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随着新的靶向药物、新的联合方案的相继出现，以及系统治疗所取得的长生存期、高缓解率，肝癌治疗领域的重心已经逐渐转向以靶向、免疫治疗为主的系统治疗。那么这是否意味着此前肝癌治疗的“主力军”如放疗、介入等局部治疗的地位逐渐降低？其实不然，随着研究的不断深入，越来越多的证据显示，局部治疗在晚期肝癌治疗中的疗效并不弱于系统治疗！ 1、III期临床研究证实， HAIC优于索拉非尼治疗 在这项开放标签的III期试验中，以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者；大血管浸润率为65.6%，>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。 数据截止时间（2020年10月31日），HAIC-FO的中位OS为13.9个月，索拉非尼的中位OS为8.2个月（HR=0.408; 95%CI，0.301~0.552; P< .001）。与此同时，16例接受HAIC-FO的患者（占130例患者的12.3%）肿瘤成功降期，其中15例接受治愈性手术或消融，最终达到20.8个月的中位OS，1年OS率为93.8%。在高风险亚组中，HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼（10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI，0.219~0.538;P < .001）。一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 2、对比索拉非尼， TACE治疗总生存期略优 为了评估肝动脉栓塞化疗(TACE)和索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的疗效，研究人员开展了一项回顾性研究。纳入了确诊为晚期肝细胞癌(ECOG评分1-2、Child A/B级和/或有大血管侵犯或肝外转移)的89例患者。其中30例既往接受了TACE治疗，59例患者接受了索拉非尼治疗。研究的终点为TACE治疗与索拉非尼治疗肿瘤出现恶化的时间和总生存时间。 研究结果显示，接受TACE治疗的患者随访时长的中位数为7.3个月(95%CI:4.0~10.6)，病人接受TACE治疗的中位数为(3±2)次；接受索拉非尼治疗时长的中位数为4.3个月(95%CI:2.9~5.8)。肿瘤出现恶化时间的中位数在TACE组与索拉非尼组间差异无显著性(P=0.128)。总生存时间的中位数在索拉非尼组中为7.38个月(95%CI:5.2~9.56)，TACE组中为8.59个月(95%CI:5.5~11.58,P=0.0164)，提示TACE组优于索拉非尼组。可以看出，在晚期肝癌患者(BCLC C期)中，TACE呈现出了积极的疗效，且略优于索拉非尼。 3、肝癌黑科技！ Y-90放疗栓塞国内上市 2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 在所有纳入单臂，多中心，回顾性LEGACY研究的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 根据最新发布的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》，对于晚期肝癌患者的治疗推荐除了系统抗肿瘤治疗外，TACE和放疗等局部治疗也被纳入治疗选择。而上述的研究结果也证实了局部治疗的疗效和安全性。同时，相比于系统治疗药物索拉非尼，局部治疗毫不逊色。  

非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。阿来替尼作为第二代 TKI，是一种高选择性的 ALK 抑制剂，可以渗透枢神经系统（CNS）。除此之外，经研究发现在原发性 ALK 阳性患者中，阿来替尼显示出优于克唑替尼的疗效和更低的毒性。 在 ALEX 研究的第三阶段中 ，共有303 名未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者被随机分配接受阿来替尼 (n=152) 与克唑替尼 (n=151) 治疗。结果显示：阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）（34.8 个月）明显长于克唑替尼组（10.9 个月）。另一项 3 期随机试验 (J-ALEX) 在 207 名日本患者中评估了阿来替尼与克唑替尼的一线治疗，结果表明阿来替尼在 ALK 阳性 NSCLC 未使用 ALK 抑制剂的患者中优于克唑替尼。 除此之外，研究人员在近日还发现阿来替尼新辅助，用于转移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是临床可行的。患者通过每天两次以 600 mg 剂量的阿来替尼新辅助治疗 56 天（两个周期）后，实现了部分缓解，肿瘤缩小了 47%。然后成功地进行了肺叶切除术和全身淋巴结切除术，没有任何严重的院内并发症！不仅如此，在这种情况下，仅剩余 7% 的肿瘤细胞就实现了 MPR。基于在晚期 NSCLC 中表现出这些改善，研究人员认为阿来替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除阶段可以获得比化疗更好的疗效！ 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) […]

肝细胞癌(HCC)常转移到淋巴结、骨和肺。肝细胞癌合并门静脉、肝静脉、甚至下腔静脉(IVC)等主要血管系统有肿瘤血栓的患者预后尤其差；如果不治疗，下腔静脉侵犯患者的中位总生存期(OS)只有2-3个月。尤其HCC延伸至下腔静脉的患者可能会出现继发性布加综合征、肺梗死和肺转移。 放疗(RT)是一种可能的治疗方案，患者的大血管侵犯。聚焦于宏观血管浸润的RT可降低血管浸润程度，使血流恢复到非肿瘤肝组织。部分回顾性研究显示，放疗是一种可行且安全的治疗伴下腔静脉浸润的HCC的选择，1年OS率为53.6%，有效率为59.2%，可能出现的严重并发症率为1.2%。放疗可延长肝癌大血管浸润患者的生存期。在这里，我们报告了一个极其罕见的病例，最初不可切除的晚期HCC伴癌栓延伸至下腔静脉，在联合索拉非尼和RT多学科治疗后获得完全缓解(CR)。 患者入院经过及整体情况 患者男性，48岁，超声检查发现肝脏大肿块，并伴有上腹疼痛。既往患有慢性乙型肝炎但没有定期检查。肝功能Child-Pugh评分为5分，ECOG评分为1分。 最初的肝脏动态CT扫描显示约9厘米的浸润性HCC几乎占据了整个左叶，并有肿瘤血栓延伸至肝静脉、下腔静脉和左门静脉。 血检显示白细胞计数为4870 /mm3，血红蛋白水平为14.2 g/dL，血小板计数为12.3万/µL，天冬氨酸转氨酶浓度为72 IU/L，丙氨酸转氨酶浓度为64 IU/L，总蛋白水平为6.7 g/dL，总白蛋白水平为3.6 g/dL，总胆红素浓度0.8 mg/ dL。 甲胎蛋白(AFP)的初始水平为10.2 ng/mL，异常凝血酶原(PIVKA-II)为2000 mAU/mL。患者血清乙型肝炎病毒DNA 545,671 IU/ mL，乙型肝炎e抗原阳性，每日服用恩替卡韦0.5 mg。 2010年12月，患者被诊断为晚期HCC(BCLC C期；T4N0M0，IVa期)，根据典型的影像学表现，无需肝活检。 抗肿瘤治疗经过 从2010年12月开始，患者接受索拉非尼400 mg治疗，每日两次。索拉非尼使用一年后，左叶外侧部分的主要肿块减少，动脉强化减弱。左侧门静脉肿瘤血栓也较初始CT减少，延伸至下腔静脉的肿瘤血栓的质量同样减少。 然后，以5,500 cGy 22份计划靶体积(PTV)-1和4,400 cGy 22份计划靶体积(PTV -2)同时强化的调强放疗治疗活跃的肝癌和肿瘤血栓。 索拉非尼开始使用27个月后，所有靶区病灶均未见瘤内动脉增强，左肝PET-CT未见热摄取。根据RECIST 1.1疗效评价标准，提示完全缓解（CR）。 2013年8月，总胆红素水平增加到5.1 mg/dL。随后，索拉非尼被停用。在随访期间，从索拉非尼开始治疗的10.6年内，肿瘤内动脉仍未出现增强。 2021年5月，AFP水平为2.0 ng/mL, PIVKAII水平为276 mAU/mL。在2021年7月的最后一次随访中，肝脏MRI成像没有发现肿瘤动脉期强化。在萎缩的左侧切面可见RT诱导的实质改变，左门静脉和左肝静脉闭塞，形成收缩的血栓。 病例讨论 下腔静脉癌栓的存在是HCC患者预后不良的最重要因素之一。在本例中，抗病毒治疗后患者最初的肝功能保持良好，索拉非尼治疗一年后缓解。当时患者接受了放疗，肿瘤负荷减轻，肿瘤范围相对局限。经过大约3年的长期索拉非尼治疗，患者肝功能下降，表现为高胆红素血症和腹水增加。在出现不良反应后，索拉非尼被停用，但自那时起，疗效评估一直维持在完全缓解（CR）。该病例提示，索拉非尼联合放疗可能为大血管浸润的晚期HCC患者提供临床益处。 索拉非尼联合放疗的基本原理是靶向RAS-RAF-MAPK和VEGFR信号通路，这些信号通路在暴露于辐射后被特异性激活，与放射抵抗现象有关。索拉非尼和RT起协同作用。索拉非尼的抗血管生成作用可能导致肿瘤的血流相对正常化，更有效地向靶肝癌细胞输送氧气和治疗药物，放疗还可以通过减轻肿瘤负担来改善整体疗效。因此，索拉非尼联合放疗可能是一种有效的、具有较好抗肿瘤效果的新治疗策略。至于放射治疗的时机，尚不清楚同步或连续放射治疗是否有较好的疗效。 在既往研究中，也报道了索拉非尼联合局部放疗治疗大血管浸润或远处转移的晚期HCC患者的可行性。一项研究分析了31名接受每日剂量800 mg索拉非尼和放疗的患者，根据mRECIST标准，整体反应率为100%。中位OS为7.8个月，没有一例放射引起的肝毒性。3例(17%)患者出现手足综合征，分级3~4级。此外，在一项索拉非尼联合RT治疗晚期HCC的II期研究中，40例患者中，22例(55.0%)在初始评估时达到CR或部分缓解（PR），18例(45%)病情稳定或进展。2年OS率和放射视野内无进展生存率分别为32%和39%。 总的来说，为了改善晚期HCC的预后，全身治疗和放疗的结合是一种有吸引力的策略。基于本病例，全身治疗联合放疗可能延长下腔静脉癌栓患者的OS，进一步阐明索拉非尼和RT之间相互作用的机制和大血管侵袭的临床意义也是必要的。  

知名媒体人曹景行 因病于2月11日凌晨在上海去世 让无数人扼腕叹息 2月7日，他的朋友圈停止更新 好友杨锦麟发表哀悼，透露曹景行因胃癌离世 “老曹可以说是我进入电视圈的引路人！九十年代也是他推荐我给《亚洲周刊》撰稿，中天电视开播后，他也推荐我到中天电视参与时事评论节目。2002年进入凤凰卫视之前，曹景行多次邀请我客串凤凰的节目，《锵锵三人行》试播前，我们也是一个被邀请的嘉宾组合！进入凤凰任职，我们同在一个办公室，一起参与N个节目的拍摄制作，合作很愉快，他离开凤凰往北京清华大学任教。也曾邀请我给清华大学的学生上过课！ 我们一直保持联系！微信上每天都有互动！ 得知他罹患胃癌动了大手术，化疗期间也备受化疗反应的病痛折磨，春节期间的问候，特别叮嘱他照顾好身体早日康复痊愈，未曾想到走得那么快！ 他是老三届，老知青，老媒体人，有自己的坚守，善饮，一头银发迷倒很多「大叔控」女性；善谈，有自己的观点心得；善解人意，这也是个人阅历的沉淀积累所致！ 他经常和我谈起对父亲的印象！记得曾告诉我，曹聚仁在澳门病逝，他从广州到珠海，一共走了十五个小时，才到关口；一辈子其实和父亲相处的时间不超过一个月⋯⋯ 老曹病逝，令人惋惜，感到哀痛！ 江迅和曹景行是一个农场下乡的，两个人都走了！老兵不死，唯有凋零，这句话更靠近我们了！景行兄安息！” 2020年体检时发现胃癌，确诊到离世仅1年多 作为资深媒体人，曹景行每天的朋友圈，不间断地转发中外新闻时事，就似一家通讯社。 有时曹景行一天要发400条朋友圈，几乎达到发送上限。直到2020年8月，曹景行在长征医院体检时发现胃癌。 在经历了手术切除和一系列放、化疗治疗后，2021年，他又重新回归主持工作。2022年初，不幸复发离世。 从确诊到病逝，仅1年多时间。 曹景行曾在节目《肠久之计》里，对观众聊自己的胃癌诊疗经历 “各位好，大家看到我，是不是在镜头前的形象有点变化，首先是头发少了很多，现在的是原来的头发掉了以后长出来的新的。” 说到这儿，曹景行忍不住伸手摸了摸头发，“另外呢，胡子也开始长出来了，情况其实是——去年8月以后，我在进行胃癌的治疗，要做手术和其他综合治疗，所以头发掉了，人也瘦了。” 这是2021年3月，曹景行做的一个谈话节目《肠久之计》的开头一分钟，曹景行在镜头前神态轻松地聊着自己的诊疗经历。节目中请来了他的主治医生、上海长征医院普外一科的周海洋讲解胃癌的防治科普，希望提醒更多的人早诊早检。 近十年做过两次胃镜，“我这样的胃癌，能更早发现吗？” 确诊时已是晚期的曹景行曾在《肠久之计》节目中发出灵魂拷问：我这样的胃癌，能更早发现吗？ “我知道自己的胃癌在胃角的位置，已经转移扩散到了周围的淋巴，甚至一些比较远的淋巴，得知后我身边很多亲戚朋友都感到震惊，很多人也想到了自己。像我们这个年纪，能早一点发现这样的疾病当然更好，那么胃癌能够早一点发现吗？” 此前据曹先生自述，他近十年做过两次胃镜检查，最近一次为五年前，但直到2020年8月体检时才发现胃癌。 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）肝胆胰胃内科主任应杰儿说，因饮食、生活习惯等原因，每年全球新增的胃癌病例大半都来自东亚地区，其中以中国、日本和韩国尤为严重。 但在日、韩两国，胃癌确诊患者中有70%都是早期，而我国则相反，超过70%的胃癌患者初诊时就已经是中晚期（即进展期）了，早期胃癌患者仅占20%多。     “这还是近几年来早诊早治推广普及的结果，五年以前，我国胃癌早期患者的诊断率还仅为10%。” 应主任认为，这主要还是因为大家对早期预防性筛查的不重视，以及对胃镜的依从性较低。     “由于早期胃癌基本没有症状，胃镜是胃癌早筛的最有效手段，现在的胃镜分辨率很高，可以发现很小的病灶，而‘无痛胃镜’基本已没有不适感了，建议高危人群和中老年人群都能养成将胃镜纳入健康体检的习惯。” 为什么胃癌早筛意义重大？哪些人应该早筛？ “胃癌不是不治之症，但我国胃癌患者有三个特点——早期诊断率低、手术切除率低、五年生存率低，所以提高胃癌生存率的关键就是早诊断、早发现、早治疗。”邵逸夫医院普外科副主任、胃癌诊治中心副主任朱玲华说。 胃癌早诊断的意义有多重大？ 我国早期胃癌患者的五年生存率90%-95%，中期患者的五年生存率降至40%-50%，晚期患者的五年生存率则仅为5%-10%，且由于已经出现远处转移，往往已经无法手术，即使达到手术条件，复发率也很高。 “早、中、晚期的数据综合起来，我国胃癌患者的五年生存率仅为35%。”      哪些人应该早筛？如何早筛？朱主任提供了以下建议：    以下高危人群需及时胃镜检查： 如果已经40岁以上，并满足以下任意一条情况： 胃癌高发地区（中国西北、东南沿海） Hp阳性 有胃病史 一级直系亲属有胃癌病史 高盐饮食 建议每1-2年做一次胃镜检查，或遵医嘱，如果是普通人群，也建议3-5年做一次胃镜。    “因为我国的胃癌发病率一直很高，且早期胃癌80%以上没有症状，难以早期发现，有时甚至出现症状，如果不做胃镜也容易延误诊断。”     如果已出现以下胃癌报警症状也应及时就医：  […]

要点提示 NEJM：CD19 CAR-T二线治疗大B细胞淋巴瘤疗效可观 NEJM：另一CD19 CAR-T治疗侵袭性B细胞淋巴瘤受阻，或不优于标准治疗 药讯：第七批国采信息填报涉及多种抗肿瘤药物 新药：奥拉帕利加阿比特龙联合治疗前列腺癌取得积极进展 新药：又一KRAS G12C抑制剂新药申请获FDA受理 01 NEJM：CD19 CAR-T二线治疗大B细胞淋巴瘤疗效可观 已接受过一线化学免疫治疗的早期复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的预后较差。近日，一项探究Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel，一种自体抗 CD19 CAR-T疗法）二线治疗LBCL的研究在NEJM发表。结果显示，与标准治疗相比，Axi-cel 治疗在无事件生存（EFS）和病情缓解情况方面有显著改善，且高级别毒性的发生情况与预期一致。 官网截图   在这项国际性III期试验中，一线化学免疫治疗后 12 个月内发生复发或难治的LBCL患者被随机分配（1：1）接受 axi-cel或标准治疗（应用研究者选择的、治疗计划确定的疗法进行二或三个周期化学免疫治疗，并对有应答的患者进行大剂量化疗和自体干细胞移植）。主要终点是盲法中心评价的EFS。关键次要终点包括缓解率和总生存期（OS），研究者还对安全性进行了评估。 共有180名患者接受axi-cel治疗（axi-cel组），179名患者接受标准治疗（标准治疗组）。针对主要终点EFS的分析显示，axi-cel治疗优于标准治疗。在中位随访24.9个月时，axi-cel组的中位EFS为8.3个月，标准治疗组为2.0个月，24个月EFS率分别为41%和16%（进展或死亡HR 0.40；95%CI，0.31-0.51；P<0.001）。Axi-cel组的缓解率为83%，标准治疗组为50%（分别在65%和32%的患者中完全缓解）。中期分析显示，axi-cel 组预估的两年OS率为 61%，标准治疗组为52%。axi-cel组3级或更高的不良事件发生率为91%，标准治疗组为83%。 在接受 axi-cel 的患者中，3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为6%，3级或更高的神经系统事件发生率为21%。没有发生与CRS或神经系统事件相关的死亡。 02 NEJM：另一CD19 CAR-T治疗侵袭性B细胞淋巴瘤受阻，或不优于标准治疗 在一线治疗后无缓解或12个月内进展的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后较差。Tisagenlecleucel是一种抗CD19 CAR-T疗法，被批准用于至少接受过二线治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。近日，一项比较二线Tisagenlecleucel治疗与标准治疗对侵袭性B细胞淋巴瘤的效果的研究发表于NEJM。研究表明，Tisagenlecleucel并不优于标准的挽救性治疗。研究者指出，仍需要进一步的研究来评估哪些患者可能从每种方法中获得最大的益处。   官网截图   这项国际性III期试验招募了一线治疗后12个月内难治或进展的侵袭性淋巴瘤患者。患者随机分配至Tisagenlecucel+选择性桥接治疗（Tisagenlecucel组）或挽救性化疗+自体造血干细胞移植（HSCT）（标准治疗组）。主要终点为EFS，定义为在第 12 周评估或死亡时或之后，从随机化分组到疾病稳定或进展的时间。如果在第12周评估时或之后发生了明确的事件，则允许交叉接受Tisagenlecucel。其他终点包括治疗反应和安全性。 本次试验共招募了322名患者。在基线时，Tisagenlecleucel组的高级别淋巴瘤患者百分比高于标准治疗组（24.1% vs 16.9%），国际预后指数评分（范围0-5，评分较高表示预后较差）为2或更高（65.4%对57.5%）患者的百分比也是如此。Tisagenlecleucel组共有95.7%的患者接受了Tisagenlecleucel；标准治疗组中32.5%的患者接受了自体HSCT。从白细胞清除术到Tisagenlecleucel输注的中位时间为52天。 Tisagenlecleucel组25.9%的患者在第6周有淋巴瘤进展，而标准治疗组为13.8%。两组的中位EFS均为3.0个月（进展或死亡HR 1.07；95%CI，0.82-1.40；P=0.61）。Tisagenlecleucel组和标准治疗组中分别有46.3%和42.5%的患者出现缓解，分别有10名和13名患者死于不良事件。 03 药讯：第七批国采信息填报涉及多种抗肿瘤药物 根据上海阳光药品采购平台于2月17日发布的《关于开展第七批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作的通知》，将于2月18日开始本次上市药品资料填报，共涉及58个品种208个品规，其中囊括了多种抗肿瘤药物，包括阿法替尼、厄洛替尼、仑伐替尼和舒尼替尼等等。 04 新药：奥拉帕利加阿比特龙联合治疗前列腺癌取得积极进展 近日，奥拉帕利联合阿比特龙在一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期试验PROpel中展现可观效果。与阿比特龙单药相比，联合用药将疾病进展风险降低了34%。 奥拉帕利于2018年8月在我国首次获批，目前已在卵巢癌、前列腺癌等疾病领域获批多个适应证。 […]

乳腺癌是一种异质性疾病，而“明星基因”BRCA1 / 2的突变可发生在≥5%的乳腺癌患者中，并且这种突变使携带者在80岁之前患乳腺癌的累积风险为∼69%-72%。而在过去20年中，转移性患者的中位总生存期（OS）变化很小——从初始诊断开始，范围仅为>1年（ER-/PgR阴性/HER2阴性）到<4年（ER-/PgR阳性/HER2阴性和ER-/PgR阴性/HER2阳性），因此对转移性患者的新型治疗方案仍十分迫切，而其中一个目标就是核酶聚（ADP）-核糖聚合酶（PARP）。临床前研究表明，含有BRCA1或BRCA2特异性突变的肿瘤细胞由于其在同源重组修复（HRR）中的固有缺陷而对PARP抑制剂非常敏感。目前，在国内上市的PARP抑制剂有3种：奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中用于乳腺癌的只有一种奥拉帕利。今天，本文着重介绍是另一种PARP抑制剂：维利帕尼（Veliparib，ABT-888），是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂，目前已在美国获批。让我们一起来学习一下吧~ 01. PARP抑制剂新星：维利帕尼（Veliparib） 维利帕尼（Veliparib）是一种有效的 PARP 抑制剂，既可作为单物，也可与铂类联用于 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌。卡铂和紫杉醇联合治疗广泛用于许多不同类型癌症患者的一线治疗，据报道，转移性乳腺癌患者的反应率为39%-60%。重要的是，维利帕尼已被证明可以抑制PARP活性，同时避免PARP捕获，因此比起其他可用的PARP抑制剂，维利帕尼与铂类化疗更为“登对”。最近，一项III期随机安慰剂对照试验（BROCADE3;NCT02163694）表明，在晚期、不可切除、HER2阴性、生殖系BRCA1 / 2突变乳腺癌患者中，在卡铂/紫杉醇中加入维利帕尼可显著改善PFS [风险比（HR）0.71，95%可信区间（CI）0.57-0.88;P = 0.002]。 02. 维利帕尼将乳腺癌患者PFS提升11.1个月 总共有509名中枢确诊的种系BRCA1/2突变的患者被随机分配到维利帕尼加卡铂/紫杉醇（n = 337）或安慰剂加卡铂/紫杉醇（n = 172）。维利帕尼（120mg，每日两次）或安慰剂在−2-5天给药，卡铂（曲线下面积6mg / ml）在第1天给药，紫杉醇（80mg / m）2在 21 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天。其中，分别有136例和58例在进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受维利帕尼或安慰剂单药治疗。这些患者组成了盲法单药治疗亚组。PFS是主要终点。在盲法单药治疗亚组中，维利帕尼组和安慰剂组的基线特征通常相当。 在整个ITT人群中，研究者评估的PFS的时变Cox模型为治疗组和治疗阶段（分别为联合治疗与单药治疗）之间相互作用的名义P值为0.0384，这表明向单药治疗过渡对ITT人群PFS初步分析中观察到的延迟分离的贡献（表2)。然而，从该模型衍生PFS的HR在联合治疗阶段和单药治疗阶段都有利于维利帕尼组而不是安慰剂组（HR分别为0.81，95%CI 0.62-1.06和HR 0.49，95%CI 0.33-0.73;表 2）。在对整个ITT人群的PFS分析，继续进行单药治疗前的最后一次数据审查中，PFS的HR也有利于维利帕尼组。 盲法单药治疗亚组PFS的Kaplan-Meier分析也显示了利于维利帕尼组的HR。从随机化时间开始，研究者评估的中位无进展生存期(PFS)在维利帕尼组和安慰剂组分别为25.7个月和14.6个月(HR 0.49, 95% CI 0.34-0.73;P<0.001)。在盲单治疗前接受1-6个周期联合治疗和盲单治疗前接受7-12个周期化疗的亚组患者中，PFS的HR值也有利于维利帕尼组(HR分别为0.38和0.54;表3)。 在耐受性方面，维利帕尼组的99.4%的患者在联合治疗期间出现任何级别的AEs，而在维利帕尼单药治疗期间出现AEs的患者为91.9%。在安慰剂组中，100%的患者在联合治疗期间经历了任何级别的AEs，而在单药治疗期间经历AEs的患者为82.8%。在单药治疗期间，最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症和贫血(维利帕尼分别为3.7%，安慰剂分别为5.2%和1.7%)。这些比例明显低于联合治疗阶段的比例，其中81.0%和42%的维利帕瑞布组患者以及安慰剂组内83.6%和39.8%的患者分别经历了中性粒细胞减少症或贫血。 综上所述，维利帕尼维持单药治疗具有可耐受的安全性，并可能延长联合化疗后的PFS。 小编要说 目前的治疗指南建议对 HER2 阴性晚期乳腺癌患者进行序贯单药化疗，包括需要化疗的 BRCA1/2 突变患者，并且通常对患者进行治疗，直到疾病进展或毒性不可接受。BRCA1/2 中的功能丧失突变导致 HRR 缺乏，并对铂类化疗和 PARP […]

2015年在Clinical Cancer Research期刊中发表了用下一代测序技术描述了来自各种癌症的4853个患者样品中FGFR的突变情况，包括突变，扩增和重排。 在测序的4853例肿瘤患者中，该研究观察到343例病例中有360个FGFR突变（17个癌症具有多个FGFR改变），总发生率为7.1％。FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。大部分FGFR突变是基因扩增（占360个FGFR突变的66％），而点基因突变较少见（26％），基因重排所占比最少（8％）。这些比例在所有四个FGFR中都相似；但FGFR1和FGFR4的基因扩增率很高（分别占所有FGFR1或FGFR4变异的89％和78％），而FGFR2和FGFR3的基因重排相对更为频繁（分别为16％和19％）。343例FGFR突变病例中，FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4有突变的患者分别为49、19、26和7人。 基于这一全人群的分析，FGFR靶点是癌症药物研究中一个很好的靶基因。众所周知，作为胆管癌领域首个获批的靶向药物，Pemigatinib开创了历史，是胆管癌领域的里程碑药物。但是，Pemigatinib只获批了FGFR2融合/重排的胆管癌患者，那么对于非FGFR2融合/重排的FGFR基因改变的患者来说，其疗效是否可观呢？ 近日，《肿瘤学年鉴》发布了一篇最新临床研究——FIGHT 101，公布了Pemigatinib治疗FGF/FGFR改变和晚期实体瘤患者的疗效和安全性，对于这类患者，Pemigatinib治疗存在一定的疗效。 FIGHT-101是一项I/II期(NCT02393248)研究，评估了Pemigatinib治疗成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。 符合条件的晚期恶性肿瘤患者纳入第1部分(剂量递增;3+3设计)来确定最大耐受剂量(MTD)。第2部分(剂量扩大)评估了FGF/FGFR活性相关肿瘤的推荐II期剂量(RP2D)。患者(N=128)间歇（用2周/停1周;N =70)或连续(N =58)接受Pemigatinib 1-20 mg，每日1次(QD)。没有出现剂量限制毒性（DLT）；剂量≥4mg具有药理活性(MTD未达到;RP2D 13.5 mg QD)。 最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%;≥3级，2.3%);TEAE≥3级最常见的是疲劳(10.2%)。分别有66例(51.6%)、14例(10.9%)和13例(10.2%)患者出现剂量中断、剂量减少和与TEAE相关的治疗中断。 总的来说，12例患者获得部分缓解（PR），最常见的是胆管癌(n=5)，其他肿瘤包括头颈部、胰腺、胆囊、子宫、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例);中位缓解持续时间为7.3个月(95%可信区间[CI]，3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总缓解率最高(n=5;25.0% [95% CI, 8.7-49.1])，其次是FGFR突变(n=3;23.1% [95% CI, 5.0-53.8])。 可以看出，尽管Pemigatinib在FGFR融合/重排患者中具有较高的客观缓解率，但是其对FGFR突变的患者同样有效，ORR达23.1%。近年来，随着联合治疗的盛行，以及相应方案的接连获批，Pemigatinib也开始寻求与其他药物的联合。 目前，一项评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究正在进行中，期待最终结果！ 其实，除了Pemigatinib，在今年的ASCO GI会议上也公布了两款靶向药物治疗FGFR突变的胆管癌患者的最新数据，结果振奋人心： 1、Derazantinib对FGFR2突变或扩增的肝内胆管癌患者的疗效 Derazantinib是一种有效的抗FGFR1-3口服激酶抑制剂，在FGFR2融合(FGFR2F)阳性的肝内胆管癌(iCCA)患者中显示了具有临床意义的抗肿瘤活性(21%)、持久反应(中位，6.4个月)和无进展生存期(中位，8.0个月)，且毒性可控。此次报告的是Derazantinib治疗具有FGFR2突变或扩增(FGFR2M/A)的iCCA患者的临床疗效数据的中期分析。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 2、厄达非尼治疗亚洲FGFR突变的CCA患者数据更新：中位OS超3年 此次大会上，报告了一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。22名符合条件的患者被纳入研究，每日服用厄达非尼8mg，并在药理学指导下上调至9mg，每日一次。 中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。  

他，曾代表巴西队三次夺得世界杯冠军，曾被国际奥委会评为“20世纪最佳运动员之一”，曾是所有七零八零后球迷的信仰。他是“球王”贝利。 不为人知的是，“球王”贝利早在2021年已经开始了与结直肠癌的斗争。 2021年9月6日，贝利在体检中发现了结直肠癌，并进行了手术切除。 2021年12月，短短3个月后，贝利由于癌细胞扩散再次入院治疗，此时贝利的癌细胞已扩散至肺部，无法再进行手术切除，只能靠化疗控制病情； 2022年1月，距离上入院仅1个月，贝利由于癌细胞再次扩散，再次入院治疗。 2022年2月15日，贝利在个人社交账号发布消息透露，自己又一次入院接受化疗。 贝利社交媒体截图 然而，在贝利确诊结直肠癌，接受手术切除后的三个月，结直肠癌病灶便发生了转移，后续入院治疗越来越频繁。 此前，电影《黑豹》的主演查德维克·博斯曼（Chadwick Boseman）因结肠癌去世，年仅43岁。在癌症面前，哪怕“刀枪不入”的超级英雄也是“脆弱”的普通人。如此凶险的结直肠癌可能离我们并不遥远——2020年我国结直肠癌新发病例数达到56万例，仅次于肺癌的82万例，是中国的第二大癌[1]。 高危人群需注意； 这些症状所有人都要警惕 哪些人属于结直肠癌的高危人群呢？综合2020版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》与美国癌症协会（ACS）筛查指南，结直肠癌高危人群包括[2]： 炎症性肠病个人病史者/长期患有溃疡性结肠炎的患者； 遗传性结肠直肠癌综合征家族史，如家族性腺瘤性息肉症或林奇综合征者； 有家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族史的20岁以上直系亲属； 腹部或骨盆区放疗史者； 40岁以上有2周肛肠症状人群、45岁以上无症状人群； 大肠腺瘤治疗后人群、大肠癌手术后的人群。 如果你不属于结直肠癌的高危人群，在日常生活中也要保持警惕，尤其在发现“便便”相关异常时。牢记这“前、中、后”很重要。 “便便”前——腹部有持续性隐痛且向肛周放射，以及腹胀甚至腹部肿块； “便便”后——出现便血、粘液便、便便形状变细/变大/变扁等症状； “便便”时——排便费力、“便”不出来、大便习惯改变（次数增多、腹泻便秘交替）。 一旦出现这些症状，为了自己的健康、也为了让自己安心，不妨去医院听取医生的专业建议，进行合理的结直肠癌筛查。 如何筛查没头绪？ 权威指南有推荐！ 那么结直肠癌的筛查应该如何进行？有哪些筛查手段呢？影响因子高达508.7的神刊CA（CA: A Cancer Journal For Clinicians）旗下官方期刊发布的美国癌症协会（ACS）筛查指南推荐如下[2]： ACS筛查指南推荐，平均风险的普通人群应从45岁开始定期筛查，身体健康且预期寿命超过10年者应继续定期筛查至75岁；76-85岁人群应根据个人的偏好、预期寿命、总体健康状况和之前的筛查历史来决定是否进行筛查；85岁以上原则上不需要再接受结直肠癌筛查。 结直肠癌高危人群则需要更早开始接受筛查。ACS筛查指南推荐高危人群在21-45岁间开始结直肠癌筛查，并且筛查需要更频繁地进行，筛查方案包括（具体筛查方法需咨询医生意见决定）： 1.粪便测试 高敏感粪便免疫化学测试（FIT）、粪便隐血检测（FOBT）都是较为常用的粪便测试，指南推荐每年进行一次。有条件者还可以每三年进行一次多目标粪便DNA测试。 2.结直肠视觉（结构）检查 “羞羞”的肠镜虽然检查过程让人感到不适，但肠镜是筛查和诊断肠癌的“金标准”。除了肠镜之外还有CT结肠造影术、灵活乙状结肠镜检查（FSIG）等检查手段可供选择。 ACS筛查指南强调，在结直肠癌的筛查中，无论选择哪种筛查方式，最重要的是定期接受筛查。如果进行肠镜检查以外的任何检查后发现异常结果，都应及时进行肠镜检查（躲不过的肠镜）。 良好生活习惯可让癌症“望尘莫及” 俗话说，“抗癌不如防癌”，保持良好的生活和饮食也是非常重要的，对预防结直肠癌等癌症有着很大帮助。 就生活习惯而言，多运动、控制体重能够降低患多种癌症的风险，其中就包括结直肠癌。肥胖尤其是中心型肥胖已被证明会增加结直肠癌的发病率；除此之外，戒烟、戒酒也是老生常谈的防癌手段。 就饮食而言，红肉（如牛、羊、猪肉）和加工肉类的摄入与结直肠癌发病风险增高有关，而多吃水果蔬菜能够促进肠道运动，减少有害物质在肠道的停留时间。值得注意的是，由于富含亚硝酸盐等有害物质，加工肉类（如火腿肠、罐头、腌肉、培根等）已被世界卫生组织（WHO）明确列为I类致癌物。 总而言之，做到“管住嘴，多动腿”的生活方式是远离结直肠癌等癌症的关键，不妨就从今天开始就做一个让癌症“追不上的人”。   参考文献： [1].IARC 2021.https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/. [2].https://www.cancer.org/healthy/find-cancer-early/screening recommendations-by-age.html#21-29

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率超过EGFR和ALK，虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代，但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，获批的药物却寥寥无几。 2022 年 2 月 16 日，FDA 接受了adagrasib (MRTX849) 申请 (NDA)，用于治疗具有KRAS G12C 突变且先前至少接受过 1 次非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的全身治疗。为KRAS G12C 突变 NSCLC患者提供新的、有针对性的选择方面取得了重要进展。 该审查是基于一项名为 KRYSTAL-1 的2 期试验结果支持。KRYSTAL-1 纳入了 565 名携带KRAS G12C 突变、患有不可切除或转移性疾病的实体瘤患者。 在研究的 1 期剂量递增阶段，adagrasib分别以 150 毫克、300 毫克、600 毫克和 1200 毫克的每日一次和每日两次 600 毫克的用药剂量下进行评估，来确定在研究的扩展阶段的用药剂量。 第一阶段研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。 在研究的第 2 阶段部分，adagrasib作为单药疗法被探索用于一组 NSCLC 患者、一组 CRC […]

要点提示 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 01 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 Adagrasib（MRTX849）是一种口服、高选择性、小分子KRASG12C抑制剂。近日，一项首次报道Adagrasib应用于非小细胞肺癌、结直肠癌和其他含有KRASG12C突变的实体肿瘤患者的I/IB期的研究结果发表在Journal of Clincal Oncology。研究表明， Adgrasib （600mg每日两次）在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，且耐受性良好。 官网截图 本研究中，研究者共招募了25名晚期KRASG12C突变实体瘤患者。患者口服Adagrasib 150mg每日一次、300mg每日一次、600mg每日一次、1200 mg每日一次，或600mg每日两次。研究者对安全性、药代动力学和临床活性进行了评估。 结果显示，基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性，推荐的II期剂量（RP2D）为600 mg每日2次，尚未正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后，15例KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，有8例（53.3%；95% CI：26.6%-78.7%）使用Adagrasib 600mg每天两次治疗后，基于 RECIST评估达到确认的部分缓解，中位缓解持续时间为16.4个月（95% CI：3.1-不可估计），中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI：2.6-不可估计）。两名KRASG12C突变型结直肠癌患者中，有一名患者使用Adagrasib 600 mg每天两次治疗后获得了部分缓解（缓解持续时间4.2个月）。在接受RP2D的患者中，最常见的治疗相关不良事件是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳。 02 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 由于担心潜在的免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者常被排除在CAR-T研究之外。近日，一项在高度难治性PCNSL患者群体中进行的I/II期临床试验结果发表在BLOOD杂志。总体而言，靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel在PCNSL这一高度难治的患者群体中安全有效。   官网截图 在这项研究中，12名复发性PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗，中位随访时间为12.2个月。有7名患者（58.3%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），在5名患者（41.6%）中观察到低级ICANS，只有1名患者观察到3级ICANS。7名患者（58.3%）出现缓解，其中有6名患者（50%）出现完全缓解（CR），3名患者在数据截止时持续完全缓解。没有与治疗相关的死亡。Tisagenlecleucel在外周血中倍增并转运到中枢神经系统（CNS）中。探索性分析发现，与基线相比，在输注后患者的脑脊液（CSF）中发现了T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞。 03 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 近日，安进（Amgen）公司宣布了其KRASG12C抑制剂Sotorasib临床研究最新结果。Sotorasib在携带KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者中展现了可观的活性和获益/风险比。 在38名经过多线治疗的晚期胰腺癌患者中，Sotorasib治疗的客观缓解率为21%，疾病控制率为84%。在中位随访时间为16.8个月时，中位缓解持续时间为5.7个月，中位PFS为4个月，中位总生存期接近7个月。 04 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近日公示，奥赛康药业靶向c-MET的小分子抑制剂ASKC202获得临床试验默示许可，适应证为晚期实体瘤。此前，ASKC202已在临床前研究中证明了其活性，有望为c-MET基因突变患者提供新的治疗选择。 参考文献： 1.Ou SI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib […]

瑞戈非尼 (Rego)改善了肝细胞癌(HCC)患者的生存(RESORCE试验)，而纳武利尤单抗 (Nivo)在肝癌二线治疗中，在放射反应方面(15-20%的客观反应)也是安全有效的。随着针对联合治疗的不断研究，纳武利尤单抗与瑞戈非尼的联合也被纳入。在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。 在此前的REGONIVO研究中，纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合在晚期胃肠道肿瘤患者中取得了巨大的成功：针对微卫星稳定（MSS）型晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达40%，中位无进展生存（PFS）达6.3个月。基于这一研究结果，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的治疗方案也开始在肝癌领域进行探索，在2022 ASCO GI会议上，就公布了该组合的最新研究数据。 一线联合治疗晚期肝癌： ORR达35.7% 瑞戈非尼的免疫调节作用可能增强纳武利尤单抗在uHCC患者中的抗肿瘤活性。这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗作为uHCC患者一线治疗的疗效和安全性。入组的均为ECOG PS 0或1、BCLC B期或C期、且既往无全身治疗的患者。患者接受静脉注射纳武利尤单抗480mg，每4周一次；口服瑞戈非尼80mg，每日一次，用3周停1周。 本研究共纳入42名患者。中位年龄61岁，男性31例(73.8%)。大多数患者为BCLC-C期(38例，90.5%)和乙型肝炎病毒感染(30例，71.4%)。36例(85.7%)患者出现肝外转移，17例(40.5%)患者血清AFP水平>400ng /mL。研究主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观反应率(ORR)。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、根据mRECIST评估的ORR。 中位随访时间9.2个月(95% CI, 8.5-9.9个月)，21例患者在本研究中继续进行。研究结果显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.0% (1例CR[2.4%]，12例PR[28.6%])；根据mRECIST标准评估的ORR为35.7% (4例CR[9.5%]，11例PR[26.2%])。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI, 1.8-9.1个月)，中位OS未达到。6个月PFS和OS分别为49.9%和90.4%。安全性方面，最常见的不良反应为手足皮肤反应(14例，33.3%)、皮疹(12例，28.5%)和脱发(10例，23.8%)。 “T+A”/索拉非尼耐药？ 瑞戈非尼+纳武利尤单抗 二线治疗安全有效 目前，肝癌一线治疗的标准方案已经转为“T+A”方案，但是，联合治疗耐药后的标准治疗方案暂无定论。目前的指南推荐是将现有一线药物作为联合治疗耐药后的二线治疗方案。基于“O+Y”方案的获批，联合治疗在晚期肝癌二线治疗中也开始崭露头角。 GOING试验(NCT04170556)是一项研究者发起的I/IIa期研究，评估瑞戈非尼+纳武利尤单抗在索拉非尼(队列A)治疗后进展和耐受或停止阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(队列B)治疗的HCC患者中的安全性。 A队列患者在前2个周期中接受瑞戈非尼单药治疗(起始剂量160mg /天，用3周/停1周，药物剂量根据不良事件[AEs]进行调整)，并在第3个周期的第1天添加纳武利尤单抗(前10例患者的剂量为3mg /kg，由于他们没有出现严重的不良反应 (SAE)，最终剂量是240mg，每两周一次)。 目前，该研究已有51名患者被纳入A队列。前30例患者(BCLC-C 73%)可进行安全性分析。结果显示，所有患者发生至少1例AE，29例(96.7%)有任何分级的Tr-AEs，10例(33.3%)患者出现3级不良反应，无4级或5级不良反应被报道。 10例(33.3%)患者出现与瑞戈非尼相关的AE，4例(13.3%)为纳武利尤单抗相关，4例(13.3%)TrAE分级为3级。只有4例(13.3%)患者发生治疗相关严重不良反应（Tr-SAE），2例因病情进展，2例因AEs(1例与研究治疗相关)而停止研究。1例患者在停止治疗后进行手术切除，病理观察到完全坏死。 综上所述，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在晚期肝癌系统治疗中的疗效和安全性都已经得到了验证，无论是用于一线治疗或是耐药后的二线治疗。总的来说，两项研究目前都处于初期，还需要进行更大规模的临床来证实其疗效。

如果不幸诊断为肝癌(HCC)，如何尽可能获得最佳治疗方案？如何成为不幸中的万幸？ 诊断为肿瘤后，一线治疗至关重要。首次用药的方案，最大程度地影响整体治疗的效果。不分一二线地直接把不同治疗方案放在一起看疗效，是不科学的。 国内外权威推荐   肝癌一线怎么治疗？ 纵观国外指南的更新，我们可以看出，免疫联合贝伐珠单抗已成为国外指南的一线治疗优选，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药的时代已经过去，仅使用索拉非尼或仑伐替尼已经不再是肝癌一线推荐的优选方案。 中国作为肝癌大国，也极具重视肝癌治疗以及肝癌指南更新。 2022年初，国家卫健委发布了最新版《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》，将“信迪利单抗+贝伐珠单抗” 、“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”两个免疫联合贝伐方案纳入肝癌一线系统治疗方案，与国际指南同步；另外，《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》也一致一线推荐双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗），中国特色“双达”方案获三大满贯。 为什么“双达方案”是晚期肝癌患者 一线治疗“优选临床方案” 想要获得国家药监局认证，还是需要有两把刷子的，更何况各大指南均推荐一线使用。接下来我们来看看这个研究的厉害之处吧！ 中国人群样本量最大 与其他全球临床研究不同，双达方案研究纳入是纯中国肝癌人群574例，是目前几个PD-1、PD-L1中中国肝癌患者数最大的III期研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是全球人群，欧美人群跟咱中国人群体质特征是不一样的），而且双达研究入组的绝大多数（94.5%）是乙肝相关肝癌，因为中国是乙肝大国，很多乙肝患者疾病进展为肝癌，所以说双达研究纳入的患者更符合中国患者特征。对中国肝癌患者来说，双达方案的疗效更具参考价值。 疗效过硬 双达方案能获批适应症还是离不开它过硬的疗效数据，OS（总生存时间）和PFS（无疾病进展时间）都和国际方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗疗效相当，而其它PD-1药物比如替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗，均没有肝癌一线数据。 免疫抑制剂肝癌一线数据汇总（非头对头比较） 虽然不能把不同研究直接放一起比较，但我们可以比较同一研究中相比对照药物提高的疗效。信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案相比索拉非尼提升最多，高达5倍。而且受当时的疫情影响，该研究用药延迟的比例明显高，有可能影响疗效。 通过荟萃分析可以科学地比较不同研究的结果。近期，复旦大学附属中山医院肝癌研究所发表在Frontiers in Oncology期刊上的一篇META分析【12】，对不可切除肝细胞癌一线全身治疗方案的疗效和安全性进行对比和评价；结果证实，信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案从众多一线治疗中脱颖而出，显示出OS（总生存时间）和PFS（无疾病进展时间）最佳，并且无额外的不良反应。 有适应症，有医保，有指南推荐，又有荟萃分析。因此，双达方案是不可切除的HCC患者一线治疗的优选。 信迪利单抗—— 唯一肝癌一线可以医保报销的PD-1 划重点了！信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线用就可以报销！ 信迪利单抗联合贝伐珠单抗有一线适应症、权威指南一线推荐、疗效过硬、更符合中国人群，而且是唯一可以一线医保的免疫联合方案。   此次医保目录的更新，将让更多中国的肝癌患者，在一线治疗中就用上和国际接轨的治疗方案信迪利单抗联合贝伐珠单抗，同时还能享受医保报销后的优惠价格，大大提高了患者可及性。 看到这里不禁为国家的医保更新点赞，同步接轨国际权威指南，将信迪利单抗联合贝伐珠单抗纳入医保报销。   祝愿所有肝癌患者成为不幸中的万幸，获得权威指南推荐的一线治疗方案的同时，也获得医保的报销。 参考文献 Vogel A, et al. Ann Oncol. 2018;29(Suppl     4):iv238-iv255. NCCN . Hepatobiliary Cancers . Version 5.2020 Forner A, et al. Lancet. 2018 Mar […]

靶向治疗和免疫治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，相较于传统的放化疗，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。目前，随着研究的深入，对于不同分期的NSCLC患者，应该如何科学、规范进行治疗呢？让我们一起看看美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南V6版[1]怎么推荐。 早期NSCLC的患者 手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，对于可切除的NSCLC患者，NCCN指南推荐开展以手术为主的综合治疗。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除后的重要组成部分，能进一步改善早期肺癌患者的预后、降低复发转移率、延长生存期。 （1）对于IA(T1abcN0)期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后观察无需药物治疗； 切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）或者放疗（2B类证据）。 （2）对于IB（T2aN0）-IIA（T2bN0）期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后观察，对于高危患者可进行术后辅助化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）； 切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）±化疗，或者放疗±化疗（化疗用于IIA期患者）。 （3）对于IIB(T3N0;T2bN1)期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）； 切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行再次手术切除+化疗或放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行再次手术切除+化疗或同步放化疗。 （4）对于IIIA（T1-2N2;T3N1）-IIIB（T3N2）期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（1类证据），或序贯化疗+放疗（仅用于N2）； 切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行同步放化疗。 注：R0=无残留肿瘤，R1=显微残留肿瘤，R2=肉眼残留肿瘤 关于靶向辅助治疗的探索 早期NSCLC完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，但根治性切除后肺癌复发转移的风险仍然存在，因此术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分，和过去几年相比，肺癌根治性术后辅助治疗策略如今多了一项武器——靶向治疗。 ADAURA研究是一项随机对照III期临床研究，探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除（R0）的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR突变阳性NSCLC患者的获益。ADAURA研究的主要研究终点中位（无病生存期）DFS显著获益，DFS的HR值为0.17（95%CI 0.11-0.26），P<0.0001。奥希替尼辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低83%，奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs 28%）。 基于ADAURA研究结果，（NCCN）指南（2021.v1）首次将奥希替尼作为IB-IIIB期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐。2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIB（T3N2，AJCC8）期 EGFR敏感突变术后 NSCLC 患者的辅助治疗。 局部晚期的NSCLC患者 临床上，一部分NSCLC患者在初诊时就已发展为局部晚期，其中又有一些患者为不可手术切除。不可切除的III期NSCLC患者既往的治疗方案是含铂双药为基础的同步放化疗，中位PFS仅约8个月，5年生存率约15%[3]。在治疗方案探索过程中，增加诱导化疗、增加巩固化疗、提高放疗剂量等，均未改善患者生存，且与可手术的IIIA期患者的生存有一定差距。 不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者（IIIB、IIIC），NCCN指南推荐如下： 对于N3阴性（转移淋巴结小于3个）的NSCLC患者，治疗同IB-IIIA期患者；   对于N3阳性（转移淋巴结大于等于3个）的NSCLC患者，推荐根治性同步放化疗治疗（1类证据）后，采用度伐利尤单抗进行治疗（1类证据）； 对于有转移病灶的NSCLC患者，需进行转移病灶的治疗。 Ⅲ期不可切除NSCLC放化疗仍是基石，免疫的加入改善了患者的预后 PACIFIC研究证实III期不可切除NSCLC根治性放化疗后未进展者，接受度伐利尤单抗巩固治疗可获得显著生存获益。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）摘要公布更新随访数据显示[4]，度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂组，5年OS率分别为42.9%和33.4%，5年无进展生存（PFS）率33.1%和19.0%。在我国，NMPA已正式批准度伐利尤单抗用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。 靶向治疗、免疫治疗在晚期NSCLC中的地位不可撼动。相较于晚期NSCLC患者，早期、中晚期的患者有手术切除的希望，术后辅助治疗大大降低了患者的复发风险，术后靶向药物的加入更是显著延长了患者的DFS。对于不可手术切除的III期不可切除NSCLC患者，在放化疗的基础上辅以免疫治疗，也大大改善了患者总生存。相信随着更多临床研究的开展以及结果的公布，Ⅰ-Ⅲ期NSCLC的治疗上会有更多捷报传来，进一步扩大获益人群，造福更多肺癌患者。   参考来源： [1].NCCN NSCLC Guidelines Version 6. [2].Wu Y, Tsuboi M,He J, et al. EGFR […]

近日，一款IDH1抑制剂——艾伏尼布片（商品名：拓舒沃®），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为“用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者”。   截图来源：NMPA官网 公开信息显示，艾伏尼布片的获批上市，将为急性髓系白血病患者提供新的精准治疗选择。 关于白血病 白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤，按照白血病细胞分化成熟度、自然病程和主要受累的细胞系列等，可分为急性白血病（AL）和慢性白血病（CL）：   急性白血病（AL），病情发展迅速，自然病程仅几个月，又可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）； 慢性白血病（CL），病情发展缓慢，自然病程为数年，可分为慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及少见类型的白血病。 在中国，急性白血病患者要多于慢性白血病（约5.5:1），其中急性髓系白血病最多，发病率为1.62/10万，其次为急性淋巴细胞白血病，发病率为0.69/10万。   近年来，伴随着人口老龄化，中国急性髓系白血病发病率呈逐年上升趋势。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新增白血病患者8.5万人，导致6.2万人死亡。在新增白血病患者中，约60%为急性髓系白血病，而在这些患者中，又有约6%-10%携带IDH1突变。   一直以来，针对IDH1突变的急性髓系白血病患者的现有治疗手段有限，5年生存率较低，患者生活质量较差。   图片来源：123RF 关于复发或难治性急性髓系白血病 《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2020》指出，符合以下任意一项即为复发或难治性急性髓系白血病： 经过标准方案治疗2个疗程无效的初治患者； 完全缓解（CR）后，经过巩固强化治疗，12个月内复发的患者； 12个月后复发，但经过常规化疗无效的患者； 2次或者多次复发的患者； 髓外白血病持续存在的患者。   图片来源：123RF 关于艾伏尼布 艾伏尼布是一种针对IDH1突变酶的口服靶向抑制剂，此次在中国获批上市是基于一项中国注册桥接研究CS3010-101。这项研究旨在评估艾伏尼布口服治疗携带IDH1易感突变的、成人复发或难治性急性髓系白血病中国患者的药代动力学特征、药效动力学特征、安全性和临床疗效。   研究结果显示，艾伏尼布在治疗携带易感IDH1突变的成人复发或难治性急性髓系白血病中国患者中，表现出优异的临床疗效和良好的耐受性：   在30名可评估患者中，主要疗效终点——完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为36.7% （11/30，11名患者都达到了完全缓解）；中位达CR+CRh的时间为3.68个月，12个月的CR+CRh的持续缓解率为90.9%。 有2名患者在达到完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解后，进行了造血干细胞移植（HSCT）。 中位无事件生存期（EFS）为5.52个月，中位总生存期（OS）为9.10个月。 艾伏尼布耐受性良好，安全性可控。3级以上的不良事件（TEAE）发生率为86.7%，导致永久停药的TEAE发生率为10%；没有发现新的安全性信号，特别关注的不良事件可通过方案指导以及临床常规管理，得到有效的监测和控制。   图片来源：123RF 在美国，艾伏尼布已获批治疗多项适应症，包括携带IDH1突变的成人复发或难治性AML患者、年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的携带IDH1易感突变的新诊断AML成人患者、以及携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。   我们期待，随着艾伏尼布在中国获批上市，能为更多的急性髓系白血病患者带来新的治疗选择和希望，帮助他们提高生活质量并延长生命。   参考资料 [1] 2022年02月09日药品批准证明文件待领取信息发布. Retrieved Feb 10，2022, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220209100101132.html [2] 同类首创: 基石药业艾伏尼布在中国复发或难治性急性髓系白血病患者的注册研究达预期，新药上市申请已获中国国家药品监督管理局受理. Retrieved Feb 10，2022, from […]

又逢一年一度情人节，多少情侣将在这个粉红泡泡漫天飞的日子中为爱鼓掌，做爱做的事呢？ 汝小爱安全小助手仍要提醒各位： 所谓临阵磨枪，不快也光~如何选择最适合自己的避孕措施？避孕药和乳腺癌竟然还有那些爱恨情仇？节育环在乳腺癌治疗中居然有一席之地？今天我们就来聊聊常见避孕方式和乳腺癌的那些事儿~ 01  避孕套： 安全省事无负担 避孕套，可以说是最常见的避孕工具。大到商场，小到便利店，都不乏它们的身影。避孕套的有效避孕率达到 93% – 95%，同时还有个非常强大的功能，就是帮助抵挡性传播疾病，包括能引起艾滋病的HIV病毒和宫颈癌的元凶HPV病毒，等等，这个功能是其他避孕手段替代不了的！避孕同时防毒，简直是一箭双雕！而且避孕套还是历届奥运会期间各国运动员交流切磋的一大利器，可以说是为人类大团结立下了不可磨灭的功劳（bushi）。 但是避孕套一定要使用正确才能有效避孕，包括使用前先吹气检查有无漏孔、排去小囊内空气、射精后在阴茎尚未软缩时捏住套口一起拔出、选择合适的型号、全程使用、不能反复使用等等。不过避孕套作为最「贴身」的用品，对其质量要求也很高，过期的避孕套千万不要用，不然你可能就终生避孕了。 当然缺点也很明显——避孕套多多少少还是会降低男同胞们的快感，还有乳胶过敏的朋友也只能敬敏不谢了。 02  口服避孕药： 具体情况具体分析 近年来，激素避孕的使用越来越普遍。坊间传闻，说如果长期使用避孕药，得乳腺癌的概率会提高。这是真的么？从一定程度上，这句话是真的，因为世界卫生组织2012年把主流的口服避孕药（混合激素型）直接列入了一类致癌物。 为了解决这个问题，丹麦科学家对国内180万15岁到49岁的女性进行了10多年的跟踪统计，结果发表在2017年的《新英格兰医学杂志》上。该全国范围前瞻队列研究评定了丹麦所有15～49岁无癌症或静脉血栓栓塞且未接受不孕治疗的女性使用激素避孕药与浸润性乳腺癌风险之间的相关性。研究将现行的各类激素避孕方式均纳入分析： 研究数据显示，180万女性平均随访10.9年期间发生了1万1517例乳腺癌。 正在使用和最近使用过激素避孕的女性患乳腺癌的相对风险（RR）为1.20。 激素避孕使用时间越长，则风险的增加更多，使用激素避孕不到1年的相对风险为1.09，而使用激素避孕超过10年的相对风险为1.38（P＝0.002）。即便停止使用激素避孕，对于使用超过5年的女性而言，其乳腺癌风险依然高于从未使用的女性。 目前或近期使用不同种类口服避孕药（雌激素-黄体酮）的预估风险介于1.0~1.6之间。目前或近期使用激素避孕的女性中被明确为乳腺癌诊断的患者绝对值为13/10万人年，或者描述为每7690例乳腺癌症中约有1例使用激素避孕。 所以，目前证据确实显示，无论老一代，还是新一代避孕药，都和乳腺癌风险增加有关。但是大家莫慌，研究者在文章末尾特别指出：虽然避孕药会增加乳腺癌风险，但其实中招的概率依然不高。相当于如果1万名女性连续使用1年的避孕药，大约1人未来会因此得乳腺癌。 有人可能会问，刚才说的是普通女性，但如果有乳腺癌家族史，尤其是携带遗传风险因素，比如好莱坞影星朱莉那样的BRCA1或BRCA2基因突变，还能使用避孕药么？会不会增加更大的风险呢？ 《美国医学会杂志》上发表的一项研究发现，有乳腺癌家族史的女性，如果服用过避孕药，那么患乳腺癌的几率会增加高达11倍。虽然参与这项研究的多数女性都是在1975之前服用避孕药的，当年药片的雌激素和孕激素水平高不少。但无论如何，这个趋势值得大家留意。 总之，如果有乳腺癌家族史，或携带 BRCA1/2 基因突变，避孕药中的激素对她们的影响可能比普通人群更强。在服用之前确实应该更加谨慎，提前和医生讨论和咨询，看是否可行，或是否有替代的办法。 03 “老古董”节育环： 小芝麻和大西瓜  许多女孩谈节育环色变，印象还停留在妈妈辈时上环带来的种种不便和痛苦。其实现在节育环经过更新换代，更为舒适和安全，甚至自带治疗buff。例如左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUS）长度约32mm，持续约5年左右，能长久而稳定地避孕，还在临床上应用于子宫内膜异位症、子宫肌腺症、子宫内膜增生等疾病的治疗。 那这种精准给药的方式对乳腺癌的发生有没有影响呢？2018年，《妇科肿瘤学》在线发表挪威北极大学、法国巴黎第五大学的人群前瞻队列研究结果，对左炔诺孕酮宫内系统LNG-IUS曾经使用者与从未使用者卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌校正风险进行比较。该人群前瞻队列研究（NOWAC）入组女性10万4318人（中位年龄52岁），其中LNG-IUS曾经使用者9144人、从未使用者9万5174人。 结果，平均随访时间为12.5±3.7年，共计130万5435人年，其中LNG-IUS曾经使用者发生卵巢上皮癌18例、15例子宫内膜癌、乳腺癌297例。 LNG-IUS曾经使用者与从未使用者相比，根据多因素（口服避孕药、随访开始时的年龄和绝经状态、母亲乳腺癌史、生育史、体重指数、体力活动）进行校正后： 卵巢癌风险减少47%（风险比：0.53，95%：0.32～0.88） 子宫内膜癌风险减少78%（风险比：0.22，95%：0.13～0.40） 乳腺癌风险增加3%（风险比：1.03，95%：0.91～1.17） 综上，发现LNG-IUS平均使用4年与卵巢癌减少47%和子宫内膜癌风险减少78%相关，而且并未明显增加患乳腺癌风险。因此，根据该人群前瞻队列研究，LNG-IUS曾经使用者与从未使用者相比，卵巢癌和子宫内膜癌风险大大减少，乳腺癌风险无明显增加。谁是芝麻谁是西瓜，不言而喻。 除了在普通女性人群中未明显增加乳腺癌风险，LNG-IUS在乳腺癌的内分泌治疗中也崭露头角。众所周知，他莫西芬是内分泌治疗的基石，但其长期使用可能引起子宫内膜改变。2020年，一项纳入543名女性的荟萃分析显示，在2-5年的时间里，在乳腺癌患者服用TAM后，与只进行子宫内膜检测的患者相比，加用LNG-IUS可能会略微降低子宫内膜息肉和子宫内膜增生的风险。有证据表明，如果单纯考虑子宫内膜监测后子宫内膜息肉的发生率为23.5%，那么LNG-IUS联合子宫内膜监测后子宫内膜息肉的发生率为3.8% – 10.7%；如果仅接受子宫内膜监测的女性中有2.8%出现子宫内膜增生，那么LNG-IUS加子宫内膜监测的几率将降到0.1%至1.9%之间。 总结 2017年WHO数据显示，全球每年大约有2500万不安全堕胎病例。人工流产是避孕失败的补救措施，对女性的身体和心理都带来不同程度的伤害。随着各种类型的避孕方法不断完善，我们能更好地将意外妊娠扼杀在萌芽状态，最大程度上保护女性生育健康， 让广大姐妹在享受快乐的同时都可以再无后顾之忧。

美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v2版乳腺癌诊疗指南，“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，以飨读者~   内容概要 HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案 HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案     HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案   HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案

近日，一项研究表明，在2000年至2016年期间，20至39岁的美国年轻人患有晚期早发性结直肠癌的人数急剧增长。   研究人员分析了2000-2016年美国SEER数据库18个癌症登记处的年度发病率数据，当中包含了103975名结直肠腺癌患者的数据。 丹佛健康医疗中心胃肠科主任、科罗拉多大学医学院副教授Jordan Karlitz团队将相关研究结果发表在美国癌症研究协会（AACR）旗下的Cancer, Epidemiology, Biomarkers, & Prevention杂志上。 早发性结直肠癌高发，年轻人晚期比例高   早发性结直肠癌（EOCRC），即在50岁以下患者中诊断出的结直肠癌（CRC）。从临床、病理、分子特征来看，EOCRC与晚发性结直肠癌之间存在不小差异。比如，EOCRC具有更高的微卫星不稳定性（MSI）。   在美国，早发性结直肠癌（EOCRC）已成为第二大常见癌症。 Karlitz表示，“近几十年来，EOCRC变得越来越普遍。了解癌症发病率的上升趋势和人口统计数据可能有助于改善癌症筛查和早期检测的现状。”   在研究中，研究人员按癌症分期（原位癌、区域淋巴结转移、远处转移）、年龄（20~29、30-39、40~49、50~54岁）、癌症类型（结直肠癌、仅直肠癌或仅结肠癌）和种族（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔）对数据进行分层。并计算了2000-2016年期间不同年龄组的发病率变化和晚期癌症比例的变化（所有癌症分期中晚期CRC的百分比）。   结果显示，从2000年到2016年，在各个年龄组中，20多岁和30多岁人群发生晚期早发性结直肠腺癌急剧上升，年轻的黑人和西班牙裔患者受到不成比例的影响。   从2000-2002年到2014-2016年，大多数年龄组的原位癌比例减少，但晚期癌症比例显著增加，上升比例如下图： 可以看出，20多岁的年轻人被诊断出患有晚期癌症比例更高，情况比以往任何时候都要严峻。而从2000-2002年到2014-2016年，晚期癌症比例越来越高，直肠癌增幅最大。例如，在两个年龄段之间，20-29岁患者仅直肠腺癌患者的晚期癌症负担从18%增加到31%；在30-39岁的患者中，这一数据从20%增至29%。   在直肠癌中，20-29岁年龄组中的非西班牙裔黑人（0%至46%）和西班牙裔（28%至41%）在晚期癌症中上升幅度最大。年龄在20-29岁之间的非西班牙裔黑人患晚期结肠癌（20%至34%）比例也有大幅上升。   45岁，做一次结直肠癌筛查   结直肠癌是我国最常见的癌症之一，新发病例位居第二，仅次于肺癌。大多数结直肠癌始于结肠或直肠内壁内生长的息肉，这些息肉可能会随着时间的推移而发展成癌症。   结直肠癌可发生在任何年龄，但最常影响50岁以上人群。因此，在多部指南中，50岁以上的群体为结直肠癌高风险人群，应做一次筛查。   但现在更多年轻人被诊断出结直肠癌。为什么？ 不巧，这个问题还没有完全服众的答案。但最近的研究表明，饮食（包括含糖饮料）可能会增加患结直肠癌的风险。图罗骨科医学院助理教授、布鲁克戴尔大学医院和医疗中心内科住院医师项目副主任Nikett Sonpal博士说，常吃高脂肪和肉类，不吃水果蔬菜的现代饮食可能是原因之一。 Quest Diagnostics高级医学总监Harvey Kaufman博士补充说，鉴于青少年肥胖率逐年攀升，结直肠癌可能与体重有关。不过，需要更多的研究才能将其归类为明确的联系。   不管怎样，年龄的增长仍与癌症的发生联系紧密。而随着结直肠癌的年轻化，2021年5月，美国预防服务工作组（USPSTF）更新了结直肠癌筛查指南，建议在45岁时就接受筛查。此前，工作组建议在50岁时开始筛查。 医学界一致认为，预防结直肠癌，早期筛查是重中之重。Sonpal博士解释说，这些检测可以帮助早期识别结直肠中的小息肉，以便在癌变之前将其切除。而根据筛查结果，医生可以判断患者应该多久进行一次筛查。 “我想强调的是早期筛查的重要性。每个人，包括年轻患者，都应知晓其潜在的症状，以及家族史是否可能使其面临更高的风险，”Kaufman博士说。“进行适当的筛查，并了解自己的家族健康史，对于早期发现和疾病预防至关重要。”   结直肠癌年轻化趋势愈发明显，为我们敲响了警钟。养成健康的生活习惯，定期体检，该做的筛查不要推迟做。身体健康，才是真正的财富。  

乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型，其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索， PD-1抑制剂也逐渐成为最热方向之一。 免疫细胞程序性死亡受体PD-1是重要的免疫检查点和免疫治疗靶点，其抑制剂可防止肿瘤细胞逃避人体免疫细胞的追杀，故被广泛用于各种肿瘤的免疫治疗。昨日，首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）再传捷报！《新英格兰医学杂志》再次发表KEYNOTE-522研究报告，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率，这也是K药第17次登顶《新英格兰医学杂志》。 01 归来仍是王者：36月EFS率 84.5%！死亡风险降37%！ KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。 结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。 K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。 无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组（图2和S2）。 不良事件主要发生在新辅助治疗期，与既往报告的K药安全性特征一致。 在新辅助治疗和辅助治疗联合阶段，783例接受K药治疗的患者中有77.1%发生与试验治疗相关的≥3级不良事件，安慰剂加化疗组389例患者中则为73.3%。恶心、脱发和贫血是任何级别的最常见治疗相关不良事件（表2）。K药联合化疗组27.7%的患者和安慰剂组14.1%的患者由于治疗相关不良事件停止试验方案。 02 首战战绩彪炳：显著提高TNBC 的pCR达64.8%! 早于上年5月，默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面，K药在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。 结果显示：与单独化疗相比，K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%（CI：5.4-21.8）。在K药联合化疗组中pCR率为64.8％，而单纯化疗组中的pCR率为51.2％（P = .00055）。值得注意的是，无论pCR定义如何，PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的： •  ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%； •  ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。 （图源自：八卦小和尚） 新辅助治疗后，K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后，K药组的EFS率为91.3％，而安慰剂为85.3％。 03 NCCN指南第6版： 新增K药在早期高危TNBC应用 根据KEYNOTE-522的研究结果，美国国家综合癌症网络NCCN也于2021年8月16日更新时新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用。此前， FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。 新增高风险三阴乳腺癌推荐方案: 术前帕博利珠单抗联合化疗， 术后序贯帕博利珠单抗 高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案： 术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。 新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。 总 结 总的来说，《新英格兰医学杂志》公布的KEYNOTE-522研究中位随访39个月的结果，表明无论PD-L1表达状态如何，K药联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用使EFS事件的风险显着降低了37%，明显提高生存获益，为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型，如今，K药在TNBC领域大展身手，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！       参考文献 Peter Schmid, et al. Event-free […]

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） 在中国已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 的一线治疗药物。对比标准化疗,EGFR-TKI有其特有的不良反应。例如皮肤不良反应包括：丘疹脓疱型皮疹（papulopustular eruption）、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常、毛细血管扩张、结膜炎和黏膜炎等。   多数患者表现较轻，但仍有部分患者因皮肤不良反应影响生活质量，甚至中止治疗；亦有研究表明皮肤不良反应的发生率和严重度与临床疗效及生存率相关。因此加强皮肤不良反应管理应做到尽早预防，积极治疗。 为何EGFR-TKI会出现皮肤不良反应？ EGFR及下游信号通路参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等众多关键生物学过程。在皮肤组织中，EGFR受体表达于角化细胞，该细胞分布于表皮的基底层、基底上层以及毛囊外层，EGFR通路调控表皮正常的生长分化过程，刺激皮肤表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。阻断皮肤EGFR通路会继发一系列炎性反应，从而表现相应的皮肤不良反应。   这些临床表现可能是皮肤不良反应， 预防、处理看这里！ ■ 丘疹脓疱型皮疹 丘疹脓疱型皮疹 [ 又称痤疮样皮疹（acneiform eruption）] 是最常见的抗 EGFR 单抗治疗相关的皮肤不良反应，其严重程度与TKI剂量有关。   * BSA ：体表面积（body surface area）　 EGFR用药前告知患者及其家属可能出现的皮肤毒性反应，所有用药患者均需进行保湿和防晒的基本护肤指导，同时根据皮疹严重度分级，判断是否需要暂时减停靶向药，并根据症状进行分级评估并予以相应管理。 表1：丘疹脓疱型皮疹分级管理 临床高风险人群给予二级预防 对于既往治疗中出现过3-4级丘疹脓疱型皮疹的患者，或在低剂量治疗期间已出现1-2级丘疹脓疱型皮疹且准备加量的患者，排除禁忌（肝肾功能正常）后建议口服四环素类药物预防发疹。 ■ 皮肤干燥和瘙痒 阻断皮肤EGFR通路机制之一表现表皮分化及屏障相关分子表达的异常，导致皮肤保湿能力下降和顽固性干燥。临床往往在治疗后期出现，尤其在原有丘疹脓疱型皮疹的部位，表现为皮肤的干燥、瘙痒和脱屑，可逐渐演变成慢性乏脂性湿疹，可伴疼痛性的手足皲裂。临床处理按主诉不同，略有差异。   临床高风险人群给予二级预防   有皮肤疾病病史（如银屑病、湿疹和特应性皮炎）的患者及皮肤容易出现干燥和瘙痒的老年患者，在强调每天保湿霜涂抹的基础上，预防性每晚于原有皮损部位使用弱效糖皮质激素乳膏如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏。 ■ 甲沟炎 EGFR引发甲沟炎是可防可控的，发生之初在初始治疗后4-8周，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现。可表现为急性甲沟炎（甲襞的红肿压痛）、甲周的渗液和出血，可出现类似化脓性肉芽肿的皮损 ；伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。 关于甲沟炎的预防，需保持手部和足部的皮肤干燥，经常使用滋润霜；穿鞋前确保脚部干燥；修剪指甲时小心，避免指甲受伤。如果甲床出现肉刺，不要自行拔出，建议用碘酊浸泡或涂抹，也可以予以消肿膏药局部处理。甲沟炎治疗同样是根据症状分级评估并予以相应管理。   表2：甲沟炎分级管理 临床高风险人群给予二级预防   对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者，建议在开始靶向药治疗前先至皮肤科就诊进行规范化治疗；   糖尿病患者继发甲沟炎并感染的风险较高，建议皮肤清洁保湿基础上，每晚检查手足甲周有无红肿或疼痛，可考虑预防性使用苯扎氯胺溶液清洁手足皮肤，每晚于足部甲周和趾缝预防性涂抹复方多粘菌素软膏。 参考文献： 1.王刚,项蕾红,袁瑛,张苏展.抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识[J].实用肿瘤杂志,2021,36(03):195-201. 2.胡洁,林丽珠,骆肖群,茅益民,周建英,张燕群.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81. 3.王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.   […]

2022年2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布美国食品和药物管理局（FDA）已授予T细胞疗法ET140203和ECT204孤儿药称号（ODD），用于治疗肝细胞癌（HCC）。目前正在三项I/ II期临床试验中招募患者，以研究T细胞疗法的安全性和潜在疗效，这些细胞已被设计用于靶向特定的肝癌抗原。 ET140203是一种研究性治疗，在患者的T细胞收集，工程表达Eureka专有的ARTEMIS®细胞受体，并注入患者。ET140203 T细胞在肝癌细胞上表达TCR-mimic抗体以靶向甲胎蛋白(AFP)-肽/HLA-A2复合物。此外，ET140203 ARTEMIS T细胞还结合了该公司专有的肿瘤浸润技术，在动物模型中显示了增强的浸润实体肿瘤的能力，可能导致患者疗效的提高。 ET140203目前有两项正在进行的临床研究，即ARYA-1和ARYA-2：ARYA-1研究是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性的成年HCC患者；ARYA-2研究是一项开放标签、剂量增加、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性、复发/难治性肝母细胞瘤(HB)、未指定肝细胞瘤(HCN-NOS)和HCC的儿童受试者。 ECT204是一种实验性的针对Glypican 3 (GPC3)的 T细胞治疗，GPC3是一种在超过70%的HCC细胞中发现的有希望的HCC抗原。ECT204目前正在ARYA-3研究中进行研究，这是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，用于GPC3阳性的成人HCC患者。 上述两款T细胞疗法分别针对AFP和GPC3表达的肝癌患者，且目前仍处于研究阶段。在此之前，已有两款分别T细胞疗法公布研究数据，包括新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞Ori-CAR-001和甲胎蛋白(AFP)特异性T细胞疗法ADP-A2AFP。 20 22 1、T细胞疗法ADP-A2AFP治疗， 所有患者AFP水平均下降 研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！ 队列3中13名晚期肝细胞癌患者接受了ADP-A2AFP的治疗。结果显示，两名患者报告了总共3种与治疗相关的严重 AE，包括细胞因子释放综合征（1 级）、输液相关反应（2 级）和中性粒细胞减少症（3 级）。最佳总体反应包括1例完全缓解（CR）、4例疾病稳定（SD）、4例疾病进展（PD），1例在数据截止时没有扫描结果。疾病控制率为64%。从第16周到第32周，队列3中完全缓解患者的靶病灶 (TL) 病灶直径 (SLD) 总和降低了100%。 20 22 2、首个中国CAR-T研究， 疾病控制率近80% 与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。 研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。 T细胞疗法作为一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果。2月2日，Nature杂志发布了CAR-T疗法领域一项重大发现：Carl June教授团队通过长期研究发现，CAR-T疗法的效果可以持续10年；即导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着活跃状态。这无疑是给肿瘤患者带来了新的希望，相比于PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的拖尾效应，T细胞免疫治疗能获得更长久的抗肿瘤疗效！ 此前，T细胞免疫疗法的应用多局限在血液肿瘤方面，针对实体瘤的疗效仍有限。但随着研究的不断深入，其在肝癌、妇瘤领域也开始展露头角。总的来说，它是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法，值得进行更深入的研究。    

2022年2月7日，北京冬奥会男子单板滑雪坡面障碍技巧决赛落下帷幕，中国选手苏翊鸣斩获了一枚银牌，成为冬奥会该项目首位站上领奖台的中国选手。 但与此同时，也有不少网友为苏翊鸣连续两轮完成转体1800的高难度动作，却最终仅以88.70分摘银而感到遗憾。为此，一条#为什么他不是第一#的话题冲上热搜。 微博话题 赛后，中国小将苏翊鸣接受采访时回应：“在我第三轮的比赛中，我确实没有完成自己想完成的动作，在起跳时出了问题，所以在第二和第三个跳台之间换了一个脚位，没有实现计划。” 而苏翊鸣的教练佐藤康弘也表示：“这是一个综合性很强的项目，想得高分必须在每个环节做到完美，这一跳可能小鸣在道具区有一些小失误，导致丢了一点分，这是比赛的一部分，我们对裁判的判决不会抱怨，我很骄傲小鸣能够取得这样的成绩。” 对于此次能够取得银牌，并与自己的偶像一同站上领奖台，苏翊鸣表示非常开心，“Max Parrot（冠军）和Mark McMorris（季军）都是国际上‘大神’级别的滑手，也是我的偶像，我从小就是看着他们的视频、模仿着他们的动作长大的。能够和他们一起站上领奖台，我感到十分荣幸！” 苏翊鸣与偶像拥抱   赢了苏翊鸣的奥运冠军是谁？   此次金牌获得者是加拿大选手Max Parrot。关于Max Parrot，他是目前世界排名第一的单板滑雪运动员，挪威极限运动会（X-Games）历史上获得 Big Air 奖牌最多的运动员，2018年奥运会奖牌得主，也是2021年劳伦斯世界体育奖得主。 而在twitter上，他对自己的第一个介绍却是——癌症幸存者。 Max Parrot的twitter介绍 1994年出生在加拿大魁北克的Max Parrot，自16岁开始他的单板职业生涯，靠无数个跳台和翻转动作赢得了许多奖牌和掌声。 在韩国平昌举行的 2018 年冬季奥运会男子大型空中滑雪板比赛中Max Parrot 跳跃 但正是在2018 年平昌冬奥会银牌后，他的人生也经历了一次“大翻转”。那一年的圣诞节前夕，Max Parrot被确诊为霍奇金淋巴瘤。 纪录片《MAX — Life as a Gold Medal 》 他开始畏惧死亡，但更多的是对自己单板滑雪生涯的未来而感到焦虑。因为疾病，他或许将错过整个赛季。 “那段时间真的很艰难，有时我觉得自己就像是笼子里的狮子，因为我无法做我最喜欢的事情，那就是单板滑雪。”Max Parrot在一次回忆提到，“那是我一生中第一次不得不把滑雪板放在壁橱里。” 2019 年 1 月，在诊断后的一个月，他开始了为期 6 个月的化疗——12 次治疗，每两周一次。与此同时，他也通过记录自己与癌症的斗争，为更多的患者带去希望和勇气。 纪录片《MAX — Life as a Gold […]

塞利尼索selinexor (Xpovio) 是全球首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂，已经获得美国FDA批准治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。在国内，塞利尼索也于2021年2月获得国家药品监督管理局（NMPA）新药上市申请优先审评资格，适应症是复发/难治性多发性骨髓瘤，预计很快就会在国内获批（事实上，塞利尼索在4月已经在海南博鳌乐城先行区博鳌超级医院开出中国大陆首张处方，并获准带离使用）。 近日，塞利尼索在一线维持治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者中实现了无进展生存期 (PFS) 的统计学显著改善，将整体患者的疾病进展或死亡风险降低30%！到达了SIENDO 研究的3期主要临床终点，并预计在 2022 年上半年向 FDA 提交补充生物制剂许可申请。 塞利尼索3期临床到达主要终点， 中位PFS为5.7个月 SIENDO 试验（ENGOT-EN5；NCT03555422）是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机 3 期研究，包括约 248 名晚期或复发性子宫内膜癌患者。SEINDO 研究中的患者以 2:1 的比例随机接受塞利尼索（每个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天 80 mg 或 60 mg）或安慰剂（观察和等待）治疗。 除主要终点外，该研究还通过盲法独立中央审查评估 PFS、疾病特异性生存期、总生存期、首次后续治疗时间、后续治疗后 PFS、疾病控制率、健康相关生活质量、治疗中出现的不良事件的患者人数，以及从体格检查实验室测试或生命体征中获得显著结果的患者人数。 结果显示：塞利尼索的中位 PFS 为 5.7 个月，而安慰剂组为 3.8 个月，将疾病进展或死亡风险降低了30%（HR，070；P = .0486）。在第 12 个月大关时，与接受安慰剂或观察等待的患者相比，塞利尼索组患者的无疾病进展可能性增加了37%，显示出持续且稳定的获益。 在具有野生型p53状态的患者亚组中，PFS 的统计学改善更为明显，塞利尼索组的中位 PFS 为 13.7 个月，而安慰剂组为 3.7 个月，将疾病进展或死亡的风险降低了 […]

对于患有早期激素受体阳性乳腺癌的女性来说，使用5年他莫昔芬的辅助治疗可将15年乳腺癌死亡的风险降低约三分之一。而对于绝经后妇女，芳香酶抑制剂是比他莫昔芬更有效的内分泌治疗，能将复发率进一步降低约30%！ 那么，芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制对绝经前女性是否有效？2022年2月3日，世界顶级肿瘤学杂志《柳叶刀》在线发表了4项大样本随机对照研究（ABCSG-12、SOFT、TEXT、HOBOE）在雌激素受体阳性早期乳腺癌绝经前卵巢功能抑制女性中比较芳香酶抑制剂与他莫昔芬治疗的荟萃分析。结果是否和我们想象的一样，芳香酶抑制剂要优于他莫昔芬呢？让我们一起来看看吧~ 绝经前：他莫昔芬vs芳香化酶抑制剂 你pick谁？ 在7030名被纳入分析的女性中，记录了888例(12.6%)乳腺癌复发，418例(5.9%)死亡，其中54例(12.9%)死于与乳腺癌无关的原因，没有记录疾病复发。4项试验的总体中位随访时间为8·0年(IQR 6·1-9·3)。 结果显示：两组患者的10年复发绝对差异相似！芳香化酶抑制剂组为14.7%，而他莫昔芬组为17.5%（RR：0.79，95%CI：0.69～0.90，P=0.0005）； 第0-4年芳香化酶抑制剂组为1.46%，他莫昔芬组为2.08%（RR 0.68，99%CI 0.55-0.85;p<0.0001）； 第5-9年或超过10年后没有进一步的益处或损失，两组复发率为1.76% vs 1.74%（RR 0.98， 99% CI 0·73–1·33;p=0·89）。 任何复发、远处复发和乳腺癌死亡率的亚组分析见图2。局部区域复发的比例降低（RR 0·72， 95% CI 0·55–0·94; p=0·014），新发对侧疾病（0.75， 0.50–1.15）作为首次事件与远处复发的减少幅度相似，淋巴结受累异质性试验不显著（p=0·048）; 在N4+疾病中，芳香化酶抑制剂对比他莫西芬没有明显好处。在HER2状态未知的肿瘤中芳香化酶抑制剂也没有明显的额外益处（RR 1·06，99%CI 0.74-1.51）;这些患者大多来自ABCSG-12。复发率的比例降低不因其他患者或肿瘤特征(包括年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级或组织学亚型)而变化。 根据结节状态、孕激素状态和肿瘤分级，分析了10年复发风险。在淋巴结阴性疾病女性和1-3个阳性淋巴结的女性中观察到的比例减少是相同的（淋巴结阴性RR 0.71 [95% CI 0·57–0·89] vs N1–3 0.71 [0·58–0·91]），而高风险N1-3组的5年绝对获益大于淋巴结阴性组：4·8% vs 3·1%。然而，与他莫西芬相比，在7030例有4个或更多阳性淋巴结的女性中，使用芳香化酶抑制剂的729例(10.4%)患者的5年复发没有明显改善(RR 1.03 [95% CI 0.79 – 1.34])。 由于这些试验仅纳入绝经前妇女，因此非乳腺癌死亡很少：芳香化酶抑制剂组3528名妇女中有30名（0.9%），而他莫昔芬组3502名妇女中有24名（0.7%）无乳腺癌复发死亡（RR 1·30，95%CI 0·75–2·25;p=0.34;）。这些非乳腺癌死亡大多是由第二原发性癌症引起的：芳香化酶抑制剂组22例，他莫昔芬组10例（p=0·015）。这些死亡分布在以下几个第二原发性癌症部位：肺癌（芳香化酶抑制剂组VS他莫昔芬组为6例VS 4例）、卵巢癌（4例VS1例）、胰腺癌（4例VS1例）、血液系统（3例VS1例）和其他部位（5例VS3例），致命性或非致命性第二类癌症的总体发病率没有差异（RR 1·08， 95% CI 0·84–1·40;p=0·55）。其他癌症的死亡与肿瘤大小或淋巴结状态无关。子宫内膜癌（定义为除宫颈癌外的任何子宫癌）的5年发病率也很低：芳香化酶抑制剂组3528名妇女中有7名（0.2%），而他莫昔芬组3502名妇女中有15名（0.3%）（p=0.14，）。骨折的个体患者数据可从ABCSG XII，SOFT和TEXT获得;HOBOE中没有记录骨折。当结合这些数据时，使用芳香化酶抑制剂比他莫西芬的女性骨折发生率更高:3528例中227例(6.4%)VS 3502。 根据个别试验的报道，芳香化酶抑制剂和他莫昔芬对绝经前妇女的毒性与绝经后妇女的毒性相似。而服用他莫西芬的患者更容易出现子宫内膜异常，包括子宫息肉和子宫内膜癌。 […]

在昨天的文章《GP2疫苗破纪录，乳腺癌患者5年0复发！攻克癌症不再是梦》中，我们见识了乳腺癌疫苗GP2的强悍实力，不由得憧憬用疫苗“消灭”乳腺癌的未来。那么， “乳腺癌疫苗究竟是如何工作的？” “除了GP2还有没有其他预防/治疗型的乳腺癌疫苗呢？” “我不是HER2突变患者，有更适合我的肿瘤疫苗么？” “癌症疫苗前景怎么样？真的可靠么？” 今天我们就来好好了解这些抗乳腺癌的“未来战士”！ 乳腺癌疫苗如何工作？ 在乳腺癌发展的不同阶段，免疫系统起着不同的作用。肿瘤与免疫系统之间的相互作用一般经历了三个阶段:消除、平衡和逃逸(图1)。在清除阶段，免疫系统识别和消灭早期转化的肿瘤细胞。在平衡期中，由于肿瘤生长与免疫防御之间的微妙平衡，肿瘤细胞很难被清除同时也受到严格限制甚至暂停。但肿瘤细胞一旦成功逃避和破坏免疫识别，将进入逃逸期“大展拳脚”。 成功接种=乳腺癌疫苗+佐剂+给药途径！ 1.乳腺癌疫苗的种类 目前，除了传统的基于肿瘤细胞的疫苗，基于DNA和基于DC的疫苗也代表了新发展方向。不同的疫苗配方及其作用机制见图2。 肽疫苗 通过传递MHC I类限制性肽表位来激活针对特定肿瘤抗原的免疫应答是应用于乳腺癌最常用的治疗策略之一。与其他配方相比，短氨基酸多肽生产简单、成本低廉，运输时相对稳定，使得大规模生产和运输成为可能。 然而，单个肽通常局限于某些人类白细胞抗原(HLA)亚型，因此不表达常见HLA类型的患者不能用该疫苗治疗。此外，通常的MHC I类结合肽没有很强的激活CD4辅助T细胞的能力，这可能导致CD8细胞毒性T细胞的有限激活和短暂的免疫反应。通过使用足够长的合成肽来包括多个MHC I类和II类表位，可以部分克服这个问题。 蛋白质疫苗 该疫苗是利用肿瘤抗原蛋白的整个或缩短片段，其氨基酸序列比多肽长得多。它能够摄取、处理和呈现多个 MHC I 类和 II 类肽表位，并且不受 HLA 限制。但是呈递过程可能效率较低，而且由于缺乏特定标记物，对这种疫苗的反应很难测量。 碳水化合物抗原疫苗 肿瘤细胞异常表达的碳水化合物抗原也可被免疫细胞识别，当然也能成为癌症疫苗的理想候选者。例如，与muc1相关的双糖碳水化合物Sialy-Tn (STn)，在包括乳腺癌在内的多种癌细胞的细胞表面独特表达。 肿瘤细胞疫苗 用整个肿瘤细胞或细胞裂解产物来刺激免疫反应是癌症疫苗最早的方法之一。它基于来自自体或同种异体肿瘤细胞的未知抗原库，因此将触发多价免疫应答。但由于含有内源性细胞抗原，可能引起自身免疫反应，还缺乏制备的标准化方法。 基于DNA的疫苗 基于DNA的乳腺癌疫苗使用编码肿瘤抗原的DNA序列，通常以质粒或载体的形式传递。DNA序列将被APC合并并翻译成肿瘤抗原，处理后呈递给免疫细胞，以刺激抗原特异性免疫。基于DNA的疫苗易于大批量生产，且储存成本低。然而，由于质粒摄取和抗原表达效率低，其免疫原性不够强。 基于DC的疫苗 树突状细胞（DC）是一种异质性的APC群体，它们能有效地吸收抗原，然后在迁移到淋巴结后将抗原处理并呈递给CD4和CD8 T细胞，也能刺激NK细胞和B细胞。但由于DC的个性化体外成熟过程，基于DC的疫苗的生产在技术上具有较高的要求。 DC-肿瘤细胞融合疫苗 与单抗原脉冲的DC相比，DC-肿瘤细胞融合能够呈现来自亲本肿瘤细胞的整个肿瘤抗原库，以激活MHC I类和II类途径。然而，这种疫苗更难生产。 2.佐剂？乳腺癌疫苗的“华生”！ 佐剂是在接种抗原时增强抗原免疫原性并引起免疫反应的物质。表1列出了癌症疫苗中不同类型的佐剂。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）已被广泛用作乳腺癌疫苗的佐剂。几项含有GM-CSF的乳腺癌疫苗在临床试验中诱导了可检测的免疫应答。然而，在其他研究中还观察到GM-CSF可能与较低程度的T细胞应答和抑制性MDSCs诱导相关。因此，GM-CSF作为佐剂在癌症疫苗中的应用仍需进一步研究。 在基于DNA的癌症疫苗中采用的另一种流行的佐剂策略是利用重组病毒载体。重组病毒载体由于或多或少含有Toll样受体（TLR）配体和模式识别受体配体来激活DC，增强免疫反应。TLR激动剂还能增强CD8 T细胞的活化，防止T细胞衰竭。这种佐剂的主要缺点是载体还具有能够与靶向抗原的插入序列竞争的其他序列。 然而，在比较癌症疫苗的不同佐剂策略时存在困难，因为佐剂的效果可能因疫苗配方、靶向肿瘤抗原、免疫计划和给药途径而异。因此，目前迫切需要对乳腺癌疫苗佐剂的优化进行相关研究。 3.乳腺癌疫苗给药途径 癌症疫苗的给药途径有助于有效地将抗原呈递给自体APC。不同类型的癌症疫苗采用了不同的首选途径(图3)。由于皮肤DC网络密集，几种靶向HER2的肽疫苗采用了皮内接种策略。皮下注射也用于各种乳腺癌疫苗，但大量抗原与佐剂一起皮下注射可能会引起严重的注射部位反应，导致疫苗接种程序停止或疫苗剂量减少。此外，肌内给药常用于基于DNA的疫苗的载体或质粒。一些基于DC的疫苗则需要淋巴结内注射，以便直接启动存在于淋巴结中的T细胞。 是驴子是马？ 拉出来临床试验看看~ 一些乳腺癌疫苗成功地引起可检测的免疫反应，并在早期试验中显示出良好的耐受性，然而在随后的3期试验中却纷纷下马。针对HER2相关抗原和非HER2相关抗原的主要临床试验分别列于表2和表3。 1. HER2相关“肽疫苗三子”——E75、GP2、AE37 E75 (Nelipepimut-S)疫苗是研究最广泛的针对HER2的乳腺癌疫苗之一。在一项在辅助环境的1期试验中确定最佳剂量（每月皮下注射1000mg E75和250mg GM-CSF […]

对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，即使接受曲妥珠单抗治疗，仍有大约30%～50%的患者发生脑转移，导致预后不佳。目前局部治疗仍然是脑转移的主要治疗方法，包括手术切除、立体定向放疗或全脑放疗。然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应，给临床治疗带来巨大挑战。 全身治疗的优点之一为药物如果有效，可同时控制颅内外转移病灶。常规标准治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）难以穿过血脑屏障，对脑转移灶的疗效不尽人意。但是在标准治疗的基础上再加上一个小分子靶向药（如图卡替尼/吡咯替尼）就可以将患者的生存期延长，总死亡风险减少42%！除此之外，单用DS8201也对脑转移有奇效！让我们一起来看看吧~ 《柳叶刀》重磅！ 吡咯替尼创纪录ORR高达74.6%！ 吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于HER1、HER2和HER4。PHOEBE和PHENIX的3期研究结果已表明，吡咯替尼对HER2阳性转移性乳腺癌患者有效。近日，国际顶级期刊《柳叶刀》正式发表了PERMEATE研究成果，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来了新的启示。 PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，是首个对吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究。该研究于2019年1月29日～2020年7月10日从中国八家三级医院共纳入患者78例。 入组标准：患者年龄≥18岁；病理学证实HER2阳性乳腺癌；MRI或增强CT（对于有MRI禁忌症的患者）证实脑转移；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST；第1.1版）至少有一个可测量的脑病灶；ECOG:0-2；预期寿命至少为6个月；且可承受的血液学、肝、肾和心脏功能。 根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为—— •      队列A：未经局部放疗患者59例，其中51例（86%）经曲妥珠单抗治疗 •      队列B：经放疗后进展患者19例，其中18例（95%）经曲妥珠单抗治疗 所有患者均口服吡咯替尼400 mg，每日一次；同时口服卡培他滨1000 mg/m2，每日两次，连续服用14天后停用7天，每3周为1个周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。 结果显示，中位随访15.7个月 (IQR 9.7–19.0)， 队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为12.5个月(95%CI 8.3–14.6)； 队列B的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）为42.1%（95%CI：20.3~66.5）。中位缓解持续时间为7.7个月（2.8–未达到）。 次要终点结果显示，在31例同时伴有颅外可测量病灶的患者中，两个队列非中枢神经系统病灶客观缓解率（Non-CNS ORR）分别为70.4%和50%。中位随访15.7个月，队列A和队列B的中位无疾病进展生存期（PFS）分别为11.3个月（95% CI：7.7~14.6）和5.6个月（95% CI：3.4~10.0）。 安全性方面，腹泻和手足综合征是最常见的不良事件，队列A和队列B至少三级腹泻率分别为24%和21%，治疗相关严重不良事件发生率分别为3%和16%，治疗相关死亡率均为0，总体可耐受和控制。 该小样本前瞻非对照研究结果表明，吡咯替尼联合卡培他滨对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的有效性和安全性值得期待，尤其对于未经局部放疗患者，颅内客观缓解率甚至打破了图卡替尼创造的历史纪录！联合治疗可能会延迟放疗，并为患者提供生存获益。还需要在大规模、随机、对照试验中进一步验证。 图卡替尼改变历史格局， 将脑转移死亡风险降低了68％！ 2020年4月17日，FDA批准了一种高选择性HER2小分子靶向药物——图卡替尼（Tukysa）。在原有的基础治疗曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可以显著降低HER2阳性脑转移乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险。 此次批准基于HER2CLIMB试验，该试验将患者以2:1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。该实验纳入的所有患者（n=612）均已确诊HER2阳性，其中脑转移患者占47.5％（图卡替尼组中有198例，安慰剂组有93例）。 总体人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月；图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%；图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月；图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。 在291例脑转移（BM）患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为40.2%，而安慰剂组为0；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月；与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 在75例活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于对照组(20.0%)；图卡替尼组的中位DOR-IC为6.8个月，安慰剂组为3.0个月。 在117例BM稳定的患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为53.3%，而安慰剂组为0；图卡替尼组将大脑或死亡进展风险降低了69％；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别13.9个月和5.6个月；两组的中位OS分别为15.7个月和13.6个月。 在30例（图卡替尼组21例，安慰剂组9例）接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)的患者中，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67%，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。 不良反应方面，在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心、疲劳和呕吐。 总而言之，HER2CLIMB研究分析结果表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案均有显著效果。 DS8201已成HER2+二线治疗新标准 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 […]

要点提示 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 01 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 ICARIA-MM研究初期分析显示，在中位随访11.6个月后，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松可显著提高复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的无进展生存期（PFS），伊沙妥昔单抗组的PFS为11.5个月，对照组为6.5个月（HR=0.596，95%CI：0.44-0.81，p=0.001）。该研究推动了美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年3月批准伊沙妥昔单抗上市，与泊马度胺和地塞米松联合治疗R/R MM。近日，研究团队在THE LANCET Oncology上发表了最新的ICARIA-MM研究的总生存期（OS）分析结果，进一步评估了伊沙妥昔单抗在R/R MM中的治疗地位。   研究发表截图 该研究为一项国际性、随机、开放标签、多中心的III期临床研究，在24个国家的102家医院中开展。纳入研究的R/R MM患者至少接受过两种包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂的前期疗法治疗。入组患者以1：1的比例随机分配至伊沙妥昔单抗组（伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松）或对照组（泊马度胺/地塞米松）。伊沙妥昔单抗组的患者接受每周一次10mg/kg伊沙妥昔单抗静脉注射（每周期的第1、8、15、22天），完成4次伊沙妥昔单抗输注后，患者将接受每2周1次10mg/kg的伊沙妥昔单抗静脉注射（每个治疗周期的第1、15天）。主要研究终点是OS。 共有307名患者入组并接受随机分配：154名被分配到伊沙妥昔单抗组，153名被分配到对照组，中位随访时长为35.3个月。伊沙妥昔单抗组的中位OS为24.6个月，对照组为17.7个月（HR=0.76，95%CI：0.57-1.01，单侧p=0.028）。伊沙妥昔单抗组中最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（50%）、肺炎（23%）和血小板减少（13%）。 该研究表明，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案在R/R MM中具有持续的OS获益，是接受来那度胺和蛋白酶体抑制剂后复发或难治的多发性骨髓瘤的新一代标准治疗。 02 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 树突状疫苗（DCVAV）是一种个体化活性细胞免疫疗法，通过将树突细胞与裂解死亡后的患者自体癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突细胞获得识别癌细胞的能力，并经过体外扩增后输回患者体内进行治疗。近日，JAMA Oncology发表了VIABLE研究，评估了前列腺癌DCVAC（DCVAC/PCa）联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌中的疗效和安全性。   研究发表截图 该研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，于2014年6月至2017年17月纳入了来自美国及欧洲177个中心的1182名患者。纳入患者以2：1的比例随机分配至DCVAC/PCa组和对照组。DCVAC/PCa组的患者接受DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗以及DCVAC/PCa维持治疗，对照组的患者接受安慰剂联合多西他赛/泼尼松治疗。该研究的主要终点是OS。 入组的1182名患者中，787名患者被分配至DCVAC/PCa组，395名患者被分配至对照组。入组患者的中位年龄为68岁（46-89岁）。研究结果显示，DCVAC/PCa组的OS（中位OS=23.9个月，95%CI：21.6-25.3）与对照组（中位OS=24.3个月，95%CI：22.6-26.0）无统计学差异（HR=1.04，95%CI：0.90-1.21，p=0.6）。DCVAC/PCa组中9.2%的患者、对照组中12.7%的患者在治疗期间出现不良事件。DCVAC/PCa组中最常见的不良事件为疲劳（36.2%）、脱发（29.6%）、以及腹泻（27.5%）。 该研究表明，DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗的耐受性良好，但无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS。 03 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予在研T细胞疗法ET140203和ECT204治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。这两款T细胞候选产品均基于其专有ARTEMIS技术平台开发，靶向特异性肝癌抗原。 ET140203的治疗过程通过采集患者的T细胞，对其进行工程化处理，使得T细胞表达的受体靶向肝癌细胞上表达的甲胎蛋白（AFP）-肽/HLA-A2复合物，再回输至患者体内。该疗法目前正在两项开放标签、剂量递增、多中心的I/II期临床试验中进行评估：一项在AFP阳性的HCC成人患者中开展，另一项在AFP阳性且患有复发性/难治性肝母细胞瘤（HB）、未另行指定的肝细胞肿瘤（HCN-NOS）和HCC的儿科患者中开展。ECT204靶向肝癌细胞上表达的GPC3。GPC3存在于超过70%的HCC细胞上，是一种有前景的HCC抗原。ECT204 T目前正在一项I/II期临床试验中接受评估，用于治疗GPC3阳性的HCC成人患者。 04 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 近日，康宁杰瑞生物制药旗下的KN046 III期临床试验KN046-303已完成首例患者给药，用于治疗晚期胰腺导管腺癌。 KN046是其自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，同时靶向具有明显结构差异的PD-L1及CTLA-4，可改变肿瘤微环境的定位，减少脱靶导致的药物不良反应。KN046目前在中、美、澳已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞状细胞癌等10余种肿瘤的近20个不同阶段临床试验。 参考文献： 1.Richardson PG, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone […]

近日，顶级期刊NEJM上公布了早期三阴乳腺癌使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果[1]：在中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，仅使用化疗的患者为76.8%。 相比仅使用化疗，K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。 三阴乳腺癌是乳腺癌中的“大魔王”。虽然乳腺癌整体的5年生存率已经达到了90%左右[2]，但哪怕是早期的三阴乳腺癌，5年生存率也只有77%[3]。 在2019年3月，FDA批准了免疫治疗药物T药用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗。20年11月，K药也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌。免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的一类重要方法（参考：星火燎原，免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌）。 当然，我们知道，免疫治疗要调动患者自身的免疫力，用得越早，患者自身越好，免疫力越强，就越容易获得更好的疗效。如果三阴乳腺癌患者能在疾病早期就用上免疫治疗，应当会有更好的疗效。 Keynote-522试验就测试了在三阴乳腺癌患者中早期应用免疫治疗药物K药的效果。研究一共招募了1174名II期或III期的三阴乳腺癌患者，其中784人被分配进入K药联合化疗组，390被分配进入化疗组。 K药联合化疗组患者要先接受一个或两个周期的K药联合化疗的新辅助治疗，之首接受根治性手术，术后继续使用K药做辅助治疗。而化疗组在新辅助治疗阶段仅使用化疗，而术后辅助治疗阶段只使用安慰剂。 在2020年2月的第一次中期分析中，K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%，显著高于化疗组的51.2%[4]。这样的病理完全缓解优势能否带来患者的生存获益呢？ 在中位随访39.1个月时，K药联合化疗组的123位患者（15.7%）和化疗组的93位患者（23.8%）死亡或发生了病情进展无法手术、局部或远处复发、第二原发性癌症等临床不良事件，两组的3年无事件生存率分别为84.5%和76.8%。 在新辅助治疗和辅助治疗阶段加入K药，让早期三阴乳腺癌患者死亡或出现上述临床不良事件的风险降低了37%。 K药的加入显著增加了患者的3年无事件生存率 此次分析时，K药联合化疗组和化疗组分别有80名（10.2%）和55名（14.1%）患者死亡，估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%，尚无显著差异。但随着随访的继续，两组间生存率的差异应当会逐渐显著。 安全性上，K药联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件，分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。 研究负责人Peter Schmid教授表示：“这意味着三阴乳腺癌的治愈率大幅提高。仅在美国，这一新疗法每年将能拯救1万人的生命。” 目前，FDA已批准K药与化疗联合用于早期高危三阴乳腺癌的新辅助治疗，并在术后单独用于辅助治疗。 参考文献： [1]. Schmid, P., etal. (2022). “Event-free Survival with Pembrolizumab in EarlyTriple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 386(6):556-567. [2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics,2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [3]. Sikov W M,Polley […]

Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。单药治疗晚期肝癌时，在数值上有突破，但未达到研究终点。此次在2022 ASCO GI上公布的研究数据显示，其联合度伐利尤单抗在晚期肝癌的一线治疗中显示出了不错的疗效。 单药治疗疗效初显 联合治疗蓄势待发 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。 DEDUCTIVE： Tivozanib联合度伐利尤单抗 一线治疗晚期肝癌 自2020年来，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。基于此，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。而在刚刚结束的ASCO GI会议上，就公布了这一研究结果。 这项开放标签、多中心、Ib/II期研究的目的是评估Tivozanib联合度伐利尤单抗的安全性和有效性，该试验由2个队列组成。A队列包括以前未经治疗的HCC患者；B队列纳入的是经“T+A”方案治疗的肝癌患者。此次报道的是队列A结果，队列B目前仍在招募中。研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。 纳入A队列(n = 20)的患者中，中位年龄为68.5岁，85%为男性，65%为白人。此外，60%的ECOG评分为1。研究结果显示，5名患者对联合治疗有反应，均为部分反应，ORR为27.8%；此外，40%的患者病情稳定，疾病控制率（DCR）为67.8%。中位缓解持续时间为NE (95% CI, 2.6-NE)。中位PFS为7.3个月(95% CI, 1.8 -NE)，中位OS为13.4个月(95% CI, 8.2-NR)；1年OS率为76%。 在安全性方面，A队列中80%的患者经历了任何级别的治疗相关AE (TRAE)；值得注意的是，没有观察到4级或5级TRAE。3例TRAE为3级的患者中，2例为高血压，1例为消化道出血。此外，95%的患者出现了任何级别的治疗紧急性AE (TEAE)， 55%的患者有严重程度为3、4或5级的TEAE；其中1例为4级TEAE，1例为5级TEAE，均为肝性脑病。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱，从本项研究可以看出，Tivozanib和度伐利尤单抗联合应用在既往未经治疗的晚期肝细胞癌患者中显示出早期疗效和可管理的安全性。目前研究仍处在早期阶段，我们也期待后面能有更加严谨的III期研究结果来证实这一结果。    

肺癌是中国发病率和死亡率均位列第一的癌症。随着精准医学的发展，肺癌靶向治疗成果丰硕，各种新药、新进展层出不穷，为临床诊疗带来了更多选择。除EGFR经典突变外， EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）、c-MET、ALK、KRAS等少见或罕见靶点研究也不断取得突破，为患者带来了长期生存的希望。 时值岁末年初之际，医学界肿瘤频道对2021年肺癌靶向治疗重磅进展进行盘点，并特邀南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授进行精彩点评。 一、EGFR经典突变：新药、新联合方案不断探索 01 Amivantamab联合Lazertinib Amivantamab是全球首款针对EGFR和c-MET受体的双靶点特异性IgG1抗体, 通过阻断EGFR突变体和c-MET通道、激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）发挥其抗肿瘤作用。该药物于2021年5月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗铂化疗失败后进展的携带EGFR exon 20ins的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 2020年世界肺癌大会（WCLC）上发布了Amivantamab联合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Lazertinib在治疗EGFR经典突变（包含exon 19Del或exon  21L858R）NSCLC的探索——MARIPOSA（NCT04487080）研究[1]。该研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估Amivantamab+Lazertinib对比奥希替尼一线治疗晚期EGFR常见突变NSCLC患者的疗效差异。 该研究已于2020年10月启动，计划入组1000例携带EGFR常见突变的NSCLC患者，随机分为三组，分别接受Amivantamab+Lazertinib联合疗法、奥希替尼+安慰剂、Lazertinib+安慰剂的治疗。主要研究终点为中位无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、安全性、患者生活质量等。 02 阿美替尼 AENEAS研究[2]，对比阿美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR经典突变（exon 19Del或exon 21L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼显著延长PFS（19.3个月 vs 9.9个月）和DoR（18.1个月 vs 8.3个月）。安全性方面，阿美替尼治疗患者治疗相关严重不良事件相较于吉非替尼发生率更低（4.2% vs 11.2%）。 03 贝伐珠单抗联合厄洛替尼 ARTEMIS-CTONG1509研究[3]，首个针对中国携带EGFR突变的NSCLC患者开展的随机、开放、多中心III期研究。研究结果表明，与厄洛替尼相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长PFS（17.9个月 vs 11.2个月），且21号外显子L858R突变患者（19.5个月 vs 9.7个月）和脑转移患者（17.9个月 vs 11.1个月）获益更多。 专家点评：EGFR经典突变NSCLC靶向治疗仍是2021年肺癌研究的热点。当前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，国产TKI也表现优异，为中国患者带来了更多的治疗选择以及长期生存的希望。然而，EGFR经典突变NSCLC治疗仍存在突破的空间，如何进一步提升治疗疗效、降低不良事件的发生、延长患者的OS仍是需要不断研究的临床问题。目前，各种新型药物以及新的联合用药方式正在探索中，比如EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI Lazertinib的研究，期待该研究结果的公布，能够将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。 靶点靶点 二、EGFR-TKI耐药：双靶点特异性抗体、ADC药物或为克服耐药的新探索方向 EGFR-TKI给EGFR经典突变的NSCLC患者带来了显著的临床获益，但获得性耐药仍不可避免，特别是三代EGFR-TKI的耐药问题日益突出。 01 Amivantamab CHRYSALIS研究，一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究，旨在评估Amivantamab单药疗法以及与Lazertinib等联合用药在晚期NSCLC成人患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。CHRYSALIS研究分为多个队列，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上首次公布了队列E的研究数据[4,5]。该队列共入组45例奥希替尼耐药的NSCLC患者接受Amivantamab联合Lazertinib治疗，结果显示ORR为36%，临床获益率（CBR）为64%，中位DoR为9.6个月，中位PFS为4.9个月。 不仅如此，CHRYSALIS研究队列E还进行了生物标记物的探索分析。在17例以EGFR或c-MET通路异常为主要耐药机制的患者亚组中，ORR为47%，CBR为82%，中位PFS为6.7月。在20例有足够的组织可进行EGFR和MET蛋白IHC检测的患者中，10例患者IHC高评分（EGFR+MET联合H评分>400），该亚组患者对治疗产生应答的比率较高，ORR达到90%，中位DoR为9.7个月。这一研究提供了克服奥希替尼耐药的新方向，期待后续更大样本量的研究验证这一发现。 02 Amivantamab联合Lazertinib CHRYSALIS-2研究，评估Lazertinib单药疗法及与Amivantamab联合用药治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性的一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了队列A数据，该队列共入组了136例经一线奥希替尼和二线含铂化疗治疗后的携带EGFR常见突变的NSCLC患者，后线接受Amivantamab联合Lazertinib治疗。主要研究终点ORR，次要研究终点DoR、CBR、PFS、OS、不良事件（AEs）等[6]。 本次发布的结果中，将入组患者根据既往接受治疗的情况分为目标组和重度治疗组，目标组患者既往接受了2-3线的治疗，重度治疗组既往接受了4线及以上的治疗。初步结果显示，在目标组中，29例患者疗效可评估，ORR为41%，CBR为69%；在重度治疗组中，47例患者疗效可评估，ORR为21%，CBR为51%。此外，安全性数据也与既往报道的相一致。 03 U3-1402 HER3过表达也是EGFR突变患者耐药的机制之一，ASCO2021公布了HER3靶向抗体偶联药物（ADC）Patritumab Deruxtecan（U3-1402）后线治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效数据[7]。该研究入组患者86%接受过奥希替尼治疗，总体ORR为39%，疾病控制率（DCR）为72%，中位DoR为6.9个月，中位PFS为8.2个月。在44例既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR为39%，DCR为68%，中位DoR为7.0个月，中位PFS为8.2个月。 专家点评：随着EGFR-TKI的广泛应用，NSCLC患者的生存时间得到了延长，但大部分患者最终难免会产生耐药性。而EGFR-TKI获得性耐药突变的机制十分复杂，特别是三代EGFR-TKI耐药，MET扩增、HER3过表达等都是耐药的重要机制，临床上亟需新的治疗方法来克服耐药并延长生存。CHRYSALIS研究队列E和CHRYSALIS-2研究队列A数据表明，Amivantamab联合Lazertinib治疗可能可以克服奥希替尼耐药，进一步延长EGFR突变晚期肺癌患者的获益。而且，即使是之前已经接受过多线治疗的奥希替尼耐药患者，也可能从该联合方案中获益。同样，靶向HER3的ADC药物Patritumab Deruxtecan用于TKI耐药也展现出较好的疗效，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，提示ADC药物可能是TKI耐药后干预策略探索的新方向。 三、罕见突变：多个靶点迎来新药，治疗手段日益丰富 随着基因检测技术的发展，EGFR […]