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肺癌

长久以来,肺癌的5年生存率几乎没有变化但随着人类对肺癌病理的不断探索,越来越多的创新疗法逐渐浮出水面,针对不同的病因进行精准治疗。譬如在非小细胞肺癌中,大约有5%的患者带有ALK基因重排变异他们体内,异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长,诱发肺癌,面对这一突变,研发出ALK抑制剂。以最新得到FDA加速批准的Lorbrena为例,它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者,还可以穿透血脑屏障。总体来看,Lorbrena能带来48%的缓解率(ORR)。

一文解读:PD-L1联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌

一文解读:PD-L1联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌的一种亚型,属于高级别神经内分泌肿瘤,恶性程度较高,确诊时多为晚期,生存率极低。根据病灶累及范围将SCLC分为局限期和广泛期,约三分之二的SCLC在诊断时已处于广泛期;以铂类为基础的化疗方案可暂时缓解广泛期患者的临床症状,但复发率极高,预后一般较差[1]。随着免疫治疗的兴起,多种免疫药物被广泛用于各类型癌症的治疗,且疗效显著。目前已有多项研究表明免疫治疗对广泛期SCLC患者也有显著疗效,基于两项大型Ⅲ期IMpower133[2]和CASPIAN研究[3-5],《中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南(2022)》将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗均作为Ⅰ级优选推荐用于广泛期SCLC患者的一线治疗[6]。本文借此对两项研究进行解读。 IMpower133研究: 阿替利珠单抗联合化疗 IMpower133研究是证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究。该研究是一项随机双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期研究,纳入403例未经治疗的广泛期SCLC患者,包括经治稳定的脑转移患者。入组患者随机1:1分组,分别给予阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷方案并序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂+卡铂联合依托泊苷方案再序贯安慰剂治疗,直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益,试验组及对照组化疗方案均为4个周期[2]。 中位随访13.9个月后的研究结果显示[2],阿替利珠单抗组的中位总生存期(OS)较化疗组显著延长2个月(12.3个月vs 10.3个月,P=0.007),1年OS率也显著高于化疗组(51.7%vs 38.2%)。无进展生存期(PFS)分别为5.2个月和4.3个月(P=0.02),6个月PFS率和12个月PFS率均高于化疗组(30.9%vs 22.4%;12.6%vs 5.4%)。基于该研究结果,美国食品药物管理局(FDA)于2019年、国家药品监督管理局(NMPA)于2020年先后批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC的一线治疗。2022年CSCO指南依然将此方案作为Ⅰ级治疗推荐[6]。 图1.Impower133研究中OS和PFS获益[2] CASPIAN研究: 度伐利尤单抗联合化疗 CASPIAN研究是另一项证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究,其数据首发于2019年世界肺癌大会(WCLC)并同步发表于《柳叶刀杂志》(Lancet)。该研究是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期研究,旨在评估在广泛期SCLC患者一线治疗时,在铂类+依托泊苷化疗的基础上联合度伐利尤单抗能否给患者带来生存获益。该研究共纳入805例初治的广泛期SCLC患者,包括未经治疗的无症状脑转移和经治稳定的脑转移患者。其中,度伐利尤单抗+化疗组方案为度伐利尤单抗1500mg联合依托泊苷+卡铂/顺铂q3w治疗4个周期,序贯度伐利尤单抗1500mg q4w维持治疗,直至疾病进展或毒性不耐受;单纯化疗组方案为依托泊苷+卡铂/顺铂q3w,最多可治疗6个周期[3]。 结果显示[3],与单纯化疗组相比,度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS可达13.0个月,并降低死亡风险27%(HR=0.73,P=0.0047);两组12个月OS率和18个月OS率分别为54%vs 40%和34%vs 25%。基于此显著获益,FDA于2020年批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗。 图1.CASPIAN研究中度伐利尤单抗组OS及PFS均显著改善[3] 值得一提的是,CASPIAN研究中国队列中入组123例中国患者(仅限于度伐利尤单抗联合化疗组及单纯化疗组),与单纯化疗组(10.9个月)相比,度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达14.4个月(HR=0.65,95%CI 0.41-1.03)[4]。 图2.CASPIAN研究中国队列中度伐利尤单抗组OS获益趋势[4] 2021年CASPIAN研究更新的3年OS结果显示,截止到2021年3月22日,中位随访时间为39.4个月。与化疗组相比,度伐利尤单抗+化疗组降低死亡风险29%(HR=0.71,95%CI 0.60-0.86;P=0.0003)。3年OS率为17.6%vs 5.8%,显示出免疫治疗的“长拖尾效应”,与化疗组相比,长期OS获益优势明显[5]。 基于CASPIAN研究的优秀表现,2021年NMPA批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗,2022年CSCO指南也将该方案修订为Ⅰ级推荐[6]。 总结: CASPIAN研究纳入的患者基线特征与IMpower133研究基本一致,但在研究设计方面略有差异。CASPIAN研究中允许未经治疗的无症状脑转移患者入组,化疗方案可选择顺铂或卡铂,化疗后给药间隔q4w;对照组最多可接受长达6个周期的化疗;最终,CASPIAN研究取得显著成果,3年OS率达17.6%,较化疗组提升近3倍以上,长期生存获益显著[5]。IMpower133研究允许纳入经治稳定的脑转移患者,化疗后给药间隔q3w,治疗组可行预防性全脑放疗;化疗方案为卡铂;对照组接受4个周期的化疗;最终OS为12.3个月,1年OS率51.7%[2]。整体而言,在广泛期SCLC一线治疗中,国内共获批两种免疫疗法,随着阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在中国的上市,为中国SCLC患者带来更多的优选治疗方案。未来,我们期待越来越多的免疫药物为SCLC患者创造更长的生存获益。 参考文献: [1]吴伟.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的应用进展[J].中国医学创新,2022,19(04):183-188. [2]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna A,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 6;379(23):2220-2229. [3]Paz-Ares L,Dvorkin M,Chen Y,et al.Durvalumab plus platinum-etoposide versus […]

半夏
肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

脑转移是很多肺癌患者的噩梦,一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移,特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移? 1.穿过一级屏障:   大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走,以静脉回流到心脏、再到肺脏,而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤,因此肺脏发生转移瘤的几率很高,其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移,然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言,肺血管与椎静脉间存在吻合支,脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障: 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支,致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用,直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。   而颅内血运极为丰富,又为癌细胞逃窜提供了客观条件! 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗,包括外科手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗,其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状: EGFR基因敏感突变阳性,优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)。 ALK融合基因阳性,优先推荐第二代ALK-TKIs(阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等); ROS1融合基因阳性,推荐克唑替尼; 上述基因阴性,可采用全身化疗; 有症状: 脑转移瘤数目≤3个,手术切除或SRT或SRT联合WBRT; 脑转移瘤数目>3个,WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前,对于有驱动基因突变的患者,推荐行靶向TKI进行治疗,小分子的TKI更容易入脑,奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果,近日,一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。   OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究,目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移(CNS)的疗效。   该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者,其中T790M队列40例,一线队列 26例。在T790M队列中,中位年龄为66.5岁,男性为30.0%。8例CNS转移有临床症状,大多数患者有多发性中枢神经系统转移(77.5%)。患者用奥西替尼治疗,剂量为80 mg/d。主要研究终点:PAREXEL标准评估的脑转移进展率(BMRR)。   根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果,奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示:中位脑转移相关无进展生存期(PFS)为 66.7%(90% CI,54.3%-79.1%),中位总生存期(OS)为 25.2 个月,总缓解率(ORR)为 40.5%,中位 PFS为 7.1 个月。此外,与外显子 21 L858R 患者相比, EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长,中位值分别为 […]

半夏
肺癌术后发现新增结节、结节增大,要不要那么慌?

肺癌术后发现新增结节、结节增大,要不要那么慌?

经历根治性术后的朋友定期复查胸部CT的时候,很多人每次等CT报告都像是经历高考一般紧张,生怕出现新增肺部小结节或者原有的小结节增大,今天,我们就从最近几位非常紧张的朋友的问题入手,来分析一下发现新增肺部小结节或者原有的小结节增大这件事。 先来补个基础知识 肺部CT检查中,发现高于肺部本体密度的软组织影,大于3厘米的,一般叫做“肿物”或“占位(灶)”;小于3厘米的往往称作“结节”,“结节”中,小于1厘米的称作“小结节”,小于5毫米的则称作“微小结节”。我们今天要说的“主角”是在体检或术后复查中,能够引起医生与患者重视却又存在判断和抉择困难的5毫米至1厘米的小结节。 这一类结节有什么共同点呢? 第一,性质不可确定,大家可能从医生那里听到怀疑什么但是极少会得到确认什么,其尺寸不适于活检,又因为已经手术过,尤其是经历过肺叶切除手术,不会轻易做手术的决定,因此,可能遇上尝试性治疗的安排。 第二,不存在通用治疗药物,小结节有可能的性质很多,在病友群里同一段时间遇上问题的朋友经常是收到截然不同的医嘱,观察(常规复查或密切观察)、抗感染,甚至尝试靶向治疗或化疗,但不会有适用所有患者的“消除结节的神药”,除非你能把三个长一样的结节挪到一排“消消乐”。 第三,制造紧张情绪,当然,不紧张的朋友可以忽略这条,不过,如果你去见医生的时候坐到桌子旁还说自己不紧张,我也帮你藏不住了…… 接下来我们逐一回答几个高频问题,其实都离不开以上三点。 1、一定是复发/转移吗? “原手术病灶未查到(驱动)基因突变(变异),只能化疗或者免疫?” 在这里,我不想摆出早期肺癌根治性术后发生肺内转移的数据,因为对于个体来说,低概率的花盆砸到自己也是百分百的倒霉,但是性质不确定的时候,先别急着去翻找手术记录(怀疑做干净没有)、病理报告(担心高恶性度和淋巴结转移的潜在高危复发)、基因检测报告(这是要自己直接尝试靶向治疗了),先听听医生看完CT片子怎么说,既然是性质还不确定,也就是不一定和原来手术切除的肿瘤有半毛钱关系,还可能是良性瘤、炎症,以及二次原发肿瘤。 是的,别先入为主,如果看起来像恶性的,还可能是二次原发,但这一点的验证更需要耐心,毕竟曾经做过手术,考虑到肺功能损失对将来生活的影响,现在绝不会急于第二次手术,很可能在经过尝试性抗炎、观察到短期内(3-6个月)明显增大再做手术的决定。当然,在这个过程,抗炎后明显缩小或消失认定为炎性结节,或者,后续观察中不再明显增大考虑良性可能更大,也就不要火急火燎地申请挨一刀。 2、什么样的像恶性的? “实性结节和磨玻璃结节哪个恶性程度高?” “钙化是完全好了吗?” 对恶性的判断,除了前文说道的复查对比增大速度这种“动态观察”,还有密度值、密度分布、边界状态三个“静态观察”的信息,其中最主要的帮助判断再次原发肺癌的是边缘毛刺征的磨玻璃或混合磨玻璃密度的小结节,最可能倾向转移灶的是新增多发实性小结节,除了这两个极端,其他都是需要医生在CT上分析每一次的细节信息,更需要有平静接受“观察”的心态。 关于实性与磨玻璃的恶性程度,不同情况下会出现截然相反的结论。5毫米至1厘米的小结节在不知道性质的时候,磨玻璃结节有相对较高的炎性可能,实性结节则很少有经过两周抗生素消失或明显缩小的机会;术后确定病理的肺癌,术前磨玻璃样的又存在不进行术后辅助治疗仍可以获得极高的长期生存机会,而同一分期的实性的则相对数据要差一些。所以,在复查中发现新增肺部小结节或者原有的小结节增大,就别问哪种恶性度高了,还不知道长的是什么,长什么也没得选,索性把精力放在听清医生的建议。 对于肺上出现钙化原因,一般的理解是病变的组织好转之后留下的残影,有点类似珊瑚虫死后堆积成珊瑚,问题是,肺癌和很多特殊炎症好转之后都可能出现钙化,对于5毫米至1厘米的小结节,如果是二次原发恶性肿瘤,还可能是有低概率自愈的原位癌,也可能有钙化,这就存在一个描述上的差别,出现部分钙化也并不一定是完全好了,原有软组织结节完全变成钙化结节才是完全好了。 3、复查怎么安排? “密切复查不会因为放射性增加致癌机会或者刺激结节恶化吗?” 术后常规的复查规律是前紧后松,这一点主要体现在胸部CT这一局部检查上,而全身排查则是基本上一开始就以半年为周期,当然,EGFR驱动突变的患者,根治性术后还要注意高频转移位置——脑部的检查——增强MRI。 电离辐射,作为致癌物,同样要说抛开剂量谈毒性就耍那啥来的。如果是在原本的3个月复查CT的节奏中出现新增肺部小结节或者原有的小结节增大,除了医生让使用抗生素14天后加一次复查,即使没消掉其他检查一般也不会有什么改变,时间改成2个月间隔本质上也不会增加太多的年度辐射剂量,只是注意肺部小结节的例行对比复查不需要增强CT,平扫即可,否则年度剂量就可能超标;如果医生要看纵膈淋巴结的情况,记住,一年的辐射剂量超过100mSv只是略微增加的患癌风险,相比于纵膈淋巴结转移治疗不及时的生存危险,还是严格遵医嘱就好,希望各位朋友在看到以上内容之后,能够和医生交流复查的目标来选择CT类型。如果是到了拉长胸部CT复查间隔为6个月(即使是术后5年以上,也不建议一年才1次复查,那是高危人群健康体检的节奏)的阶段,这个时候就要特别注意医生的下次复查时间安排建议了,就CT上看到增大幅度、新增形态、密度变化等等信息,可能给出“抗炎2周”、1个月、2个月、3个月等不同的安排,同时注意尽量选择医生认可的同一家医院复查,这样既便于医生对比同一规格的片子,也容易让患者在拿到CT报告的第一时间做好接下来是否将要面对考验的心理建设。 4、能再做手术吗? “放疗/消融先把这个结节干掉行不行?” 对于绝大多疑诊肺癌的肺部结节,传统认为手术的根治机会是放疗、消融等无法替代的,尤其是当结节较大的时候,放疗和消融都只能作为无法手术后的备选,并在获取病理后完善诊断的情况下进行,同时关注时候有后续全身治疗的安排。 随着放疗和消融技术的提升,我们今天的主角——5毫米至1厘米的小结节,这个尺寸范围的恶性肿瘤,放疗或消融确实存在将其完全杀灭的可能性,肉大了不容易烤透,小的还不行吗?可是,核心问题依旧是这个尺寸问题,前文说过,这个尺寸是不便于成功穿刺活检获得病理诊断的,那么,请问诊断信息里要写对什么做了放疗/消融?肺结节不是诊断的性质定论,而是影像中异常情况的客观描述,除非极端典型的个例,几乎不会出现医生顶着没有病理的临床诊断安排局部放疗或消融,不科学还承担职业风险。 二次手术又有什么要求呢?其实前文也已说了,总结一下:和首次手术的标准类似,“抗炎”无效的、“静态观察”有高危因素的、“动态观察”有增大的,这是二次手术的需求性要求,同等重要的是心、肺功能评估和患者的手术意愿,这是二次手术的可行性要求,需要做且可以做,作为即是诊断又是治疗的手术就可以成为追求二次根治的关键机会。 写在最后 最后,还是要提醒各位朋友,根治性术后出现新增肺部小结节或者原有的小结节增大,应当优先就诊胸外科,尤其是找多次给自己安排复查甚至是手术主刀医生,当医生对结节性质不能给出确切定位的时候,不要因为没有获得自己想要的答案而“剑走偏锋”,没有病理的情况下说“不知道是什么”才是实事求是的态度,没有哪种“神药”或者“偏方”可以替代科学的诊断和治疗,对网上所有主动向你介绍自己吃了什么就可以“消除结节”的人的目的一定要保持警惕。  

半夏
肺癌靶向药常见8大副作用处理措施都在这里,一定收藏!

肺癌靶向药常见8大副作用处理措施都在这里,一定收藏!

目前,肺癌的治疗方式有很多,如手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗等等。而靶向治疗又因其疗效好,副作用较低,成为了很多患者的治疗选择。 但与此同时,所谓“是药三分毒”,靶向药物的不良反应影响着药物的依从性。有研究表明,1代靶向药经过肝脏代谢,因此肝损伤发生率更高,而2代靶向药常引起腹泻、皮疹、甲沟炎等副作用,3代靶向药副作用包括食欲减退、恶心等,对心脏有一定毒性。 接下来小编就为大家梳理下EGFR靶向药物的常见副作用。   常见的靶向药的副作用   一、皮疹 EGFR靶向药的最常见副作用就是皮疹,这是因为EGFR靶向药影响了上皮组织中的EGFR信号,导致皮肤代谢受阻,从而引发皮疹。 EGFR抑制剂出现的皮疹一般为丘疹脓包型,最常出现在头面部,但前胸、后背、躯干、四肢也可能发生。 参照WHO标准化疗药物血液学毒性反应分级标准以及CTCAE,我们将皮疹分为以下三个级别:   轻度:覆盖<10%的体表面积,头面和上躯干部,伴随或不伴随症状出现(如瘙痒、灼烧、发紧),对日常生活无影响。 中度:覆盖10%-30%的体表面积,范围已经相当广泛,伴随或不伴随症状,限制社会型日常活动,无继发感染的征象,如红肿、发热等。 重度:覆盖>30%的体表面积,伴随或不伴随症状,有继发感染的可能,如红肿、发热等,限制自理型日常活动。 处理策略   对于轻度皮疹,一般不需要药物剂量的调整,可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏,皮肤干燥伴瘙痒者,薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。 两周后对皮疹程度再次评估,若情况恶化或无明显改善,则应进一步处理。 而对于影响日常生活的重度皮疹,可以考虑减量或者推迟治疗。另外,也可以全身涂抹不含酒精的润肤乳进行预防,并减少日晒时间,采用物理防晒减少皮肤刺激。 二、腹泻 腹泻一般发生在用药两周后,也属于较常见的副作用,但大多数为轻中度(1-2级),只有6%的患者为重度(3级及以上): 1级:每日比平常增加<4次的排便; 2级:每日比平常增加4-6次的排便; 3级:每日超过7次排便或血便,失禁,需要考虑住院治疗,日常活动受限。 处理策略   对症处理,常用的治疗腹泻的药物有易蒙停和泄特灵。对于中重度腹泻患者,可以给予易蒙停首次剂量4 mg,维持剂量2mg,直到腹泻停止。 饮食治疗,在药物治疗的基础上,还应该在日常饮食上加以注意。腹泻患者应该避免吃那些辛辣、油腻等刺激性的食物,以免加重腹泻。 如果处理后仍不能缓解,可以减量或者停药。需要注意的是,对于高龄患者(尤其是80岁以上的老人),出现腹泻应该给予更大的关注,必要时可进行全身治疗。 三、腹痛 很多患者在使用靶向药的时候都会出现腹部疼痛的症状,但由于每个人的体质和对疼痛的敏感性不一样,所以每个人的感受也不相同。 处理策略   出现腹部胀痛不适时,可以服用一些香砂养胃丸或者珍珠养胃丸。 出现腹部隐痛并伴有打嗝时,可以在饭后服用一些保和丸来缓解症状。 出现腹部强力持久腹痛时,可能是由于肠道菌群紊乱,可以服用一些益生菌,如培菲康等。如果症状没有缓解,则应该及时就医。 四、口腔黏膜炎 使用EGFR靶向药,口腔黏膜炎的发生率较高,会影响患者进食,带来较大痛苦,口腔黏膜的严重程度可分为以下级别: 1级:几乎无症状或症状较轻 2级:疼痛可耐受,不影响进食 3级:严重疼痛,影响进食 处理策略   1级:可以不用治疗或者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次; 2级:可以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次,每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg,一般靶向药无需减量。 3级:应该停药2-4周,每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。降至2级可继续用药,如无改善,则停药或者换药。 五、肝损伤 使用EGFR靶向药,肝损伤的发生率为5%-55.3%,部分患者会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩,严重时可导致死亡。 因此,对于有肝病史的患者,要谨慎使用易引起肝损伤的EGFR靶向药。肝损伤可发生于治疗后的一周至6个月内,在此期间,有肝脏基础疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎患者)尤其要注意定期检查肝功能。 常规推荐   用药前,明确有肝肾功能状况,应合理选择药物。 […]

半夏
一文解读:《2022 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》广泛期治疗决策

一文解读:《2022 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》广泛期治疗决策

按照病理组织学特点,肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中SCLC占肺癌的13%-17%。SCLC根据美国退伍军人肺癌协会的二期分期法分为局限期SCLC和广泛期SCLC。局限期SCLC中仅有极少数患者能从手术治疗中获益,超过T1-2N0的局限期SCLC患者仍然需要将同步放化疗作为标准治疗,治疗方案多年“沉寂”[1]。但在广泛期SCLC中,免疫治疗取得了重大突破,患者有了更多治疗选择。本文将对《2022 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》[1]中广泛期SCLC治疗的内容进行解读,以飨读者。 广泛期SCLC的一线治疗以免疫联合化疗为优选方案 广泛期SCLC的初始治疗根据有无局部症状进行分层,并根据PS评分推荐不同的治疗策略。对于无局部症状和脑转移的患者,新版指南中Ⅰ级推荐仍然是化疗联合免疫或单纯化疗,联合方案包括阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂4周期后阿替利珠单抗维持治疗以及新增的度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗(优选,1A类);单纯化疗方案为依托泊苷/伊立替康联合顺铂或卡铂(1类)。 IMpower133研究中,阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷联合治疗的中位总生存期(OS)为12.3个月,较单纯化疗治疗有所延长(10.3个月)。两组无进展生存期(PFS)分别为5.2个月和4.3个月(P=0.02)[2]。 CASPIAN研究中,度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂的中位OS显著优于化疗组(13个月 vs 10.3个月),死亡风险降低27%[3]。2021年更新的3年OS结果显示,度伐利尤单抗+化疗组与单独化疗组的中位OS分别为12.9个月 vs 10.5个月;2年OS率为22.9% vs 13.9%;3年OS率为17.6% vs 5.8%,与化疗组相比,长期OS获益优势明显[4]。基于度伐利尤单抗的优秀表现,2021年国家药品监督管理局(NMPA)批准度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的适应症,因此,新版指南将其从Ⅲ级推荐修订为Ⅰ级推荐。 图1. 无局部症状和脑转移的广泛期SCLC的一线治疗 基于ASTRUM-005研究新增广泛期SCLC一线治疗的III级推荐:斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂 4周期后斯鲁利单抗维持治疗一线治疗广泛期SCLC(1A类)。此外,指南的注释部分新增多项正在进行的广泛期SCLC一线治疗的Ⅲ期研究。 对于有局部症状的广泛期SCLC,根据患者临床症状轻重缓急和化疗疗效实施即期或限期转移灶姑息放疗,如转移部位导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征、有症状脑转移,以及重度疼痛的骨转移,临床应考虑急诊放疗。最常用的放疗方案是 30Gy/10f/2 周。 图2. 有局部症状的广泛期SCLC的一线治疗 初始诊断时出现脑转移的患者,如果没有症状,可以先以系统性治疗为主,化疗3-4周期后择期进行头部放疗(Ⅰ级推荐);如果伴随明显脑转移症状,则需尽快进行头部放疗,症状稳定后给予系统性治疗。头部放疗建议全脑放疗,剂量建议30Gy/10次(Ⅰ级推荐)。 图3. 初诊伴脑转移的广泛期SCLC的一线治疗 图4. 广泛期 SCLC 常用的一线治疗方案[1] 复发SCLC患者二线及以上治疗取决于疾病复发时间及PS评分 复发及耐药的SCLC患者接受进一步化疗后中位OS为4-5个月,治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。CSCO指南按照患者疾病复发时间进行SCLC二线治疗方案的区分: 若复发时间≤6个月,Ⅰ级推荐包括拓扑替康口服或静脉注射(1类)及参加临床试验;其他可选方案还包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、口服依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺、曲拉西利或G-CSF及苯达莫司汀(2A类)。 若治疗复发时间>6个月,首选方案为初始治疗方案。但对于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗>6个月后复发的患者,不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案,建议再次使用依托泊苷+顺铂/卡铂方案。 图5. SCLC的二线治疗 二线治疗失败后,如果患者PS评分为0-2分,可考虑后续的三线及以上治疗,Ⅰ级推荐为安罗替尼(2A);Ⅱ级推荐包括参加临床试验、纳武利尤单抗(2A类)、帕博利珠单抗(2A类)。 图6. SCLC的三线治疗 此外,新增预防骨髓抑制药物:SCLC一线治疗中,含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂治疗时,曲拉西利或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可作为预防应用以减少化疗诱导的骨髓抑制发生率(2A类);复发SCLC二线治疗中,曲拉西利或G-CSF可作为拓扑替康治疗前预防应用(2A类)。 总结 总体而言,免疫联合化疗能够改善广泛期SCLC患者的生存获益,是广泛期SCLC一线治疗的优选治疗方案。本次指南更新,结合中国国情,及时调整获NMPA批准的药物推荐等级;并根据最新研究结果新增药物推荐,对规范临床实践应用有重要意义。   参考文献: [1].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2022[M]. 北京:人民卫生出版社, 2022. [2].Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et […]

半夏
抗血管生成治疗或可为肺癌脑转移患者带来新生机!

抗血管生成治疗或可为肺癌脑转移患者带来新生机!

肺癌是我国第一大癌症,发病率、死亡率均位居恶性肿瘤首位[1]。脑部是肺癌常见的远处转移部位之一,约20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅为1-2个月[2]。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新生血管生成[3]。抗血管生成治疗目前已成为肺癌脑转移治疗的重要手段之一,在传统治疗干预的基础上,积极探索联合应用抗血管生成治疗成为重要研究方向之一。   当前非小细胞肺癌(NSCLC)的抗血管生成治疗药物主要包括三大类:靶向血管内皮生长因子(VEGF)‑血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及重组人血管内皮抑制素[3]。本文将为大家详细梳理抗血管生成药物在肺癌脑转移患者中的研究进展。   从机制到临床 抗血管生成治疗都“适合”脑转移患者 肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一,是促进肿瘤生长、转移的重要因素[4]。新生血管可为肿瘤提供必需的营养和氧气,并可帮助其清除废物[5]。研究表明,肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡经常被打破,肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子,导致血管异常生长[6]。因此,控制血管生成可能是治疗恶性肿瘤的有效手段[6]。目前,已有多项研究证明了抗血管生成药物用于治疗肺癌的临床潜力[7-10]。   VEGF是一类调节血管生成的因子,在几乎所有的血管生成信号通路中均发挥着重要的调节作用,其所介导的血管生成亦是肺癌发生脑转移的重要环节。VEGF可增加血管内皮的通透性,促进肿瘤细胞穿越血管进行迁移[11]。同时,VEGF可促进血管生成,从而为脑内新形成的病灶提供血供,为转移灶的形成提供了物质基础[11]。   抗血管治疗可阻止恶性肿瘤新血管的生成、发展,从而抑制、延缓肿瘤生长[12]。此前,ALTER 0303研究[9]已经证实,安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC可显著提升患者无进展生存期(PFS)与总生存期(OS),而ALTER 0303研究的事后分析[13]则进一步提示,安罗替尼对脑转移的晚期NSCLC患者有潜在的治疗效果。 ALTER 0303研究入组的437名患者中,有97名患者在基线时便已伴有脑转移,其中接受安罗替尼治疗的患者的中位PFS长于接受安慰剂治疗的患者,中位OS亦有获益趋势。与此同时,接受安罗替尼治疗的患者,颅内客观缓解率(ORR)为14.3%,疾病控制率(DCR)为85.7%。经多因素分析后发现,安罗替尼治疗与患者更长的颅内无进展生存时间(iPFS)相关,说明抗血管生成治疗的确有助于患者颅内病灶的控制。   抗血管生成治疗 与多种疗法联用可发挥出协同作用 抗血管生成治疗可与多种疗法联合使用,并发挥出“1+1>2”的作用。在促血管生成因子作用下,肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常,导致血管通透性增加,从而使组织间质压力增加,并进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少,产生缺氧和酸中毒的肿瘤免疫微环境,以至限制药物的抗肿瘤活性[14]。抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化,从而提高放、化疗的疗效[15]。   抗血管+放疗 全脑放疗(WBRT)是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状,改善肿瘤局部控制情况。有研究提示,WBRT联合抗血管生成治疗或可为患者带来更好的疗效。   一项由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授团队进行的研究[16]显示,与单纯WBRT相比,WBRT联合重组人血管内皮抑制素可进一步延长患者中位PFS以及iPFS,并对患者中位OS也有一定改善趋势。除此之外,接受WBRT联合重组人血管内皮抑制素治疗的患者,脑血容量(CBV)和脑血流量(CBF)较单纯放疗组患者显著升高,提示重组人血管内皮抑制素可能改善局部血供和微循环。此外,2021欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了两项国内学者所进行的研究,提示抗血管生成治疗联合放疗用于治疗晚期NSCLC脑转移患者具有良好的有效性与安全性[17,18]。   值得一提的是,抗血管生成药物还可预防放疗所产生的副作用。放射性脑坏死(CRN)是放疗科医生常遇到的放疗副作用,而VEGF的高水平表达是CRN发生的重要机制,抗血管生成药物通过抑制VEGF发挥治疗CRN的作用[19]。多项研究证实,抗血管生成药物可有效缓解脑坏死症状,从而可以更好地预防放疗所产生的副作用[19]。   抗血管+化疗 传统观点认为,化疗药物由于分子量较大,很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用[2],但多项研究表明,抗血管生成治疗联合化疗,可对NSCLC脑转移患者产生较好疗效。对此,《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)》[3]也进行了相关推荐。   BRAIN研究[20]结果显示,贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇一线治疗伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者,中位PFS为6.7个月,中位OS为16.0个月,ORR为62.7%,颅内ORR为61.2%,一线治疗相关不良反应均可控。另一项回顾性研究[21]显示,对脑转移晚期非小细胞肺腺癌患者,在培美曲塞+铂类的联合方案基础上,联合贝伐珠单抗可明显获益。 抗血管+靶向治疗 靶向治疗的出现,显著提高了存在驱动基因患者的临床获益。表皮生长因子受体(EGFR)突变是晚期肺癌常见的驱动基因之一,患者在接受EGFR-TKI治疗时,往往会发生耐药问题。研究显示,EGFR-TKI耐药的重要因素之一是下游通路激活,而VEGF与EGFR具有相同的下游通路,联合抗VEGF可延缓EGFR-TKI耐药[22]。目前已有研究显示,抗VEGF联合EGFR-TKI治疗EGFR阳性NSCLC可产生更好疗效[23,24]。   此外,对于伴有脑转移的EGFR阳性NSCLC患者,一些研究表明抗血管生成治疗药物联合EGFR-TKI具有一定的效果。CTONG 1509研究[25]纳入了91例伴有脑转移的患者,研究显示,在脑转移亚组患者中,与厄洛替尼单药治疗相比,贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案可改善患者PFS,并降低其脑转移风险。   抗血管生成治疗未来将有更多“搭档”! 抗血管生成治疗可通过使肿瘤血管正常化,从而提高化放疗甚至是免疫治疗的疗效。多项研究显示,抗血管生成联合治疗可对肺癌脑转移产生较好疗效,在与放疗联合应用时,既可提高放疗疗效,又可起到预防放疗副作用。如今随着抗肿瘤治疗的不断发展,患者有了更多的药物治疗选择。相信未来抗血管生成联合治疗还能有更多“排列组合”,从而为抗肿瘤治疗发挥出更多的光和热。

半夏
2022 WCLC 热点——局部晚期NSCLC相关研究进展

2022 WCLC 热点——局部晚期NSCLC相关研究进展

约1/3的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初次诊断时已是III期,然而尽管积极地采用了标准治疗,但局部晚期NSCLC患者的临床结局仍然不佳,III期 NSCLC 的5年总生存(OS)率约为20%[1]。大多数患者在根治性治疗后最终复发,超过60%的复发表现为出现远处转移。因此,肿瘤治疗预后的生物标志物等相关指标探索成为临床研究热点。 2022年世界肺癌大会(WCLC)于2022年8月6-9日在奥地利维也纳举行。本文整理编辑了关于局部晚期NSCLC疾病风险预测和治疗相关的三项研究[2-4],现分享给各位读者。 NADIM II研究:治疗前ctDNA水平可显著预测OS和PFS[2] (摘要号:MA06.03) 根据2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道的NADIM II试验发现,与单独化疗相比,新辅助纳武利尤单抗(NIVO)加卡铂化疗改善了可切除IIIA期NSCLC患者的病理完全缓解(pCR)率,没有增加高级别不良事件的发生率,并提高了手术率。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了新辅助NIVO联合化疗用于可切除NSCLC(IB期肿瘤≥4cm或淋巴结阳性IIIA期)患者。但是在临床上,目前缺乏能够预测疾病进展和死亡风险的指标。 NADIM II研究纳入可切除的临床IIIA期(根据AJCC第7版)NSCLC,ECOG PS 0-1,且无已知EGFR/ALK突变的患者。在治疗前,所有患者采集血浆样本中的循环肿瘤DNA(ctDNA),并进行二代测序(NGS)分析。之后,这些患者随机接受NIVO 360mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂(AUC=5)的新辅助治疗,每21天(+/-3天)为一个周期,治疗3周期,随后进行手术;或接受紫杉醇200mg/m2+卡铂(AUC=5)治疗,每21天(+/-3天)为一个周期,共3个周期,然后进行手术。手术后,经病理评估证实为R0切除的患者在术后第3-8周(+7天)开始辅助给药NIVO(480mg Q4W),持续6个月。 在从54例患者得到的治疗前血浆样本中,有52例(91.4%)检测到基线ctDNA,并发现肿瘤大小与之显著相关(P=0.006)。并且,治疗前ctDNA水平与无进展生存期(PFS)和OS显著相关(表1)。与高ctDNA水平的患者相比,基线时低ctDNA水平的患者PFS(HR=0.19,95%CI:0.07-0.52,P=0.013)和OS(HR=0.13,95%CI:0.04-0.45,P = 0.001)改善显著。 该研究结果显示,基线 ctDNA 水平可有效预测疾病进展和死亡风险高的患者,并可协助制定相应的后续治疗。 表1.不同基线ctDNA水平患者的PFS和OS的风险比(HR) ESPATUE研究长期随访数据更新[3] (摘要号:MA06.08) 2015年,ESPATUE 试验结果显示,对于可手术切除的III期NSCLC,经放化疗治疗和手术切除治疗的患者5年OS和PFS相似,且治疗效果均良好(Eberhardt et al, J Clin Oncol 2015)。而随着肺癌领域的快速发展,越来越多的III期NSCLC患者经历了长期生存(LTS)。免疫检查点抑制剂(CPI)的新治疗原则对不同肺癌分期患者的LTS均显示出一定的影响,因此,需要重新评估ESPATUE试验的数据集,以寻找最佳的局部治疗方法。现研究人员随访了该试验中直至2022年1月所有仍存活的患者,根据随访结果更新了LTS数据,并报告了不同的治疗策略和竞争死亡风险。 ESPATUE研究从2004年1月到2013年1月共入选246例患者,这些患者接受3个疗程顺铂+紫杉醇诱导化疗治疗和45Gy放疗+顺铂+长春瑞滨同步放化疗治疗,治疗结束后共有161例患者(65%)经多学科讨论评估可行手术切除,这些可手术切除的患者被随机分到继续接受65-71Gy的放化疗组(A组,n=80)或手术组(B组,n=81)。 在末次随访(2022年1月)时,246例患者中有37例仍然存活,仍存活患者的中位随访时间为129个月,A组存活患者为15例,B组存活患者为16例。随机分组后的5年OS率为A组[43.8(32.7-54.2)],B组[43.2(32.3-53.6)];10年OS率为A组[28.3(18.8-38.5)],B组[29.9(20.2-40.3)];p=0.70。随机分组后的5年PFS率为A组[30.0(20.4-40.2)],B组[29.2(19.7-39.4)];10年PFS率为A组[23.3(14.6-33.1)],B组[19.8(11.8-29.4)];p=0.94。 表2总结了两组的竞争死亡风险:首次肺癌死亡(DfFLC)、治疗相关死亡(TRD)、共病死亡(DfCMB)、非肺癌继发性癌症死亡(DfSCwLC)、继发性肺癌死亡(DfSLC)。 表2.竞争死亡风险 III期NSCLC患者的LTS率显示出令人鼓舞的5年OS、PFS率和10年OS、PFS率,而且在以手术或放化疗作为根治性局部治疗时,两者之间是没有显著差异的,两种治疗都是非常好的治疗方法,均可作为预后良好的治疗策略。同时,竞争性死亡风险分析显示,在DfFLC、TRD、DfCMB、DfSCwLC和DfSLC中,两组之间没有相关差异的明确信号。DfCMB和DfSLC被证明是局部晚期NSCLC患者的主要长期风险指标。这些重要的III期数据可以作为基线信息,与包括CPI免疫治疗在内的未来可行的治疗方案进行对比。 一种深度学习模型可有效预测NSCLC新辅助免疫治疗中的MPR[4] (摘要号:MA06.09) 在NSCLC患者中,有相当大比例的患者不能通过新辅助免疫治疗实现主要病理缓解(MPR)。一项多中心队列研究利用CT图像构建并验证一种深度学习模型,来预测接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者的MPR。 该研究纳入2019年1月至2021年12月在同济大学附属上海市肺科医院、中国科学院大学宁波华美医院、南昌大学第一附属医院和浙江大学医学院附属邵逸夫医院接受NSCLC新辅助免疫治疗后接受根治性手术的患者,共274例,回顾性收集了新辅助治疗给药前2周内的基线特征和胸部CT图像。其中,上海市肺科医院的患者按7:3的比例被分为训练队列(142例)和内部验证队列(61例),其他中心的所有患者均被分到外部验证队列(71例)。 研究结果显示,超过半数的患者(54.0%,n=148)被评估为MPR。在内部验证队列和外部验证队列中,深度学习模型区分MPR的曲线下面积(AUC)分别为0.73(95%CI:0.58-0.86)和0.72(95%CI:0.58-0.85)。将临床特征整合到深度学习模型中后,组合模型在内部验证队列(AUC:0.77,95%CI:0.64-0.89)和外部验证队列(AUC:0.75,95%CI:0.62-0.87)中取得了令人满意的性能。 表3.所有入组患者的临床病理学特征 图.深度学习模型和组合模型的AUC 该研究首次探讨了深度学习对NSCLC新辅助免疫治疗疗效的预测价值,所提出的深度学习模型可以有效地预测接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者的MPR。   参考文献: [1]Sonam Puri,  Andreas Saltos,  Bradford Perez, et al. […]

半夏
肺癌患者术后的呼吸训练

肺癌患者术后的呼吸训练

手术是目前治疗肺癌的有效措施,手术创伤会影响患者肺功能,患者术后可能出现胸闷、咳嗽、呼吸困难等症状,从而影响患者生活质量。 呼吸功能锻炼有助于提高患者肺功能和手术的耐受力,对于大部分肺癌患者而言,进行适度呼吸功能锻炼能够提高患者肺功能,进而有效改善患者的生活质量。 因此,呼吸功能锻炼对于肺癌患者提升肺功能具有重要的意义。 那么,肺癌术后如何进行呼吸功能锻炼? 01有效的咳嗽咳痰 有效的咳嗽对于术后肺功能的恢复相当重要,而且尽量要做到深部咳痰,把血痰给咳出来,这样效果才好。 患者双手抱在胸前,减少咳嗽震动引起的伤口疼痛,深吸一口气后屏气3秒-5秒,在胸腔内进行两三次短促有力咳嗽,然后进行一次深咳,张口咳出痰液。 年龄大且肺功能不好的患者,家属也要帮助患者多拍拍背,使痰液排出。 02缩唇呼吸法 通过缩唇呼吸增加气道外段阻力,使等压点移向中央大气道,可防止气道过早闭合和塌陷。 以鼻吸气,缩唇呼气,呼气时将口唇缩成吹口哨状,使气体通过缩窄的口型缓缓呼出,吸气与呼气时间之比为1:2或1:3,每次10分钟,每日2次。 缩唇呼吸的注意事项: 1. 呼气时缩唇大小程度,由患者自行调整。缩唇口形太小,呼气阻力过大,呼气费力,呼气时间延长,呼出气量反而减少;缩唇口形太大,则不能达到防止小气道过早陷闭的目的。 2. 缩唇口形大小和呼气流量,以能使距离口唇 15~20cm 处蜡烛火焰随气流倾斜,不致熄灭为适度。 3. 缩唇呼气与腹式呼吸结合起来锻炼。 03腹式呼吸法 增加患侧胸壁的活动度,增强吸收和引流,避免患者胸腔形成积液,并且能够有助于患者及早改善肺功能和下床运动。 吸气时,指导患者两手分别放于前胸部和上腹部,用鼻缓慢吸气时,隔肌最大程度下降,腹肌松弛,腹部手感向上抬起,胸部手在原位不动,抑制胸廓运动; 呼气时,腹肌收缩,腹部手感下降,帮助隔肌松弛,每次10—15分钟,每日2次。 腹式呼吸的注意事项: 1. 初学者以半卧位最适合,后期在病情允许的情况下,在卧位、坐位或立位以及行走时,随时随地进行锻炼,逐渐养成平稳而缓慢的腹式呼吸习惯。 2. 患者可每天进行练习,每次做 5—15 分钟,每次训练以 5—7 次为宜,呼吸要深长而缓慢,尽量用鼻而不用口。 3. 进行腹式呼吸时,颈背部肌肉放松,先练习呼气,把肺内的废气尽可能多的排出。 4. 避免用力呼气或呼气过长,以免发生喘息、憋气、支气管痉挛。如有呼吸困难或胸闷憋气等不适症状应暂停练习。 04呼吸体操锻炼 在腹式呼吸和缩唇呼吸锻炼的基础上,可进行全身性的呼吸体操锻炼,即和扩胸、弯腰、下蹲等动作结合在一起,起到进一步改善肺功能和增强体力的作用。 锻炼方法: 第一节:单手握拳并举起,举起时深吸气,放下时缓慢呼气(吸气:呼气=1:2 或 1:3)或做缩唇呼吸; 第二节:双手握拳,有节奏地缓慢举起并放下,举起时吸气或呼气,放下时呼气或吸气; 第三节:双手自然放松,做下蹲动作同时吸气,站立时缓慢呼气。 呼吸操一般每日练习2-3次,每次5-10分钟,根据个人病情进行,以患者不感到疲劳为宜。 05吹气球法 防止小气道过早闭合,有效地排出肺内的残留气体,从而改善气体交换,使肺完全复张,且有利于术后胸腔残余的液气经引流管排出,对防止液气胸的形成有积极的作用,锻炼呼吸肌。 患者呼气时自己收拢嘴唇,或采用吹瓶呼吸、吹气囊呼吸和发声呼吸等方法,最常见的是吹气球呼吸,选好合适的气球,容量800-1000ml,病人先深吸气后含住气球,尽量把肺内气体吹进气球内。每次3-5分钟,每日3-4次。 06吸气末停顿法 可改善吸入气体分布不均的状态和低氧现象,提高气体交换的效能,并可使部分萎缩的肺泡有机会重新张开。 患者取坐位,全身放松,保持安静,缓慢吸气,在吸气末作一停顿,此时会厌和声带仍为开放状态,停顿时间约占呼吸周期1/4,再徐徐呼气。 要求吸、停、呼比例在1: 1: 2左右。 […]

半夏
ASCO指南新增肺癌治疗推荐!驱动基因阴性IV期又添选择

ASCO指南新增肺癌治疗推荐!驱动基因阴性IV期又添选择

随着肺癌诊疗步入靶向时代,在非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进程中发挥关键作用的多个基因已有靶向药物可用,对于表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等驱动基因阳性的晚期NSCLC患者,多数靶向药物治疗均能有效延长患者的生存期(OS),并改善患者生活质量,但靶向药物无法惠及驱动基因阴性的患者[1]。 过去几十年,驱动基因阴性的晚期NSCLC患者只能采用传统的放化疗进行治疗。近年来,随着免疫药物的应用,越来越多的PD-L1表达的这部分患者从免疫治疗中获益,这也使这部分患者的治疗手段逐渐多样化。针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者,目前是根据病人的PD-L1的表达,来进行免疫单药或者免疫联合治疗的选择。 近日,美国临床肿瘤学会(ASCO)更新了关于IV期NSCLC系统治疗的临床实践指南,本次更新主要指向的临床问题为驱动基因阴性的IV期NSCLC患者的一、二、三线疗法的有效性,其中尤为强调针对不同PD-L1表达情况的鳞癌(SCC)患者或非SCC患者的一线疗法[2]。 图1 指南发表截图 肺鳞癌、肺腺癌,PD-L1表达水平不同,一线疗法方案不同! 1 PD-L1高表达的非SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐1.5、1.6 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗(推荐强度:高)。 新增推荐1.7 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 删除原先的推荐1.5 不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。 ▌ 相关研究: IMpower110试验中,相较于化疗组,PDL1高表达的患者接受阿替利珠单抗治疗后OS显著延长(20.2个月vs13.1个月)[3]。 EMPOWER-Lung 1Ⅲ期试验中,比较了PD-L1 TPS≥50%、有吸烟史且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者使用西米普利单抗与化疗的疗效。该研究最新数据显示,接受西米普利单抗治疗的患者有明显的OS和PFS优势[4]。 2 PD-L1低表达或阴性的非SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐2.7 对于PD-L1低表达(TPS 1%-49%)或阴性(TPS 0%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 ▌ 相关研究: 基于CheckMate 227和CheckMate 9LA试验的结果,相比单纯化疗,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(17.2个月vs12.2个月)和纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗(16.8个月vs9.8个月)均可明显延长PD-L1表达阴性患者的OS[5,6]。 CheckMate 9LA试验中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗方案可用于PD-L1低表达患者,但该方案三种药物的组合复杂、风险高、疗效不确定,因此推荐强度为低。 3 PD-L1高表达的SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐3.3、3.4 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗(推荐强度:高)。 新增推荐3.5 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 删除原先的推荐3.3 不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。 4 PD-L1低表达或阴性的SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐4.5 对于PD-L1低表达(TPS 1%-49%)或阴性(TPS 0%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 […]

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非小细胞肺癌 vs. 小细胞肺癌,临床表现和诊断有何不同?

非小细胞肺癌 vs. 小细胞肺癌,临床表现和诊断有何不同?

肺癌是全球癌症死亡的首要原因,约占所有癌症死亡人数的18.4%。 从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为 非小细胞肺癌(NSCLC)和 小细胞肺癌(SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占80%-85%,其余为小细胞肺癌。 今天,我们就借由一组图,看看非小细胞肺癌&小细胞肺癌有哪些区别?

半夏
肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs,不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南:非小细胞肺癌(2022)》、《NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表,如下: 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点:药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的,药物存在脱靶情况,药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点:是不可逆的,可以与靶点永久结合。对于某些靶点,二代TKI比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外,还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物,EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变,可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中,初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗? 第一代EGFR抑制剂耐药处理: EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼);MET扩增:联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理: 1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,预后较差,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗, 2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。

半夏
免疫强势治疗奥希耐药,肺癌转移、进展均可获益!

免疫强势治疗奥希耐药,肺癌转移、进展均可获益!

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占原发性肺肿瘤的 85%。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发已经发展到第三代 EGFR-TKI 奥希替尼! 然而,对 EGFR-TKI 的耐药性是患者与医生都不得不经历的痛苦过程,据悉约 30% 的EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后会获得三级EGFR C797S 突变 。 免疫检查点抑制剂 (ICI) 在各种恶性肿瘤中显示出了有希望的疗效和可控的安全性。但是ICI 在EGFR C797S的 NSCLC 患者中的疗效尚未得到证实。在此,找药为您报告两例EGFR突变 NSCLC 患者,其携带三级EGFR突变 C797S,皆受益于程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂联合铂类双药化疗。 肝、肾、脑转,仍获益超 5 个月! 一名没有吸烟史的 28 岁女性于 2015 年 10 月 18 日出现 2 周的头痛、心力衰竭和恶心。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右上肺有一个肿块 (3.1 cm × 3.1 cm),并且纵隔淋巴结肿大(3.1 cm […]

半夏
肺癌筛查啥时开始、怎么做?国内外指南这样说

肺癌筛查啥时开始、怎么做?国内外指南这样说

肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症,是严重威胁人民生命健康的重大疾病之一。数据显示,在2020年的全球肺癌新发病例中,约有37%来自中国。而在因肺癌死亡的病例中,中国病例约占其中的39.8%。 “早诊、早治”是提升肺癌患者生存率、降低患者死亡率最重要同时也是最有效的方法。因此,对肺癌高危人群的肺癌筛查工作是实现肺癌患者“早诊、早治”的基础,是减少其死亡率及延长生存率的关键因素。 哪些人群需要进行筛查呢?来看看各大指南是怎么说的吧! USPSTF指南: 肺癌筛查年龄应提前至50岁! 10月12日,美国预防服务工作组(USPSTF)更新了2021年肺癌筛查建议[1,2],进一步扩大了肺癌筛查人群的范围。 上一版(2013版)USPSTF指南建议对55-80岁的成年人、吸烟强度在30包年(包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数)以上,以及戒烟时间<15年内的人群,每年进行低剂量螺旋CT(LDCT)肺癌筛查。 此次2021版USPSTF指南将肺癌筛查人群的年龄建议提前至50岁,吸烟强度建议由30包年降至20包年,这意味着,更多原本非肺癌高危人群也纳入到了“肺癌高危人群”的行列。 此次指南更新,根据的是NELSON研究[3]的报告,NELSON研究结果显示,在年龄在50-74岁,吸烟史为每天吸烟≥15支,持续时间≥25年上,或每天吸烟≥10支,持续时间≥30年,且戒烟时间<10年的人群中,与不进行筛查的人群相比,在5.5年的时间内进行了4次LDCT筛查的人群肺癌死亡率降低了25%。 高危人群如何筛查?看国内外指南推荐 由于国内人群特征与西方人群存在较大差异,因此国内肿瘤流行病学特征与国外也存在一定差异,国外的肺癌筛查指南中的相关指标未必能完全适用于中国,这也导致中国和美国指南定义略有不同。 1.与国外指南相比,国内指南对筛查人群的年龄建议更为提前。 “ 无论是此次更新的USPSTF指南,还是在国内具有很大影响力的美国国家综合癌症网络(NCCN)指南[4,5],亦或是美国胸科医师学会(ACCP)指南[6]等均将肺癌筛查年龄界限定在55岁。 而国内多部指南均推荐50岁以上的人群便开始接受肺癌筛查,而《肺癌筛查与管理中国专家共识(2019)》[7]更是推荐40岁以上的人群便开始进行肺癌筛查。 赫捷院士在国际权威期刊Journal of Thoracic Oncology杂志发表的介绍中国肺癌筛查防控现状以及治疗进展的社论指出,在40岁以下,特定年龄段的肺癌发病率相对较低,此后急剧上升,在80至84岁年龄段的男性和女性人群中均达到峰值。在此之前,女性肺癌的发病率显著低于男性。 图1 2014年每10万人口的特定年龄段发病率与死亡率 2.国内指南对筛查人群吸烟强度的界限划分更为提前 “ 除此筛查年龄外,对于吸烟人群吸烟史的筛查界限也有一定差异,尽管USPSTF指南此次更新将吸烟人群吸烟史的筛查界限从30包年降至20包年,但国外多部指南仍以吸烟史≥30包年的人群视为肺癌高危人群,而国内多数指南普遍推荐吸烟史≥20包年的人群进行肺癌筛查。 一项囊括19项队列研究的Meta分析[8]显示,吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的13.1倍(HR:13.1,95%CI:9.90-17.3)和11.5倍(HR:11.5,95%CI:8.21-16.1);曾经吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的4.06倍(HR:4.06,95%CI:3.13-5.26)和4.10倍(HR:4.10,95%CI:3.14-5.36)。 另一项研究[9]数据显示,吸烟<15支/d、15-24支/d、≥25支/d者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.90倍(RR:1.90,95%CI:1.72-2.10)、2.68倍(OR:2.68,95%CI:2.49-2.89)和3.59倍(RR:3.59,95%CI:3.22-3.99),且患病风险与吸烟强度呈正相关(P<0.0001),即吸烟史越久,吸烟强度越大,罹患肺癌的风险也就越高。 表1国内外指南对肺癌高风险人群定义汇总 今年3月,《中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)》(下称《指南》)[10]得以发布,对我国肺癌高危因素、筛查推荐意见等进行了明确、细致地阐述。《指南》中明确指出肺癌高危因素包括: 吸烟、二手烟暴露; 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)史; 一级亲属(first degree relative,FDR)肺癌家族史; 石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘暴露 除此之外遗传因素在肺癌的发生和发展中同样具有重要的作用。 《指南》在阐明肺癌危险因素的同时,还对肺癌的保护因素进行了说明。《指南》强调合理的体育锻炼以及新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素。研究显示运动可降低25.0%的肺癌发病风险,水果和蔬菜摄入量高的人其患肺癌风险较摄入量低的人降低了14.0%。 《指南》建议,对年龄在50-74岁,且具备以下任意一条的人进行筛查: (A)吸烟:吸烟包年数≥30包年,包括曾经吸烟包年数≥30包年,但戒烟不足15年; (B)被动吸烟:与吸烟者共同生活或同室工作≥20年; (C)患有COPD; (D)有职业暴露史(石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘)至少1年; (E)有一级亲属确诊肺癌。 图2肺癌筛查流程 值得注意的是,《指南》中对于肺癌筛查人群年龄以及吸烟史的界限划分,并没有与国内普遍“共识”相一致,反而是更与国外指南的标准“接轨”,但这也不能让我们掉以轻心。尤其是我国二手烟问题严重,《指南》中着重强调,被动吸烟吸烟20年以上者,也应进行肺癌筛查。 早期肺癌得到根治的机会是非常大的,因此肺癌筛查对于肺癌的治疗至关重要。肺癌可能离我们很远,也可能离我们很近,我们能做的就是“防微杜渐”,将可能的癌症风险扼杀在襁褓之中!   参考资料: [1]Evaluation of Population-Level Changes Associated […]

半夏
为何八成肺癌患者一发现就是中晩期?专家教你尽早识别肺癌信号

为何八成肺癌患者一发现就是中晩期?专家教你尽早识别肺癌信号

目前,癌症已经成为我国城镇居民死亡的首位原因。肺癌发病率和死亡率在我国主要城市恶性肿瘤排序中都居首位。 据统计,2015年我国新发癌症患者430万,其中肺癌73.3万,占比超过20%;癌症死亡人数280万,肺癌达到61万,也超过了20%。 中国胸外科肺癌联盟主席、首都医科大学肺癌诊疗中心主任、首都医科大学宣武医院胸外科主任医师支修益来跟您聊聊如何体检能帮助早期发现肺癌。 被“气”出来的肺癌 肺癌可以说是一个被“气”出来的病,肺癌的高发同我国人口老龄化进程加剧密切相关,与我们毎天呼吸的“空气质量”和长时间爱生“闷气”关系密切,概括起来肺癌同“五气”密切相关: 01 室外大气污染特别是雾霾天气和可吸入颗粒物PM2.5。 02 室内空气污染包括烟草烟雾烟气、厨房油烟气和房屋裝修装饰材料νoC污染。 03 长时间爱生闷气导致的心理污染。 科学研究证明,长时间吸食烟草是导致肺癌高发的重要原因,目前中国有3.16亿烟民,4亿人暴露在二手烟和三手烟环境中。 烟草中有7000多种化学物质,几百种有害物质,明确的致癌物质有69种。烟草中的有害物质和致癌物质长时间刺激气管、支气管黏膜和肺泡组织,长期吸食就会诱发导致肺癌。 长时间爱生闷气、性格孤僻內向的性格也称之为“癌症性格”,这些“癌症性格”人群在遇到突发事件和意外打击后患肺癌的机率要明显高于正常人。 50岁以上人群是肺癌高危人群 我国肺癌高发地区主要集中在东北地区、华北地区、各省会城市和工业化现代化老龄化都市。 肺癌高危人群是指: 年龄在50岁以上; 毎天吸烟超过20支,连续吸烟超过20年; 有肿瘤家族史; 既往有肺部疾病史; 长期从事环境与职业暴露的特殊人群如石油化工、水泥煤炭、钢铁和重金属等行业。 肺癌应如何预防? 目前全社会在肺癌的一级预防早期诊疗以及正确面对癌症死亡的认知方面还存在许多的误区。 由于早期肺癌临床症状并不明显,公众对肺癌早期发现早期治疗认识不足,近八成的肺癌患者在临床确诊肺癌时已属于中晩期,失去了外科手术根治性治疗的机会,这也是我国肺癌死亡率居高不下的重要原因。 根据病变的部位,我们把肺癌分为中心型肺癌和周围型肺癌: 中心型肺癌是指发生在气管、支气管、肺段支气管以近的肺癌,早期症状包括刺激性咳嗽、血丝痰,甚至由于阻塞性肺炎产生的发热反应; 而位于肺段支气管以远的肺泡组织的肺癌,称之为周围型肺癌,早期周围型肺癌没有任何临床症状,直至肺癌发展到中晚期才会岀现临床症状如刺激性咳嗽、血痰、胸闷气短、声音嘶哑等。 肺癌的一级预防就是远离致病因素。 通过科普宣教让更多的人知晓远离“三霾五气”,可以有效预防肺癌,在我们日益关注室外雾霾的同时,更要关注与我们生活密切相关的室内烟霾和内心的阴霾。 肺癌有效的二级预防措施就是定期进行胸部低剂量螺旋CT筛查,可以在早期发现早期肺癌。 肺癌筛査要强调”两高一低”,即在肺癌高发地区,锁定肺癌高危人群,用胸部低剂量螺旋CT进行肺癌筛査,胸部CT筛查可以早期发现更多的早期肺癌,通过微创外科手术可以做到临床治愈,真正可以达到早发现、早诊断、早治疗。 建议工作生活在肺癌高发地区的中老年朋友一定要做一次胸部CT,用CT给自己的肺留一张底版。 发现肺微小结节不要急于做手术 需要强调的是,并非肺部小结节都是肺癌,初次胸部CT筛查发现的病灶小于5mm的肺微小结节千万不要急于外科手术,应该进行定期观察和随诊一年。其次,确诊肺癌后一定要先分期再治疗。 根据肺部病灶的大小、有无肺门和纵隔淋巴结转移、有无肺外远处转移如脑转移,我们把肺癌划分成l期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期肺癌,治疗肺癌前一定要进行临床分期检査。 因为不同期别的肺癌治疗原则、治疗方法和治疗效果都不同。切忌确诊肺癌后就惊慌失措,四处找人托人,恨不得马上就要安排手术。 I期和Ⅱ期的早期肺癌患者能够从微创外科手术中临床获益,而Ⅲ期和Ⅳ期肺癌的病人则需要进行多学科综合治疗。 国家卫生健康委已经出台了《中国原发性肺癌诊疗规范》,各级医疗机构和肿瘤医院、肺癌各相关学科医生,一定要按照国家颁发的肺癌诊疗规范诊疗病人,让病人受益。 微创手术痛苦小恢复快 很多老年肺癌患者惧怕做开胸手术,认为开胸手术还是传统的大切口手术,创伤很大,手术已经进入了微创外科时代,微创小切口和腔镜手术创伤小、病人痛苦小、术后恢复快、住院时间短且费用低。   现在80岁以上高龄的早期肺癌病人都可以安全地接受微创外科手术治疗。 即使部分高龄早期肺癌患者,由于身体脏器功能因素如肺功能和肝肾功能不能耐受外科手术,影像引导下射频消融物理靶向治疗,作为一种替代手段也可以达到很好的治疗效果。 坦然说癌 | 肺癌已成为慢性疾病 随着医学技术的进步与推广,抗癌新药的研发与应用,希望人们能意识到患癌不再是直面死亡,不用再恐惧绝望,特别是早期肺癌患者。 现在外科手术技术、分子靶向治疗药物、精准放疗技术等最新的肺癌诊疗技术,能明显提高病人的生存时间,改善患者生活质量。 而通过胸部CT早期发现的早期肺癌,外科手术治疗后的五年生存率几乎接近100%,而临床分期属于晚期肺癌患者,如果相关基因检测结果有突变,应用分子靶向治疗药物同样可以获得五年生存,正是这些新技术、新方法和新药物己经将肺癌从致死疾病转变为一种慢性疾病。

半夏
非小细胞肺癌九大靶点用药全梳理(建议收藏!)

非小细胞肺癌九大靶点用药全梳理(建议收藏!)

众所周知,肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来,随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高,肺癌精准治疗成为了关注的热点。在这里,找药小编特此整理了国内已经上市的NSCLC九大靶点用药如下: 1  EGFR突变 目前,EGFR-TKI已经发展至第四代,共8款药物上市。值得注意的是,大多数患者使用第一代EGFR-TKI,约1年左右即发生耐药,而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能对此产生很好的临床疗效。目前获批T790M突变的是三代TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼(均已纳入医保),完美解决了一代EGFR-TKI的耐药问题。第四代EGFR-TKI目前仍在临床研究中。 目前处于 III 期临床的 4 款 EGFR 抑制剂包括两款三代 EGFR 抑制剂,分别是来自正大丰海的 FHND9041,和来自润新生物的 RX518(olafertinib)。 2 ALK融合 约有5.6%的NSCLC患者发生ALK融合。目前共上市了6款ALK抑制剂,其中4款中国大陆有售。二代的布加替尼已于2021年年初正式向NMPA递交了上市申请,三代的劳拉替尼在香港有售。 ALK 靶点目前共有 4 款处于临床 III 期的国产新药,分别是来自首药控股的CT-707(Conteltinib,SY-707)、正大天晴的TQ-B3139 、四环医药的XZP-3621 和复星医药的复瑞替尼(代号:SAF-189)。 3 ROS1突变 约有1.5%的NSCLC患者发生ROS1突变。目前NCCN指南推荐一线首选方案为克唑替尼或恩曲替尼,塞瑞替尼为其他方案;一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 国产创新药他雷替尼目前已被中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)纳入突破性治疗药物品种名单,还有卡博替尼、恩沙替尼、瑞波替尼等多项临床研究正在进行中…… 4 MET扩增 约有5.6%的NSCLC患者发生MET扩增,另外超过20%的EGFR突变型NSCLC患者因继发的MET异常而产生了耐药,但是目前MET抑制剂获批的并不多,国内上市的仅有克唑替尼。NCCN推荐首选方案为卡马替尼和特泊替尼;某些情况下可选择克唑替尼。 有关谷美替尼、伯瑞替尼、卡博替尼等多项临床研究正在展开,寻找肺癌c-MET基因突变病人。符合条件的患者可咨询“找药宝典”免费获取靶向药治疗和定期随访复查。 5 BRAF V600E突变 目前针对BRAF V600E的方案包括维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼。 6 RET融合 约有1.4%的NSCLC患者发生RET融合。NCCN指南推荐一线首选方案为普拉提尼或Selpercatinib;其他方案为凡德他尼或卡博替尼。其中普拉替尼是国内首款且唯一一款上市的RET抑制剂。 7 KRAS突变 目前国内KRAS尚无获批的靶向药物。NCCN 2022 V2版指南推荐AMG510,但由于国内患者不可及,因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。 值得庆幸的是,在医学研究者们不断地努力之下,最难靶点KRAS也终于破防,除了AMG510目前还有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功:包括:Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。更值得一提的是,针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者,国产创新药D-1553也正式展开招募。 8 ERBB2/HER2突变 约有5.4%的NSCLC患者发生ERBB2/HER2突变。 […]

半夏
晚期肺癌脑转移,单药治疗2年竟缓解!

晚期肺癌脑转移,单药治疗2年竟缓解!

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一,我国每年肺癌新增约78.7万,死亡约63.1万。肺鳞癌是肺癌常见的病理类型,占原发性肺癌的40%-51%,多见于老年男性,与吸烟有密切关系。 本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院于慧教授带来1例肺鳞癌脑转移免疫单药长生存病例分享。 Ⅳ期左肺鳞癌脑转移患者基本情况 50岁男性患者,主诉咳嗽咳痰伴胸闷2月,2019年底无明显诱因出现咳嗽咳痰伴胸闷,于2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院就诊。吸烟20余年,每日1包,少量饮酒。 2020年1月17日,胸部CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,左肺门肿大淋巴结,左侧胸膜增厚,左侧胸腔积液。PET/CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,FDG高代谢,左侧心隔角、肺门淋巴结转移,左侧胸腔积液。 2020年3月5日PET/CT影像学资料 2020年2月6日,左肺穿刺病理示:非小细胞癌,免疫组化:鳞癌,TTF-1阴性,P40+,PD-L1 22C3(TPS 80%),Ki67 80%。 基因检测:EGFR、ALK阴性。 2020年3月6日,胸部CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,大小约77×72 mm,左侧胸膜增厚较前明显,左肺门肿大淋巴结较前相仿。脑MR示:右侧颞叶、左侧小脑各见一环形强化,最大长径2.2cm,考虑转移。 脑MR影像学资料 临床诊断:左肺鳞癌脑转移,T3N1M1,IV期,PD-L1 80%。 2年帕博利珠单抗免疫单药治疗, 达持续PR 2020年3月13日、2020年4月2日给予患者帕博利珠单抗200mg免疫单药治疗。后继续使用帕博利珠单抗200mg免疫单药至2022年4月30日。顺利完成为期2年的治疗。疗效评估为持续部分缓解(PR)。 2022年1月4日脑MR影像学资料 KEYNOTE-024研究循证医学证据的支持 KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无EGFR、ALK驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)及安全性。 研究结果显示,经过5年长期随访,帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益,中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月vs 13.4(9.4-18.3)个月,HR值为0.62(95%CI:0.48-0.81)。 KEYNOTE-024研究帕博利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位OS 两组患者中位PFS分别为7.7(6.1-10.2)个月vs 5.5(4.2-6.2)个月,HR值为0.50(95%CI:0.39-0.65)。帕博利珠单抗单药治疗组中,39例患者完成了2年35周期的治疗,ORR高达82%[32/81,4例完全缓解(CR),28例PR],3年OS率达81%。 KEYNOTE-024研究是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的Ⅲ期临床研究,支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。 该患者生活质量良好,未出现与免疫相关的严重不良反应。治疗期间出现Ⅰ度贫血,考虑和免疫治疗相关,未处理,继续用药,且治疗期间患者一直参加工作,生活如常人。 最后,于慧教授对该病例进行了总结与分析:既往Meta分析显示,针对PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者,接受免疫单药治疗或免疫联合化疗,中位OS相当。但多增加一种治疗,便不可避免需承担相应的毒性,在这例患者的治疗过程中,秉持“简单即是美”的理念。 在多项临床研究中,往往会将颅内转移的患者排除在外,只有进行局部治疗,在颅内转移稳定的情况下才得以入组。然而,在肺癌的真实世界研究中,很大比例的患者会发生脑转移,且患者临床特征更加复杂,换言之,临床研究与真实世界仍存在一定距离。这就要求研究人员与临床医生不能照搬临床研究的模式,但同时又不能完全与之脱离。免疫治疗能帮助一部分患者实现治疗“小目标”——活下来,以进一步向“治愈”的终极目标迈进。

半夏
降低化疗引起的骨髓抑制!先声药业CDK4/6抑制剂获批用于小细胞肺癌的治疗

降低化疗引起的骨髓抑制!先声药业CDK4/6抑制剂获批用于小细胞肺癌的治疗

对于广泛期小细胞肺癌,可用的治疗手段非常有限,主要依靠化疗,但是效果不佳。 这是因为化疗本质上是一种细胞毒药,杀死癌细胞的同时也会伤害分裂较快的健康细胞,各种毒副作用让患者的身体状况每况愈下:乏力、呕吐、脱发、贫血、感染……最终如果耐受不了,就不得不放弃治疗。 例如人体的“造血工厂”骨髓干细胞,是化疗中最容易受损的健康组织之一。 化疗导致的骨髓抑制是癌症治疗过程中最常见的副反应,会造成贫血、血小板减少性出血、感染、脓毒症等,严重时甚至会致命。因为忌惮骨髓抑制,医生不得不让患者停药、减药或延迟给药,这又造成化疗达不到效果。 如果有一种药物,可以让化疗只杀死癌症细胞,而不伤害正常细胞,就可以大大减轻患者的痛苦。 今日,国家药监局(NMPA)官网最新公示,先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药CDK4/6抑制剂曲拉西利(Trilaciclib)正式获批。   根据国家药监局优先审评公示信息所示,适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者中预防性使用曲拉西利(Trilaciclib),以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。 曲拉西利是一种创新性化疗骨髓保护药物,作为高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂,在进行系统性化疗时,它通过保护造血干细胞/祖细胞(HSPCs)而起到保护骨髓的作用。 HSPCs的增殖分化非常依赖于CDK4/6 的活性,当其暴露于合适剂量下的曲拉西利时,会被阻滞在细胞周期中的G1期,从而免于细胞周期毒性化疗药物的损伤。 简单来说,曲拉西利可以在化疗时,保护“造血工厂”细胞进入短暂的“地下休眠”,免受化疗“轰炸”,让化疗开足马力去专门杀死癌细胞。  在小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲II期临床试验,证实了曲拉西利联合化疗可以预防或减轻化疗引起的骨髓抑制。 G1T28-05及G1T28-02研究显示:一线化疗(卡铂联合依托泊苷±阿替利珠单抗)前给予曲拉西利,可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间分别从4天、3天降至0天,严重中性粒细胞减少的发生率分别从49.1%、43.2%减少至1.9%、5.3%。 G1T28-03研究结果显示,拓扑替康给药前使用曲拉西利,可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天,严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。   CDK4/6抑制剂曲拉西利的作用原理   无论正常细胞或肿瘤细胞,其增殖都受到细胞周期的严格调控。细胞分裂周期分为四个阶段:G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2(DNA合成后期)、M期(有丝分裂期)。  进入S期的细胞类似“地上建筑”,目标显著,会成为某些化疗药物的重点打击对象;   停在G1期的细胞可以理解为藏进“地下防空洞”,在化疗中相对安全。    细胞从G1期进入S期的过程,受到一个关键“开关”的控制——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)。    曲拉西利的作用原理 是可以在化疗前,暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”,让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期;而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感,依旧大量进入S期,从而暴露在化疗的“轰炸”下。   化疗到来时,大量肿瘤细胞被杀死,藏进“防空洞”的造血干细胞则存活下来,短暂休眠后再次“苏醒”,可以重新回到“地面”开始工作。   “在健康人群中的研究发现,曲拉西利治疗24小时后,骨髓中S/G2/M期细胞减少45%,提示细胞被阻挡在G1期;32小时后,其他各期细胞数量开始恢复。这表明,曲拉西利的抑制作用是短效、可逆的。”吉林省癌症中心主任程颖教授曾在接受采访时说到。

半夏
确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

我们先来看几组数据: 2020年,世界癌症死亡患者数量995.8万,新发癌症数量1929.3万,这两个数字之间的比值(死亡率与发病率比值,能够反映疾病的临床预后)是0.516; 2020年,中国癌症死亡患者数量300.3万,新发癌症数量456.9万,这两个数字之间的比值是0.657; 2020年,世界肺癌死亡患者数量179.6万,新发患者数量220.7万,这两个数字之间的比值是0.814; 2020年,中国肺癌死亡患者数量71.5万,新发患者数量81.6万,这两个数字之间的比值是0.876。 死亡率与发病率比值,计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值,这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说,我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌这个单项上,我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了! 这是为什么呢? 61%的肺腺癌患者,有“特效药”! 大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌,其中肺腺癌的占比又有约60%~70%,可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。 我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体,罹患的癌症也有一定的差别,有独特的流行病学特征。举例来说,美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%,而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%! 恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的,药物众多,疗效出色。这也不意外,很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂,称作是“上帝送给东方人的礼物”。 别的不说,对于EGFR突变患者们,当年力排众议、坚持将易瑞(吉非替尼)沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授,肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。 从2005年吉非替尼在中国获批至今,EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次,我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题,为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。 EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗?第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择?哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期?除了常见的敏感突变亚型,其它亚型的患者还能够怎样治疗? Q1 检测什么靶点?只在刚确诊的时候测就够了吗? 在EGFR基因的外显子18、19、20、21上,所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变,都要检测。专家指出,最好采用二代测序(NGS)检测。 指南当中将EGFR外显子19缺失(ex19del)和L858R突变单独列了出来,这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%,L858R约占40%,所以也被称为“常见突变”。 除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”,多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中,占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也被写入了指南,有了标准的靶向治疗方案。 即使是其它的突变亚型,对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话,患者最好使用组织进行检测,如果缺乏组织样本,用血液进行检测也是有帮助的。 不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变,在每一个病情进展或者耐药的阶段,重新检测EGFR基因的状态,都是有价值的。一些案例当中,患者首次确诊时EGFR状态为阴性,但在接受一个阶段的化疗之后,EGFR转为阳性,同样可以接受靶向治疗! 一个案例:一位45岁的女性患者,确诊时全身多处溶解性骨病变,确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。 最初经聚合酶链反应(RT-PCR)检测,患者的EGFR突变呈阴性,也就是不存在EGFR突变,因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。 患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解,此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗;但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后,疾病进展。 此时,患者接受了基于血液的二代测序(NGS)液体活检,结果显示了EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。因此,患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗,缓解持续15个月。 Q2 有EGFR敏感突变,用第一/二代药,还是第三代药? 根据目前更新的最新指南,不论是NCCN指南还是CSCO指南,都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。 不论检测到的EGFR突变,是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型,都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂! 可能有患者会觉得,我确诊之后先用第一代药或者第二代药,耐药之后再用第三代药,采用这样的序贯治疗模式,不应该活得最久吗?直接用第三代药,那这第一代和第二代的药物,不就浪费了吗? 这就是我们所说的,奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者,对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热,是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂,也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂,大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中,只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来,只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说,实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月! 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好,但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗,那效果也发挥不出来啊! 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候,这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中,奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期,缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的! 一个小Tips:关于盲试。 由于EGFR突变真的很常见,再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率,所以临床上还真有很多盲试成功的案例。 一名61岁男性,最初检测结果为EGFR突变阴性,一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后,同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。 患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案(9个周期后停用贝伐珠单抗,采用厄洛替尼单药方案治疗),获益时间长达6年!至治疗第7年,患者出现了影像学进展,但是没有症状,也没有出现淋巴结转移,因此还在继续用厄洛替尼,一直治疗到了第9年。非常惊人! 但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测(尤其是二代测序)的准确度越来越高,跟十年前已经完全不能比了;再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多,仅EGFR是阴性,患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案,盲试只是极少情况下的选择。 Q3 有EGFR外显子20插入突变? 一线选择含铂化疗,不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性;二线选择Amivantamab(JNJ-6372)或Mobocertinib(TAK-788)。 挺多患者问,明明有靶向治疗药物,为什么一线治疗还要选择化疗啊?不能直接用“疗效更好的药物”吗? 就目前的临床证据来说,一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果,是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知,临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然,所以目前推荐方案定为此。 同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验,其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验,我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。 Q4 脑转移患者,选择哪种方案? 寡转移的,可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理;全身治疗方案当中,最推荐奥希替尼。 […]

半夏
肺癌患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你答案!

肺癌患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你答案!

二十年前,非小细胞肺癌仅分为腺癌、鳞癌等。随着医学的发展,肺癌基因谱改变了肺癌的分型。 非小细胞肺癌可以在分子水平,包括AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,RET和ROS1等突变进一步定义。 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病!相比化疗时代,提升了晚期NSCLC患者的生存时间,使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月,5年生存率从不到5%提升到14.6%,翻了将近3倍! 指导靶向治疗的基因检测也被赋予了重要意义,基因检测已经成为肺癌患者接受靶向治疗的标准动作! 一、肿瘤基因检测是什么? 我们都知道,癌症是一种具有遗传倾向的疾病,跟基因突变有着千丝万缕的联系,而这些基因在某些程度上,也决定了癌细胞的生长与分裂,并且这种突变也可能会遗传。这时候就可以针对肿瘤的基因图谱进行测试,从而确定到底是发生了哪些突变,而这个过程就叫做基因检测。 肿瘤基因测试范围从简单到复杂。最简单的测试只检测一种基因中的一种类型的突变。比如仅在BRAF位置c.1799处寻找特定T到A置换突变的试验。 相反,最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变,包括替换,重复,插入,缺失,插入,基因拷贝数变异和结构变体,包括倒位和易位。 从而导致了细胞生长和增殖的失控,最终导致了肿瘤的发生。找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估。 二、为什么要做基因检测? 目前一些药物如靶向药物具有特异性针对某种肿瘤基因突变达到精准杀伤的效果,而不同肿瘤患者肿瘤驱动基因突变存在差异,因此通过基因检测,了解患者哪种基因发生突变,适合应用哪种药物,也就达到了“量体裁衣”的效果,做到了“精准医疗”。下面五个方面充分说明了基因检测在临床治疗中的必要性。 1. 指导肿瘤靶向药物的使用 国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》明确指出:抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或靶点检测后方可使用。 靶向药物,顾名思义就是能够精准打击发生特定基因突变的位点,杀死肿瘤细胞的同时,又不会杀伤周围的正常组织细胞。 但靶向药物也会出现耐药现象。 此时可以通过基因检测分析相关基因的突变状态,了解敏感突变和耐药突变,能够帮助医生为患者量身定制最优的靶向用药治疗方案。 2. 预测免疫治疗效果 免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域的明星疗法,在多个复发或难治性的恶性肿瘤中都展现了十分强劲的治疗效果。 据 2019 美国癌症研究协会(AACR)年会报道,第一批使用免疫检查点抑制剂 Nivolumab 的晚期非小细胞肺癌患者,相比传统疗法 5 年生存率提高了近 5 倍! 然而,PD-1 抑制剂价格较为昂贵高昂,针对大部分实体瘤,有效率约为 20%,也就是说,它不是对所有肿瘤都有效。如果盲目使用,万一是无效的,患者也会背上沉重的经济负担。 这时候,就需要事先进行肿瘤基因检测,确定患者是否适用 PD-1 抑制剂,以免造成不必要的损失。 3. 看看肿瘤是否有遗传风险 我们都知道,肿瘤患者的部分突变是会遗传的。 因此,肿瘤患者需要检测一下是否携带遗传易感的基因突变,分析自己的肿瘤是否与遗传相关,从而知道家属是不是也有遗传的风险。如果有,可以让家人尽早采取针对性预防措施。 4. 评估肿瘤患者预后及复发风险 基因状态,也是影响肿瘤预后的重要因素。 例如:HER2 基因扩增的乳腺癌患者,预后比 HER2 基因无扩增者要差。 进行基因检测,可实现对肿瘤治疗效果的动态监测,更准确地估计患者的生存时间及复发风险。 5. 提示临床入组,最大化治疗希望 目前已获批准的靶向药物只占少数,还有更多在研药物处于临床试验阶段。利用基因检测技术,分析患者是否携带有正在进行临床试验的药物的相关基因,提供潜在的用药可能性,能够为肿瘤患者治疗带去最大化的希望。 国内不少患者“盲试”靶向药物,这是非常不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配,患者才能获益,否则不仅无效,还会耽误最佳治疗时间,最后结果还不如化疗。因此,如果诊断为非小细胞肺癌,应该及时进行基因检测,小细胞肺癌由于靶向药物较少,所以基因检测的价值相对较小。 三、哪些人需要做肿瘤基因检测? 1. 肿瘤患者 手术前考虑靶向和免疫新辅助治疗的患者; […]

半夏
最新!中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)

最新!中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)

肺癌在中国的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤中的第1位。同时,由于早期肺癌多无明显症状,临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期,晚期肺癌患者整体5年生存率不高。 为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级临床医师提供专业的循证医学建议,中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家,结合国际指南和中国国情,整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段等方面的新进展,制定了中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版),旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。 第一部分:肺癌的筛查 一、筛查人群的选择 1、推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。 2、肺癌的危险因素 吸烟:吸烟可显著增加肺癌的发病风险。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌(SCLC)的关系相对更为密切,鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长,因此,重度吸烟人群可进一步进行荧光支气管镜筛查。同时开展戒烟宣传教育。 二手烟或环境油烟吸入史:Meta分析显示,二手烟暴露显著增加肺癌发生风险。炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变,是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一。 职业致癌物质暴露史:长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外,二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。 个人肿瘤史:既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变,基因突变可增加肺癌的发病风险。 直系亲属肺癌家族史:一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。 慢性肺部疾病史:慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。 二、筛查技术 1、LDCT 目前全球发布的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。国内外多项研究均显示,与胸部X线比较,LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率,具有较高的灵敏度和特异度。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。 2、其他技术 对于可疑的气道病变,建议采用支气管镜进一步检查。通过外周血循环肿瘤细胞、肿瘤游离DNA、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可以减少假阳性结果。 三、筛查频率 建议肺癌筛查的间隔时间为1年,不推荐间隔时间>2年的筛查模式。年度筛查结果正常的,建议每1~2年继续筛查。 四、筛查结果管理 1、基线筛查结果管理建议 筛查发现气道病变者建议临床干预,行支气管镜检查,如支气管镜检查结果为阴性,建议进入下年度LDCT筛查;如为阳性,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT(HRCT)筛查。 无肺内非钙化性结节检出(阴性结果),或检出的非实性结节平均直径<8 mm,或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径<5 mm,建议进入下年度LDCT筛查。 检出的非实性结节平均直径≥8 mm,或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径≥5 mm,如无法排除恶性结节,建议抗炎治疗或随访后复查HRCT。如结节完全吸收,建议进入下年度LDCT筛查;如结节部分吸收,3个月后复查HRCT;如继续吸收或完全吸收,建议进入下年度LDCT筛查;如无变化或增大,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访后复查HRCT发现结节无吸收,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。对于高度怀疑恶性的结节,建议进行临床诊疗。 2、年度筛查结果管理建议 筛查发现新发气道病变者建议临床干预,行支气管镜检查,如支气管镜结果为阴性,建议进入下年度LDCT筛查;如为阳性,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。 如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化,建议进入下年度LDCT筛查。 如上年度检出结节增大或实性成分增多,建议进行临床诊疗。 检出新发非钙化结节,如结节平均直径<5 mm,建议6个月后复查HRCT,如结节未增大,建议进入下年度筛查;如增大,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均直径≥5 mm,建议抗炎治疗或随访,3个月后复查HRCT,如结节完全吸收,建议进入下年度筛查;如结节部分吸收,6个月后复查HRCT,如继续吸收或完全吸收,建议进入下年度筛查;如无变化或增大,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访3个月后复查胸部HRCT,发现结节无吸收,建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。 肺癌筛查的人群选择见图1 基线筛查出肺结节管理流程见图2 年度筛查肺结节管理流程见图3 第二部分:肺癌的诊断 一、肺癌的临床表现 中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征,包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。 周围型肺癌早期常无呼吸道症状,随着病情的发展,可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征,又称副癌综合征,可出现于肺癌诊断前或诊断后,也可同时出现,常表现为胸部以外的脏器症状,如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。 不同影像学检查方法的优缺点见表2。 二、肺癌的血清学实验室检查 目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。 肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高,但其升高有时可早于临床症状的出现。因此,检测肺癌相关的肿瘤标志物,有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。 1、SCLC NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌,当组织学结果无法确诊时,NSE可以辅助支持SCLC的诊断;溶血会显著影响NSE检测结果,应在60 min内与红细胞分离检测,防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物,且与SCLC分期呈正相关,有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中,其水平与血清肌酐有关,因此,当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时,应首先评估患者的血清肌酐水平。 2、非小细胞肺癌(NSCLC) 在患者的血清中,CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显,且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一,应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度,可以辅助组织学诊断。然而,单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标,可提高鉴别准确率。 第三部分:肺癌的病理学评估 组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。 1、组织标本诊断原则 (1)鳞状细胞癌:鳞状细胞癌是出现角化和(或)细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指(包括角化型、非角化型和基底样鳞癌)和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润,EB病毒常常阳性,需注意与鼻咽癌鉴别。鳞状非典型增生和原位鳞癌为鳞状前体病变。 […]

半夏
肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对这个靶点的靶向药物,代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼,厄洛替尼,以及第三代EGFR-TKI奥希替尼(俗称9291)。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效,毫无疑问,他们为延长中国患者生存,提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年,我国创新药研发发展迅速,三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC,而且临床研究数据显示,这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性,发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月,对照组只有9.9个月,可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究,结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》,说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物,2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会(ELCC)揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI(吉非替尼)一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异,把PFS又延长到20.8个月(对照组11.1个月),疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的,该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登,也说明了这个研究的质量很高,再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长,肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统(CNS)是肺癌最常见的转移部位,而肺癌一旦发生脑转移,则治疗更困难,疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出,当前,评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度:第一个维度是疗效,比如无疾病进展生存的时长,第二个是药物的安全性,而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优,其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”,因此,控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高(CNS控制率),达到95%,而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩(CNS有效率);伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%,阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示,接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移,提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的,因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物,而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的,因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物,有三个选择为什么就是好呢? 对于有些患者,虽然一个三代药物疗效很好,但不良反应可能无法忍受。这时,医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示,伏美替尼治疗组发生严重(≥3级)不良反应的概率为11%,相比其它三代EGFR-TKI,严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如,医生治疗肺癌脑转移,往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度,但这对药物安全性就提出了更高的要求;如果增加了药物剂量,但带来更多的不良反应,而且患者不能耐受,就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况,这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢? 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出,东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构,以及饮食文化都很不同,而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性;因此,针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

半夏
小细胞肺癌的分期、诊断以及治疗方式,三大模块一文理清!

小细胞肺癌的分期、诊断以及治疗方式,三大模块一文理清!

小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的15%左右,不仅细胞小,且形态像燕麦粒,所以又叫燕麦细胞癌。SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤,具有内分泌功能,并且SCLC恶性程度高,而且还增殖快、转移早。所以2/3的患者确诊的时候已经有脑、肝脏、骨、肾上腺等多处转移,就如同“燕麦片撒了一身”。 SCLC应该如何诊断? 2021版中国临床肿瘤学会(CSCO)SCLC诊治指南指出[1]:在肺癌早期筛查方案,高危人群应接受低剂量螺旋CT筛查。肿瘤诊断的Ⅰ级推荐是胸部增强CT,影像分期必须进行头颅增强MRⅠ检查。 获取组织或细胞学的方法包括:纤维支气管镜、超声支气管镜(EBUS)、经皮肺穿刺,淋巴结或浅表肿物活检,浆膜腔积液细胞学。在病理学诊断方面,形态学诊断很重要,为了明确肿瘤是否是SCLC,一定进行免疫组化(IHC)检测。 SCLC应该如何分期? 任何癌症的治疗都需要考虑患者的病情进展情况,有的患者病情轻,有的患者病情重,虽然同为一种癌症,但治疗方案选择却大不相同。 对于SCLC分期,美国国家综合癌症网络(NCCN)工作小组采用AJCC TNM分期系统和退伍军人管理局(VA)SCLC方案两者相结合的方法[2]。SCLC在联合使用VA分期(局限期与广泛期)之前,采用的是与其他癌种相同的TNM系统。 TNM分期系统代表Tumor(肿瘤),Node(淋巴结),Metastasis(转移):T描述了肿瘤的大小;N描述淋巴结中是否存在癌细胞;M描述了癌症是否已经扩散到身体的不同部位。 中国临床中对于SCLC的分期也大致相同,主要分为局限期和广泛期。局限期SCLC指病变局限于一侧胸腔,纵隔,前斜角肌及锁骨上淋巴结,但不能有明显的上腔静脉压迫,声带麻痹,胸腔积液,即可包含在单个可耐受的放射野内;广泛期SCLC指超过局限期的病变,包括恶性胸腔积液及心包积液,血行转移[1]。 SCLC应该如何治疗? 尽管SCLC对化、放疗高度敏感,但大部分患者最终要转移扩散。几乎所有的SCLC患者诊断时有全身扩散的趋向,因此联合化疗加胸部放疗是该病的主要治疗手段,手术切除只在极少数局限期患者中实施。 局限期SCLC中T1-2,N0患者包括可手术患者和不适宜手术的患者。接受手术的患者,若术后病理提示N0,应行辅助化疗,N1患者还需要考虑纵隔淋巴结放疗,N2患者接受辅助化疗+纵隔放疗,不适宜手术患者选放疗和化疗等治疗手段;分期晚于T-2,N0患者,若PS评分0-2分,可考虑化疗同步或序贯放疗;若PS评分较差(非SCLC所致),则不适合放疗或化疗方案,应采用最佳支持治疗。 该类肿瘤的预后极差,全身化疗能延长生存期,改善症状,但由于耐药问题通常的缓解期不足1年,因此,综合治疗是达到根治的关键。依托泊苷联合铂类药物作为广泛期SCLC一线标准治疗方案已有30余年[3]。近些年免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的发展改善了SCLC患者的生存。 因此在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中,无局部症状且无脑转移的患者,根据PS评分进行治疗:PS评分0-2和肿瘤所致PS评分较差,一线可给予化疗+免疫治疗(如度伐利尤单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗);若非肿瘤所致的PS评分差,推荐最佳支持治疗,若患者存在局部症状,给予放疗和全身化疗。伴有脑转移的患者,若无症状,先接受全身治疗,后给予全脑放疗;存在症状的脑转移患者,优先考虑全脑放疗,症状稳定后行全身治疗。 一线治疗的推荐基于两项研究,分别为IMpower133研究和CASPIAN研究。IMpower133研究[2]是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究,纳入403例初治的广泛期SCLC患者,一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂(EP)方案诱导,然后序贯阿替利珠单抗维持治疗;另外一组EP+安慰剂治疗,序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)。最终研究结果显示,阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月(P=0.007);中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。 CASPIAN研究疗效结果显示,数据截止到2021年3月27日,中位随访时间为39.4个月,成熟度为86%。与EP组相比,度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善:HR 为0.71(95%CⅠ 0.60-0.86;p=0.0003),度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月;2年OS率为22.9% vs 13.9%;3年OS率为17.6% vs 5.8%,显示出免疫治疗的“长拖尾效应”,与EP组相比,长期OS获益优势明显[3]。 不仅如此,CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者,结果表明,中国队列与全球数据有一致的获益趋势,中位OS长达14.4个月,成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[4]。 二线治疗中,若复发时间≤6个月,可考虑采用拓扑替康或参加临床试验;复发时间大于6个月,可选用原方案。三线及以上治疗中,如果PS评分0-2的患者,可考虑使用安罗替尼。 对于复合型SCLC患者,无论局限期或广泛期患者,治疗方案参照纯SCLC。若含有腺癌成分,可考虑行基因检测;伴有驱动基因突变者可考虑靶向治疗。 转化性SCLC的治疗和原发性SCLC有很大不同。在转化性SCLC整体治疗策略方面,可根据疾病进展情况分层治疗:系统快速进展的患者采取标准SCLC化疗方案;局部缓慢进展的患者,采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗;系统缓慢进展的患者,在化疗的基础上,参考原来的治疗方案。 专家点评   修水县人民医院匡树根教授:跟随指南、规范治疗,为SCLC患者创造更大获益 匡树根教授指出,SCLC制定治疗决策前应准确分期,需要行全身系统检查。SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分期法,主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统,因为其能更精确地评估预后和指导治疗。我认为SCLC分期应该采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。手术价值上来看,Ⅰ-ⅠA期的SCLC可能从手术中获益,而ⅠB-ⅡA期SCLC,手术的作用存在争议。   SCLC患者诊断时大多已经是广泛期,手术机会相当渺茫,因此,全身治疗的地位无可替代。我在临床诊疗当中多是遵循指南规范为SCLC患者制定治疗方案,国内外指南对ES-SCLC一线治疗推荐方案中包括化疗联合免疫治疗,免疫治疗可选的药物为度伐利尤单抗和阿替利珠单抗,两者均为PD-L1抑制剂。2020年2月13日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC;2021年7月14日,度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的新适应症在国内获批。基于我国庞大的人口基数,无疑这将会使得众多治疗陷于困境的ES-SCLC患者获益。   平舆县人民医院代国华教授:精准选择SCLC获益人群,免疫+化疗前景可期 代国华教授指出,免疫联合化疗虽然带给了SCLC患者一定的获益,但在精准筛选获益人群方面仍还有许多路要走。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)可能预测免疫检查点抑制剂疗效,利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时,利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA(ctDNA)进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物[5-6]。   循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是指在循环血液中有存在的具有肿瘤特征的细胞。CTCs作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”,可实时、动态地、无创性地对SCLC 患者病情进行监测。CTCs在SCLC人群中检出率为67%-86%,检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期,以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存,同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段[7]。   在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布的CASPIAN最新研究数据显示,度伐利尤单抗联合化疗组2年OS率达到22.9%,这也就意味着近1/4的ES-SCLC患者能够实现2年以上的生存。而3年OS率也达到17.6%,对照化疗提升高达3倍。在我的临床工作当中也得到了良好的体现,一部分SCLC患者接受以度伐利尤单抗为代表的PD-L1抑制剂治疗后,取得了令人振奋的效果。我也希望度伐利尤单抗SCLC适应症能够早日纳入医保,在基层医院也能够广泛应用,造福更多SCLC患者。   参考文献: [1]CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021版. […]

半夏
最全“肺癌脑转移”全面解读,延长生存期的要点

最全“肺癌脑转移”全面解读,延长生存期的要点

一、什么是肺癌脑转移? 肺癌脑转移是临床常见而严重的病情,也是肺癌治疗失败的常见原因之一。非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移,小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移,其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见,鳞癌次之。 肺内血管丰富,易于癌细胞四处逃窜。 肺癌转移与其他恶性肿瘤转移最大的区别在于:其他肿瘤往往先发生肺转移,然后才发生脑转移,也就是说其他脏器的肿瘤转移路径一般先到达肺,然后才能去大脑。但大部分肿瘤细胞基本上很难到达脑。因为肺毛细血管床承担第一次阻滞及滤过的功能,癌细胞在这里就被肺毛细血管过滤下来了。但是肺血管与椎静脉间存在吻合支,脱落的肺癌细胞可不经肺部毛细血管的滤过而直接入脑。所以肺癌脑转移的血行转移过程比较直接。 二、肺癌脑转移的症状有哪些? 肺癌脑转移后的症状表现多样化,临床上也常常因症状不明显而误诊,肺癌患者在治疗期间如果出现以下的情况,应及时告知医生,制定相应的处理方法。 (1) 头痛:脑转移的头痛主要因颅内压增高或者脑水肿所致,有如下特征:①清晨或静息状态时加重;②伴随恶心、呕吐;③因咳嗽或紧张而加剧;④伴随意识障碍或昏睡。 (2) 呕吐:由于颅内压力的增高,致使延髓呼吸中枢受到刺激,从而出现呕吐,呕吐多在头痛剧烈时出现,呈喷射状。 (3) 视力障碍:颅内压增高时会使眼球静脉血回流不畅,导致淤血水肿,损伤眼底视网膜上的视觉细胞,致视力下降。 (4) 精神异常:位于大脑前部额叶的脑瘤可破坏额叶的精神活动,引起兴奋、躁动、忧郁、压抑、遗忘、虚构等精神异常表现。 (5) 单侧肢体感觉异常或无力:位于脑半球中部的顶叶,专管感觉,该部位肿瘤常会导致单侧肢体痛、温、震动、形体辨别觉减退或消失。 (6) 幻嗅:颞叶部肿瘤可在其刺激下出现幻嗅,即可闻到一种并不存在的气味,如烧焦饭或焦橡胶等气味。 (7) 偏瘫或踉跄步态:小脑部病变更具特异性,即患者常在头痛、呕吐、视物障碍之后,出现偏瘫或踉跄的醉酒步态。 (8) 耳鸣、耳聋:此种多在打电话时发觉,即一耳能听到,另一耳则听不到,该表现多是听神经瘤的先兆。 三、做哪些检查可以确诊? ⑴ MRI(头颅磁共振成像) 增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感,在肺癌脑转移的诊断、疗效评价及随访中均具有重要作用,应作为首选的影像学检查方法。 ⑵CT(头颅计算机断层扫描) 有头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查。 ⑶PET- CT(正电子发射计算机断层扫描) PET- C T能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异,有助于肿瘤的定性诊断,同时可寻找原发肿瘤。(但有时PET-CT对脑转移瘤,尤其是小的脑转移灶不敏感,需结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。) ⑷腰椎穿刺及脑脊液检查 脑转移尤其是软脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高,通过腰椎穿刺可行脑脊液压力检测可确诊。 ⑸血清肿瘤标志物的筛查 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)等,肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。 ⑹分子病理检测 对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时进行基因检测,如表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合的检测。脑脊液标本经细胞学病理诊断后,如查见癌细胞,可用脑脊液标本中癌细胞和/或无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。 四、肺癌脑转后真的没有办法了吗? 肺癌脑转移在患者的认知里是非常危急的病症,很多患者及家属面对这个情况往往束手无策。近几年,随着医生“抗癌工具箱”里面的方法越来越多,脑转移的治疗手段也越来越完备。尤其是对非小细胞肺癌的研究进展,治疗手段日益多样化。手术和放疗可以处理局部的病灶,化疗和放疗可以杀灭全身各处的癌细胞,免疫药物可以激活自身免疫系统,追杀癌细胞。多种手段轮番上阵,有望将肺癌脑转移打趴下。 《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017 年版)》针对不同类型的肺癌患者给出了具体的临床诊疗路径。 非小细胞肺癌患者 目前非小细胞肺癌发生脑转移的后续治疗方式较多,根据患者不同的症状表现,临床上往往采用单个治疗或联合治疗的方式。 1. 局部治疗 手术 对于颅外病灶控制良好、体能状态好的单发肺癌脑转移患者,推荐外科手术切除脑转移灶或针对脑转移灶进行立体定向放射治疗。 手术切除转移瘤可以迅速缓解转移灶占位效应,并且获得肿瘤组织,明确病理诊断,但需根据颅内肿瘤位置、数目及大小等谨慎决定是否手术。 立体定向放疗(SRS)、全脑放疗(WBRT) 驱动基因阳性非小细胞肺癌患者(NSCLC)无其他部位转移, 仅有1~4个脑实质转移时,优先推荐脑部立体定向放疗治疗。 对于较大的病灶,经评估符合适应症后,也可考虑手术切除。 脑转移灶数目在5~10个,推荐脑部立体定位放疗或全脑放疗。 […]

半夏
EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
非小细胞肺癌的生存数据和一些简单知识

非小细胞肺癌的生存数据和一些简单知识

原发性肺癌通常分为两大类:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌包括很多种,常见的鳞癌、腺癌和大细胞癌都属于非小细胞肺癌,目前非小细胞肺癌的生存率高于小细胞肺癌。 以下资料来自美国的SEER数据库,2011年至2017年纳入的非小细胞肺癌患者,计算5年生存率。 注意,SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期,而是SEER分期,分为了Localized,Regional和Distant,基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚,通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据截图如下: 结果显示: 早期非小细胞肺癌的5年生存率为64%。 中期非小细胞肺癌的5年生存率为37%。 晚期非小细胞肺癌的5年生存率为8%。 所有非小细胞肺癌整体的5年生存率为26%,意味着只有1/4的患者确诊非小细胞肺癌后能活过5年,加上发病率高,是严重威胁人类生命健康的疾病。尽管如此,也要积极治疗,争取治愈机会。 最后,提一些小知识和建议: 1. 原发性肺癌和吸烟的相关性最为明显,重度吸烟者的肺癌发生率可以增加至普通人的20~30倍,所以戒烟最为重要,为了保护身体健康,强烈建议每位吸烟患者戒烟或者尽量减少吸烟。戒烟很艰难、需要很大的决心,但是会显著获益。 2. 非小细胞肺癌的初筛方式通常是胸部CT,当发现肺内肿物后,后续经常通过支气管镜检查或肺穿刺活检明确诊断。 3. 对于容易罹患肺癌的高风险的人群,在50~55岁及以上的人群每年建议一次胸部低剂量螺旋CT检查。 4. 成年人大约有40%以上的人会合并肺内结节,但是其中绝大多数为良性,主要和结节的形态和直径相关,通常直径越大,恶性的风险越高。 5. 胸部低剂量螺旋CT发现的结节通常可以分为实性结节、部分实性结节、非实性结节。通常非实性结节的风险最低。 6. 建议当发现可疑肺结节时,寻找专业团队进行评估,需要具有肺结节管理专长的多学科团队,包括放射科(胸部专业)、呼吸内科和胸外科。 7. 可以采用肺结节风险计算器来协助确定概率。(注明,我曾在写过的肺结节文章《肺结节的诊治处理规范及评估肺结节风险的网站》里提过该计算器网址,需要的可以查看。)

半夏
肺癌免疫治疗注意事项大全,超实用!推荐收藏!

肺癌免疫治疗注意事项大全,超实用!推荐收藏!

化疗已经不再是肺癌患者的唯一选择,如果没有靶向基因突变、或者患者已经对化疗、靶向治疗产生耐药,肿瘤不再能被控制,那么免疫治疗就成为了新的希望。 我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南(2022.3)和CSCO指南(2022)中关于免疫药物的治疗推荐,以及相应FDA、NMPA药品说明书,将免疫药物治疗及注意事项进行了整理,以便大伙查找。 全文概要 进口 PD-1:帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药) CTLA-4:伊匹单抗(与O药联用) PD-L1:阿替利珠单抗(T药)、度伐利尤单抗(I药) 国产 PD-1:卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗 PD-L1:舒格利单抗 在免疫治疗前需要完善腺体功能检测如皮质醇、促肾上腺皮质激素、血清生长激素、生殖激素常规、甲状腺功能、胰岛素、HA1c等;监测其他脏器功能如心脏、肺、皮肤等;另外还需要检查乙肝、结核等。 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达,Keytruda/K药) 适应症: NSCLC: 1)单药用于一线治疗PD-L1阳性的、EGFR/ALK阴性的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌; 2)联合培美曲塞和铂类化疗药物,用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌; 3)联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇,用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌; 4)用于铂类化疗进展后的PD-L1阳性NSCLC。 SCLC:2021年3月2日,K药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。 临床试验: NSCLC: 1)KEYNOTE-042研究:PD-L1≧1%,K药 vs 化疗,OS延长; 2)KEYNOTE-189研究(非鳞):III期,K药+化疗 vs 化疗,ORR为48.3%vs19.9%,OS为22.0vs10.6个月; 3)KEYNOTE-407研究(鳞):III期,K药+化疗 vs 化疗,ORR为62.6%vs38.4%,OS为17.1vs11.6个月; 4)KEYNOTE-010研究:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,OS为11.8 vs8.4个月。 非头对头研究,孰优孰劣未知 药品规格:100mg/4ml。 用法用量: 1) a. 200mg q3w或400mg q6w; b.国内说明书为:2mg/kg q3w,静脉输注30分钟以上,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。输液时间大于30分钟。 2)剂量调整:根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于4级或3级复发性不良反应,帕博利珠单抗应永久停药。 3)特殊人群:肾损无需调整剂量,轻度肝损无需调整剂量。 *如果在给予最后一剂K药后12周内治疗相关毒性未恢复到0-1级,或在12周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10mg泼尼松或等效药物,则应永久停药。 不良反应:疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。 药品储存:2-8℃冷藏,避光、避免冷冻、避免振荡。如果配制后的溶液不能立即使用, 2~8ºC避光可保存24小时,室温下(25℃或以下)最长保存8小时。     纳武利尤单抗 纳武利尤单抗(Nivolumab,欧狄沃,OPDIVO/O药) 适应症: NSCLC: […]

半夏
案例分享|肺癌伴脑转接受贝伐单抗后延长患者生存,至今仍在随访!

案例分享|肺癌伴脑转接受贝伐单抗后延长患者生存,至今仍在随访!

非小细胞肺癌患者的脑转移预后很差。在没有有效干预的情况下,患者平均存活率仅为 6 个月。在这里,我们介绍了一名 59 岁男性,患有非小细胞肺癌和多发性脑转移瘤并接受放射治疗,随后患者通过贝伐单抗维持延长生存期。 案例分享 一位 59 岁的男性,于 2020 年 12 月 30 日出现咯血,无发热、气短、近期体重减轻或虚弱病史。胸部计算机断层扫描(CT)检查结果提示左肺下叶恶性肿瘤,活检后进一步证实。随后对患者的表皮生长因子受体 (EGFR) 状态进行了调查,结果为阴性。过去没有任何慢性病史,但家族史对其有重要意义。其叔叔、因皮肤鳞状细胞癌去世的祖父和因结肠癌去世的弟弟均患有肺癌。 诊断后,手术切除了癌变部分。手术后,患者又接受了 6 个周期的紫杉烷和铂类化疗,他在手术后的 4 个月内表现良好。但之后患者开始出现头晕、晕厥发作和四肢震颤,每天最多发作五次。腹部CT扫描显示肾上腺转移。做头颅CT,发现左额叶前部和枕叶有转移灶(图1)。 患者开始对脑转移瘤接受放射治疗,然后每月接受以贝伐单抗为基础的维持化疗。患者的临床状态明显好转,头晕、晕厥等脑转移症状完全消失。此外,对头部进行了重复 CT 扫描,结果显示与介入前状态相比,血管源性水肿减少(图 2)。 即使采用新兴的全身疗法,晚期肺癌患者的脑转移扩散通常也会带来不良的预后和高复发率。由于缺乏相关的分子生物学知识,治疗脑转移病例至今仍是一项巨大的挑战。然而,人们正在努力研究使肿瘤易发生脑转移的遗传因素和环境因素。 缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 是一种主要的转录因子,在各种基因的缺氧表达中起核心作用。血管内皮生长因子是一种已知的 HIF1α 靶基因,已被证明可通过不依赖 HIF-1α 的途径被缺氧诱导。血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 是受体酪氨酸激酶的 151 kDa 成员 (RTK) 家庭。该受体在内皮细胞表面表达并控制血管生成,从现有脉管系统形成新血管,以及血管发生,即组织中新血管的从头形成。因此,VEGFR2 在人类发育和癌症进展中起着关键作用,是一种有价值的药物靶点。实际上,抑制 VEGFR2 和血管生成的疗法将适用于更多需要氧气才能生长的实体瘤。 脑转移的症状非常非特异性,从轻微的头晕和震颤到晕厥发作。不幸的是,到目前为止,我们还没有任何明确的治疗方法和姑息治疗来缓解患者的临床症状以及延长生存能力。在这则病例中,贝伐单抗维持治疗的患者的临床症状和放射学检查均得到改善,丰富了贝伐单抗这类抗血管生成药用于NSCLC脑转移患者的临床证据。 参考资料: https://www.jnma.com.np/jnma/index.php/jnma/article/view/7400/4214

半夏
肺癌转移了,可以根据转移灶所在位置选药吗?

肺癌转移了,可以根据转移灶所在位置选药吗?

病友 肺癌肝转移(原发灶活检基因EGFR 20ins),联合卡博替尼肺部病灶控制很好,但是肝转移灶进展,可以换成联合仑伐替尼吗? 最近碰见一个老生常谈的问题,为啥老生常谈的还要再谈呢?因为不断有新患者上网求助,总不能要求刚刚接触肺癌治疗的朋友就直接具有极高的知识储备量,能够理清病因、病理、基因还有药理。所以,这次面对这个问题,今天来完整梳理一下:转移灶可以根据病灶所在位置选药吗?对此,我要说三句话:大部分不合规矩;少部分有点合理;每种情况要具体分析。 1 根据转移灶的位置选药,可能大部分不合规矩,为什么呢? 转移灶的病理性质源于原发灶,就如这位提出问题的朋友,肺癌肝转移,原发灶是肺癌,肝转移灶不是肝癌(习惯上说的“肝癌”是肝原发癌),而仑伐替尼批准适应症有肝原发癌,(暂时)没有批准用于肺癌,所以,如果肺癌无论是否转移到肝,用仑伐替尼都不合规矩。言及此处,熟悉笔者的朋友都知道我会说“但是”,因为我本来是个“不守规矩”的人,但是,我的“规(药)矩(理)”和上文说的“批准适应症”的规矩不一样,接下来,我们说一说从药物作用原理上,为什么根据转移灶位置选靶向药不合“规(药)矩(理)”。靶向药,顾名思义,针对细胞某个调控细胞生长发育的基因产物具有针对性的药物。根据转移灶位置的原发癌适应症选择靶向药,首先就违背了靶向药的选择基本原理——根据变异的驱动基因选择靶向药。抛开这位朋友的极端特殊情况(EGFR 20ins),如果有针对性靶向药可选,是基因变异重要,还是病灶位置重要呢?大家在病友群交流的时候或多或少会看到“脑转移的靶向药”这类字眼,这个不合理性我会在以后的文章详细介绍,当前我们要说这是基于某基因变异前提下、用药针对此基因产物范围内的局部可能存在适用性(例如EGFR敏感型突变,脑转移会有人推荐一款未上市的药物AZD3759),而没有这两个先决条件(下图),根据转移灶位置选择对于位置的原发癌获批的靶向药,绝大多数绝不合理。 2 遇上某些情况,又会出现少部分有点合理,这怎么理解呢? 其实,我们看到这位朋友之前选择的卡博替尼(国内还未上市,卡博替尼是中文暂译名,外文通用名Cabozantinib,编号XL184,大家习惯称184)也不合规矩,但是合理。目前EGFR 20ins的专用靶向药继发耐药之后没有完善的耐药机理研究结论,不可能根据高频继发耐药基因选择“押宝”某个针对性的靶向药,所以,此刻无论是原有药物不变或减量的基础上,选择联合专用小分子抗血管靶向药安罗替尼、阿帕替尼,还是选择多靶点含抗血管作用的靶向药卡博替尼、仑伐替尼,都是有肿瘤耐药机制和药物机理方面的合理性的。因此,抛开所谓的刻板的规矩,在和自己的主管医生达成默契的前提下,适时选择自用合理不合规的超范围用药,就从求生角度来说,绝不应该被过度限制。如果真心帮助这类朋友,要做的是提醒相关药物的禁忌、风险还有可能出现副作用,以及不要在主管医生完全不知情的情况下冒险用药。 3 落实到个体情况,合理与不合理,怎么具体分析呢? (1)靶向药选药第一原则,靶点 前文已经说过,这里不再赘述,只提醒大家,注意驱动基因的变异类型,不是所有驱动基因的变异类型都是可选靶向药的。 (2)分析耐药基因与异质性问题 就本文开头这位朋友的问题来说,耐药基因我们无从得知的情况下,只能说选择了卡博替尼是合理的,但是肺部病灶与肝转移灶产生了对同一个药物不同的疗效反应,即肿瘤异质性明显,龙生九子各不相同的情况出现了——这点和之前说的根据原发灶性质选药不同,不要感觉互相矛盾,继承驱动基因是普遍现象,出现转移灶的异质性是个别现象——因此,积极选择调整方案,或许是出路,但是这个“卡博替尼换成仑伐替尼”的选择并不合理,原因在两个药物的靶点上。(下图) (3)比对基因位点 两个药物作为同等级别的强效小分子抗血管药,对调的意义不大,我们重点看其他靶点。卡博替尼拥有EGFR突变继发耐药后的常见靶点MET,是MET的II型抑制剂,而仑伐替尼只有肺癌的罕见靶点RET融合,FGFR和KIT能否作为肺癌的驱动基因尚有争议。因此,我们可以说这位朋友更换仑伐替尼不合规矩,可惜我们不在乎,换了之后有效率绝不为零,也没有争议。但是这个更换从药物机理上推算有效率并不高也是事实,甚至肺部病灶如果是因为MET靶点获益也可能因为换药失去,这个才是“选择不合理”的根源所在。 4 分享一些实用信息 以上是理论分析、推演的内容,如果对于一些朋友理解有些困难,下面总结几条相对实用的经验,大家在遇上类似情况的时候,可能在与医生讨论的时候派上用场,但是如果与医嘱意见不一致,切记不要轻易脱离医生的监护之下尝试。 如认同以下内容,确实想要尝试,又无法和主管医生达成一致,可以争取专家会诊,获得评判。 01 预防脑转移,可以在原发灶基因位点匹配的前提之下,适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物,也是一些“不标准”、“易误导”说法中的所谓的“脑转移专用药”。 02 治疗脑膜转移,同上,在原发灶基因位点匹配的前提之下,适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物,也可以在某些药物的安全范围内考虑加量,当然,有脑脊液基因检测针对性选药更好。 03 治疗较小的脑实质转移灶(<1cm),在排除禁忌之后可以尝试添加贝伐珠单抗,但是不适合选择小分子抗血管靶向药。 04 其他位置进展较快且基因状况不明或基因检测结果没有查到耐药原因,可以尝试排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向药。 05 治疗中的骨转移进展,绝不是添加了双膦酸盐或者地舒单抗就可以万事大吉了,还是需要调整抗肿瘤药物或射线的杀伤。 06 伴有胸腔积液的胸膜转移进展,可能因为血供问题造成口服、静脉药物难以在肿瘤环境里到达有效浓度,局部灌注药物是不错的选择。 希望大家在调整治疗方案的时候,在掌握更多基因与药物知识的情况下,都能积极与医生多沟通,选择合理的方案,不要模仿极端个例。

半夏
全面总结!25种肺癌靶向药用法及副作用处理

全面总结!25种肺癌靶向药用法及副作用处理

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,可分为非小细胞肺癌NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。随着近十几年肿瘤驱动基因的发现,靶向治疗药物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC的治疗效果,显著延长了患者的生存期。 目前,比较明确的针对NSCLC的治疗靶点包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、间质-上皮细胞转化因子(MET)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)等,另外还有抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂等。 本文小编对肺癌靶向药物的用法做了全面总结,一起来看看吧! 一、EGFR 二、ALK 三、ROS1 四、RET 五、BRAF V600E 六、MET 七、NTRK 八、HER2 九、抗血管生成药物 肺癌靶向药联合用药需警惕以下药物: CYP3A4 强抑制剂:伊曲康唑,酮康唑,伏立康唑,阿扎那韦,利托那韦,克拉霉素,葡萄柚等。 CYP3A4 诱导剂:利福平,利福喷丁,苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。 CYP3A4 底物:苯二氮卓类,钙离子通道阻断剂,那格列奈,麦角碱衍生物,激素避孕药等。 P-gp 抑制剂:利托那韦,奈非那韦,环孢素 A,酮康唑,伊曲康唑,红霉素,维拉帕米,奎尼丁,他克莫司,胺碘酮等。 P-gp 诱导剂:利福平,苯妥英,苯巴比妥,贯叶连翘等。 CYP2D6 底物:心律失常药物,抗抑郁药,安定类药物等。 CYP2C8 底物:瑞格列奈等。 同时,在使用靶向药期间所产生的腹泻、腹胀、皮疹等不良反应也成为了患者的生活困扰之一。   常见的靶向药的副作用 一 皮疹 皮疹是靶向药常见的不良反应之一,一般发生于服用靶向药后的两周内,但多数患者症状较轻,多表现为痤疮样皮疹、皮肤脱屑、皮肤干燥瘙痒等。 轻度皮疹:局限于头面和上躯干部,几乎无主观症状,对日常生活无影响,无继发感染。 中度皮疹:范围比较广泛,主观症状轻,对日常生活有轻微的影响,无继发感染的征象。 重度皮疹:范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响较大,有继发感染的可能。 二 腹泻   腹泻一般发生在服用靶向药的2-3周内,和皮疹一样,腹泻也属于靶向药常见的不良反应。 1级腹泻:每日大便次数增加低于4次 2级腹泻:每日大便次数增加4-6次 3级腹泻:每日大便次数增加7次以上,失禁,需住院治疗,日常活动受限。 三 腹痛 很多患者在使用靶向药的时候都会出现腹部疼痛的症状。   处理策略   出现腹部胀痛不适时,可以服用一些香砂养胃丸或者珍珠养胃丸(广州白云山产)。 出现腹部隐痛并伴有打嗝时,可以在饭后服用一些保和丸来缓解症状。 出现腹部强力持久腹痛时,可能是由于肠道菌群紊乱,可以服用一些益生菌,如培菲康等。如果症状没有缓解,则应该及时就医。 四 […]

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