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目前认为携带HER2改变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制发生，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过表达（2%-30%），预后和预测结果不同。   到目前为止，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变NSCLC患者中显示出较小获益，客观缓解率（ORR）范围为0%-19%。未发现曲妥珠单抗化疗优于单独化疗[中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月和7个月]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断的疗效有限（ORR范围为13%-21%）。 相比之下，新型选择性更高的HER2 TKI（如Poziotinib和吡咯替尼）在HER2突变预治疗的NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自在HER2突变NSCLC患者中评价抗体偶联药物（ADC）ado-trastuzumabe-emtansine（TDM-1）和trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的II期研究，缓解率分别为50%和62%，这些药物为HER2改变NSCLC的治疗带来了希望。 此外，HER2突变NSCLC的治疗模式已经发生了从单药治疗向具有不同作用机制的药物联合治疗的转变，例如ADC与不可逆TKI或免疫检查点抑制剂，将改变HER2驱动的NSCLC的治疗前景。本文对HER2突变NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和更新的综述。 非选择性HER2 TKI 1.阿法替尼：DeGrève等人首次在一项在既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者中开展的II期研究中评价了阿法替尼的疗效和安全性。疾病进展后，患者可继续接受阿法替尼50mg加紫杉醇（每周80mg/m2，每3/4周为1周期）治疗。在7例HER2突变患者中，阿法替尼单药治疗时分别有1例和5例患者达到未证实的部分缓解（PR）和疾病控制，而另1例患者在接受联合治疗后41.9周达到证实的PR。 在一项同情用药项目中，28例既往接受过大量治疗的HER2突变NSCLC患者接受阿法替尼30-50mg每日一次治疗，中位至治疗失败时间（TTF）为2.9个月。4例存在A775_G77GinsYVMA插入突变的患者继续接受长于1年的阿法替尼治疗，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率（DCR）为100%。 这些结果表明，阿法替尼可能对这种特殊突变亚型患者有效。在一项回顾性研究中报告了相似的结果；相反，在另一项观察性研究中，携带G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼治疗中获益最大。 在EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中的65例接受了抗HER2药物治疗。阿法替尼在11名患者中具有中度活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。NICHE II期试验纳入了13例接受阿法替尼40mg每日治疗的HER2突变难治性NSCLC患者，ORR和DCR分别为7.7%和53.8%；中位PFS和中位总生存期（OS）分别达到15.9周（95%CI，6-35.4）和56.0周[95%CI，16.3-未达到（NR）]。 2.达可替尼：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期试验预先指定的队列中，包括既往接受过HER2突变治疗且每日接受达可替尼30-45mg的患者，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月（95%CI，2-4）和9个月（95%CI，7-21）。所有应答者均有P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入患者中未观察到应答。 3.来那替尼：Nagano等人报告了阿法替尼和来那替尼对A775_G776insYVMA插入具有较高水平细胞死亡的患者来源的肿瘤类器官的体外活性。相反，L775P和L775S突变与这些药物的耐药性相关。 SUMMIT II期篮子试验包括26例携带HER2突变的难治性NSCLC病例，每日接受240mg来那替尼治疗。仅在1例患者（ORR 3.8%）中观察到PR，该患者存在激酶结构域错义突变（L755S）。尽管缓解率较低，但中位PFS为5.5个月，6例患者继续治疗长于1年。 选择性HER2 TKI 4.Poziotinib：Poziotinib是一种共价、不可逆和强效的EGFR/HER2抑制剂。一项首次人体I期试验在75例晚期、基因组未选择的实体瘤（包括NSCLC）患者中评估了连续和间歇性Poziotinib的安全性和最大耐受剂量（MTD）。47治疗耐受性良好，推荐的II期剂量为每日16mg。连续给药队列51例患者中的8例和间歇给药队列20例患者中的4例达到PR。 在12例既往接受过大量治疗的EGFR或HER2外显子20突变NSCLC患者中进行的一项Poziotinib单中心II期试验的早期结果表明，ORR为42%（16mg每日剂量），缓解持续时间超过1年，HER2突变组的中位PFS时间达到5.6个月。 ZENITH20是目前正在进行的Poziotinib确证性多中心和多队列II期试验，包括初治患者。2020年世界肺癌大会（WCLC）上展示了包括90例HER2突变预治疗NSCLC患者的队列结果：ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2），中位缓解持续时间（DoR）为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。在既往接受过大量治疗（3线既往治疗）的患者中观察到更大的缓解（38.7%）。基线时中枢神经系统（CNS）受累的14例患者中有4例达到客观缓解（28.6%），而其余患者保持稳定，因此CNS特异性DCR为100%。 5.吡咯替尼：吡咯替尼是EGFR、HER2和HER4的小分子共价、泛HER抑制剂。在一项单中心II期研究中，15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者每日接受吡咯替尼400mg治疗，结果良好，8/15例患者达到PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月（95%CI，1.6-11.2个月）。包含60例HER2突变难治性NSCLC患者的后续多中心II期试验的更新数据显示ORR为30%，中位DoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1个月），中位PFS和OS分别为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）和14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。 在预先指定的亚组分析中，44例携带12bp外显子20插入的患者（27.3%）和5例携带9bp外显子20插入的患者（60%）获得更高的ORR，而G776和L755P突变患者的ORR分别为16.7%和25%。既往接受过至少2线化疗的患者的缓解率也较高（ORR 44% vs 20%），但CNS受累方面未观察到差异（25% vs 31.3%）。 6.Tarloxotinib：一项II期试验目前正在招募携带EGFR外显子20插入或HER2突变的化疗预治疗NSCLC患者，以及任何实体瘤和NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的患者。Tarloxotinib以每周150mg/m2的剂量静脉给药。HER2突变队列（n=11）的初步数据显示，9例可评估患者中，有2例PR（ORR 22%）和4例疾病稳定（DCR 67%）。 7.Mobocertinib：Mobocertinib（TAK-788/AP3278）是新一代TKI，通过EGFR活性位点中Cys797残基的共价修饰与EGFR不可逆结合。在34例EGFR/HER2外显子20插入的难治性NSCLC患者中进行的I/II期首次人体多中心研究的早期结果报告，14例可评估患者中的3例出现客观缓解，所有患者均携带EGFR外显子20插入。推荐剂量为每日160mg，毒性与其他TKI一致。II期试验仍在招募患者，以评价TAK-788在携带EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效（NCT02716116）。 虽然HER2突变亚型的疗效数据仍有待等待，但最近已发表了EGFR突变扩展队列的更新结果，在28例患者中的12例（ORR 43%）中观察到经证实的PR，DCR为86%，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.4-15.6）。 抗HER2 ADC   8.T-DM1：T-DM1通过受体介导的内吞作用渗入HER2阳性肿瘤细胞，溶酶体中抗体部分蛋白水解降解后释放DM1。一项小型II期试验报告T-DM1单药治疗15例复发性HER2改变NSCLC患者的疗效有限，总体ORR为6.7%，中位PFS和OS时间分别为2个月（95%CI，1.4-4）和10.9个月（95%CI，4.4-12）。HER2扩增/过表达亚组未获得缓解，HER2突变队列7例患者中仅1例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效有限，本研究提前终止。 Li等人进行的一项II期篮式试验的分析强调了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，以3.6 mg/kg的剂量静脉给药。18例患者中的8例达到PR，中位DoR为4个月（范围：2-9），中位PFS为5个月（95%CI，3-9）。79纳入28例HER2突变预治疗NSCLC患者的更新数据显示ORR为50%（95%CI，31%-69%）。后一项篮子试验纳入的11例HER2扩增NSCLC患者也接受了T-DM1给药，ORR为55%（95%CI，23-83）。 此外，Peters等人研究了T-DM1在HER2过度表达NSCLC中的疗效，免疫组化（IHC）2+亚组无缓解，IHC3+亚组的ORR为20%（95%CI，5.7-43.7），尽管中位PFS（2.6 vs 2.7个月）和OS（12.2 vs 5.3个月）时间相当。 9.DS-8201：DS-8201的体外和体内试验显示，其对T-DM1耐药和HER2低表达模型具有极佳的抗肿瘤活性，同时具有良好的药代动力学和安全性特征，因此表明其有可能解决HER2改变肿瘤患者未满足的医疗需求。在非乳腺和非胃/胃食管肿瘤中评价DS-8201的首次人体I期试验的扩展队列入组了携带HER2改变的复发性NSCLC患者,更新数据包括11例既往接受过HER2突变治疗的NSCLC患者，显示ORR为72.7%，中位DoR为9.9个月（95%CI，6.9-11.5），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。 多中心II期试验DESTINY-Lung01的结果显示：HER2突变队列（队列2）包括42例患者，产生了前所未有的疗效数据，ORR为61.9%（95%CI，45.6-76.4），中位DoR为NR（95%CI，5.3-NR），中位PFS为14个月（95%CI，6.4-14）。OS数据尚不成熟（95%CI，11.8个月-NR）。 DESTINY-Lung01试验还纳入了49例HER2过度表达的NSCLC患者（队列1）。与队列2相比，尽管结果不那么可观，但结果仍很有前景，ORR为24.5%（95%CI，13.3-38.9），中位DoR为6个月（95%CI，3.2-NR），中位PFS为5.4个月（95%CI，2.8-7）。根据HER2 […]

肺癌是我国乃至全球范围内最常见的恶性肿瘤，死亡率位居我国第一位！肺癌以非小细胞肺癌(NSCLC)居多，大部分肺癌患者就诊时已经是晚期。随着近年来，肺癌的治疗手段更新迭代，从传统手术到化疗；从靶向药物到免疫检查点抑制剂；从单药治疗到靶免强强联合，肿瘤药界蓬勃发展，对患者的预后有了很大改善！ 近日，一篇发表在《IASLC》中的文章吸引了业内广泛关注！研究人员第一次发现，Telisotuzumab vedotin加 纳武利尤单抗（O药）的联合治疗在抗肿瘤活性有限的 c-Met阳性 NSCLC 患者中耐受性良好。 c-Met 蛋白表达可与MET通路成瘾一起发生或独立发生，可用作抗体-药物偶联物 (ADC) 的靶标。而Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 正是一种抗 c-Met 导向的抗体-药物偶联物，研究已发现其在 NSCLC 中作为单一疗法中有着出色的抗肿瘤活性。想必，纳武利尤单抗大家更不陌生，已被我国批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。而这两种药物互相搭配，又会有怎样奇妙的火花呢？ 这是一项正在进行的旨在评估  Teliso-V 与纳武利尤单抗 联合用于先前治疗过的晚期 NSCLC 患者的安全性和抗肿瘤活性。截至 2020 年 1 月，共有 37 名 NSCLC 患者接受 Teliso-V 治疗（安全人群；1.6 mg/kg，n = 9；1.9 mg/kg，n = 24；2.2 mg/kg，n = 4）与纳武利尤单抗联合使用。共有 27 名患者为 c-Met+（疗效人群；PD-L1+：n = 15；PD-L1–：n = 9；PD-L1 未知 [PD-L1–unk]：n = 3）。这些患者均接受了 Teliso-V […]

1月12日，神刊CA发表了最新的癌症统计报告，对2022年美国所有癌种、单个癌种的发病率、死亡率进行估计。 研究截图 值得注意的是，该报告通过统计发现1991年-2019年，美国的总体癌症死亡率下降了32%。2004年-2018年，肺癌的3年生存率从21%提升到31%。 而2014年-2018年，美国乳腺癌的发病率一直在缓慢上升，而前列腺癌的发病率下降相对稳定（但晚期前列腺癌的发病率却有所上升）。 究竟哪些原因引起全因癌症死亡率下降32%？近十多年来，美国肺癌3年生存率为何能提升10%？从美国的经验中，我们究竟能学到些什么？ 筛查与癌症死亡率降低有关！ 美国癌症死亡率下降32%的最大原因是肺癌的死亡率下降。报告指出，20世纪，由于烟草的流行，肺癌死亡率急剧上升。而随着吸烟人群减少，早期诊断以及治疗方案的进步，癌症死亡率逐年下降。   其次，结直肠癌的死亡率逐年下降是第二大原因。   在2013年，USPSTF首次推荐进行肺癌筛查。此后，美国全国范围内，肺癌诊断时处于早期阶段的比例上升，而晚期肺癌发病率下降。早期诊断使美国肺癌的5年相对生存期从6%提升到了局部33%和原位60%。 乳腺癌数据显示，女性乳腺癌的死亡率在1989年出现一个高峰。而此后因为X光的应用，乳腺癌患者能够在早期诊断并干预，死亡率下降了42%。但近年来，乳腺癌死亡率下降速度放缓，这或许与乳房X光应用的限制有关。 自1993年来，PSA检测也降低了53%的前列腺癌死亡率。这几项数据充分说明了筛查在癌症预防和早诊断的重要性。   美国预估因癌症死亡人数与实际人数差异：红色为预估死亡人数、蓝色为实际死亡人数 当然，筛查的推行也会导致癌症发病率增加。例如，1990年，由于PSA检测的推行，美国前列腺癌的发病率激增；2010年-2018年，肺癌的发病率从3%上升至5%。但更早期发现癌症，尽早干预无疑能延长患者的生存期。 关于筛查的另一个问题是过度筛查。过度筛查可能导致过度治疗，而这一临界点还需要在后期实践中不断论证。 靶向、免疫治疗提升肿瘤生存率 靶向、免疫治疗的发展改善了大多数癌种患者的生存期，新的治疗方案也给肿瘤患者提供了多种选择。这一现象在血液肿瘤、肺癌、黑色素瘤中表现特别突出。 20世纪70年代，慢性粒细胞白血病的5年生存率为22%。由于酪氨酸激酶抑制剂的应用，2011年-2017年确诊的白血病患者5年生存率达到了71%。 而在肺癌领域，靶向治疗更是带来了翻天覆地的诊疗变化。2001年，肺癌的3年生存率为19%；2015-2017年，3年生存率增加到31%。而这一进步最为密切相关的原因是非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗手段发展，如更为精准的分期、更先进的手术理念和技术。其中，EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向药给驱动基因阳性的NSCLC患者带来了长久的生存获益。 免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）在2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为NSCLC的二线治疗方案，也延长了NSCLC的生存期。 此外，乳腺癌、结直肠癌等多个癌种的辅助化疗、联合治疗方案也降低了癌症的死亡率。 各癌种发病趋势明显 ▌ 肺癌： 肺癌的治病原因中吸烟仍是罪魁祸首，超过80%的肺癌发生可归因于吸烟。 自2009年到2018年，美国肺癌发病率以男性3%、女性1%的速度逐年下降。值得注意的是，女性由于开始吸烟时间较晚、戒烟更慢，其发病率下降速度也较慢，且吸烟引起肺癌发生率的性别差距在逐步缩小。在20-49岁的确诊肺癌的人群中，72%的女性和81%的男性有过吸烟史。 ▌ 乳腺癌： 自21世纪以来，乳腺癌的发病率有所上升。这不仅与乳腺癌筛查技术的发展有关，生育率的下降与体重超标均会导致乳腺癌的发病率上升（参考阅读：晚育、不生娃，乳腺癌风险升高？专家呼吁做好这件事！）。这两个因素均可能引起乳腺暴露于雌激素的时间延长。 ▌ 宫颈癌： 宫颈癌是导致20-39岁女性死亡的第二大原因。而高危型HPV持续感染是宫颈癌的病因。在大部分癌症的死亡率下降时，宫颈癌的死亡率却逐年上升。而这可能与宫颈腺癌预后差、难以经过细胞学筛查检出有关。 ▌ 甲状腺癌： 甲状腺癌的发病率呈下降趋势，主要是由于美国预防服务工作组（USPSTF）建议避免对甲状腺癌的过度筛查，并采取了更保守的病理活检标准。 ▌ 结直肠癌： 结直肠癌的发病率逐年下降。在50岁以上的人群中，结直肠癌发病率以每年2%的速度下降；但在年轻成人中，结直肠癌发病率以每年1.5%的速度上升。 在结肠镜普及后，结直肠癌的发病率加速下降。但年轻人中发病率上升的原因可能与生活方式有关。 此外，非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌的发病率也稳定下降，尤其近20年在男性中下降明显。 但与HPV相关的口腔癌、咽喉癌，以及肾癌、胰腺癌发病率在上升。 从CA的报告，我们能学到什么？ 从美国癌症发病率与死亡率数据变化，有什么我们能借鉴的建议呢？ ▌ 高危人群的筛查很重要 随着对癌症病因探究的深入，各大癌种的高危人群逐步清晰，例如，BRCA基因突变、林奇综合征等人群。而吸烟、生活方式不健康、年龄增大均可能导致癌症风险增高。 而对高危人群的筛查是有效降低癌症死亡率的手段。报告指出，在具有＞20包/年的吸烟史的人群中进行低剂量螺旋CT筛查，将降低39%的肺癌死亡率。因此，USPSTF于2021年3月更新了肺癌高危人群，即具有＞20包/年吸烟史的50-80岁人群。 在中国，肺癌的高危人群为年龄≥40岁，至少合并以下一项危险因素者：   吸烟≥20包年（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 被动吸烟者； 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。 其它癌种的筛查（如乳腺癌、结直肠癌）也可参考：吴孟达从发现肝癌到病逝“不到3个月”！为何年年体检癌症一查还是晚期？。 ▌ 新型疗法改善肿瘤预后 靶向、免疫治疗在实体瘤领域的疗效有目共睹。而加大靶向药物、免疫治疗的投入，实现精准治疗、全程管理将有利于实现肿瘤患者长期生存。 从数据中，可以看到新型的治疗方法在肺癌、血液肿瘤、黑色素瘤中的疗效数据对比。可喜的是，近年来各大药企纷纷加大抗肿瘤药物的研发投入，且大型临床试验发展迅速，为肿瘤患者提供了更多的治疗选择和临床试验的机会。 ▌ HPV疫苗的广泛接种使患者获益 […]

胆道癌(BTC)包括胆管癌(CCA)和胆囊癌(GBC)，是一组发病率低、预后差的胃肠道肿瘤。随着FDA对多款FGFR抑制剂的批准和最新NCCN指南的认可，表明CCA的治疗终于进入了精确治疗的时代。相比之下，化疗是晚期或转移性GBC患者唯一的全身治疗，其临床效益有限，平均总生存期(OS)少于一年。 HER2扩增/过表达是包括胆囊癌(GBC)在内的多种癌症的常见驱动因素。对于转移性GBC患者，化疗仍然是治疗的标准，但疗效有限。HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的一线治疗选择。最近，该疗法在HER2阳性的GBC中也显示出抗肿瘤活性。然而，对这种疗法难免会出现耐药，而耐药后的治疗选择仍缺少标准方案。本研究报道了一例HER2阳性的转移性GBC患者，对曲妥珠单抗加化疗耐药后，在加用卡瑞利珠单抗后获得了显著的临床获益。 胆囊癌 靶化疗耐药后加入PD-1逆转耐药 2018年9月，一名67岁的中国男性因常规体检超声发现胆囊肿块入院。基线KPS评分是100。2018年10月9日行根治性切除，术后病理为IIIA期(T3N0M0)中分化GBC。免疫组化(IHC)染色HER2(3+)阳性，PD-L1阴性。术后病人接受了5个疗程的卡培他滨治疗。 2019年4月的后续胸部CT扫描显示，肺部疾病进展，KPS评分降至80。肺组织活检证实为IV期(T3N0M1) GBC。免疫组化染色HER2(3+)、CK8/18、CK19、AE1/AE3阳性，PD-L1、TTF-1、Napsin-A、p40、p63阴性。治疗改为S-1单药治疗一个周期，然后加入吉西他滨。三个周期后，发现新的肝脏病变和胆红素水平升高。转用奥沙利铂和紫杉醇治疗，但由于疾病进展，以及四肢麻木、2级外周神经毒性、3级腹泻、γ-谷氨酰转肽酶水平升高、严重腹痛等多重不良事件，在一个周期后停止治疗。 化疗的失败促使探索靶向治疗的可能性。对原发病灶和一个肺结节进行了多基因NGS检测，以确定潜在的治疗靶点。肺病变基因组图谱显示TP53 S241Y, ARID2 R273*， EGFR E872K突变，HER2扩增，以及较高的肿瘤突变负担(TMB，10.33mut/Mb)。 为了靶向EGFR E872K突变介导的HER2扩增和EGFR信号通路的激活，该患者于2019年8月接受了由曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)、HER2/EGFR抑制剂阿法替尼(30mg, QD)和卡培他滨(2500mg/m2, Q3W)组成的三联治疗方案。首剂曲妥珠单抗输注时，患者出现寒战发热，经退热治疗后缓解。2019年9月，当发现新的脑转移和疾病的肺部进展时，停止了这种联合治疗。 在一项单中心II期试验中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的转移性食管胃腺癌中实现了100%的疾病控制率和83%的客观缓解率(ORR)，而与PD-L1状态无关。基于这些结果，患者采用卡瑞利珠单抗(200mg, Q3W)、曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)和奥沙利铂(130mg/m2, Q3W)三联治疗方案，共6个周期。在第一个周期，对肺转移进行根治性冷冻消融治疗。三个周期后，所有转移灶均消退，累及多个器官。肺、肝、脑的病变在5个周期后完全消退。患者的CA199在化疗和HER2定向治疗期间持续增加，加入卡瑞利珠单抗后迅速降至正常范围，表明对联合方案有反应。 奥沙利铂因2级血小板减少症在6个周期后停用，随后用重组人白细胞介素-11 (rhlL-11)治疗解决。患者继续使用卡瑞利珠单抗加曲妥珠单抗维持治疗，KPS评分为90分。卡瑞利珠单抗第2周期治疗后，患者出现1级反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，并在3-4个周期内达到2级。临床研究显示，卡瑞利珠单抗中加入低剂量阿帕替尼显著降低了RCCEP的发生频率。基于这些结果，阿帕替尼(250mg, QD)被添加到治疗方案中。患者RCCEP在第3周为1级，第6周完全消退。阿帕替尼的加入也导致了右侧颊粘膜内皮新生血管性结节的完全消除。随后阿帕替尼降至250mg，每周2次，RCCEP无复发。患者一直处于缓解状态，直到2021年11月的最后一次随访，KPS评分为90分。自患者确诊至今已存活3年！ 总结 病例讨论 BTC对化疗一般是难治的，BTC患者的5年生存率在5%~15%之间。HER2过表达在13%-31%的GBC病例中被检测到，是一个有希望的靶向治疗临床试验的候选者。在II期SUMMIT篮子试验中，neratinib在25例her2突变BTC患者中取得了12%的ORR和2.8个月的中位无进展生存期。在一项多中心、开放标签、IIa期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性、转移性BTC的ORR为23%。 此次，该HER2阳性的GBC患者应用了卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗三联疗法，以克服化疗和HER2靶向治疗的耐药性。在停止化疗后，这种反应仍在持续。这一病例证明PD-1抗体与曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗可在对曲妥珠单抗和化疗耐药的转移性HER2阳性GBC中产生强劲而持久的反应。此外，在该病例中还发现卡瑞利珠单抗相关的部分iRAE可通过抗VEGF药物阿帕替尼来控制。未来对PD-1抗体加曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性GBC的一线治疗的研究是有必要的。

要点提示 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 01 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 目前已有研究证实，放疗可增强抗肿瘤免疫。1月13日，一项研究探究了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗加CTLA-4抑制剂（Tremelimumab）（D+T）联合治疗或进一步联合放疗的潜在获益，并发表于Lancet Oncol。结果显示，对于PD-（L）1治疗耐药的NSCLC患者，在D+T联合治疗基础上进一步联合放疗未增加客观缓解率（ORR）。   期刊官网截图 本开放标签、多中心、随机、II期试验在美国的18个研究中心进行。研究入组了年龄≥18岁、ECOG 评分0或1、既往PD-（L）1治疗期间疾病进展的转移性NSCLC患者，随机分配（1:1:1）接受度伐利尤单抗（1500mg静脉给药，每4周一次，最多13个周期）加Tremelimumab（75mg静脉给药，每4周一次，最多4个周期）联合治疗，或进一步接受低剂量放疗（0.5 Gy，每天给药两次，在前4个治疗周期的每个周期中重复2天）或低分割放疗（仅在第一个周期中，分3次给予24 Gy），在初始D+T给药后1周。主要终点为ORR。 2017年8月24日至2019年3月29日期间，共78例患者（每组26例）接受治疗。本试验因中期分析评估无效而中止。在中位随访12.4个月（IQR 7.8–15.1）时，D+T联合治疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2%-21.8%）和低剂量放疗组（2/26例，7.7%；90%CI 0.0%-16.3%；p=0.64）以及低分割放疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2-21.8；p=0.99）的总缓解率无差异。 最常见的3-4级不良事件为呼吸困难（D+T治疗组2例，8%；低剂量放疗组3例，12%；低分割放疗组3例，12%）和低钠血症（D+T治疗组1例，4% vs低剂量放疗组2例，8% vs低分割放疗组3例，12%）。治疗相关严重不良事件方面，D+T治疗组有1例（4%，斑丘疹）、低剂量放疗组有5例（19%，腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭），低分割放疗组有4例（15%，肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。在低剂量放疗组中，有1例可能与研究治疗相关的呼吸衰竭死亡。 02 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 基于ROAR研究的的中期分析结果，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌（ATC）。近日，ROAR研究的更新数据在Annals of Oncology发表。更新结果进一步证实了达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中的显著活性和可管理的毒性。   期刊官网截图 ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究，旨在评价达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。其ATC队列包括36例不可切除或转移性ATC患者，接受达拉非尼（150 mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次口服给药）直至疾病进展或出现不可耐受毒性或死亡。主要终点是研究者RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 在数据截止日期（2020年9月14日），中位随访时间为11.1个月（范围：0.9-76.6个月）。研究者评估的ORR为56%（95%CI 38.1%-72.1%），包括3例完全缓解；12个月DoR率为50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%，24个月OS率为31.5%。额外随访未发现新的安全性信号。 03 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 基石药业于1月13日宣布，其PD-L1单抗舒格利单抗的GEMSTONE-201研究达到主要终点。治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的II期临床。GEMSTONE-201是一项单臂、多中心的II期临床研究，旨在评价舒格利单抗作为单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的有效性和安全性。 结果显示，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中展现了可观的活性和良好的安全性。基石药业计划近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交舒格利单抗R/R ENKTL适应证的新药上市申请。鉴于此，舒格利单抗有望成为全球首个获批该适应证的免疫治疗药物。 04 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 Gritstone bio于1月13日宣布，其开展的探究癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂一线维持治疗新确诊微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的II/III期临床试验已经完成首例患者注册。GRANITE此前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS型mCRC患者。 […]

胆道肿瘤恶性程度高，临床发现时大多中晚期，手术根治率很低，造成了胆道肿瘤总生存期在一年左右，甚至低于肝癌。随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现给胆道肿瘤的精准治疗带来了新的希望。鉴于胆道肿瘤的高异质性及突变负荷较高，免疫治疗在胆道肿瘤应用有光明的前景。近年来，随着以免疫为基础的联合治疗在肝癌和其他癌种适应症的不断获批，胆道肿瘤领域也开始在这一联合领域进行尝试，并获得了不错的成果。 瑞戈非尼作为肝癌常用的二线治疗药物，在晚期胆道癌(BTC)患者中也显示出一定的临床活性。在一项Ⅱ期单臂研究入组晚期/不可切除的或标准治疗(至少一线)后转移的胆管癌患者，给予瑞戈非尼治疗。结果显示，所有患者的中位PFS为15.6周，中位OS为31.8周，12个月OS率为40%，18个月为32%。部分缓解5例(11%)，疾病控制率56%。   PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。   临床前数据表明，瑞戈非尼可调节抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制协同作用。在此前的REGONIVO研究中，就已证实瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在相应实体瘤患者中的有效性和安全性。而此次，瑞戈非尼联合Avelumab（PD-L1）治疗胆道肿瘤的临床数据更是登上了欧洲癌症杂志(EJC)。 这是一项单臂多中心II期试验。所有患者接受瑞戈非尼160mg，每日一次，用3周停1周；每两周给予Avelumab10mg/kg静脉注射。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准确认的客观疗效率，次要终点包括1年无进展生存率，无进展生存(PFS)和总生存期（OS）。   研究共入组34例患者，其中29例患者可评估疗效。大多数患者(76.5%)为肝内胆管癌, 20.6%为肝外胆管癌, 2.9%为胆囊癌。此外，82.4%的患者有多个转移部位，大部分(79.4%)在肝脏。其他转移部位包括肺(58.8%)、腹膜(41.2%)、淋巴结(52.9%)和其他(32.4%)。所有患者都接受了基于铂和吉西他滨的化疗。常见的既往治疗线数为1(41.2%)，但35.3%的患者接受了2种的治疗，23.5%的患者接受了2种以上的之前治疗。   研究结果显示，部分缓解4例(13.8%)，病情稳定11例(37.9%)，病情进展14例(48.3%)。中位无进展生存期和总生存期分别为2.5个月(95%CI 1.9-5.5)和11.9个月(95%CI 6.2-NA)。安全性方面，与治疗相关的最常见的3或4级临床不良事件为高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和黄斑丘疹(11.8%)。 27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时PD-L1高表达与更好的持久临床受益率（46.15% vs7.14%）和更好的PFS（5.45个月 vs 2.28个月）相关。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的肿瘤微环境比较显示，eCCA被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润的程度更高(p=0.052)。   除了PD-L1表达外，更好的PFS和改善的临床反应益处与IDO1的高表达有关。该人群的PFS为5.78个月，而IDO1低表达人群的PFS为1.91个月。对于IDO1高表达患者，临床受益率为85.7%，而IDO1低表达患者的临床受益率为7.14%。 可以看出，瑞戈非尼联合Avelumab在重度预处理的胆道肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。肿瘤微环境特征是否影响联合治疗的疗效还需要进一步的研究。   目前，关于胆道肿瘤领域免疫联合的治疗已有多项研究正在进行中，但大部分都围绕在晚期BTC的一线治疗领域，而对于二线治疗研究有限，尤其是在胆道肿瘤二线治疗暂无标准疗法的情况下。在这项研究中，瑞戈非尼联合Avelumab的方案显示了不错的疗效和安全性，或许会为晚期胆道肿瘤的后线治疗带来新的突破！

手术通常能切除“已知、可见”的病灶，但是为了尽可能消灭肉眼看不见的残存微小病灶，减少复发和转移的风险，有时还需要行术后辅助化疗。   但是，抗癌治疗有时无法完全清除所有癌细胞，遗漏的癌细胞在后续的日子里伺机生长，导致肿瘤复发。   复发有三种类型：局部复发、区域复发、远处转移。 定期复查有利于早期发现肿瘤的复发或转移，做到早发现、早治疗，及时控制病情，有效防止恶化。   今天，我们主要分享肺癌复查需要检查哪些项目，以及需要间隔多长时间复查。   复查项目 检验科 血常规、肝肾功能、凝血功能（肿瘤患者容易合并血栓） 若是治疗期间，更需要密切关注血常规、肝肾功能。如发现异常情况，请及时告知主治医生，看是否需要调整治疗方案。 一般处理措施 血常规常见是出现血小板、白细胞偏低，可给与升血小板、白细胞药物。 肝肾功能如出现异常，医生会评估损害等级，如情况不严重，可加服保肝药。 尿常规、大便常规 尿常规结合肾功能可以更好了解肾脏功能；大便常规可以了解消化系统情况，其中隐血阳性需要考虑消化道出血。 肺癌标志物 肿瘤标志物主要有：CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE等 备注： 1.癌胚抗原（CEA）主要提示肺腺癌；鳞癌相关抗原（SCC）主要提示肺鳞癌；细胞角蛋白19抗原（CYFRA21-1）主要提示非小细胞肺癌，尤其是鳞癌；胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）：两者主要提示小细胞肺癌。 2.不必熟记肿瘤标志物的具体分类和名称。如果有异常，化验结果上，对应的项目后面会有升高↑或者降低↓的箭头。 3.需要提醒大伙的是，肿瘤标志物增高一定要是动态的才有意义，单独检测一次的肿瘤标志物，且是轻微的变化，大家不用紧张。因为除了与恶性肿瘤的发生有关，各种部位的炎症、感染、炎性增生，甚至肝肾功能不良等，都会导致一些肿瘤标志物的低度增高，即“假性升高”的表现。所以我们不能单单凭借一次数值就判断自己肿瘤是否复发，应该要结合影像学等检查结果。 影像科 胸部CT平扫或者增强 胸部CT检查可以了解肺部是否有新发结节、炎症、积液等，了解肺门、纵隔淋巴结情況，判断是否出现复发和转移。 若是靶向药物治疗期间，观察疗效，那么CT可以说是金指标。肿瘤有明显缩小或没有进展，都是有效的表现。 一般建议服用靶向药一个月后做检查判断，后面复查可根据患者具体情况，确定有效后可以两个月到三个月检查一次，毕竟经常做这种检查对身体也不好，而且经常检查对患者来说也有一定的心里负担。 怀疑转移，需要做相应检查 头颅CT或头颅MRI 随着生存期的延长，脑转移发生率会越来越高（20%-65%）。当出现头痛、呕吐、视物模糊、精神症状以及其他脑部症状等情况，需要考虑脑转移，及时行头颅MRI或头颅CT检查。 骨扫描(ECT) 肺癌骨转移发生率大约为10%-15%。如果患者出现骨痛，建议行骨转移相关检查。骨扫描是首选的筛查方法，可以了解全身骨组织情况。另外，ECT不能作为确诊依据，当ECT筛查是阳性，建议进行MRI进一步证实。 腹部CT或者B超 通过腹部CT或B超检查，可以了解有无肝脏、肾上腺以及其他脏器转移情况。 PET-CT 术前行PET-CT检查，可以更好评估全身有无转移灶（对小的脑转移灶不敏感）。 对于治疗后复查，在其他检查无法明确病情的情况下，可以选择PET-CT检查。 其他(根据情况选用) 锁骨上淋巴结B超、纤维支气管镜、EBUS/EUS、经皮穿刺活检，淋巴结活检及浅表肿物活检，体腔积液细胞学检查，痰细胞学，胸腔镜，纵隔镜，CTC、ctDNA、肺功能检测，肺癌生活质量评分。 复查时间 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）》做出以下推荐 01 I-II 期和可手术切除 IIIA 期 NSCLC R0（镜下完全切除）切除术后或SBRT（立体定向体部放疗）治疗后，无临床症状或症状稳定患者 第1-2 年：每6个月随访1次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，应进行胸部平扫CT、腹部 CT 或 B 超； 第3–5 年：每年随访 1 次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，应进行胸部平扫 CT、腹部 CT 或 B 超； 5 年以上：每年随访 1 次 检查项目：除常规病史采集、体格检查外，鼓励继续进行胸部平扫 CT，腹部 CT 或 B 超； 02 不可手术切除 IIIA 期、IIIB 期和 IIIC 期 NSCLC 放化疗结束后，无临床症状或症状稳定患者 前 3 年：每3-6月 1 次 […]

近日，美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v2版胃癌诊疗指南。“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，以飨读者~   内容概要 无局部治疗指征胃癌的治疗方案 围手术期胃癌化疗方案 胃癌术前放化疗方案 胃癌术后放化疗方案 胃癌无法切除患者的放化疗方案 转移性或局部晚期胃癌的全身治疗方案     无局部治疗指征胃癌的治疗方案 围手术期胃癌化疗方案 胃癌术前放化疗方案 胃癌术后放化疗方案 胃癌无法切除患者的放化疗方案 转移性或局部晚期胃癌的全身治疗方案

1月10日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC），患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 众所周知，中药作为中国的瑰宝，在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。在2020 CSCO肝癌指南中，中药作为Ⅰ级专家推荐，用于肝功能Child-Pugh B级(>7分)和C级患者的治疗，主要包括亚硝酸注射液、槐耳颗粒、榄香烯、肝复乐、华蟾素、康莱特、消癌平、金龙胶囊和艾迪注射液。 可以看出，中药的使用一直局限在肝癌的术前新辅助或术后辅助治疗，很少应用于晚期肝癌的系统治疗。但是，阿可拉定的出现打破了这一僵局，中药在晚期肝癌的系统治疗中开始有姓名。阿可拉定（SNG-162）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。 阿可拉定III期研究荣登ASCO会议， 中药也能用于肝癌一线 这是一项III期多中心随机双盲研究，比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌（aHCC）患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性）。所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）等。 研究结果显示，中位随访时间为8.1个月，在所有患者中，阿可拉定和华蟾素组mOS分别为10.09 vs 12.12个月(HR：1.07，p=0.6335)；在BM+患者中，mOS分别为13.54 vs 6.87个月（HR：0.43，P=0.0092）。 BM+患者中，阿可拉定和华蟾素组的mTTP为3.65 vs 1.68个月（HR：0.67，P=0.1665）；mPFS为2.79 vs 1.84个月（HR：0.75，P=0.2984）。 相比华蟾素，阿可拉定免疫调节治疗在病情较差的晚期HBV相关HCC中有着更好的长期生存(mOS分别为13.5 vs. 6.8个月)，降低了57%的死亡风险（HR=0.43, P=0.0092）。安全性方面，在所有患者中，≥3级不良反应发生率分别为12.1% vs 26.2%；在BM阳性患者中发生率分别为15.2% vs 31.6%。   阿可拉定作为中药创新产品，获得国家“十一五”“十二五”和“十三五”重大专项资助，已发表的关于阿可拉定的研究引起国际学术界的关注。总的来说，除了临床研究证实的优异疗效外，阿可拉定为口服给药、依从性好、适合长期服用且能持续获益。基于其在肝癌领域取得的成果，未来在联合其他免疫治疗手段、治疗癌前病变等方面值得进一步探索，未来可期！ PFS和OS均优于索拉非尼， 中药治疗晚期肝癌的又一尝试 其实阿可拉定并不是第一个用于晚期肝癌系统治疗的中药，在前期的回顾性研究中发现半夏泻心汤对晚期肝癌患者的生存有好处，其中一例达到完全缓解(CR)。半夏泻心汤是由古代医生张仲景发明的，主要用于治疗腹胀、腹痛等消化系统疾病，距今已有1800多年的历史。   在此基础上，研究人员设计了一项前瞻性研究分析了半夏泻心汤单药治疗晚期肝癌的疗效和安全性，所获得的结果是令人鼓舞的，半夏泻心汤是安全的，并且在现实的临床环境中对晚期HCC患者可能是有效的！   在这项前瞻性开放标签研究中，共入组68例来自中国成都中医药大学附属医院肿瘤科的患者，其中18例患者未接受任何治疗。每方煎煮量约250ml。患者每次50 mL，每日3次。主要研究终点为PFS和OS，次要终点为ORR和DCR。   研究结果显示，所有患者的mPFS为6.07个月，mOS为12.6个月，1年生存率为51.7%。ORR为10.3%，其中7例患者达到PR；DCR为41.2%。 亚组分析结果显示，曾接受TACE治疗的患者组中位PFS较未接受TACE治疗的患者组中位PFS(7 vs 5.8个月，P=0.2158)要长；既往接受TACE治疗的中晚期HCC患者中位OS未达到，未接受TACE治疗的亚组中位OS为11.3个月 (95% CI 3.219-19.381)。 本研究中，中位PFS为6.07个月。索拉非尼作为肝癌一线标准治疗药物，在其临床研究中，西方国家的中位PFS为5.5个月，亚太地区仅为2.8个月。此外，在本研究中，所有患者都来自中国，特别是68例患者中28例在入组时被诊断为肝硬化。即便如此，患者的中位PFS达到6.07个月，中位OS达到12.6个月。这些结果表明，在晚期HCC患者中，半夏泻心方的疗效可能优于索拉非尼，但这并不是一项头对头的比较，还需要进一步开展两者之间的直接比较研究。值得注意的是，本研究纳入患者ECOG评分为0 ~ 3分，说明中药治疗可能比靶向治疗应用范围更广，受益患者可能更多。   总之，上述两项研究都体现了中药治疗在晚期肝癌中的有效性和安全性。随着阿可拉定的上市，中药在肝癌系统治疗的作用也在不断体现。目前，阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验。我们也期待这一研究的阳性结果。

2021年12月29日，《Clinical Cancer Research》在线发表了MONALEESA-7研究更新的总生存数据： 20 22 Monaleesa-7长期随访数据更新： 绝经前患者OS达58.7个月！ Monaleesa-7是一项3 期试验,评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(ET)与安慰剂加ET在绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中有效性和安全性。所有患者随机接受 ET（戈舍瑞林加非甾体芳香酶抑制剂 [NSAI] 或他莫昔芬）和瑞博西利或安慰剂。OS 使用分层 Cox 比例风险模型进行评估，并使用 Kaplan-Meier 方法进行总结。 结果显示：意向治疗人群包括 672 名患者，瑞博西利的中位 OS 为 58.7 个月，而安慰剂为 48.0 个月（HR = 0.76；95% CI：0.61-0.96）。Kaplan-Meier 估计瑞博西利和安慰剂在 48 个月时的 OS 分别为 60% 和 50%。亚组分析总体上与 OS 获益一致，包括接受 NSAI 的患者和 <40 岁的患者。瑞博西利（77%）和安慰剂（78%）组在停药后的后续抗肿瘤治疗之间取得平衡。与安慰剂相比，瑞博西利的患者首次化疗时间明显延迟。 与瑞博西利（13%）相比，安慰剂（26%）停药后 CDK4/6 抑制剂的使用率更高。瑞博西利与安慰剂相比，首次化疗的时间显著延迟。在瑞博西利和任一NSAI之间未观察到药物-药物相互作用。 MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2- ABC一线治疗的大型临床试验， 瑞博西利联合戈舍瑞林将患者的中位OS拉长至58.7个月，相比安慰剂足足延长了10个月，彰显其卓越的疗效。 20 22 MONALEESA-2： 绝经后患者40个月无化疗间隔， 实现最长OS超过5年！ MONALEESA-2（NCT01958021）是一项在HR+/HER2-（晚期乳腺癌）ABC绝经后患者中比较一线（1L）瑞博西利（RIB）+来曲唑（LET）与安慰剂（PBO）+LET的随机III期临床试验。研究者们将绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者（668例）按照1:1比例随机接受瑞博西利/安慰剂+来曲唑治疗。 经过80个月的中位随访，截至2021年6月10日，结果显示：瑞博西利+来曲唑显示出显著的OS获益。瑞博西利组与安慰剂组的中位总生存期分别为63.9个月vs 51.4个月[风险比（HR）0.76、95%置信区间（CI），0.63-0.93，P=0.004]，瑞博西利联合来曲唑治疗绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中位OS延长超过12个月！且瑞博西利组的OS获益随生存期的延长而增加。 MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示：对于这类患者的治疗，化疗可能还可以再向后线推移——因为在MONALEESA-2研究中第一次观察到了40个月的无化疗间隔，这大大提高了患者的生活质量，具有跨时代意义；而且瑞博西利联合来曲唑治疗在绝经后女性中能够实现超过五年（63.9个月）的中位OS，生存获益较安慰剂组超过12个月，这是在乳腺癌临床研究领域中，迄今为止获得的最长的OS数据。 参考资料： […]

要点提示 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 新药：双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格 新药：盐酸米托蒽醌脂质体注射液国内获批 01 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 CheckMate 9ER试验显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼一线治疗在晚期肾细胞癌（RCC）患者中展现了显著更佳的无进展生存期（PFS）。1月12日，Lancet Oncol发表了CheckMate 9ER的患者报告结局（PRO）。结果显示，联合治疗与舒尼替尼相比维持或改善了PRO，且显著延迟了至患者报告结局评分恶化的时间。   期刊官网截图 在该国际多中心、开放、随机、III期试验中，18岁及以上的初治晚期RCC患者（透明细胞成分、Karnofsky体能状态≥70%且有可用的肿瘤组织）被随机分配（1：1）至纳武利尤单抗（240mg每2周一次静脉给药）加卡博替尼（口服40 mg/天），或舒尼替尼（口服50 mg/天）单药治疗4周（6周为一个周期）。在基线时和每6周按照预设探索性终点对PRO进行分析，直至第115周。使用FKSI-19评价疾病相关症状，使用EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）和英国效用指数评估整体健康状态。 2017年9月11日至2019年5月14日期间，323例患者被随机分配至联合治疗组，328例患者被随机分配至舒尼替尼组。中位随访时间为23.5个月（IQR 21.0–26.5）。PRO评分较基线的变化表明，与舒尼替尼相比，联合治疗组的结局更有利[FKSI-19总分的治疗差异为2.38（95%CI 1.20-3.56）， p<0.0001，效应量为0.33（95%CI 0.17–0.50）；FKSI-19疾病相关症状 V1的治疗差异为1.33（95%CI 0.84-1.83）， p<0.0001，0.45（95%CI 0.28-0.61）；EQ-5D-3L VAS的治疗差异为3.48（95%CI 1.58-5.39）， p=0.0004，0.30（95%CI 0.14-0.47）；EQ-5D-3L UK效用指数的治疗差异为0.04（95%CI 0.01-0.07）， p=0.0036，0.25（0.08-0.41）]，在大多数时间点达到显著性。与舒尼替尼相比，联合治疗组的FKSI-19总评分显示出具有临床意义的恶化风险降低（首次恶化事件HR 0.70，95%CI 0.56-0.86，p=0.0007；确认恶化事件HR 0.63，95%CI 0.50–0.80，p=0.0001）。 02 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 目前关于卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据较少。近日，探究卡培他滨与含有紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案整合治疗早期乳腺癌的随机、开放标签、多中心FinXX研究结果在JCO发表。在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。   期刊官网截图 2004年1月27日至2007年5月29日期间共入组1500例腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX组（753例患者），接受3个周期的多西他赛（T）加卡培他滨（X），随后接受3个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，或T-CEF组（747例患者），接受3个周期的多西他赛，随后是3个周期的环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶。研究者在15年随访的基础上进行了总生存期分析。 结果显示， TX-CEX组的患者的OS优于T-CEF组（HR 0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。亚组分析显示，在雌激素受体阴性患者和三阴性乳腺癌患者中，TX-CEX组的OS长于T-CEF组。 03 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 近日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过系统性全身治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，患者外周血复合标志物需满足以下指标中至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 04 […]

2022年的第一天，新版国家医保目录正式执行，药品总数达到2860种，其中新增药品数量达74种。在肿瘤治疗领域，除近年比较火的免疫检查点抑制剂以外， PARP抑制剂也得到了越来越多的关注，今天小编就带大家梳理一下PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用。 妇癌克星，价格更亲民 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PARP抑制剂的问世，无疑为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。PARP抑制剂是一种根据“合成致死”原理研发的抗癌药，可选择性杀伤肿瘤细胞的同时不对正常体细胞产生影响。「“合成致死”最早是由美国科学家Calvin Bridge在1922年提出，他发现果蝇在具有某两个特定基因突变的时候无法存活，而当这两个基因单独突变时，并不会导致果蝇死亡。更通俗来说，安全驾驶本身没有问题，适度喝酒也没有问题，但既喝酒又驾车则是万万不能的。」 PARP抑制剂能大大提高卵巢癌患者的无进展生存期与总生存期，改变原来卵巢癌患者5年生存率仅50~60%的局面。 目前在国内的卵巢癌治疗中，有氟唑帕利（艾瑞颐®）、奥拉帕利（利普卓®）、尼拉帕利（则乐®）等PARP抑制剂获批。在本次最新的医保目录中，新纳入国家医保目录的首个国产原研PARP抑制剂氟唑帕利单盒价格1928元，降幅达到43%；尼拉帕利单盒价格4584元，相较于2021年降低24%；奥拉帕利的单盒价格5712元，与2021年保持一致。 在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗领域，PARP抑制剂的价格可谓“飞入寻常百姓家”。在新的医保目录执行后，铂敏感复发卵巢癌的患者使用PARP抑制剂进行维持治疗，只需自付30%的治疗费用1。在此标准下，国产原研PARP抑制剂氟唑帕利的月治疗费用仅需2932元，低于奥拉帕利的3723元以及尼拉帕利的4183元。这意味着复发性卵巢癌患者使用国产原研PARP抑制剂维持治疗一年，自掏腰包的部分被控制在了4万元以内。这与刚过去的2021年相比，都是前所未有的“亲民价格”，可谓是为复发性卵巢癌维持治疗患者带来的的新福音。 价格亲民无碍高品质 可能大部分人都会觉得“便宜没好货，好货不便宜”。如今新版医保目录执行后，在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗中，氟唑帕利的价格最便宜，其疗效究竟如何？品质是否信得过？这确实值得小编为大家讲讲。 作为首个中国原研的PARP抑制剂，氟唑帕利“高效低毒”的标签深入人心，它是一款名副其实的疗效强、毒性低的抗肿瘤药物。FZOCUS系列研究是氟唑帕利作为优效PARP抑制剂的坚实循证医学基础。 从FZOCUS-2研究的中期分析结果显示，氟唑帕利能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），同时降低75%的疾病进展/死亡风险（HR=0.25）。HR即风险比，通常用于报告肿瘤学随机临床试验的结果，简而言之，HR值越低，药物疗效越显著。对于伴gBRCA1/2突变的患者，氟唑帕利能够为患者带来显著的生存获益（HR=0.14），为同类药物最低，同时对于无gBRCA1/2突变患者，氟唑帕利同样也能延长患者生存（HR=0.46）。凭借优异的疗效数据，FZOCUS-2研究荣登2021年的美国妇科肿瘤学会年会（SGO）口头报告，在国际学术舞台完美诠释了氟唑帕利高效低毒的优势。 据氟唑帕利的药代动力学数据显示，氟唑帕利具有更高的体内药物活性，这意味着氟唑帕利在人体内拥有以更低的药物剂量撬动更好疗效的卓越能力。同时，氟唑帕利的血药浓度变异系数为21.6%，属同类PARP抑制剂中最低。药物的血药浓度变异系数反映了一款药物在不同人中药效的波动情况，数值越小表明药效的个体化差异越小，这意味着患者服用氟唑帕利后都会获得近乎相同的稳定药效。同时，氟唑帕利常见的不良反应均为1-2级，程度较轻，因不良反应终止治疗的患者比例仅为1.2%（2例患者）。 不同于其他同类PARP抑制剂，氟唑帕利创新性引入了独特的“三氟甲基”分子结构，这一改变在大幅改善了药物稳定性的同时，有效保持了PARP抑制剂的结构活性，使氟唑帕利兼顾了强效与高安全性。 氟唑帕利被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）2021版卵巢癌指南》、《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022版）》等多项指南，同时还被纳入了国家卫健委最新修订的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》。体现出氟唑帕利高效低毒的优势获得了国内妇瘤专家的一致首肯。氟唑帕利疗效优异，品质过硬，可谓是中国复发性卵巢癌患者进行长期维持治疗的优选药物，值得患者信赖。 更多选择，更多获益 目前，PARP抑制剂作为卵巢癌治疗强有力的武器，已经越来越广泛地在临床被应用。除复发卵巢癌的维持治疗以外，在卵巢癌的一线维持治疗中，PARP抑制剂也越来越被器重，奥拉帕利和尼拉帕利目前在一线均获批了维持治疗的适应症。氟唑帕利针对一线维持治疗的FZOCUS-1研究也正在进行中，在不久的将来，可以给到中国卵巢癌患者多一份的选择。 在国家医保政策的加持下和制药企业的不断努力与投入中，原本那些让人觉得高攀不起的“神药”如今都变得触手可及。对于卵巢癌患者而言，PARP抑制剂将担负起重任，成为卵巢癌维持治疗的主力军。我们期待更多的PARP抑制剂走进市场，同时随着国家医保政策的不断优化，能惠及到更多中国卵巢癌患者，带来更多选择，传递更多福祉！ 说明：1. 医保报销政策以各地医保执行政策为准

如果说早期肺癌患者追求的是治愈，晚期肺癌患者追求的是长生存，那么某种程度上来说，局部晚期肺癌的患者就是在“夹缝之中求生存”。在这个庞大的群体中，很多患者已经不适合根治性手术，单纯药物治疗也很难把疗效最大化。不过，这不意味着他们彻底失去了治愈的机会。究竟如何治疗才能让患者获益更多？ 医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授阐述2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊治指南》的推荐要点[1]。   2021 CSCO指南III期NSCLC治疗推荐要点   Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据第8版TNM分期可进一步分为ⅢＡ 期、ⅢＢ期和ⅢＣ期。根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。CSCO指南将III期NSCLC分为了可手术切除组和不可手术切除组进行了推荐。 ▌可手术局晚期患者   针对临床IIIA和IIIB期（T3N2M0）NSCLC患者，T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤，指南推荐手术（2A类）+辅助化疗（1类）或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术（2B类）。对于T3-4N1肺上沟瘤患者，指南推荐新辅助放化疗＋手术+辅助化疗，或采取根治性放化疗。对于同一肺叶内T3或同侧不同肺叶内T4的患者，建议手术（2A类）＋辅助化疗（1类）。   对于临床N2期，预期可完全切除的患者，指南推荐手术切除+辅助化疗±术后放疗或根治性同步放化疗，也可根据患者个人情况引入新辅助放化疗。但指南强调，若患者术前未行新辅助放疗，术后可考虑辅助放疗；术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类），但近期研究未发现术后放疗生存获益。 表1 可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     而对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 ▌不可手术局晚期患者 针对不可手术的局晚期、PS=0-1的患者，指南建议进行多学科团队讨论或根治性同步放化疗。此外，也推荐了度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。   针对不可手术的局晚期、PS=2的患者，指南推荐单纯放疗（三维适形放疗）或序贯放疗+化疗。当前，以三维适形和调强放疗为代表的精确放疗技术广泛应用于肺癌的治疗，进一步降低了心脏毒性等放射损伤等导致的非肿瘤病死率。   表2 不可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     专家点评    严璟教授：同步放化疗序贯免疫巩固治疗，给不可手术局晚期患者带来更多获益   III期NSCLC是异质性较强的一类肺癌，整体可以分为三类人群：①可以手术切除的患者，需要在手术治疗后进行术后化疗和放疗；②潜在可切除的患者，目前有很多治疗模式，包括术前新辅助治疗，甚至联合局部放疗以后再做手术，术后进行相应治疗等；③大部分IIIB期和所有IIIC期不可手术切除的患者，目前的治疗模式仍然是以同步放化疗为主的治疗模式，序贯使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗。 指南推荐[1]，针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者，可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术。但是就放疗而言，ⅢA-N2期NSCLC患者即便接受术后辅助放疗，患者仍较易复发，针对此类患者，术后放疗与否，未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。目前，国内的放疗技术紧跟国际步伐，引进了立体定向放射外科（SRS）、三维适形放疗（3D-CRT）、调强适形放射治疗（IMRT）、质子重离子治疗，给肺癌患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。   在PACIFIC研究出现之前，不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗，后续并没有其他的附加治疗方案。虽然在巩固治疗及强化治疗阶段均进行过众多探索，但结果均不令人满意。直至PACIFIC研究发现，在同步放化疗后给予1年的度伐利尤单抗巩固治疗，可以改善患者预后[2]。   PACIFIC研究5年长期随访数据[3]在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行公布。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS，度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%，提示这种治疗模式能够使这部分患者得到生存获益。    陈炀教授：新治疗手段破局局晚期NSCLC，临床选药需斟酌    以往，局晚期NSCLC主要治疗模式为同步放化疗，但经过同步放化疗后，患者治疗并不理想，例如，经过局部放化疗后，不可切除局晚期NSCLC患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[4]。   近几年，随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，其在局晚期NSCLC中也有着良好的疗效。对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。   免疫治疗中，PACIFIC研究为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式，但对于基层医院的医生来说来说，度伐利尤单抗使用较少，但从以往使用结果来看，患者的疗效确切且不良反应轻微。   众所周知，免疫治疗可能会引起免疫性肺炎等免疫相关不良事件，因此在治疗过程中要加强对患者不良反应管理的重视，定期复查，做好对患者的全程管理。另外，对于驱动基因阳性的IIIA期患者，应该优选靶向治疗还是免疫治疗？这仍需进一步探讨。 小结    综合来看，目前局晚期肺癌以手术为主，辅以放化疗，但疗效有限；靶向治疗给特定基因突变的患者带来了获益，但对无特定基因突变患者则“无济于事”；免疫治疗的出现给更多局晚期肺癌患者带来了获益。未来，在局晚期NSCLC领域仍有诸多亟待探索的问题，尤其是免疫治疗和靶向治疗方面，期待这些挑战尽快被解决，给医生带来更多希望，给患者带来更多获益。 参考文献： […]

组织的大体和镜下形态学表现一直是病理医生进行疾病诊断的基础，但随着医疗水平的不断进步和大众对健康诉求的不断提升，病理标本也向微创方向发展，由于肿瘤组织的异质性，不同部位的病变程度可能出现根本性的差异，这给诊断带来了重大挑战。 对于拥有丰富血供和淋巴组织分布的乳腺来说，发生于该部位的恶性肿瘤可能属于原发，也可能转移自其它部位；而在原位癌中寻找微小浸润灶，或在浸润性癌中探索是否存在脉管癌栓及神经侵犯等问题同样困扰着病理医生。 基于此，免疫组织化学染色技术的应用在乳腺癌病理诊断中凸显出了重大意义，乳腺癌的常用免疫标记物有P63、CK5/6、ER、PR、HER-2、P120、E-cadherin、EMA、MUC-1、EGFR、Ki-67、P53等，那么它们都是如何应用于乳腺癌诊疗的呢？ 1 如何区分浸润性乳腺癌与原位癌？   浸润性乳腺癌是一组具有累及周围组织和转移到其它部位倾向的上皮性肿瘤，有多种形态学表型，并根据各自特有的预后或临床特征明确分为不同的组织病理学类型，其中大多数为腺癌，一般发生于乳腺实质上皮细胞，特别是乳腺终末导管小叶单位（teminal duct lobular unit，TDLU）。 而浸润性乳腺癌与原位癌的区别在于它是否存在完整的基底成分。 推荐抗体：   1.P63：属于P53基因家族，位于染色体3q21-29，正常表达于腺样结构的基底细胞亚群，而在腺癌中不表达，因此可用于乳腺癌的诊断。   具体表现： （一）表达于正常乳腺腺泡的基底细胞（同时可表达其它肌上皮细胞标记物）；   （二）良性乳腺病变时可见连续的基底膜，但间质与肌纤维母细胞不表达；   （三）乳腺导管内原位癌（DCIS）以及乳腺小叶原位癌（LCIS）：可见环状染色的基底膜；   （四）对于浸润性乳腺癌，细胞一般均为阴性表达，仅有5%导管癌可见少数阳性，若肿瘤类型为腺样囊性癌或伴鳞状化生，则相应区域可见阳性。 2.CK5/6：属于高分子量角蛋白，表达于正常乳腺的基底细胞，而腺上皮呈阴性。在浸润性腺癌中表达缺失，原位癌时可见环状表达，包绕所有肿瘤细胞。 3.laminin与Ⅳ型胶原：可表达于正常乳腺、纤维腺瘤、硬化性腺病和上皮增殖性病变；原位癌时轮廓欠清，但仍完整；在出现微小浸润灶时可见灶状缺失。 4.PELP1：脯氨酸、谷氨酸和富含亮氨酸的蛋白1（PELP1），是一种新型的细胞核受体，可表达于正常乳腺及导管原位癌，但强度弱于浸润性癌。此抗体也可用于转移癌的判断。 此外，CK34βE12、CK14、CK17、CD10、calponin、SMA等标记物，均可以用于判断是否存在肌上皮，从而帮助病理医生寻找微小浸润灶。 2 如何判断乳腺肿瘤的来源？ 临床常见的抗体有：   1.ER/PR：表达于大多数浸润性乳腺癌（约70%）。   2.GCDFP-15：对乳腺癌敏感性约为50%-75%，且特异性在90%以上。 由于抗体的敏感性与特异性问题，单个抗体的表达情况并不足以说明问题，建议多来源不定的肿瘤，进行多抗体的联合检查，以帮助病理医生明确诊断。 3 如何判断特殊类型的乳腺癌？ 除了非特殊性浸润性乳腺癌以外，还有部分特殊类型的乳腺恶性肿瘤，以下按照发生率高低，对几种主要类型的浸润癌抗体进行汇总。   1.E-Cadherin：E-钙黏蛋白在正常乳腺组织中表现为腔面细胞细胞膜强阳性，肌上皮细胞可见颗粒状膜阳性。主要用于小叶癌与导管癌的鉴别。   2.P120：补充E-钙黏蛋白在小叶癌与导管癌中的鉴别。 3.Syn/CgA/CD56：阳性有助于诊断实性乳头状癌（好发于老年女性），以及神经内分泌肿瘤。 4.EMA/MUC1：独特的花环状表达方式，用于辅助诊断浸润性微乳头状癌（均表达于乳头或假腺管的间质侧即外缘）。 5.腺样囊性癌：约占所有乳腺癌的不足1%，属于低度恶性的上皮-肌上皮癌，部分腺腔可见PAS阳性的中性黏液，ER/PR阴性表达可见于肌上皮分化，SMA阳性。 6.乳腺黏液表皮样癌：约占所有乳腺癌的0.3%，恶性程度较低，表皮样细胞和中间型细胞表达CK7、CK18，基底细胞表达CK14，中间型细胞还可见CK5/6，P63、EGFR阳性，但ER/PR多阴性。 7.乳腺黏液癌：肿瘤组织间可见较多黏液，低度恶性，约占恶性肿瘤的1.0%-6.0%，黏液成分为中性及酸性黏多糖，可用AB-PAS染色，肿瘤细胞ER多阳性，神经内分泌（CgA，Syn）染色呈阳性。 8.印戒细胞癌：乳腺原发印戒细胞癌，肿瘤细胞CK7阳性，CK20阴性，GCDFP15阳性，ER/PR可阳性，须与消化道来源鉴别（CDX2/GCDFP15等）。 9.乳腺梭形细胞癌：梭形细胞／肉瘤样肿瘤成分>80%,伴或不伴癌；梭形细胞／肉瘤样肿瘤成分至少表达一种上皮／肌上皮标记（CK，EMA，CK8，CK34BE12，CK5/6，CK14，CK17，SMA，S100，CD10，P63）。 4 如何判断乳腺癌患者的预后？ 疾病预后通常是所有乳腺癌患者最关心的问题，而除外形态学指标，还有多种与预后相关的免疫组织化学抗体（注：所有标本均须进行该项目）。

根据一项发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项回顾性研究发现，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）会转化为小细胞肺癌（SCLC）。经研究发现，转化与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。除了 p53 和 RB型基因的丢失，转化的 SCLC 通常不依赖于 EGFR 信号传导，这使得大部分转换患者对 EGFR TKI 无反应。 今天，小编就为您介绍一例关于从EGFR突变型 LUAD自发转化且成功地用EGFR三代TKI奥希替尼治疗的案例。 患者整体情况及抗肿瘤治疗经过 一名从未吸烟的 74 岁女性在胸部计算机断层扫描中发现其左肺上叶有一个肿块和一个小结节。她的血清癌胚抗原 (CEA) 和前胃泌素释放肽 (ProGRP) 水平分别升高到 121 ng/mL 和 97.5 pg/mL。根据经支气管活检后的组织学检查，她被诊断为 LUAD，并接受了左上肺叶切除术。 切除肿瘤的组织学检查显示原发肿瘤是乳头状占主导地位的 LUAD，但转移性肿瘤（长 11 mm）含有直径为 1.5 mm 的局灶性 SCLC 成分（图1A），原发部位的 LUAD 细胞侵入脏层胸膜表面，转移部位的 SCLC 细胞侵入弹性层之外（p12；pT3N0M0；IIB 期）。虽然LUAD细胞对于CD56和突触素，小细胞肺癌细胞为阳性两种标记（图1B）SCLC 细胞的 Ki-67 标记指数为 80%，使用原发性 LUAD 肿瘤细胞进行的EGFR基因分型显示EGFR外显子 19 缺失 (Del19) 突变。值得注意的是，在转移部位的显微解剖的 SCLC 细胞中也检测到了 Del19。在任一组分细胞中均未观察到p53的表达（图1D），RB仅在少数 […]

要点提示 Lancet Oncol：O药+化疗显著改善胃或胃食管结合部癌患者无进展生存期 Lancet Oncol：FGFR-TKI在晚期尿路上皮癌患者中展现活性且安全性可控 新药：国产多靶点TKI伏罗尼布上市申请获受理 新药：首个国产抗CD20单抗泽贝妥单抗申报上市 01 Lancet Oncol：O药+化疗显著改善胃或胃食管结合部癌患者无进展生存期 目前已有研究报道了免疫检查点抑制剂与以奥沙利铂为基础的化疗联合治疗的抗肿瘤作用。1月11日，一项研究纳武利尤单抗+化疗（基于奥沙利铂）与安慰剂+化疗一线治疗HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃或胃食管结合部癌患者疗效的研究在Lancet Oncol发表。结果显示，联合治疗显著改善了初治患者的PFS，但未改善总生存期（OS）。 期刊官网截图 ATTRACTION-4研究是一项在日本、韩国和中国台湾的130个中心进行的随机、双盲、对照II-III期试验，招募了20岁及以上的初治、HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃或胃食管结合部癌（任意PD-L1表达水平），根据RECIST v1.1评估至少有一个可测量病灶，且基线ECOG为0或1。患者被随机分配 （1：1） 接受化疗（每3周一次，第1天接受奥沙利铂130mg/m2加上口服S-1 40mg/m2或卡培他滨1000mg/m2，第1-14天每天两次）联合纳武利尤单抗（360mg，每3周静脉注射一次）或安慰剂。主要终点是意向治疗人群的PFS和OS，并在接受至少一剂指定治疗的所有患者中评估安全性。 724 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗（n=362）和安慰剂联合化疗（n=362）。中期分析显示（中位随访时间为11.6个月），联合治疗组中位PFS为10.45个月（95%CI 8.44–14.75个月），安慰剂组为8.34个月（95%CI 6.97–9.40个月）（HR 0.68；98.51%CI 0.51–0.90；p=0.0007）。最终分析显示（中位随访时间26.6个月），联合治疗组的中位OS为17.45个月（95%CI 15.67–20.83个月），安慰剂组为17.15个月（95%CI 15.18–19.65个月）（HR 0.90；95%CI 0.75–1.08 ; p=0.26）。 最常见的治疗相关3-4级不良事件为中性粒细胞减少（71名，20% vs 57名，16%）和血小板计数减少（34名，9% vs 33名，9%）。联合治疗组88例（25%）和安慰剂组51例（14%）患者观察到任何级别的治疗相关严重不良事件，其中最常见的是食欲下降（18名，5% vs 10名，3%）。发生6例治疗相关死亡：纳武利尤单抗加化疗组3例（发热性中性粒细胞减少症、肝衰竭和猝死各1例），安慰剂组3例（败血症、溶血性贫血和间质性肺病各1例） . 02 Lancet Oncol：FGFR-TKI在晚期尿路上皮癌患者中展现活性且安全性可控 Erdafitinib是一种泛成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（FGFR-TKI），此前BLC2001研究的初步分析发现，Erdafitinib在晚期尿路上皮癌和FGFR突变患者中具有临床活性且可耐受。近日，BLC2001研究的最终分析结果在Lancet Oncol发表。结果显示，随着随访时间的延长，Erdafitinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌和FGFR突变患者中显示出一致的活性和可控的安全性。   期刊官网截图 BLC2001 II期研究在亚洲、欧洲和北美14个国家的126个医疗中心进行，入组了18岁及以上的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，患者至少有一项预先指定的FGFR突变，ECOG评分0-2，并且在接受至少一次全身化疗后或在新辅助/辅助化疗后12个月内进展，或不适合接受顺铂治疗。主要终点是研究者根据RECIST v1.1版评估的客观缓解率（ORR），并在所有接受过至少一剂Erdafitinib治疗的患者中分析了疗效和安全性。 2015年5月25日-2018年8月9日期间入组了212名患者，其中101名接受了Erdafitinib 8mg/天 UpT，中位随访时间为24.0个月（IQR 22.7–26.6）。结果显示，Erdafitinib治疗的客观缓解率为40%（95%CI 30%-49%）。 安全性概况与初步分析结果相似，没有报告新的安全性信号。101名患者中有72名（71%）发生了3-4级治疗相关不良事件，其中最常见的是口腔炎（14名，14%）和低钠血症（11名，11%），没有与治疗相关的死亡。 03 […]

尽管肝癌一线治疗获批了两款联合治疗方案，但TKIs仍然是不能耐受免疫联合或耐药进展患者的主要治疗方法。由于对TKI治疗的反应没有经过良好验证的预测标志物，当患者报告严重的副作用时，何时坚持、停止或切换TKI药物在临床上是主观的。当前的标准做法是，若出现无法耐受的不良反应时，可以先降低药物剂量，如果患者无法忍受最小目标剂量，则停止使用一种特定的TKI药物，并寻求其他治疗药物。 但问题在于，靶向药物有严格的时间和剂量，这是反复临床试验的结论，按时、定量服药，可以维持血液中药物浓度，充分发挥药效，如果突然减少剂量，血液中的药物浓度会出现很大的波动，这可能会降低药物疗效。那么事实真的如此吗？未必！ 索拉非尼不耐受减量 使用反而延长5个月OS 早在2013年，顶级期刊JCO就发表过一项III期临床试验，头对头比较舒尼替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效，结果显示舒尼替尼并不优于索拉非尼。今天我们回顾性的分析该研究中使用过索拉非尼的542例肝癌患者，在索拉非尼治疗后28天内出现不良反应导致剂量调整是否影响患者的OS和PFS。所有患者服用索拉非尼，剂量为400mg，每日两次，以4周为一个周期。若不耐受，则将剂量调整为每日一次400mg，若仍不耐受，则调整为每隔一天400mg。 研究结果表明，因索拉非尼不良反应，导致中断、减量及停药的患者比例较多。在前28天内，128例(51.6%)患者剂量中断，97例(39.1%)患者剂量减少，23例(9.3%)患者停止了治疗。   主要研究终点OS：剂量未调整组：10个月；剂量中断组：9个月；剂量减少组：15个月；停药组：3个月。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与OS显著相关。   次要研究终点PFS：剂量未调整组：4个月；剂量中断组：3个月；剂量减少组：4个月；停药组：NA（没有数据）。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与PFS之间无显著相关性。 真实病例结果表明低剂量不会降低疗效， 无进展生存长至3年 患者1为男性，70岁，伴有丙型肝炎相关肝硬化，诊断为IV期HCC，在疾病进展前接受了多轮局部治疗。开始索拉非尼治疗前甲胎蛋白(AFP)为39,478 ng/mL，Child-Pugh A级。 患者开始索拉非尼治疗时为200mg QD，并滴定至200mgBID；耐受200mg BID 1周后因严重的手足皮肤反应(HFSR)降至200mg QD。但患者对此剂量仍然不耐受，遂缩短周期，200mg/d，连续2周未果。随后患者达到每隔一天200mg的稳定剂量(QD)，在索拉非尼开始使用后的4个月，AFP下降到2ng/mL，并有持续的反应。无进展生存期(PFS)已达到36个月，且患者继续服用索拉非尼200mg QD。   患者2同时患有酒精相关和丙型肝炎相关的肝硬化，63岁时被诊断为HCC，之前接受了2轮TACE局部区域治疗。他接受索拉非尼治疗3个月后因疾病进展而停止治疗。随后给予瑞戈非尼，以80mg QD开始，并计划在28天周期的前21天内，每周剂量增加40mg/d至标签剂量160mg QD。但是患者在120mg QD时出现厌食、严重HFSR和高血压。随后剂量重新降至40mg QD。再次尝试服用80mg导致HFSR、口腔溃疡和主观认知改变。患者到达稳定剂量40mg QD。最终该患者至放射学进展时间(TTP)为32个月，OS为37个月。     临床试验中的给药方案通常采用MTD模式设计，该模式起源于传统的细胞毒性化疗，在这种化疗中，高剂量显示出更高的疗效水平，但受到剂量毒性的限制。这些案例作为初步的临床观察，表明aHCC患者对低于FDA批准标签剂量TKIs的临床反应时间可以延长。据研究人员所知，既往没有报道描述使用极低剂量TKIs治疗的aHCC患者的临床结果。在报道的患者中看到的治疗益处可能会证明进一步研究是合理的。值得注意的是，TKI治疗适用于多种其他癌症，而上述提出的未来研究方向可能也包括这些适应症。

一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg 适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。 合理用药要点： 1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg 适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼Donafenib   制剂与规格：片剂：0.1g 适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 3.体外研究提示，多纳非尼主要通过CYP3A4和UGTIA9代谢，此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。   五、阿替利珠单抗Atezolizumab   制剂与规格：注射液：1200mg（20ml）/瓶 适应证：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药基于IMbrave150研究：首先静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。首次给药至少持续60分钟，后续可至少30分钟。 2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗治疗的患者开展密切监测，4～8周内重复肿瘤疗效评估。 3.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测，在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应，同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应多学科综合治疗（MDT）进行会诊。 4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。 […]

根据《国家癌症中心杂志》发布数据显示，肺癌是最常见的癌症，2015年中国肺癌新发病例数78.7万[1]。面对这一发病率和死亡率双高的癌种，近几年来免疫、靶向等治疗手段不断出现并带来了新的治疗选择。但是制定治疗方案的前提和重点是明确病理类型和病灶来源，如果面对病理复杂、病灶来源难以明确的病例该如何处理呢？来自苏北人民医院副主任医师姚汉清教授在2021年12月22日举办的金陵肺癌网络论坛上分享了一则类似的病例，同时也呈现了一场精彩的多学科讨论，医学界肿瘤频道现将病例和讨论整理如下。 患者入院基本信息   患者男，64岁，2021-05-22因“体检发现左下肺占位1天”入院治疗。 现病史：患者2021年5月21日因偏头痛在当地医院查肿瘤标志物CA125＞1200，遂来院急诊查胸部CT平扫示左肺下叶占位，右侧腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结。两肺多发小结节。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。全腹部CT平扫示腹腔及左侧腹壁下软组织密度影，转移可能。肝脏多发低密度影，建议增强扫描。前列腺增大伴多发钙化，必要时MR检查。急诊拟以“左下肺占位”收入我科，病程中患者无咳嗽、咳痰，无咯血、声嘶，无活动后胸闷、气喘，无胸痛、乏力、心慌，无畏寒、发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食睡眠尚可，大小便正常，近期体重未见明显降低。 既往史：2012年行左眼白内障手术，否认“高血压病”“糖尿病”、“冠心病”等慢性病病史，否认“肝炎”、“结核”等传染病史，否认其他手术史、输血史，否认食物及药物过敏史。 个人史：生于原籍，无长期外地旅居史，无疫区疫水接触史，否认吸烟史，有少量饮酒史20余年。 婚育史：适龄婚育，爱人及子女均体健。 入院诊断： 1. 左下肺占位性病变 2. 前列腺增生 3. 左眼老年性白内障术后 辅助检查： 肿瘤标记物检查：糖链抗原125 2017.00  U/ml；癌胚抗原  7.78 ng/ml；神经元特异性烯醇化物 34.50 ug/L；细胞角蛋白片段19 18.10 ng/ml； 生化检查：谷丙转氨酶 57 U/L ；谷草转氨酶 41 U/L；乳酸脱氢酶 1577 U/L；钙 3.35 mmol/L；D-二聚体 2.32 ug/ml。 胸部增强CT：左肺下叶占位，直径约59mm，双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结，较大的约44mm，考虑肿瘤性病灶。两肺多发小结节。较大的位于右肺，直径约6mm。双侧胸腔少许积液。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。 图1.初诊胸部增强CT结果 2021年5月23日上腹部增强CT示：腹腔及左侧腹壁异常强化灶，大者约42mm，考虑转移可能。肝脏多发小囊肿可能，部分性质待定，直径约9mm。必要时结合MR检查。右侧肾上腺结节灶，大小约15×8mm。 2021年5月25日头颅增强MRI示：脑桥右侧部、左侧小脑半球、两侧顶枕叶、左侧岛叶、右侧半卵圆中心多发急性脑梗死可能；两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁少许缺血及腔梗灶较前相仿；老年性脑改变，室周脑白质变性。 2021年5月24日前列腺MRI示：前列腺增大；慢性膀胱炎表现。 原发灶来源探索之旅 了解了患者的基本信息，接下来明确病理是给患者制定诊疗计划的前提和关键，但医生们却发现明确该病例的病灶来源是个棘手的问题。 2021年5月24日，患者的隆突下及4R区淋巴结针吸活检结果显示在镜下发现核异形细胞，但未能明确病理类型。因此医生们对患者进行了CT引导下肺穿刺活检，病理结果显示倾向低分化腺癌；然而，免疫组化染色结果却又出现很多出乎意料的提示：肺腺癌的标志物TTF-1和NapsinA均为阴性；ki-67阳性率20%，高于常规腺癌（10%左右）；胃肠道来源肿瘤标志物CDX-2（灶+）。综合以上结果，病理科医生认为首先考虑肺病灶为转移性癌，并建议在胃肠道等处寻找原发灶。因此，根据病理结果提示医生们给患者行胃镜、肠镜检查，但均未发现原发病灶。 此外，对于肺内病灶本该进行基因检测，但由于免疫组化消耗大部分病理标本，不足以进行基因检测。住院期间，医生发现患者颈部淋巴结每天以近乎肉眼可见的趋势增大，于是行颈部增强CT检查和颈部淋巴结穿刺以期有新发现。2021年6月8日CT引导下左侧颈部淋巴结穿刺病理结果显示转移性腺癌。该结果进一步佐证了肺病灶病理的结果，但是两周过去，原发灶的来源仍是未知的。 图2.肺穿刺组织HE染色 图3.颈部淋巴结穿刺组织HE染色 病灶来源未明确，如何制定治疗方案？ 虽然尚未明确原发灶位置，但患者病情发展迅速，当务之急是对患者进行治疗以控制病情，那么该如何制定治疗方案呢？医生们组织了一场全院会诊，发挥多学科优势，共同讨论。 血液科孙梅主任医师表示：淋巴结穿刺病理显示转移性腺癌，故暂不考虑淋巴瘤可能，考虑来源于胃肠道等其他地方，必要时进一步行PET-CT检查。 病理科田秀春主任医师对前期免疫组化结果进一步进行了详细的判读：上皮来源：CKpan（+）、CK7（+），肺腺癌：TTF-1（-）、NapsinA（-）、ki-67（约20%+），肺鳞癌：CK5/6（-）、P63（-）、P40（-），肾癌：Pax-8（-）、CD10（±），间皮来源：WT-1（-）、D2-40（-）、Calretinin（-）；前列腺来源：NKX3.1（-）、PSA（-）、P504S（-）；胃肠道来源：CK20（-）、Villin（-）、CDX-2（灶+）。胃肠道来源CDX-2（灶+），而原发性肺癌（腺癌、鳞癌）标记物为阴性，故暂未考虑为原发性肺癌，但既往也有过肺腺癌标记物：TTF-1（-）及NapsinA（-）都为阴性患者，建议患者必要时病理外送，明确来源诊断。 肿瘤科张先稳主任医师建议道：患者老年男性，左下肺占位，明确肿瘤原发灶，但相关检查皆无法明确给出来源，考虑患者低分化癌，病情进展快速，再者当患者转移性病灶发展特别强烈时，可掩盖其原发灶，故建议患者立即化疗，化疗药物包括覆盖胃肠道肿瘤和小细胞癌 呼吸科朱湘平主任医师表示：建议完善PET-CT，同时先行化疗，遵照肿瘤科会诊化疗方案。 经全院会诊讨论后，明确了该病例的治疗方案：一线化疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗，具体方案为：依托泊苷 […]

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害着女性的身体健康。而雌激素受体（estrogen receptor, ER）是乳腺发育所必需的，但同时也驱动了大多数乳腺癌（约80%）的发展。在历史上，曾用过雄激素来治疗乳腺癌患者，但由于人们技术水平和对其认知的不足，导致它的毒性作用限制了其在乳腺癌患者中的临床应用。随着ER药物耐药性不断出现和雄激素受体（androgen receptor，AR）调节剂的不断优化，最重要的是，它不会导致女性发展成男性特征。人们又重新燃起了对雄激素治疗的兴趣。 今日（1月11日），FDA 已将 enobosarm 作为雄激素受体 （AR） 阳性、雌激素受体 （ER） 阳性、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者的潜在治疗选择，这些患者在非甾体芳香化酶抑制剂 （AI）、氟维司群 （Faslodex） 和 CDK4/6 抑制剂上进展，且癌症组织中 AR 染色为 40% 或更多。 enobosarm是什么？ enobosarm是一种口服的，一流的，非甾体的，选择性的AR激动剂，设计为具有选择性来激活AR，而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。选择性组织活动被认为转化为强大的安全性，已被证明是非男性化的，没有肝脏毒性，并且没有血细胞比容的变化一款AR激动剂。 enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态，使ERα生物活性降低，减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖；此外，AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达，增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达，使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻，最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡，遏制乳腺癌进展。 内分泌耐药后仍然有效，CBR高达80%！ 在一项开放标签，多中心，平行设计的2期G200802试验 (NCT02463032) 中，研究人员着手研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）剂量的口服enobosarm治疗绝经后AR阳性，ER阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 结果发现，在接受 9mg 剂量 enobosarm 的患者中，临床受益率 (CBR) 为 32%（95% CI，19.5%-46.7%）；在接受 18 mg 药物治疗的一组患者中，药物诱导的 CBR 为 29%（95% CI，17.1%-43.1%）。9 mg和18 mg队列的中位影像学无进展生存期（rPFS）分别大于5.6个月（范围为0-27.5）和4.2个月（范围为0-16.5）。 此外，AR 染色超过 40% […]

要点提示 NEJM：“LAG-3+PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者无进展生存期（PFS） JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 01 NEJM：“LAG-3 + PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者PFS Relatlimab（抗LAG-3抗体）和纳武利尤单抗联合治疗的安全性已被证明，且在经治黑色素瘤患者中展现了抗肿瘤活性，但在初治黑色素瘤的患者中的安全性和活性还需研究。近日发布在NEJM的一项研究发现，在初治的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，联合治疗相比纳武利尤单抗单药治疗PFS更优，且未发现新的安全信号。   期刊官网截图 这项II-III期、全球、双盲、随机试验评估了固定剂量Relatlimab+纳武利尤单抗联合治疗与纳武利尤单抗单药治疗（每4周静脉给药）对于初治转移性或不可切除黑色素瘤患者的疗效。主要终点是通过盲法独立中心评估（BICR）确认的PFS。 联合治疗组的中位PFS为10.1个月（95%CI 6.4-15.7个月），而单药治疗组为4.6个月（95%CI 3.4-5.6）（进展或死亡HR, 0.75；95%CI 0.62-0.92；P=0.006）。联合治疗组的12个月PFS率为47.7%（95%CI 41.8%-53.2%），而单药治疗组为36.0%（95%CI 30.5%-41.6%）。关键亚组的PFS数据同样显示联合治疗效果更佳。联合治疗组和单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。 02 JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 6%甚至更多的初诊乳腺癌患者存在远端转移。对完整原发肿瘤进行局部治疗是否可提高总生存期 （OS）仍不确定。近日，一项最新相关研究在JCO发表，结果显示，尽管对原发部位进行早期局部治疗可以改善肿瘤的局部区域控制，但并不能提高转移性乳腺癌患者的生存率且对生活质量总体没有影响。   期刊官网截图 患有转移性乳腺癌且原发肿瘤完整的女性接受4-8个月的全身治疗，如果没有发生疾病进展，则被随机分配到局部治疗（根据非转移性疾病的标准进行手术和放疗）或继续全身治疗。主要终点为OS，次要终点为局部区域控制和生活质量。 256名被随机分配，其中131名接受持续全身治疗，125名接受局部治疗。结果显示，未进行局部治疗的患者3年OS率为67.9%，接受局部治疗的为68.4%（HR，1.11；90%CI 0.82-1.52；P=0.57）。全身治疗组的中位OS为53.1个月（95%CI 47.9-不可估计），局部治疗组为54.9个月（95% CI 46.7-不可估计）。局部治疗组的患者局部进展较少（3年发生率：16.3% vs 39.8%；P<0.001）。各组之间的生活质量基本相似。 03 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 近日，一项旨在评估肺癌手术后早期基于患者报告结果 （PRO） 的症状管理的有效性和可行性的研究在JCO发表。结果显示，相比常规护理，肺癌手术后基于PRO的症状管理带来了出院后长达4周的相关症状及并发症的减轻。   期刊官网截图 手术前，肺癌患者以1：1的比例随机接受基于PRO的术后症状管理或常规护理。所有患者均通过电子PRO系统报告了MD Anderson症状清单（肺癌术前、术后每日以及出院后每周2次共4周的症状）。在干预组中设置了由五种目标症状评分（疼痛、疲劳、睡眠障碍、呼吸急促和咳嗽评分≥4，范围为0-10分）驱动的超阈值电子警报，对照组患者接受常规护理。主要终点是患者出院时症状阈值事件（得分≥4的任何目标症状）的数量。 在166名参与者中，83名被随机分配到每组。出院时，干预组报告的症状阈值事件少于对照组[中位数（四分位距），0（0-2） vs 2（0-3）；P=0.007]。在出院后4周，干预组和对照组之间的差异仍然存在[中位数（四分位距），0（0-0）vs 0（0-1）；P=0.018]。干预组的并发症发生率低于对照组（21.5% vs 40.6%；P=0.019）。 04 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 近日，歌礼宣布其已在美国递交ASC61的临床试验申请（IND）。ASC61为其自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂的，用于治疗晚期实体瘤。 ASC61可通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用，其已在人源化小鼠模型等多种动物模型中展现显著的抗肿瘤活性，同时有良好的安全性和药代动力学特征。 参考文献： 1.Tawbi […]

1月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示显示，再鼎医药已联合其它公司提交了马吉妥昔单抗注射液的新药上市申请，并获得受理。 马吉妥昔单抗（margetuximab）是再鼎医药从MacroGenics公司引进的一种作用于HER2的Fc优化型单克隆抗。马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀）最大的不同之处在于：通过重组优化抗体的Fc段——也就是介导机体免疫反应的部位，该抗体不再与具有免疫抑制效应的受体结合，转而精准的结合到激活免疫细胞的受体上。 这一优势，让新型抗体能够在其他HER2抗体治疗均告失败的情况下，再次“点燃”人体中的抗肿瘤免疫活性，成为后线治疗的又一可靠选择。 与曲妥珠单抗“头对头”研究，战绩卓越！ 2020年12月17日，FDA批准其抗HER2单克隆抗体马吉妥昔单抗margetuximab-cmkb上市，与化疗联合使用，用于接受过两种或两种以上抗HER2方案(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。 该批准是基于随机、开放标签的SOPHIA III期临床研究（NCT02492711），旨在评估马吉妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。所有入组的536例患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有患者先前也接受过帕妥珠单抗治疗，91％的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。 入组的536例患者（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马吉妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。 截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示： 马吉妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠对照组为4.9个月（95％CI：4.2～5.6）；马吉妥昔单抗组ORR为22％（95％CI：17～27），中位DOR为6.1个月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠对照组的ORR为16％（95％CI：12～20），中位DOR为6.0个月（95％CI：4.0～6.9）。 截至2019年9月10日，中位随访15.6个月，对270例死亡事件进行第二次计划中期分析，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示： 马吉妥昔单抗组OS为21.6个月（95%CI：18.86～24.05），对照曲妥珠组OS为19.8个月（95%CI：17.54～22.28）；马吉妥昔单抗组总死亡事件131例，对照曲妥珠组总死亡事件139例；总死亡风险：减少11%。 马吉妥昔单抗联合化疗最常见的不良反应（>10％）是：疲劳，乏力，恶心，腹泻，呕吐，便秘，头痛，发热，脱发，腹痛，周围神经病，关节痛，肌痛，咳嗽，食欲不振，呼吸困难，与输液相关的反应，手足综合征和四肢疼痛。 总结 乳腺癌是最常诊断的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。人表皮生长因子受体2(HER2)在约15-20%的所有乳腺癌中表达，HER2 + 转移性乳腺癌(MBC)的5年相对生存率为37-44%。在美国，基于CLEOPATRA的试验结果，一线HER2 + MBC的标准治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和多西他赛联合治疗；首选的二线选择是基于DESTINY-Breast03的DS8201。二线以外的治疗方案包括lapatinib+卡培他滨或曲妥珠单抗联合单药化疗等。随着马吉妥昔单抗的上市，将会有更多新的治疗方法可用。期待马吉妥昔单抗造福更多中国患者。 参考资料 SOPHIA (Margetuximab Plus Chemotherapy vs Trastuzumab Plus Chemotherapy in the Treatment of HER2+ Metastatic Breast Cancer): A Phase 3, Randomized Study of Margetuximab Plus Chemotherapy vs Trastuzumab Plus Chemotherapy in the Treatment of Patients With HER2+ […]

 2022年1月8日，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌治疗年度进展回顾大会以线上线下形式盛大召开，本次会议由北京大学第一医院刘荫华教授、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授共同担任大会主席，并邀请了南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授等数十位国内乳腺癌领域知名专家，共同回顾2021年乳腺癌治疗领域年度进展。其中殷咏梅教授针对2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展作了精彩发言，特将相关内容梳理如下，以飨读者。 专家简介 2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展 殷咏梅教授指出，乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，不同的分子亚型其预后不同。既往HER2阳性乳腺癌的总体5年生存率低于HR阳性乳腺癌，但是伴随着抗HER2治疗的不断进展，HER2阳性早期和局部晚期乳腺癌的5年生存率已接近HR阳性乳腺癌，并且HER2阳性转移性乳腺癌的5年生存率甚至优于HR阳性乳腺癌。 随后殷咏梅教授从指南共识（关键词：CSCO BC、CBCS）和分子分型（关键词：HER2低表达、ADC）这两个维度展开年度回顾。她指出2021年CSCO乳腺癌指南的更新要点，总体而言需要综合考虑患者既往治疗和药物可及性。其中包括吡咯替尼+卡培他滨的治疗推荐从III级调整为II级；针对曲妥珠单抗治疗失败的患者，III级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨，并且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗方案中，TKI包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼。 2021年CBCS指南更新中，更加细化了既往抗HER2人群为曲妥珠单抗治疗敏感和曲妥珠单抗治疗不敏感两类，并且在抗HER2一线、二线、三线治疗中分别给予推荐、考虑、可选这三种路径选择。 在分子分型方面，2021年CSCO乳腺癌指南和CBCS指南均提出了HER2低表达的概念，作为一种约占乳腺癌50%的潜在新分型，HER2低表达具有特定的生物学特性，并表现出对治疗和预后的反应差异，但是既往针对这类人群缺乏有效治疗手段。而ADC药物具有旁观者效应，不管临近肿瘤细胞的抗原表达程度如何，均可以将有效载荷扩散至临近肿瘤细胞内发挥强效杀伤作用，因而能为HER2低表达乳腺癌患者带来显著的临床获益。 例如Ib期DS8201-A-J101研究和II期DAISY研究都初步验证了新一代ADC药物DS-8201针对HER2低表达乳腺癌患者的强效抗肿瘤活性。并且DS-8201进一步的研究探索如DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究正在进行中。此外，还包括国产ADC药物RC-48也在开展相关研究。 随后，殷咏梅教授分析指出，目前HER2阳性晚期乳腺癌尚需解答的问题包括：1.对于既往已接受抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者的合理治疗选择有哪些？2.HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的管理是否与HER2+/HR-乳腺癌不同？3.HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者如何选择全身治疗？4.晚期HER2阳性乳腺癌的三线及三线以上治疗方案有哪些？围绕这4个疑问，殷咏梅教授进一步展开了阐述。 既往曲妥珠单抗经治人群 既往曲妥珠单抗经治人群，其关键词为帕妥珠单抗、吡咯替尼和DS-8201。殷咏梅教授分析指出对于曲妥珠单抗治疗敏感/可以再使用的人群[无疾病间期（DFI）>12个月]，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案仍可以达到较高的中位无进展生存期（mPFS=16.9个月）和中位总生存期（mOS=53.8个月），是曲妥珠单抗可再使用患者的首选方案。 图1. 曲妥珠单抗敏感/可再使用患者：H vs HP的相关研究 对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的患者，T-DM1显示出较好疗效，EMILIA研究亚洲亚组分析显示，T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨能显著延长亚洲人群mOS至34.3个月，降低57.2%的患者死亡风险。并且T-DM1的疗效不受PIK3CA突变状态的影响，而TKI治疗PIK3CA突变患者的获益却较差。 图2. EMILIA研究亚洲亚组数据 另外，随着随访时间的延长，PHENIX和PHOEBE研究共同证明了吡咯替尼+卡培他滨对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存获益。在OS和PFS的更新结果中，大多数临床相关亚组分析均显示吡咯替尼+卡培他滨方案更优，但是对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的亚组中，由于样本量及事件数少，从统计角度不足以说明在曲妥耐药患者中是否有OS获益，但前期随访已观察到两条曲线分开，且总人群吡咯替尼组较拉帕替尼组获益显著，因此期待后续进一步的随访数据更新。 图3. PHOEBE研究亚组分析 DESTINY-Breast03研究是首个ADC药物之间头对头对比的随机临床试验，研究纳入了60%左右的亚洲人群，并且纳入了20%左右的脑转移以及70%左右的内脏转移这些预后较差的人群，患者既往几乎100%接受过曲妥珠单抗治疗，近60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗。 研究结果证实了DS-8201与T-DM1相比，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有极高的临床价值，并对PFS改善具有显著的统计学差异（HR=0.28，P=7.8×10-22）。在各关键亚组中看到了与主要终点的一致获益，且在首次中期分析上看到了令人鼓舞的OS获益趋势，12个月的OS率，DS-8201为94.1%，而T-DM1为85.9%。 图4. DESTINY-Breast03研究PFS/OS及关键亚组分析 值得一提的是，基于DESTINY-Breast03研究的突破性成果，NCCN指南、ESMO指南以及ABC6均推荐DS-8201作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线优选治疗方案。殷咏梅教授强调随着DS-8201成为新的二线标准治疗，未来在中国上市后，是否会存在DS-8201、T-DM1、吡咯替尼三足鼎立的局面，如何排兵布阵，我们拭目以待。 HER2+/HR+晚期乳腺癌 HER2+/HR+晚期乳腺癌，其关键词为去化疗、CDK4/6抑制剂，殷咏梅教授分析指出，三阳性乳腺癌是一种独特的分子亚型，针对HER2+/HR+的复发转移乳腺癌，优先考虑曲帕双靶联合化疗。内分泌治疗作为一线单药治疗，或与抗HER2药物联合治疗因任何原因被认为不适合标准治疗的选定患者，如患有重度心脏病、极端年龄和虚弱的患者。对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。 SYSUCC-002研究旨在对比曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗用于HER2+/HR+转移性乳腺癌一线治疗的疗效与安全性，研究亚组分析结果显示，当DFI>24个月时，曲妥珠单抗联合内分泌治疗可能更优，而当DFI≤24个月时，曲妥珠单抗联合化疗可能更优。结合SYSUCC-002研究的非劣效性结果，三阳性乳腺癌的临床决策可能取决于HR状态、肿瘤负荷以及DFI的综合考量，未来是否可以在强化内分泌靶向治疗基础上，联合抗HER2治疗呢？诸如MonarcHER研究和PATINA研究或能给出答案。 总而言之，尽管有一些新的证据，但目前关于内分泌治疗的使用和三阳性疾病管理的指南并没有改变，并且在CDK4/6抑制剂对HER2阳性疾病的益处得到有力肯定之前，还需要更大规模、设计更好的试验。 图5. 结合SYSUCC-002研究结果的临床治疗决策思考 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移，其关键词为大分子和TKI，殷咏梅教授指出，在DESTINY-Breast01研究中，纳入了24例基线期既往有中枢神经系统（CNS）转移史的患者（包括既往局部治疗后症状稳定及基线期没有颅内病灶的患者），结果表明17例基线伴CNS病灶的脑转移患者中，15例可评估。其中7例患者达到CNS部分缓解（PR）,客观缓解率（ORR）为46.7%，结果提示DS-8201对基线伴有脑转移患者的良好局部控制。 图6. DESTINY-Breast01研究脑转移亚组获益 并且在DESTINY-Breast03研究中，同样入组了CNS症状稳定的脑转移患者，结果表明对于基线存在脑转移的患者，DS-8201的ORR为67.4%，而T-DM1仅为20.5%，对于基线存在脑部靶病灶或非靶病灶的脑转移患者的最佳客观缓解率（BOR），两组分别为63.9%和33.4%，其中DS-8201组的完全缓解（CR）率达到27.8%，PR率为36.1%。并且DS-8201相比T-DM1还能显著延长基线伴有脑转移患者的mPFS，两组分别为15个月和3个月。 图7. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组缓解程度 图8. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组PFS获益 殷咏梅教授还强调，对比DS-8201和T-DM1的4项临床研究，总体而言，DS-8201对于CNS疾病控制具有更好的疗效。 图9. DS-8201和T-DM1治疗乳腺癌脑转移的研究对比 除了ADC药物之外，小分子TKI在乳腺癌脑转移中进行了系列探索。在HER2CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨能显著改善患者的生存获益，并降低疾病进展和死亡风险，该方案成为NCCN指南推荐的针对乳腺癌脑转移的标准治疗。 在NALA研究中，奈拉替尼+卡培他滨对基线伴有CNS转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者也具有显著获益。吡咯替尼+卡培他滨针对未经局部放疗脑转移患者中既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者（占86.4%），其CNS-ORR为74.6%，mPFS为11.3个月。其他还有拉帕替尼等，总体而言，小分子TKI基于其强大的穿透血脑屏障的潜力，已经在多项研究中被证实了针对乳腺癌CNS转移的活性。 图10. TKI治疗乳腺癌脑转移的部分研究汇总 三线及三线以上患者的治疗选择 三线及三线以上患者的治疗选择，其关键词是ADC。殷咏梅教授主要谈到了SYD985.002/TULIP研究，该研究旨在评估HER2靶向ADC药物SYD985（由曲妥珠单抗和可裂解的连接子及多卡霉素组成，药物抗体比[DAR]范围在2.4-2.8）针对HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的疗效与安全性，结果表明SYD985相比医生选择的治疗方案可显著改善患者的PFS获益，但其他研究终点的获益并不理想。同作为新一代ADC药物，相比DS-8201的总体疗效略显逊色，并且不良事件不容忽视。 此外，殷咏梅教授指出，目前全球共有14款ADC药物获批上市，其中9款为2019年至今上市，ADC药物的发展已经呈现出火热发展态势。但是她也强调，未来应进行以临床价值为导向，以患者为核心的ADC药物临床开发，避免PD-1/PD-L1时代的“内卷”再现。同时期待未来能有更多国产ADC药物取得重要突破。 图11. 目前已获批ADC药物概览

2022年1月8日，”道载人文 笃志规范”2022规范盛典暨《原发性肝癌诊疗规范(2021年版)》发布会拉开帷幕。作为肝癌领域的重要规范，在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》的基础上，国家卫生健康委员会医政医管局委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、 中华医学会超声医学分会、 中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》（以下简称规范）。 规范的发布使得国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。此次规范的更新也是旨在推动落实并达成中国政府《“健康中国 2030”规划纲要》中提高肝癌5年生存率15%的目标。 此次规范的更新在分期以及治疗方案的大方向上较2019版并未显示出明显差异，而是对于晚期肝癌的系统抗肿瘤治疗进行了补充，新增了多种新药或新的治疗方案。 1、一线治疗新增两款联合方案， 一种国产靶向药 （1）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人（证据等级2，A级推荐）。经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。 （2）信迪利单抗联合 贝伐珠单抗类似物（达攸同） 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级 2，A级推荐）。ORIENT-32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001），降低了43%的死亡风险，与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 （3）多纳非尼 多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人（证据等级 2，A级推荐）。ZGDH3试验结果显示，在总生存期(OS)方面，多纳非尼组显著优于索拉非尼组，mOS 为12.1 vs 10.3个月（p=0.0245），具有统计学差异。多纳非尼也是自索拉非尼上市近15年以来，在全球范围内，唯一一个在单药与索拉非尼头对头比较的III期临床研究中取得OS优效结果的药物。 至此，更新的规范中，针对晚期肝癌患者的一线系统治疗药物/方案已扩展至包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）；多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4在内的6种方案，肝癌患者的治疗选择进一步扩大。而随着新版医保的正式实施，患者的经济负担也得到了进一步下降，肝癌长生存不再遥不可及！ 2、国药崛起！ 靶向免疫均入选二线系统治疗 （1）阿帕替尼 甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。中位随访时间为7.6个月的数据显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善（8.7个月 vs 6.8个月; p = 0·048）。中位PFS为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月，疾病进展或死亡风险降低了52.9%。此外，阿帕替尼组的ORR达到11%，显著高于对照组的2%。 （2）卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。也是给予这一研究数据，卡瑞利珠单抗也成为中国首个获批肝癌适应症的 PD-1 抑制剂。 （3）替雷利珠单抗 替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。RATIONALE 208研究结果显示，IRC评估的ORR为13.3%，包括3例CR；DCR为53.0%；在获得CR或PR的患者中，分别有 90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位OS为 13.2个月，中位 PFS 为 […]

国内首个获批用于铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的PARP抑制剂帕米帕利列入新版国家医保药品目录。 医保落地，惠及患者 2022年1月1日起，新版国家医保药品目录正式实施, 国内首个获批用于铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的PARP抑制剂帕米帕利名列在内。在医保新规执行的首日，百汇泽（帕米帕利胶囊）在山东省肿瘤医院开出纳入医保报销后的全国首张处方，每盒的零售价由原来的7000元降至3216元，降幅高达54%。   在原患者援助方案下，患者自付月费用为7000元，如果以医保报销70%来估算，则降至约1930元，降幅高达72%，为更多卵巢癌患者带来可负担的靶向治疗方案！随后，广东、天津、辽宁、浙江、上海、江苏、福建、云南、湖南等地的医院也陆续传来帕米帕利医保落地报销的好消息。 目前唯一一款非P-gp底物的PARP抑制剂，低耐药性，延缓复发 作为中国原研的自主知识产权1类新药，帕米帕利在研发初期便荣获国家“重大新药创制”科技重大专项支持。与其他PARP抑制剂相比，帕米帕利在药物作用机制上具有三点显著的与众不同之处：   ①目前已知唯一一款非P-gp底物的PARP抑制剂，有望克服P-gp过度表达引起的耐药问题，具有低耐药性特点，延缓复发； ②具有高透膜性的特点，更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善临床持续缓解时间； ③对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性。 强效持久，安全耐受 帕米帕利用于治疗复发性卵巢癌患者的关键性Ⅱ期临床试验（BGB-290-102研究）结果显示，在既往接受过至少两线标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）或高级别子宫内膜样上皮癌患者中，铂敏感患者使用帕米帕利的客观缓解率（ORR）为68.3%，铂耐药患者的ORR为31.6%，中位持续缓解时间（DOR）分别为13.8个月和11.1个月，中位无进展生存期（PFS）分别为15.2个月和6.2个月。   此外，该研究中92%的患者可完成治疗，三级及以上血小板减少发生率仅7.7%，可以说是疗效与安全性兼具。帕米帕利为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌患者带来了全新的治疗选择。据悉，2022年，帕米帕利复发性卵巢癌铂敏感维持治疗的数据也将发表。 中国原研，济世惠民 近年来，国家高度重视并积极扶持民族制药企业研发创新型药物，医保目录调整也将创新药临床价值的尽早实现作为了工作重点。作为国家重大新药创制专项支持的1类新药，帕米帕利此次成功纳入新版国家医保目录，将大大提升患者的可及性与可负担性，使得更多患者真正受益于医学创新技术的进步与发展。

基于在RAINBOW研究中的优秀表现，抗血管生成药物雷莫西尤单抗（Ramucirumab）挺进胃癌二线治疗领域。胃癌诊疗领域专家张小田教授与陈治宇教授解读抗血管生成的前世今生。   我国是胃癌大国，2020年我国胃癌新发病例达48万，全球占比43.9%，发病和死亡率均居第三位[1]。遗憾的是我国约36%胃癌患者确诊时已属晚期，而这部分患者5年生存率仅5.5%[2]，亟待后线治疗药物及策略进展打破困局。基于 REGARD 研究[3]和 RAINBOW 研究[4]，2014年雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。随后，RAINBOW-Asia 研究[5]证实了该方案在亚洲人群中的有效性和安全性。在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验，RAINBOW-Asia 研究结果得以公布，为临床实践提供了有力的循证医学证据。“医学界”特邀北京大学肿瘤医院张小田教授、复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授解读胃癌二线治疗中，抗血管生成治疗的进展与应用。 晚期胃癌治疗困难重重，治疗破局路在何方 我国胃癌发病情况，较全球很多地区都有其特殊性。张小田教授表示，基于我国庞大的人口基数，胃癌新发患者数量很大。这就决定了我国胃癌患者在临床上有较高的未被满足的需求。由于我国胃癌筛查普及程度欠佳，约80%胃癌患者确诊时已属中晚期或局部进展。这些患者肿瘤确诊分期晚、肿瘤负荷大，即便有机会接受根治性切除，术后转移进展概率依旧很高。因而临床上更多患者，存在明确的后线治疗需求。同时，胃癌的肿瘤异质性很强。这种肿瘤异质性体现在肿瘤原发病灶与转移灶之间，有不同的分子生物学特征。因此在后线治疗过程中，就可能出现原发灶与转移灶，甚至转移灶与转移灶对治疗的反应性不同。张小田教授表示，这在靶向和精准治疗时代是亟待攻克的难题。   在胃癌治疗方面张小田教授表示，长期以来，晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。而传统一线化疗药物目前的疗效已经达到平台期，存在着巨大的未被满足的需求，即便是改良剂型或是研发新型化疗药物，短期内很难有大的突破。因此，改善晚期胃癌患者的治疗现状，努力的方向应该围绕靶向和免疫治疗。而目前精准医疗、靶向治疗时代就是希望能够更加精准地识别特异性靶点，以提高疗效。在关于胃癌治疗的真实世界研究中，我们发现由于临床诊疗水平及其他相关因素限制，晚期胃癌患者所接受的一线、二线治疗方案与指南推荐存在明显差异，二线治疗有效性亟待提高。   基于RAINBOW 研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗成为胃癌二线标准方案 美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年学术年会上，发表了一项全球III期临床研究，该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌（mGC）患者给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇（PTX），与安慰剂（PL）+PTX治疗方案的疗效进行比较分析（RAINBOW 研究）。研究共纳入665例患者，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组330例，PL+ PTX组335例。研究结果显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组中位总生存时间（mOS）为9.63个月，相较于PL+PTX治疗组的7.36个月，明显提高。而雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72% 和40%，也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间（PFS）分别为4.4个月和2.86个月，客观缓解率（ORR）分别为28% 和16% 。提示雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。   陈治宇教授表示，基于在REGARD研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时，《美国国家综合癌症网络NCCN 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。这无疑为晚期胃癌二线治疗提供了最有力的循证医学证据，为临床医生用药提供了权威指导。   而抗血管生成药物的抗肿瘤效果如何发挥，陈治宇教授详细介绍了抗血管生成药物的相关机制。他表示，肿瘤的生长必将伴随着异常的肿瘤新生血管，其又诱导生产免疫抑制的微环境，帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视，抗血管生成药物正是基于此发挥作用。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）作为一种人源IgG1单克隆抗体，通过特异性结合VEGFR-2，抑制VEGFR-2活化，从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，最终抑制肿瘤血管生成。与此同时， 其促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，真正起到“事半功倍”的作用。   亚洲人群生存延长，RAINBOW-Asia 研究填补国内空白 在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验，RAINBOW-Asia 研究结果得以公布。该研究旨在回答亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群对抗血管生成药物联合化疗的反应性及安全性如何。研究共纳入440例来自东亚（中国、马来西亚、菲律宾和泰国）地区，一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。2:1随机给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX或PL+PTX治疗，共同主要终点是PFS和OS。研究显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组患者mPFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的mOS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗（Ramucirumab）的已知安全特征一致。   张小田教授表示，RAINBOW-Asia研究是一项填补国内胃癌二线抗血管生成靶向治疗空白的研究，此前的抗血管生成靶向治疗相关研究，均是全球性研究，并未单独纳入国内患者。RAINBOW-Asia研究和RAINBOW研究表现出一致的mPFS和mOS获益，同时安全性良好。RAINBOW-Asia研究取得阳性结果在亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群中具有重要意义。   基于RAMBOW-Asia研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批上市后，胃癌二线治疗所面对的人群，往往是接受PD-1单抗治疗进展的人群。但抗血管生成药物联合化疗的方式，无疑为胃癌二线治疗提供了新策略。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）能够使得更多晚期胃癌患者从中获益。 应用前景广阔，抗血管治疗更多研究亟待揭秘 关于雷莫西尤单抗（Ramucirumab）未来在胃癌治疗领域的应用，张小田教授表示，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）已经成为目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物, 其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗。RAINBOW-Asia 桥接研究的成功为中国晚期胃癌的二线治疗增添了重要循证依据。未来一线PD-1单抗治疗进展的胃癌患者，将是接受抗血管二线治疗的主要人群，因而无论是目前的雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，或是联合免疫及靶向治疗，多种联合治疗方式都值得进一步探索其带来临床获益的可能。另外，目前抗血管成成药物虽在临床研究中表现出良好疗效及可靠的安全性，但是尚未发现一个特有的生物标记物以精准识别其治疗的获益人群，因而这也将是未来研究的重要方向。同时，探索抗血管生成药物从胃癌二线治疗向一线乃至新辅助治疗的演进，也是颇具临床应用价值的研究。如果能够在胃癌全程治疗中发挥良好作用，相信雷莫西尤单抗（Ramucirumab）可以使更多患者从中获益。   陈治宇教授也表示，关于胃癌二线治疗还有很多抗血管生成药物联合化疗的研究正在同步进行，例如 ID NUMBER:11-166 研究，NIEGA 研究，ENRICH 研究等等，希望将来有更多类似联合治疗模式的研究开展，好的研究成果都会令临床患者获益。另外，抗血管生成联合免疫也是近年来研究的热点，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合免疫治疗用于晚期胃癌就有数个相关研究正在开展或招募，希望在多个联合治疗领域均能取得突破。 […]

近日，一款CDK4/6抑制剂——羟乙磺酸达尔西利片（Dalpiciclib，商品名：艾瑞康），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为“联合氟维司群，用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者”。   据NMPA官网信息显示，羟乙磺酸达尔西利片的上市，为乳腺癌患者提供了新的治疗选择。   截图来源：NMPA官网 全球最常见的癌症之一 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见的癌症之一。   2020年全球新发乳腺癌226万例，占到了新发癌症病例的11.7%，其次为肺癌和结直肠癌。在新确诊的癌症患者中，大约每8名就有1名是乳腺癌患者。在中国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致约12万人死亡。   按照乳腺癌的分子分型，乳腺癌可分为luminal型（HR+）、HER2过表达型以及三阴性乳腺癌。其中luminal型是乳腺癌的主要类型，占所有乳腺癌约70%。   内分泌治疗是luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但原发性和继发性耐药常常导致治疗失败。对于这部分患者来讲，急需新的治疗方法。   图片来源：123RF Luminal型晚期乳腺癌患者新的治疗选择 CDK4/6全称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是驱动细胞分裂的关键调节因子，在细胞周期的调控中发挥着重要作用。   研究发现，在大部分肿瘤中，各种遗传或表观遗传学的改变引起CDK4/6的高活性，进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白（视网膜母细胞瘤蛋白），最终导致了癌细胞的无序增殖。   临床研究证实，超过一半的乳腺癌患者会过表达细胞周期蛋白D，且大部分为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者。由于细胞周期蛋白D直接作用于CDK4/6，因此CDK4/6已成为luminal型晚期乳腺癌患者的重要分子靶点，成为这部分患者新的治疗选择。   《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》等多个指南，均推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床应用。   图片来源：123RF 显著降低疾病进展和死亡风险 达尔西利是一种CDK4/6抑制剂，能够选择性地抑制CDK4/6激酶活性，进而阻断CDK4/6-Rb信号通路，诱导细胞G1期（也就是从有丝分裂到DNA复制前的一段时期，又称合成前期，此期主要迅速合成RNA和蛋白质）的阻滞，并选择性地抑制Rb蛋白高表达肿瘤细胞的增殖，从而抑制肿瘤细胞的增殖。   2021年11月4日，《自然》子刊《自然医学》（Nature Medicine）在线发表了达尔西利联合氟维司群，治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期临床研究（DAWNA-1研究）中期分析结果。   研究结果显示：   与安慰剂＋氟维司群组相比，达尔西利＋氟维司群组可显著延长患者中位无进展生存期（mPFS，15.7个月 vs 7.2个月），降低58%的疾病进展或死亡风险。 达尔西利＋氟维司群最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%），两组的严重不良事件发生率相似（5.8% vs 6.7%）。 此外，达尔西利在HR+乳腺癌中的多项临床研究正在进行中，涉及乳腺癌在疾病发展不同阶段的治疗用药。   图片来源：123RF   我们期待，这款药物能取得更多临床研究进展，为更多患者带来新的治疗选择。   参考资料 [1] Binghe Xu, et al.,(2021). Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant […]

对于HER-2阳性胃癌的诊疗，未来路在何方？    胃癌是我国发病率与死亡率均排名前3的癌症。有数据显示，2020年我国胃癌新发病例数约占全球50%，且多数患者发现疾病时便以进展至中晚期。其中，大约10%-20%的晚期胃癌患者存在HER-2基因扩增或蛋白过表达。 可惜的是，对于HER-2阳性晚期胃癌患者而言，可选择的治疗方案较为有限且患者治疗预后通常较差。12月15日，KEYNOTE-811研究的第一次中期分析结果，发表于国际知名期刊Nature。这将是继ToGA研究之后，HER-2阳性晚期胃癌治疗领域又一具有里程碑意义的研究。 借此机会，医学界肿瘤频道特邀解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授，就此次发表的KEYNOTE-811研究中期分析结果以及HER-2阳性晚期胃癌诊疗相关问题进行解读与讨论。 从2010年至今， HER-2阳性胃癌诊疗鲜有突破性进展 HER-2阳性胃癌是一类比较特殊的胃癌，徐建明教授在采访中谈到：“HER-2基因是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因，编码HER-2蛋白。HER-2蛋白是一种跨膜糖蛋白，可在细胞增殖、分化、血管生成等过程中发挥重要作用。因此相比于HER-2阴性胃癌，HER-2阳性胃癌总体恶性程度更高。而针对此类患者，国内指南均推荐患者接受化疗联合靶向治疗的治疗方案。” 2010年，ToGA研究[1]打破了HER-2阳性晚期胃癌患者单纯化疗的疗效瓶颈，奠定了曲妥珠单抗在此类患者中的一线标准治疗地位，开启了HER-2阳性胃癌靳准靶向治疗的大门。ToGA研究结果显示，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长患者中位总生存期[OS，13.8个月（95%CI 12-16）vs. 11.1个月（95%CI 10-13），HR 0.74，95% CI 0.60-0.91，p=0.0046]，客观缓解率（ORR）也从34.5%提高至47.3%。 ToGA研究证明，HER-2阳性晚期胃癌患者可从抗HER-2治疗中获益，为HER-2阳性晚期胃癌找到了优于单纯化疗的联合治疗方案。但此后针对HER-2阳性晚期胃癌患者治疗方案的研究再次陷入了另一个瓶颈，针对HER2阳性晚期胃癌靶向治疗的多项研究均以失败告终。无论是采用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗方案的JACOB研究[2]，亦或是采用拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂治疗的LOGiC研究[3]，均未能进一步延长患者OS数据。 对此，徐建明教授指出：“帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可作用于HER-2不同部位，阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。在JACOB研究中结果中，可以观察到患者OS的获益趋势，但由于研究样本量以及研究设计等问题，使得JACOB研究最终没能取得阳性结果。”但是这一多多少少有些令人沮丧的僵局，或许随着KEYNOTE-811研究中期结果的公布，让人们看到了破局的希望！ KEYNOTE-811研究或为HER-2阳性晚期胃癌患者带来治疗新选择 KEYNOTE-811研究一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER-2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。随着这一研究中期数据结果的公布，以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗或许能打破这一僵局，为HER-2阳性晚期胃癌患者带来了新的机遇。 此次KEYNOTE-811中期分析结果，公布了最先入组的264例患者的疗效，研究数据显示，帕博利珠单抗组患者ORR达74.4%（95%CI 66.2%-81.6%），完全缓解（CR）率为11.3%，部分缓解（PR）率为63.2%；对照组患者ORR为51.9%（95% CI 43.0%-60.7%），CR率为3.1%，PR率为48.9%，帕博利珠单抗组患者ORR提高了 22.7%（95% CI 11.2%-33.7%；P = 0.00006）。帕博利珠单抗组患者中位缓解持续时间（DoR）为 10.6个月，疾病控制率（DCR）为96.2%（95% CI 91.4%-98.8%）；而安慰剂组为9.5个月与89.3%（95% CI 82.7%-94.0%）。 表1 两组患者疾病缓解数据 在安全性方面，帕博利珠单抗组与对照组患者3-5级不良事件发生率分别为57.1%与 57.4%，两组各有24.4%与25.9%的患者发生了导致治疗终止的不良反应，两组患者中最多见不良事件分别为腹泻、恶心和贫血。 表2 两组患者不良反应数据 正是基于KEYNOTE-811研究的中期分析结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗用于 HER2 阳性的不可切除局部晚期/转移性胃及胃食管交界处（GEJ）癌一线治疗的适应证。 徐建明教授表示：“此次发表的仅是KEYNOTE-811的中期数据分析，但我们可以观察到非常明显的ORR获益数据。基于这项数据结果，今年5月FDA加速批准了帕博利珠单抗相关治疗适应证，这也对国内临床实践产生了重大影响。” “由于此次KEYNOTE-811研究所采用的治疗方案为免疫抑制剂联合曲妥珠单抗与化疗，与先前JACOB与LOGiC等多项研究在治疗机制上有所不同，相信帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗的方案，不仅仅只会为患者带来ORR的获益，未来也有希望能够为患者带来PFS甚至是OS的获益。”徐建明教授强调。 关于HER-2阳性胃癌的诊疗， 这些问题仍有待进一步探索 若未来KEYNOTE-811研究的数据结果显示，帕博利珠单抗可为患者带来进一步生存获益，对于这HER-2阳性晚期胃癌患者的临床诊疗仍将面临诸多挑战。徐教授指出，我们固然看到了KEYNOTE-811研究为我们带来了积极的一面，但同时也为我们带来几个值得思考的问题。 第一，在临床实践过程中要如何筛选出哪些患者可以通过接受帕博利珠单抗获益？理论上，帕博利珠单抗不会使得所有患者获益，这也要根据患者肿瘤病灶PD-L1表达情况而定。对胃癌而言，多数患者PD-L1表达水平普遍很高，但是对于少数PD-L1表达阴性的患者，帕博利珠单抗能否同样为患者带来如此明显的疗效获益，目前尚无相关研究数据给出答案。根据目前的临床实践经验，帕博利珠单抗可能无法为这部分患者带来明显的获益。 第二，当患者出现耐药的情况要如何进行应对？虽然根据KEYNOTE-811研究此次公布的中期数据，展示出了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗方案对HER-2阳性晚期胃癌患者很好的疗效，但任何抗肿瘤治疗方案都不可避免的会出现耐药的问题，当患者靶向治疗、免疫治疗均出现耐药之后要如何为患者制定治疗策略，是肿瘤工作者正在面临的新挑战！ 第三，免疫抑制剂联合用药方案的探索。每位患者的病情都存在一定差异，而人体免疫系统又极为复杂。不同患者在接受免疫抑制剂治疗的同时根据患者具体情况联合一些激活或抑制免疫通路药物可能为患者带来更好的疗效，但这仍有待相关研究进行验证。 另外，免疫抑制剂与抗体药物偶联物（ADC）的联合应用同样值得探索。多项研究数据显示，T-DM1、T-Dxd等靶向HER-2的ADC药物可为患者带来比较不错的临床疗效，对于HER-2阳性晚期胃癌，目前虽无相关头对头研究证实，但根据目前临床实践经验来看，ADC药物联合化疗的疗效的确可能要优于单纯化疗的疗效。因此，对于能否将ADC药物治疗线数前移，与免疫抑制剂进行联合使用，是非常有必要进一步探索的。 专家观点精要 ToGA研究为HER-2阳性胃癌患者打开了精准靶向治疗的大门，但在此之后对于此类患者诊疗方案的研究却再次陷入瓶颈，虽有研究可为患者带来疗效提升的趋势，但却始终没能为患者带来实质性的突破。KEYNOTE-811研究中期结果表明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的治疗方案，为患者带来了明显的ORR获益，并且有希望为患者带来PFS甚至是OS的获益，或许能打破这一僵局，为患者打开免疫治疗的大门。未来，对于如何对临床患者进行筛选，提高免疫治疗的精准化，如何解决患者的耐药问题以及对于免疫治疗联合用药方案的探索将会是未来进一步探索研究的方向。 专家简介 徐建明    教授 解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师 […]

近十年来，我国肺癌发病率居高不下，是威胁我国人民健康安全的首个恶性疾病！这其中，大约 8-15% 的肺癌患者在初始癌症诊断时都遇到了恶性胸腔积液(MPE) 。虽然恶性胸腔积液肺癌的最佳治疗策略尚不清楚，但科学家从未停止对它的研究！ 经研究发现，一代EGFR-TKI抑制剂吉非替尼对此并发症具有明显的治疗作用！一名患者通过配合医生多学科治疗策略，接受了 4 个月的吉非替尼治疗至完全缓解，序贯化疗成功控制肿瘤，至今存活！ 患者整体情况及抗肿瘤治疗经过 2016年4月，一名51岁男性患者主诉持续咳嗽2个月，因低分化肺腺癌在右上叶，同侧纵隔淋巴结肿大和 MPE，通过细胞块和胸腔穿刺收集的样本涂片对液体进行细胞学检查证实，胸膜活检未进一步证实（cT3N2M1a，IVa )（图 1）。 患者最初的胸部计算机断层扫描显示右上叶有一个大肿块，纵隔淋巴结肿大和恶性胸腔积液（A，B） 患者一般情况正常，患有 2 型糖尿病，东部肿瘤协作组评分为 1。原发肿瘤通过经皮穿刺活检二代测序，确诊表皮生长因子受体（EGFR）基因突变（外显子21 L858R），患者接受吉非替尼（250 mg，QD）治疗。服用吉非替尼4个月后，再次对患者进行全面评估，胸部计算机断层扫描发现吉非替尼的放射学反应良好（图2））。 患者的术前胸部计算机断层扫描显示对新辅助靶向治疗(A-C) 的良好反应。 2016年8月，成功接受了电视辅助胸腔镜手术（VATS）下的肺叶切除术和系统淋巴结清扫术，术中未发现任何胸膜受累，胸膜活检进一步证实了这一点。患者术后第5天顺利出院，术后病理显示右上叶和纵隔淋巴结均无残留肿瘤，病理报告显示患者对吉非替尼病理完全缓解（ypT0N0M0）大量的慢性炎症细胞、泡沫状组织细胞、观察到致密纤维化，未见存活肿瘤。与往常一样，患者在手术后停用吉非替尼并接受了四个周期的辅助化疗（第 1 天至第 3 天顺铂 40 毫克，第 1 天培美曲塞 800 毫克）取而代之，因为当时化疗是术后辅助治疗的常规方案，并完成了最后一次化疗。 2016 年 12 月的辅助化疗疗程，没有任何药物相关的 3 至 4 级不良事件。此后，患者没有接受额外的治疗（如靶向治疗、化疗、或放疗）并每 3-4 个月定期随访胸部和腹部 CT 扫描和肿瘤生物标志物以及每年的正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描。患者最近的 PET/CT 扫描（2021 年 10 月）仍未显示复发迹象（图3） 患者最近的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示没有复发迹象。 病例讨论 先前的研究表明，手术可以使某些特定的胸膜转移患者受益，5 年总生存期（ […]