊为EGFR 21外显子L858R突变肺腺癌。   2015年8月，患者接受第一代EGFR靶向药物吉非替尼治疗。疗效不错，1个月后患者的治疗评估就达到部分缓解，其中肺部病灶稳定，肝脏病灶大幅缩小。患者一线治疗的持续缓解状态持续至2017年8月，无进展生存期（PFS）长达25个月。   2015年7月，患者在初始治疗前的PET-CT结果 02 吉非替尼耐药后，换用奥希替尼   2017年8月，在持续缓解了25个月后，患者的病情复发了。PET-CT显示左上肺叶出现了肿瘤复发，同时肝脏病灶再次增大至2.5cm。   2017年9月，患者再次接受肝脏病灶活检，确诊为腺癌转移，基因检测发现EGFR L858R突变合并T790M突变阳性。   因此，患者接受了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。同样是1个月后，患者的病情出现了大幅缓解，肺部病灶略有缩小，肝脏两个病灶大幅缩小。使用奥希替尼后，患者同样创造了较长的缓解时间，无进展生存期达到了23个月。 03 事态急转直下，奥希替尼耐药，PD-1联合抗血管靶向药逆转困境 幸福的“和平期”很快过去，2019年8月，患者再次出现了咳嗽、呼吸困难等情况，身体情况也出现了严重的恶化。这时，医患们才意识到：奥希替尼可能耐药了。   经过胸部CT检查，结果显示双肺的肺癌病灶明显进展，好在肝脏病灶无明显变化。   由于患者身体状态，这一次的基因检测考虑选择了血液基因检测。经血浆二代测序（NGS）检查发现患者存在7个基因突变，包括KRAS G12S、METD1028Y等突变，但都对靶向治疗没有明确的指导意义，靶向治疗的道路似乎已经断了。   下一步治疗如何进行？怎样克服奥希替尼耐药的问题？这是目前肺癌医疗领域的一个难题。   最终，患者考虑尝试接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（200mg，两周一次）联合阿帕替尼的治疗（125mg/天），4周为一个周期。   表1.奥希替尼耐药时的血浆NGS检测结果 同样是一个月后，奇迹发生了： 经过CT检查发现，患者双肺病灶和坏死显著缩小，肝脏病灶评估稳定。治疗有效体现在了患者的身体情况上，呼吸情况出现明显好转，身体状况大幅回升。截至2020年3月，患者的肺部病灶仍持续缓解，生活质量良好，并且未发现治疗相关副反应。 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的治疗后结果：A和B分别为肺部病灶治疗前后对比 过去，我们对奥希替尼耐药后的治疗策略提出过一些方案，详情可参考： ○ 第4代EGFR靶向药“呼之欲出”? BLU-945完美逆转耐药难题 ○ EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 而今天的病例文章分享中，我们又看到了奥希替尼耐药后的一种全新的选择：免疫治疗联合血管抑制剂。 事实上，这个治疗方案已经有过类似的研究，咚咚曾经报道过免疫治疗联合血管抑制剂联合化疗对肝转移的肺癌患者进行治疗的相关数据，详见：突破肝转移“疗效荒漠”难题! 免疫治疗+血管抑制剂创造神奇疗效, 死亡风险降低近50%！。虽然未采用相同的药物，但免疫治疗+血管抑制剂这个组合确实创造了优异表现。 希望本篇分享能为各位患者带来奥希替尼耐药后的治疗思路，也希望免疫治疗能创造更多治疗奇迹，帮助我们尽快攻克肿瘤。 […]

除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

2020年12月28日，2020年国家医保局新医保目录出来了！最新医保目录将于3月1日正式实施。   本次医保目录调整，共对162种药品进行了谈判，119种谈判成功，谈判成功率为73.46%。谈判成功的药品平均降价50.64%。   通过本次目录调整，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》内药品总数为2800种，其中西药1426种，中成药1374种。目录内中药饮片未作调整，仍为892种。   今年的医保谈判，重中之重毫无疑问是多款抗癌药物是否纳入医保的悬念。   2019-2020年，多款重磅抗癌药物在中国上市，包含众多国产PD-1及肺癌、肝癌等癌症的重磅靶向药物。今天谜底揭晓：本次医保谈判中，进入医保目录的抗癌药物共有以下14种：   这些患者最关心的抗癌药进医保了！ 重点来了：本次医保目录更新，全部国产PD-1抑制剂都成功列入医保！而进口PD-1则全军覆没；仑伐替尼、奥希替尼、尼拉帕利及骨靶向药物地舒单抗等4款重磅药物成功入选！此外，紫杉醇、奥沙利铂等化疗药物及更多抗癌药物纳入医保范围，也将为更多类型的癌症患者带来希望。   耗时近4个月，承载了众多期望的2020医保谈判，在抗癌药物领域取得了完美的成功。当“神药天价”成了“神药平价”，我们期待更多患者能迎来治愈的希望。 1 免疫篇 国内PD-1入医保全面降价! 免疫药物价格平民化。   早前，据路透社就有报道，卡瑞利珠单抗，特瑞普利单抗，替雷利珠单抗的医保谈判价格分别是4万/年，3万/年和3.7万/年。 可以说，在全国集采的浪潮下，今年的PD-1抑制剂的报价，一再穿破地板价，迎来了全面巨幅降价。从这次结果的公布来看，所有国产PD-1的价格达到了空前降幅！ 加上去年进入医保的达伯舒，国内免疫治疗迎来全面开花的格局，这样平民化的PD-1抑制剂价格不仅是全民期盼的结果，也反映了我们国家医保对咱普通老百姓有切实的，强有力的支撑的实力。 值得一提的是，卡瑞利珠单抗覆盖的4个癌种适应症全被纳入本次医保目录：复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，晚期肝细胞癌，晚期非小细胞肺癌，晚期食管鳞癌。 当然，具体的报销后价格，还可能因各地政策的报销范围有关，最终实际的报销价格会有一些波动。但无论如何，2021年PD-1抑制剂价格迎来全面大降幅是毋庸置疑的。 2 靶向篇 ① 千呼万唤始出来：仑伐替尼进医保 这是一个值得所有肝癌患者欢呼雀跃地喜讯，仑伐替尼终于在广大患者的呼声中成功纳入医保。 仑伐替尼是一款多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1,2,3、FGFR-1,2,3,4、PDGFR、RET和KIT。在国内已获批了肝癌和甲状腺癌两个适应症。仑伐替尼在国内上市是基于REFLECT 研究的成功，在中国患者HBV相关肝癌的亚组中，仑伐替尼组比索拉非尼组的中位总生存期（mOS）延长了 5 个月（14.9 个月 vs 9.9个月）。 尽管仑伐替尼在疗效方面表现优异，但对于大多数患者来说，药品的价格也是一道难以逃避的大难题。 去年仑伐替尼也成功纳入了医保谈判名单，然而最终没能谈判成功。今年再次出现在谈判名单上的仑伐替尼，终于在全员的共同努力下，成功进入医保。 国内肝癌患者终于可以卸下部分经济负担了，除了感谢国家医保，还得感谢一直在翘首以盼的所有患者，你们的努力等待，终于有了回应。 ② 奥希替尼跃升一线治疗，再度纳入医保 奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物，大大的延长了肺癌患者的生存期，进一步改变了肺癌的靶向药治疗格局。奥希替尼刚进入国内时的价格是53000元/盒，可以说是相当高的价位了。好在2018年10月，奥希替尼二线治疗T790M阳性晚期NSCLC的适应症在医保谈判后，成功纳入了国家医保，医保后价格降到了15300元/盒。 今年医保再次谈判，从二线跃升到了一线使用的奥希替尼，再次获得国家医保局的青睐，成功列入医保目录。 ③ 尼拉帕利卵巢癌二线治疗 关于尼拉帕利这款PARP抑制剂药物，咚咚一直有在报道，这款妇科肿瘤界的新秀，在今年获得了不少喝彩。 对于晚期卵巢癌患者而言，耐药复发是临床上非常棘手的难题，随着PARP抑制剂尼拉帕利对耐药复发性卵巢癌治疗的成功，患者们看到了新的治疗希望。 今年的医保谈判，尼拉帕利铂敏感复发卵巢癌维持治疗成功列入医保，这无疑是广大卵巢癌患者最值得高兴的消息。 ④ 骨靶向药地舒单抗首次纳入医保 对于癌症患者而言，茶饭不香，夜不能寐，双手插满针头，药不离口……这些似乎是他们的家常便饭。 而在这些癌症患者的常规经历中，还有一大部分患者正因癌症转移到骨骼上，而承受着巨大的身心折磨。那种深入骨髓的疼痛，只有正在经受的患者本人才能够体会；而骨转移带来的一系列骨相关事件又极大的影响了患者的治愈可能性。 这次地舒单抗被纳入国家医保，无疑是国内全体患者的巨大福音。 下一步，就是安心过个好年，迎接我们的又是一个美好的明天。 封面图来源：摄图网

EGFR 20 外显子插入突变的治疗