K药

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。我国是胃癌高发国家，据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例、37.3万（48.5%）死亡病例发生在中国。 中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。尤其复发耐药后选择就非常少了。但由于中国医疗条件选择有限，除去手术摘除病灶、放化疗外，只能给大家科普正确的预防和筛查知识，减少晚期胃癌数量。 胃癌OK之争：全线出击 1.O药：三线获批 一线曝阳 2020年3月11日，获批是基于为ATTRACTION-2的III期临床试验。纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）正式获得中国药监局批准，用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，晚期三线或以上胃癌治疗。 中国胃癌患者迎来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！是胃癌发展史上重要的程碑事件！ 2021年8月30日，欧狄沃经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者！欧狄沃联合化疗方案是中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，且不受PD-L1表达水平限制。在中国患者中，接受欧狄沃联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期(OS)与无进展生存期（PFS)双重获益，且取得了更高的客观缓解率（ORR）。 该获批基于一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究，旨在评估欧狄沃联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。在2021 AACR年会上，突破胃癌一线十年瓶颈的CheckMate -649研究交出了令人惊喜的“中国答卷”。在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate -649研究是首个且目前唯一取得阳性结果的一线治疗III期研究，也是目前唯一实现总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双重获益的临床研究。中国患者获益与全球整体人群一致: 在所有随机人群中，欧狄沃联合化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3 个月；单独化疗组分别为10.3 个月和5.6个月。欧狄沃联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为 41%。 中国亚组所有随机患者OS、PFS曲线 （图片来源：AACR 2021） 在此项研究中，欧狄沃联合化疗的安全性特征与已知欧狄沃及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。 2.K药获批HER2+胃癌一线 2021年5月5日，FDA加速批准Keytruda+曲妥珠单抗+标准化疗用于胃癌一线治疗，加速批准基于一项名为KEYNOTE-811Ⅲ期临床试验结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Keytruda或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的有效性和安全性。 主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR。 研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W 或安慰剂 IV Q3W 长达 2 年或直至无法耐受毒性或 PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的 5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。 根据2021年ASCO会议中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 74.4% vs 51.9%（P = 0.00006）；DCR 为 […]

放疗在局部晚期食管癌治疗中发挥重要的作用，其临床价值并不逊于占主导地位的食管外科治疗。对于可手术食管癌，新辅助同步放化疗是术前标准治疗方案；对于不可手术食管癌，根治性放化疗是唯一的根治性方案[1]。 2015年首次发布结果的CROSS研究和2018年由中国学者牵头开展的NEOCRTEC 5010研究确立了同步放化疗在局部晚期可手术食管癌中的标准治疗地位[2,3]。与欧美国家食管癌以腺癌为主不同，我国食管癌95%以上为食管鳞状细胞癌（ESCC），对放射线相对敏感[4]，但是由于各种原因，国内同步放化疗的临床实践并非主流，往往被放化疗序贯或单纯化疗取而代之。 2021年9月，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名“可瑞达”，国内俗称“K药”）在国内获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物一线治疗局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌，推动我国晚期食管癌一线治疗迈入免疫时代。 已在晚期肺癌治疗中取得成功，且很快将正式“进军”晚期食管癌和胃癌的免疫+化疗治疗的“大火”，是否会“乘机”烧向食管癌新辅助治疗，从而撼动尚未“站稳脚跟”的放疗？食管癌放疗应该如何应对“来势凶猛”的免疫治疗，能否找到与免疫治疗共存的可能？是否能像III期不可切除非小细胞肺癌领域著名研究—PACIFIC研究所示，同步放化疗和免疫治疗各取所需，并协同增效？ 金秋10月，帕博利珠单抗食管癌一线治疗适应证上市会召开。本平台特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤放疗科张红雁教授就KEYNOTE-590研究对食管癌临床实践影响，免疫治疗在食管癌围手术期治疗和不可切除局部进展期食管癌治疗中的潜力，以及给放疗带来的机遇分享个人观点。 KEYNOTE-590：突破晚期食管癌治疗瓶颈 张红雁教授：食管癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率也比较高。在过去几十年中，不管是手术、放疗还是化疗治疗食管癌，都遇到了瓶颈。作为放疗科医生，我看到放疗从二维时代进入三维时代，从普通放疗进入精准放疗，技术上得到了很大的提升，但是食管癌患者的生存状况并没有得到革命性的改变。 从KEYNOTE-181研究到KEYNOTE-590研究，帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期食管癌从二线推进到了一线。KEYNOTYE-590研究的7个主要研究假设终点均得到了阳性结果，无论是在ITT人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗在总生存期（OS），无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据上显示了相比单纯化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当[5]。 图1 KEYNOTE-590研究OS结果 A：PD-L1 CPS≥10的ESCC人群；B：ESCC人群；C；PD-L1 CPS≥10的人群；D：ITT人群 帕博利珠单抗联合化疗获批食管癌一线治疗适应证并得到国内指南推荐，给患者带来福音的同时，也给临床医生在毒副反应管理和疗效精准预测等方面带来了挑战，未来还需要开展更多的研究来指导临床实践。 术后辅助治疗：PD-1抑制剂有望降低复发风险 张红雁教授：手术是早期和局部进展期食管癌的重要治疗手段，但是手术只是解决了当时肉眼可见病灶，还会残留一些肉眼看不到的亚临床病灶。即使外科医生有再好的手术条件、经验和技巧，也难以完全彻底切除肿瘤。对于有高复发风险的pT2患者，pT3和pT4a患者或淋巴结阳性的患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐术后辅助治疗。对于R0切除后无淋巴结转移的pTis和pT1患者，目前指南没有推荐术后辅助治疗，但是临床上可以看到不少无淋巴结转移的pT1患者在术后出现复发和转移。 由于食管癌术后进食情况改变，患者营养和身体状况往往很差，很多患者术后瘦了十几斤，对标准辅助放化疗的耐受性通常不是特别好。在KEYNOTE-181研究中，帕博利珠单抗单药组3-5级治疗相关不良事件的发生率为18.2%，而化疗组为 40.9%[6]。基于免疫治疗在局部晚期和转移性食管癌治疗中展现出的良好疗效和安全性，目前研究者比较看好免疫治疗在食管癌辅助治疗中的潜力，认为术后免疫维持治疗可以充分调动自身免疫功能，攻击亚临床肿瘤，让肿瘤细胞没有力量再“造反”，从而降低复发风险。 免疫治疗为食管癌放疗带来诸多发展机遇 张红雁教授：帕博利珠单抗联合放疗或化疗用于食管癌新辅助治疗是当前的研究热点。不同专业的医生思考角度不同，化疗医生可能提出免疫联合化疗，不做放疗；外科医生可能认为化疗“杀敌一千自损八百”，而放疗虽然对局部控制好，术后切缘阴性的患者更多，但是切缘水肿是否影响围手术期安全和术后愈合，因此会提出去掉化疗和放疗，仅使用免疫新辅助治疗；作为放疗科医生，我们会考虑免疫联合放疗，目前我们正在开展免疫治疗联合放疗用于食管癌新辅助治疗的研究。 放疗在食管癌中的应用有着悠久历史，但是接受放疗治疗的患者总体五年生存率仍然徘徊在15%-30%之间，存在复发转移问题。免疫治疗带来了一个新武器，为食管癌放疗带来诸多发展机遇。对于没有手术机会的患者，同步放化疗后可以使用免疫治疗维持治疗。 根据我们的经验，广泛纵隔淋巴结转移的患者在放疗后加上免疫治疗维持，目前已经取得了近三年的OS。放疗可以刺激免疫功能，相当于一个火箭助推器，能够让患者走得更远。希望未来免疫联合放疗在食管癌治疗中可以取得好的结果，我本人对这种治疗模式充满希望，相信曙光就在前方。   参考文献 [1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021. [2]Joel Shapiro, J Jan B van Lanschot, Maarten C C M Hulshof, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results […]

要点提示 CCR：卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 CCR：DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 新药：戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗！ 新药：新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 01 CCR：卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 阻断免疫检查点和血管生成是晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的有效治疗策略。本研究报告了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在RCC队列中的开放标签、多中心、II期篮子研究结果。研究结果显示：卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期或转移性RCC患者中显示出强效和持久的抗肿瘤活性，无论是在初治还是既往接受过治疗的人群中。    官网截图 合格患者入组接受卡瑞利珠单抗（200mgi.v.，每3周一次）和法米替尼（20mg口服，每日一次）。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示：从入组至数据截止的中位持续时间为16.5个月（范围：6.1-20.4），23例患者达到经证实的客观缓解，ORR为60.5%[95%置信区间（CI），43.4-76.0]。18例（78.3%）缓解者的缓解仍在进行中，尚未达到Kaplan–Meier估计的中位缓解持续时间（范围，1.0+–14.8+个月）。 中位无进展生存期（PFS）为14.6个月（95%CI：6.2-未达到）。初治患者的ORR为84.6%（95%CI，54.6-98.1），预治疗患者的ORR为48.0%（95%CI，27.8-68.7）；尚未达到中位PFS，分别为13.4个月（95%CI，4.1-未达到）。最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括蛋白尿（18.4%）、高血压（18.4%）、中性粒细胞计数降低（13.2%）、掌跖红肿疼痛综合征（10.5%）和高甘油三酯血症（10.5%）。未发生治疗相关死亡，未观察到新的安全性信号。 02 CCR：DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 本研究旨在于评价人表皮生长因子受体2（HER2）靶向抗体药物偶联物trastuzumabderuxtecan（T-DXd；DS-8201a）与OATP1B/CYP3A抑制剂ritonavir或强效CYP3A抑制剂伊曲康唑之间的药物相互作用。研究结果显示：T-DXd与ritonavir或伊曲康唑安全联用，对T-DXd或DXd的药代动力学无有临床意义的影响。   官网截图 表达HER2的晚期实体瘤患者入组这项I期、开放标签、单序列交叉研究（NCT03383692），接受T-DXd5.4mg/kgi.v.给药，每3周一次。患者从第2周期第17天至第3周期结束期间接受ritonavir（队列1）或伊曲康唑（队列2）治疗。 研究结果显示：入组了40例患者（队列1，n=17；队列2，n=23）。无论是否联合ritonavir[队列1，周期3/周期2；90%CI：1.05（0.98-1.13）]或伊曲康唑[队列2，1.03（0.96-1.09）]，T-DXd血清峰浓度（Cmax）均相似。T-DXd第17天的部分浓度-时间曲线下面积（AUC17d）从第2周期至第3周期增加；然而，两个队列的第3周期/第2周期比值CI上限均保持在≤1.25。对于T-DXd（周期3/周期2），队列1和队列2的Cmax比值分别为0.99（90%CI，0.85-1.14）和1.04（0.92-1.18）；AUC17d比值分别为1.22（1.08-1.37）和1.18（1.11-1.25）。 03 新药：戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗！ 近日，吉利德宣布与默沙东达成合作，将开展全球多中心Ⅲ期临床试验以评估Trop-2ADC（sacituzumab govitecan-hziy，戈沙妥组单抗）联合帕博利珠单抗（K药）相较于标准疗法（K药+化疗）一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）的疗效。 04 新药：新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 近日，Incyte公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受parsaclisib的新药申请（NDA）。Parsaclisib是一款在研强效、高选择性的新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者。值得一提的是，2018年12月，信达生物与Incyte达成合作，获得了parsaclisib在大中华区的开发和商业化权利。 参考文献： [1]Xiao Zhang, Quanren Wang，Ding-Wei Ye.Camrelizumab plus Famitinib in Patients with Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma： Data from an Open-label, Multicenter Phase II Basket Study.Clin Cancer Res November […]

在这里，研究人员提供了KEYNOTE-240研究的事后分析结果，该研究检测了在二线治疗中，接受帕博利珠单抗加BSC治疗的晚期HCC患者的ALBI等级情况，以及由于ALBI分级增加而导致的肝功能恶化结果。 这是对KEYNOTE-240研究的回顾性分析，该研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、III期研究。这项回顾性分析评估了基线ALBI评分的变化、到ALBI分级增加的时间、总生存期(OS)、基于RECIST v1.1的BICR评估的无进展生存期(PFS)以及客观缓解率(ORR)。 在KEYNOTE-240中，共有413名患者随机分配帕博利珠单抗+最佳支持治疗（BSC） (n = 278)或安慰剂+ BSC (n = 135)。在纳入意向治疗人群的413名患者中，407名患者可获得ALBI基线等级。在407例患者中，116例基线ALBI等级为1，279例基线ALBI等级为2，12例基线ALBI 3级。由于样本量小，未对ALBI 3级患者的数据进行分析。407名患者中共有3名被排除在基线变化分析之外，因为基线后的ALBI评分无法获得。 在ALBI等级1的患者中，帕博利珠单抗+ BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂+ BSC的中位随访时间为22.9个月。在ALBI等级2的患者中，帕博利珠单抗加BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂加BSC的中位随访时间为21.2个月。 ALBI评分与基线相比的变化！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC和安慰剂+ BSC组之间的ALBI评分从基线到最后一次可测量的ALBI评分变化相似。同样，在分析ALBI评分时，两组的基线ALBI评分变化具有可比性。 至ALBI等级增加的时间！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+BSC组至ALBI级升高的中位时间(即至肝功能恶化的时间)没有差异(7.8个月vs 6.9个月;HR = 0.863;95% CI: 0.625-1.192，基于411例患者的治疗人群)。在比较帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+ BSC组对ALBI等级1(3.4个月vs 2.6个月;HR = 0.861)以及2级(18.0 vs 12.7个月;HR = 0.928)的患者时也观察到了类似的结果。这表明与安慰剂+BSC相比，帕博利珠单抗+BSC不会使肝功能恶化。 在接受帕博利珠单抗+BSC治疗的无应答者中，到ALBI级升高的中位时间为6.8个月(HR = 0.411;95% CI: 0.241 0.698)，表明与无应答者相比，对帕博利珠单抗+BSC治疗有应答者的肝功能得到了更好的保留。 不同ALBI分级患者的OS和PFS！ 与安慰剂相比，帕博利珠单抗加BSC有改善OS的趋势，无论基线ALBI级别如何。在ALBI等级1的患者中，中位OS分别为17.9个月和10.5个月(HR = 0.725)；在ALBI等级2的患者中，中位OS分别为12.8个月和11.1个月(HR = 0.827)。 与OS观察到的结果类似，不管ALBI等级如何，与安慰剂相比，帕博利珠单抗也显示了改善PFS的趋势。在ALBI等级1的患者中，中位PFS分别为2.8个月和2.7个月(HR=0.621)；在ALBI等级2的患者中，中位PFS分别为3.2个月和2.8个月(HR=0.778)。 不同ALBI等级患者的客观反应！ 尽管根据RECIST v1.1评估，两组患者中，在ALBI 1级患者中的ORR差异在数值上大于ALBI 2级患者(21.7% vs […]

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态 本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果，提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。 研究者在2010年至2016年期间，在1901例病理I期（v8）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，筛选出475例接受肺叶切除术的高危（pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性）I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量，例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期（RFS）。 在没有或未知EGFR突变的患者（n = 292）中，105例（36.0%）患者接受了辅助化疗，187例（64.0%）未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中，接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者（86.8% vs 70.9%；P = 0.009）。在 EGFR 突变阳性的患者 （n = 183） 中，78例（42.6%） 接受了辅助化疗，105例 （57.4%） 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中，接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异（75.9% vs 79.7%；P = 0.573）。 图1没有或未知EGFR突变患者（上）与EGFR突变阳性患者（下）RFS、OS结果 研究者表示：辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态，以决定是否接受辅助化疗。   K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据 本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 […]

K药重新定义食管癌治疗 近日，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，国内俗称“K药”）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。K药成为首个也是目前唯一一个在国内获批一线治疗食管癌全人群的PD-1单抗。 1 二次破冰 此次获批一线治疗食管癌适应证也是K药在食管癌治疗领域获批的第二个适应证。2020年6月，凭借全球首个二线治疗晚期食管癌的III期临床研究KEYNOTE-181的阳性数据结果[1,2]，K药在国内获批单药治疗PD-1表达阳性（CPS＞＝10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 同时，K药也是当前国内唯一一个在同一种晚期实体瘤同时拥有一线及二线治疗适应证的PD-(L)1单抗。 K药此次获批一线治疗适应证是基于一项著名的全球多中心、随机、双盲对照的III临床研究KEYNOTE-590的结果。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布的KEYNOTE-590随访10.8个月的中期分析结果显示研究已达到设立的主要终点和次要终点：无论是在意向治疗（ITT）人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在总生存期（OS）、无疾病生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）都显示了具有统计学意义的改善。 KEYNOTE-590：整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS获益 KEYNOTE-590的中国亚组人群数据分析结果显示，较化疗对照组，K药联合含铂化疗一线治疗方案中位OS延长了2.5个月，降低49%的死亡风险（HR=0.51; 95%CI 0.32-0.81），与全球数据结果一致[3]。 2 KEYNOTE-590中国亚组OS数据[3] KEYNOTE-590也是全球首个显示免疫检查点抑制剂一线治疗晚期食管癌可带来显著OS获益的临床研究，为近半个世纪几乎停滞不前、以化疗为主的晚期食管癌一线治疗带来了全新的突破。 ▎新标准和全覆盖 在过去几十年中，转移性食管癌一线治疗仍以5-氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇联合含铂化疗为主。无论采用哪种化疗方案，患者的预后都较差，OS不超过12个月。 K药联合含铂化疗一线治疗方案为局部晚期不可切除和发生远端转移的中国食管癌治疗带来了全新选择，也势必成为晚期食管癌治疗的新标准。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》给予（且仅给予）K药联合含铂化疗方案I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 值得注意的是，此次K药获批适应证没有对人群的病理分型、PD-L1表达、食管癌部位做限定，因此K药联合含铂化疗一线治疗可以用于所有局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达情况，也无论是食管鳞癌还是腺癌，同时还包括了胃食管结合部癌。这在扩大该方案潜在获益人群的同时，也为该治疗方案的临床实践带来了方便。 ▎K药在食管癌的广阔潜力 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗方案的ORR（RECIST v1.1）达到45.0%，显著高于化疗组的ORR（29.3%）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍[1]。 KEYNOTE-590：整体人群的ORR和DOR[1] KEYNOTE-590中国亚组人群数据分析结果显示，K药联合化疗方案的ORR是37.3%，比对照组20%的ORR提高了近一倍（17.3%）[3]。值得注意的是，KEYNOTE-590入组的中国亚组人群的身体状况更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整体人群中的占比（59.8%）高出21.3%。 KEYNOTE-590入组中国人群基线特征[3] 高ORR意味着部分晚期患者可通过K药联合含铂化疗治疗获得手术切除的可能，而手术切除仍然是当前食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。   K药联合化疗的ORR同样提示免疫联合化疗具有应用于可手术的局部进展期食管癌的术前新辅助治疗的潜力，有望提升主要病理缓解（MPR）率或病理完全缓解（pCR）率，助力提升R0切除率，最终降低术后复发率，尤其是那些已出现多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者。 食管癌是中国高发的恶性肿瘤之一[4]，2020年我国新发病例和死亡病例均占全球一半以上。我国食管癌五年生存率仅15%-20%[5]。 毫无疑问，此次K药联合含铂化疗一线治疗局部晚期不可切除和转移性食管癌适应证的获批有望改善这部分患者的长期生存。此外，K药此次适应证获批，对于在国内正在高速蓬勃发展的可手术食管癌围手术期免疫治疗将产生怎样的积极影响，以及将如何助力提升我国食管癌整体五年生存率，让我们拭目以待。   参考资料： [1]Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study, Oral Presentation, […]

要点提示 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 01 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 开发使肿瘤细胞遭受应激的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。研究人员报告了小鼠肿瘤的低剂量放疗（LDRT）促进T细胞浸润，并能够以干扰素依赖的方式对免疫联合疗法产生反应。治疗的疗效依赖于调动获得性免疫和先天性免疫，并依赖于具有细胞毒性的CD4 + 和CD8 + T细胞。    研究发表截图   LDRT主要诱导具有细胞毒性的CD4 + 细胞，其中一个亚组表达NKG2D并表现出增殖能力，另一个独特亚组表达NKG2D配体Rae1的活化树突状细胞。研究人员利用这些发现进行了I期临床试验，对免疫沙漠型肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点阻断剂。在应答患者中，联合治疗引发了T细胞浸润，主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞。   该项研究数据证明：LDRT与免疫治疗的合理联合，能有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，默沙东（MSD）重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应证已在中国获批。公开资料显示，这是帕博利珠单抗在中国获批的第8项适应证，用于食管癌一线治疗。 NMPA官网截图   帕博利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高人体免疫细胞的抗癌反应。自从该肿瘤免疫新药问世以来，已在全球获得批准用于治疗多种癌症类型，包括早前已在中国获批的7项适应证，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌及食管癌二线治疗。 03 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 9月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药研发的一款小分子PI3Kδ抑制剂HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗（CD20单抗单药治疗或联合化疗）的复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）患者（病理分级Grade1-3a）。    CDE官网截图   HMPL-689是一种研究性及高选择性小分子PI3Kδ抑制剂。PI3Kδ是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键组成部分。在临床前药代动力学研究中，已证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。 04 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 CDE官网公示，海和药物c-MET抑制剂拟谷美替尼（SCC244项目）纳入突破性治疗品种。 谷美替尼（SCC244项目）是一种口服强效高选择性c-MET抑制剂，通过与c-MET受体在ATP结合位点结合，阻碍磷酸化过程，从而抑制c-MET胞内酪氨酸激酶的活化，从信号通路上游阻断下游级联反应。此次谷美替尼拟纳入突破性治疗品种，拟定适应证为：具有MET14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。   参考文献： [1]https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/03/2159-8290.CD-21-0003 [2]https://mp.weixin.qq.com/s/avnkuShkJaJ52rGGZnMK9A [3]https://mp.weixin.qq.com/s/HKHCbWXGvsPtiyqgR8gA2w [4] https://mp.weixin.qq.com/s/VwJjnDv85n6XK4l1WrmEbQ  

药物研发 1、辉瑞宣布，在研口服JAK1抑制剂abrocitinib的3期临床试验JADE DARE，达到了其共同主要和关键性次要疗效终点。试验结果表明，与活性对照药物相比，abrocitinib在每个评估的疗效指标上均具有统计学优效性，并且具有与既往研究一致的安全性特征；辉瑞宣布，启动双价融合前F亚基在研候选疫苗RSVpreF的3期临床试验RENOIR，以评估在60岁或以上的成年人中，单剂疫苗接种对预防呼吸道合胞病毒感染的有效性、免疫原性和安全性。 2、赛诺菲和再生元宣布，两家公司共同开发的度普利尤单抗注射液，在治疗6个月至5岁中/重度特应性皮炎儿童的关键性3期临床试验中达到主要终点和所有次要终点。数据显示，在第16周时，与标准治疗相比，在外用皮质类固醇的基础上加用度普利尤单抗，显著降低了患者总体疾病严重程度，并显著改善了患者的皮肤症状清除率、瘙痒和健康相关生活质量指标。 3、默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合宣布，已启动3期MOVe-AHEAD临床试验，评估molnupiravir用于暴露后预防COVID-19感染。这项全球性研究将入组年龄≥18岁、与经实验室确认且有症状的SARS-CoV-2感染者居住在同一个家庭的人员。 4、拜耳宣布，该公司“first-in-class”疗法Kerendia，在伴有慢性肾病的2型糖尿病患者中进行的3期临床试验FIGARO-DKD中达到主要终点，将患者的心血管事件复合终点的风险降低13%。 5、武田制药宣布3期PANTHER研究（Pevonedistat-3001，NCT03268954）在无事件生存期主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。该试验在高危骨髓增生异常综合症、慢性单核细胞白血病、低粒细胞急性髓性白血病患者中开展，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷一线治疗与单用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。 6、Bone Therapeutics旗下增强型粘弹性补充剂JTA-004的III期骨关节炎发布试验结果，试验中JTA-004未能达到主要试验终点以及关键次要终点。JTA-004未能在试验中取得积极结果，也无法证明安慰剂和对照药物在减轻该类型患者的疼痛症状方面，存在统计学意义上的显著差异。 7、安斯泰来宣布，在一名试验参与者发生了严重不良事件后，该公司已暂停基因疗法AT132针对X连锁肌管性肌病患者的临床试验。 8、强生宣布旗下艾滋病疫苗IIb期Imbokodo试验未能达到主要终点。试验结果显示，该疫苗无法提供足够的艾滋病毒保护作用。 9、Forte Biosciences宣布特应性皮炎药物FB-401在2期临床试验的顶线数据未能达到主要试验终点。试验结果显示，58%的FB-401受试者达到了EASI-50的主要终点，而安慰剂组为60%（p=0.7567），两组患者比例之间的差异不具有统计学意义。 10、Agenus宣布，其抗PD-1单克隆抗体巴替利单抗，单药治疗复发/转移性宫颈癌的2期临床试验结果在线发表在国际同行评审期刊Gynecologic Oncology上。 11、AxeroVision宣布，每日一次给药的创新糖皮质激素乳膏AXR-270，在治疗与睑板腺功能障碍相关的干眼症患者的2期临床试验中获得积极结果。临床前研究表明，与局部滴剂给药相比，AXR-270乳膏的药物暴露时间更长，并支持每日一次的给药方案。 12、歌礼制药宣布法尼醇X受体激动剂ASC42完成慢性乙型肝炎适应症中国桥接试验，并启动II期临床试验。   13、Assembly Biosciences宣布，决定停止乙肝药物ABI-H2158的临床开发，原因是在一项正在进行的II期试验中，观察到谷丙转氨酶（ALT）水平升高，这与药物诱导的肝毒性一致。这是继ABI-H0731的II期临床失败的又一乙肝药物失利。 14、Poseida Therapeutics宣布，其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1期临床试验中获得积极初步结果。试验中，该疗法对接受低剂量治疗的前9例患者表现出较强的活性。 15、三生制药宣布，一项评估5%米诺地尔泡沫剂和ROGAINE®在雄激素性秃发患者中疗效的等效性、安全性和耐受性的多中心、双盲、随机对照临床试验达到预设的统计学终点。结果表明，本研究试验药物5%米诺地尔泡沫剂疗效等效于对照药物ROGAINE®。 16、TILT Biotherapeutics宣布，使用该公司溶瘤病毒免疫疗法平台开发的表达IL-2变体的溶瘤病毒TILT-452，在临床前实验中获得积极结果。在胰腺癌仓鼠模型中，TILT-452显著缩小肿瘤体积并延长动物生存时间，同时组织学研究显示TILT-452能够改变肿瘤微环境。 药物审批 FDA 1、强生旗下公司杨森宣布，FDA已批准其长效非典型抗精神病药物Invega Hafyera（6月一次给药的棕榈酸帕利哌酮）上市，用于治疗成人精神分裂症。 2、优时比宣布，美国FDA已批准其Briviact扩大适应患者群，用于治疗年龄一个月以上的儿科患者的局部癫痫发作。 3、默沙东宣布FDA批准了抗PD-1疗法Keytruda一线治疗晚期尿路上皮癌的标签更新，已将该适应症从加速批准转为完全批准。此外，将该适应症修订为用于治疗不适合接受任何含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 4、FDA要求辉瑞Xeljanz、艾伯维Rinvoq以及礼来Olumiant明确标识，患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险，这三种药物都属于JAK抑制剂类。 5、Poseida制药宣布FDA已批准针对BCMA靶点P-BCMA-ALLO1的新药申请，是用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的同种异体CAR-T候选药物。 6、TCR²Therapeutics宣布FDA已授予Gavo-cel孤儿药认定，用于治疗胆管癌。 7、百济神州宣布，百悦泽获得FDA批准，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症患者。 8、诺诚健华宣布，其研发的第二代泛TRK小分子抑制剂ICP-723获得FDA批准开展临床研究。ICP-723用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。 9、微芯生物称，其自主研发的CS12192用于治疗移植物抗宿主病的新药临床试验申请于近日获FDA批准。CS12192是高选择性JAK3激酶抑制剂，同时部分抑制JAK1和TBK1激酶，目前尚没有此类抑制剂药物上市。 10、君实生物发布公告，子公司TopAllianceBiosciences已完成向美国FDA滚动提交关于特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请。 11、罗欣药业发布公告称，下属子公司罗欣安若维他于近日取得FDA下发的左沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵吸入溶液、硫酸沙丁胺醇吸入溶液和妥布霉素吸入溶液5个药品的新药简略申请批准证书。 NMPA 1、NMPA最新公示，默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab，简称K药）第八项适应症在中国获批，K药联合化疗方案将很快被应用于晚期食管癌的一线治疗；CDE最新公示，默沙东申报的1类新药belzutifan片获得临床试验默示许可，拟开发用于肾细胞癌。 2、NMPA官网显示，百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液获得药品批准文号。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗。 3、强生旗下杨森申报的1类新药talquetamab注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于多发性骨髓瘤。 4、誉衡药业/药明生物联合开发的抗PD-1全人创新抗体药物赛帕利单抗获NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，这是第6款获得批准的国产PD-1单抗。 5、NMPA最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。 6、NMPA官网显示，豪森药业恩扎卢胺软胶囊获批上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，成为前列腺癌首仿新药。 7、NMPA官网显示，石药集团奥司他韦胶囊获批上市。奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。 8、长春高新发布公告称，公司于2021年9月1日收到控股子公司华康药业的通知，华康药业于近日收到NMPA核准签发的小儿健胃宁口服液、生脉饮、康欣口服液、小儿咳喘灵口服液、伸筋片、一清颗粒六个药品的《药品补充申请批准通知书》，同意华康药业作为上述药品上市许可持有人。 9、CDE显示，和记黄埔HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种。拟定适应症：单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗的复发/难治FL患者。 10、恒瑞医药发布公告称，子公司盛迪医药近日收到NMPA核准签发的注射用HRS6807《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS6807通过阻滞疼痛神经冲动向高级中枢传递，从而起到镇痛作用；恒瑞医药发布公告称，子公司山东盛迪医药产品HR20033片获得NMPA临床试验批准。HR20033片通过两种不同作用机制达到更好的降血糖作用，目前国内尚无同类复方缓释产品上市。 11、君实生物发布公告称，公司收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，JS014注射液治疗晚期恶性肿瘤的临床试验申请获得批准。 12、基石药业宣布，NMPA已受理抗PD-L1单抗舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者巩固治疗的新药上市申请，此次新药上市申请是基石药业递交的第八项新药上市/扩展适应症申请。 […]

要点提示 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 新药：特瑞普利单抗完成向FDA提交生物制品许可申请 新药：FDA已经完全批准K药一线尿路上皮癌适应证 01 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 机器人胃切除术（RG）治疗胃癌可能与腹腔内感染并发症的发生率降低相关，包括胰瘘、渗漏和脓肿。因此，需要比较腹腔镜胃切除术（LG）和RG的前瞻性随机临床试验。    官网截图   本研究中LG组有117名患者完成了手术，RG组有113名患者完成了手术。LG组术后II级或以上并发症的总发生率[23（19.7%）]显著高于RG组[10（8.8%）]（P=0.02）。即使在仅限于IIIa级或更高分期的患者群体分析中，LG组的并发症发生率[19（16.2%）]仍显著高于RG组[6（5.3%）]（P=0.01），但与LG相比，使用RG治疗胃癌未减少腹腔内感染并发症。 02 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS 在Ⅲ期KEYNOTE-061研究（截止日期：2017年10月26日）中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗作为PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1胃/胃食管结合处（GEJ）癌的二线(2L)治疗未显著延长总生存期（OS）。研究者提供了额外随访2年后CPS≥1、≥5和≥10人群的结果（截止日期：2019年10月7日）。 官网截图   在CPS≥1人群中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗表现出OS改善的趋势(HR，0.81)；24个月OS率：19.9%vs 8.5%。帕博利珠单抗增加了PD-L1表达富集人群的OS获益（CPS≥5：HR，0.72，24个月率，24.2%vs 8.8%；CPS≥10：0.69，24个月率，32.1%vs 10.9%）。   治疗组之间的中位PFS并无差异(CPS≥1：HR，1.25；CPS≥5：0.98；CPS≥10：0.79)。ORR（帕博利珠单抗vs紫杉醇）分别为16.3%vs 13.6%(CPS≥1)、20.0%vs 14.3%(CPS≥5)和24.5%vs 9.1%(CPS≥10)；中位缓解持续时间（DOR）分别为19.1个月vs 5.2、32.7 vs 4.8和NR vs 6.9。帕博利珠单抗组发生的治疗相关AE(TRAE)少于紫杉醇组(53%vs 84%)。 03 JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 既往有提示性证据报道抗生素的使用可能通过改变肠道菌群增加结直肠癌（CRC）的风险。瑞典研究者开展了一项全国性、基于人群的研究，采用匹配的病例对照设计（首例原发性CRC病例和5例匹配的无癌对照），旨在调查抗生素的使用与随后的CRC风险的关系。    官网截图   研究纳入了40 545例CRC病例和202 720例对照。排除了诊断后2年内处方的抗生素，研究者发现更频繁的抗生素使用和CRC之间存在正相关。   在特定分析中，排除2年洗脱期（washout period），正相关仅限于近端结肠（使用非常多与未使用的校正比值比 = 1.17，95%CI 1.05-1.31）。喹诺酮类和磺胺类药物和/或甲氧苄啶与近端结肠癌呈正相关，而在不同抗生素类别中，观察到直肠癌存在更普遍的负相关。   研究者表示：抗生素的使用与近端结肠癌的高风险之间有很强的相关性，并且与女性直肠癌呈负相关。 04 […]

文章来源：汝爱一生     免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。近年来，K药、T药陆续获得FDA批准用于晚期三阴乳腺癌，昨日（7月27日），FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。但是在同一天（7月27日），罗氏已撤回其阿特珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。几家欢喜几家愁的画面感扑面而来~ KEYTRUDA K药治疗早期三阴乳腺癌PCR率近70%！   K药治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后以单药继续为术后辅助治疗的批准基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。 在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P = .00031）。此外，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案还将死亡风险降低了 28%（HR，0.72；95% CI，0.51-1.02；P = .03214），但是这一区别尚未达到统计显著水平，没有统计学意义。   在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = […]

文章来源：汝爱一生   乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型。其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，有相当一部分的TNBC患者承受了化疗毒副作用带来的痛苦，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索，也逐渐找到了适合TNBC的新靶点和治疗方向。 K药到达双重主要临床终点！ 将EFS事件风险降低了37%！   今日，默沙东（MSD）宣布，其抗PD-1疗法Keytruda在治疗高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）中达到达3期主要临床终点。   在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。   在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。   在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 […]

国内肠癌患者可以用上K药了！   今日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®，国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。   凭借重磅临床研究KEYNOTE-177，K药登顶肠癌一线治疗，而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-177研究也更新了总生存期（OS）分析结果：   K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！ 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头？ 肠癌都应检测吗？ 不少咚咚的新朋友可能会奇怪，什么是MSI-H/dMMR呢？有哪些特点？对付这种类型的肿瘤，我们有什么“绝杀武器”吗？ 其实过往咚咚有过很多科普，也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说，MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时，DNA复制纠错的能力降低，引起基因组的不稳定性，癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中，在肠癌中较为常见，约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上，在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗；2020年6月，FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验，共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以1：1的比例随机分到K药组和标准化疗组中，其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展，可以交叉到K药组中继续接受治疗。   结果显示： ● 目前随访时间接近4年，K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%，化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗； ● K药组中位OS尚未达到（目前至少有49.2个月），降低了26%的死亡风险，化疗组的中位OS为36.7个月； ● K药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和8.2个月，几乎翻倍； ● K药组的客观缓解率（ORR）为45.1%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；K药组的完全缓解率（CRR）为13.1%，是化疗组3.9%的3倍以上，意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失； ● 安全性方面，K药组出现3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）的比例为21.6%，仅为化疗组的三分之一，化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者，中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中，化疗组的中位OS已经达到了36.7个月，K药组的中位OS更是有望超过4年！中间发生了什么？！ 原来，化疗组里面一共有154位患者，56位患者在化疗进展后选择了K药，还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂，也就是说，约有60%的患者后续接受了免疫治疗，所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下，K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势，所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了：免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解，活过3年的患者达到了61%，安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看，这其中大部分患者都有机会活过5年！也就是说，如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗，其中一部分患者是有望得到“治愈“，其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益，迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南更新，K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐，K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批，将会有更多患者获益，这也将进一步为医生用药提供新选择，更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在，能有更多好药出现，伴随大家一起，活得更长而且活得更好！  

文章来源：汝爱一生     什么是新辅助治疗？ 简单来说，新辅助治疗就是指肿瘤患者在手术之前做的一种治疗。根据不同的肿瘤类型，新辅助治疗可能是化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗，甚至是放疗。目的是使肿瘤缩小，杀灭看不见的转移细胞，提高整体治疗效果。可以使不能手术的肿瘤转化为可手术的肿瘤；让本来需要全切的患者保住器官，提高手术效果和患者的生活质量。 新辅助治疗在乳腺癌中更是德高望重。最近，研究人员们发现在手术前向新辅助化疗中添加免疫检查点抑制剂可以提高患者的病理完全缓解率（PCR）。 否极泰来， K药显著提高TNBC的pCR达64.8%! 5月13日，默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面，其抗PD-1疗法Keytruda在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。 KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。 结果显示：与单独化疗相比，K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%（CI：5.4-21.8）。在K药联合化疗组中pCR率为64.8％，而单纯化疗组中的pCR率为51.2％（P = .00055）。值得注意的是，无论pCR定义如何，PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的： ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%； ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。  （图源自：八卦小和尚） 新辅助治疗后，K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后，K药组的EFS率为91.3％，而安慰剂为85.3％。 关于安全性，在新辅助治疗阶段，≥3级与治疗相关的不良反应（TRAE）：两组分别为76.8％和72.2％。此外，K药组中有24.5％的患者由于毒性而终止治疗，而安慰剂组中有13.1％的患者因毒性而中止治疗。常见的是：恶心、脱发、贫血、中性粒细胞减少、疲惫、腹泻、呕吐等等。 此次结果证明了相较于单独化疗新辅助，K药+化疗作为新辅助方案给早期TNBC患者带来了具有统计学意义的临床缓解。KEYNOTE-522也成为首个证明新辅助化免联合治疗TNBC，后续单药辅助治疗，给EFS带来统计学显著改善的试验。也为今后抗PD-1疗法应用于乳腺癌带来了更多的可能。  3年随访， HER2阴性患者EFS高达93%！ I-SPY2（NCT01042379）是一项多中心平台试验，共入组250名高危II/III期乳腺癌女性。其中181名女性被随机分配接受紫杉醇和蒽环类的新辅助化疗，69名女性在接受化疗的同时还接受4个周期的K药治疗。联合治疗组中，有40名ER+患者，29名TNBC患者。 结果显示：在手术前向新辅助化疗中添加检查点抑制剂可以提高病理学完全缓解（pCR）率，在三种分型的乳腺癌患者中皆是如此：HER2-患者的pCR率为44％，ER+的患者为30％，TNBC患者为60％；而标准化疗分别为17％，13%和22％。  此外，研究人员表示，K药联合化疗后达到pCR的患者在3年内无事件生存率（EFS）为93％，中位随访时间为2.8年。 在治疗的安全性方面，帕博利珠单抗主要会导致免疫相关不良事件，但绝大多数均为1-2级事件，可通过中断用药或使用糖皮质激素来缓解。 该结果揭示了HER2阴性乳腺癌患者在早期使用抗PD-1治疗可能会更有效。 展望 除了K药，O药在乳腺癌中的应用也正在展开。研究人员正在评估在高危雌激素受体（ER）阳性/ HER2阴性乳腺癌患者的标准新辅助治疗中加用nivolumab（O药），以确定PD-1免疫检查点抑制剂是否可以提高复发率。预计完成日期为2032年6月20日（NCT04109066），期待它的研究成果。      参/考/资/料 [1]https://www.onclive.com/view/pembrolizumab-significantly-improves-efs-as-neoadjuvant-adjuvant-therapy-in-high-risk-early-stage-tnbc   [2]https://www.onclive.com/view/long-term-neoadjuvant-study-tests-nivolumab-in-er-her2–breast-cancer

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此，免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床，已逐渐成为患者的选择之一。 不过，理想很丰满，现实有些骨感，实际临床治疗中，免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里，免疫治疗的效果到底如何呢？近期，一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。 肺癌的免疫治疗有哪些选择？ 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差，生存率低，中位总生存期仅为7-10个月。 1.帕博利珠单抗(K药) 直至2016年，凭借KEYNOTE-024研究结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌；2019年K药的使用要求降低，只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。 KEYNOTE-042的最新数据显示，在PD-L1表达≥1%的亚组，K药总生存期为16.7个月，化疗组为12.1个月。此外，K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。   2.阿替利珠单抗(T药) 阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持，在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月，而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者，并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。   3.纳武利尤单抗(O药) 纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据，于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月，而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。 随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗，治疗过程中的各项数据显得尤为重要。 新确诊的肿瘤患者，首次采取的治疗措施称为“一线治疗”，如果无效或耐药，才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后，所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物，证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以，这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效，同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应，有助于临床医生做出更优的治疗选择。 临床实际应用中免疫疗法的疗效如何？ 这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索，纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间，一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。 图1 患者筛选流程   1.免疫治疗联合化疗 患者基本特征：一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中，814例（19%）病理类型为鳞状细胞癌；3457例（81%）为非鳞癌。患者中位年龄为69岁，81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1。 在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中，PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇；非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月；非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%；非鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。 · 在年龄亚组中，65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长；在非鳞癌患者中，年龄越大，中位总生存期越短。 · 在PD-L1表达方面，不管组织学如何，PD-L1表达水平高（≥50％）的患者显示出更长的总生存期（图2）。 图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层 · 对影响预后的相关性分析发现，不良体力状态（ECOG≥ 2） 和脑转移与生存率存在相关性（图3）。无论患者的组织学类型，体力状况评分（ECOG PS） 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好，治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者（图2）。相关性分析体现了尽早用药的重要性。 图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响   2.免疫单药治疗 患者基本特征：一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中，鳞状患者875例，非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1，最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗（95%）。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月，非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%，非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。 · 在年龄方面，鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加，中位总生存期出现缩短。 · 在PD-L1表达方面，PD-L1＞50%的非鳞癌患者获益最为明显（图4）。 图4 免疫单药组OS各亚组分层 · 同样的，对影响预后的相关性分析显示，在肺鳞癌患者中，脑转移组相比于无脑转移组，中位总生存期显著缩短。但在非鳞癌患者中，脑转移与总生存期无相关性。无论组织学如何，不良体力状态（ECOG≥ 2）的患者中位总生存期显著缩短（图5）。 […]

2020年6月，两个PD-1免疫检查点抑制剂在国内同时获批用于二线治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌。自此之后，食管癌免疫治疗的临床研究全速推进，多项在全球和中国国内开展的临床研究公布结果，把食管癌免疫治疗迅速从晚期的二线治疗推进到晚期一线治疗，以及局部晚期食管癌的术后辅助和术前新辅助治疗领域。 2020年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的III期临床研究（KEYNOTE-590）的结果：无论是在意向治疗（ITT），还是食管鳞状细胞癌（ESCC），或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合含铂化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）一线治疗的总生存（OS）、无疾病进展生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据均显示了相比单纯含铂化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。 KEYNOTE-590：整体人群和分类亚组人群的OS 基于KEYNOTE-590的研究结果，继美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的2020 V5版食管癌及胃食管交接部癌指南首次更新推荐后，至目前最新的2021 V2版均优先推荐K药联合含铂（奥沙利铂或顺铂）化疗方案用于一线治疗PD-L1 CPS≥10的不可切除局部晚期、局部复发或转移性的HER2表达阴性的食管癌。美国食品药品监督管理局（FDA）也随后批准该治疗方案用于不可切除局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论患者PD-L1表达情况。 临近2020年尾声，多个由中国食管外科专家牵头开展的免疫联合化疗或放化疗用于局部晚期食管癌新辅助治疗的I/II期临床研究在国际学术舞台公布了令人兴奋的结果。其中，K药联合同步放化疗新辅助治疗方案带来的术后病理完全缓解（pCR）率达到55.6%。这些研究结果让食管癌免疫治疗的“战火”迅速蔓延到可手术的局部晚期食管癌的新辅助治疗阶段。 在刚刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年指南大会上，包括K药在内的多个PD-1免疫检查点抑制剂获得《2021CSCO食管癌诊疗指南》的II级专家推荐，用于转移性食管癌的一线治疗。 《2021CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌治疗的专家推荐 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》更是仅给予K药一个PD-1单抗I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 K药联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的适应证已于2020年11月递交我国国家药品监督管理局（NMPA）并获得受理，有望于今年获批，这意味着，国内一线食管癌治疗格局将产生“巨变”。 在2021年CSCO指南大会召开期间，本平台特邀CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科黄镜教授，就免疫治疗进驻晚期食管癌一线治疗的意义，以及食管癌免疫治疗的未来分享了个人观点。 相比2020年的CSCO指南，新版的《CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌的专家推荐意见有何更新？   黄镜教授：此次CSCO指南首次推荐免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗。 基于KEYNOTE-590研究结果，新版指南给予K药联合含铂化疗一线治疗PD-L1 CPS≥10的人群（包括食管鳞癌和腺癌）II级专家推荐，证据级别1A类。基于在2020年ESMO大会公布的III期临床研究CheckMate-649的结果，同样给予纳武利尤单抗联合化疗一线治疗食管腺癌人群II级专家推荐，证据级别1A类。 更新版指南为何仅给予免疫一线治疗方案II级专家推荐？   黄镜教授：CSCO指南对于一个治疗方案的推荐不但要考虑该方案的疗效和安全性是否有循证医学证据支持，还要兼顾治疗方案的可及性。虽然我国NMPA已于2020年正式受理K药联合化疗一线治疗食管癌的申请，但目前还没有正式批准该治疗方案用于临床应用。鉴于此，此次指南仅给予该方案II级专家推荐；在该方案正式获批后，相信指南也会有所更新。 KEYNOTE-590研究结果显示，K药联合化疗一线治疗方案不但为PD-L1 CPS≥10的人群带来显著OS获益，而且为整体人群以及食管鳞癌人群带来显著OS获益。 为何此次指南仅推荐该一线治疗方案用于PD-L1 CPS≥10的人群？   黄镜教授：KEYNOTE-590研究结果为K药联合化疗一线治疗方案用于不可切除局部晚期和转移性食管癌带来了高级别的循证医学证据，但该研究结果也显示PD-L1 CPS≥10人群相比PD-L1 CPS<10的人群从该治疗方案中得到的生存获益更显著。 因此，在NMPA尚未批准该方案用于治疗全人群前，CSCO指南选择推荐该方案用于最有可能获益，以及获益最大的人群。在NPMA批准该方案用于全人群，无论PD-L1表达情况后，明年的CSCO指南也会做相应更新。就像今年最新版美国NCCN食管癌诊疗指南（2021 V2）是在美国FDA批准K药联合化疗一线治疗全人群适应证之前发布，所以也仅推荐该方案用于PD-L1 CPS≥10的食管癌人群；但下一版NCCN指南会就可能会根据FDA批准的适应证做相应调整。 那么，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案是否可用于PD-L1 CPS<10人群的治疗？ 黄镜教授：根据KEYNOTE-590研究结果显示，该方案为整体人群，以及食管鳞癌人群带来显著OS获益，这意味着适用人群应为全人群，无论CPS≥10与否；只是PD-L1 CPS≥10人群的获益几率可能更高，获益程度更大。 在转移性食管癌免疫一线治疗的临床实践中，您如何看待CPS检测的必要性？   黄镜教授：PD-L1 CPS值与K药治疗食管癌的疗效有一定的关联，但PD-L1作为食管癌免疫治疗疗效的预测标志物并不完美。所以在临床实践中，我认为有条件的话，可以选择检测PD-L1 CPS。但没有检测结果也并不代表不可以使用该治疗方案。 KEYNOTE-590是目前唯一公布结果的免疫一线治疗食管癌（包括鳞癌和腺癌）的III期临床研究结果。 该研究结果对于食管癌治疗有何意义？   黄镜教授：KEYNOTE-590是一个为食管癌治疗带来重大的突破的研究，它也是第一个免疫联合治疗一线治疗食管癌获得成功的研究，所以在食管癌治疗领域具有里程碑意义。而且，我认为该研究结果将不但为晚期食管癌，而且为局部晚期食管癌带来根本性的治疗模式的变革。 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗带来45%的肿瘤客观缓解率（ORR）；若考虑疾病稳定（SD）的病人，其疾病控制率（DCR）更高。高ORR和DCR提示该治疗方案有助于提高可手术切除局部晚期病人的R0切除率和pCR率，提升远期生存获益。而对于部分不可手术切除的局部晚期病人，该治疗方案带来强效缩瘤，降低肿瘤负荷，从而增加这些转化切除的可能，并提升这部分患者获得远期生存甚至治愈的可能。 所以，该方案为有效的全身治疗联合局部治疗的未来带来无限可能，对临床实践有可能产生很重大的影响。 免疫+新辅助治疗方案带来可观的pCR率。未来免疫治疗是否会让部分局部晚期食管癌患者免于手术？   黄镜教授：我认为这是完全有可能的。 我们医院开展了一个30例的免疫联合多类药物一线治疗不可切除局部晚期和远处转移的食管鳞癌患者的探索性研究，发现有效率高达80%，16%获得CR（影像学的完全缓解），而且获得CR的病人基本上都是局部晚期患者。 我认为未来一定会有部分局部晚期食管癌患者通过系统治疗，或者系统联合局部治疗方案就可以获得治愈，而无需手术。 专家简介 黄镜教授 医学博士、主任医师、教授、博士生导师 […]

作为新兴的肿瘤治疗手段，免疫治疗已应用于多个肿瘤领域。在食管癌领域，免疫治疗的探索也颇有成效。近日，基于KEYNOTE-590的研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）一线治疗。这一方案的获批标志着食管癌免疫治疗实现了从后线推进到晚期一线的突破性进展。 免疫联合治疗进军食管癌一线 K药联合治疗一线获批食管癌是基于III期KEYNOTE-590试验的优异结果。这项临床研究共入组了749例不可切除局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入组患者有53%为亚裔，病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌和胃食管连接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受药物治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗应用于晚期食管癌一线治疗疗效。 患者以1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合化疗（顺铂+5-FU）或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU）。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 图1 KEYNOTE-590研究设计 研究结果显示，与传统一线化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案在对整体人群均展示出显著的OS和PFS获益，同时各亚组人群也均实现生存获益。具体数据如下： 1、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的食管鳞癌患者中OS获益最为显著：OS达到了13.9个月，对照组仅为8.8个月，死亡风险降低了43%，优于对照组的28%。 2、帕博利珠单抗联合化疗在所有食管鳞癌患者中的OS为12.6个月，对照组为9.8个月。 图2 PD-L1 CPS≥10及整体食管鳞癌患者OS 可以看出，对于食管鳞癌患者，无论PD-1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的临床获益更加显著。这对于病理类型主要为鳞癌的中国患者来说具有非凡的意义。 3、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的整体人群中OS达到13.5个月，显著优于対照组OS 9.4个月。死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%。 4、帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中的中位OS为12.4个月，同样优于化疗组的9.8个月。 图3  PD-L1 CPS≥10及整体患者OS 5、在中位PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥10的人群、食管鳞癌及整体人群的中位PFS均优于对照组，客观缓解率（ORR）也得到显著提升。 图4 PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌及整体患者PFS 综上数据显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的OS、PFS均实现了显著提升，优于传统含铂化疗方案。且无论PD-L1表达情况，患者均可在治疗中获益。 在免疫治疗取得晚期食管癌一线关键性突破的时刻，本文对食管癌免疫治疗的兴起、发展和主要研究进行梳理，以给大家带来治疗上的思考。 食管癌免疫治疗的兴起 我国的食管癌发病率较高，每年的新发和死亡病例数占全球一半以上。这主要与我国的饮食和生活习惯有关，吃温度过高的食物、爱吃腌制食品、吸烟、饮酒等都增加了患病的风险。正因如此，我国食管癌的发病机制、临床特征和生物学特征等方面都与西方国家差异显著。例如：我国90%的食管癌病理类型为鳞癌，而西方国家则62%的患者为腺癌。 在过去的几十年里，我国转移性食管癌的治疗进展缓慢，以5-FU或紫杉醇联合含铂化疗方案仍为一线治疗方式。由于治疗有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向药物的研发改善了食管腺癌的治疗窘境，但对于中国患者主要的鳞癌类型仍缺乏有效的治疗手段。由于中国食管癌与国外区别较大，制定更符合中国患者特征的治疗方案尤为重要。 随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗、放疗成为不可手术切除的局部晚期食管癌及转移性食管癌的热门研究方向。此前，多款免疫疗法已获得FDA的批准应用于食管癌的二线治疗，但一线治疗仍无显著进步。直至KEYNOTE-590研究结果出炉，帕博利珠单抗联合化疗成为首个获批的一线治疗食管癌的免疫联合疗法。   食管癌二线、三线治疗研究回顾 任何治疗方案的研究都会从晚期肿瘤患者的后线开始，逐渐向前推进，对食管癌免疫治疗的探索也不例外。早在2017年针对PD-1单抗应用于晚期食管癌三线治疗的研究就已经开始了。ATTRACTION-01研究率先探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。   这项II期临床研究共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。结果显示，患者的客观缓解率为17%，中位OS为10.8个月。结果证实了纳武利尤单抗三线及以上治疗食管晚期鳞癌的良好的活性和可控的安全性。 其后，KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的疗效及安全性。这项Ⅱ期试验共纳入121名患者，63名(52.1%)患者为鳞癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈阳性。最后结果ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月，展示了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。 在II期研究基础上的KEYNOTE-181研究进一步确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。这项III期临床研究纳入一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者628例，其中包括123例中国患者，随机分组后分别给予帕博利珠单抗和标准化疗。研究结果显示，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性CPS≥10的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险。 相比于整体数据，中国患者OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月。基于KEYNOTE-181研究结果，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者获得2019 NCCN指南推荐及获批FDA帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应症。 ATTRACTION-3研究将纳武利尤单抗与化疗进行对比，评估其二线治疗晚期食管鳞癌的疗效结果显示，无论患者PD-L1表达表达水平如何，纳武利尤单抗组均能改善患者OS达2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），死亡风险降低23%。 但在PFS、ORR方面并未出现显著差异，但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌被纳入2020版《CSCO食管癌诊疗指南》的II级推荐。 ESCORT研究评估了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，这项III期研究的研究对象均为中国晚期食管鳞癌患者，共入组了438例。研究结果显示，卡瑞利珠单抗组延长中位OS达2.1个月（8.3个月vs.6.2个月），降低死亡风险29%。凭借显著的生存获益，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌获得2020版《CSCO食管癌诊疗指南》I级推荐。 小结 经历了数十年的沉寂，一线食管癌的治疗终于有了新的治疗手段。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌实现了OS、PFS的显著提升，超越了传统化疗模式。目前国内食管癌领域免疫的临床研究已达十余项，无论是免疫单药，还是免疫联合化疗、放疗等都在如火如荼的进行着。我们期待不断攀升的有效率和生存数据，期待免疫时代的来临改变传统食管癌的治疗格局，为患者带来更多更好的治疗选择。   参考文献 […]

今年已经是免疫治疗进入中国的第三个年头，但是仍有不少患者出于种种原因，需要从老家奔赴外地的三甲医院进行治疗。之前疫情防控时期，他们最担心的就是无法及时用药，影响了药物的疗效。 终于，今日K药再传好消息！已经在国内正式获批了新增400mg每6周一次（Q6W）的剂量方案，这就是免疫治疗的神奇之处，延长用药是完全可行的！   这次获批是在目前200mg每3周一次的给药方案基础上再增加一个选择，意味着符合K药目前国内6个适应证（黑色素瘤、肺癌、食管癌和头颈癌）的患者，医生将可以在规范用药的基础上在200mg每3周一次和400mg每6周一次的剂量方案中选择更方便更适合患者的治疗方案，患者将无需每隔两三周就跑一次医院了！   1 为什么新增剂量方案 是400mg每6周一次？   此次批准基于两项关键性数据，分别是临床试验KEYNOTE-555研究队列B的中期数据，以及中国患者使用超过400毫克剂量方案的药代动力学和安全性数据。   KEYNOTE-555研究是一项评估药代动力学（PK）和安全性的I期临床试验，共入组了136位患者，其中队列A是对比皮下注射和静脉输注的不同给药方式，队列B则是使用400mg每6周一次的剂量方案，对比与K药过往其他临床试验的血药浓度-时间曲线模型是否一致。   研究结果显示：队列B 400mg每6周一次剂量方案与200mg每3周一次剂量方案具有相似的预计暴露量，客观缓解率（ORR）为38.6%，也与K药过往ORR近似（见下图），这意味着新剂量方案与过往方案疗效基本相当。此外，400mg每6周一次剂量方案也在这些人群中证实了安全性良好[1]。   2 哪些患者适合新增剂量方案呢？ 更换剂量方案后一年用药几次？   首要条件是，K药适应证范围内的患者，包括国内已经获批的6个适应证，和未来有可能获批的新适应证： ● 黑色素瘤二线治疗； ● PD-L1 TPS≥1%的非小细胞肺癌一线治疗（无EGFR/ALK突变）； ● 联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌一线治疗（无EGFR/ALK突变）； ● 联合化疗用于肺鳞癌一线治疗； ● PD-L1 CPS≥10食管鳞癌二线治疗； ● PD-L1 CPS≥20头颈鳞癌一线治疗。   治疗医院距离远和不喜欢频繁去医院的患者，包括不喜欢扎针的患者，有了更方便的新选择。按照3周一次剂量方案算，年注射次数是17次，但是6周一次剂量方案的年注射次数仅为8~9次，意味着患者起码可以少跑8次医院，充分地节约了来回路上花费的时间、精力和金钱。   K药是目前国内适应证最多和覆盖癌症领域最广的PD-1药物，也是许多患者一直关注的明星药物，这次的获批进一步为医生能更灵活地保障患者用药提供了新的选择，更好地满足患者的治疗用药需求，我们也将持续更新相关最新消息，期待在科技和医疗技术的进步下能够帮助更多患者获得更长的生存和更好的生活！     参考文献： [1]. Lala M, Li TR, deAlwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto […]

文章来源：与爱共舞订阅号   本文作者：Vv 随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤领域的广泛应用，与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”，这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友，经常会格外关注副作用与疗效之间的关系，官方免疫群里的小伙伴们在交流时，也表现出了明显的矛盾心理，就像初恋少女等待男友“怕他不来，又怕他乱来”。 明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗？没有副作用的患者疗效就不好？今天，Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章：Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析，该研究不仅颠覆了以往的相关报道，同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。 以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究，结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关，但这些研究往往忽略了“领先时间偏差（Lead Time Bias）“，研究者没有意识到，不良事件的发生与每位患者的随访时间有关，由于时间界定缺陷，可能导致研究结果的误解。 简单的说，接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟，并非都集中在首次治疗和评估期间，不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者，还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组，而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件，两者都会被纳入总体生存分析中，因此产生了“领先时间偏差”，导致统计数据误解，使我们容易得出片面的结论：“出现副作用的患者，免疫有效的多；而没有出现副作用的患者，免疫无效的多。” 与以往不同，在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中，为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响，将界标的时间设定为21周，分别分析21周之内未发生疾病进展的患者，得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs（免疫介导不良反应），K药均展现出了良好的治疗效果！此外，在本研究中，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 Vv解读文献精萃 该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验，对纳入的1567例患者，全部进行了不良反应分析，中位随访时间为42.2个月，探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）之间的关系。 在基线进行肿瘤评估，之后每12周进行一次影像至第21周，为了减少时间偏差对统计的误解，界标分析21周前未发生肿瘤进展中（无vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE，允许全身糖皮质激素治疗，同时评估（接受vs未接受）全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并进行比较。 在数据截止时，有1546（98.7%）名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病进展，107名（6.82%）患者死亡，这基本可以否定“有明显的副作用，就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治疗介导的相关不良反应（imAE）发病率仅为23%。 值得注意的是，该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同，（imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制），其中最常见的甲状腺功能减退（发病率9.1%），肺炎（3.3%），甲状腺功能亢进（3.0%），结肠炎（2.7%），皮肤和皮下疾病（1.8%），输液反应（1.8%），垂体炎（1.4%），肝炎、甲状腺炎等（详见图A），3/4级副作用患者为108名（6.9%）。甲状腺功能减退出现时间为15.9周（图B），消退的中位时间为8.6周(图C)；肺炎36周和8.1周；结肠炎34.7和6.0；皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。 研究结果显示：在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名，比较两者：客观缓解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反应时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、总生存期（OS）分别为NR（未达到）和43个月，三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE，K药均展现出了良好的治疗效果。 在361名imAE患者中，有156人（共包含202种任何级别种类的imAE），接受了全身性皮质固醇治疗，其中75.2%得到缓解，中位时间为6.4周，这意味着，并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区；“激素无效，就不是免疫副作用，从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑，排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮质类固醇激素，62名（78.5%）未接受，两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 但研究中DOR和中位PFS（9.9个月vs17个月）差异较大，HR95%CI较宽，这点引发了我们的思考：虽然结果显示，全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响，糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性，剂量越大，持续时间越长，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一个问题，需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者，也可能具有更强的免疫反应（以往临床研究相关报道），但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险，其OS、HR受影响较大。因此，该研究结论应谨慎参考，在临床使用糖皮质激素时，对计量和持续时间仍需慎重。 写在最后 由于很多1-2级的免疫副作用，即使不加干预，也会自行消退，大部分是一过性的，有的甚至体感上没有明显变化，不易于察觉，比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。 或许你正经历着免疫副作用，或者状态良好毫无不适，其实都不必过于纠结，积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性，更早更合理的进行干预，提高生存质量和生存期，毕竟好好活着才是硬道理。 参考文献 European Journal of Cancer 144（2021）182-191  

免疫治疗是近年来肿瘤的新兴疗法，针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤患者均有很好的疗效，可谓大放异彩。 免疫治疗，划时代的肿瘤精准医学策略 K药，O药，T药，I药，……，各类以大写字母简写的药物，成为研究者、医生和患者每天讨论的热门话题。免疫治疗，显然已经深入人心。 抗PD-1/PD-L1免疫治疗能获批用于临床，离不开大型III期疗效确证性临床试验的优秀数据。这其中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等至关重要。作为判断临床预后最为客观的指标，OS的表现倍受关注。 一提到免疫治疗的生存曲线，我们印象最深刻的仿佛就是“拖尾现象”这个词了。没错，“拖尾”代表免疫治疗获益持久，代表生存无限的延伸和疾病的慢性化可能。 说到这，免疫治疗是否真的能使肺癌慢性化？对不同PD-L1表达的患者，接受这一通路抑制剂后的临床转归是否有别？ 持续随访的生存数据，WCLC公布四项重磅免疫治疗最新预后结果 在刚刚举办的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员公布了四项免疫治疗重磅研究的长期随访更新数据（表1）。生存曲线是否继续“拖尾”？NSCLC慢性化是否实现？相信看完癌度这篇推文，大家心里就有了答案。 表1  2020WCLC四项免疫长期生存随访概要 KEYNOTE-010，K药用于经治NSCLC[1] 对经治NSCLC，随访5年时，帕博利珠单抗（K药）单药组仍较化疗组具有显著的OS获益；且无论PD-L1表达的肿瘤比例评分（TPS）如何，均是如此（图1）： PD-L1 TPS≥50%者：5年OS率25.0% vs 8.2%，死亡风险降低45%； PD-L1 TPS≥1%者：5年OS率 15.6% vs 6.5%，死亡风险降低30%。 当然，PD-L1表达较高者，获益更明显：治疗5年时，仍有1/4患者存活，这些患者实现了长生存目标，由于曲线还是趋于水平，他们或能取得更久的生存。 图1  KEYNOTE-010最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对PFS，K药也完胜化疗。这些结果表明，对于一线治疗失败的NSCLC，后线治疗选择K药较化疗更有优势，特别是PD-L1表达高的群体。 KEYNOTE-189，K药联合化疗用于初治非鳞NSCLC[2] 这项研究探讨的策略是K药联合化疗一线用于非鳞NSCLC。两组的中位OS相差1年（22月 vs 10.6月），K药组较对照组死亡风险下降40%。此外，无论PD-L1表达，与对照组（安慰剂联合化疗）相比， K药组的OS均有优势（图2）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS 43.7% vs 30.0%，死亡风险降低29%； PD-L1 TPS 1-49%者：3年OS率 28.3% vs 17.2%，死亡风险降低34%； PD-L1 TPS＜1%者：3年OS率23.3% vs 5.3%，死亡风险降低48%； 图2  KEYNOTE-189最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对共同主要研究终点PFS，趋势同样适用。这表明，对初治的晚期非鳞NSCLC，无论其PD-L1表达状况如何，在标准姑息化疗基础上联合K药均能现在改善预后。值得注意的是，PD-L1表达较高群体，在接受化疗或化疗联合免疫治疗后，预后要优于PD-L1相对低表达的群体。 KEYNOTE-042，K药用于初治NSCLC [3] 那么撇开化疗，K单药的效果如何？KEYNOTE-042是K药比对标准化疗在一线NSCLC中使用的研究，其3年随访更新数据表明，K药较化疗有优势（图3）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS率20.0% vs 12.2%，死亡风险降低32%； PD-L1 TPS≥20%者：3年OS率 18.0% vs […]

免疫治疗的出现，改变了肿瘤治疗的格局，成为了众多癌种的治疗标杆。 PD-1/L1作为免疫治疗中最受关注的肿瘤药物，在短短几年里，凭借着效果惊人的实力，在一次次的喜报，众多刷新“天花板”的临床结果中，夯实了它的江湖地位。 很快，PD-1/L1抑制剂成为家喻户晓的“神仙抗癌药”。 2020年底，在所有国产PD-1抑制剂全部纳入医保的消息公布中，癌友圈炸开了锅！那些年，天上星月般的PD-1抑制剂，如今，一伸手就能够得着。 不过，唯一遗憾的是，进口PD-1/L1还没能成功进入医保。 但，需要用进口PD/L1的患者并不少，这群患者该怎么办？ 就在几天前，有平台推出了一款全杭州人民的商业补充保险。这份保险，乍一看，除了年费用便宜和几个无限制之外，没啥特点。 但在看了可报销的创新药目录后，顿时，有点儿激动！这里面居然包含了所有进口PD-1/L1抑制剂！这难道不是使用进口PD-1/L1抑制剂患者的“变相进医保”途径吗？ 这是天上掉了大馅饼吗？ 01 可报销的28种创新药，包含众多常见癌种和所有进口PD-1/L1   从保障计划来看，该保险的保障内容包括四个方面：大病医疗费，住院+规定病种门诊费，特定肿瘤及危重症创新药药品费，3种罕见病专项药品费。基本上是超过1w以上的部分才可以报销，报销范围在60%~80%之间。   值得注意的是，被列入保障范围的28种创新药，覆盖了肝癌，肺癌，甲状腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，脑瘤，卡波氏肉瘤等多种重大疾病。   更重要的是，那些年，被咚咚报道过的所有进口PD-1/L1都进了这份保障名单：O药（纳武利尤单抗）、K药一线肺癌（帕博利珠单抗）、I药三期肺癌（度伐利尤单抗）、T药（阿替利珠单抗）。   28款创新药的详细目录 众所周知，作为全球首个PD-1抑制剂，“K药”率先开启了NSCLC免疫一线治疗时代，大大提高了患者的生存期。紧随其后的“I药”作为国内首个登录的PD-L1抑制剂，通过同步放化疗的方式，直接将Ⅲ期NSCLC患者的PFS提高了3倍，三年总生存率高达57%。 将这些药物都纳入了商业保险报销范围，无疑是这群患者的福音。 举个例子，一名患者因肝癌入院，在用医保进行报销后，仍需自费8万元大病医疗自费（包括住院和规定病种门诊），和自费26万的创新药费用（这个创新药在28种创新药目录内，且符合适应症报销范围）。如果没有该保险，患者需要自费8万+16万=24万元。 那么，患者用该商业保险最高可报销： ○ 大病医疗费：（8-1.3）*80%=4.96万元； ○ 特定肿瘤及危重症创新药品，耗材医疗保障：（16-1）*60%=9万； ○ 一共报销：13.96万。 原本这名患者可能需要自费24万，在有了商业保险报销后，原本需要二十多万的费用，一下子砍掉了一半多，只剩下10.04万需要自费了。这样一看，没进医保的进口PD-1/L1，在使用这份保险报销后，与进医保的国产PD-1比，价格差距大幅度接近了。 这对于那些即将要使用这些抗癌药，或者是正在使用这些抗癌药的患者而言，无疑是一份春节大礼。 不过，这只是简单的举了个例子，在实际报销过程中，还是需要结合实际情况跟保障范围以及相关规定来看。感兴趣的话，大家可以去咨询一下身边的专业人士。 02 其他亮点，值得关注   此次杭州推出的保险，个人看来，最大的亮点就是能带病参保。除此之外，非专业的我们，也尽可能地总结了一些非专业的亮点，大家仅供参考。   亮点一 投保标准，可以说是毫无限制（不限年龄，不限户籍，无须体检，无等待期，无既往症限制）。唯一条看起来像是限制的条件，就是必须是杭州医保参保人。 这意味着，现在正在经历着昂贵抗癌治疗的所有杭州人民，都可以带病参保！ 此时此刻，非杭州人民真的是要对杭州人民投以羡慕嫉妒恨的眼神了。 亮点二   还有3种罕见病药品费也能报销，这3种罕见病的报销额度最高只有10w： ○ 诺西那生钠：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。 ○ 唯铭赞：用于治疗黏多糖贮积症（IVA型）。 ○ 瑞普佳：用于治疗法布雷病。 亮点三   职工医保参保人员，可以使用个人历年账户余额（医保卡中的钱）为自己和家人购买商业补充医疗保险，这点好像跟深圳前段时间推出重疾险异曲同工。 不过，小编也发现，四大保障范围，都有比较高的除免赔额（1万~2.5万）。报销比例大多在60~65%之间，虽然不低，但也不高。另外，报销范围是在医保报销后的范围。这里提醒大家，要提前咨询具体情况，大家一定要先详细了解后再购买。 总而言之，在癌症这种特殊群体中，还是可以考虑一下这份保险的，毕竟治疗费用都是动则好几万，还是比较容易达到起赔线的。 […]

免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中，最闪耀的明星药物之一——帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药），是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。   2020年接近尾声，而帕博利珠单抗的喜报却接连传来。国际最顶级医学期刊《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别报道了帕博利珠单抗单用或者联合治疗在晚期三阴性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的最新抗癌效果！ 01 K药联合化疗显著提高PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌患者无进展生存期   三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的亚型，目前大多数患者仍以化疗为主。然而接受化疗的患者也容易复发，总体治疗效果一般。   近期《柳叶刀》上发表的KEYNOTE-355研究报告，比较了帕博利珠单抗＋化疗或者安慰剂＋化疗一线治疗局部复发不可手术或远处转移三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。   2017年1月9日-2018年6月12日，该国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究入组了来自29个国家地区209家医院的847例患者，按2∶1随机分为两组：帕博利珠单抗＋化疗组566例（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）；安慰剂＋化疗组281例。（本文为中期分析，对PFS进行最终评定；OS随访仍在继续。）   结果显示：截至2019年12月11日中期分析时，总体的两组中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在根据PD-L1表达分类（CPS分数）的不同人群中，帕博利珠单抗＋化疗组和与安慰剂组的治疗效果如下： ○ CPS≥10：9.7个月 vs 5.6个月（HR：0.65，95%CI：0.49-0.86，单侧P=0.0012，达到主要终点）； ○ CPS≥1：7.5个月 vs 5.6个月（HR：0.74，95%CI：0.61-0.90，单侧P=0.0014，不显著）； ○ 意向治疗人群：7.6个月 vs 5.6个月（HR：0.82，95%CI：0.69-0.97，未检验）。 该研究结果还表明，帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。因此对于PD-L1高表达的晚期三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋化疗与化疗相比PFS有显著改善。 帕博利珠单抗＋化疗VS安慰剂＋化疗的无进展生存期：(A)PD-L1阳性CPS≥10; (B) PD-L1阳性CPS≥1; (C)意向治疗人群 02 一线用药，K药治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌效果优于化疗 近期《新英格兰医学杂志》发布了帕博利珠单抗（K药）治疗（MSI-H/dMMR）结直肠癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析结果，直接比较了一线PD-1治疗和化疗在这类癌症患者中的疗效。   这项III期试验共纳入307例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，随机分为帕博利珠单抗或化疗组。   经过32.4个月的中位随访时间，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）远超化疗组达到两倍（16.5 vs 8.2个月，HR 0.60，P=0.0002）！   从总体缓解率（ORR）来看，帕博利珠单抗组合化疗组ORR分别为43.8%和33.1%。在总体缓解（OR）的患者中，帕博利珠单抗组有83%的患者在24个月内都有持续缓解，化疗组则只有35%。   此外帕博利珠单抗组的3级及以上治疗相关不良事件的发生率为22%，而化疗组的发生率为66%。   综上所述，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H-dMMR转移性结直肠癌展现出PFS和ORR双获益，并且毒副作用低于常规化疗。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了相应的适应证，特定的晚期结直肠癌人群一线治疗喜迎免疫治疗新方案。   左：晚期结直肠癌的PFS；右：意向治疗人群的抗肿瘤活性比较 03 K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E，为晚期宫颈癌患者带来新的可能性   上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果，为患者带来福音。详情参考：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 其实不仅是HER2阳性乳腺癌，近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。 复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗（K药）已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。而早期研究中，治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。   近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。   […]

2020年12月9日，NMPA官网显示K药新适应证审批状态更新为“审批完成-待制证”，标志着K药在华已被批准单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗，成为国内首个头颈部鳞癌的免疫一线治疗。     从提交药物申请到获批，中间只经历了短短七个月的时间，NMPA再次刷新了中国速度，急患者之所需，不断缩短时间差，基本实现了抗癌药国内外的获批同步。   1 头颈部鳞癌 实现全球和中国获批基本同步   这么高效的药物审批速度是我们过去难以想象的。头颈部鳞癌之前的标准一线治疗方案，是EGFR靶向药（西妥昔单抗）联合铂类化疗和5-FU，也就是EXTREME方案。这个方案早在2008年就获得美国FDA批准，但是今年才在国内获批，时间差达到了10年以上。知道有药但是用不上，错过了最佳使用机会，是不少患者或家属难以释怀的遗憾。   现在我们终于迎来了转机，创新药物特别是临床急需的抗癌药，获批速度不断加快，基本实现了全球和中国获批的同步，就像最近这几次K药新适应证的获批，给了中国肿瘤患者极大的鼓舞。   为什么K药获批这么快，背后有什么原因吗？支持K药获批加速的，一方面是国家政策改革和头颈部鳞癌患者的急需，一方面是K药扎实全面的临床试验数据。   头颈部肿瘤虽然不像肺癌、肝癌这类大癌种那样众所周知，但也是十分常见的一类恶性肿瘤，其包括了唇及口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌等癌种，其中90%以上病理类型都是鳞癌。而且传统治疗的疗效有限，转移性或复发性头颈部鳞癌的5年生存率甚至不足5%。   2 4年生存率近三倍 长期疗效和安全性双保障   K药相关的临床试验数量是所有PD-1/PD-L1抑制剂中最多的，有多项临床试验数据证实了K药在肺癌这类难治肿瘤中，5年长期生存率从5%到30%的突破性改善。在最近的ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，KEYNOTE-048研究展示了K药在头颈部鳞癌中，4年生存率近3倍的改善。   试验设计：KEYNOTE-048研究共入组了882例复发或转移性头颈部鳞癌患者，以1：1：1的比例随机入组，接受K药单药、K药联合化疗或EXTREME方案（EGFR靶向药联合化疗）。   试验结果： ○ 生存时间和生存率：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药将中位总生存期（OS）从标准治疗的10.8个月延长到14.9个月，降低了39%的疾病死亡风险（HR=0.61），4年生存率近乎3倍（21.6% vs8.0%）。 ○ 持续缓解时间：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药的客观缓解率（ORR）虽然比标准治疗稍低，但中位持续缓解时间（DOR）超5倍（23.4个月 vs 4.2个月）。 ○ 安全性：在全部患者中，K药相比标准治疗，不良反应发生率大幅下降（58.3% vs96.9%），3级以上不良反应发生率仅为四分之一（17.0% vs 69.3%）。 上海市东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授表示：“KEYNOTE-048研究是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究，奠定了帕博利珠单抗一线治疗复发转移头颈鳞癌的经典地位。今年的长期数据更新也具有特殊意义，4年生存率整体提高了接近3倍。随着时间的延长，帕博利珠单抗在某一部分患者中的长期生存获益甚至达到了接近治愈的效果，这是过往治疗中非常难得一见的。” 随着K药新适应证的获批，越来越多的中国患者可以从免疫治疗中获益，有望获得更持久的疗效缓解和更长期的生存获益，最终提升中国癌症整体的5年生存率，离“不治之症”越来越远。 封面图来源：摄图网

抗癌大事件     【医保谈判正式开始！2020国家医保药品目录调整进入最终阶段】 2020年11月9日，国家医疗保障局发布公告：根据《2020年国家医保药品目录调整工作方案》，近期我局组织专家对2020年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品进行了多轮评审。目前，专家评审阶段的工作已经结束。下一步，我局将按照工作程序组织开展谈判等相关工作。 这则公告代表着我国全新一轮医保谈判正式开始，据悉，此次医保谈判中多种抗癌药物拟纳入谈判范围。我国医保局的专家能否继续“灵魂砍价”？让我们拭目以待（分角必争, 寸步不让: 国家医保谈判视频曝光, 感谢你们为患者所做的一切） 【抗癌“王炸组合”又有新的好消息！】 近日，由默沙东公司和卫材公司联合宣布，由PD-1抑制剂K药和靶向药物仑伐替尼组成的“王炸”组合疗法，在一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者的关键性III期临床试验中达到主要终点和关键性次要终点。与活性对照组相比，“王炸组合”显著提高患者的无进展生存期，总生存期和客观缓解率。这一试验的详细结果将在未来的医学会议上公布。 王炸组合可以说是抗癌领域近期的“当红组合”，如今又有全新数据登场，期待更多患者可以因此受益。 【又一批新药即将获批上市，中国患者有福啦】 11月9日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品批件发布通知显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼获得新的批准文号，仑伐替尼用于治疗甲状腺癌正式在中国获批！ 11月12日，基石药业宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗（CS1001，抗PD-L1单抗）的新药上市申请（NDA），用于联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者。 11月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新公示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定适应症为结直肠癌一线治疗。 癌讯新前沿 【雪上加霜！神经元为饥饿的胰腺癌癌细胞输送丝氨酸补充营养】 胰腺癌被称为“癌王之王”，5年生存率低于5%。胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最致命的类型，它的肿瘤微环境具有营养缺乏、结缔组织增生、高度神经分布的特点。11月2日发表在《细胞》杂志的研究发现，神经元细胞竟然“助纣为虐”，通过分泌丝氨酸来为癌细胞提供代谢支持。 饥饿的胰腺癌细胞分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质，指引神经细胞的轴突延伸进入肿瘤，而轴突分泌的丝氨酸可使胰腺癌细胞免于饥饿并恢复生长。用不含丝氨酸的食物喂养携带PDAC肿瘤的小鼠能够将肿瘤的生长速度降低50%。如果将一款可以抑制神经向肿瘤内部生长的抑制剂Vitrakvi（又称larotrectinib）与不含丝氨酸的食物联用，能够将小鼠中肿瘤生长的速度再降低50%。这一疗法令人惊喜，但有待在临床试验中得到进一步证实。 【癌不宜迟！癌症治疗延迟与患者死亡风险密切相关】 尽早诊断癌症和尽快接受有效的治疗是提高癌症疗效的两个关键环节。近日，刊于《英国医学杂志》（BMJ）的重磅论文对英国百万患者进行了系统回顾和荟萃分析：该项目对2000年-2020年期间的34项医学研究，总计1272681名癌症患者的数据进行了分析，纳入研究的肿瘤类型包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、子宫颈癌和头颈部癌症等；治疗手段包括手术、全身治疗、放射治疗、新辅助和辅助治疗。 手术每延迟4周，患者死亡的风险比为1.06-1.08；全身系统性治疗每延迟4周，患者的死亡风险比为1.01-1.28；头颈癌患者的放疗每延迟4周患者死亡风险比为1.09；保乳术后乳腺癌患者的辅助放疗每延迟4周患者死亡风险比为0.98，而对宫颈癌则为1.23。几乎所有癌症，仅延迟治疗四周对患者的生存率即有显著负面影响，增加了死亡率。研究者同时指出肿瘤治疗延迟应作为严重的公共卫生问题，需要提请各级卫生管理部门加以重视和解决。 【iPSC来源的NK细胞细胞毒性高，与T细胞和抗PD-1治疗协同抗肿瘤】 PD-1或PD-L1靶向单抗治疗的开发为肿瘤学领域带来了巨大突破。自然杀伤细胞（NK）既直接介导肿瘤溶解，也介导T细胞活化和招募，有望增强检查点抑制治疗。然而，寻找供者来源的NK细胞用于过继细胞治疗受到细胞数量和质量的限制。 因此，来自美国的科学家们开发了一种稳健、高效的细胞生产系统，用于分化和扩增诱导多能干细胞（iPSC）来源的高质量NK细胞，这些细胞能够产生炎性细胞因子，并且能够对多种血液肿瘤和实体瘤产生很强的细胞毒性。此外，研究显示iNK细胞能够募集T细胞，并增强PD-1抗体疗效。由于iPSC来源的iNK细胞的衍生过程使用可再生的原料，并且能够进行大规模生产，iNK细胞可作为免疫治疗的“现成”细胞来源。 【IF=223的神刊《CA Cancer J Clin》：应当评估实体瘤新辅助治疗前后的癌症分期】 新辅助治疗主要是指在术前所进行的一系列的治疗，主要有化疗、放疗、介入治疗和现如今的免疫治疗等等。目前的数据仅仅收集到肿瘤得到诊断时的临床分期以及手术切除后的病理分期，新辅助治疗（NAT）后的分期情况如何却仍处于空白阶段。 新辅助治疗在肿瘤中的应用范围越来越广，因此区分新辅助治疗前后的临床和病理评估显得非常重要。该分期能够评估新辅助治疗反应性和有效性。目前，美国外科医生协会癌症委员会的癌症登记处仅获得部分新辅助治疗后数据和临床反应数据，且尚未进行标准化的收集记录。他们以乳腺癌、直肠癌和食道癌为例，从原发肿瘤、淋巴结和远处转移灶的病理结果和PET-CT进行评估，用来验证合适的分期。未来研究者们还将进一步从循环肿瘤细胞、分子应答、循环无细胞肿瘤核酸，甚至体液、细胞和/或组织免疫应答等进行全方位平衡，为收集到的新辅助治疗前后的数据进行统一标准化。 参考文献： [1]. Banh, Robert S et al. “NeuronsRelease Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer.” Cell, S0092-8674(20)31322-2. 28 Oct. 2020,doi:10.1016/j.cell.2020.10.016 [2]. Hanna, Timothy P […]

最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！   刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。   1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。   2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果   临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。   也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]

太长不看版: 超600位膀胱癌患者的真实世界临床数据：二线使用K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月/8.0月/6.4月，无显著差异。   目前，国内已经有6种PD-1+2种PD-L1抗体获批上市。对患者来说，可以选择的药物更多了，这是好事。   但是，问题也来了。部分病友陷入了“选择困难综合征”，大家非常关心的一个问题是：   这些PD-1/PD-L1抗体之间到底有什么区别？哪个更好？   回答这个问题，最完美最科学的解决方案是：把这些药物放在一起，做一个直接对比的临床试验，高下立判。但是，由于各种现实原因，暂时肯定实现不了。   于是，临床医生只能退而求其次，积极汇总分析不同药物已经发表的临床数据，跨临床对比两者的疗效和副作用的差异。不过，却得出来了不统一的结论：   欧美专家：二者疗效差异不大，PD-L1的副作用可能更小； 中国专家：PD-1疗效更好，两者副作用差异不大。 这也很正常，不同专家选取的临床试验对象不同，统计学手段也不尽相同，都是合理的，但也都不完美。详情参考：PD-1与PD-L1到底哪个更好？中外专家吵起来了 关于这个问题，最近国外临床专家又进行了新的探索。在国外，癌症患者都有非常详尽的病例资料，啥时候确诊的/用了啥药/疗效怎么样，记录的清清楚楚明明白白。 于是，这些医生就从病例资料库中调出来了膀胱癌患者的数据，直接对比真实世界中K药/O药/T药的临床数据。也不管你临床试验了，真实世界的数据在某种程度上更真实。 临床设计： 临床医生们从数据库中找到了609位使用免疫治疗的膀胱癌患者资料：299位使用T药、114位使用O药、196位使用K药。这些患者一线都是使用的铂类化疗药，二线使用K/O/T药。同时，也进行了多种分析、排除，让三组患者的基本情况和干扰因素保持一致。 临床数据： 从生存率来说：K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月、8.0月和6.4月，三组之间没有显著的统计学差异； 同时，医生们也研究了患者从开始免疫治疗到使用其它疗法或死亡的时间（time to initiation of third therapy or death，简称TTTTD），K药/O药/T药分别为4.5月、5.3月、4.2月，也没有显著差异。 结论：在这个超过600位患者的真实世界临床数据分析中，K药/O药/T药二线用于膀胱癌患者，在中位生存率和TTTTD方面疾病相似，没有显著的统计学差异。 最后，关于8种PD-1/PD-L1抗体药物到底该如何选择？咚咚已经做了很多科普，大家可以考虑以下两条： ● 较真起来的话，就按照说明书上指定的用药做选择。比如截至目前只有K药被批准联合化疗，用作晚期非小细胞肺癌的一线治疗；而如果是晚期非小细胞肺癌的二线治疗，又不愿意检测PD-L1表达，那么根据说明书的限制，只能选O药。如果是同步放化疗之后未出现疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌，目前有I药获批可用。 ● 针对一些支付能力有限的癌症家庭，可以跟临床医生沟通，选择性价比高一些的药物，毕竟抗癌是一场持久战，以后可能还有很多花销，必须做好长远打算。 以上内容仅供参考，不构成任何医学建议，临床用药一定跟主治医生沟通。 参考文献： [1]. Comparative Effectiveness of Immune CheckpointInhibitors in Patients with Platinum-Refractory Advanced Urothelial Carcinoma. JUrol . 2020 Oct […]

目前，国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市，适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等，癌症治疗已进入“免疫时代”。不过，随着使用人数的增加，大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美：针对大部分癌症，单药有效率在20%左右。 因此，如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题，这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题，咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合（仑伐替尼+PD-1），在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益，并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考：抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期，王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志，针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天，我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌：生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底，JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1]，具体如下。 临床设计：招募104位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）剂量是200mg（3周一次）。 临床数据： ○ 客观缓解率方面：100位患者中，46位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率46%（mRECIST IIR标准），包括11位患者肿瘤完全消失（CR）； ○ 生存期方面：中位总生存期高达22个月，6个月生存率为81%，一年生存率67.5%，更重要的是，随着随访时间的延长，王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面：约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应，最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据，目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到2021年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌：有效率69%，值得期待 胃癌，作为我国高发的癌症类型，一二线治疗以化疗为主，三线使用免疫药物纳武利尤单抗（O药）的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来，胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据[2]，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计：招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：29位患者中，20位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），包括一位患者肿瘤完全消失，疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%，疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及，PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中，王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据，针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计：招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等，属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：在104位可评估的患者中，55位患者的肿瘤显著缩小，包括三位患者肿瘤完全消失，客观缓解率高达52.9%（RECIST1.1标准）。值得一提的是，对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者，王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下： 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用：常见的副作用包括疲劳（55%）、腹泻（46%）、蛋白尿（38%）、高血压（38%）、发音困难（37%）。 所以，即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者，王炸组合依然能达到52.9%的有效率，并且中位反应持续时间（DOR）达到了10.6个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据，王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤（RR-DTC）的数据[3]，都显示出了优越的抗肿瘤活性，具体如下。所以，期待王炸组合能够带来更优异的临床数据，咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前，王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准，肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据，但对于未获批适应症，临床仍需谨慎选择，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说：不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功，并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益，除了抗血管生成，仑伐替尼作为多靶点抑制剂，不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路，还能有效调节免疫微环境，最大化驱动临床获益。 当然，不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”，比如，之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加，所以，患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考：2万病例：PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献： [1]. Finn, R. S. et al. […]

“豆豆，豆豆，看过来，看看外公，给外公亲一个飞吻好不好？” 微信视频对面的老余笨拙而又可爱地做出飞吻的样子，试图吸引对面十几个月大的孙子的注意力。豆豆小手轻轻触摸了嘴巴之后，伸向了手机里面的老余，老余眼角的细纹顿时聚集上扬，一向严肃的脸庞也露出了宠溺的笑容。 一旁，老余的女儿，豆豆的妈妈丽琴看着这一幕，心中万千感慨。回忆起两年前此时的光景，眼前的两个与她最亲近的生命都处在完全不同的状态。 波澜初起   丽琴研究生毕业后，就选择跟她的老公留在了上海打拼，为未来共同的美好生活奋斗。平凡却充实的生活平静地流淌着，直至撞到一块巨石。 2018年8月的一天，丽琴接到在老家临沂姐姐的电话，“爸爸可能得了癌症……”。听到这个消息，在片刻的难以置信后，她就回想起年初春节期间在家，爸爸就说过吃东西时感觉有点“堵得慌”，后来打电话的时候也说过胸口经常会疼，丽琴当时就对爸爸说如果难受就去医院看看，可爸爸却总推脱说，“小毛病，不碍事儿，你别乱担心”，丽琴便没再放在心上。 不曾想到，爸爸的情况越来越糟糕，慢慢地吃饭都无法下咽，这才让姐姐带着去了临沂当地的医院做检查。在医院照了CT，显示胸部和骨头上有块状的阴影，医生初步确诊是食管癌晚期，伴有多发性纵隔淋巴结转移和多发性骨转移。 当听到食管癌晚期，丽琴和她的家人内心里已有了最坏的猜测。几年前，丽琴的大爷爷就是因为这个癌症吃不下东西，瘦得最终只剩骨头架子，直至去世…… 天选之选 医生给出治疗方案让丽琴一家人选择，要么手术放疗，要么回家度过最后的日子。爸爸吃饭不舒服的症状很明显，丽琴和家人也知道事情瞒不住，当诊疗结果出来的时候，就直接告诉了爸爸真实的情况。 各种思想斗争在全家成员的心头展开：手术也许可以让爸爸的生命延长数月，而手术需要开胸，爸爸能不能顺利挺过手术？手术后身体其他地方会不会出问题？无论选择哪种，最终都有着难以接受的可能性。丽琴每每想到这里都情绪难以控制，但仍强制自己冷静后继续在两者之间反复揣摩和盘算，她知道同样的心理斗争在爸爸心中更为激烈。 农民出身的老余长年在外打工赚钱，承担着儿女三姐弟的生活费和学费，眼看三个孩子成人和独立，差不多可以休息和享受儿孙绕膝的晚年生活了。在丽琴看来，爸爸虽然暴脾气，平时说话不太中听，但是内心有着朴素的文化追求。她记得爸爸年轻的时候爱看书练字，《三国演义》、《红楼梦》百看不厌，书里的情节和对话也是随手拈来，每年春节家中的对联他都要亲自写。随着生活压力的增大和忙碌，便也慢慢放弃了曾经的爱好。丽琴知道即使爸爸不明说，他心中有很多的遗憾，也害怕就这样离开。 面对两难的选择，身在上海的丽琴想获得更专业的意见和指导，她在网上咨询了上海的专家，考虑将爸爸接到上海来治疗。老余身体状况不好，需要人照顾，内心不太愿意离开熟悉的环境，但最终还是想抓住最后这一线希望。 意外之选 丽琴回老家接上了爸爸，来到了上海市胸科医院。第一次挂的是胸外科的号，想看看是否能在上海做手术，医生看了爸爸之前的检查结果，判断爸爸的情况已经不适合手术了，便推荐去了放疗科，接诊的是放疗科副主任刘俊医生。 丽琴陪着爸爸来到放疗科的那一天，阳光明媚而炙热，路边树影婆娑。在熙熙攘攘的医院大厅办完了挂号手续，他们随着指引来到了位于地下一层的放疗科。绕绕转转，眼前出现了一条长长的走廊，两边分布着大大小小的放疗室，而放疗室门边堆满了绿色的胸状防护甲，整个长廊显得拥挤而杂乱。走廊尽头是候诊大厅，那里视野变得开阔而明亮，丽琴抬头看去，头顶是方形的透明玻璃天井，阳光有一些刺眼。坐在候诊区等待的丽琴，突然觉得胃部一阵翻涌，感觉到恶心呕吐。她心想，大概是最近着急上火了。 看过CT之后，刘主任的结论与老家医生并没有太大差别，晚期食管癌患者，没有太好的办法，指南往往是建议全身化疗，然而即使治疗，五年的生存率往往也只有5%左右。本就没有抱太大的希望，丽琴听完这些也没有太大的意外。“目前还有一个选择——参与临床试验，不知道你们愿不愿意尝试？”，刘医生接着说。 对于研究生专业是高分子生物材料的丽琴来说，临床试验并不陌生。刘主任详细地为丽琴介绍了这个代号为KEYNOTE-590的临床试验，“这是个针对晚期食管癌患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗的临床试验。这个药已经在全球获批了多种肿瘤的治疗了，效果都不错，目前它在食管癌上也有研究，这次是联合化疗用于食管癌一线治疗，虽然是临床试验，但还是很值得一试的。” 研究生期间做课题研究时，丽琴听说过帕博利珠单抗，她知道这种药物的有效性虽然是因人而异的，但是对多种肿瘤的治疗效果都已经被证实了，美国卡特总统的肿瘤也是被帕博利珠单抗治好的。她同时也知道如果有机会进入实验组，就可以用上最新的治疗方案，而即使是在对照组，使用的也是指南推荐的标准治疗方案。 姐姐在老家生活也并不宽裕，而弟弟才刚毕业，上海昂贵的房租和物价让丽琴和老公工作两年也并没有攒下太多的积蓄，昂贵的治疗和住院费用是压在丽琴心头的巨石。而参加临床试验无论怎样都可以缓解这一部分压力。 丽琴将所有的考量都如实跟爸爸说了，老余一开始有种当“实验小白鼠”的恐惧，经过女儿的解释和冷静思考后，也渐渐明白了其中的道理。老余同意加入临床试验，而后就是对于他来说漫长的一个月的检查等待期。 “双喜”临门 在这一个月内，老余的身体状况不断恶化，只能食用流质的饮食，疼痛感剧烈。各种检查接二连三，而始终没有等到用药，老余焦虑的情绪逐渐显露，脾气开始暴躁。作为继承了老余同样脾气的丽琴难免会与他产生冲突，言语间偶有争执。丽琴不掩饰自己的脾气，却将关心付诸行动，总是亲力亲为，为爸爸制作营养的食物，确保爸爸的营养供给和免疫力。 终于，在2018年的9月初，医院来消息，老余可以开始正式用药治疗了。丽琴悬着的心此时也放下了一些，开始注意到自己身体偶有的不适。本以为也许是前阵子不规律饮食导致肠胃有问题，经过检查才意外得知，自己竟然已经怀孕两个月！想起上个月还曾陪着爸爸去了放疗科，担心胎儿受到了辐射的影响，丽琴为此专门去咨询过优生优育的专家，好在医生说胎儿发育很好，不用担心。老余已经开始规律的治疗，女儿怀孕对他来说也是心理上的“强心剂”，他下定决心要好好配合医生的治疗，健健康康地见到外孙的出生。 怀有身孕的丽琴后期无法再亲自陪着爸爸去医院，将任务转交给了老公。每次老公去医院回来，都会详细询问爸爸的情况。刚开始用药时，老余每次都会发烧，或者感到恶心呕吐，浑身乏力，但是一般都能很快控制住。一个月的治疗之后，老余明显感觉身体状况好了很多，疼痛感减弱，饮食逐渐恢复，之前掉下去的体重也在慢慢恢复。医院进行了第一次评估，结果令也令医生感到兴奋和惊喜，对于食管癌晚期和转移的患者来说，老余有这样的治疗结果接近于“奇迹”。而丽琴在挽回了爸爸生命的同时，肚中也在孕育另一个生命。 丽琴虽然不能亲自陪着爸爸去医院，也开玩笑地说“距离产生美”，但是有关爸爸的事情发生时，她总是以最快的速度行动起来。今年新冠疫情刚发生，想到定期去医院治疗的爸爸，丽琴特意挑选了专用口罩和手套，在数量有限难以保障自身的情况下，全部寄给了爸爸，并一再叮嘱坐车、去医院一定要注意防护，所幸治疗并没有受太大的影响。 而到今天，为期两年的临床试验治疗即接近尾声，再次复查显示，老余食管内的肿瘤基本已经全部消失不见，老余也能恢复独立的生活，做饭、看书、散步……丽琴的生活河流也越过了巨石，恢复了当初的平静。 “爸，你最近吃饭胸口还疼不疼？你没有偷偷吃咸菜这些不健康的东西吧？”丽琴凑近了镜头叮嘱爸爸。 “没有，好着呢，你别操心这么多，自己那么忙。”老余总是不耐烦的语气，“豆豆，长大了要对妈妈好，可不能像外公脾气这么差。” 他转而向豆豆说。 小编后记： 食管癌作为一种高发高死亡的癌症，过去十几年治疗进展非常有限，直到近年来免疫治疗获批用于复发性局部晚期或转移性食管癌的二线治疗，才迎来了治疗新气象。 文中老余参加的KEYNOTE-590是目前全球唯一公布的成功的食管癌一线治疗III期大样本前瞻性随机对照研究。作为一项国际多中心、随机、双盲的III期临床试验，KEYNOTE-590评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌患者的疗效。该研究共招募了749名局部晚期或转移性食管癌（腺癌或鳞状细胞癌或Siewert I型的食管胃交界癌）患者，随机接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的治疗方案。关于KEYNOTE-590更多数据及信息，可“点击这里”了解。 封面图来源：摄图网

肺癌作为全球乃至中国发病和死亡人数最多的癌症，一直以来不缺乏知名度，甚至让人心怀恐惧。毕竟，常常出现在电视剧中的肺癌患者，面色惨白、长期卧床、咳嗽不断。但是，得了肺癌真的就是拿到了“死亡通知单”吗，还有重回正常生活的机会吗？ 相信已经找到咚咚的患者朋友们不会这样想，我们分享过很多的患者故事，群里也有长期抗癌大神真身的不时冒泡。前不久也看到了一位校长的抗癌故事，让很多人看到了一个不一样的晚期肺癌患者，他经过了91次大大小小的治疗，最终在免疫治疗的帮助下控制住了肿瘤，生活基本重回正轨，还主动积极地帮助身边的病友们解答治疗中的疑惑，通过知识让更多病友可以更好地从肺癌治疗新进展中获益。 患者朋友们的经历告诉着我们，即使经历过苦难，他们仍对生活充满热爱。当然，也得益于肺癌治疗近年来的快速发展，新药层出不穷，患者的治疗选择越来越多。 1 精准治疗让更多患者获益 一线免疫能“活得更久” 随着治疗选择的丰富，肺癌已经进入“精准治疗”时代，让不同的肺癌患者都找到适合自己的治疗选择。当然，第一步患者必须要了解自己的肺癌类型。 肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，大部分为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中主要的病理类型有鳞癌和腺癌，约占全部肺癌的80%[1]。其中肺腺癌患者常有基因突变，特别是亚洲患者，约一半有驱动基因突变[2]，比如EFGR突变，可以从靶向治疗中获益。 还有剩下一半左右的肺腺癌和全部的肺鳞癌患者，正应了那句老话，“上帝给你关了一扇门，也会为你打开一扇窗”。他们恰好是免疫治疗的受益群体，在2019年陆续迎来了三个K药（帕博利珠单抗）一线治疗适应证： ● 2019年3月28日，国家药物监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； ● 2019年9月29日，NMPA批准帕博利珠单抗用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； ● 2019年11月22日，NMPA批准帕博利珠单抗联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌。 两句话总结就是，无论腺癌、鳞癌，都可以从K药联合化疗的一线治疗中获益，PD-L1表达阳性的则可以选择单药使用。 而为什么我们总是强调免疫一线治疗，如果PD-L1表达阳性，免疫用于二线治疗不也是会照样起效吗？一个理论是，初治的肺癌患者体能状况更好，体内的肿瘤微环境更适合免疫治疗，而且免疫治疗起效后疗效可以长期维持，一线治疗可以带来疗效最大化乃至“治愈”的可能。 去年KEYNOTE-001研究的5年生存率数据公布就已经验证了这一点，PD-L1表达阳性一线治疗＞一线治疗＞后线治疗。PD-L1高表达（TPS≥50%）患者使用K药的5年生存率为29.6%，而化疗历史数据仅为5%左右，近乎6倍，其中用满两年的患者更是可以到78.6%的新高度，离“临床治愈”越来越近。 2 更新的数据，更强的信心 看到更多“长生存”的希望 在今年刚刚结束的的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上，KEYNOTE-024研究首次更新5年生存率数据，再送上了一剂“强心针”！结果和KEYNOTE-001研究近似甚至更好，K药单药组的5年OS率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者活过五年。具体如下： 试验设计: 纳入了305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按照1：1随机分配到K药组和以铂类化疗为基础的标准化疗组（对照组）。 疗 效: 5年生存率：帕博利珠单抗单药对比标准治疗，即使存在66%交叉入组的情况，5年生存率仍然翻倍（31.9% vs 16.3%）。 在接受了完整2年疗程的患者中，使用帕博利珠单抗单药患者的预估5年生存率高达81.4%。 安全性: 帕博利珠单抗单药对比标准治疗，3级及以上不良反应发生率大幅下降（31.2% vs 53.3%）。 KEYNOTE-024研究中间其实还有这样一个故事：由于入组患者都是PD-L1高表达（TPS≥50%），使用K药疗效特别突出。不少对照组患者在治疗中发现，另一群患者用药效果更明显更好，要求在治疗出现进展后再度入组选择K药治疗。 所以在本次KEYNOTE-024研究公布的长期随访数据中，有66%的交叉入组比例，超半数对照组的患者在一线化疗治疗进展后再次进入K药组，相当于二线使用K药，还有部分患者出组后选择其他PD-1/PD-L1治疗。 这个故事也可以参考咚咚2016年发布过的文章：PD-1有望成为晚期肺癌首选治疗：临床实验因结果太好提前结束 这意味着，KEYNOTE024试验中对照组（化疗组）的数据相当于一直使用化疗的患者、以及一线接受化疗、二线接受免疫的患者数据总和，如上图所示，总生存期（OS）也随着时间延长也更加平缓，显示了类似免疫治疗拖尾效应的特征，对比历史数据5%显著提升。且进一步证明了，即便在如此高的交叉入组率下，一线治疗K药组也展示了5年生存率翻倍的优势，再次验证了K药用于初治患者治疗可以带来显著的长生存获益。 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“KEYNOTE-024试验，是目前唯一一个肺癌一线免疫治疗III期临床有5年生存率的研究，体现了帕博利珠单抗在PD-L1高表达患者群体中对比化疗更显著的生存获益，有三分之一的患者活过了五年，对比以前化疗时代病人只有4%-5%能活过五年，这是很了不起的。帕博利珠单抗不但开启了肺癌一线的免疫治疗时代，也是一个在肺癌治疗领域具有里程碑意义的药物。” 此外，今年的ESMO还有另一个重磅一线治疗数据，是KEYNOTE-590研究作为首个食管癌免疫一线治疗研究，达到了OS和PFS双终点，并首次公布生存期数据。K药联合化疗对比标准化疗方案，中位OS从9.8个月延长到12.4个月，降低了27%的疾病死亡风险（HR=0.73），有望在不久的将来迎来食管癌长生存的新突破。 可以看到，免疫治疗在第一时间用上，用得时间越长获益越大。“生命之钥–肿瘤免疫治疗患者援助项目”于今年初更新后，一是援助门槛降低，让更多患者有机会第一时间用上；二是用药时间越长，援助次数越多，助力患者获得最大化的生存获益。随着新适应证获批，“生命之钥–患者援助项目”也不断惠及更多患者，让5年长生存的机会踏踏实实掌握在患者自己手上，成为群里大家习以为常活过5年的老面孔。详情可参考：患者福音: 援助门槛降低60%, K药援助政策再升级, 整体费用降低! 参考文献： [1]. 国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(3):100-120. [2]. Mitsudomi T , Suda K , Yatabe Y […]

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]

免疫药物之间的联合治疗