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神奇的“合体”药:IMMU-132治疗多种难治癌症数据惊人!

神奇的“合体”药:IMMU-132治疗多种难治癌症数据惊人!

装上瞄准镜的抗癌新药

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HER2传奇:死磕二十年,他们终于改变了乳腺癌治疗的历史

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总有人能改变潮水的方向

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HER2 阳性乳腺癌 | 靶向治疗 4 大进展别错过

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最新最实用的临床指导

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大国重器,实至名归:新药吡咯替尼开售,疗效大幅领先,惊艳世界

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从这一刻起,乳腺癌患者将进入一个全新的“治愈时代”

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肺癌八大基因耐药后应对方案,一目了然!

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耐药不可避免,应对方案必须要有

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最新乳腺癌靶向药汇总,国内已上市有哪些?

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乳腺癌的靶向药有哪些,又该如何选择?

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案例:阿法替尼治疗HER2基因扩增的肺腺癌

案例:阿法替尼治疗HER2基因扩增的肺腺癌

其他存在这类突变的病人可以参考一下本文案例

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中国抗癌里程碑:新药吡咯替尼惊艳上市,疗效全面领先,登顶世界舞台

中国抗癌里程碑:新药吡咯替尼惊艳上市,疗效全面领先,登顶世界舞台

吡咯替尼的问世,是中国自主制药企业研发实力的体现。

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85岁得癌就该放弃?T-DM1显神效

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T-DM1针对HER2阳性患者,客观有效

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治疗乳腺癌,靶向新药临床结果喜人

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tucatinib此前被FDA授予孤儿药资格,用于治疗脑转移的乳腺癌患者

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乳腺癌新药专场——三阴乳腺癌又有新药

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ASCO乳腺癌新药数据发布

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ASCO新药快讯丨两个精准抗癌新药,有效率超过80%!

ASCO新药快讯丨两个精准抗癌新药,有效率超过80%!

6月1号到5号,美国芝加哥,一年一度的美国临床肿瘤学会议(简称ASCO)开始了。这是全球最重要的肿瘤学会议,各大制药公司和临床医生在这里“华山论剑”,畅谈肿瘤治疗的新进展。 可以认为,ASCO公布的临床数据,基本代表了这一年肿瘤治疗的最新进展。 今天,我们先来介绍两个重磅抗癌药——LOXO292和DS8201。它俩都还还没有正式的名字,只有代号,却已在全世界刷屏。   LOXO292:RET基因终结者,有效率77%   对癌症患者来说,理想的抗癌药具备两个特点:有效率高,副作用小,LOXO292全部符合。 先来看看有效率,高达77%,疾病控制率100%。 下面这张图中:每个柱子代表一位患者,一共36位患者,包括27位非小细胞肺癌(蓝色)、7位甲状腺癌(红色)和2位胰腺癌(黄色),都有RET基因融合;柱子向下代表肿瘤缩小,可以看到除了第一根柱子,其余35根都是朝下的,代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。 下面是LXOX292有效率的统计结果:在78位RET基因融合的患者中,有效率是77%;在22位RET基因突变的患者中,有效率也高达45%。 再来看看副作用。 下面是82位患者的副作用统计结果:几乎所有的副作用都是1-2级,基本不太需要药物处理,唯一的三级副作用是呼吸困难,发生的比例只有1%,非常的安全。 最后,来看一位患者的治疗实例。 52岁的肺癌患者,化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合,使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小,看红色箭头标注的位置。 LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马,是由著名的LOXO Onco公司开发,看到如此惊艳的临床数据,LOXO292上市指日可待。顺便说一下,LOXO还有一款靶向-LOXO101,针对NTRK融合的17种肿瘤,有效率高达75%,已经提交了上市申请,应该很快获批。 权威发布:全新抗癌药Larotrectinib即将上市,针对17种肿瘤,有效率75%!   DS8201:86.3%的患者肿瘤都有缩小   DS8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物,简称ADC。它有两部分组成:第一部分是针对HER2靶点的抗体,可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞,然后精准的给肿瘤细胞下毒,毒死它们。 2017年9月,美国FDA授予DS8201突破性药物地位,针对的是多种HER2靶向药都耐药的乳腺癌患者。 在今年的ASCO年会上,DS8201更新了临床数据:针对HER2高表达/低表达的乳腺癌、HER2阳性的胃癌、非小细胞肺癌和肠癌,86.3%患者的肿瘤细胞都有缩小。具体数据如下:   咚咚提醒   1:LOXO29目前没有上市,只是在临床阶段,只有通过去国外参加临床试验才能用到。据了解,在非小肺癌里面,大约1%-2%的患者有RET基因融合,在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变,在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。所以,做过多基因检测的患者,看看是否有这个RET基因突变或者融合。详情参考:在生命的重要关口,你会做何选择? 2:DS-8201也没有上市,同样也得去国外才能参加临床试验。   参考资料: [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html [2] ASCO PPT

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标准治疗时间有望缩短一半到六个月,副作用也减少一半!

标准治疗时间有望缩短一半到六个月,副作用也减少一半!

2005年,当第一个HER2(人表皮生长因子受体2)靶向药物——曲妥珠单抗(赫赛汀,Genentech / Roche)获得批准时,它带来了HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗变革。 当前赫赛汀的标准治疗是HER2阳性早期乳腺癌手术以后用作辅助治疗,用满1年。更早些时候,赫赛汀的标准治疗方案甚至长达2年。肿瘤学界经过一系列临床试验研究将曾经的2年标准治疗时间缩短为目前的1年标准治疗时间。 现在,最新的临床试验表明,6个月的赫赛汀治疗与1年的赫赛汀治疗具有相似的疗效,而且降低一半的心脏毒性发生率,大大降低治疗成本! 英国剑桥大学领衔的这项临床试验在4088名女性HER2阳性乳腺癌患者中进行。这项随机的3期非劣效性临床试验对比了6个月赫赛汀治疗和12个月赫赛汀治疗: 在4年的无病生存率方面,6个月治疗组的89.4% VS. 12个月治疗组的89.8%。 同时,副作用方面,6个月治疗组只有4%的患者由于心脏毒性而停止赫赛汀治疗,12个月治疗组中则为8%,副作用发生率少了一半。 详细数据将会在今年的ASCO大会上展出。 不过,无论是6个月组还是12个月组,赫赛汀治疗的中位总生存期还没有达到,所以剑桥大学的首席研究者Earl教授、ASCO的主席以及ASCO的首席医疗官都对此治疗更改持谨慎态度。以上专家均表示,目前还需要等待更成熟的数据产生以后,才能够确定是否将HER2阳性早期乳腺癌术后赫赛汀治疗的时间从目前的使用1年的标准调整为使用6个月的标准。 即使目前看来,6个月组对于降低心脏毒性的获益已经非常显而易见,而且4年无病生存率结果接近,对于肿瘤治疗的最终决策来说,疗效(即总生存期)依然应该占为主导。   参考资料: https://meetinglibrary.asco.org/record/160257/abstract Zosia Chustecka. Trastuzumab for 6 Months Instead of 1 Year? – Medscape

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来那替尼:同基因不同突变,一网打尽

来那替尼:同基因不同突变,一网打尽

  美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的David M. Hyman教授,近期又公布了一项“篮子试验“的结果:来那替尼,用于治疗HER2或者HER3突变的各类实体瘤。这一结果,发表在上周的《Nature》杂志上,引起业内广泛的关注。 所谓“篮子试验”,咚咚肿瘤科已经科普过多次,这类临床研究突破癌种的限制,根据某个分子标志物(比如蛋白表达、基因突变等)来选择病人,使用针对性的抗癌治疗。 截至目前,最成功的“篮子试验”当属默沙东公司发起的PD-1抗体K药用于治疗MSI-H的实体瘤,入组了十几种不同癌症,只要MSI-H就入组,一共不到100例患者,结果有效率高达50%左右,起效的患者,疗效非常持久。也正是这样一份数据,为K药赢得了美国FDA史无前例的跨癌种的批文:批准K药用于其他治疗失败的MSI-H的所有实体瘤患者,不论成人还是儿童。详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤 Hyman教授这一次选择的靶点是HER2或HER3基因的突变,但不包括HER2基因的扩增。HER2基因的扩增,在乳腺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤中常见,目前已经有众多证据显示赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等药物,单独使用或者联合化疗,可以起到很好的疗效。但是,除了HER2基因的扩增外,HER2基因还有众多其他突变:点突变、重排、缺失、插入等,HER3基因和HER2基因是“亲兄弟“,也有各种各样的突变类型。HER2基因除基因扩增外的其他突变,在各种癌症中的发生率在1%-5%之间;而HER3突变,在各种癌症中的发生率在1%左右。由于发生率相对并不高,而且亚型众多,体外试验提示有一些突变可能与癌症有关,有些突变与癌症无关,有些突变意义未明——相对小众,而又复杂的情形,让不少药厂望而却步,因此一直以来都没有正经的临床试验来探索这些突变确切的临床意义。 这一次,Hyman教授第一个吃螃蟹,入组了141名HER2或HER3突变的各种各样的癌症患者(125名HER2突变的患者,16名HER3突变的患者),均为晚期其他治疗失败的难治性患者,接受全HER基因抑制剂,来那替尼,单药治疗。125名HER2突变的患者,包括了31种不同类型的突变;16名HER3突变的患者,包括了11种不同类型的突变。141名入组的志愿者,包括21种不同的癌症,除了乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌等高发肿瘤,也包括胆道系统肿瘤、小肠癌、唾液腺癌、外阴癌等少见癌症。 结果显示:来那替尼在HER2突变的乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中,均有明显的疗效,均有患者肿瘤缩小超过30%,甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。其中,来那替尼治疗HER2突变的乳腺癌,有效率为32%。 此外,多种形式的突变,均见到了客观有效的结果,比如HER2基因第310位点突变,第755位点突变,第777位点突变,第778到780位重复突变,第772位到775位重复突变,第869位点突变,第20号外显子插入突变等。下图总结在各种癌症中,不同类型的突变,所对应的有效率:   参考文献: [1]HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers.NATURE.2018

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基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

  1月10日,JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。 20‍14年4月1日至2016年11月1日,35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测,并接受了相应的靶向治疗,其中230例患者纳入了本次疗效分析。 230例患者的中位年龄为62岁,其中男性51%,大部分患者既往接受过治疗,中位治疗周期为2.5个,病种类型以非小细胞肺癌(54例)和结肠癌居多(42例)。 检测发现HER2变异的患者151例(66%),BRAF突变的患者49例(21%),Hedgehog通路活化的患者21例(9%),EGFR突变的患者9例(4%)。151例HER2变异的患者中,114例为HER2扩增或过表达(其中12例同时检测到HER2突变),36例为HER2活化突变,另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者,26例为BRAF V600E突变,其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者,PTCH1突变的患者18例,SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。 中位随访时间为9.7个月‍,52例(23%)患者取得客观缓解,其中4例为完全缓解(CR),48例为部分缓解(PR);另外还有26例患者疗效评价为稳定(SD)。 26例BRAF V600E突变‍的患者,12例取得客观缓解(2例CR,10例PR),客观有效率为(ORR)46%;23例非BRAF V600E突变的患者中,仅1例取得了部分缓解(客观有效率为4%,变异类型为CUX1-BRAF融合),其他未见疗效的变异类型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,内含子9重排,内含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此,后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。 114例HER2扩增/过表达的患者,其中30例患者观察到客观缓解(2例完全缓解,28例部分缓解),客观有效率为26%;36例HER2突变患者,其中4例患者取得部分缓解,客观有效率为11%。 21例Hedgehog通路活化的患者,其中3例患者取得部分缓解,客观有效率为14.3%。 ‍ 9例EGFR突变的患者,其中1例取得部分缓解,客观有效率为11.1%。 从上面可以看到,BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现,在BRAF V600E突变的队列中,最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌,共14例患者,其‍中6例患者取得客观缓解(1例完全缓解,5例部分缓解;客观有效率为43%),中位缓解时间达到5个月。在2017年,非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择,维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。 另外,在HER2突变队列中,最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌,共14例,其中13例是腺癌,1例是腺鳞癌,抗HER2治疗后,3例取得部分缓解(21%)。在HER扩增/过表达队列中,最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌,共37例,这些患者既往接受过中位4线治疗,然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例(38%)。 3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者,1例为原发灶不明,1例为皮肤鳞癌,1例为唾液腺癌,且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者,仅1例尿道腺癌取得部分缓解。 所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不考虑原发肿瘤部位,进行针对性的靶向治疗,这和中医所说的“异病同治”有相似之处。 MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究,研究主要评估四个靶点,并给予相应的靶向药物进行治疗,具体方案为:HER2(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗),BRAF(维罗非尼),Hedgehog(vismodegib,由Genentech生产,已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌)和EGFR(厄洛替尼)。 从本次公布的数据来看,所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效,覆盖了14种不同类型的肿瘤(结直肠癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱癌,尿道癌,子宫癌,胆道癌,胰腺癌,唾液腺癌,甲状腺癌,喉癌,皮肤癌和原发灶不明癌),而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者,后续的研究结果也会陆续公布。 ‍ 研究设计如下图: 需要注意的是,在本研究中,除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外,其他靶点的检测均采用NGS(二代测序)。而且,本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测,其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。 “篮子试验”结果的公布,让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望,尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种,可以尝试通过NGS,找到变异基因,进而找到合适的靶向药物进行治疗。   参考文献: [1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted […]

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三重靶向药联合:肿瘤临床缓解率97%

三重靶向药联合:肿瘤临床缓解率97%

  靶向治疗的精髓,就是要找对靶点,狠狠出击。因为肿瘤是一个非常复杂而且充满异质性的疾病,因此针对某个单一靶点的靶向药耐药的问题一直存在。为了提高疗效,为了克服耐药,为了延长生存期,靶向不同靶点的多个靶向药的联合使用,是近年的一大抗癌新趋势,比如我们之前的文章《双靶向,连环杀:肿瘤消失3年》。 今天介绍一种“丧心病狂”的联合方案,用于雌激素受体ER阳性、HER2基因扩增阳性的乳腺癌患者的术前治疗。HER2扩增的患者,对应的靶向药是HER2的单抗,比如赫赛汀、帕妥珠单抗等,既然是丧心病狂的方案,那就两个药都包含上;ER阳性,对应的靶向药是内分泌治疗药物,这个方案里选择是顶配的氟维司群。此外,最近几年的基础研究和大规模临床试验均提示,在ER阳性的患者中,加上细胞周期调控相关的抑制剂,尤其是CDK4/6抑制剂,比如已经上市的帕博西林等,可以大幅度提高有效率和生存期。因此,这个组合方案里还加入了帕博西林——就这样,一个丧心病狂的三重靶向药联合,4药方案就出炉了:赫赛汀+帕妥珠单抗+氟维司群+帕博西林。权且不说,这个方案疗效如何,但是这个方案的价格实在是令人侧目,根据目前的市场价格估算,这个方案一个月估计要15-20万……太不把人民币当钱了…… 如此豪华的方案,疗效几何?35位局部晚期的ER阳性、HER2扩增阳性的患者接受了治疗,其中30位患者疗效可评估。治疗2周后,癌细胞的增殖指数Ki67,从平均31.9%下降到了4.3%,下降了7倍! 治疗后,临床有效率为97%,其中50%的患者从影像学等临床手段上判断肿瘤完全消失,47%的患者大部分消失,另外3%的患者肿瘤稳定——也就是说,这个土豪方案的有效率为97%,疾病控制率为100%!手术后,对这批患者接受治疗后的肿瘤组织进行详尽的病理学检查,发现其中27%的患者,即使在显微镜下也无法找到活跃的癌细胞,病理学完全缓解率达到了27%。 4个药物,联合一起用的副作用主要表现是:中性粒细胞减少(帕博西林所导致)、腹泻、粘膜炎、肝酶升高、超敏反应等。上述副作用,最高是3级不良反应,未出现4级不良反应。毕竟4个药物都是靶向药,相对而言,副作用还是可控的。中性粒细胞减少,打升白针即可;而腹泻,主要靠易蒙停等止泻和调节菌群的药物来处理,一般都可以缓解——但是,一个月十几万的开支,谁来缓解!   参考文献: [1]Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.

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抗癌“神药”帕妥珠申请在中国上市

抗癌“神药”帕妥珠申请在中国上市

  昨日,罗氏公司宣布重磅消息:靶向HER2扩增的另一个重磅靶向药(第一个是曲妥珠单抗,商品名赫赛汀,已经在国内上市多年,并且去年进入中国医保范围)帕妥珠单抗,已经向中国食品药品监督管理局(CFDA)提交了上市申请,并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗(Pertuzumab),最早于2012年6月,在美国上市,目前已经成为HER2‍扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择(术前新辅助可以用,术后辅助治疗可以用,晚期治疗也可以用)。帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗,相比于赫赛汀联合化疗,可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多,终于在国内提交了上市申请,如果一切顺利,或许有望在2018年结束之前,与国内的患者朋友见面;今天,咚咚肿瘤科简单科普一下这个药物。   晚期肿瘤一线用:中位总生存期延长15.7个月   从2008年2月到2010年7月,累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者,1:1分组,402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗,406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中期分析以后,帕妥珠组生存期明显延长,药物即在美国上市,随后该临床试验允许对照组的患者自愿交叉到帕妥珠组。最终有11.8%的对照组患者,交叉到了实验组,接受了帕妥珠单抗治疗。到2014年2月,中位随访了50个月。两组疗效和副作用数据,发表于NEJM上。 中位总生存期,帕妥珠组是56.5个月,而对照组只有40.8个月,相差15.7个月——晚期乳腺癌,一个药物的加入,让总生存期平均延长了1年多,堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率,分别是94.4% vs89.0%、80.5%vs 69.7%、68.2%vs54.3%、57.6%vs45.4%——到第4年的时候,两组的生存率就已经差除了十个百分点,此后差距还在越来越大。   局部晚期肿瘤术前用:病理完全缓解率提高1.6倍   417名局部晚期HER2扩增阳性患者,按照1:1:1:1分组,分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛,赫赛汀+多西他赛,帕妥珠+赫赛汀,帕妥珠+多西他赛新辅助化疗,4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后,如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞,则提示为病理学完全缓解。 4组病理学完全缓解的比例分别为:45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%——相比于标准的赫赛汀联合化疗,帕妥珠单抗的加入,病理学完全缓解率提高了1.6倍;4组5年无疾病进展生存率分别为:86%、81%、73%、73%——相比于赫赛汀联合化疗,帕妥珠提高了5年无疾病进展生存率5个百分点。   早期肿瘤术后用:明显降低疾病复发转移率   一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验,1:1分组,2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗,2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。 结果显示,帕妥珠单抗的加入,将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高(93.2%提高到了94.1%),尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中(从90.2%提高到了92.0%);而且随着时间推移,两组的差异还在逐步扩大。   因此,不管是早期、局部晚期还是晚期HER2扩增阳性的乳腺癌,帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗,都是明显优于赫赛汀+化疗的更合适的方案。   参考文献: [1]Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 February 19; 372(8): 724–734 [2]Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, […]

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同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

有时候,一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变;尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友,这种情况非常常见。比如,同时有EGFR突变和HER2扩增,同时有ALK重排和BRAF突变,同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么,这种情况下,或许把针对这些靶点的靶向药联合使用,效果会更好一些。道理很简单,这座土匪窝,有两三个带头的匪首,那应该想办法,把这两三个带头大哥一起干掉;否则,只干掉其中一个,其他的人又顶上来,继续为非作歹。 此外,针对同一个驱动基因突变,有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意:靶向EGFR突变的靶向药,第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠,但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的,只是不同厂家生产的类似药物,这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药,有两大类:一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体,作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分,常用的有赫赛汀(曲妥珠单抗)、帕妥珠单抗等;另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂,作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分,常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点,同一个驱动基因,有两类靶向药,那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用,或许也能提高疗效。 近期,JCO杂志发布了一项有趣的临床试验,同时检验了上述两个理论,得出了不错的试验结果。这个临床试验,招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌,对应的“靶向药“,其实就是内分泌治疗,比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦,统称芳香化酶抑制剂(AI)。而对付HER2扩增的靶向药,上文已经提及,有大分子单抗,有小分子抑制剂。 因此,这个临床试验,把病人分成3组:赫赛汀+拉帕替尼+AI,赫赛汀+AI,拉帕替尼+AI。355名患者入组,第一组120人,第二组117人,第三组118人。结果显示:相比于第二组,第一组的无疾病进展生存时间明显延长(11.0个月 vs 5.7个月,几乎翻倍),疾病进展风险下降了38%!第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外,有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组,就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗,三者强强联合! 第一组联合方案主要的副作用是:腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎;绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献: [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824

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2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

  2017年,中国食品药品监督管理局(CFDA)的表现可圈可点:改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说,2017年,CFDA一口气批准了5个抗癌新药,刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评,以飨读者。 2017年2月,CFDA批准培唑帕尼(商品名维全特,习用名帕唑帕尼)在中国上市,用于晚期肾癌的一线治疗。事实上,培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌,在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此,该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中,传递了正能量。当然,对于晚期肾癌而言,目前最强大的治疗方案,应该是PD-1抑制剂联合治疗(联合一个靶向药,或者联合CTLA-4抗体)。 2017年2月,CFDA批准阿法替尼(商品名吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月,CFDA批准维莫非尼(商品名佐博伏,习用名维罗菲尼、威罗非尼)在中国上市,用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者,携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼,之二就是达拉菲尼+曲美替尼,后者有效率更高、疗效更持久。此外,后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且,后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月,CFDA批准奥希替尼(商品名泰瑞沙,习用名AZD9291)在中国上市,用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批,是划时代的,因为仅比国外晚了15个月(一般的药物,都是比国外晚上市3-5年),当时在业内激起了强烈的反响。目前,AZD9291已经正式在国内上市,也宣布了具体的慈善赠药政策,不少患者也从中获益了。此外,2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一,就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组接受第一代靶向药治疗,一组接受AZD9291治疗。结果显示:AZD9291明显提高了无疾病进展生存期(18.9个月 vs 10.2个月),在脑转移患者中结论不变(15.2个月 vs 9.6个月);甚至总生存期也有提高的趋势(18个月总生存率是 83% vs 71%)。因此,未来一段时间,最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗,从而一家独大、赢者通吃。具体详见:肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位”。当然,还有一个棘手的问题就是,万一AZD9291耐药以后,该怎么办。事实上,咚咚肿瘤科早就给出了答案:对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 2017年3月,CFDA批准瑞戈非尼(商品名拜万戈,习用名瑞格菲尼)在中国上市,用于晚期肠癌的三线治疗;2017年12月,CFDA又批准瑞戈非尼,用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美,可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然,肠癌明年又将迎来呋喹替尼(现在有肺癌方面的招募,可以在APP内咨询咚咚助手小青)的竞争;而肝癌,明年又将迎来仑伐替尼(商品名乐卫玛,习用名乐伐替尼、E7080)的上市,几天前刚获得CFDA的优先审评资格,可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年,让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市,造福更多的肿瘤患者。

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国产抗癌药力压进口药:生存期延长2.5倍

国产抗癌药力压进口药:生存期延长2.5倍

  靶向HER2扩增的小分子抑制剂,已经有2个:拉帕替尼、来那替尼等。 其中,应用最广泛的就是由葛兰素史克研制的、进口的拉帕提尼,常用于HER2扩增的、赫赛汀治疗失败的晚期乳腺癌患者(通常和卡培他滨联合使用)。 而来那替尼,今年刚刚被美国FDA批准上市,用于HER2阳性的可手术的乳腺癌患者,在结束1年的赫赛汀巩固治疗以后,再用1年的来那替尼更进一步的维持治疗。来那替尼也是进口药,尚未在国内上市,且来那替尼的腹泻等副作用较为严重。 吡洛替尼是国产的对抗HER2扩增的小分子抑制剂,由江苏恒瑞公司开发。近日,恒瑞公司简单宣布了一项关键的二期临床试验,取得巨大成功的消息。 这是一项入组已经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败,HER2扩增的晚期乳腺癌患者,1:1分组,一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗,一组接受经典的拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示:吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%,拉帕替尼组客观缓解率为57.1%;吡咯替尼组的中位无疾病进展生存期为 18.1 个月,拉帕替尼组的中位无疾病进展生存期为7.0个月——有效率提高了21%,无疾病进展生存时间延长了2.5倍。目前,恒瑞公司已经向国家药监局提交了破格提前上市的申请,如果成功,有望有条件提前上市。 目前,关于这项临床试验的具体数据,尚未公布。但是关于吡洛替尼这个药物的一期临床试验数据,今年5月已经发表在国际顶尖肿瘤学杂志JCO上。 一期临床试验一共入组了38位HER2扩增的晚期乳腺癌患者。吡洛替尼最大的耐受剂量是400mg,主要的副作用也是腹泻。常见的副作用为:腹泻、恶心、口腔溃疡、呼吸困难、白细胞降低等。一般都是轻微的1-2级不良反应,2例患者接受480mg的患者出现了3级的腹泻。而如果剂量设定在不超过400mg,那么腹泻也是轻微的,这一点优于国外已经上市的同类药物——来那替尼。 疗效方面,38位患者中36位患者疗效可评价,总体的有效率为50%,临床获益率为61.1%。中位无疾病进展生存时间为35.4周。对于那些从未接受过赫赛汀治疗的病人,有效率为83.3%;而赫赛汀治疗耐药的病人,有效率为33.3%。初步的研究提示:外周血ctDNA中携带PIK3CA或TP53基因突变的患者,对吡洛替尼的疗效更好。 随着我国经济社会发展水平的不断提升,以及国家对医药卫生事业的投入加大;最近几年,国内不断涌现出具有一定研发能力的创新型药企,百济、恒瑞、信达、君实、贝达等是其中杰出的代表。期待这些国内的肿瘤药研发企业,也能再接再厉,创制出更多适合中国人的抗癌药,造福更多国内外的患者。   参考文献: [1]Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. [2]Discovery and development of pyrotinib: A novel […]

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靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

‍自从2014年9月在欧美和日本,陆陆续续上市以来,PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症,同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而,有那么几个实体瘤,是PD-1抑制剂进展颇为不顺的:胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H(TMB高)的胰腺癌,单独使用PD-1抑制剂几乎无效; 而PD-1抑制剂用于前列腺癌,几乎没有大宗的数据报道,而且越来越多的研究指向,应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物(比如有报道称卡博替尼,XL184,可以阻断髓源性免疫抑制细胞)一起用; 至于乳腺癌,70%是激素受体阳性的,15%是HER2扩增的,基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗,对PD-1抑制剂是不敏感的,剩下的15%左右的三阴性乳腺癌,有部分数据提示,PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路,但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……   但是,医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天,全球最著名的乳腺癌学术会议(美国圣安东尼奥乳腺癌大会)正在如火如荼地召开,会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月,研究者共筛查了146位初步符合条件的患者,其中68位(53.5%)患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者:6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验,40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分,患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗;II期临床试验部分,所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月,依然有3位患者还在继续接受治疗,46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁,56.9%的患者雌激素受体阴性,入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者,治疗的有效率(肿瘤缩小超过30%)为15.2%,其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分,也就是单独使用K药,PD-L1阳性的患者,有效率为17%,其中1位患者疾病完全缓解。‍ 在II期临床试验部分,PD-L1阳性的病友,有效率为15%,其中包括1位患者完全缓解,5位患者部分缓解,7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者,没有1例患者疾病客观缓解,只有2位患者疾病稳定。 此外,研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞(TIL)的多少,直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友(这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友,这部分病友占41%),治疗的有效率为39%,疾病控制率为47%;而TIL比例低于5%的病友,治疗的有效率只有5%,疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍! 全体PD-L1阳性的患者,中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前,有5位患者疗效一直保持,其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者,1年无疾病进展生存率为13%;而PD-L1阴性的患者,1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者,1年总生存率为65%;而PD-L1阴性的患者,1年总生存率为12%——这一组数字,再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]

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HER2激活突变:靶向药有效率超50%

HER2激活突变:靶向药有效率超50%

  HER2是一个神奇的基因。很多人不知道,其实它和另外一个大名鼎鼎的癌基因,EGFR是亲兄弟。EGFR还有一个小名,叫HER1——原来,EGFR就是HER2的大哥呀。 HER2这个癌基因被激活的方式有很多种:比如HER2基因扩增,HER2基因20号外显子插入突变,HER2基因其他重要激酶结构域的活化突变等。 HER2基因的扩增,在乳腺癌和胃癌中,研究相当多,而且已经有一连串的靶向药:赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼以及国产的吡咯替尼等,当然还有一个非常牛逼的抗体耦联药物:T-DM1。 除了乳腺癌和胃癌,其实HER2的激活突变在肺癌、膀胱癌、泌尿系统肿瘤、胆管癌、肠癌、肉瘤等其他众多肿瘤中也可能出现,而且比例都不算太低,超过1%吧。 因此,欧美的科学家几年前就发起了一项关于HER2突变的“篮子试验”——不管是什么肿瘤,只要测序证实存在HER2基因激活突变,都可以入组,接受T-DM1的治疗(3.6mg/kg,3周1次)。 在过去的世界肺癌大会上,公布了‍上述临床试验中肺癌病人的试验结果。入组了33个病人,绝大多数患者都已经接受过至少4种方案的治疗,甚至包括了不少的HER2靶向药,如来那替尼、阿法替尼、赫赛汀等。接受T-DM1治疗的有效率为50%,中位无疾病进展生存期为6个月,中位总生存时间为12个月。 其中有8名患者之前对其他的HER2靶向药也起效过,但是后来耐药了,接受T-DM1治疗后,6人再次起效。有一名病友同时携带EGFR L858R突变,但是对特罗凯治疗无效,换成T-DM1治疗,客观有效。 在此之前,T-DM1用于HER2激活突变的胆管癌、肠癌都有成功的案例报道。 比如法国的Parikh A教授,就曾报道过一例EGFR、KRAS、NRAS、BRAF都野生的晚期肠癌患者,一线接受最标准的爱必妥联合氟尿嘧啶、伊立替康治疗,只管用了5个月;二线换成了贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂,结果2个月后就耐药了。 这时候,主管医生再次穿刺取组织,安排了基因检测,发现有HER2基因激活突变,于是就给他用了T-DM1治疗,肿瘤明显缩小,疗效保持了7个多月,比他之前接受的一线、二线靶向药联合化疗两套方案加起来的管用时间还长。下图就是该患者用T-DM1前后,肝脏转移灶的情况。用药后,肝脏上的病灶缩小超过了80%。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/adotrastuzumab-emtansine-shows-activity-in-her2mutated-amplified-lung-cancer?p=2 [2]Li B, Shen R, Buonocore Z, et al. Phase 2 basket trial of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant or amplified lung cancers. Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract: […]

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HER2阳性乳腺癌:没有你想象的那么可怕

HER2阳性乳腺癌:没有你想象的那么可怕

  乳腺癌一直都是著名的“女性杀手”,尤其是HER2阳性的乳腺癌(大概占全部乳腺癌的25%),肿瘤进展快、易复发转移且预后不良。 1998年上市的赫赛汀开创了乳腺癌的抗HER2治疗时代。对于乳腺癌患者,赫赛汀的应用可以降低患者死亡风险约40%,给患者带来生存获益。近20年来,赫赛汀已经成为医药界的一个传奇,全球有超过72万名患者因其获益,甚至有一部专门讲述赫赛汀发明过程的电影,叫《生存证明》。 可惜赫赛汀价格不菲,一年的费用高达35万,即便有慈善赠药也要一年花费15万。而且大多数时候,赫赛汀是联合化疗使用的,加上相应的药品、诊疗、检查、住院等费用,患者经济压力非常大。 好消息是,今年7年19日,国家把18种抗癌药纳入医保,其中就有赫赛汀!现在只用7600元一支,一年全自费只要十万多,而且有医保。但是各地医保报销力度不同,尤其农保报销比例低,有部分患者依然觉得负担不小。 这也是复宏汉霖自主研制赫赛汀生物类似药HLX02的原因所在。HLX02是复宏汉霖自主研发的赫赛汀的生物类似药,在一期临床试验中,与赫赛汀“头对头”比较的结果证实了该新药安全并与原研药等效。 现在,HLX02继续开展全球多中心的三期临床试验,在中国、波兰、乌克兰、菲律宾,共同开展。这是中国制药企业第一次获得欧盟批准的单克隆抗体三期临床试验,也是中国抗肿瘤药物追赶世界先进水平一个重要的里程碑。 咚咚肿瘤科希望这个临床试验可以帮助到更多国内HER2阳性的乳腺癌患者,有兴趣的患者可以积极联系我们的临床招募助手小青(微信号:dongdonglczs),入组主要标准如下: 无法实施根治性手术的复发性或转移性乳腺癌患者,需年满18岁; 病理检测HER2过表达(FISH≥2.0或IHC得分3+),HER2不确定(IHC得分2+)也可以参与筛选; 乳腺癌确诊转移后,未进行过全身性化疗或靶向药物治疗; 体力状况较好(ECOG PS评分≤1)。 生物类似药是现在全球医药开发的热点,除了复宏汉霖,全球还有很多优秀的医药公司在关注赫赛汀生物类似药的研发,其中有一个CT-P6已经完成了三期的临床试验。 这项研究也是随机双盲的,一共入组了23个国家112个研究中心的549例患者。 试验方案是,患者被1︰1随机分配到CT-P6组(271例患者)或赫赛汀组(278例患者),分别联合多西他赛或FEC方案。患者在接受新辅助治疗的3~6周内接受了手术,之后继续接受辅助治疗达1年。 研究结果显示,CT-P6组的pCR(病理学完全缓解)率与赫赛汀组的相似,分别为46.8%和50.4%。 CT-P6与赫赛汀相比,具有相似的疗效和安全性,能够用于HER2阳性早期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗。 当然,赫赛汀也不是万能的,如果患者对赫赛汀不耐受或者无效也别急,还有很多其他HER2靶向药可供选择。比如有帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、T-DM1等。   来那替尼:首个“二线”辅助治疗药物 今年7月17日,美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗,可用于完成赫赛汀标准辅助治疗,未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此,来那替尼成为首个“二线”辅助治疗的药物。 来那替尼获批是基于一项叫ExteNET的临床试验。该研究入组了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者,在完成赫赛汀标准治疗的2年内,被随机分配到来那替尼组(1420例)或安慰剂组(1420例),继续治疗1年。 给药剂量是,240mg每日一次,与食物同时服用,用满1年。 随访2年,发现接受来那替尼治疗患者的浸润性无病生存率为94.2%,安慰剂组的为91.9%(HR=0.66,95%CI 0.49~0.90;P=0.008)。 常见不良反应为腹泻,恶心,腹痛,疲劳,呕吐,皮疹等靶向药常见副作用。导致停药的不良反应是腹泻(16.8%),转氨酶升高或肝毒性(1.7%)。   T-DM1:新辅助治疗和多线后治疗都好 J Clin Oncol杂志上刊登了一篇报道,早期HER2阳性乳腺癌患者,进行12周的T-DM1新辅助治疗,不管是否联合内分泌治疗,都可获得pCR(病理学完全缓解)。避免了一部分乳腺癌患者因新辅助化疗而产生的副作用不耐受。 这项临床试验中,招募了375名HER2与HR阳性早期乳腺癌患者,然后随机分配到T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组。 T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组的pCR率分别为41.0%、41.5%和15.1%(P<0.001)。 T-DM1有明显的1~2级不良反应,主要是血小板减少、恶心和转氨酶水平升高。总体而言,不良反应率较低。 另一项名叫TH3RESA研究的结果显示,对于接受过2种及以上HER2靶向治疗后进展的晚期乳腺癌患者,T-DM1治疗组患者较经典治疗组而言,总生存期显著延长。 这项研究入组了602例HER2阳性的晚期乳腺癌患者,这些患者都接受过2种或以上的HER2靶向治疗。患者被按照2∶1的比例随机分为2组,一组(404例)接受T-DM1治疗,另一组(198例)则根据主治医生的经验选择经典常规治疗。 T-DM1组患者的总生存期显著延长,中位总生存期分别为22.7个月和15.8个月(常规组)(HR=0.68,P=0.0007)。 3级及以上不良反应的发生率分别为40% vs 47%。严重不良反应的发生率为25%和22%,死亡病例分别为9例和3例。 说明了T-DM1是个多面手,既可以用作新辅助治疗,也可以在多线HER2靶向治疗后继续使用。 当然,还有大家比较熟悉的帕妥珠单抗和拉帕替尼,这里我们就不展开了。 想更多了解HLX02的咚友,可以扫描下方二维码填写问卷,也可以添加咚咚助手或者在文章下面留言。 也希望对这方面有兴趣的医生来我们咚咚肿瘤科注册。 参考文献: [1]www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm567259 [2]DOI:10.1200/JCO.2016.71.9815 [3]Krop I E, Kim S B, Martin […]

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阿法替尼俗称2992试用非小细胞肺癌一线用药

阿法替尼俗称2992试用非小细胞肺癌一线用药

名称:Gilotrif=吉泰瑞=afatinib=阿法替尼=BIBW2992   厂商:勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim) 机理:EGFR 适应症:适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。‍‍‍ 临床:接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者进行阿法替尼治疗,客观有效率(ORR)8.2%,中位无进展生存期(PFS) 4.4月,中位总生存时间(OS)19.0月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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抗癌新药DS-8201:美国FDA认定为突破性疗法

抗癌新药DS-8201:美国FDA认定为突破性疗法

  近日,美国FDA授予抗癌新药DS-8201突破性疗法认定。 一般获得该奖状的新药,会获得美国FDA格外的关注,在后续审批和上市的过程中,开辟绿色通道,多有提携。 DS-8201,到底是个什么鬼?其实,这又是一个抗体耦联药物,这个概念,咚咚肿瘤科已经提过多次了——一端是一个能特异性识别癌细胞的抗体,一端连着一个剧毒的化疗药。靠着抗体把化疗药精准地带到癌细胞的身边,然后毒死它。这类药物疗效更好,副作用更小,是最近几年抗癌药研发领域的明星。 DS-8201是一个靶向HER2的抗体,连着一个新型的拓扑异构酶I抑制剂(有点类似于伊立替康、依托泊苷等抗癌药)。这个药物,目前主要是在HER2阳性的乳腺癌以及其他实体瘤上做临床试验。 大家都知道,HER2阳性的乳腺癌,相对是比较幸运的,已经有不少靶向药了:赫赛汀、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕提尼、来那替尼等。但依然有一部分病人,对上述药物统统耐药的,这部分病人还不在少数。 此外,HER2阳性的癌症,还见于胃癌、肺癌、胆管癌、胆囊癌、肠癌等其他多种肿瘤,因此还是有必要多多开发一些新药。 入组的患者可以分为四大类: T-DM1治疗失败的HER2阳性的乳腺癌 赫赛汀治疗失败的HER2阳性的胃癌 HER2低表达的乳腺癌 其他HER2阳性的实体瘤。 第一阶段入组了24名患者,第二阶段一共入组了65名患者(包括乳腺癌、胃癌、肠癌、唾液腺癌以及肺癌),基本都是4套方案以上治疗失败的,难治性的晚期癌症患者。 第一阶段是最佳剂量探索阶段,DS-8201从0.8mg/kg一直给到了8mg/kg。最终发现6.4mg/kg或者5.4mg/kg,3周一次,是比较有希望的合适的剂量。于是第二阶段,主要是用这两个剂量来做拓展。 第二阶段,比较大规模的试验中,乳腺癌的有效率是42.2%,疾病控制率是97.8%;那些对T-DM1治疗失败的乳腺癌,有效率是45.7%,疾病控制率是100%;那些对T-DM1和帕妥珠单抗均失败的乳腺癌,有效率是46.7%,疾病控制率是100%——言外之一,只要是HER2阳性的乳腺癌,不管之前用过T-DM1还是其他靶向药,似乎不影响这个药物的疗效,有效率均在45%左右,控制率接近100%。中位无疾病进展生存时间是45.4周。 副作用方面:3-4级不良反应发生率是43.6%,最常见的副作用:贫血(14.3%)、中性粒细胞减少(12.0%)、白细胞减少(9.0%)、血小板减少(8.3%)——主要还是那个化疗药导致的骨髓抑制,这些都是常见的副作用,医生们已经有成熟的办法控制了。 目前,DS-8201用于难治性HER2阳性的乳腺癌,二期临床试验已经启动。让我们静候佳音。 参考文献: Doi T, Iwata H, Tsurutani J, et al. Single agent activity of DS-8201a, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in heavily pretreated HER2 expressing solid tumors. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 108)

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HER2突变的肺癌:阿法替尼

HER2突变的肺癌:阿法替尼

据报道,2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变,其中以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。 目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物,但是具体的疗效和预后均不确切。 阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够不可逆性地阻断EGFR(HER1)、HER2、HER4,永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道,使癌细胞不能生长、繁殖,从而治疗癌症。 阿法替尼(商品名吉泰瑞)已于今年年初在中国获批,被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药(比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等)且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者,给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。 目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少,现将这部分的临床试验总结如下,为大家提供参考。   1:2012年在Lung Cancer上,首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者,在应用阿法替尼1-2周内,可观察到明显的疾病缓解,但缓解所持续的时间很短,从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后,阿法替尼也能取得临床疗效。   2:2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章,回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌,其中3例(100%)阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解,但3例应用其他HER2靶向治疗方案(拉帕替尼、masatinib)的患者均没有取得疾病缓解。   3:2015年Lung Cancer上,再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者,该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗,2个月后观察到疾病缓解,并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。   4:2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章,报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案(每周一次,280mg)治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌, 一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解,另一名患者达到了11个月的病情稳定,还有一名患者对阿法替尼无应答。   5:刚刚过去的ASCO年会上展出了一项研究,介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者,突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变,还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入,外显子8的1bp替换,外显子17的V659E突变,以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月,总体缓解率15%(4例),分别持续5、5、6、10个月,中位总体生存时间23个月。   正在进行的美国NCI-MATCH研究(NCT02465060)中的一部分,是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验(NCT02597946)也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。   参考文献: [1]De Grève J, Teugels E, Geers C, Decoster L, Galdermans D, De Mey J, et al. Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma […]

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靶向药无孔不入:这类癌都能试?

靶向药无孔不入:这类癌都能试?

胆囊癌与胆管癌由于早期症状不明显,发现时多为晚期,且经常已经发生转移,属于肿瘤中预后十分不佳的类型。大多数患者在发现肿瘤后已经丧失了手术根治的可能,而且传统的化疗效果也并不理想,因此有研究者把目标放在了靶向治疗上。其中有一项研究,有关HER2靶向药物的治疗效果。 HER2靶向药物相信大家都很熟悉,阿法替尼、赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗、来那替尼等药物在乳腺癌、卵巢癌、肺癌的治疗中已经占据一席之地,而HER2高表达在胃腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠腺癌中也有一定的存在比例,因此研究者们希望探寻HER2靶向药物对于HER2高表达的胆囊癌以及胆管癌患者的治疗效果。 说了那么多HER2的靶向药,再和大家介绍一下HER2基因吧: HER2基因编码的蛋白质是一种跨膜蛋白受体,具有酪氨酸激酶的活性。在一部分肿瘤组织中,可以见到HER2基因的异常,这其中最常见的是基因扩增以及其所编码的蛋白高表达,而这会进一步促进肿瘤细胞的增殖和生长,在胃食管肿瘤以及子宫内膜癌中,HER2的高表达往往意味着患者的预后不良;除此之外,HER2也存在突变的情况,但所占比例较少,目前研究较多的是HER2基因20号外显子插入突变,在肺癌中有一定意义。 在这项研究中,一共选取了9例胆囊癌和5例胆管癌的患者,这些患者都是通过病理明确诊断为胆囊癌、胆管癌的,同时以免疫组化以及基因检测确定为HER2基因阳性的患者,并接受了HER2靶向药物的治疗。那么,让我们一起来看看HER2靶向药物的疗效吧。 在9例胆囊癌患者中,所有患者均为已经出现转移的患者,而除了1例患者为HER2的V777L突变,疾病的表现为剩余患者均为HER2扩增、蛋白高表达的情况。在HER2基因突变的患者中,不同部位的病灶对于靶向药物的疗效不尽相同,而在8名HER2基因扩增的患者中,4名患者部分缓解,3名患者病情无明显进展,1名患者的病情完全缓解,取得了较好的疗效。 下面是一个典型病例:接受靶向治疗后,肝脏、纵膈和肺部的病灶,均出现了明显的缓解,疾病稳定较长的时间。 然而在4名胆管癌患者中,情况则并不乐观,在这四名患者中,有2人为HER2基因突变的患者,2人为HER2基因扩增的患者,但是四名患者的病情在应用HER2 靶向治疗后均没有得到明显的缓解。 之前的研究中有着报道,胆囊癌患者中,HER2扩增阳性的比例大约在10%左右,因此对于胆囊癌患者来说,也许有不少患者可以从HER2的靶向治疗中获益。 然而,在胆管癌患者中,这次研究并没有发现有效的治疗手段,但是我们应该相信,随着医疗技术的进步,随着我们对于肿瘤认知的进一步加深,在将来,我们能够找到针对胆管癌的治疗手段。 参考文献: Javle M, Churi C, Kang H C, et al. HER2-directed therapy for biliary tract cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2015, 8(1):58.

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乳腺癌明星分子Her-2靶向药物大PK

乳腺癌明星分子Her-2靶向药物大PK

肿瘤的靶向治疗是一个很神奇的发现和治疗方法。简单的说,它就是先研究肿瘤细胞特有的一些特征,比如跟正常细胞比,某个蛋白在肿瘤里面表达很高或者某个蛋白有突变,这些蛋白就是靶点;然后开发出某些能与这些靶点特异结合的药物,这样患者吃了这些药物这些药物就会特异性的作用于肿瘤细胞,然后杀死肿瘤细胞而不是正常细胞。

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