HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种重要的癌症相关蛋白质，如果基因发生突变，可能导致HER2的过度表达或激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。今天给大家介绍非小细胞肺癌里针对HER2的一款靶向药：波奇替尼。 肺癌的HER2基因突变和泼奇替尼 2%-5%的非小细胞肺癌存在HER2基因突变，其中20号外显子插入突变会导致基因异常，这种基因突变类型表达出的HER2蛋白，使得一些传统的分子靶向药难以结合并发挥效果。 Poziotinib（波奇替尼）是一种新的分子靶向药，研究表明波奇替尼可以不可逆地抑制EGFR、HER2和HER4的信号传递，对HER2基因20外显子插入突变也有好的抑制效果。 在之前的一期临床试验里，每天一次每次16毫克波奇替尼，对于HER2基因20外显子插入突变肺癌的治疗应答率为27.8%，疾病控制率为70%，74%的患者肿瘤病灶缩小了。 研究者还发现，波奇替尼这款药在体内的半衰期是5.8小时，口服数小时之后就快速吸收了，因此相比每天一次每次16毫克用药，每天两次每次8毫克的用药方式似乎更好，患者血液里的药物浓度会更为稳定，或许还能降低不良反应。 二期临床试验的结论证实了什么？ 关于波奇替尼的最新的二期临床试验名为ZENITH20，在全球范围招募了80名有HER2基因20号外显子插入突变的肺癌患者，这些患者之前没有经过任何治疗。他们被分为两组，用两种不同的给药方式： 第一组有47名患者，每天给药一次，每次16毫克。 第二组有33名患者，每天给药两次，每次8毫克。 图、肿瘤患者的病灶缩小情况 如上图所示， 80%的患者经历了肿瘤病灶的缩小，评估的治疗应答率为39%，其中一名患者获得了完全缓解，也就是可见肿瘤病灶消失。30名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。27名患者病情稳定。9名患者的病情进展。总体的疾病控制率为73%。中位缓解持续时间达到了5.7个月。中位无进展生存时间达到了5.6个月。 不同突变位点、用药剂量、治疗的应答时间   从上面的图中我们可以看出，Y772_A775dup这个突变位点似乎是受益最好的，也就是说患者从波奇替尼获益的情况与突变位点是有关的。   在这些患者中，我们着重看看每天用药一次每次16毫克，以及每天用药两次每次8毫克的疗效情况。   每天用药一次每次16毫克，治疗应答率45%，疾病控制率75%。 每天用药两次每次8毫克，治疗应答率30%，疾病控制率70%。   两组患者的无进展生存期都是5.6个月，但从治疗应答率来看，还是每天一次给药疗效更好一些。   在安全性上，99%的患者有不适，83%的患者有三级以上不良反应。最常见的是皮疹（43%），19%的患者出现了口腔炎，18%的病人出现了腹泻。在最常见的不良反应发生时间上，每天一次给药的不良反应出现得更早。 讨论和启示 尽管上面的这个研究试图证明每天两次给药更安全，效率更好，但是从治疗应答率来看不一定是这样的。如果说不良反应可以耐受，估计更多的患者还是会选择每天一次的给药方式。相比受点罪，博一下治疗的效率更为重要。 有HER2突变的肺癌患者可以关注波奇替尼以及其他HER2靶向药的临床试验。由于这种类型的靶向药比较少，价格昂贵，适合使用这种靶向药的肺癌患者也不如EGFR突变的多。因此，通过参加临床试验获得免费的药物治疗，是非常必要和划算的。 参考文献： Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Naïve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label […]

肺癌目前仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌病例的大多数（约85%），这类肺癌里有个老大难，那就是有KRAS基因突变的肿瘤。约25%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变，而这种基因突变往往预示着预后不良。 KRAS基因突变类型 我们拿到一份基因检测报告时，要留意看有没有基因突变，是哪些基因发生了突变，还需要注意查看突变发生在基因的哪个位点。 KRAS基因里最为常见的突变是G12C突变（占比40%），其次是G12V突变（占比18-21%）和G12D突变（占比17-18%）。 很长时间以来，我们认为KRAS基因突变不大可能有靶向药，但随着Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）相继获批，KRAS基因突变正式迎来了靶向药。 今天我们给大家介绍一款新药，garsorasib（代号D-1553）。在临床前的研究中，这款备选靶向药具有很好的生物利用度，入脑效果也不错。该药物在国内开展的一期临床试验结果发布，癌度编译出来供大家参考。 D-1553的神奇效果 2021年6月至2022年3月，一共有79名之前接受过治疗但是病情进展的患者入组，这些患者都有KRAS基因的G12C突变，中位随访时间为8.8个月。 一期临床试验主要是验证药物的安全性，以及探索什么剂量用药最合适。这些患者服药的剂量有四种：每天一次，每次600毫克或1200毫克；或者每天两次，每次400毫克或600毫克。 在后面的剂量扩展研究里，患者每天接受两次药物，每次服药600毫克。这些患者中有38%出现了三级以上的不良反应，但是大多数是可控的。 患者使用药物后肿瘤病灶缩小情况 在74名可以评估疗效的患者中，有30名患者的病灶显著缩小，达到了临床缓解。有38名患者病情稳定，也就是肿瘤病灶缩小没有超过30%但是也没增大超过20%，这部分患者也是受益于治疗的。确认的治疗应答率为40.5%，而疾病控制率高达91.9%。对于一期临床试验的一款新药，这是很让人满意的效果。 患者对治疗的应答时间和状态 这些患者的中位无进展生存时间为7.1个月，D-1553对脑转移的患者表现出治疗活性，脑转移患者的治疗应答率为17%，疾病控制率为100%。   总体而言，D-1553这款药物将成为KRAS基因G12C突变肺癌的一个治疗选择。目前对于该药人们正在启动二期临床试验，大家可以及时在癌度申请临床用药的机会。 治疗24周后脑病灶消失 讨论和启示 对于KRAS基因G12C突变的肺癌患者，目前还没有纳入医保的靶向药。如果通过正规途径购置国外获批的药物，价格会非常昂贵。对这部分患者来说，最为关键的治疗选择还是去参加临床试验。 也有部分患者直接就用上了化疗联合PD-1抑制剂。尽管我们国家多个PD-1抑制剂被纳入了医保，但是化疗联合PD-1抑制剂治疗不能作为KRAS肺癌的唯一方案，因为这种联合治疗往往也存在耐药问题，也有患者因为不良反应而中途停止治疗。所以一定要尽量争取每一次靶向用药的机会。 关于KRAS基因的靶向药耐药机制，最近有一些新的研究报道，后面将会为大家编译，让我们一起面对这些烦人的问题，并一起想办法克服掉。 参考文献： Li Z, Song Z, et al., D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, Journal of Thoracic Oncology (2023)

  最近几年由于疫情的影响，很多人在CT检查中发现了早期肺癌。在肺癌发生转移之前就能发现并且进行手术是幸运的，“早期”，相信不少患者听到都会长舒一口气，在非小细胞肺癌中，早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者，手术是他们最佳的治疗选择，但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手术后，仍然会出现复发甚至转移。 如何解决这一问题呢？可以在手术之前使用合适的治疗，让肿瘤病灶缩小，并且让人体免疫细胞识别并记忆癌细胞的抗原，杀死癌细胞，从而达到降低术后复发风险的目的。 刚刚发布在国际顶级杂志《自然医学》上的研究报道了手术前双免疫联合化疗的结果，相比单独PD-1抑制剂联合化疗，双免疫联合化疗显著降低了术后复发风险。 研究背景 这是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者开展的研究，是一项二期临床试验。首先给大家解释几个概念和药物。 纳武利尤单抗(Nivolumab)：俗称O药，一种PD-1抑制剂，在我国已经获批多个类型肿瘤的治疗，并有慈善赠药活动。 伊匹木单抗(Ipilimumab)：俗称Y药，一种CTLA-4抑制剂，也在我国获批上市。 主要病理缓解(MPR)，指手术之后切除下来的肿瘤病灶里有10%或更少的残余活肿瘤细胞。如果达到了MPR，基本上意味着复发的概率会很低了。 2018年12月至2020年12月，共计招募了44名可以手术的非小细胞肺腺癌患者，临床分期是IB期到IIIA期。患者分为两组，相应的治疗方案如下： 第一组的22名患者使用PD-1抑制剂O药联合化疗，也就是单免疫联合含铂化疗（双联）。 第二组的22名患者使用PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂Y药联合含铂类化疗，也就是两种免疫治疗药物联合化疗的三联用药。 我们一起来看两组患者的临床疗效如何。 三联用药：50%的主要病理缓解 在意向治疗的人群中，三联用药疗法的主要病理缓解率达到了50%，也就是在一半的肺癌患者中，手术切下的病灶里没有什么活的癌细胞了。 对于双联治疗策略，也就是PD-1抑制剂药物单药联合化疗，大概32.1%的早期肺癌达到了主要病理缓解。另外，不管是双联用药还是三联用药，都已经超过了单独化疗的主要病理缓解的历史数据（15%左右）。这非常让人鼓舞。 图、双联和三联治疗的肿瘤病灶缩小情况 上图显示了两种治疗策略的肿瘤病灶缩小情况。需要提醒大家的是，病灶缩小和手术之后肿瘤组织里活癌细胞的比例低有一定关联，但并非紧密相关。 图、两种治疗策略的生存期情况 从上图可以看出，三联疗法的无进展生存期和总生存期还是具有优势的，77%的患者两年没有复发，而用双联疗法的患者中，有73%两年没复发。 据统计，30%确诊的非小细胞肺癌患者能有手术机会。但如果不进行额外的治疗，也就是新辅助治疗，超过50%的患者会发生复发。手术之前的新辅助化疗只能让15%的患者获益。通过组合免疫治疗双子星，这个比例大幅度提升到50%，而且促使免疫系统产生了对癌细胞的强大免疫记忆。 进一步的分析也表明，三联疗法会让能识别和杀死肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞数量增加，并增加了特殊免疫细胞簇，会抑制免疫的细胞浸润也降低了。并且，患者肠道微生物里，能观察到有益菌群富集，而潜在致病微生物数量减少，这些都能进一步帮助抗癌。 讨论和启示 结合最近的其他研究结果，研究者推荐在肺癌手术之前使用三联治疗策略，也就是将CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂联合到化疗中。我们国家已经获批上市了这两种药物，此外，手术之前的新辅助治疗仅需要两个疗程，而不是持续用药一两年，多数家庭还是可以承受。 关于早期肺癌手术的相关治疗和国际最新的研究成果，癌度已经陆续为大家编译了不少，希望这些内容能切实帮助到广大的早期肺癌患者。希望您能和您的医生多进行沟通，通过新辅助三联用药降低复发风险。 如果与治愈肺癌仅有一小步，值得勇敢地踏过去！ 参考文献： Tina Cascone, et al, Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial, Nature Medicine (2023).

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，位居全球恶性肿瘤发病率的第二位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因，同时也是非小细胞肺癌(NSCLC)中研究最早、最深入的靶点。 中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%，肺腺癌患者中可达40%，不吸烟的腺癌患者可高达50%；鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，多为晚期鳞癌患者。 此外，EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此，指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测，认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见，EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。 针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主，目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题，第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。 目前共有 17 种第四代 EGFR 靶向药在研，部分药物已经进入人体试验阶段，相信在不久的将来终将上市。 1. BBT-176   BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司开发的针对包括 C797S 在内的三重突变（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的四代靶向药。   临床前研究显示：BBT-176 具有较强的抗肿瘤活性，特别是在动物模型中显示出明显的脑转移疗效。目前正在开展 I/II 期临床实验（NCT04820023）以观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。 2.  BI-4020 BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研发。 临床前研究显示：BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突变，并在含顺式三突变 Del19/T790M/C797S 的小鼠异体移植模型中显示出良好的药效。 3. BLU-945 BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。 临床前研究显示：BLU-945 […]

近日，国产met抑制剂谷美替尼片通过国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（met）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，在2022年AACR大会上公布的1/2 期GLORY研究 (NCT04270591) 共纳入163名患者，其中 73 名MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国（90.4%），一小部分来自日本（9.6%），其中13.7%存在脑转移。结果显示：接受谷美替尼治疗的患者的总体缓解率 (ORR) 高达 60.9%！其中，未接受过治疗和既往接受过治疗的患者的缓解率 (ORR)分别为 66.7%和 51.9%。此外，初治患者的疾病控制率达到88.1%，经治的患者中也有74.1%得到控制，总体来看疾病控制率达到82.6%。 小靶点大潜力——MET METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 MET靶点治疗百花齐放   当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。本文将为大家梳理一下目前获批或者疗效较好的MET抑制剂。 01 卡马替尼：首个获批用于治疗 METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 02 特泊替尼：第二款获批用于 METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。 该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14 NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14 NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。 03 赛沃替尼：中国上市的 首款MET抑制剂 Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。 总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。 […]

一图细说Ⅲ期NSCLC治疗原则。

根据临床试验数据，NCCN专家组建议某些可接受辅助化疗的患者在手术评估后改为接受术前全身治疗（也称“新辅助治疗”）。新辅助免疫治疗可以降低可切除肺癌患者术后复发或远处转移的风险，延长患者生存期，其疗效优于新辅助化疗。但是当前新辅助免疫治疗方案较多，且手术时机、疗效评估等问题仍未有定论，那么我们该如何选择适合自己的新辅助免疫方案呢？ 免疫单药的新辅助免疫治疗 在一项新辅助免疫治疗的单臂临床研究Check-Mate159中，Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌患者在术前接受两个周期的纳武利尤单抗治疗后，21例接受手术治疗的患者中20例实现了根治性切除。患者对纳武利尤单抗的耐受性良好，未出现手术延期，患者的主要病理缓解（MPR）率达到了45%（9/20），18个月无复发生存率为73%。 一项开放标签单臂Ib/II期研究（NCT02259621）详细介绍了纳武利尤单抗作为新辅助治疗研究的5年临床结果，这是所有癌种中新辅助抗PD-1的最长随访数据。数据显示中位随访时间为63个月，5年RFS和OS率分别为60%和80%。MPR和治疗前肿瘤PD-L1阳性（TPS ≥1%）均趋向于有利的RFS ; HR分别为0.61 [95%CI，0.15-2.44]和0.36（95%CI，0.07-1.85）。在 5 年随访中，9例MPR患者中有8例（89%）存活且无病。MPR患者中无癌症相关死亡。相比之下，6/11没有MPR的患者经历了肿瘤复发，3人死亡。结果表明新辅助纳武利尤单抗治疗可切除NSCLC的五年临床结局与历史结局相比更具有优势。 图1.接受新辅助纳武利尤单抗后接受确定性切除的患者的无复发生存期 （A） 和总生存期 （B）。C描述了纳武利尤单抗新辅助治疗后有或没有主要病理反应的患者的无复发生存期。D显示通过治疗前肿瘤PD-L1表达分层的无复发生存期 2019年美国癌症研究协会年会发布了LCMC-3（NCT02927301）研究的中期数据。纳入中期分析的101例接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者中，90例接受手术治疗。排除8例驱动基因阳性患者，MPR率为18%（15/82）。2021年该研究更新数据结果显示，2个周期的阿替利珠单抗治疗方案患者MPR率为20.4%，完全病理缓解率为6.8%。由于上述研究均为单臂研究，缺少对照组，且由于样本量较小，尚无法确定最优方案，但研究结果数据均优于过去新辅助化疗所取得的数据。 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法在转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、晚期NSCLC、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌中的疗效已经在多项临床研究中得到证实。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期NSCLC患者中位总生存期（overall survival，OS）为17.1个月，优于化疗组（13.9个月），且发生3或4级治疗相关不良事件的比例低于化疗组。NEOSTAR（NCT03158129）研究将44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者随机分为两组，对比新辅助免疫单药治疗（纳武利尤单抗）和联合方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），最后1次给药后3～6周进行手术。结果显示89%的患者达到了R0切除，单药组MPR率为22%（5/23），联合治疗组MPR率为38%（8/21）。 免疫治疗联合抗血管生成靶向药物 一项Ⅱ期前瞻性、单臂临床研究（ChiCTR2000033588）旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除 NSCLC 患者中的活性和安全性。78名接受治疗患者中，有65名(83%)患者接受了手术。所有（65名）患者均实现了R0手术切除。在65名患者中，37名（57%，95% CI 44%-69%）患者获得MPR，其中15名（23%，95% CI 14%-35%）获得病理完全缓解（pCR）。这是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用。 新辅助免疫治疗联合化疗 近日，首个且目前唯一的非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫疗法在中国获批：PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合含铂双药化疗用于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。此次获批是基于CheckMate -816临床研究，其主要终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。显著延长了患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。 图2.CheckMate -816主要终点：pCR结果 图3.CheckMate -816主要终点：EFS结果 3月1日，MSD宣布KEYTRUDA的3期KEYNOTE-671试验，作为可切除的II、IIIA或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的围手术期治疗方案，达到了其双重主要终点之一。基于 KEYTRUDA的方案在病理完全反应和主要病理反应的关键次要终点方面也显示出统计学上的显著改善。FDA接受了基于这些数据的申请，并将PDUFA日期定为2023年10月16日。 图4.来源于默沙东官网 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的III期临床试验AEGEAN研究结果取得了积极进展。根据AEGEAN研究最新披露数据，相较于单独新辅助化疗，联合疗法显著改善了病理完全缓解（pCR），同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。 图5.来源于阿斯利康官网 目前对于新辅助免疫治疗的联合方案、剂量、周期的选择尚无明确定论，正在进行的新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究包括CheckMate77T（NCT04025879）、Impower030（NCT03456063）等，这些研究有望进一步对比不同治疗方案的疗效。 新辅助免疫治疗联合放疗 SQUAT研究计划纳入ⅢA~B期N2的NSCLC患者，接受同步放化疗和新辅助免疫治疗（卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+50 Gy放疗），并在放疗后的2～6 周内进行手术切除及纵隔淋巴结清扫。该研究在2020年1月至2021年3月已招募15例患者，研究结果值得期待，或有助于为可切除的N2阳性NSCLC患者建立新的治疗策略 。 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识 免疫单药的新辅助免疫治疗 共识 1：可考虑对可切除的IB – IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助免疫疗法联合或不联合铂类化疗。 共识2：没有证据表明分子标志物可以统一预测新辅助免疫治疗的疗效，因此基于生物标志物的选择不是必需的。然而，对于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变/ALK融合等潜在不利因素的患者，应谨慎使用新辅助单药免疫治疗。 共识3：免疫新辅助治疗推荐2-4个周期，每2个周期后复查评估更新治疗方案。 共识 4：最好通过正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 […]

肺癌是目前最常见且致死性最高的恶性肿瘤；一部分患者会出现咯血症状，咯血是临床常见症状之一，程度可从痰中带血丝到无痰情况下的大量咯血。 引起咯血的疾病虽然以呼吸系统疾病最为多见，但是循环系统疾病、血液系统疾病、先天遗传性疾病及中毒等，均可导致支气管黏膜或病灶毛细血管渗透性增高，或黏膜下血管壁溃破，从而引起咯血。 肺癌患者为什么会咯血？ 肺癌患者之所以会咯血，主要有三个方面的原因。 第一个原因就是癌细胞生长过快，得不到充分的营养，会出现坏死的情况，肿瘤坏死就会流血。这些血液会随着支气管到达气管，患者就会出现咯血的症状。 第二个原因：是肿瘤已经侵润到了血管，会少量的出血，患者就会咯血，这种原因导致的咯血血量不是很多，大多数情况下只是带有一些血丝。不过也有例外的情况，当肿瘤浸润到了大血管的时候，就会引发大咯血，出血量非常大，会有死亡的威胁。 第三个原因：就是治疗肺癌的药物影响，有些药物会影响骨髓造血，白细胞和血小板会降低，不仅会在皮肤上出现瘀斑，还会出现咯血的问题。 咯血定义及咯血量判断 咯血是指喉以下呼吸道任何部位出血经口腔排出。 咯血量判断： 大量咯血：24 小时内咯血 >500 ml 或 咯血量 >100 ml/次； 中等量咯血：24 小时内咯血在 100-500 ml； 小量咯血：24 小时内咯血 <100 ml； 由于气道分泌物的存在，血液可能淤积于肺内等，故临床实际中在关注咯血量的同时还应当考虑咯血的持续时间、咯血的频度以及机体的状况，从而综合考虑咯血的预后和危险性。 肺癌患者咯血病因及相应特点 任何类型肺癌或任何转移到支气管腔内或肺实质的肿瘤均可导致咯血。 病因主要包括：肿瘤相关血管生成，肿瘤破溃，肿瘤坏死，肿瘤侵犯气道周围血管结构，咳嗽等强烈刺激，有创性检查（支气管镜、穿刺活检等）及系统性治疗（抗血管药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等）。 以上原因导致肺部正常血管损伤或新生血管生成，在此过程中血管生长因子可促进支气管动脉增生，导致血管壁变薄较易发生破损出血，从而产生咯血。 少量咯血较大咯血更为常见，鳞癌患者发生大咯血概率最高，这与肿瘤生成、肿瘤空洞形成以及侵犯中央气道相关；而治疗后出现咯血则与癌性空洞、肿瘤坏死相关。 咯血的伴随症状 ➤ 伴发热：肺炎、肺结核、支气管扩张、肺脓肿、流行性出血热、肺梗死等。 ➤ 伴胸痛：大叶性肺炎、肺梗死、肺结核、支气管肿瘤等。 ➤ 伴呛咳：支气管肺癌、支原体肺炎等。 ➤ 伴脓痰：肺脓肿、支气管扩张、空洞性肺结核并发感染、化脓性肺炎等。 ➤ 伴皮肤粘膜出血：见于血液系统疾病、流行性出血热、肺出血型钩端螺旋体病、风湿病等。 ➤ 伴黄疸：大叶性肺炎、肺出血型钩端螺旋体病、中毒性肺炎、肺梗死等。 ➤ 伴口腔及外生殖器粘膜溃疡：结缔组织疾病等。 ➤ 伴杵状指/趾：支扩、肺脓肿、原发支气管肺癌 咯血的治疗 治疗原则：根据患者病情严重程度和病因确定相应的治疗措施，包括止血、病因治疗、预防咯血引起的窒息及失血性休克等。 常规治疗 监测生命体征及确定咯血量：监测血压、脉搏、呼吸、体温、尿量等，确保生命体征平稳，并记录咯血量。 * 要尽快确定是否为大咯血和是否需要立即抢救，应警惕非显性出血，血液淤积于肺部更易发生呼吸衰竭。 呼吸道管理及吸氧：保持呼吸道通畅，休克、窒息、先兆窒息或低氧血症患者给予氧疗。 * 大咯血发生时首先确保呼吸道通畅，必要时行气管插管，气管插管指证： ①严重的呼吸急促； ②咯血及分泌物无法有效排出； ③严重的换气障碍/逐步加重的低氧血症； ④血流动力学不稳定； ⑤快速持续的咯血 […]

中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出：“中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步，其中，最大的进展就是精准靶向治疗。” 靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中，靶向治疗大大改善了治疗，使患者在获得良好治疗效果的同时，生活质量得到很大的提高。 NCCN指南，就是美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 今天，一起来看非小细胞肺癌NCCN 2022 V5版指南中对于靶向治疗方案的制定！ NCCN指南对晚期非鳞癌和鳞癌一线推荐检测： EGFR ALK融合 KRAS ROS1融合 BRAF NTRK1/2/3融合 MET E14 跳跃缺失 RET融合 PD-L1表达 1. EGFR 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，尤其是肺腺癌，EGFR基因的突变频率非常高。EGFR突变主要集中在18-21号外显子上，引起EGFR下游通路的激活，细胞的生长不受控制，从而导致肿瘤的发生。 NCCN指南对在EGFR突变进行了细分，分成了19号外显子或缺失L858R组，少见突变（S768I、L861Q、G719X）组以及20号外显子插入突变组，不同突变类型推荐药物不同。 19号外显子或缺失L858R：优选奥希替尼，其他选择：阿法替尼、吉非替尼、达可替尼、厄洛替尼联合雷莫芦单抗或贝伐珠单抗。 注：厄洛替尼联合贝伐珠单抗适用于非鳞癌且无咯血史患者。 S768I、L861Q、G719X：优选阿法替尼或奥希替尼，其他选择：厄洛替尼、吉非替尼或达可替尼。 20号外显子插入突变：系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib。 2. KRAS G12C突变 KRAS基因最常发生突变的位点是第12、13和61位密码子。在KRAS突变类型中，G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％，最常见的癌种是非小细胞肺癌。 NCCN指南针对KRAS G12C突变阳性患者系统治疗进展后推荐Sotorasib。 3. ALK融合 肺腺癌患者中ALK融合的发生率为3 ~10%，且多发生于年轻并且无吸烟史的患者。 对于国内患者来说，六个ALK抑制剂克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼、洛拉替尼均已上市；其中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼、洛拉替尼均已获批一线适应证。 NCCN指南针对ALK基因重排阳性患者优选阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼，其他选择：塞瑞替尼、克唑替尼。 4. ROS1 在非小细胞肺癌中，ROS1重排的发生率为1%-2%，常见于女性无吸烟史及年轻的患者。 NCCN指南针对ROS1基因重排阳性患者优选恩曲替尼或克唑替尼，其他选择：塞瑞替尼。同时在脚注中提到，恩曲替尼在一线治疗中可能对脑转移患者更合适。 5. BRAF 2022年6月23日，基于3项临床试验结果FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变阳性、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者。 NCCN指南针对BRAF V600E 阳性患者优选达拉非尼联合曲美替尼，其他选择：维莫非尼、达拉非尼单药治疗。 6. NTRK […]

近日，著名表演艺术家、“刘三姐”的扮演者黄婉秋病重入院的消息引发关注。 2月22日，据央广网报道，记者从广西桂林市相关部门了解到，黄婉秋于2月18日因左上肺癌并肺内转移及并发症等，转入桂林市人民医院ICU病房治疗。①   此前，在2月21日，著名戏剧家魏明伦在其朋友圈转发了黄婉秋的“一生最后一次的微信”，并在留言中注明：刘三姐黄婉秋病危弥留。 1961年，根据广西民间传说改编、讲述刘三姐以山歌为武器反抗财主莫怀仁故事的电影《刘三姐》横空出世。 影片中，黄婉秋自然纯美的形象、配唱傅锦华婉转又富有“山野”味的歌喉、秀丽旖旎的桂林山水风光，以及动人的爱情故事，和谐地融为一体。 该片上映后迅速火遍了大江南北，还传扬至海外，也让亿万观众记住了“刘三姐”的扮演者黄婉秋，由她塑造的“刘三姐”的形象更是成为了一代人的文化偶像，影响至今。 一直以来，肺癌发病率和死亡率在全世界都居恶性肿瘤之首，是名副其实的健康“头号杀手”。医生发出提醒，肺癌多半是“拖”出来的。 很多肺癌发现时已是晚期 广东省人民医院胸外科主任医师乔贵宾2022年在人民日报健康号上刊文指出，肺癌早期难以被发现是因为肺的“特殊性”。② 肺癌的症状，主要是由于肿瘤的压迫和侵犯造成的。早期的肺癌基本上没有明显的症状，因为肺部的容积较大，所以压迫症状不明显。 待肿瘤长到一定程度，即已经进入中期、晚期的时候才会表现出明显的症状，此时肿瘤压迫了肺、气管等器官，患者才会出现咳嗽、咳痰、胸闷、气短，甚至呼吸困难等临床反应。 这就是肺癌一发现就是中晚期的原因，根据经验来看，70%~80%的患者出现不舒服来医院检查发现时，都已经是肺癌的中期或晚期。 身体出现这些信号，警惕肺癌 虽说肺癌难以早期被发现，但也并非无迹可寻。厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和2022年在其微信公号刊文提醒，当身体出现以下症状时应警惕肺癌： 1、持续的阵发性刺激性干咳 常常会有咳不净的感觉，也可能会有少量白色泡沫痰，如果合并感染，则可能会有黄色脓痰。 2、久治不愈的咳嗽 如果咳嗽长时间不见好转，超过两周以上，要特别重视。 3、原因不明的咳嗽 如果既不是感冒，也不是咽炎喉炎、肺炎之类的疾病，出现长时间咳嗽，要想到去医院排查肺癌，特别是肺癌高危人群。 4、原有咳嗽性质发生变化 长期吸烟者会有间断的咳嗽，如果某天原有的咳嗽性质发生变化，要提高警惕，应及时去医院检查。 5、痰中带血 肺癌的另一个常见首发症状是咯血、血痰，常表现为间断性反复少量血丝痰，或痰中带血，甚至直接咯血。 6、声嘶 声嘶也是肺癌可能会出现的症状之一，意味着肿瘤直接累及或压迫喉返神经，但声嘶也可能是咽喉炎、感冒、急性气管炎等导致，如果经休息或对症处理后一直不见好转，则应提高警惕。 7、胸闷胸痛 胸闷、胸痛容易被误认为是心脏方面问题，肺癌导致的胸痛多表现为不规律胸部钝痛或隐痛，也可能表现为胸闷不适或有刺痛感，可能随呼吸、咳嗽或变换体位而加重，有时还可能会有背部牵涉痛。 8、呼吸困难   靠近支气管肺门附近的中央型肺癌，容易导致支气管狭窄或阻塞，而引起气促气短，合并恶性胸水也可能导致呼吸困难。 9、不明原因发热 发热是很多癌症共有的表现，多是晚期表现，但有的癌症早期也可能有低热。由于发热的病因很多，遇到发热最重要的不是急着退热，而是查明原因，如果发热原因不明或久治不愈，一定要引起重视，尽早查明病因。 10、不明原因消瘦 食欲不振、体重减轻是很多癌症的共有表现，但并没有特异性，对于不明原因的食欲不振和消瘦要到医院查明原因。 11、肺外表现 当肺癌侵犯或转移到其他组织器官，可能会出现相应的症状，如肿瘤侵犯食管或纵隔淋巴结转移压迫食管导致吞咽困难；侵犯或压迫上腔静脉导致上腔静脉阻塞综合征（可表现为头颈部及上肢水肿，或伴皮肤及口唇紫绀等）。 12、伴随症状 此外，肺癌还可能会有一些伴随症状，即副瘤综合征，比如杵状指、四肢关节肥大疼痛、重症肌无力、高钙血症、男性乳房发育、类癌综合征（腹痛腹泻、面部潮红、支气管痉挛等）。 需要指出的是，以上一些症状并非肺癌特有，其他呼吸系统疾病（感冒、气管炎、肺炎等）也可能会有类似症状。 如果有以上症状中的一个或多个，不要简单地对号入座认为自己肯定得了肺癌，只是提醒要重视，如果症状超过2周，要尽早去医院检查。③ 这几类高危人群，要早筛查“揪出”肺癌 肺癌难以在早期被发现，及时筛查是发现肺癌的关键。上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院发布的《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》（2022版）建议：对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。 那么，哪些人是肺癌高危人群呢？《推荐》指出，年龄>40岁，至少合并以下1种或多种危险因素者： （1）吸烟≥20年包（年包指每天吸烟多少包乘以持续多少年，例如20年包指每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年； （2）被动吸烟； （3）有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； （4）有恶性肿瘤病史（淋巴瘤、头颈部癌症或与吸烟有关的癌症）； （5）有家族史：一级亲属罹患肺癌； （6）有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史。④ 本文综合自： ①2022-02-22央广网《“刘三姐”扮演者黄婉秋病重 桂林组织专家组进行救治》（记者 罗兰） […]

距离第一个针对非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的靶向药物吉非替尼（Gefitinib，商品名易瑞沙）上市，已经过去了整整20年。EGFR突变型肺癌人群在“不幸”之外得到了“幸运”的眷顾——随着一个个小分子抑制剂的诞生和上市，无数EGFR+患者活过了3年、5年、10年。但晴空中的一朵乌云——耐药，却一直未能从这些患者的抗癌故事中散去：对于确诊的NSCLC患者，“突变”这个词想且只想听一遍。 EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变，在亚洲患者中占比高达40%-60%。其中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的19号外显子缺失（19del）和21号外显子 L858R 点突变，占全部 EGFR 突变的90%。针对EGFR突变的一代（与靶点可逆结合）、二代药物（与靶点永久结合）主要通过结合这些突变的EGFR抑制其激活。但经过一段时间的治疗后，大部分患者会产生耐药，主要的原因是EGFR基因上第20号外显子上发生T790M突变。 2015年，第一个针对T790M突变的药物奥希替尼（Osimertinib，商品名泰瑞沙）在美国食品药品监督管理局（FDA）的获批拉开了三代药物的帷幕。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。但“历史”一再重演，新的、复杂的耐药突变的出现让很多患者面临新的生存考验。而到目前，FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。 在奥希替尼耐药机制中，“C797S反式”突变因占20%左右的比例而格外引人注意，多款新药以此为靶点、期待有新突破产生。等待进入赛场的四代药物中，BLU-945虽然不是第一个，却是最让人振奋的一个。 BLU-945的早期研究证实，其可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。BLU-945目前唯一获批开展的临床研究SYMPHONY，缩写单词的意译为“交响曲”。 图表 1 BLU-945在ClinicalTrials.gov网站的登记信息 尽管只登记了一项研究，但这部“交响曲”的“乐章”不少，包括： 分期 Phase I 主要设计 1A：单药治疗 1B：联合奥希替尼 分期 Phase II 主要设计 单药治疗（以I期确定的剂量） 单药治疗（以I期确定的剂量） 单药治疗（以I期确定的剂量） 联合奥希替尼治疗（以I期确定的剂量） T790M&C797S T790M C797S _ 在 2022 年 AACR 大会上， SYMPHONY 的I期单药研究结果显示出振奋人心的疗效。Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）、安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率（ORR）。截至 2022 年 3 月 9 日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400mg QD）BLU-945 治疗。 剂量方面，在25、50、100、200、400mg QD 剂量爬坡阶段RP2D暂未达到，正在进行600mg QD的探索。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性，无4级或5级不良事件（AE）发生。严重AE仅2例（6%）被认为与研究药物相关：1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高，无患者因AE导致治疗中止。值得注意的是，AE中与EGFR野生型抑制相关的非常少，这意味着其可能能够与其他TKI联合使用，解决多种耐药机制而不增加毒性。 […]

  EGFR在癌症发生与发展中起着重要作用，针对该突变，可采用分子靶向治疗。相关研究证实，采用EGFR-TKI治疗可显著提高患者的生活质量，延长生存期，为患者带来显着获益。然而，在长期的治疗过程中，耐药性是不可避免的，小细胞转化的发生是耐药性的重要机制之一。在此，我们报道一例肺腺癌EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌转化的病例【1】，并探讨其特点及相关机制。   案例展示 75岁男性，无吸烟史，因反复咳嗽咳痰1个月入院，胸部增强CT示左肺下叶支气管旁软组织肿块，考虑为是中央型肺癌。2020 年 7 月，肺活检病理显示左肺腺癌 (cT3N3M1 IVA)（图 1A）。由于 ECOG 体能状态 (ECOG PS) 2，他使用培美曲塞加贝伐珠单抗实现了 1 个周期的化疗，没有铂方案。两周后，活检组织的下一代序列 (NGS) 结果显示，患者携带EGFR L858 突变。通过吉非替尼的治疗，他获得了大约 8 个月的临床显着反应。 图1。 进展后，第二次NGS检测显示EGFR L858R T790M突变和PIK3CA E545K突变。然后给予奥西替尼。但仅2个月后出现腹痛，CEA（254.38 ng/mL）较前降低，神经特异性烯醇化酶（NSE）（27.32 ng/mL）较前升高，左肺病理支气管镜示小细胞神经内分泌癌(图1B), 2021年7月EGFR L858R突变，RICTOR拷贝数增加，PD-L1 < 1%。患者接受依托泊苷+奈他铂2周期化疗，部分缓解。CEA (209.57 ng/mL) 和 NSE (15.25 ng/mL) 均低于之前。然而，由于副作用，他拒绝继续化疗。然后患者接受埃克替尼和安罗替尼治疗。 5 个月后，疾病广泛进展，出现骨、肝和多发淋巴结转移。2022年1月20日全血NGS检测EGFR L858R和T790M突变，PIK3CA e545K突变，ERBB2拷贝数增加。CEA (1142.66 ng/mL) 比之前高 5 倍，NSE (32.59 ng/mL) 比之前高 1 […]

在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊，而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者。随着的吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。虽然三道EGFR-TKI奥希替尼让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。今天我们就来聊聊奥希替尼耐药后的治疗。   一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，         配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。   二、基因检测，找出耐药突变，         针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物   一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研   T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物   T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂   无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变   除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药   奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。   三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，         可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼   在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼   安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 […]

说到抗氧化，相信很多小伙伴都不陌生。在许多保健品广告中都在宣扬有抗氧化功效，“抗氧化”也常常与抗衰老、美白、抗癌等名词关联到一起。抗氧化剂被认为可以抗癌，是因为它可以改善身体的氧化压力，消除自由基。先前的流行病学研究表明，大量食用富含抗氧化剂的水果和蔬菜与某些癌症风险降低有关，包括肺癌。根据世界癌症研究基金会 (WCRF) 的最新更新，有适度的证据表明，摄入抗氧化剂、蔬菜和水果等膳食来源可能是预防肺癌发生的保护因素，视黄醇或类胡萝卜素也是如此。然而，抗氧化营养素对肺癌风险的个体作用仍无定论…… 抗氧化剂摄入的个体影响， 对肺癌是敌是友？ 1 \ 膳食维生素 A 和 β-胡萝卜素 1/ 维生素 A 和 β-胡萝卜素可能参与抗氧化活性、诱导解毒酶和抑制细胞增殖。这可能对预防肺癌有重要作用。此外，维生素 A 和 β-胡萝卜素参与 DNA 甲基化和 DNA 损伤。世界癌症研究基金会和美国癌症研究所 (WCRF/AICR) 在 2007 年报告说，来自队列研究和病例对照研究的膳食维生素 A 和 β-胡萝卜素摄入量与降低肺癌风险有关。然而，补充β-胡萝卜素会增加患肺癌的风险。 在涉及11项研究，包括 6139 例肺癌病例，报告了饮食与肺癌风险之间的关联。得出结论为：膳食维生素 A 摄入量可以降低肺癌风险（汇总 RR = 0.855，95% CI = 0.739–0.989，I 2 = 60.5%），尤其在亚洲人群中效果显著。 涉及 9372 例肺癌病例的 18 项研究报告了膳食 β-胡萝卜素摄入量与肺癌风险之间的关联。其中 6 项研究发现饮食中的 β-胡萝卜素摄入量与肺癌风险之间存在正相关关系，而 12 项研究发现负相关。汇总结果表明，摄入最高类别的 β-胡萝卜素可降低肺癌风险（汇总 RR […]

2018年随着IMpower133研究结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》成功发表，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破[1]。基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗于2019年在美国和欧盟获批上市，并于2020年2月13日在中国获批用于ES-SCLC一线治疗。自上市以来，作为国际标准药物，阿替利珠单抗惠及了数以万计的ES-SCLC患者，持续引领着ES-SCLC一线标准治疗。 时值阿替利珠单抗国内上市即将三周年之际，本文特盘点阿替利珠单抗最新临床研究数据，分享中国患者真实世界疗效，并阐述权威指南推荐，以期为ES-SCLC临床治疗提供借鉴。   阿替利珠单抗一线维持治疗人群， OS获益长达近16个月 IMpower133研究对比了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷序贯阿替利珠单抗单药维持治疗与安慰剂联合卡铂和依托泊苷序贯安慰剂维持治疗用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究采用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的设计，在统计学上的要求更高，但凭借阿替利珠单抗的出色疗效，两个终点均获得阳性结果，成为ES-SCLC领域免疫治疗首个成功的全球多中心研究[1]。 2022年，一项IMpower133研究探索性分析[2]发表在Journal of Thoracic Oncology杂志，评估了进入维持治疗阶段的两组患者的疗效与安全性。中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有77%（n=154/201）和81%（n=164/202）的患者接受了维持治疗。 疗效分析显示，从随机分组开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）；中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73；95%CI：0.57-0.92）。这表明，阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗单药维持治疗用于ES-SCLC一线治疗可获得将近16个月的OS。 从维持治疗开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.5个月和8.4个月（多变量HR=0.59；95%CI：0.43-0.80），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（多变量HR=0.63；95%CI：0.49-0.80）。未分层Cox模型表明，阿替利珠单抗维持治疗能够改善OS和PFS[OS：HR=0.67（95%CI：0.49-0.91）；PFS：HR=0.66（95%CI：0.52-0.84）]。 图1.IMpower133研究中从维持治疗开始的OS（A）和PFS（B）获益 此外，阿替利珠单抗延续了一贯的良好安全性，本次分析中没有发现新的或非预期的安全性信号。 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗以及阿替利珠单抗单药维持治疗都是OS获益的重要组成部分，进一步强化了IMpower133方案作为ES-SCLC一线治疗的重要地位。 中国ES-SCLC患者， 阿替利珠单抗一线治疗带来更长PFS获益 作为首个获批的ES-SCLC免疫治疗方案，阿替利珠单抗自上市以来积累了大量了临床应用经验，并且已有多项欧美及亚洲真实世界研究证实了其在临床实践中的疗效和安全性。而在中国患者中，阿替利珠单抗的表现同样优秀，且PFS获益更大。 1.中国真实世界研究：阿替利珠单抗联合化疗一线PFS达7.1个月，一线维持PFS约14个月 2022年Chinese Journal of Cancer Research杂志发表了一项阿替利珠单抗联合依托铂苷铂和卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC的多中心、回顾性、对照真实世界研究[3]。该研究纳入来自5家医疗机构（6个肿瘤中心）的225例ES-SCLC患者，其中133例接受阿替利珠单抗联合化疗，92例接受单纯化疗。 研究结果显示，与化疗组相比，阿替利珠单抗组中位PFS从6.5个月延长至7.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）。 对于化疗敏感患者（接受≥4个周期化疗），阿替利珠单抗组的中位PFS相比化疗组延长2.8个月（9.3个月vs 6.5个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.80）。 值得关注的是，接受阿替利珠单抗维持治疗患者的PFS获益更大：阿替利珠单抗组中位PFS达13.83个月，相比化疗组延长7.3个月（HR=0.33，95%CI：0.20–0.56）。 图2.所有患者（A）、化疗敏感患者（B）和免疫维持治疗患者（C）中研究者评估的PFS aHR：经年龄、性别、吸烟情况、SCLC类型、放疗情况和局限期化疗情况校正的HR 安全性方面，阿替利珠单抗组和化疗组最常见的不良事件均为骨髓抑制，且两组发生率相当，分别为58.6%和51.1%（p=0.26）。阿替利珠单抗组有19例（14.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），但多为1-2级。 该研究结果证实了IMpower133模式对中国ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。而且在中国真实世界中，IMpower133模式可带来更长的PFS获益：ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可带来超过7个月的PFS，而接受阿替利珠单抗一线维持治疗患者的PFS更是长达近14个月。该真实世界研究进一步支持阿替利珠单抗联合化疗作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗。 2.中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线PFS达12.8个月 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发表的一项中国单中心回顾性研究分析了免疫治疗联合化疗诱导治疗序贯胸部巩固放疗（CTRT）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[4]。 研究纳入2019年12月至2021年11月期间免疫联合化疗后未进展并接受CTRT的36例ES-SCLC患者。在这些患者中，有78%的免疫治疗药物为阿替利珠单抗。CTRT的生物有效剂量为52Gy-113Gy。 研究结果显示，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月（95%CI：7.1-18.1），估算的6个月、1年和2年PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS尚未达到（范围：3.9-24.8个月），估算的6个月、1年和2年OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。 图3.PFS（左）和OS（右）结果 安全性方面，仅2例（6%）患者发生3级血小板减少症，没有患者出现4级或5级毒性。4例患者在诱导治疗阶段发生irAE，但成功完成了后续CRRT。放射相关肺炎发生率为8%，均为1-2级，患者耐受良好。 由此可见，对于中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线治疗不仅安全性良好，并且可带来令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达12.8个月，为该治疗模式的临床应用提供了支持。 3.中国EGFR-TKI耐药后SCLC转化患者，阿替利珠单抗联合治疗PFS达5.1个月，OS达20.2个月 2022年中国学者在Lung Cancer杂志发表的一项研究回顾性分析了阿替利珠单抗联合化疗用于转化性小细胞肺癌（T-SCLC）患者的疗效和安全性[5]。研究共纳入47例发生T-SCLC的EGFR突变患者，所有患者在活检确认T-SCLC前至少接受过一线EGFR-TKI治疗。其中11例患者使用免疫治疗（阿替利珠单抗组），36例患者未使用免疫治疗（化疗组）。 研究结果显示，阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为73%（n=8）。阿替利珠单抗组T-SCLC患者转化后治疗的中位PFS为5.1个月，相比化疗组的4.1个月更长；中位OS长达20.2个月，显著长于化疗组的7.9个月（P＜0.01）。 图4.PFS（左）和OS（右）结果 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可能是EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药发生SCLC转换后的一种潜在治疗选择，不仅在数值上延长中位PFS，且可以显著改善中位OS。 获国内外权威指南一致最高级别 推荐，阿替利珠单抗惠及更多 中国ES-SCLC患者 凭借着优异的疗效和良好的安全性，阿替利珠单抗成为首个获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐的ES-SCLC一线治疗方案。同样，在最新版国内外指南中阿替利珠单抗也获得了一贯的一线治疗优选推荐[6-8]。 阿替利珠单抗在IMpower133研究中取得的成功，使其成为ES-SCLC一线治疗的领跑者。在阿替利珠单抗中国上市3周年之际，回望这项里程碑式研究仍给我们带来诸多启示。这3年来，阿替利珠单抗广泛应用于临床，惠及了大量患者，同时中国患者真实世界数据也进一步验证了其疗效获益。当前ES-SCLC治疗仍道阻且长，未来希望阿替利珠单抗研究的步履不停，相信随着更多免疫治疗方案的不断探索，将使更多患者实现更长、更好的生存。   参考文献： [1]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna […]

随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息：女性，70岁。 主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。 本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重，再次就诊 影像学检查： 因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。 2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检： 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。 诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价：PR。 图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果 方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。 处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。 处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。 PFS1：6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。 疗效评价：PR。 PFS2：＞20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF […]

我国是一个“肺癌大国”，每年因肺癌死亡人数60余万。II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后目前仍然较差。而且放化疗和靶向治疗的价值有限，仅能轻微提高患者的生存率。 程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂具有很好的抗肿瘤作用，其在新辅助治疗中的价值已在可切除的IB-IIIA NSCLC中得到证实，病理反应显著改善。新辅助治疗也可以降低最初不可切除的NSCLC，转化为可切除的疾病(RD)，并显著提高接受手术的患者的生存率。 辅助治疗是指在根治术后进行的治疗，治疗的目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余的阳性淋巴结以及微小转移灶，从而控制疾病进展，避免术后出现复发，进一步延长生存时间。 新辅助治疗是在根治治疗前进行的治疗，其治疗目的还有重要的一点，即降低患者分期、缩小肿瘤体积、提高手术切除率等有利于根治手术进行的目标。也使部分肿瘤局部进展、本来不具备手术条件的患者获得根治手术的机会。 目前，在非小细胞肺癌新辅助治疗领域，美国食品药品管理局（FDA）于2022年3月批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。同时，NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐了纳武利尤单抗联合化疗（每3周一疗程，最多3个疗程）作为NSCLC的新辅助治疗策略。 近日，由同济大学附属上海肺科医院张鹏教授团队开展的，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期非小细胞肺癌患者的LungMate 002研究在BMC Med杂志发表，标题为：“Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial ”。 研究结果显示：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR) 8例(16.0%)；R0切除率100%，主要病理缓解(MPR)为55.6%。 研究共纳入50例患者临床II-III期、EGFR/ALK野生型NSCLC。患者接受2~4个周期特瑞普利单抗(240mg,3周1次)联合以卡铂为基础的化疗。在第2个治疗周期后，所有患者由多学科团队重新评估。符合手术条件的患者接受手术；否则，患者接受其余治疗周期。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)。次要研究终点为R0切除率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果显示： 50例患者中，12例(24.0%)为可切除性病变(RD)，38例(76.0%)为潜在可切除性病变(PRD)。 客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR)8例(16.0%)，部分缓解(PR)30例(60.0%)，稳定(SD)10例(20.0%)，进展(PD)2例(4.0%)。 12例(100%)RD患者可手术，25例(65.8%)PRD患者可手术，1例(2.0%)PRD患者拒绝手术。36例接受手术治疗的患者均达到R0切除(100%);20例(55.6%)获得MPR，其中10例(27.8%)获得病理完全缓解(pCR)。 入组患者与样本流程图 安全性方面，48例(96.0%)发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。3例(6.0%)发生严重TRAE，包括骨髓抑制、药物性肝损伤和咯血相关死亡。 治疗相关不良反应 另外，研究发现基线肿瘤样本的CHI3L1表达可预测治疗反应(AUC=0.732)、OS (P=0.017)和PFS (P=0.001)，比PD-L1表现出更好的预测能力。 基线肿瘤样本差异表达分析。a在基线肿瘤样本中，应答组和无应答组之间的差异表达。b基线肿瘤样本中CHI3L1的表达比PD-L1表现出更好的治疗反应预测能力。cd基线肿瘤样本中CHI3L1 IHC评分高和低之间的OS差异和PFS差异。e无应答组和应答组在基线肿瘤样本中CHI3L1免疫组化表达的比较。f不同反应组CHI3L1的代表性IHC图像 与基线相比，治疗有效组(CR+PR)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而无应答组(SD+PD)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均无增加。 基线和处理后样品的差异表达分析。a无反应组中基线和治疗后肿瘤样本之间的表达差异。b无反应组基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。c反应组中基线和治疗后肿瘤样本的表达差异。d反应组中基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。 在术后辅助治疗领域，PD-1抗体的应用也获批了相应适应症： 在国内，阿替利珠单抗获中国NMPA批准单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗；在美国，阿替利珠单抗获美国FDA:作为手术和铂类化疗后的辅助治疗，用于治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的成人II-IIIA期非小细胞肺癌。 手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段，局部晚期患者术后出现复发和转移的概率较高可能与术前已经出现微转移病灶有关。术前新辅助治疗可缩小瘤体，使肿瘤降期后达到R0切除，并清除患者机体内的微转移病灶，推迟复发或转移的时间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。 参考资料： DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02696-4

曲拉西利落地上海、江苏、北京、浙江、广东、山东、福建、江西、河南等25个省市。 化疗与手术治疗、放疗并称为抗肿瘤治疗“三驾马车”，随着近些年肿瘤药物的不断发展，靶向治疗、免疫治疗的出现让肿瘤患者可选的抗肿瘤治疗手段越来越多，即便如此，化疗仍在肿瘤治疗领域发挥着不可替代的作用。需要注意的是，化疗往往会为患者带来诸多不良反应，其中骨髓抑制便是化疗常见的血液学不良反应。 骨髓抑制可导致患者体内红细胞、白细胞、血小板水平降低，从而出现贫血、出血、免疫机制下降等临床表现[1]。曲拉西利是一款短效的、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，可将人体骨髓造血干/祖细胞暂时阻滞在G1期，从而保护其免受化疗药物的误伤，为患者提供骨髓保护的作用。 此前，国外学者所进行的研究显示，一线接受卡铂联合依托泊苷或阿替利珠单抗联合卡铂与依托泊苷治疗，以及二、三线接受拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在患者治疗前使用曲拉西利，可显著降低患者治疗过程中严重中性粒细胞减少持续时间（DSN）以及严重中性粒细胞减少（SN）的发生率[2-4]。由我国吉林省肿瘤医院程颖教授牵头进行的TRACES研究亦已证明，曲拉西利可在中国ES-SCLC患者中产生与国外患者相似的骨髓保护作用[5,6]。 目前，曲拉西利已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》亦推荐曲拉西利在ES-SCLC患者接受一、二线化疗前应用[7]。   多地开出首张处方单，曲拉西利获国内多位专家一致认可！ 1月28日，吉林省肿瘤医院开出了曲拉西利全国首张处方，标志着这款全球创新药物正式进入临床应用。随后，曲拉西利落地上海、江苏、北京、浙江、广东、山东、福建、江西、河南等25个省市。 中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授介绍，骨髓抑制是化疗的一种重要治疗相关不良反应，轻者表现为呼吸短促、易疲劳等，严重时可导致出血风险增加及危及患者生命的感染。不仅如此，骨髓抑制还可导致肿瘤患者化疗剂量降低、延误甚至治疗中断，对患者抗肿瘤治疗效果造成不利影响。而化疗前4小时内，给予患者稀释后的曲拉西利溶液静脉滴注30分钟，就如同为骨髓造血干细胞穿上一层“防弹衣”，从而减少患者受到骨髓抑制的影响。 图1 中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授 湖南省肿瘤医院邬麟教授指出，化疗是癌症治疗的重要手段之一，在多数瘤种的临床治疗中具有重要地位。对于ES-SCLC治疗而言，国内多部指南均将化疗列为标准治疗方案。需要注意的是，临床上80%以上的化疗药物可导致骨髓抑制的发生，但临床上针对骨髓抑制的传统治疗方案不仅无法为患者提供前置性骨髓保护，治疗效果也可能随着药物的长期使用而有所降低。因此，临床上亟需一种安全有效的，可在保护骨髓造血功能的同时，不影响患者化疗的正常进行的解决方案，曲拉西利恰恰满足了临床这一需求。 图2 湖南省肿瘤医院邬麟教授 温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授表示，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南》及《原发性肺癌诊疗指南(2022年版)》等国内多部权威指南均将化疗或放化疗联合方案推荐为ES-SCLC的标准治疗方案（一级推荐）。曲拉西利用于保护ES-SCLC患者免受化疗造成的骨髓抑制，可实现降低患者骨髓抑制发生率、保护患者免疫系统功能的治疗目的，这将有助于提升化疗的抗肿瘤疗效。 图3 温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授 汕头大学医学院第一附属医院陈理明教授指出，我国恶性肿瘤发病及死亡人数均呈上升趋势，其中肺癌年新发病例占所有癌症的20.4%。SCLC虽仅占全部肺癌的15%-20%，但具有恶性程度高、增殖速度快和易发生远处转移等特点，化疗目前仍是此类患者临床治疗的基石。曲拉西利是一种CDK4/6抑制剂，能够在化疗期间保护患者全系骨髓造血干细胞，从而抵御化疗药物的伤害，并保障治疗效果。 图4 汕头大学医学院第一附属医院陈理明教授 青岛大学附属青岛市中心医院张小涛教授强调，骨髓抑制可导致患者化疗剂量减少或化疗延迟，不仅会降低化疗预期的抗肿瘤疗效，还可能会导致疾病早期复发。针对骨髓抑制传统的处理方案，通常是在骨髓抑制发生后通过成分输血或集落刺激因子促使骨髓造血干细胞定向增殖分化来进行治疗，但这类疗法长期使用效果将逐渐减弱。曲拉西利可为患者提供前置性骨髓保护，弥补了临床这一空白，让化疗减毒增效。 图5 青岛大学附属青岛市中心医院张小涛教授 期待曲拉西利未来为更多肿瘤化疗患者造福 有数据显示，2018年全球约有980万例肿瘤患者的首个抗肿瘤治疗方案中采用化疗，而2040年这一数字预计将达到1500万[8]。由此可见，在未来一段时间内，化疗仍将是肿瘤患者的主要治疗选择之一，这也体现出了曲拉西利的临床价值。不仅如此，曲拉西利在结直肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等更多瘤种相关临床研究亦以全面展开，相信未来曲拉西利也可为ES-SCLC外的多种肿瘤患者带来很好的骨髓保护作用。 对此，袁芃教授、邬麟教授、谢聪颖教授、陈理明教授以及张小涛教授一致表达出了对对曲拉西利的期待，“目前，肿瘤治疗仍面临诸多挑战，曲拉西利的临床应用，为对抗肿瘤提供了新的利器，不仅提高了患者的生存获益，同时还改善了患者的生存质量。期待曲拉西利未来能够有更多适应证获批，惠及更多患者。” 参考文献 [1] 范奎, 代良敏, 伍振峰,等. 放化疗所致骨髓抑制的研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2017, 32(1):5. [2] Weiss JM， Csoszi T， Maglakelidze M， et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung […]

相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。而免疫治疗，在拿下晚期肺癌后，已经不断向早期布局。随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。今年一月上半月，纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）刚刚获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增适应症，联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程），用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，近日FDA又批准帕博利珠单抗（K药）新适应症，用于手术切除及铂类化疗后的Ⅰb、Ⅱ或Ⅲa期非小细胞肺癌的辅助治疗。今天，我们就来聊一聊早期NSCLC的免疫治疗。 1. 阿替利珠单抗 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT […]

肺癌是全球及我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，晚期肺癌是导致死亡的主要原因。随着年龄增长，老年患者合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降。老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对于治疗的耐受性下降。 既往研究显示：年龄65岁以上的老年患者化疗后粒细胞减少伴感染的发生率和死亡率显著升高。此外，黏膜炎、心脏及神经毒性等化疗不良反应（AE）发生的风险和严重程度也随着年龄的增长而增加。根据美国国立癌症研究所数据库（SEER）近40年的病例分析显示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趋势。 WHO对老年人的定义为60周岁以上人群，美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中对于老年人的定义为65周岁以上的人群，并且这个标准自2006年一直沿用至今，进一步依据年龄把老年肿瘤患者分为如下三类：65岁-75岁为低龄老年人，76岁-85岁为老年人，>85岁为高龄老年人。 本文主要围绕老年晚期肺癌患者的评估以及治疗方式，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等热点问题进行编写，以期能够为临床实践提供参考。 -01- 老年肺癌患者评估 问题1：老年肺癌患者是否需要进行老年评估？ 共识推荐：年龄≥65岁并且拟接受抗肿瘤治疗的肺癌患者应该进行老年评估。老年多维度评估有助于制定个体化的抗肿瘤策略，发现可干预的老年问题。 由于单一的年龄、KPS评分和ECOG PS评分均无法准确指导抗肿瘤治疗，因此对于拟接受抗肿瘤治疗的老年肺癌患者需要进行老年评估，评估的内容至少应包括躯体功能状态、合并症、跌倒史、抑郁、认知及营养状态等综合内容。老年评估能发现常规肿瘤评估中疏漏的老年问题；预测年龄≥65岁老年患者的化疗风险；有助于制定个体化的抗肿瘤策略。一项包含肺癌患者的系统综述显示经过老年评估，中位28%（范围8%-54%）的患者调整了抗肿瘤治疗方案，其中多数患者接受了更加和缓的治疗模式。此外，中位72%（范围26%-100%）的患者调整了营养及多重用药等干预。由于75%的研究显示老年评估组治疗完成率更高，55%的研究显示老年评估组AE更低，该系统综述提示老年评估可能有助于提高老年患者抗肿瘤治疗的耐受性。 问题2：哪些工具可用于评估老年肺癌患者的化疗耐受性？（附量表） 共识推荐：癌症及衰老研究组（CARG）化疗风险评估量表及老年化疗风险评估量表（ CRASH）等量表可用于预测老年肺癌患者的化疗耐受性。 问题3：老年肺癌患者药物治疗的注意事项？ 共识推荐：老年肺癌患者普遍存在多重用药，治疗过程中应注意药物间的相互作用及患者的肝肾功能，依据个体情况调整抗肿瘤药物的剂量。 治疗过程中应注意判断是否存在药物间的相互作用，药物与疾病的相互作用以及药物AE，例如： 卡铂、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇和吉非替尼可增加华法林的血药浓度，导致出血风险增加； 顺铂可降低苯妥英钠的血药浓度，因而不利于癫痫的控制； 一代和三代EGFR-TKIs主要经CYP3A4/5代谢，卡马西平及苯妥英钠等强CYP酶诱导剂能加速一代和三代EGFR-TKIs代谢，降低其血药浓度，继而会影响抗肿瘤疗效； 伊曲康唑等强CYP抑制剂能增加一代EGFR-TKIs的血药浓度，而导致药物AE增加； 胃液pH值升高会减少一代EGFR-TKIs的吸收等。 基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者，TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（ PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90 d内死亡风险增加21%，1年内死亡风险增加11%。吉非替尼的研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。此外，有研究提示PPIs还可能影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效。POPLAR及OAK研究的汇总分析提示免疫检查点抑制剂联合PPIs治疗的患者无论无进展生存时间（PFS）（1.9个月 vs 2.8个月，P=0.001）还是OS（9.6个月 vs 14.5个月，P=0.000,1）均显著缩短。 老年肺癌患者合并肝肾功能不全的比例增高，故对于经肝肾代谢的抗肿瘤药物需要调整剂量以降低其毒副反应。 需要依据肾功能调整剂量的药物包括：顺铂、卡铂、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。 轻、中度肝功能不全需要调整的药物包括：多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。 重度肝功能不全需要调整剂量的药物包括：阿来替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨等。 -02- 老年晚期NSCLC的化疗选择 问题1：老年晚期NSCLC患者接受化疗是否能够获得临床获益？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受化疗有临床获益，对于可以耐受化疗的老年患者，化疗优于最佳支持治疗。 问题2：老年晚期NSCLC患者常用的化疗药物及治疗方案的选择？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受含铂双药治疗优于单药化疗，但需考虑患者身体状况选择不同的化疗药物及治疗方案并注意AE。 -03- 老年晚期NSCLC抗血管生成治疗 问题1：老年NSCLC患者抗血管生成治疗药物的应用及安全性如何？ 共识推荐：老年NSCLC患者可考虑采用与总体人群相似治疗剂量，安全性整体亦大致相似。但在应用抗血管生成药物期间需要对AE进行严密监测。 问题2：抗血管生成治疗药物在老年晚期肺癌患者中的治疗疗效如何？ 共识推荐：抗血管生成治疗药物单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂等均在老年患者中显示出了一定的疗效，在老年肺癌患者中可根据病情及身体状况酌情应用。 -04- 老年晚期NSCLC靶向治疗 问题1：老年NSCLC患者驱动基因谱是否有别于其他年龄段患者？ 共识推荐：NSCLC老年患者驱动基因谱有其特点，但与非老年患者差异不显著。对于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，应常规进行驱动基因检测；部分鳞癌患者，也可以考虑进行驱动基因检测。 针对携带驱动基因的老年NSCLC患者，多项研究表明，接受针对相应驱动基因的特异性靶向药物治疗，可以改善患者的预后、QOL，延长患者生存。靶向药物副作用相对小，耐受性较好，推荐老年晚期NSCLC患者进行驱动基因检测，靶向药物治疗是老年晚期NSCLC驱动基因阳性患者系统性治疗的首选。 中国NSCLC人群驱动基因分析结果显示，老年患者EGFR突变发生率与整体人群差异性不大，EGFR突变率在不同年龄段无明确的年龄相关性差异，在整体NSCLC人群EGFR突变发生率在39.2%-59.4%，其中腺癌患者EGFR突变发生比例更高；ALK融合基因在老年患者中的发生率低于年轻患者，为3.1%-5.9%；ROS1融合基因阳性患者较少见于60岁以上的肺癌患者，中位年龄56岁-59岁。MET外显子14跳跃突变在老年NSCLC患者中整体发生率约1.9%，高于年轻患者，在腺癌及肉瘤样癌发生率更高；针对MET基因治疗的相关临床研究提示入组患者中位年龄为69岁-74岁。其他的基因异常，例如KRAS突变、RET融合基因检测、BRAF突变、HER-2基因异常等，在老年NSCLC患者均有一定比例的检出率，但与年轻患者差别不大。综上，NSCLC老年患者驱动基因谱具有一定特点，但与年轻患者差异不显著。 对于老年NSCLC患者，所有含腺癌成分的NSCLC患者，应常规进行EGFR突变、ALK及ROS1融合基因检测，在有足够肿瘤组织标本的情况下，建议同时进行RET融合基因、KRAS突变、BRAF基因V600E突变、HER-2基因突变、NTRK融合基因、MET基因扩增及MET基因外显子14跳跃突变等驱动基因的检测。对于老年鳞癌患者尤其是不吸烟且为小标本活检确诊者，也可以考虑进行上述分子检测。在部分老年患者，如果难以获取足够的肿瘤组织样本进行驱动基因检测时，可采用外周血游离肿瘤DNA（cf/ctDNA）进行基因检测，以指导进一步的靶向药物治疗。 问题2：EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者治疗方案如何选择？高龄患者是否从EGFR-TKIs中获益？ 共识推荐：EGFR敏感突变的晚期NSCLC老年患者，一线推荐EGFR-TKIs治疗，与总体人群具有相似的生存获益，即使高龄患者也可以从EGFR-TKIs中获益。 问题3：非EGFR驱动基因阳性老年晚期NSCLC患者治疗方案选择？ 共识推荐：ALK融合基因阳性老年晚期NSCLC患者，可首选ALK-TKIs治疗；MET外显子14跳跃突变可选择赛沃替尼作为靶向药物治疗；针对其他少见的驱动基因阳性患者，推荐选择针对性的靶向药物治疗。 […]

与普通人群相比 肿瘤患者在治疗期间 自身免疫力往往偏低 且同时可能伴有一些基础疾病 导致新冠病毒在入侵时更易繁殖和扩散 随之增加重症发生的风险   如果胸部肿瘤患者感染新冠病毒 肿瘤化疗是否需要中断？ 何时又能重启化疗？   今天小编就带大家来深入了解一下 胸部肿瘤患者最关心的这些问题 化疗期间如果感染新冠 会不会对身体有伤害？ 虽然奥密克戎毒株毒力下降，但肿瘤患者还是要尽可能做好防护，避免过早感染和反复多次感染。感染新冠后需暂停放化疗、免疫治疗，待转阴后再重启，或在医生指导下使用。靶向药物可以持续服用，无需停药。 虽然现在奥密克戎变体毒力大幅下降，但肿瘤患者仍有一定风险。肿瘤患者普遍免疫力较低，尤其在接受放化疗等具有免疫抑制作用的治疗期间。与此同时，肿瘤患者免疫清除能力低，病灶入侵时就更容易繁殖和扩散，导致重症的发生。不管是治疗期还是康复期，肿瘤患者感染新冠后转重症的风险高于普通人。即使是早期肿瘤，接受手术后完全根治，创伤带来的免疫低下也会持续大约半年。 针对癌症患者的新冠病毒感染情况，国家卫生健康委员会在全中国范围内监测COIVD-19病例，分析了中国31个省（自治区、直辖市）1590例病例。 分析指出，由于恶性肿瘤和化疗、手术等抗癌治疗，使癌症患者全身处于免疫抑制状态，癌症患者比未患癌症的个体更容易发生感染，且预后更差。不仅如此，研究还发现与非癌症患者相比，癌症患者发生严重事件（进入重症监护病房进行有创通气或死亡）的风险高出近五倍，前者为8%，而后者为39%。 化疗期间感染新冠 患者正确做法是什么？ 是否可以过一段时间化疗？ 肿瘤患者感染新冠病毒后，国内外指南均建议推迟抗肿瘤治疗。推迟抗肿瘤治疗的持续时间取决于临床新冠感染的严重程度（即轻度、中度、重度、无症状）、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应。 但需注意，无论是何种程度感染，如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。 《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识（2022 版）》推荐：新冠病毒感染的肿瘤患者在相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性（连续 2 次，间隔 24ｈ），可考虑重启抗肿瘤治疗。 综上所述，建议对患者进行个体化讨论，充分评估抗肿瘤治疗指征、治疗目标以及治疗耐受性等因素，合理选择重启时机。 研究发现，癌症患者的新冠感染风险可能高于非癌症患者，且更易发生严重事件，病情恶化更快。此外，癌症患者在感染新冠后预后较差。这些都提示着临床医生，在快速恶化的情况下，更应密切地关注癌症患者的生存状况。 对此，研究者提出三大策略来管理疫情中的肺癌患者： 1、在新冠疫情流行区，应考虑推迟稳定癌症的辅助化疗或择期手术； 2、应对癌症患者或癌症幸存者做出更有力的个人防护规定； 3、当癌症患者感染新冠时，尤其是老年患者或有其他合并症的患者，应考虑进行强化监测或治疗。 新冠感染康复后 多久之后能够继续开展化疗？ 相关研究显示，导致肿瘤患者自新冠病毒感染痊愈后治疗终止的最常见原因是体力状态恶化，其次是疾病快速进展和脏器功能异常。 所以，重启抗肿瘤治疗应根据患者状态、疾病分期、治疗目标调整治疗策略，旨在减少抗肿瘤治疗相关并发症，降低治疗相关脏器不良反应，缩短住院时间和避免非预期住院。 调整治疗应注意减少免疫抑制、减少住院次数、缩短住院时间、避免静脉给药和避免其他不良反应。 在同等疗效的前提下，优先选择靶向治疗、口服药物和周期较长的方案，并充分利用门诊方式、日间诊疗模式，减少患者在院停留时间及来院次数。接受减量和调整方案治疗的患者其总体预后与维持原治疗方案的患者相当。 因新冠错过了原本的化疗时间 会不会影响肿瘤治疗效果？ 由于化疗会产生抑制免疫的效果，因此患者在感染新冠期间应先暂停化疗，同时注意监测血常规，避免白细胞低引起继发感染。免疫治疗涉及复杂的免疫过程，对新冠感染预后的影响暂未明确，加之免疫治疗半衰期长，1-3周的延后对疗效影响不会太大，因此，我们还是建议患者在新冠感染期内暂停化疗。 当然，如果肿瘤病情处于快速发展的阶段，可能造成严重后果的话，则应寻求主管医生权衡利弊，必要时可以在严密监控下使用抗肿瘤治疗，或者换用低毒的药物进行过渡。  

靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中，靶向治疗大大改善了治疗，使患者在获得良好治疗效果的同时，生活质量得到很大的提高。 一、非小细胞肺癌驱动基因（靶向基因） 目前为止，国内外权威的非小细胞肺癌诊疗指南及专家共识认可的非小细胞肺癌驱动基因（靶向基因）只有以下9大基因且必须符合指定突变类型。 二、非小细胞肺癌驱动基因对应的靶向药分类 1. EGFR突变靶向药 2. ALK融合突变靶向药 3. ROS1融合/重排突变靶向药 4. MET突变靶向药 5. RET融合/重排突变靶向药 6. BRAF V600E突变靶向药 7. HER2突变靶向药 8. KRAS G12C突变靶向药 9. NTRK融合/重排突变靶向药 三、非小细胞肺癌靶向药定价及医保报销条件 目前国内已上市的NSCLC靶向药的价格及医保情况汇总如下： 注： 1.部分药品价格可能更新不及时与实际有差异，以就诊医院及药店实际价格为准。 2. 以下内容为个人总结，仅供参考，可能有疏漏，具体价格、价格用量等以医院实际处方为准 1. EGFR突变靶向药定价及医保报销条件 2. ALK突变靶向药定价及医保报销条件 3. ROS1突变靶向药定价及医保报销条件 4. MET突变靶向药定价及医保报销条件 5. RET突变靶向药定价及医保报销条件 6. BRAF突变靶向药定价及医保报销条件 7. HER2突变靶向药定价及医保报销条件 8. NTRK突变对应靶向药定价及医保报销条件 四、非小细胞肺癌靶向药经典临床实验的疗效数据（含颅内有效率） 为方便理解，先解释一下“ORR、PFS、OS及颅内有效率”的定义。 ?ORR（客观有效率）：肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例。ORR=CR（完全缓解）+PR（部分缓解），即通俗意义所指的“药物有效概率”。 ?PFS（无进展生存期）：从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。类似通俗意义所指“靶向药耐药时间”。 ?OS（总生存期）：从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 ?颅内有效率：脑转移可测量病灶缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例，即通俗意义所指的“药物入脑效果”。 以下数据仅供参考： 注：“/”代表相关研究中未提及或未达到试验终点 1. EGFR突变靶向药临床实验疗效数据 2. ALK突变靶向药临床实验疗效数据 3. ROS1突变靶向药临床实验疗效数据 4. […]

父亲是个老烟枪，2020年7月24日因喉咙嘶哑挂五官科的号看医生，结果做CT查出来恶性肿瘤，紧接着在29、30日分别做了增强CT和支气管镜，最终确诊是肺鳞癌四期骨转移，在医生的安排下，做了基因检测，报告显示没有靶向药可以吃，免疫表达60%。 与主治医生商量免疫使用进口默沙东的帕博利珠单抗注射液就是k药，因为经济问题，先打算使用1支k药，其他治疗方案按主治医生的来。 【治疗过程】 我们在浙江宁波的余姚小县城人民医院治疗，考虑晚期没有手术机会，陪护的人的心情，病人的就医环境，没有去杭州、上海。 找了50多岁的主任医生，医生给出的治疗方案是化疗+免疫治疗，后续单免疫治疗，第一次用紫杉醇+卡铂+一支k药，记得特别清楚，因为比较急，希望老爸赶快用上药，爸爸发烧自己吃家里留着的退烧药导致医生没有查出来，在发烧情况下进行了化疗加免疫治疗，结果整整抢救了2个星期。 9月15日，第二次是白紫+卡铂+K药，第三次开始就是单免疫K药，到2022年11月2日，一直每隔3星期单免疫2支K药，没有任何其他药物治疗，偶尔会有些全身痒，也没有特别大的副作用，我们也期待能打满2年。 其实，在刚确诊的时候，也有人推荐参加临床试验，自己也做了很多功课，对于临床试验的整个流程都有了一定的了解，考虑到老爸已是晚期，参加临床试验也是多一个治疗的机会，所以只要是符合用药条件又不影响治疗的，我们都愿意去尝试，但因为当时筛查时需要切片报告，也要定期去中心检查，而我们在县城的小医院，特别不方便，所以最后也没有参加，就一直用医生给出的治疗方案。 【治疗效果】 现在爸爸喉咙嘶哑慢慢正常，生活质量直线提升，导致也越来越胖，小肚子越来越大，全家都非常开心。 【个人感悟】 希望老爸的情况能一直这么稳定，但这病了解了这么多，也知道不好的消息可能随时都会来，自己内心也做好了任何的预期，什么结果都能接受，现在就好好陪老爸，聊聊天，买他喜欢的东西，多尽孝，让他开心过好每一天，万一有什么不好的情况发生，也是无怨无悔，坦然接受。 其实这病很多时候医生也束手无策，所以很多事情还是得自己决定，寻找适合自己的道路，也一定会有意想不到收获，我总结了几点建议分享给大家： 1. 找经验丰富的医生。 2. 不盲目跟风大城市大医院，从后来和病友群的病友们聊天，有的人跑来跑去，累且得不到很好的对待，到最后还是回到了当地的县人民医院来，我相信不是医生为难病人，是因为各地的医疗情况不同，互相之间沟通不顺畅。 3. 考虑陪护的心情，不能只考虑病人，陪护的妈妈的心情也很重要，让她一个人去陌生的大城市上海，杭州，交流不来，买东西不方便，很多事情办不方便，大医院病房拥挤，陪护的人心情不好是会直接影响到病人的心情。 4. 考虑病人的心情，自己当地亲戚朋友多，今天你来看，明天你来看，来看看，带点自己烧的小菜，聊聊天，心情也好很多。 5. 坚信科学，不走歪路，我自己是相信科学治疗的，不相信乱七八糟的方法，刚一碰到这事，我也有点病急乱投医的想法。但是始终坚信科学，相信医生的分析，参考自己和病友间科学的方法，烧香拜佛买保健品这种路就没有走过。 亲戚朋友就算帮忙买来，也是婉拒、就是一门心思相信科学。 希望这些经验能给病友带来帮助，也希望病友们一起交流，互相学习进步。    

12月5日，张进治丧小组在“渡过”微信公众号上发文称，今天万分悲痛，渡过创始人张进老师离开了我们。渡过失去了奠定我们使命和事业的创始者、一位探索抑郁生态疗愈体系的引领者。 张进是资深媒体人，曾在工人日报社、《财经》杂志社工作。他是财新传媒创办人之一，曾任财新传媒编委、财新《中国改革》杂志执行总编辑。 张进是“渡过”公众号创办人，他曾在健康时报主办的“第八届健康中国论坛”上，凭借《渡过：抑郁症治愈笔记》获得“健康中国年度十大风尚人物”。 同时，张进也曾是抑郁症患者，他的第一本《渡过》详细记述抑郁症的相关问题，并现身说法自己抑郁症治愈的经过。 2021年4月28日，张进出席第十三届健康中国论坛，在“精神卫生：疫情常态下的心理健康促进”中，介绍自己的抑郁症患病经历，“抑郁时，大脑就像灌了铅一样”。② 张进在第十三届健康中国论坛主题单元上发言 从体检发现，50多天后才确诊 据了解，张进于2022年4月确诊肺癌，患癌后并在“渡过”微信公众号上发布了《张进：我如何渡过患癌恐惧》，详细地介绍了从发现到确诊的过程，以及详细记录了自己直面癌症的心路历程。 2022年2月14日，赴“渡过”杭州基地前，我做了一个耽搁已久的体检，发现肺部有一块2×1.5厘米的阴影。于是紧急做CT，显示阴影部分是一个空洞，医生说可能是肺炎、肺结核、肺脓肿，也可能是肺肿瘤。因基地开业在即，医生同意我先做抗炎治疗，一个月后再查。于是，我带着消炎药和侥幸心理，就去基地了。 没想到，在杭州基地一待就是50多天，等第一期月度营结束，已是4月1日。匆匆收尾后，我赶回北京。 4月6日，回京后第四天，我去北京医院做胸部CT。时隔50多天，再次面对此事，我心里多少有些忐忑。 4月8日，看到CT报告单，最担心的事情发生了。报告显示：“右肺见团片状混杂密度影，大小约3.0×1.9×4.1厘米，考虑恶性肺腺癌；左侧肋骨骨密度异常，建议进一步检查，排除骨转移。” 不仅尺寸增大，而且考虑肺癌，甚至可能骨转移！我心如乱麻，茫然不知所措， 强作镇定，打电话告诉家人和几位好友，商讨对策。 从那时起，直到5月16日住进肿瘤医院，我内心经历了好几轮过山车似的大起大落，恐惧、懊悔、不甘、悲凉……各种负面情绪接踵而至，甚至久违的抑郁和焦虑感受又回来了。 讲述渡过患癌恐惧 张进在文中提到，我意识到大事不好，如果我不能处理好负面情绪，并因此陷入抑郁，不仅对癌症治疗不利，更意味着多年心理成长的失败，将来还有何脸面带领渡过往前走？ 我对自己说，得癌是坏事，但总不能白得。得抓住这个机会，去觉察和体验患癌恐惧，直面死亡，并运用心理学知识摆脱负面情绪。倘能如此，这场病说不定能成为我成长的又一个契机。 面对癌症，张进从认知调整、学会接纳等方面记录了自己是如何来渡过患癌恐惧的： 第一，面对不幸，陪伴和社会支持最重要，胜过各种心理技术。鉴于人生无常，我想每个人平日最好能有意识自建一个命运共同体，遇到灾难时可以守望相助。 第二，学会接纳，接纳自己的不如意，接纳自己的痛苦感受，感恩生活中好的一面，而不是陷于自怨自艾。 第三，掌握一些适合自己的实用心理小技术，越多越好，能够帮你解决具体问题。不是说认知不重要，认知是基础；但认知调整涉及太多的因素，需要人生积累，不是每个人都能立刻学以致用的。 第四，无论如何，行动第一。遭遇创伤应激事件，再多的心理建设，都不能代替实际行动，自救永远是决定性的。 第五，相信时间，一切交给时间。再激烈的情绪，再深重的苦难，都会随着时间的流逝而平缓。每个人都不会长期陷于痛苦之中，这是规律。所以要永远对自己、对未来抱有信心。只要有信心，就会有办法。③ 防治肺癌，这7个真相你必须知道！ 1. 吸烟是肺癌的最大诱因之一 吸烟是国际公认的导致肺癌最重要因素之一。浙江大学医学院附属第二医院胸外科主任医师赵百亲2019年在其医院官方微信上表示，20多年前肺癌基本上以鳞癌为主，现在基本上是腺癌，而且现在门诊中肺癌患者越来越年轻化，而且女性患者越来越多，20多岁的患者每年能碰到好几个。最大的诱因可能与吸烟有关，所以患肺癌的人群也是以男性为主。④ 2. 不少肺癌患者都曾过度劳累 不少肺癌患者在患病前都曾过度劳累。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师李峻岭在2018年接受健康时报记者采访时表示，以前我看的肺癌病人都比我年纪大；后来他们的年龄开始和我相似；最近有一些患者比我还年轻。 这种变化让我开始关注肺癌患者的共性。我发现很多患者都特别劳累、工作压力很大，睡眠不好、熬夜，还有其他不良生活习惯，比如重度抽烟。所以保持良好的生活方式很重要。其次，要每年筛查，一定要定期体检、定期看医生。⑤ 3. 经常爱生闷气也会诱发肺癌 爱生闷气的人也会增加肺癌风险。中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科主任医师王建东介绍，精神创伤、不幸生活（家庭不幸、常受挫折等）、性格孤僻、抑郁、爱生闷气等不良心理与精神因素均与癌症发病相关。⑥ 在2021年世界癌症日名家讲座活动上，中国抗癌协会科普部部长兼科普专委会主任委员、首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益教授表示，远离肺癌要防“三霾五气”，其中“爱生闷气”也是一种“心理污染”。性格偏执、内向、不愿意交流、朋友少的人，一旦出现婚姻不顺、家庭不和等重大生活事件，心理污染指数更高，从而影响免疫机制，使肺癌有可乘之机。 4. 45岁后肺癌发病率开始攀升 上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任医师韩宝惠于2019年3月接受新华社采访时表示，我国无论男女，从45岁起肺癌的发病率就开始“爬坡”。 2014年的全国肿瘤登记中心的肺癌统计数据来说，45岁后肺癌的发病率直线的上升。而死亡率走势也大致相同。⑦ 《2014年中国肺癌发病和死亡分析》 5. 很多人发现肺癌时已是晚期 同济大学附属东方医院本部呼吸科主任医师朱晓萍2018年2月接受健康时报采访时介绍，肺癌症状的有无和明显程度与肿瘤的发生部位和生长方式有很大关系，例如： （1）肿瘤生长如靠近胸部外周，症状出现较晚，且只有肿瘤突破脏层胸膜刺激壁层胸膜后才出现胸痛； （2）有些肿瘤靠近胸部中央，相对较早出现咳嗽、咳痰、气喘症状； （3）如果肿瘤侵犯了血管，会出现痰中带血，甚至大咯血。 一般情况下，肿瘤的特性及临床表现非常多变，一些患者如果只注重主观感受，而轻视胸部CT等客观检查证据，甚至不理会医生所积累的专业知识和认知，未及时随访复查，很可能在疾病早期错失明确诊断的良机，从而失去早期治疗的可能。⑧ 6. 体检时别忘记加个肺CT检查 高危人群记得在体检时给自己加个——低剂量螺旋CT。 低剂量螺旋CT是肺癌筛查的金标准！上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院发布的2022版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》建议：对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。⑨ 7. 这五类人是肺癌的高危人群 那么，哪些人是肺癌高危人群呢？2022版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》指出，年龄>40岁，至少合并以下一项危险因素者： […]

随着第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼的获批上市，目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市，并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。 近日，贝达药业的贝福替尼 在ESMO Asia公布了一项Ⅲ期临床研究结果，结果显示由IRC评估的贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月，是目前三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS。 贝福替尼 Befotertinib (D-0316) 是一种新型高选择性口服第三代 EGFR-TKI，在 EGFR T790M 突变阳性患者 (pts) 的关键 II 期研究 (NCT03861156) 中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 本次研究的目的是比较贝福替尼与埃克替尼作为一线治疗的疗效和安全性，用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 且伴有 EGFR 敏感突变（Del19 或 L858R）的患者。这是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究。 2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 28 日期间，362 名患者被随机分配接受贝福替尼 (n=182) 和埃克替尼 (n=180)。在中位随访 20.6 个月时，IRC 的中位 PFS 为贝福替尼 22.1 个月和埃克替尼 13.8 个月（HR 0.49 [95% CI 0.36-0.68]；p<0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。   […]

在精准医学时代，分子分型对于指导非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗至关重要。然而，如何准确、快速的进行分子分型仍存在一定的挑战。近年来，液体活检技术快速发展，临床实用性证据日益增多，在NSCLC治疗中的应用愈加广泛。那么液体活检与组织活检相比有哪些优势与不足之处？液体活检在NSCLC罕见靶点检测中的价值如何？本文将对此进行阐述。 液体活检知多少？ 液体活检检测主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、microRNAs（miRNA）、外周血循环RNA、肿瘤诱导的血小板（TEPs）和循环肿瘤血管内皮细胞（CTECs）。液体活检在肺癌领域的应用包括早期诊断、指导治疗和预后预测等[1]。 ctDNA作为最常用的液体活检生物标志物，目前已经获得了国内外多个权威指南的推荐。那么什么是ctDNA呢？在正常人的血浆中，存在着来自正常细胞的细胞游离DNA（cfDNA），但水平较低。不过在应激条件下，包括运动、炎症、手术或组织损伤，cfDNA水平会增加。而ctDNA属于一种cfDNA，是凋亡或坏死的肿瘤细胞释放的小核酸，编码肿瘤细胞的基因。进入血液中的ctDNA数量受多种因素影响，比如肿瘤位置、大小、转移、血管浸润、肿瘤状态和分期。因此，ctDNA的比例差异很大，从<0.1%到>90%不等[1]。 目前，ctDNA检测技术主要包括ARMS、数字PCR和二代测序（NGS），它们都可以对ctDNA进行定性和定量分析，并通过DNA扩增准确检测ctDNA[1]。不过根据国际肺癌研究协会（IASLC）发布的晚期NSCLC液体活检共识，ctDNA检测应优选NGS[2]。共识指出，由于指南推荐的在晚期NSCLC中评估的癌基因靶点越来越多，无论是在未接受治疗的患者中，还是靶向药物获得性耐药的患者中，血浆ctDNA检测应通过临床验证的NG平台进行，而不是单基因、基于PCR的方法。如果由于技术和经济限制，在血浆NGS检测不可及的情况下，单基因或多重方法可能是合适的替代方案。然而，单基因检测不完整，如果结果为阴性，则必须进行额外的生物标志物检测[2]。 组织检测与液体活检如何选择？ 组织检测具有高敏感性和高特异性，以往被认为是分子分型的“金标准”[2]。然而组织活检存在诸多的局限性。有研究显示，只有18%的NSCLC患者具有足够的肿瘤样本，可以指南推荐的8种基因组生物标志物（EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、RET融合、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变、HER2突变）进行完整的组织基因分型[3]。而且，与液体活检相比，组织活检收集、处理和分析的周转时间更长，特别是需要二次活检时[2]。 而液体活检具有周转时间短、创伤小、易于重复检测等优势，在一定程度上能够弥补组织活检的局限性。而且，液体活检能够克服既往治疗后的肿瘤异质性，因此其可能是监测靶向治疗疗效的优选方法，可用于评价微小残留病变（MRD）和耐药机制[2]。不过液体活检也有其局限性，尤其假阴性（实际存在于肿瘤中但未检测出的变异）是ctDNA检测的一个重要问题，可能是由于血浆ctDNA水平低、检测灵敏度不足或“非脱落”肿瘤（即肿瘤本身不释放ctDNA）所致[4]。 IASLC晚期NSCLC液体活检共识指出，血浆 ctDNA 现在可以被认为是对新诊断晚期 NSCLC 患者基因分型的有效工具，其结果通常与组织分析结果互补。在致癌基因驱动的NSCLC中，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后出现获得性耐药时，首选ctDNA来评估耐药机制（血浆优先）；如果血浆ctDNA不能提供信息，则重复组织活检。由于易于连续采样和患者接受度高，ctDNA也逐渐成为实时监测的首选方法[2]。另外，共识指出，对于携带致癌基因的NSCLC患者，液体活检不仅可作为组织分析的补充，也可以作为诊断时的生物标志物评估和监测靶向治疗疗效的初始方法（血浆优先）。血浆优先的方法适用于在多种临床环境中识别靶向治疗的耐药机制[2]。 ctDNA可用于哪些NSCLC罕见靶点的检测？ 除此之外，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）精准医学工作组发布一份关于ctDNA应用于肿瘤临床实践的报告，其中对晚期NSCLC ctDNA检测进行了推荐[4]。除了常见的EGFR突变外，专家组还推荐ctDNA用于ALK融合、MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、RET融合等NSCLC罕见靶点的检测。具体适应症和推荐如下表所示： 表1 NSCLC ctDNA检测推荐 针对不同的罕见靶点突变NSCLC，目前已经有多项研究证实了ctDNA液体活检的价值。VISION和GEOMETRY mono-1研究显示，ctDNA可用于检测MET14号外显子跳跃突变，但检测结果为阴性时应考虑采用组织样本复测[5,6]。BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。在2219例接受筛查的患者中，98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中，5.4%的患者检测出ALK阳性，与既往文献报道的结果一致；中位随访时间为12.6个月，研究者评估的经确认客观缓解率（ORR）为87.4%，独立审查机构（IRF）评估的经确认ORR为92.0%，与ALEX研究报道的结果接近[7]。此外，在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的BFAST研究的ROS1队列结果，同样支持采用基于血浆的NGS用于检测ROS1基因融合状态，并指导治疗[8]。 简而言之，虽然组织检测仍是NSCLC基因检测的“金标准”，但液体活检的作用亦不容忽视。特别是在组织标本不可及或不足时，液体活检将为更多的NSCLC提供精准诊断的机会，提高ALK、MET、ROS1等罕见靶点的检出率，进而指导后续精准治疗，让患者更大程度获益。未来期待随着检测技术的发展，液体活检在NSCLC全程管理中发挥更大的价值。 参考文献 [1]Li W, et al. Liquid biopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring. Mol Cancer. 2022;21(1):25.  [2]Rolfo C, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A […]

通过放射疗法和化学疗法放大基因组不稳定性一直是一种强大但非选择性的杀死癌细胞的方法。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念彻底改变了癌症治疗。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为首批进入临床的靶向DNA损伤反应的药物，代表了精准医学的成功范例。 一、PARP抑制剂如何抗癌 PARP 抑制剂通过 DNA 修复基因突变的合成致死作用，并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。PARP 抑制剂通过 PARP DNA 截留破坏复制叉的稳定性，并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。聚（ADP-核糖）糖水解酶 (PARG) 抑制剂利用并加剧了癌细胞的复制缺陷，并且可以补充 PARP 抑制剂以针对具有不同基因组不稳定性来源的广泛癌症类型。 二、PARP抑制剂在SCLC中的研究进展 在免疫治疗为SCLC带来新的选择后，研究者也热切的希望SCLC能够在靶向治疗领域实现突破。SCLC基因组不稳定性和对细胞毒性化疗的敏感性，使得靶向脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修复相关途径的药物聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂成为SCLC靶向治疗研究的热点。 1. PARP抑制剂单药在SCLC中的研究 他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种强效的PARP1/2抑制剂，在一项他拉唑帕尼治疗实体瘤的剂量爬坡-扩增两阶段Ⅰ期研究的剂量扩增阶段纳入了SCLC共23例，其中有2例患者获得部分缓解（PR），这2例患者应答持续时间分别为12.0周和15.3周，；有4例患者疾病稳定（SD），持续至少16周，临床获益率为26%，中位无进展生存期（PFS）为11.1周。 奥拉帕尼（Olaparib）是第一个获得FDA批准上市的PARP抑制剂，在一项二期研究中（NCT03009682）为存在同源重组缺陷的复发SCLC患者接受奥拉帕尼单药治疗，总有效率6.7%，疾病控制率26.7%，中位无进展生存期1.25个月，中位总生存期8.56个月。 ZL-2306-005是一项随机、双盲、多中心的3期研究，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）用作中国铂敏感的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者一线维持治疗的有效性和安全性。ZL-2306-005未到达主要终点。然而，尼拉帕利作为维持疗法，适度改善了铂敏感的ES-SCLC患者的PFS，耐受性良好，且没有新的安全信号【1】。 2. PARP抑制剂联合化疗在SCLC中的研究 替莫唑胺联合维利帕尼或安慰剂治疗复发敏感或难治性小细胞肺癌患者的随机、双盲、II 期研究（NCT01638546），总共 104 名复发性 SCLC 患者被随机分配为 1:1 口服 veliparib 或安慰剂 40 mg，在最终分析中，TMZ/veliparib和 TMZ/安慰剂之间的 4 个月 PFS 没有显着差异；中位 PFS 分别为 3.8 个月和 2.0 个月；中位反应持续时间为 4.61 个月和 3.68 个月；中位 OS 相似：分别为 […]

组织病理学上，肺癌被分成非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。   绝大多数肺癌属于非小细胞癌，相比之下，非小细胞肺癌恶性程度较低，一般经过手术治疗，5年生存率可达60%，若是3期手术后发生转移，5年生存率则会降低到5%-10%。 精准靶向治疗让肺癌“慢病化” “中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步，其中，最大的进展就是精准靶向治疗。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出，“靶向药是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物，非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的就是EGFR基因突变，在亚裔和我国人群里的发生率较高，且在整个非小细胞肺癌里占了30%-35%，尤其是在不吸烟的女性腺癌中，它的发生可以达到50%到60%。近年来，针对EGFR突变的靶向药物已经从一代、二代发展到了第三代。” 目前，针对EGFR、ALK和ROS1等基因靶点的靶向治疗药物的疗效与安全性在晚期非小细胞肺癌患者中均得到证实。在我国，约半数的非小细胞肺癌患者都有EGFR基因突变②。相比传统治疗，一、二代EGFR靶向药一线治疗在过去近20年里显著延长了该突变晚期患者的生存时间。目前，国内外权威指南均将第三代原研EGFR靶向药作为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的优选推荐。目前，多款一、二、三代EGFR靶向药相继纳入医保。 “肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，约85%的肺癌为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌，不同类型、不同分期肺癌的治疗方案也不尽相同。”王洁教授表示，根据个体情况“对症下药”，选择规范的精准治疗，能帮助肺癌患者获得更长生存和更高的生活质量。 肺癌靶向治疗，要避免这4个误区 误区1：必须按一二三代顺序用药 很多患者认为用靶向药就要按照一、二、三代的顺序来，害怕出现耐药性而后续无药可用。 实际上，目前临床的主要治疗策略不一定都是按顺序的，要看患者个体情况。以EGFR靶向治疗为例，有以下几种方式：一是先用一代靶向药，耐药后，如果有T790M突变的患者就用三代；第二种策略是先用二代靶向药，出现耐药后，如果患者有T790M突变，再用三代；第三种策略是直接用三代。 此外，靶向治疗的耐药问题也在近5年来不断得到改善。在接受一、二代EGFR靶向药一线治疗的患者中约2/3因T790M突变发生耐药③，但他们通过第三代EGFR靶向药的二线治疗进一步降低了疾病进展或死亡风险。同时，临床研究及大量真实世界研究表明，第三代EGFR靶向药用于一线治疗相比一线使用一、二代靶向药显著延长了耐药时间，能给患者带来显著的总生存（OS）等切实的生存获益④⑤。 误区2：基因检测做一次就够了 靶向药疗效好最重要的是有精确的靶点，这就需要基因检测来找准靶点，但基因检测并不是做一次就可以了。特别是对于EGFR突变阳性的患者，在整个治疗过程中，需要多次监测耐药突变，比如用了一代药物后，下一步又出现了哪些突变，基因检测的结果会帮助医生评判后续还能不能用三代靶向药。 误区3 ：靶向治疗后没有不舒服就不复查了 医生会建议服用靶向药的患者复查，特别是晚期有突变的肺癌患者，一般2-3个月要复查一次。但有些患者觉得我没有不舒服，就不去复查，很可能在这期间耐药就悄悄发生了。靶向药耐药不是凭患者的感觉，而是要根据CT的检查去评判肿块到底是增大还是缩小了。 误区4：害怕出现副作用，拒绝使用靶向药 靶向药对部分患者早期使用可能会出现副作用。但是，出现副作用不要担心，要耐心跟医生一起慢慢克服副作用，不能因为出现副作用而擅自停止用药，要相信医生，在医生指导下，科学规范用药。 靶向治疗术后辅助治疗，增加患者生存期 早期肺癌经过手术切除后，一般都会经历辅助化疗，虽可提高患者的5年生存率5%⑥，但患者的远期生存获益有限，且存在复发率较高、依从性不佳以及脑转移等问题。 现如今，随着靶向治疗辅助用在肺癌手术后，这一情况正在得到改善。相比辅助化疗，EGFR突变阳性的早期肺癌患者可通过术后辅助靶向治疗实现显著的无病生存期获益，同时能降低远处复发率，尤其是显著降低CNS进展（即脑部复发）或死亡风险⑦。 参考文献： ①国家癌症中心发布《2022年全国癌症报告》②Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10. ③赵天宇, 尹震宇. 非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道[J]. 实用老年医学 2021年35卷2期, 211-214页, ISTIC CA, 2021. ④Data cut-off: 12 June 2017 ⑤Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25 ⑥Burdett S […]

  小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种类型，大约占15%。SCLC非常难治，缺乏可靶向针对的驱动基因突变，广泛期SCLC在这30年来只能采用化疗治疗。由于SCLC疾病进展迅速的特性，导致患者生存预后极差，化疗的OS（总生存期）仅有约10个月。   在面临着治疗困境之时，近几年突飞猛进的免疫药物成功为SCLC患者的疗效带来了质变。首先是PD-1单药在SCLC后线取得了成功，弥补了一线进展后无药可治的难题。不过，经过多年努力发现，PD1单药力道仍然不足，甚至都无法取代传统化疗的一线地位，SCLC的OS仍然受到限制。所幸，近年PDL1抑制剂+化疗的方案成功打破僵局，在一线治疗取得了优于双药化疗的OS，将SCLC的一线用药布局进行刷新，SCLC正式步入免疫治疗时代。尤其是在CASPIAN研究中，PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）+化疗更是创造了30年来最长的生存时间——13个月。非常鼓舞人心。 小细胞肺癌科普手册 正值11月全球肺癌日，中国健康促进会推出全国首个小细胞肺癌科普手册，打着“小细胞肺癌OS行动”的免疫时代口号，将SCLC规范的诊疗和免疫治疗想国内患者普及。   该手册一共分为六大部分，包括SCLC简介，症状、分期和诊断，治疗，免疫治疗，免疫引起不良反应的管理以及日常护理。 本文整理自：中国健康促进会/整理编辑：佐罗

说到肿瘤科，大多数人的第一反应是恐惧，总觉得那是个充满了绝望的地方，但是，当你真正走进去，会发现，没错，那里的确有悲伤和绝望，但也有真情和正能量。  “我要把坚强的信念用在治病上” 73岁的纯老伯，退休前是一名公安干警，去年3月体检时，发现肺部有结节，医生建议他观察，到了年底穿刺，确诊肺腺癌，晚期。 今年3月，纯老伯被子女接到深圳治疗。 聊起这段往事时，纯老伯云淡风轻，别人可能会想“假如当时早点确诊，会不会好些？”但在纯老伯这，不存在假如，也没有后悔。 “癌症”两个字就这么轻飘飘地从他口中说了出来，没有忌讳，也没有害怕。 他比任何人都清楚自己的身体，治疗到现在五个疗程了，每一次检查，他都会跟医生要来结果，记在小本子上，没事就研究。 脚麻、没力气、睡不着……化疗带来的副作用，别人有的他都有，但是从他的脸上，你看不到疾病留下的痕迹。 “我是个老党员，我就是把这种坚强的信念用在治病上。” 在他看来，治病就像下象棋，一步一步走，好了就继续作战，进展了不行了“就去见马克思”。 “战争时期多少英雄牺牲了，我们都活到这岁数了，有什么好怕的？” 正是这种坚强的意志和乐观的心态帮助纯老伯抗癌，目前复查结果一切都挺好。 纯老伯很理性，他希望自己能成为医生的研究对象。   “为人类攻克癌症添砖加瓦。”  “我很看重顺利” 初次见到阿芳，她正打饭回来。轻盈灵动的身姿、精心打扮过的外表，还有雀跃欢快的言语，这样飒爽的小姐姐，很难让人想到，她是一个卵巢癌晚期患者。 第一次知道这个消息，是在一年前的一次出院小结上，尽管哥哥把一切都瞒得很好，她还是无意看到了那个结果。 先是震惊，再是镇定，毕竟单身久了，会成精英。 从此，34岁的她开始了一边化疗一边上班的“规律生活”。 “体感很好，我从来不觉得自己是个病人，一切都很顺，我很看重顺利。”   想起刚刚确诊时，她也跟其他的肿瘤病人一样想去广州，可是，病情太紧急，救护车把她拉到了南医大深圳医院，跟着谭文勇主任的方案，一直走到现在。 跟纯老伯一样，阿芳没有太多的怨天忧天，只是过好当下每一天：“我自己就能过好，住院什么的，我都是自己照顾自己。” 人生哪能全如意，万事只求半称心。 “不会那么容易死的” “不会那么容易死的”，这是刘叔叔常常挂在嘴边的一句话。 天性乐观的他六年前确诊肺腺癌晚期。 为了治疗，他上过广州，到过香港，曾经三次被判死刑，次次他都闯了过来。 化疗、靶向、免疫……基本上可以尝试的方法，他都试过了。单是化疗就化了几十次，最严重时，他住过ICU。 就算住ICU，笑容也未曾从他的脸上消失，ICU里的医生都说，很少见到这么乐观的人。 因为生病，刘叔叔格外珍惜和家人的时光，一有机会，就会跟太太两个人开车到处玩，美食、美景……照片里留下的全是幸福的瞬间。 现在，刘叔叔又到了艰难的时候。   “肿瘤转移全身到处都是。”他笑着说。“我现在这个脑部里面就有好几颗”。 用最轻的语气，说出最严重的话。   不像其他病人，生病后成了“专家”，刘叔叔和家人不想懂太多，他们百分百地信任医生，尽管肿瘤凶险，眼下这一关看起来很难过，他们还是心怀希望，相信天无绝人之路。 一句“不怕哦，没事的”，刘叔叔安慰自己，也安慰太太。 医生就是那个树洞 医学的发展，让肿瘤越来越有可能成为一种慢性病。 科学的治疗、乐观的心态和家人的陪伴同样重要。 但是，并非所有的肿瘤病人都能这么乐观。 在肿瘤科的病房里，有中年男人尝试过很多方案之后还是进展，情绪崩溃嚎啕大哭；有白发老母亲想到白发人送黑发人，窝在角落偷偷抹泪；也有人不得不亲眼目睹亲人离世。 所以，“有时治愈，常常帮助，总是安慰”这句话，肿瘤科医生比其他医生更有感触。 和其他科不一样，肿瘤科的病人很多需要定时来报到，所以，医患之间多了一些亲切，护士们会亲切地称呼他们“阿姨”“叔叔”。 “面对肿瘤病人，我们需要耐心跟他解释病情，按照指南规范治疗，并且留意治疗带给他的副作用，帮助他更有质量地生活。” ——肿瘤科主任谭文勇