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一文理清“最难治”妇瘤靶向治疗之路！     2021年11月19日，贝伐珠单抗两项妇科肿瘤新适应证获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，分别为联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（OC）患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌（CC）患者的治疗，为中国卵巢癌、宫颈癌患者带来了全新治疗选择。   因此，医学界肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授针对贝伐珠单抗新适应证相关话题进行分享，为广大临床医生讲解个人学术见解。   发病率高、死亡率高，谁来解决卵巢癌和宫颈癌的生存难题？ 卵巢癌和宫颈癌是威胁女性健康常见的两大恶性肿瘤，卵巢癌发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首；宫颈癌发病率位居我国女性生殖系统肿瘤首位。   根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年我国卵巢癌新发病例约6万人，死亡约4万人；我国宫颈癌新发病例约11万人，死亡约6万人[1]。而且，因卵巢癌起病隐匿，约70%的患者确诊时已是晚期；约15%的早期以及58%的局晚期宫颈癌患者在治疗中或治疗后发生复发。   吴小华教授谈道：“卵巢癌死亡率高的背后主要有以下两大原因：一是卵巢癌确诊时大多已经是晚期，二是卵巢癌复发率极高，2-3年内会有80%的患者复发。不管是手术、化疗还是新型靶向治疗，晚期卵巢癌目前的治疗仍然不令人满意。   宫颈癌是具有中国特色的一大癌种，在全球宫颈癌发病趋势下降的大背景下，我国宫颈癌的发病率依然在增长。如何遏制卵巢癌和宫颈癌的转移复发是临床医生面临的治疗难题。” 国内外多个指南推荐，贝伐珠单抗带来切实获益 在贝伐珠单抗新适应证获批之前，贝伐珠单抗已经广泛应用于临床实践，疗效和安全性获得了临床医生和患者的认可。   在卵巢癌领域，已有多项大型III期临床研究证实，贝伐珠单抗在一线及维持治疗条件下可延长卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），并可以提高铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）和PFS，因此得到了包括美国国家癌症综合网络（NCCN）、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）指南在内的多个国内外权威指南推荐，用于卵巢癌的一线、维持及复发治疗。并且，美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准贝伐珠单抗用于治疗铂耐药复发性上皮卵巢癌，2016年批准其用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗，2018年批准其用于晚期卵巢癌的一线治疗。   同样，在宫颈癌领域，化疗+贝伐珠单抗的联合方案能够延长总生存期（OS），是持续性、复发性或转移性的宫颈癌的初始治疗的选择，并且是多个国内外指南中推荐的标准治疗方案。2014年美国FDA批准贝伐珠单抗用于治疗难治、复发性或转移性宫颈癌。   吴小华教授表示：”贝伐珠单抗两项适应证获批对于我们国家的妇瘤患者来说是利好消息，贝伐珠单抗在晚期卵巢癌、宫颈癌的应用中积累了许多强有力的循证医学证据，并且在国内外各大指南都已经是规范化治疗手段的推荐。“随着此次新适应证的获批，相信会进一步加强临床医生在临床中应用贝伐珠单抗的信心，进一步推进贝伐珠单抗方案在临床上的应用，从而使更多妇瘤患者能够从中获益，延长生存时间并改善生活质量。 免临床路径申请，精准补齐临床需求 通常情况下，国外原研药品在国内获批新适应证需要中国人群数据支持，但对于临床需求迫切、较现有治疗手段有明显提高疗效或安全性等优势的药品，如果已有临床研究显示该药品用于中国患者的获益大于风险，且未见明显种族影响，经过多维度考虑后，可以在国内免临床批准新适应证。   贝伐珠单抗的卵巢癌新适应证主要依据是GOG-0218研究，GOG-0218研究在减瘤术后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者中对比了贝伐珠单抗同步化疗或同步化疗+维持治疗和单纯化疗，公布的结果显示：贝伐珠单抗联合化疗或联合并用于化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28.3%的疾病进展风险（P<0.001,HR=0.717）[2]，并能够延长部分高危亚组的OS[3]。吴小华教授表示：“在铂敏感、铂耐药复发卵巢癌的后线治疗中，贝伐珠单抗同样有一席之地。”   宫颈癌新适应证的获批则是基于GOG240研究，GOG240是一项多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究，主要目的是探讨在传统联合化疗方案基础上加用贝伐珠单抗能否使转移、复发和持续性宫颈癌患者获益。该研究将452例转移、复发和持续性宫颈癌患者随机分为4组，其中2组患者分别采用紫杉醇/顺铂和托泊替康/紫杉醇联合化疗方案，另外2组患者则在联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与联合化疗患者相比，加用贝伐珠单抗组患者中位OS时间延长3.7个月（17.0个月 vs 13.3个月，HR=0.71），中位PFS时间延长2.3个月（8.2个月 vs 5.9个月，HR=0.67）[4]。   其中宫颈癌是完全免临床获批，卵巢癌则需要后续补充中国人群数据，体现了我国对贝伐珠单抗非常迫切的临床需求以及监管部门对贝伐珠单抗药品价值的认可。吴小华教授谈道：“强有力的循证医学证据再加上目前积累的临床实践经验都奠定了贝伐珠单抗在复发性/转移性卵巢癌以及宫颈癌治疗当中的地位。NMPA批准贝伐珠单抗进入中国妇瘤市场，使得中国患者从中获益，可谓是‘大势所趋’。” PARP抑制剂联合贝伐珠单抗，创造更广、更深获益 合成致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象，合成致死是目前抗肿瘤药物领域新的研究方向之一，PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，同源重组修复缺陷（HRD）阳性的患者或能够从中获益。   卵巢癌患者一线贝伐单抗联合化疗治疗结束后，采用贝伐单抗维持治疗可提高肿瘤缓解率，延长PFS以及部分高危亚组的OS；SOLO-1研究则显示，新诊断的晚期卵巢癌患者接受含铂化疗后，携带BRCA突变的患者采用奥拉帕利维持治疗，PFS明显获益。   PAOLA-1研究则进一步扩大了获益人群，研究结果显示，与单用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌能够显著改善生存；尤其对于HRD显示阳性患者，无论是否存在BRCA突变，均有明显的生存获益；而且，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的安全性和耐受性良好，患者生活质量无显著影响。   该联合方案已获得国内外多个指南的推荐，《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》建议，奥拉帕利单药维持治疗仅限于BRCA突变的患者；而奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的适用范围更大，可用于存在BRCA突变或HRD的患者。   PARP抑制剂的出现为卵巢癌靶向治疗带来了新的选择，并且随着研究的不断深入，PARP抑制剂在妇科肿瘤治疗中的潜在应用范围不断扩大。PARP抑制剂与抗血管生成药物作为“好搭档”，未来将为更多患者带来获益。   最后，吴小华教授谈道：“我希望在未来中国临床妇瘤医生能够充分认识贝伐珠单抗新获批适应证的临床价值，将其应用于临床当中，为更多患者带去获益。我也希望随着循证医学证据的不断积累，贝伐珠单抗的适应证能够进一步扩宽，同时从药物经济学上看，我也希望这两项新适应证能够尽快纳入国家医保，从而保障三方获益。” 专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇瘤科主任 妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家 现担任中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员 中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 […]

随着联合治疗在肿瘤治疗中的盛行，各种靶向/免疫药物治疗的联合，甚至是系统治疗联合局部治疗之间的联合也开始崭露头角。与索拉非尼或TACE单药治疗相比，TACE和索拉非尼联合治疗延长了无进展时间和总生存期，并被认为是不可切除的肝癌患者的一种有前途的治疗方法。近年来，随着放疗技术和设备的快速改进，放疗治疗HCC的疗效显著提高，而早期临床试验表明RT联合抗PD-1在肝癌患者中也具有临床活性。目前，很少有研究直接比较抗PD-1+ RT与其他策略治疗晚期HCC的疗效和安全性。因此，我们开展了这项现实世界的研究，以评估抗PD-1+RT与TACE+索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性，并寻求治疗晚期HCC的新方法。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 RT+PD-1组患者的中位随访时间为13.4个月(95% CI 12.1-14.6)，TACE +索拉非尼组患者的中位随访时间为16.6个月(95% CI 14.9-18.3)，p= 0.034。根据RECIST 1.1标准评估， RT+PD-1组的PR率、ORR和DCR显著高于TACE+索拉非尼组(54.05% vs 12.20%，P< 0.001;54.05% vs 12.20%，P< 0.001；70.27% vs 46.34%，P = 0.04）。 根据mRECIST标准评估的结果同上(56.76% vs 31.71%，P=0.039；54.05% vs 12.20%，P<0.001；70.27% vs 46.34%，P=0.041)。 随访期间，接受RT+PD-1治疗的患者中37例(47.4%)和接受TACE +索拉非尼治疗的患者中41例(52.8%)观察到疾病进展。与TACE +索拉非尼组相比，PD-1+RT组患者的PFS显著更好(5.86 vs 3.70个月;HR,0.51;p=0.017）。在包括年龄≥53岁的多个亚组中，PD1+RT组的中位PFS显著长于TACE +索拉非尼组。 […]

要点提示 Clin Cancer Res：采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 前沿：和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 新药：百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 新药：荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 01 Clin Cancer Res：采用抗CD79B抗体药物偶联物DCDS0780A治疗非霍奇金淋巴瘤 使用抗体药物偶联物 (ADC) 靶向 CD79B是B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的一种有效治疗策略。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，旨在评估DCDS0780A用于B-NHL患者的推荐II期剂量、安全性和初始活性。 研究发表截图 这是一项Ⅰ期临床试验，招募了60位组织学确诊的且经过既往（≥1线）治疗后复发的或治疗无效的B-NHL患者：41位（68%）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。51位患者接受了DCDS0780A单药治疗（三周一次，0.3-4.8mg/kg），9位接受了DCDS0780A（3.6-4.8mg/kg）联合利妥昔单抗治疗。 研究结果显示，54位（90%）患者经历了与研究药物相关的副反应，其中最常见的有视力模糊、疲劳、角膜沉积、中性粒细胞减少、恶心和周围神经病变。4.8mg/kg是试验的最高剂量和推荐的II期剂量。药代动力学曲线在剂量≥1.2 mg/kg时呈线性。 所有接受治疗的患者（n=60）的缓解率为47%（n=28），包括17例完全缓解和11例部分缓解。所有缓解者（n=28）和DLBCL患者（n=20）的中位缓解持续时间相同（15.2个月）。   该研究表明，DCDS0780A用于B-NHL患者可诱导获得深度缓解。但是，DCDS0780A的剂量强度受其在较高剂量下观察到的眼部毒性的限制，提示DCDS0780A无法扩大CD79B靶标的治疗指数。 02 前沿：和铂医药新一代抗CTLA-4抗体HBM4003完成首例患者给药 2022年1月4日，和铂医药宣布，已于近期完成新一代抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期肝细胞癌（HCC）及其他实体瘤患者，以及治疗晚期神经内分泌瘤/癌（NET/NEC）及其他实体瘤患者的首例患者给药。 这两项I期临床试验旨在评估HBM4003与PD-1抗体联合治疗晚期HCC，晚期NET/NEC及其他实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效。 HBM4003是抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb），显示出增强的ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用），对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效展现出良好的产品特性，这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效果并显著降低药物毒性的潜力。 03 新药：百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗获批第6项适应证 2022年1月5日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的一项新适应证上市申请已获得批准。公开资料显示，这也是替雷利珠单抗在中国获批的第6项适应证，具体为：治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 NMPA官网截图 替雷利珠单抗此次获批的新适应证上市申请，基于一项名为RATIONALE 303的全球Ⅲ期临床中期分析结果。这是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。 根据其在2021年美国癌症研究协会年会（AACR）上公布的数据，研究达到了意向治疗患者人群（ITT）总生存期（OS）的主要终点。在ITT人群中，治疗组的中位OS为17.2个月，显著高于对照组的11.9个月；在PD-L1高表达患者中，治疗组的中位OS为19.1个月。此外，替雷利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，在12个月时的PFS率为23.3%，客观缓解率（ORR）为21.9%，中位缓解持续时间（DoR）为13.5个月，均明显高于对照组。 04 新药：荣昌生物ADC疗法维迪西妥单抗新适应证获批 2022年1月5日，NMPA官网最新公示，荣昌生物的注射用维迪西妥单抗的新适应证上市申请获得批准。根据优先审评公示信息，该药本次获批治疗特定的尿路上皮癌患者。维迪西妥单抗是一款靶向HER2的ADC药物，此前已在中国获批治疗特定的胃癌患者。 NMPA官网截图 根据其早前公布的数据，对于经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌患者，维迪西妥单抗治疗显示出较好疗效和生存获益。其中，独立影像学评估的ORR达到50%，中位生存时间为14.2个月，中位PFS为5.1个月。这一结果也表明，先前治疗失败的尿路上皮癌患者，有望在维迪西妥单抗的治疗中获益。   此外，在一线转移性尿路上皮癌患者中，维迪西妥单抗联合抗PD-1单抗治疗也显示出较好的疗效。尤其是在HER2有表达的病人中，联合疗法的ORR实现100%，有望成为尿路上皮癌一线治疗的重大突破。 值得一提的是，在尿路上皮癌治疗领域，维迪西妥单抗还在2020年9月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于尿路上皮癌二线治疗。   参考文献： [1]Herrera Alex F,Patel Manish R,Burke John M […]

目前，HCC的治疗方法包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞(TACE)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、免疫治疗和放疗(RT)。跨学科和多模式的治疗策略是成功治疗HCC的必要条件。在本报告中，我们描述了一例肝癌患者伴有下腔静脉(IVC)和右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移，在TACE、酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，瑞戈非尼)、PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和特瑞普利单抗)和RT治疗后显示良好的反应。 患者整体情况及入院经过 患者男性，52岁。2018年12月接受超声检查时，发现肝右叶内有一个大肿块，并伴有胆结石。他有慢性丙型肝炎病毒感染史(30年)，并接受索非布韦(400 mg，每日一次)治疗1年。病人从未出现过胆结石的症状。 腹部CT增强扫描示肝右叶一不规则不均质肿块，最大尺寸达13.7×11.1 cm，与此同时也有下腔静脉(IVC)肿瘤血栓、右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移。 PET-CT结果显示，右肝叶、下腔静脉、RA、左肾上腺、右腹股沟氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为23.6、18.6、18.3、18.5。 实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）为2.63 ng/mL，癌抗原19-9 (CA 19-9)为34.40 U/mL，维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA Ⅱ)为391.94 mAU/mL。丙型肝炎病毒RNA载量<1.5E1，肝功能良好：总胆红素14.0 μmol/L，直接胆红素5.5 μmol/L， γ -谷氨酰转肽酶153 U/L，谷丙转氨酶39 U/L，天冬氨酸转氨酶39 U/L，血清白蛋白为43.9 g/L，凝血酶原时间为13.7s。 患者诊断为肝癌合并下腔静脉癌栓、RA癌栓、左肾上腺转移及胆结石，肿瘤分期为BCLC C期，Child-Pugh分级为A级(评分5分)，ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 首先考虑该患者AFP水平低，而PIVKA水平高，并结合HCC增强CT表现，2018年12月26日，患者首次接受TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油15ml、海绵明胶颗粒(350-560 μm)。2019年1月1日，添加口服索拉非尼(400 mg b.i.d)，并于2019年1月4日添加免疫检查点PD-1抑制剂纳武利尤单抗(200 mg/Q2W))。 2019年1月28日，患者接受第二次TACE治疗。病人对这些治疗表现出良好的耐受性。纳武利尤单抗治疗6个周期后(2019年3月27日)，由于经济原因，该药物被替换为特瑞普利单抗 (240mg，静脉注射，Q3W)。纳武利尤单抗单抗治疗期间未发生免疫相关不良事件。 2019年4月3日，腹部增强CT复查，疗效明显，肝脏肿瘤体积减小，下腔静脉癌栓明显缩小，RA癌栓及左肾上腺转移灶明显缩小。实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物AFP为2.45 ng/mL, CA19 9为 21.65 U/mL, PIVKA为55.44 mAU/mL。基于肿瘤评估标准mRECIST评估肿瘤部分缓解(PR)。 2019年4月8日，患者接受第三次TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油5ml、栓塞球(300-500 μm)。同时建议继续索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 为了进一步延长患者的生存时间，患者于2019年5月20日增加放疗：肝肿瘤和下腔静脉肿瘤血栓的影像引导放疗(2 Gy×28周期)。患者在第11周期免疫治疗和第12周期放疗(2019年6月20日)后突然发生急性胆囊炎，行急诊腹腔镜胆囊切除术(患者既往有胆结石病史，无明显症状)。术后停止放疗，但患者继续接受索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 2020年4月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发，肝门及腹膜后淋巴结肿大。实验室检测数据显示PIVKA为187.13 mAU/mL，AFP和CA 19-9正常。PET-CT显示肝门、腹膜后、左肾上腺淋巴结氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为18.1、15.2、20.7。右叶及下静脉肿物正常，根据肿瘤评估标准mRECIST评估为肿瘤进展。 为了延长病人的生存， 2020年5月10日，将索拉非尼改为瑞戈非尼(160mg q.d)治疗，同时给予影像引导放疗(2Gy，肝门及腹膜后淋巴结28个周期；左肾上腺2Gy，30个周期)。幸运的是，在治疗后，患者没有出现其他不良反应，除了轻微的皮疹。 2020年11月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发、肝门及腹膜后淋巴结明显变小。此外，PIVKA下降到57.17 mAU/mL。根据肿瘤评估标准mRECIST评估为PR。2021年7月27日，PIVKA下降到45.05 mAU/mL。截止目前，仍对患者进行随访，并维持了瑞戈非尼和特瑞普利单抗治疗。自初诊为HCC以来，该患者的总生存期为34个月。 病例讨论 具有高血管浸润和远处转移的晚期HCC患者预后非常差，尤其是具有下腔静脉癌或RA癌栓的晚期HCC患者，未经治疗的患者中位生存期为1.9~5个月。Budd-Chiari综合征被认为是HCC合并下腔静脉癌或RA肿瘤血栓患者最严重的并发症，表现为急性右心衰和肺栓塞。肝外转移是晚期HCC患者预后不良的一个预测因子(中位生存期为8.9个月)。因此，具有下腔静脉癌栓、RA癌栓及远处转移的晚期HCC通常被认为是晚期。 本病例报告患者为BCLC […]

根据国家医疗保障局公布的2021年国家医保药品目录调整结果：国家医保药品目录内药品总数多达2860种，其中，共计74种药品新增进入目录，肿瘤药物新增18种，在非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤均有新鲜血液加入！2022年1月1日，新版医保目录正式执行，多款PD-1入选，肝癌患者疾病负担再减轻！ 一线治疗：信迪利单抗价格再降， 与“A+T”方案平分秋色 2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症：联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌，这也是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。至此，肝癌一线联合治疗领域仅有两款方案获批，包括阿替利珠单抗+安维汀（贝伐珠单抗）。 疗效： 根据ORIENT-32的研究结果，与索拉非尼组（中位PFS为2.8个月，中位OS为10.4个月）相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗组（中位PFS为4.6个月，中位OS为未达到）的无进展生存期和总生存期均显著延长。 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56％和33％。 价格： 此次，信迪利单抗进入新版医保，适应症即覆盖肝癌一线治疗，但达攸同并未纳入医保目录。此次公布的信迪利单抗医保价格为1080元(4ml/100mg)，达攸同价格为1188元(4ml/100mg)。以60kg肝癌患者，一年51周为例，年费用为218484元，按照70%的比例进行医保报销后，年费用为192780元！ 而与之相反的是，阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌此次并未进入医保，但安维汀则获批进入医保。阿替利珠单抗目前价格为价格为32800元（1200mg/20ml）,安维汀价格为1500元(4ml/100mg) 。同样，以60kg肝癌患者，一年51周为例，年费用为787100元，按照70%的比例进行医保报销后，年费用为626450元。既往，该方案的援助政策为“2+3，2+X”，但根据最新的通知，自2022年1月1日起，以各地关于2022年医保政策的相关通知中载明的政策实际执行之日为节点，不再接受有关安维汀的新申请，项目有关阿替利珠单抗的援助方案维持不变。因此，患者还需自负4次阿替利珠单抗治疗费用，以及安维汀报销后费用。综上，报销后，接受援助方案的肝癌患者年费用为200050元。 抗二线治疗：替雷利珠单抗获批适应症， 并进入新版目录 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。至此，肝癌二线单药免疫领域已有三款药物获批，包括卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗（纳武利尤单抗自愿撤回肝癌二线适应症），但目前只有两款国产药物在国内获批肝癌二线适应症，并且全部进入新版医保！ 疗效： 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌的中位随访时间为12.4个月。根据RECIST v1.1标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%，包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为13.2个月，中位PFS为2.7个月。 接受卡瑞利珠单抗二线治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是，卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解，替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较，如要证明两者之间的疗效差异，还需要进行头对头的III期临床研究。 价格： 此次替雷利珠单抗进入新版医保，并纳入了肝癌二线适应症。医保价格为1450元（100mg），肝癌患者使用剂量为，每三周一次，每次200mg，单药治疗年费用为49300元，按照70%的医保报销比例计算，替雷利珠单抗单药治疗年自费仅需14790元。 卡瑞利珠单抗医保价格为2928元（200mg/支），肝癌患者剂量为200mg每次，每2周一次，年费用为76128元。按照70%的医保报销比例，卡瑞利珠单抗肝癌患者的年费用仅为22838元。

2021年12月31日，由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发生产的1类新药CDK4/6抑制剂羟乙基磺酸达尔西利片（商品名：艾瑞康®️）正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。2021年4月27日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已受理达尔西利上市申请，该药之前先后被CDE授予突破性治疗品种和优先审评审批，而在短短8个月3天后，达尔西利便快速通过审批上市，适应症为：联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性 (HR+) 、人表皮生长因子受体2 阴性 (HER2-) 的复发或转移性乳腺癌患者。中国药监管理部门基于中国创新药物的出色品质开通了突破性治疗药品的快速审核通道，以高效审核助力了中国肿瘤诊疗水平的提升。 CDK4/6抑制剂改写 HR+/HER2-乳腺癌治疗格局 在全球范围内，乳腺癌是发病率最高的恶性肿瘤。HR+/HER2-则是乳腺癌的主要亚型，占所有病例的近70%。CDK4/6抑制剂的诞生大幅度提高了这部分患者的疗效, 真正改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：乳腺癌（2021版）》等国内外多部权威指南，均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的证据级别提升为Ⅰ级，推荐其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床应用。 自2018年以来，随着进口的CDK4/6抑制剂陆续上市，已经有部分中国患者从中获益，然而中国患者的发病特征（年龄、基础疾病等）和诊疗现状较国外有一定的差异，所以，寻求更贴近、更适合中国乳腺癌患者诊疗现状的治疗方案，一直是中国临床医生关注和迫切需要解决的问题。 达尔西利上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌 创造多维度获益 达尔西利是一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，在药物分子结构上通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险：谷胱甘肽具有稳定肝细胞膜，增强肝脏酶活性，促进肝脏发挥合成与解毒的功能。达尔西利哌啶结构的引入，使其成为强效且肝脏安全性更优的CDK4/6抑制剂。 在临床前研究中，达尔西利已显示出较强的抗肿瘤活性。基于此，达尔西利的临床研究随即展开。在其Ⅰb期研究中探索出150mg QD的推荐剂量，为其在HR+/HER2-乳腺癌的大规模临床试验打下基础。 此次达尔西利获批，主要是基于DAWNA-1研究 ：一项多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究，旨在对比达尔西利与安慰剂加氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。该研究已于2021年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中以口头报告的形式精彩亮相，中国工程院徐兵河院士作为研究PI向全球展现了首个中国原研CDK4/6抑制剂的出色疗效。2021年11月，国际学术期刊Nature Medicine（IF=53.44）全文发表了DAWNA-1研究成果，令中国智慧再度闪耀国际舞台。 DAWNA-1研究对2019年6月25日至2020年9月2日期间的547例患者进行了筛选，361例符合条件的患者按2:1的比例随机分配至达尔西利+氟维司群组（n=241）或安慰剂+氟维司群组（n=120）。主要研究终点为研究者评估的PFS，两组间的患者基线特征基本一致。总体中位年龄为51.0岁，60.1%存在内脏转移。值得注意的是，DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者，达尔西利研究组入组人群中，27%在既往解救治疗中接受过化疗，44%为绝经前（围绝经期）人群，相比较之前进口原研药物临床入组基线特征，DAWNA-1更贴近中国患者诊疗现状，更具参考意义。 研究结果显示，研究者评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月和7.2个月，中位PFS提高8.5个月。达尔西利组的进展或死亡风险降低58%[HR = 0.42（0.31 – 0.58）, P=0.00000002；排除疫情影响，HR=0.40 (0.28-0.55)，P<0.0001]。独立评审委员会（IRC）评估的主要终点获益与研究者评估的相一致。此外，至首次后续化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组至首次后续化疗时间的风险降低53%[HR =0.47, (0.32-0.69), P=0.00003555]。其中，安慰剂组至首次后续化疗时间为14.2个月，而达尔西利组尚未达到。 图1 达尔西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的PFS（研究者评估与IRC评估） 亚组分析发现，无论患者年龄、绝经状态、是否内脏转移、既往是否接受内分泌治疗和挽救化疗，达尔西利组与安慰剂组相比，PFS均有显著延长。由此可见，针对我国现有的HR+/HER2-晚期乳腺癌发病特点及诊疗现状，达尔西利不仅在总人群中展现出优越的治疗获益，同时深耕国情，立足实践，给中国患者带来了更适合、更有效的治疗新选择。 图2 亚组PFS获益 不良反应方面，达尔西利组88.3%的患者发生了3级或4级不良事件，主要为血液学不良反应，最常见的是中性粒细胞减少和白细胞减少，无发热性中性粒细胞减少的病例报告。达尔西利组3级或以上中性粒细胞减少症平均持续时间仅为3天，无因血液学不良反应而停止治疗的患者。此外，达尔西利引入了哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，3级及以上的AST升高比例为0.4%（3级及以上ALT升高比例为0%）。肝脏安全性更优，更适合需要长期服药的乳腺癌患者。 展望未来， 期待达尔西利惠及更多中国HR+患者 与欧美国家相比，我国CDK4/6抑制剂的临床应用相对滞后。有研究数据提示，中国HR+/HER2-乳腺癌患者整体使用CDK4/6抑制剂的比例仅为10%左右。作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂，达尔西利强效、肝脏安全性更优、100%中国循证，其上市将有力提高CDK4/6抑制剂的应用可及性，令更多HR+/HER2-乳腺癌患者能够从规范治疗中获益，有望改写中国HR+/HER2-乳腺癌治疗格局。值得一提的是，由中国工程院徐兵河院士牵头的达尔西利联合芳香化酶抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的大规模临床研究DAWNA-2正在随访中；同时由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的达尔西利联合内分泌术后辅助治疗的临床研究也正在进行之中；此外，由解放军总医院江泽飞教授牵头的达尔西利真实世界研究即将开启。期待这些研究数据早日出炉，令达尔西利真正成为HR+/HER2-乳腺癌患者的中国“达”案，让中国答案解决中国患者的问题。

今日上午8时左右，新年首批阿帕他胺处方单分别在北京大学第一医院、湖南省肿瘤医院、山东大学第二医院、宁波市第二医院、复旦大学附属华东医院、中山大学附属第六医院等地完成了医保结算。这意味着2022年医保政策正式落地执行后，阿帕他胺的全国首批医保处方单诞生了！同时，北京、上海、广州、长沙、济南、青岛、杭州、郑州、石家庄、嘉兴、宁波、烟台、济宁等城市的众多医院也传来阿帕他胺医保报销的好消息。新年伊始，万象更新，新版医保目录落地执行对于广大前列腺癌患者来说，实现了创新药物可及性的巨大改善，将有效推动并提高患者长期治疗获益。   01 阿帕他胺靠实力说话，打破前列腺癌生存瓶颈，获权威指南强力推荐 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。根据最新的GLOBOCAN数据，2020年全球有140余万例新发前列腺癌，发病率高居男性第2位；而中国2020年的新发病例就占到了11.5万余例，近年来也呈明显上升趋势，并且中国前列腺癌患者5年生存率远低于西方发达国家，总体生存现状亟待改善[1,2]。 前列腺癌的疾病过程大致分为：局限/局晚期前列腺癌 → 生化复发（BCR）→ 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）→ mCRPC → 疾病终末期（死亡）[3]。mCRPC患者生存预后差，即使是创新药物，OS获益也仅约4个月；但如果能在更早的mHSPC和NM-CRPC阶段及时启用创新药物积极治疗，OS获益将大为不同。而阿帕他胺的双适应症布局，正好能精准掌控决胜之机。 针对mHSPC患者，阿帕他胺方案能给患者带来非常显著的生存获益，从长期生存来看，阿帕他胺方案治疗能将患者的4年生存率提高27.3%；同时，治疗时患者的肿瘤负荷越低，获益趋势越优，低瘤mHSPC患者接受阿帕他胺方案治疗能显著降低66%的死亡风险（优于整体人群的48%），所以应该尽早启用阿帕他案方案最大化患者的治疗获益。 同时，阿帕他胺方案能让患者在短时间内看到非常明显的PSA下降，95.8%的中国患者PSA下降可以超过50%，79.2%的中国患者PSA下降可以超过90%，同时还有67%的患者在2个月内能将PSA降到0.2ng/mL以下；而实现PSA≤0.2ng/mL的mHSPC患者OS获益更佳，死亡风险显著降低83%。此外，阿帕他胺方案也不需要联用激素，这就极大地降低了患者长期联合激素可能导致的代谢异常、骨质疏松等风险，更加适合患者的长期使用[4]。 而针对NM-CRPC患者，阿帕他胺是目前唯一能将高危NM-CRPC患者肿瘤远处转移时间（MFS）延长超过2年的新一代（雄激素受体）AR抑制剂。并且治疗高危NM-CRPC患者，OS真实获益21.1个月，是目前唯一能将患者的总生存期（OS）提高到超过6年的新一代AR抑制剂[5]。 目前，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国泌尿外科学会（AUA）指南均以最高证据级别，强力推荐阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的标准治疗。 图1. 阿帕他胺获以上国内外权威指南强力推荐 02 从加速审批到医保准入，阿帕他胺“快马加鞭”，惠及更多中国前列腺癌患者 鉴于阿帕他胺能为前列腺癌患者带来全面革新的生存获益，它的获批可谓“实至名归”。回顾过往，2019年5月，阿帕他胺被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的“第二批临床急需境外新药名单”，并获得CDE“优先审评”资格；同年9月，阿帕他胺在中国加速审批上市，成为中国首个获批治疗高危NM-CRPC的新型AR抑制剂。2020年2月，阿帕他胺再次被纳入CDE优先审评名单；2020年8月，阿帕他胺第二个适应症mHSPC中国加速审批上市，成为中国目前唯一获批mHSPC全适应症的新型内分泌药物。这些获批历程标志着阿帕他胺在美国上市后，仅仅19个月，就获得国家药品监督管理局（NMPA）加速批准上市，且不到1年时间，两个适应症在中国先后加速审批上市。而正是由于阿帕他胺一路“快马加鞭”，才在今日得以顺利纳入国家医保目录，惠及更多中国前列腺癌患者。 犹记得去年12月3日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布了2021年国家医保药品目录调整结果，药品新增目录中，阿帕他胺赫然在列。作为2021年新国谈药物，阿帕他胺是唯一实现mHSPC全人群医保覆盖的新型药物；同时也是国际/国内首个获批，唯一实现高危NM-CRPC患者生存超过6年的医保药物。与国家通过医保谈判实现创新药物惠及患者的政策保持高度一致，阿帕他胺国谈后的价格真正实现了最大化惠及患者，极大程度地减轻了前列腺癌患者的经济负担。在国家政策的大力支持下，我们有充分的理由相信，有了医保政策的保驾护航，未来有更多的前列腺癌患者能够有机会享受到最好的治疗方案，我们也希望阿帕他胺能让更多的前列腺癌患者活得更长、活得更好！ 图2. 阿帕他胺中国上市加速历程及医保准入情况   参考文献： [1]https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers [2]王跃, 戴波. 中国抗癌协会2017版《前列腺癌筛查专家共识》解读[J]. 临床外科杂志 2018; 26 (01): 15-18. [3]Scher HI, Solo K, Valant J, et al. PLoS One 2015; 10 (10): e0139440. [4]Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, […]

要点提示 Nature：免疫＋靶向+化疗，实现胃癌治疗新突破：KEYNOTE-811研究中期分析结果公布 前沿：首款TROP2 ADC正式进入中国台湾！二线治疗TNBC患者ORR达38.8% 新药：泽布替尼获CDE拟突破性疗法，治疗成人CLL/SLL 新药：圣和药业PI3Kδ抑制剂获CDE拟突破性疗法，治疗滤泡性淋巴瘤 01 Nature：免疫＋靶向+化疗，实现胃癌治疗新突破：KEYNOTE-811研究中期分析结果公布 大约20％的晚期胃癌和胃食管交界癌具有人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或扩增，而这与预后不良以及癌症复发和死亡率增加有关。十多年来，曲妥珠单抗（抗HER2单抗）联合化疗已成为HER2阳性癌症患者的标准一线治疗。日前，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据。 研究发表截图 在该研究中，研究人员测试了PD-1抗体帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到帕博利珠单抗组，接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名帕博利珠单抗组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入帕博利珠单抗，HER2阳性胃癌患者的ORR提高了22.7%。 此外，帕博利珠单抗组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，帕博利珠单抗组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的帕博利珠单抗组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 在安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。 02 前沿：首款TROP2 ADC正式进入中国台湾！二线治疗TNBC患者ORR达38.8% 2022年1月4日，中国台湾食品药品监管部门已受理云顶新耀的戈沙妥珠单抗的新药上市申请（NDA），用于治疗成年病人无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），之前已接受过两次系统治疗，且其中至少一次用于转移性疾病。此前，戈沙妥珠单抗已被纳入优先审评通道。 戈沙妥珠单抗是一款抗TROP-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP-2单抗和细胞毒SN-38组成。2021年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 EVER-132-001是一项单臂、多中心的Ⅱb期注册研究，在中国招募的80例患者中评估戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者的疗效。参与者在 21 天治疗周期的第1天和第8天以10mg/kg的剂量静脉注射戈沙妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 研究结果显示经独立审评委员会（BIRC）评估的ORR为38.8%。此外，该药剂的毒性特征与之前检查其使用的其他临床试验中报告的毒性特征相当。没有观察到新的安全信号。 03 新药：泽布替尼获CDE拟突破性疗法，治疗成人CLL/SLL 2022年1月4日，药品审评中心（CDE）官网显示，百济神州的泽布替尼胶囊拟纳入突破性疗法，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 CDE官网截图 泽布替尼是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼在设计上优化了生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全且持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，泽布替尼能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。   在中国，泽布替尼已有3项适应证获NMPA附条件批准上市，分别是既往至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种治疗的成年CLL/SLL患者和既往至少接受过一种治疗的成年华氏巨球蛋白血症（WM）患者。值得注意的是，泽布替尼获批的3项适应证均已纳入国家医保药品目录。 04 新药：圣和药业PI3Kδ抑制剂获CDE拟突破性疗法，治疗滤泡性淋巴瘤 1月4日，CDE官网显示，圣和药业的SHC014748M（赛博利塞）胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。 CDE官网截图   PI3K（磷酯酰肌醇-３-激酶）及其下游分子信号蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所组成的信号通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成，与众多血液瘤和实体瘤的发生有关。   SHC014748M是由圣和药业自主研发的PI3Kδ选择性抑制剂，能够选择性抑制PI3Kδ激酶活性，抑制下游通路信号转导，影响B细胞的生长、发育、成熟和分化，阻断B淋巴细胞肿瘤的发生发展。圣和药业正在开展SHC014748M治疗FL的II期临床试验。   参考文献： [1] Janjigian Yelena Y,Kawazoe Akihito,Yañez Patricio et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 […]

临床诊疗中，经常会有患者家属拿着病理报告单急切地向医生询问病情，并且往往还只是一个初步穿刺的结果。今天，我们来聊一聊乳腺癌的病理报告究竟该怎么看？ 下面是一张很常见的乳腺癌病理报告单，我们就以它为例来进行讲解。 一、病理类型和组织学分级 病理类型： 非浸润性癌：主要包括导管内癌，小叶原位癌，在这种类型里，癌细胞均未突破相应组织的基底膜，未发生浸润，属于早期乳腺癌，占乳腺癌总体5~10%，预后很好，5年生存率95%以上，手术后不需要化疗。 早期浸润性癌：包括早期浸润性导管癌，早期浸润性小叶癌，是指癌细胞已经突破基底膜，向间质浸润，但浸润程度较小，一般浸润程度小于10%，此型仍属于早期，预后较好。 浸润性癌：大部分为浸润性非特殊癌，占乳腺癌总体80%，包括浸润性导管癌（如图）、浸润性小叶癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、腺癌等，此型一般分化程度较低，预后相对较差。此外还有少量的浸润性特殊癌，包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌，大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。 组织学分级： 乳腺癌组织学分级主要从肿瘤组织的腺管形成的程度，细胞核多形性，核分裂数这三个方面来进行评估，分为I、II、III级，级别越高，说明癌组织分化越差，也就是其与正常组织之间的差别越大，说明其恶性程度越大。 二、肿瘤大小与淋巴结受累 病理报告上的肿瘤大小是指肿瘤的最大直径，就乳腺癌而言，通常以2cm和5cm为界限进行划分。一般来说，肿瘤越大，病理T分期越高，预后越差。 乳腺癌病理报告上的淋巴结转移一般是指腋窝淋巴结，它离乳腺较近，是最先转移的部位，淋巴结转移一般用XX/XX来表示，前者是指发生肿瘤转移的淋巴结，后者是指此次手术过程中总共切除的淋巴结数目，如图中2/16就是指总共清扫了16枚淋巴结，其中2枚发现有癌细胞转移。 一般而言，淋巴结转移数目越多，其发生远处器官转移的风险越大，预后越差。 三、免疫组化 这个也就是患者朋友常问的“+、-号是什么意思”，简单来说，他们代表着肿瘤组织上是否有某种生物标志物及其水平的高低。 最常见的是以下几个： ER，PR：分别代表雌激素受体和孕激素受体，（+）代表阳性，也就是肿瘤组织上有该受体存在，+号越多，百分数越大，说明其表现阳性的细胞数目越多，受体水平越高，对内分泌治疗的敏感性越好。 HER-2：它是肿瘤组织上表达的一种人类表皮生长因子受体，表现阳性时，一般显示为HER2（3+），此型乳腺癌本身预后差，但经过抗HER-2治疗（如赫赛汀等）后，远期疗效明显改善，可以达到与HER-2阴性患者同样的治疗效果。还要说明的是，HER-2（0）、HER-2（1+）代表的是阴性，当HER-2（2+）时，一般还需要加FISH试验来最终确定其表达情况。 Ki-67：它是一种与细胞增殖相关的抗原，与细胞的有丝分裂密切相关，代表肿瘤增殖指数，阳性率越高，代表肿瘤增长速度越快，分化能力越差。

2021 NCCN 乳腺癌指南更新要点[1] 2021年上半年NCCN乳腺癌指南已更新5版，我们将就该指南2021上半年较2020年指南更新内容要点进行汇总。 新辅助/辅助治疗 要点1 HER2阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗首选方案新增奥拉帕利(若gBRCA1/2突变伴高风险)，并新增脚注，对于gBRCA1/2突变伴高风险患者1）TNBC且≥pT2或≥pN1（1类）；或2）HR+/HER2- ≥4枚阳性淋巴结患者考虑辅助化疗后增加奥拉帕利辅助治疗1年；对于BRCA1/2突变且HR+HER2-乳腺癌术前化疗者，如果残存病灶且CPS+EG评分≥3，也应考虑接受奥拉帕利辅助治疗1年。 *其奥拉帕利治疗gBRCA突变HER2阴性乳腺癌在中国尚未获批，本资料内容不作为治疗或使用建议，目前中国获批的适应证为用于携带胚系或体细胞BRCA突变的（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。 要点2 绝经前pT1-3 和 pN0 HR+/HER2-患者治疗选择调整，不适合接受化疗的患者接受辅助内分泌治疗+卵巢抑制，可化疗患者根据基因检测预后评估接受辅助化疗序贯内分泌治疗或内分泌治疗+卵巢抑制； 绝经后pT1-3和pN0或pN+ HR+/HER2-患者辅助治疗分层修改为21基因RS≥26与RS<26；RS<26患者推荐接受辅助内分泌治疗，RS≥26患者推荐辅助化疗序贯内分泌治疗。 要点3 对于接受芳香化酶抑制剂治疗5年+卵巢抑制/卵巢切除的绝经前患者，应考虑进行延长芳香化酶抑制剂治疗3-5年；对于接受芳香酶抑制剂辅助治疗的绝经后（自然或诱发）患者，考虑接受双膦酸盐或地舒单抗辅助治疗。 要点4 基因表达检测提供预后和治疗预测信息，补充T,N,M和生物标志物信息。分期不需要使用这些测定方法。21基因检测（Oncotype Dx）是NCCN乳腺癌小组首选的预后和化疗获益预测方法。其他预后基因表达检测可以提供预后信息，但预测化疗获益的能力尚不清楚。 要点5 增加70基因（MammaPrint）对治疗的影响：对于≤50岁的患者，接受化疗的患者在8年远处无转移生存期的绝对差异为5.4%±2.8%，而>50岁的患者在8年远处无转移生存期的绝对差异为0.2%±2.3%。≤50岁女性化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关尚不清楚。 要点6 1-3个阳性腋窝淋巴结患者且符合 “ACOSOG Z0011研究标准”，推荐进行WBRT ± boost （局部淋巴结放疗伴或不伴腋窝由放疗医师决定）。（1类）；对于70岁及以上ER阳性、cN0、T1且接受辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，可豁免放疗。（1类） 要点7 具有多种高复发风险特征的乳腺癌患者，包括中央区/内象限肿瘤或肿瘤＞2cm伴有清扫＜10腋窝淋巴结且至少有一个为3级、ER阴性或LVI，可考虑乳房切除术后放疗。 晚期解救治疗 要点8 晚期三阴性乳腺癌一线首选方案新增“帕博利珠单抗+化疗（白蛋白结合紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨和卡铂）”，患者为PD-L1阳性（CPS评分＞10分）。 要点9 晚期三阴性乳腺癌一线首选方案新增 “虽然现有数据处于一线，但如果既往未接受过PD-L1抑制剂治疗，一线首选方案可以用于二线及后续治疗。如果PD-L1抑制剂治疗期间疾病进展，则无数据支持使用另一种PD-L1抑制剂进行治疗”。 要点10 新增，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨为HER2阳性晚期恩美曲妥珠单抗治疗后全身和CNS进展后的首选治疗方案，并可在二线治疗中使用。 要点11 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗有效后使用曲妥珠单抗/帕妥珠单抗维持治疗（若患者为ER+HER2+转移性乳腺癌则同时进行内分泌治疗）； HER2阳性晚期乳腺癌≥三线治疗可选方案中添加Margetuximab-cmkb+化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）方案。 2021 CSCO 乳腺癌指南更新要点[2] 2021版CSCO指南已于4月份正式更新上线，本次更新内容更全面，病理检测、早期新辅助/辅助治疗及晚期解救性治疗均有涉及，在此我们就此次要点更新进行汇总。 病理检测 要点1 新增HER2低表达定义，基于HER2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。因此,临床中在原有 HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC 1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。 要点2 新增ER弱阳性判读，1%~10%细胞核着色为ER弱阳性（报告时添加注释，报告染色的百分比、强度和对照的表达）。 […]

肿瘤疫苗分为预防性和治疗性，治疗性肿瘤疫苗已经研究了很多年，但收获其实甚微，尽管如此，科学家一直在不断地研究新型的mRNA肿瘤疫苗，用于各种肿瘤的术后治疗，以期望减少转移复发，目前正在进行临床试验。（注意：目前尚在临床试验阶段，尚无充分的证据说明该mRNA疫苗有效的减少术后的转移复发，但是是未来的希望，值得期待。） 以下是来自常年居住于美国的Yubo博士关于结直肠癌相关的mRNA疫苗最新研究的报导（美国全国广播公司新闻网2021年12月17日凯特琳-沙利文、雷诺兹-刘易斯和阿克沙伊-赛尔医学博士报道。）：一项临床试验正在招募结直肠癌患者，看看个性化的mRNA疫苗是否能防止他们的癌症复发。 美国德克萨斯州埃丁堡市47岁的奥马尔-罗德里格斯(Omar Rodriguez)在明年2月份完成化疗后，他将回到医院接受一剂mRNA疫苗的治疗。但这并不是为了Covid-19。而是因为他今年夏天被诊断出患有三期结肠癌，已经做了切除肿瘤的手术，但因为分期很晚，即使在化疗后，他的医生告诉他，癌症在未来五年内仍有70%的可能性会复发。 之后，罗德里格斯将成为美国第一批接受新型个性化疫苗的人之一，这种疫苗利用了辉瑞生物技术公司和Moderna公司Covid疫苗中使用的相同mRNA技术。这一次，该疫苗不会教人体针对冠状病毒，而是针对癌细胞。该疫苗由德国制药公司BioNTech制造，该公司去年与辉瑞公司合作，生产了第一个被授权在美国紧急使用的Covid疫苗，该公司正在一个二期临床试验中研究这种实验性疫苗；罗德里格斯是参与者之一。 早在去年冠状病毒席卷全球之前，BioNTech就将目光投向了mRNA疫苗。该公司成立于13年前，目标是开发癌症疗法，其首席执行官Uğur Şahin博士说。这家德国公司并不孤单。在冠状病毒大流行将该技术推入主流之前，全世界的科学家们已经为开发mRNA疫苗工作了几十年。看似无穷无尽的可能性包括治疗或治愈慢性疾病，包括艾滋病毒和癌症。mRNA，或称信使RNA，是遗传代码的微小片段，它告诉身体如何构建蛋白质，这是身体中每个细胞的重要组成部分。mRNA疫苗，无论是针对冠状病毒还是针对癌症，其想法就是利用遗传物质来训练免疫系统，使其针对特定的蛋白质。对于冠状病毒来说，它是病毒表面的尖峰蛋白。对于癌症来说，它可能是肿瘤细胞表面的一种蛋白质。一旦免疫系统学会识别该蛋白质，它就能创造出抗体或T细胞，与携带该蛋白质的细胞一起对抗并摧毁它。 研究人员从病人的肿瘤样本中准备了一个精细的组织切片，以研究肿瘤的分子构成。 俄亥俄州立大学制药学和药理学副教授董一舟说：”信使RNA是一个独特的化学实体。董没有参与BioNTech疫苗的工作。”这是一个非常简单的代码，你可以应用于任何感兴趣的蛋白质或肽，所以它可以非常通用。” 英属哥伦比亚大学专门研究mRNA生物技术的生物医学工程助理教授Anna Blakney说：Covid将mRNA技术向前推进了一大步，我们现在知道它既有利又安全，我不认为它能立即解决所有这些问题，但我确实认为有一些领域能真正将该技术提升到新的水平，这确实很有希望。” 为了抗击癌症复发，BioNTech选择将结直肠癌作为潜在疫苗的目标。根据美国疾病控制和预防中心的数据，在过去的十年里，结直肠癌在65岁以下的人群中一直在上升。而由美国癌症协会领导的一项研究估计，1990年出生的人与1950年左右出生的人相比，在他们的一生中患结肠直肠癌的风险增加了一倍，当时风险最低。 在目前的治疗方法下，大约30%到40%被诊断为结肠直肠癌的病人在手术后两三年内会复发，这是由于游离的癌细胞转移到身体其它部位造成的，科学家希望通过疫苗的方式来进一步降低转移复发。这种新型疫苗使用人们的肿瘤所特有的蛋白质来训练他们的免疫系统识别癌细胞，然后对抗并希望能杀死这些细胞。 德克萨斯大学MD安德森癌症中心的胃肠道肿瘤医学教授斯科特—科佩茨博士说：”现在不是使用更传统的化疗，而是试图让人体自身的免疫系统来对抗癌症，”他正在领导该疫苗在美国的第二阶段临床试验。 其他试验正在比利时、德国和西班牙招募病人，总共有200人。 BioNTech公司临床研究副总裁Liane Preußner博士说，要参加这项试验，患者的血液中必须有微小的癌症DNA片段，即使他们已经接受了手术或化疗。检测血液中的癌症片段被称为液体活检。 Preußner说：”即使他们在手术后的CT扫描中没有肿瘤，但他们可能有非常少量的肿瘤残留在体内，使他们有早期疾病复发的风险，”他补充说，目标是用定向mRNA疫苗进行早期干预，可以在早期杀死剩余的细胞，防止复发。 这是个性化医疗的新领域。当结肠癌患者完成术后的化疗疗程时，医生将做一个血液的液体活检，检查循环肿瘤DNA (ctDNA)。如果发现肿瘤NDA碎片，他肿瘤中的癌细胞将被运往德国美因茨的BioNTech工厂。在那里，来自像罗德里格斯这样的人的癌细胞被分析为患者特有的突变，并被编码在mRNA链中，进入量身定制的疫苗。这种疫苗可以针对多达20个突变，而整个过程，从肿瘤活检到注射，大约需要六周时间。”我们需要筛选肿瘤，寻找突变。然后需要几天时间来制造疫苗，进行质量控制，当然还有把它运回医院。” mRNA疗法的一个主要优势是可以以惊人的速度设计和生产量身定做的治疗方法。 “Blakney说：”设计一种新的mRNA疫苗真的只需要几天时间。”只要你知道你需要编码的蛋白质，你只需将其输入软件并订购该DNA。 参加四年期临床试验的人将每周接受一次疫苗注射，为期六周，以产生免疫反应。之后，他们将转为每两周一次，然后每隔几周一次，持续一年左右。 这个过程并不是结肠癌所特有的，它有可能适用于各种复发的癌症。由BioNTech合作伙伴Genentech进行的一项2期临床试验正在研究为黑色素瘤患者量身定做的mRNA。 “俄亥俄州立大学的Dong说：”这是一个非常有前途的领域，我们仍然处于可能性的初期。”随着我们继续更好地了解癌症生物学，只会有更多。”   END

要点提示 JAMA Oncol：促性腺激素释放激素类似物对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的影响 Science：膳食纤维和益生菌对肠道微生物组和黑色素瘤免疫治疗疗效的影响 新药：首个国产CDK4/6抑制剂达尔西利获批上市 前沿：最新版国家医保目录生效，泽布替尼再度降价，同类BTK中月治疗费用最低 01 JAMA Oncol：促性腺激素释放激素类似物对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的影响 使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）保护卵巢功能的研究结果喜忧参半。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，探讨了绝经前乳腺癌患者化疗期间应用GnRHa能否减轻卵巢功能障碍。   研究发表截图 这项开放标签的临床研究纳入18-49岁患有可手术的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌的绝经前女性，计划用环磷酰胺辅助或新辅助化疗，将患者分为两组：化疗加或不加GnRHa。于2021年3月进行数据分析，共纳入405名患者，其中27名患者（6.7%）自愿退出，33名患者（8.1%）不符合纳入标准并被排除，15名患者（3.7%）失去随访。最终330名患者进入初步分析。符合条件的患者被随机分配1：1接受化疗加GnRHa（n＝165）及不加GnRHa（n＝165）。   主要终点是化疗后12个月卵巢功能不全（POI）的发生率（抗苗勒氏管激素水平<0.5 ng/mL）。次要终点为总生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。   研究结果显示，301名患者（91.2%）符合主要终点分析的条件。化疗结束后12个月，GnRHa组POI发生率为10.3%（15/146），对照组为44.5%（69/155）（OR＝0.23；95%CI：0.14-0.39；P<0.001）。GnRHa组抗苗勒氏管激素恢复情况明显优于对照组（15/25 vs 6/44；OR＝4.40；95%CI：1.96-9.89；P<0.001）。中位随访49个月后，两组的4年OS和TFS无显著差异。事后分析显示，在35岁以下的患者中，GnRHa组的TFS高于对照组（93% vs 62%；P=0.004；HR＝0.15；95%CI：0.03-0.82；P=0.03)。   该研究表明，在绝经前乳腺癌患者的化疗中使用GnRHa可以降低POI的风险，从而促进卵巢功能的恢复。 02 Science：膳食纤维和益生菌对肠道微生物组和黑色素瘤免疫治疗疗效的影响 既往的研究提示肠道微生物可能在肿瘤免疫治疗中起到重要作用。在部分回顾性研究中报道抗生素应用影响免疫治疗的预后，在一些临床前研究中观察到益生菌补充剂可能促进免疫治疗效果。然而，近日在Science杂志上发表了一篇关于关于饮食中膳食纤维对恶性黑色素瘤免疫治疗疗效的影响的研究，其中益生菌补充剂（长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌）的应用却不利于免疫治疗。 研究发表截图 该研究纳入分析了438例恶性黑色素瘤患者的肠道微生物和临床病理特征，其中321例接受了全身治疗，293例可评估，根据RESCIST1.1标准将患者分为治疗有缓解者（n=193）和无缓解者（n=100），其中87%患者接受了抗PD-1免疫治疗，患者接受免疫治疗前加入了生活方式调查，基线评估包括平时的饮食习惯以及过去一个月益生菌补充剂的服用情况。与既往研究相似，疣微菌科和粪杆菌属在免疫治疗缓解者中更为富集。但并未在免疫治疗有缓解者和无缓解者中观察到α和β多样性的显著差异。   在158例患者中有31%（49例）晚期黑色素瘤患者在治疗开始前一个月已服用益生菌补充剂，相比未服用益生菌补充剂患者，该部分患者的体重指数（BMI）较低，服用他汀药物可能性低，蔬菜和豆类摄入略高，抗生素使用比例相似（29% vs 28%）。研究者未观察到两组患者在免疫治疗结果上和肠道微生物特征上具有统计学意义，但总体趋势似乎服用益生菌不利[服用益生菌 vs 不服用：无进展生存期（PFS） 17个月 vs 23个月，客观缓解率（ORR）59% vs 68%]，因此研究者继续在临床前模型中进行下一步研究。   膳食纤维摄入充足患者（n=37）相比膳食纤维摄入不足患者（n=91），免疫治疗PFS有所改善（PFS 未达 vs 13个月；HR=0.59）；校正临床因素后，每增加5g日常膳食纤维摄入，恶化或死亡风险降低30%；膳食纤维摄入量与免疫治疗的ORR关系也有相似的结果；通过16S和宏基因组测序，未观察到膳食纤维摄入充足与不足患者肠道微生物群的实质性差异。评估膳食纤维摄入量与服用益生菌共同对免疫治疗的影响。膳食纤维摄入充足且未服用益生菌者免疫治疗效果最好，这部分患者肠道微生物的α多样性、疣微菌科和粪杆菌属的丰度数值上也较高，虽然没有达到统计学差异。   该研究表明，还需进行更多研究探讨饮食干预是否能促进免疫治疗疗效。服用益生菌对免疫治疗有益还是有害？在既往研究和该研究中出现了不同的结果，可能未来需要更多研究去阐明，临床应用需谨慎。 03 新药：首个国产CDK4/6抑制剂达尔西利获批上市 2021年12月31日，恒瑞医药CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR＋）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者，这是恒瑞获批的第10款创新药。 NMPA官网截图   CDK4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变。达尔西利是恒瑞研发的1类新药，是一种口服、高效、选择性小分子CDK4/6抑制剂，能够将细胞周期阻滞G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。 去年12月24日，恒瑞宣布达尔西利联合氟维司群治疗HR＋、HER2-的经内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究（SHR6390-III-301）达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于既往使用过内分泌治疗的HR＋、HER2-晚期乳腺癌患者，接受达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的PFS。 […]

近日，美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLS）诊疗指南。“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，大家一睹为快~ 新辅助和辅助治疗全身治疗方案     同步放化疗方案   靶向、免疫治疗方案 晚期/转移性NSCLC初始全身治疗方案   晚期或转移性NSCLC维持治疗   晚期/转移性NSCLC后续全身治疗方案   晚期/转移性NSCLC全身治疗方案-进展

据悉，新版国家医保药品目录于2022年1月1日起在全国范围正式启用。本次调整后，共有74种新增药品进入目录。与原市场价格相比，通过谈判降价和医保报销，预计2022年可累计为患者减负超过300亿元。 中国的人口不到全球的1/5，但原发性肝癌的发病和死亡人数却约占全球的一半。中国的肝癌在流行病学特征、分子生物学行为、临床表现、分期、治疗策略及预后方面都与欧美国家有着明显的差异，即具有高度异质性，因此中国肝癌诊疗和研究决不能简单地生搬硬套欧美的经验，必须走出一条适合自己的道路。 去年获批上市的一线肝癌靶向药–泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）也通过国家医保谈判被纳入了国家新版医保目录。该药由苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的。该药物的上市并进入医保，对中国肝癌患者来说是一个福音。 针对适应症（用于既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者）范围内的参保患者，将结合2592元（0.1g*40片/盒）的医保支付标准、以及各地区医保政策享受相应报销待遇；限定支付范围以外的患者，将享受2592元（0.1g*40片/盒）的最新市场价格。 也就是说从2022年1月1日起，泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）针对无论是否享受医保报销患者都将降价为2592元(0.1g*40片/盒)的医保采购价格。 泽普生®加入医保目录后，价格降幅高达69%（实际价格需参照各地医保政策），此次降价将于2022年1月1日起正式实施。泽普生®是泽璟制药商业化征程的首个硕果，上市半年来为众多肝癌患者带来了创新的靶向治疗新选择。泽普生®通过谈判进入国家医保目录，是在提升药物可及性的同时，进一步降低了患者的经济负担。 一往无前，惠泽民生 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020 全球癌症报告》，中国肝癌的死亡率居所有肿瘤第二位，而且中国HCC患者大多分期较晚、合并HBV、甲胎蛋白水平更高，因此预后更差。 此次，多纳非尼的肝癌适应症纳入医保目录，将大幅缓解肿瘤患者的经济压力，改变过去许多肝癌患者有好药“不敢用，用不起”的局面。多纳非尼纳入医保将让靶向治疗更好地惠及无数肝癌患者，让老百姓享受到原研创新的红利。 循证充分，安全可靠 自2021年6月上市起，泽普生®在肝癌领域展现出优异疗效，且安全性出色，造福众多患者。 由南京金陵医院的秦叔逵教授和四川大学华西医院的毕锋教授共同牵头的多纳非尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究（ZGDH3研究），于2021年6月30日，在国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式发表，标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台，泽普生®凭借该研究，成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。泽普生®凭借此研究，也成为14年来，全球范围内唯一一个，在晚期肝癌一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼的靶向药。 疗效与安全性并重是肿瘤治疗永恒的主题。由南京金陵医院秦叔逵教授团队进行的网络荟萃分析（NMA），通过全面检索和筛选截至2021年6月时已发表的HCC一线靶向和免疫治疗Ⅲ期随机对照试验（RCT）英文文献，比较不同方案之间的有效性和安全性，且对基于晚期HCC重要临床疾病特征分层的关键亚组有效性数据也进行了汇总分析。单药治疗，泽普生®安全性独占鳌头，耐受性更佳，且泽普生®拥有高度符合中国患者特点的大样本高级别证据。 原研创新，匠心“智”造 泽普生®经历10年研发之路，可谓十年磨一剑，今朝试锋芒，其中凝聚着中国制药研发者、临床研究者的智慧结晶。 多纳非尼采用氘代技术，用吡啶酰三氘代甲胺替换吡啶酰甲胺，碳-氘键的稳定性比碳-氢键高10倍，化学键越强，就越难被分解，代谢速率减慢，氘代可影响涉及C-H的活性物质代谢模式，这种影响称“动力学同位素效应(KIE)“。通过对特殊位点的氘代，可优化药代动力学特征，减少有害代谢物产生，使有效药物成分浓度更高，在既定药物剂量下增加生物体内的药物暴露时间。 创新药的普及需要在药价和药效之间找到合适的平衡点，进入医保便是找到这一平衡点的最好契机。自2007年索拉非尼在中国上市开始，过去14年肝癌治疗虽然已取得明显成效，但离真正的广泛普及还有一定距离，而随着泽普生®纳入国家医保，我国靶向治疗的新纪元已蓄势待发。 旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家。期待未来中国的新药研发可以带给我们更多的惊喜，满足更多未被满足的临床需求，让更多治病救人的好药走进千家万户，给患者带去更多生命的希望和生活的信念。  

胃癌是国内的一大癌种，按发病率在国内排第二位，按死亡率排在第三位，全球大约有一半的胃癌患者在中国[1]。 近些年来，胃癌治疗上比较大的突破主要有两个，一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗，另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来，效果如何呢？ 近日，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据[2]。试验中，在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，使得患者的客观缓解率提高了22.7%，肿瘤的缩小也更为明显。 HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中，已经有了不少的HER2靶向疗法，无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。 但在胃癌中，却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法，拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限，这是为何？ 曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药，可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞： ● 一是通过抗体的头部（Fab段）结合目标分子，抑制目标分子的功能 ● 二是通过抗体的尾部（Fc段）引起ADCC作用，通过免疫反应来杀死癌细胞 研究显示，帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部[4]，使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递，引起更强的抗肿瘤免疫[5]。 或许在胃癌的HER2靶向治疗中，免疫相关的机制占据了主导地位，才使得多种HER2靶向药中，除“神仙抗癌药”DS-8201外，仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1，能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果？ 抗体包括Fab段和Fc段两个部分，Fab结合靶分子，Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合，引起免疫反应 KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到K药组，接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。 分析显示，K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。 此外，K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 K药组（上图）相比安慰剂组（下图）客观缓解率更高，肿瘤缩小更为明显 安全性上，K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前，FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗[6]。 参考文献： [1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521. [2]. Janjigian Y Y,Kawazoe […]

尿路上皮癌（UC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。近年来，免疫治疗、靶向治疗等在UC领域的进展迅速，为UC患者带来了更多的治疗选择。2021年已经结束，在这一年中UC有哪些新药上市呢？本文对此进行了梳理。 NMPA：特瑞普利单抗获批用于晚期UC二线治疗 2021年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗注射液用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。作为国内首个获批的晚期UC非选择性人群适应症的免疫治疗药物，特瑞普利单抗用药前无需检测程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平。 特瑞普利单抗此次UC适应症获批是基于一项开放性、单臂、多中心、II期POLARIS-03研究结果。该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头，研究全文近日在线发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志[1]。 POLARIS-03研究共纳入151例一线标准治疗失败的局部晚期或转移性UC患者，所有患者接受特瑞普利单抗单药治疗。结果显示，意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%；中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月（95%CI：13.9-NE），中位无进展生存期（PFS）为2.3个月（95%CI：1.8-3.6），中位总生存期（OS）为14.4个月（95%CI：9.3-23.1）。 亚组分析显示，PD-L1表达阳性组相比PD-L1表达阴性组的ORR显著更高，为42% vs 17%；高肿瘤突变负荷（TMB）组相比低TMB组的ORR（48% vs 22%）更高，PFS（12.9个月 vs 1.8个月）和OS（未达到 vs 10.0个月）更长。 此外，特瑞普利单抗的安全性可管理。在ITT人群中，85%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），20%的患者发生≥3级TRAE。 FDA：多款新药获批用于UC治疗 ▎1.抗体偶联药物（ADC）戈沙妥组单抗加速获批晚期UC后线治疗 2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物戈沙妥组单抗（Sacituzumab govitecan）用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者[2]。 该适应症获批主要基于单臂、多中心、II期TROPHY-U-01研究的队列1结果。研究全文在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表[3]。 队列1共纳入113例先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%（95%CI：19.5-36.6），77%的患者可测量病灶有缩小。中位DoR为7.2个月（95%CI：4.7-8.6），中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI：3.5-7.2）和10.9个月（95%CI：9.0-13.8）。 安全性方面，关键的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%），其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。 ▎2.ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症 2021年7月，美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一次或多次系统治疗的UC患者[4]。 扩展适应症的批准是基于关键性II期临床研究EV-201的队列2结果。这是一项单臂、多中心、国际化研究，共纳入89例顺铂不耐受且既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。结果显示，经确认的ORR为51%（95%CI：39.8-61.3），CR率为22%，中位DoR为13.8个月（95%CI：6.4-未达到）。 同时，基于III期EV-301研究结果，FDA将Enfortumab vedotin-ejfv此前的加速批准转化为常规批准。2019年，FDA加速批准了该疗法用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC的成人患者。 EV-301研究[5]中，Enfortumab vedotin-ejfv组（n=301）和化疗组（n=307）的中位OS分别为12.9个月和9.0个月（HR 0.70; 95%CI：0.56-0.89；p=0.0014），中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR 0.62；95%CI：0.51-0.75；p<0.0001），ORR分别为40.6%和17.9%（p<0.0001）。两组TRAE发生率分别为93.9%和91.8%，≥3级TRAE发生率分别为51.4%和49.8%。 ▎3.纳武利尤单抗获批用于UC辅助治疗 2021年8月，美国FDA批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的UC患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累以及PD-L1表达状态如何[6]。这是FDA首次批准高危UC患者辅助治疗方案。 本次获批是基于随机、双盲、安慰剂对照的III期CheckMate-274研究结果，该研究旨在评估纳武利尤单抗240mg（n=353）对比安慰剂（n=356）的疗效与安全性。 结果显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为20.8个月（95%CI：16.5-27.6），显著高于对照组的10.8个月（95%CI：8.3-13.9）（HR=0.7，95%CI：0.57-0.86；P=0.0008）。 在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS未达到（95%CI：21.2-NE；n=140），对照组为8.4个月（95%CI：5.6-21.2；n=142）（HR=0.55，95%CI：0.39-0.77；P=0.0005）。 纳武利尤单抗组报告的最常见的不良反应为皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和尿路感染。 ▎4.帕博利珠单抗一线治疗UC适应症正式获批 2021年8月底，FDA将帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症由加速批准转变为常规批准，并将适应症更新为用于治疗不适合接受任何含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者[7]。 帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症之前加速获批是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间数据。III期KEYNOTE-361研究评价了帕博利珠单抗、化疗或帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性UC的疗效与安全性，但并未达到PFS和OS的主要终点。 小结 近年来，在UC领域，PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物等各种新药层出不穷，包括特瑞普利单抗在内的国内创新药物也不断涌现，为UC患者带来了更多的治疗选择。随着更多治疗药物的可及，UC患者将迎来更长的生存时间以及更高的生活质量。   参考资料 [1]Sheng X, Chen […]

要点提示 BMJ：病理学完全缓解不应作为乳腺癌新辅助试验的主要终点 The Lancet：阿比特龙+泼尼松应作为高危非转移性前列腺癌的新标准疗法 新药：“first-in-class”ADC维博妥珠单抗申报上市 新药：CD3/CD19/CD20三特异性抗体获批临床 01 BMJ：病理学完全缓解不应作为乳腺癌新辅助试验的主要终点 近日，一项在早期乳腺癌新辅助随机临床试验中评估病理完全缓解（pCR）作为替代终点的系统评价和荟萃分析在顶级期刊BMJ发表。结果显示，在临床试验中，pCR无法作为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的替代终点，因此不应作为早期乳腺癌新辅助治疗临床试验的主要终点。 期刊官网截图 该研究分析了单纯化疗或联合其他治疗（包括抗 HER2药物、靶向治疗、抗血管生成药物、双膦酸盐和免疫检查点抑制剂等药物）进行乳腺癌新辅助治疗的随机临床试验，探究了pCR作为替代终点与DFS和OS之间的关联。 研究对经对数转换的治疗效果估计值（DFS、OS的风险比，HR；pCR的相对风险，RR）进行了加权回归分析，并使用决定系数（R2）量化相关性。此外，研究还评估了替代阈值效应（能够预测与DFS或OS的HR之间存在非零效应所必需的最小pCR RR值）。 共54项随机临床试验被纳入分析，涵盖32611名患者。在pCR的log（RR）和DFS（R2=0.14，95%CI 0.00-0.29）、OS（R2 =0.08，95%CI 0.00-0.22）的log（HR）之间观察到弱关联。在所有评估的亚组中都发现了类似的结果（无论pCR的如何定义、实验组的治疗类型和疾病的生物学特征如何）。 DFS的替代阈值效应为 5.19，OS无法估计。此外，在1）排除小型试验（入组 <200 名患者）、2）排除中位随访时间较短（<24 个月）试验、3）用pCR率的绝对差异代替pCR相对风险这三个敏感性分析中均发现了一致的结论。 02 The Lancet：阿比特龙+泼尼松应作为高危非转移性前列腺癌的新标准疗法 近日，一项针对醋酸阿比特龙和泼尼松联合或不联合恩杂鲁胺治疗高危非转移性前列腺癌（PC）III期研的荟萃分析在The Lancet发表。结果显示，对于高危非转移性PC的男性，与单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）相比，联合治疗可显著提高无转移生存率，因此醋酸阿比特龙联合泼尼松应作为该人群的新标准治疗方法。 期刊官网截图 患有高危非转移性PC的男性接受ADT治疗3年（通常与放疗结合）。研究者分析了在多臂、多阶段平台协议中完成的两项随机对照 III期试验的新数据，以评估在该患者群体中使用阿比特龙联合泼尼松或进一步联合恩杂鲁胺的疗效。在这两项试验中，患者接受ADT或口服醋酸阿比特龙（1000 mg/天）和泼尼松（5mg/天；联合治疗组）。在没有重叠对照的第二项试验中，联合治疗组还接受了恩杂鲁胺（每天口服160mg）。ADT治疗时长为3年，联合治疗组为2年，直至疾病进展。本荟萃分析的主要终点是无转移生存期。次要终点是OS、前列腺癌特异性生存期、无生化失败生存期、无进展生存期（PFS）以及毒性和不良事件。 2011年11月15日- 2016年3月31日期间，1974名患者被随机分配接受治疗，中位随访 72 个月（60-84个月），联合治疗组有180例无转移生存事件，对照组为306例。联合治疗组（中位数未达到，IQR NE–NE）的无转移生存期显着长于对照组（未达到，97–NE个月；HR 0.53；95%CI 0.44–0.64；p<0.0001）。联合治疗组的6年无转移生存率为82% （95%CI 79%–85%），对照组为 69% （95%CI 66%–72%）。与单独使用醋酸阿比特龙相比，同时给予恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙时，没有证据表明无转移生存率存在差异（相互作用 HR 1.02；95%CI 0.70–1.50；p=0.91）。 两组间OS HR为0.60（95%CI 0.48-0.73；p<0.0001），前列腺癌特异性存活率HR 为0.49（95%CI 0.37-0.65；p<0.0001），无生化失败-生存率HR为0.39（95%CI 0.33-0.47；p<0.0001），PFS HR为0.44（95%CI 0.36-0.54；p<0.0001），联合治疗组均显著优于对照组。在两项试验中的联合治疗组和对照组中，前24个月的不良事件比例分别为37% vs […]

2021年，对我们的癌友们来说是一个既精彩，又颇有些新的期待的“神奇”年度。   令人激动的是，这一年更多的重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。   而让我们有些期待却未能达成的，是这一年似乎少了点令人眼前一亮的全新药物，实现更大的治疗突破。   然而惊喜往往会发生在不经意的时刻，时至年关，就当我们所有人都以为今年就要这样度过之时，大洋彼岸传来了一个振奋人心的消息。这一次，革命性新药的“大礼包”落在了肝癌患者头上：   12月20日，Can-Fite公司宣布，在Namodenoson治疗肝细胞癌（HCC）的II期研究的开放标签扩展试验部分，接受治疗的最后一名患者获得了完全缓解（CR），这意味着这名患者的所有癌症病灶全部清除。   Namodenoson是一种全新机制的抗癌药物，与我们既往认知的免疫治疗、传统的靶向治疗均不相同，但它实现的疗效却是实实在在的：一位肝癌患者的完全缓解！一款药物能控制癌细胞发展已经实属不易，能帮助患者在临床上彻底“歼灭”癌细胞的，往往可能有着非凡的疗效。   Namodenoson就是这样一类药物。虽然目前它的临床数据并未完全公布，但我们相信它一定是近些年来肝癌患者最值得期待的新药之一。   1 中国与“肝癌大国” 我们面临的严峻肝癌形势   抗癌新药Namodenoson主要针对肝癌患者，对于我国来说是最好的消息。因为“肝癌大国”，是我们中国肝癌现状最真实的一个写照。   根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。   中国的肝癌发病率如此之高，主要与病毒性肝炎有关，其中乙肝相关的肝癌，占到全部肝癌的65%以上，肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条就这么出现了。发病率高，更糟糕的是生存率却非常低。中国肝癌患者的5年生存率，目前只有约12%，在所有常见癌症中排名倒数第二，仅仅高于胰腺癌，患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底。   50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期，而晚期肝癌偏偏又对系统性的放化疗“软硬不吃”，没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前临床上，对肝癌的治疗基本上是以手术治疗和介入治疗为主。直到近几年来，针对肝癌的靶向与免疫治疗才真正实现了患者们的“翻身仗”。此次肝癌新药Namodenoson的出现，为我们带来了更加光明的道路。   2 抗癌多面手Namodenoson 能解决肝癌，也能解决肝硬化   以往我们熟悉的肝癌疗法包括免疫治疗、靶向治疗以及TACE疗法等等，而肝癌新药Namodenoson与这些疗法严格来说并不完全一致，它在某种程度上是一种全新的肝癌治疗方式。   Namodenoson是一种高选择性、口服小分子A3腺苷受体（A3AR）激动剂，作用机制是通过NF-κB和Wnt信号转导途径的去调节介导，导致肿瘤细胞凋亡；通过降低信号蛋白磷酸肌醇-3-磷酸（PI3K）的表达水平赋予三种下游信号转导途径，即Wnt、NF-κB和α-SMA，共同控制肝脏炎症、纤维化和脂肪变性。A3AR在患病细胞中高表达，而在正常细胞中低表达。     而更值得一提的是，Namodenoson并非只有治疗肝癌一种用途：   除了用于肝癌的二线治疗以外，它还可以用于非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的治疗！   在针对上述两种肝炎的临床中，Namodenoson能够有效降低患者的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平。这样说或许大家不太理解，事实上，非酒精性脂肪性肝炎一定程度上就是肝硬化的前身！这种肝炎会导致肝纤维化，肝硬化和肝功能衰竭等一些列肝部问题。   而中国肝癌患者最大的特点就是肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条。因此，对于中国肝癌患者们来说，Namodenson的意义是多重的，即可治疗肝癌，又可应对肝硬化，是一款非常值得中国患者期待的全新抗癌药物。   虽然Namodenson在这次的官宣中并未公布临床数据，但详细说明了这位完全缓解的患者具体治疗情况：在接受治疗后，这位患者已经存活了5年，在此期间治疗的临床益处包括腹水消失、肝功能正常以及腹腔内散布性癌症消失，所有癌症病灶完全清除。   腹水、腹腔内散步性病灶，这样的患者也可以堪称是晚期中的晚期了，而Namodenson“妙手回春”的疗效，实在让我们期待它的具体临床数据。   Can-Fite预计将在2022年第一季度开始Namodenoson的关键III期试验患者招募，用于治疗患有潜在Child Pugh B7（CPB7）肝硬化的晚期HCC患者，以支持新药申请（NDA）的提交和批准。美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）均同意471名患者的试验方案设计。Namodenoson已在美国和欧洲获得治疗HCC的孤儿药资格认定，在美国具有快速通道资格。目前已获批在以色列通过同情使用计划治疗肝癌患者。   相信距离Namodenson与我们见面的日子并不远了！当然，在此之前，中国的肝癌患者也有不少疗效优异的药物，详情参考：10年征程, 4类全新疗法, 带肝癌患者全面盘点: 药物这么多, […]

关于2021年肝胆肿瘤领域的研究进展，我们前几天已经总结了单药靶向和单药免疫治疗的最新进展。而现在，免疫联合治疗才是肝胆肿瘤的研究方向。今天我们给大家带来了肝胆肿瘤年末盘点的完结篇——联合治疗篇，一起来看看吧！ 肝癌：一线治疗主战场， 靶免联合、双免联合各结硕果 1、标“肝”必达，信迪利单抗成功获批 肝癌一线治疗适应证 2021年6月25日，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药成功获批HCC一线系统治疗新适应证，它也是全球目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1抑制剂。ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。 信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS 62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%；9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 2、度伐利尤单抗联合进军肝癌一线， III期研究结果爆阳即进指南推荐 在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。2021年10月15日，该研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，作为晚期肝癌的一线治疗方案。 3、IMbrave150研究数据更新， 肝癌一线史上最长总生存24个月 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56％和33％。 4、RESCUE数据更新， “双艾”方案一线治疗OS长达20.1个月 RESCUE研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3% 。二线治疗队列的中位OS为21.8个月， 2年OS率为44.6%。 5、“可乐”组合更新随访数据， 一线中位OS为20.4个月 2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。3和9个月的里程碑分析表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者BR和OS之间存在相关性。 6、帕博利珠单抗+瑞戈非尼 首次尝试肝癌一线，DCR约90% 在晚期HCC中，帕博利珠单抗+瑞戈非尼一线治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。 7、KN046联合仑伐替尼 一线治疗晚期肝癌初步结果公布 这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 […]

今年3月，国内学者复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科主任臧荣余教授团队开展的SOC-1研究结果荣登肿瘤领域国际顶尖期刊《柳叶刀-肿瘤学》[1]，获得业界高度瞩目。在2020年，该研究中期分析结果还曾被美国临床肿瘤学会（ASCO）年会入选口头报道，在国际舞台亮相。 为何这项中国研究会如此受到全球专家的重视？原因在于SOC-1研究结果为铂敏感复发性卵巢癌的临床诊疗新策略带来重要的参考价值，显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）。 刊文发布截图 对此，“医学界”在SOC-1研究成果发布会上有幸邀请研究刊文第一作者、复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科史庭燕教授进行观点分享。 围绕复发卵巢癌治疗疑点，探讨二次手术的价值 复发性卵巢癌根据初始铂类化疗的疗效可大体分为铂敏感（肿瘤缓解时间≥6个月）和铂耐药（缓解时间＜6个月）两种类型。既往，国内多家大型肿瘤治疗中心一直将手术[即二次肿瘤细胞减灭术（SCR）]作为铂敏感复发性卵巢癌的标准治疗，不仅外科医生更倾向于为患者进行手术，患者本身也更愿意接受手术而非化疗。不过，手术的获益并未得到临床试验确切证实，一直存在争议。 SOC-1研究纳入了首次复发且iMODEL评分结合PET-CT图像预测潜在完全切除（R0）的铂敏感复发卵巢癌，随机接受SCR序贯化疗（手术组）或单纯化疗（非手术组）。共同主要终点为PFS和总生存期（OS）。次要终点为累积无治疗生存期（TFSa），定义为OS时间减去随机化后手术和化疗时间。 该研究是我国首个在卵巢癌领域由研究者发起、多中心参与、非药物相关的自主临床研究。研究结果创新了复发卵巢癌的诊疗模式，更为铂敏感复发卵巢癌二次手术提供了更高级别循证医学证据，并有望在未来改变复发卵巢癌临床实践。 成果发布会现场 对于全球目前开展的相似研究，史庭燕教授指出： 2014年，美国妇科肿瘤协会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照III期临床研究[2]，包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究、美国的GOG-0213研究[3]以及德国的DESKTOP 3研究[4]，三项研究的主要目的旨在证实二次减瘤手术能否成为复发卵巢癌的标准治疗。2019年，美国GOG-0213研究[3]结果发现复发卵巢癌患者实施手术并不能为其带来生存获益，相反，非手术组的中位OS还比手术组多了近14个月（64.7 vs 50.6个月）。 历经10余年，成功证实二次手术可延长PFS 该研究从设计、入组到最终结果报道，前后共经历了10余年时间。研究在2012年7月19日-2019年6月3日期间共纳入了357例患者，在非手术组中，共有48例（37%）交叉接受SCR治疗。手术组和非手术组的中位随访时间为36个月。 结果显示，相比单纯化疗组，SCR组成功将中位PFS延长接近半年，两组结果为17.4 vs 11.9个月（HR 0.58，P＜0.0001），两年PFS率分别为38%和22%。中期分析显示，两组的OS数据未成熟，中位OS为58.1 vs 53.9个月（HR 0.82），仍需进一步等待随访数据公布。 PFS曲线图 在安全性方面，SCR的不良反应发生率与单纯化疗相似，并未明显新增毒副作用。 不良反应发生情况 史庭燕教授表示：“结合美国GOG-0213研究的阴性结果和SOC-1研究的成功，提示我们： ■ 对于铂敏感复发卵巢癌是否可以接受二次手术，首先必须筛选出适合手术的患者； ■ 此外，二次手术对医生的技能要求较高，无法达到R0完全切除的患者预后甚至要差于单纯化疗组，因此患者需要在合适的医疗中心进行二次切除。” 将SOC-1研究方案应用到临床，需克服哪些难题？ 虽然SOC-1研究已经取得了初步成功，但是在临床普及推广和应用上依然面临着一些难题： ■ 首先是对适合二次手术患者的筛选。该研究中采用的iMODEL评分筛选模型是基于臧教授一项国际多中心回顾性研究[5]，因此对SCR人群有特定的选择标准。 ■ 手术疗效很大程度上受限于医生的手术技术。对于未能做到完全肿瘤切除的患者，其生存获益不如单纯化疗组；R0切除患者的预后远高于其他患者。因此，SCR质量保证是个重要的关键因素。 与时俱进，更多研究正在开展 对于今后的研究工作，史庭燕教授提到以下两点： ■ SOC-1研究中发现部分化疗组患者存在交叉使用二次手术的情况。因此，SCR手术的时间节点还有待探索，是否二次、三次复发时还可以再进行手术并从中获益？ ■ 对于铂敏感复发卵巢癌患者，PARP抑制剂维持治疗是一种标准治疗方案。因此在新开展的SOC-3研究[6]中，对比了再次减瘤手术+化疗+PARP抑制剂 vs 化疗+PARP抑制剂用于铂敏感二次复发患者。 此外，对于铂耐药复发卵巢癌患者，免疫治疗、靶向治疗、生物疗法等方案都是今后值得深入研究的方向。   参考文献 [1]Shi T, Zhu J, Feng Y, et al. Secondary cytoreduction followed by chemotherapy […]

12月28日，根据国家药品管理局（NMPA）公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的新适应症上市申请已进入在审批状态，用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 2021年是免疫抑制剂发展迅猛的一年，不仅疗效出色，也向着早期、一线治疗方向发展。但是，对于一部分非小细胞肺癌（NSCLC）的患者来说，二线及后线治疗，同样至关重要！ 此次审批为替雷利珠单抗的第6项适应症，此前在中国，替雷利珠单抗已获批5项适应症，分别为： 1）联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC患者； 2）联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状 NSCLC 患者。附条件批准用于； 3）至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者； 4）PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； 5）至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 此次申请是基于一项名为 RATIONALE 303 的试验中期分析结果数据，在今年的AACR大会上，该数据结果做出了更新。RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。 该试验的主要终点为在全部患者（意向治疗患者人群）中以及在 PD-L1 高表达患者中的总生存（OS）；关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 及安全性。 该试验共纳入了805例患者，这些患者以 2:1 的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。 根据研究结果，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显著延长患者 OS，17.2 个月vs11.9 个月，患者死亡风险显著下降 36%；PFS 为4.1 个月vs2.6 个月；ORR提升了3 倍：21.9%vs7.1%！ 并且，根据数据来看无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，患者的 OS 均有显著获益。 且当PD-L1≥1%时的患者，患者死亡风险下降 42%；PD-L1<1%时的患者，患者死亡风险下降 26%。与其他接受了交叉后线免疫治疗化疗组的患者相比，RATIONALE 303 研究仍取得了确切的阳性结果，更加证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势！ 在安全性方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低（14% vs. […]

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期消化道肿瘤领域新药研发年度盘点精彩内容，让我们先睹为快（文末二维码直通讨论现场）。 2021消化道肿瘤新药研发重磅研究盘点 2021消化道肿瘤新药研发年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院龚继芳教授主持下进行。北京大学肿瘤医院刘丹教授首先从抗HER-2 ADC药物、抗HER-2免疫协同、新靶点Claudin18.2及免疫微环境调节四个方面，对2021消化道肿瘤新药研发领域最新进展进行了精彩盘点。 01 依托传统靶点，抗HER-2 ADC药物焕发“新”活力 长期以来，曲妥珠单抗在HER-2阳性消化道肿瘤治疗领域可谓是“一枝独秀”。随着近年来针对抗HER-2 ADC治疗药物的研发愈发深入，HER-2阳性消化道肿瘤治疗迎来了更多选择。 纬迪西妥单抗（RC48）是我国率先进入临床试验的抗HER-2 ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的了RC48治疗HER-2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究数据[1]。 图1 RC48-ADC治疗HER-2过表达晚期胃癌临床研究 研究结果显示，该药物在三线及以上HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）达42.5%，患者中位无进展生存时间（mPFS）为4.1个月，中位总生存时间（mOS）达到7.9个月。与此同时，该研究还纳入了HER-2低表达（免疫组化2＋/FISH扩增-）的患者进一步拓宽了目标患者人群。 DS-8201在消化道肿瘤治疗领域同样具有不俗的表现。其在标准治疗失败的HER-2阳性胃癌、结直肠癌，以及HER-2阳性胃癌三线治疗中，总体ORR均超过40%，DCR、mPFS、mOS方面也表现出色，研究数据令人鼓舞，期待在胃癌二线治疗临床研究中DS-8201的研究数据公布。 图2 DS-8201在胃癌及结直肠癌领域相关研究汇总 02 抗HER-2靶向治疗联合免疫，机制协同前景可期 在此前的临床前研究中，抗HER-2靶向治疗与免疫治疗药物的协同作用就已经得到证实。而在KEYNOTE-811研究[2]中，研究者在曲妥珠单抗+化疗组合的基础上，再联合帕博利珠单抗。研究用以评估一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。 图3 KEYNOTE-811研究 从第一阶段分析结果可以看到，在联合使用了帕博利珠单抗免疫治疗后，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。研究数据令人振奋，再次印证了抗HER-2治疗与免疫治疗的机制协同作用，期待后续该项研究的PFS、OS长期随访数据公布。 基于免疫治疗协同抗HER-2在KEYNOTE-811研究中的优秀表现，双特异性抗体KN-026也开展了与免疫药物联合，用于既往治疗失败HER-2过表达消化道肿瘤患者的探索，期待相关研究数据公布。 03 全新靶点Claudin18.2 CAR-T细胞免疫治疗新策略 Claudin是存在于上皮、内皮紧密连接中的整合素蛋白。而Claudin18.2则广泛表达于胃癌及胰腺癌组织中，尤其在胃癌组织中高表达。因此，该全新靶点成为消化道肿瘤领域的研究热点。 图4 Claudin18.2在各瘤种中的表达情况 FAST研究[3]：研究评估了IMAB362与一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX方案）化疗对晚期胃癌患者的疗效。 图5 FAST研究数据 研究数据显示，对于Claudin18.2表达2+/40%以上的胃癌患者，在EOX方案化疗基础上，联合IMAB362靶向治疗可以明显提升患者的ORR和PFS。 CT041研究[4]：细胞免疫治疗，近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。 图6 CT041研究 研究结果显示，CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者，末线接受CT041治疗，总体ORR达到61.1%，DCR高达83.3%，mPFS为5.6个月，mOS达到9.5个月。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。 04 CodeBreak 100 I期研究——KRAS G12C抑制剂展现优势 KRAS Exon2 Codon12 G12C是一种相对少见的KRAS突变，约占所有KRAS突变的12-15%。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。 图7 KRAS G12C抑制剂 AMG510相关研究 AMG510：在2020 ASCO会议上，报告了CodeBreak 100 […]

参考文献 [1]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020. [2]Overall survival with first-line durvalumab plus platinum-etoposide in patients with extensive-stage (ES)-SCLC in CASPIAN: Subgroup findings from […]

近年来，肿瘤免疫治疗的进展对肝细胞癌(HCC)患者的护理产生了深远影响。PD-1/PD-L1治疗已越来越多地用于晚期HCC患者的一线和二线治疗。然而，客观反应率（ORR）并不高，整体抗PD-1单药治疗的反应率在20%左右，甚至阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼、纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗也不高于50%。较低的ORR与原发性耐药有关，因此，目前正在研究使用联合立体定向体放疗和免疫治疗(SBRT-IO)等联合疗法来克服这些对免疫检查点抑制剂(ICI)的原发性或继发性耐药的策略。 放射治疗(RT)已被证明能增强免疫治疗效果。RT可以通过增强抗原呈递，促进细胞毒性T细胞的浸润，并重新编程肿瘤微环境以对抗癌症的免疫逃避来启动免疫系统。SBRT-IO在几种癌症中已被报道，可能改善患者的临床结局。但是，在HCC患者中联合使用ICI和SBRT的证据尚缺乏。 回顾性研究证实， SBRT-IO可将ORR提高至87.5% 最近有研究报道了SBRT-IO在局部晚期不可切除的肝癌小试点患者中的令人鼓舞的结果。本回顾性研究的目的是比较SBRT-IO和TACE治疗的临床结果，TACE是目前该人群的标准治疗方法。共有226例HCC患者入选本研究，其中210例最初接受TACE治疗，其余16例接受SBRT-IO治疗。 总的来说，SBRT-IO组巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期患者和门静脉侵犯患者比例较高；且SBRT-IO组中位肿瘤大小较大(10 cm vs. 6.95 cm, p = 0.016)。倾向评分匹配后，共有48例TACE患者与16例SBRT-IO患者匹配，两组间无显著差异。总体而言，约90%的分析患者为男性，ECOG评分 0-1，60%为乙型肝炎携带者。 截至2020年12月31日，SBRT-IO组和相匹配的TACE组中位随访时间分别为12.7个月(2.5-36.1个月)和7.4个月(0.2-57.2个月)。结果显示，SBRT-IO组的中位PFS未达到，而TACE组的中位PFS为4.83个月。SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的无进展生存（PFS）率更好(分别为93.3% vs 37.5%、93.3% vs 16.7%、77.8% vs 2.1%，p<0.001)。 与TACE组7.44个月的总生存期（OS）相比，SBRT-IO组的中位OS未达到；SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的OS率也更好(分别为93.8% vs 54.2%、93.8% vs 31.3%、80.4% vs 8.3%，p<0.001)。 在多变量分析中，SBRT-IO是更好的OS(HR= 0.14，p=0.036)和更好的PFS (HR= 0.1，p<0.001)的独立预测因子；肿瘤数量是OS (HR = 0.54，p = 0.036)和PFS (HR = 0.38，p = 0.003)的另一个独立预测因子。 SBRT-IO组的ORR显著高于TACE组(87.5% vs 16.7%，p <0.001)。SBRT-IO组的DCR也显著改善(81.3% vs 37.5%，p=0.002)。靶病区进展是TACE治疗失败的主要模式，42例可评估患者中有15例(35.7%)出现这种情况。相比之下，SBRT-IO后只有1例(6.3%)患者出现进展性疾病；该患者在放射视野外出现了新的HCC病灶，两个SBRT治疗的病灶有部分反应(PR)和疾病稳定(SD)。两名SBRT-IO组的患者(12.5%)在PR后进行了射频消融(RFA)，随后实现了肿瘤的完全清除。 值得注意的是，在中位治疗7.1个月(2.1-15.6个月)后达到CR的8例患者停用了PD-1纳武利尤单抗治疗，中位随访5.7个月无复发。 安全性方面，在接受TACE治疗的患者中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率和因不良反应而停止治疗的发生率更常见(60.4% vs 18.8%，p = 0.004；25% […]

“消除宫颈癌”被世界卫生组织定义为每10万例女性中宫颈癌发病率低于4例。为了达到这个指标，我们需要通过三个关键措施，即疫苗接种、筛查和治疗，做到“90-70-90”的防控目标[1]： 90%的15岁以下女孩接种HPV疫苗； 70%的35~45岁女性做到高质量宫颈癌筛查； 90%确诊宫颈癌前病变（CIN3+）女性得到治疗。 距离这个目标，我们还有多远？ 中国作为人口大国，宫颈癌发病人数和死亡人数不可小觑。2018年中国宫颈癌新发病例10.6万例，死亡病例近4.8万例[2]。而且在15~44岁中国女性中，宫颈癌是排名第2位的恶性肿瘤[3]。因此，要实现消除宫颈癌的目标，我们任重而道远。 然而，这个目标是可实现的。因为宫颈癌在所有癌症中是唯一病因明确、可早预防、并有望彻底根除的恶性肿瘤。 HPV与宫颈癌 ? 感染HPV一定患宫颈癌吗？     不是。HPV感染极为常见，高达80%的女性一生中可能感染过HPV，但大多数人可通过自身免疫消灭病毒。HPV病毒有200多种分型，只有高危型与恶性肿瘤相关，HPV16/18是最主要的致癌亚型，约70%的宫颈癌病例与其相关。 ? 得了宫颈癌一定与HPV感染有关吗？     几乎是，超过95%的宫颈癌患者患病与HPV持续感染有关。但是，从HPV感染、到癌前病变、到癌症浸润是个漫长的过程，或长达20年。 宫颈癌的治疗现状 宫颈癌已经成为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，尽管筛查和预防性疫苗接种不断普及，其发病率较之前有所下降，但仍然有75%的宫颈癌患者在初治治疗后2年内复发[4]。 一项研究显示国际妇产科联盟IB~IIA期宫颈癌复发率为11~22%，IIB~IVA期为28~64%。 复发性宫颈癌患者容易对一线化疗药物产生耐药，而手术和放疗相关并发症会较多，治疗效果并不好，也是导致宫颈癌患者死亡的重要原因。 HPV疫苗——消除宫颈癌的必经之路 曾经致死率高达30%的天花病毒，在古代被认为是死神的代名词；即使死里逃生的患者也会留下全身疤痕。 随着18世纪“牛痘苗”的发明，天花疫苗的诞生和推广，人类彻底消灭了天花。目前，天花病毒也已经消失在自然界中。 而宫颈癌被认为会成为下一个“天花”。当然，消除这种疾病也必须借鉴天花的成功经验——疫苗。 目前，共有3种预防性HPV疫苗上市，分别针对不同HPV亚型设计，对接种人群的年龄要求也各不同。具体情况如下： 二价 二价疫苗主要针对HPV16/18，可以预防与这两个HPV亚型相关的70%左右宫颈癌的发生。 在未感染HPV的女性中，二价疫苗对CIN II（宫颈癌前病变）及更严重病变的保护效力约为93%[5]。 接种对象：9~45岁女性 四价 四价疫苗可预防HPV6/11/16/18的感染，针对HPV16/18相关的约70%的宫颈癌和低危型 HPV6/11引起的90%的生殖器疣。 四价疫苗对年轻女性的CINII/ III保护效力为100%[6]。 接种对象：20~45岁女性 九价 九价疫苗在四价疫苗的基础上又增加了5种新HPV亚型，包括HPV31/33/45/52/58，可以预防宫颈癌、外阴癌、肛门癌及阴道癌等癌症和生殖器疣等疾病，其额外增加的亚型将宫颈 癌的保护效力从大约70%增加到90%[7]。 接种对象：16~26岁女性 我国HPV疫苗接种情况 在HPV疫苗向大众推广的几年里，因教育普及程度地、疫苗资源短缺、疫苗自费价格较高等限制，我国9~45岁适龄女性HPV疫苗接种率不足3%，远低于世界平均水平。 目前，疫苗资源和自费价格正在进行改善，能够获得HPV疫苗的接种点也逐渐增加。建议正在等待HPV疫苗的人了解更多HPV相关知识，不要一味盲目地追求“高价”疫苗。大家在等待疫苗的同时，也要做好宫颈癌的筛查！ 参考文献 [1] WHO. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a […]

该病例是一位新诊断的右肺中叶腺癌伴胸膜转移患者。其于2021年5月明确诊断为肺腺癌伴胸膜转移，并有少量胸腔积液。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，CT复查提示病灶明显缩小，且胸部积液减少。该病例将为临床应用抗血管生成药物联合化疗改善此类患者的预后带来指导意义。该病例由辽宁省建平县医院武秀丽教授提供。 病例简介 ▎基本情况： 患者女性，53岁，因“咳嗽气短5个月”就诊。无吸烟史，无肿瘤家族史，无其他家族性遗传性疾病史。 ▎诊疗经过： 胸部CT检查提示：右肺门区肿块影及右肺局部支气管受压变窄，双肺陈旧病变，右侧少量胸腔积液。 病理检查结果提示：肺腺癌。免疫组化：癌胚抗原（CEA）（++），Villin（-）、ttf-1（+）、 CK7 （++）、CK5/6（-）、P63（-）、Ki-67（++）、SYN（-），支持肺中分化腺癌。 基因检测结果显示：EGFR、ALK、ROS无突变。 ▎诊断结果：右肺中叶腺癌伴胸膜转移。KPS体能状态评分：90分。 患者于2021年6月1日开始行贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂化疗6周期，具体用药：贝伐珠单抗500mg D1，培美曲塞0.8D2，卡铂500mg D2，共化疗6周期。 患者分别于2021年5月31日、2021年7月12日、2021年8月24日和2021年10月10日接受胸部CT检查。疗效评估显示，患者胸腔积液减少，肿瘤明显缩小（图1）。同时，患者CEA水平快速下降，并在2021年8月24日之后维持在较低水平（图2）。 治疗期间患者未出现明显不良反应。 图1：胸部CT检查结果变化 图2：CEA水平变化 病例讨论 1.IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC一线化疗疗效面临“瓶颈” 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌病例中占比超过80%[2]。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期[3]。 胸膜腔是肺癌常见的转移部位，可致恶性胸腔积液的形成。而一旦肺癌患者出现恶性胸腔积液，即意味着肿瘤已出现局部的转移和（或）全身的扩散，分期达到Ⅳ期，失去手术等根治机会。而且，恶性胸腔积液的出现，不仅会导致呼吸困难等症状，降低生活质量，还会影响患者的生存时间。目前恶性胸腔积液的控制尚缺乏有效、标准的诊疗规范[4]。 晚期NSCLC的治疗可根据驱动基因突变与否分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为驱动基因阳性的患者带来了更好的治疗手段。而对于驱动基因阴性晚期NSCLC，传统标准治疗方案为化疗，但疗效欠佳，生存获益较低，因此亟需新的治疗手段。 2.贝伐珠单抗联合含铂双药化疗疗效优异，获2021 CSCO指南最高级别推荐 新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用[5]。贝伐珠单抗作为一种大分子抗血管生成药物，在驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的治疗中具有重要价值。贝伐珠单抗能够通过选择性与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体相结合，并通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与此同时，促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，与化疗联合应用达到“事半功倍”的控瘤效果[6]。 在2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[7]中，贝伐珠单抗联合铂类药物化疗+贝伐珠单抗单药维持治疗，被推荐用于无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗，并且为最高级别的I级推荐。 表1：2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐 武秀丽教授介绍：“胸腔积液在肺癌中的发生率为7%~23%，其中恶性胸腔积液约占胸腔积液的90%～95%，而恶性胸腔积液患者的中位生存期＜6个月。研究显示，恶性胸腔积液患者血清中的VEGF水平明显升高，而VEGF可以促进新生血管的生成，提高血管的渗透性，进而导致恶性胸腔积液的形成。贝伐珠单抗能够精准靶向VEGF，持续抑制血管生成，并降低VEGF水平。” 目前，已有多项研究探索了抗血管生成治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。研究发现，抗血管生成治疗可以提高胸腔积液控制率，减少胸腔侵入性操作，改善患者预后，且耐受性良好[8,9]。《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》推荐，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗[10]。 本例患者为新诊断的肺腺癌伴胸膜转移，有少量胸腔积液，无EGFR、ALK、ROS基因突变，且体力状况较好。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，肿瘤明显缩小，胸部积液减少，CEA快速恢复至正常水平，且治疗期间未出现明显不良反应。本病例中患者肿瘤获得的良好控制，再次印证了贝伐珠单抗出色的疗效及良好的安全性。 武秀丽教授指出：“在临床实践中，对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，一线治疗推荐含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于伴有脑转移的非鳞癌患者，推荐采用脑部放疗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于驱动基因阳性的肺腺癌患者，口服TKI耐药后，也可以考虑含铂双药化疗+贝伐珠单抗。而且，贝伐珠单抗在临床中的应用比较安全，不良反应可防可控。” 作为一款经典的抗血管生成药物，贝伐珠单抗在我国肺癌已成为晚期NSCLC治疗的重要手段之一，为大量患者带来了改善预后的机会和曙光。相信随着临床经验的积累以及新的联合治疗方案的探索，贝伐珠单抗必然将造福更多患者。“未来希望贝伐珠单抗更多适应证能够纳入医保，给更多的肿瘤患者带来生存获益。”武秀丽教授表示。   参考资料 [1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality […]

前几天，江苏第一针免费HPV疫苗开打！不少妈妈党留言表示这可真是太好了，再不用担心闺女得宫颈癌了！ 随着我国多地推广免费HPV疫苗，HPV疫苗迎来了又一波接种热潮。然而，接种完HPV疫苗是不是真的可以高枕无忧了？ 接种疫苗以后，就不用筛查了吗？ HPV疫苗是全球第一个肿瘤疫苗，对宫颈癌的预防作用是显而易见的。WHO推荐的宫颈癌防控策略中一级预防为HPV疫苗接种和开展健康教育。2017年ASCO也推荐接种HPV疫苗。但，接种疫苗以后就不用进行宫颈癌筛查了吗？答案显然是否定的！ 首先，接种HPV疫苗是必要的。HPV疫苗可以从根本上阻断HPV传播，是最特异、最有效的预防措施。年龄＜45岁女性，即使定期筛查，仍有必要接种HPV疫苗。需要注意的是，HPV疫苗对已经感染了相应HPV的人群不再具有保护作用，须在高危HPV感染之前进行接种。 事实上，HPV疫苗并不能100%预防宫颈癌。 有性生活的女性，无论是否接种过疫苗，都需要定期进行宫颈癌筛查。 预防宫颈癌，要如何筛查？ 了解了宫颈癌筛查的重要性，我们到底要怎么筛查呢？ 2020年7月30日美国癌症学会（ACS）为中风险人群制定了最新宫颈癌筛查及预防指南。指南建议如下： 开始筛查年龄：25岁； 25-65岁的女性：首选5年1次单独HPV检测；如果无法进行HPV一线筛查，可5年1次HPV检测和细胞学联合筛查，或3年1次单独细胞学检查； ＞65岁的女性：在过去25年没有子宫颈上皮不典型增生II+（CIN II+）的病史，且在65岁之前的10年内纪录了阴性筛查结果的前提下，停止任何形式的宫颈癌筛查； 子宫切除术后的女性，没有宫颈且在过去25年中没有CIN II+病变，不进行筛查； 接种HPV疫苗的女性与未接种HPV疫苗的女性筛查方法相同。 宫颈癌筛查面临的3个问题 目前，宫颈癌筛查面临3个主要问题： 1、我国城市对宫颈癌筛查教育宣传较普及，而农村妇女普遍对宫颈癌认识不够，不重视； 2、HPV、液基细胞学、阴道镜、活检等临床操作会对女性身体造成不适，对于早孕期妇女可能会导致早产； 3、宫颈癌筛查得到的假阳性结果会造成女性的焦虑。 HPV疫苗接种后需要关注五个问题 问题1：对HPV检测的影响 HPV疫苗不能覆盖所有高危型HPV亚型，已接种疫苗女性中的HPV亚型分布与未接种HPV疫苗的女性不同。 研究表明，在自然感染期间，多种不同型别HPV之间可能存在竞争。即便接种了疫苗，清除相应的某些HPV亚型后，其他HPV亚型可能会占据其生态位点。 接种疫苗的女性可以免疫高风险HPV病毒亚型，而非疫苗所覆盖的HPV亚型感染而导致的宫颈癌比例可能升高。 在已接种HPV疫苗的女性中，非HPV16、18型感染的女性人数占低级别细胞学异常女性总数比例明显升高。 因此，已接种疫苗的HPV阳性人群的分型间问题面临严峻挑战。HPV16、18型分流策略需要重新评估，是否有更合理的分流方法尚需进一步研究。 问题2：可能会使细胞学检查的阳性率降低 Gertig等发现与未接种的女性相比，接种的女性中高级别细胞学涂片数量显著降低。Palmer等研究显示，完整接种疫苗的妇女中，所有类型异常细胞学结果显著降低。 这些研究表明，采用细胞学检查时，细胞学技术人员将面临越来越多的正常细胞学涂片，细胞学假阴性率提高，细胞学检查在宫颈筛查中的阳性预测值降低。 问题3：HPV疫苗的型别限制性 已上市的HPV疫苗并未覆盖所有已知HPV高危型别，虽然全球大样本分析数据显示大约70%的宫颈癌由HPV16、18导致，90%的宫颈癌由7种HPV高危型别引起。 9价疫苗预防宫颈癌的有效性可达到90%，但由于无法覆盖所有亚型，无法达到100%的预防效果。 除此之外，HPV亚型分布具有很强的地域性。HPV16、18是我国致癌率最高的HPV亚型，但还有HPV52、58亚型，尤其是HPV52亚型在我国部分地区的感染率超过了HPV16亚型。因此，HPV疫苗对宫颈癌发病率的降低效果可能存在地域差异。 问题4：HPV疫苗的预防作用不确定 很多癌前病变不会进展成癌症甚至自愈，因此并不确定已有疫苗是否对预防宫颈癌真正有效。 问题5：HPV疫苗有效时间不确定 疫苗的有效时间仍未确定，即使根据模型预测其有效期为20年，在推荐年龄（11-12岁）完成三针接种，疫苗保护期只到31-32岁。虽然近年来宫颈癌有年轻化趋势，但40-60岁仍是主要高发期。 因此，针对是否需要优化疫苗接种流程、在特定时间段加强免疫仍需进一步探讨。 总之，HPV疫苗接种从源头上“遏制”了宫颈癌，有效降低宫颈癌的发病率，是女性预防宫颈癌的有效方式。 但现有的HPV疫苗不能清除已有的HPV感染或覆盖所有的致癌型别。筛查仍是目前预防宫颈癌的主要手段，疫苗与筛查联合使用能更有效降低女性患宫颈癌的风险。 女性朋友们，接种疫苗+定期筛查才是王道，切勿抱侥幸心理！

肺癌是威胁我国居民健康的一大危险因素，其发病率和死亡率在我国均位居第一。 而诊断时的临床分期将影响肺癌患者的5年生存。若诊断时结节小于1厘米的早期肺癌5年的生存率可达92%，原位癌和微浸润癌治愈率几乎100%，而晚期肺癌仅5.8%。所以，肺癌的筛查非常重要。 但是在临床工作中，如何去提高磨玻璃结节（GGO）型病变的诊断准确率，尽量避免将良性病变当恶性肿瘤治疗、避免将早期肿瘤当进展期肿瘤治疗以及避免延误早期肺癌的诊治呢？ 今天，“医学界肿瘤频道“就为大家总结了肺磨玻璃结节的12大误区。 误区一、发现GGO就意味着是肺癌 答：这可不一定，理由如下： 1.影像学表现为磨玻璃结节最常见的是炎症和早期肺癌，因此GGO常常被认为是早期肺癌的标志。一般来说，持续存在的GGO往往预示着恶性病变，但是少数良性病灶也可能持续存在，比如肺内淋巴结，瘢痕组织； 2.GGO型肺癌常见于年轻、女性和不吸烟人群； 3.鉴于实性结节中浸润性肺腺癌的比例远大于纯GGO，代表结节密度的CT值可能与病理浸润程度相关。 误区二、发现GGO，为了明确良恶性，全都做穿刺活检 答：一般不建议，理由如下： 1.参看2021.7版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南建议：临床高度怀疑I或Ⅱ期肺癌的患者（根据危险因素和影像学表现）术前无需活检； 2.因为活检会增加时间成本、费用和程序风险，且不影响治疗决策； 3.如果强烈怀疑非肺癌诊断，术前活检可能是合理的，并可用空芯针活检或细针穿刺(FNA)活检确诊。如果术中诊断看似困难或风险很高，则行术前活检可能就是合适的。 误区三、GGO的良恶性做PET-CT检查可以明确诊断 答：更多时候，PET-CT对GGO的诊断价值并还不如CT，理由如下： 1.PET-CT对于直径大于1cm的肺结节有较高的诊断价值，尤其是混合性磨玻璃结节和实性结节，准确率在80%～90%；但是对肺小结节的诊断价值明显降低。对于直径＜8mm的肺微结节，多无18F-FDG摄取，PET-CT扫描多为阴性，对其性质的判定主要依赖于CT征象，因此PET-CT对直径＜8mm的肺微结节的诊断价值并还不如CT。 2.美国国家综合癌症网络NCCN)、Fleischner学会、美国胸科医师协会(ACCP)指南均认为，对于直径＞8mm的实性肺结节才需要行PET-CT检查。 误区四、GGO先抗炎治疗 答：因为良性的GGO是不需要开刀的，所以首次发现的GGO，一般要经过3个月以上的随访期，以确认结节的非短时性存在。在这段时间里，正常的机体免疫力即可自行消除或缓解如此小的感染、炎症病灶，无需抗生素治疗。 误区五、GGO手术前需要做气管镜检查 答：术前不需要进行骨扫描和支气管镜检查，部分患者也不需要脑部磁共振检查。 误区六、GGO建议越早手术越好 答：手术时机需要看具体情况，更多的时候是由患者自己确定时间： 1.对于高度怀疑浸润性肺腺癌的GGO以及随访过程中直径增大或者实性成分增多的GGO，积极的外科治疗是必要的； 2.原位腺癌和微浸润腺癌患者接受手术切除后，5年总生存率达到或接近100%，而一旦进展至Ⅰ期肺癌，其5年总生存率则降至73%～90%。所以，影像学考虑为AIS、MIA和贴壁亚型为主的浸润性腺癌是外科手术介入的最佳时机，患者能够获得最佳的治疗效果； 3.GGO是否需行手术治疗应结合患者的预期寿命。对于老年合并其它基础疾病的GGO患者，如果他们的预期寿命短于GGO的进展时间，建议随访即可。对于年轻的GGO患者，考虑到这部分患者预期寿命很长，因此推荐在不需切除过多肺组织的时候选择合适的时间点进行手术治疗； 4.需结合GGO的具体位置，对于亚肺叶切除能够根治的周围型GGO，可以采取积极手术干预；对于因结节位置较深而必须行肺叶切除的GGO，则建议在安全期内随访，延长高质量生活的时间； 5.合理选择GGO型肺癌的手术时机，GGO型肺癌进展缓慢，是一种“懒癌”，和传统肺癌不同，外科处理窗口期长，疾病自然史研究表明，约20%的纯GGO和40%的部分实性结节将在随访期间进展。一些GGO进展迅速，而另一些GGO可以保持多年甚至几十年不变，因此手术时机的选择应以不影响人生轨迹和职业生涯为原则。除此之外，患者的心理因素也是决定GGO型肺癌手术时机的因素。部分患者可能由于存在GGO而患上焦虑症，影响生活质量，对于这种患者择期手术或许是较为合适的治疗方法。 误区七、GGO型肺癌需要肺叶切除加淋巴结清扫术 答：肺叶切除可能并不适用于周围型GGO肺癌患者。 1.术中冰冻指导亚肺叶切除的手术治疗策略，是国际上早期肺癌个体化外科治疗的重大进步； 2.结节大小和实性成分比例（CTR）是也能用于确定肺癌的手术方式。日本的JCOG080在2021年AATS年会上公布了部分研究结果：对于直径≤2cm而且CTR＞0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式，不过这需要未来更多的研究去证实； 3.由于原位、微浸润和贴壁亚型为主型的腺癌患者不发生淋巴结转移，因此术中冰冻病理对淋巴结清扫也具一定指导作用。基于以上研究，GGO型肺癌患者无需系统性纵隔淋巴结清扫。 误区八、多发的GGO，手术切除大的病灶就可以 答：依然需要看具体病灶情况，如下： 1.同侧的多发GGO尽量通过单次手术进行切除。GGO的手术切除需以主病灶优先，同时兼顾次要病灶（但是考虑炎症结节就不需要切除）。手术方案的选择应该基于肿瘤直径、位置、CT表现、患者体力评分和心肺功能等，在肿瘤根治的前提下尽可能多地保留肺实质； 2.术前定位可帮助术者确定多发GGO的具体位置，减小手术切除范围。 误区九、多发GGO手术后续需要化疗或者口服靶向药控制肿瘤 答：多发GGO手术后几乎都是多原发的早期肺癌，化疗、靶向治疗和免疫治疗作为晚期肺癌的治疗手段，不建议在多发GGO中采用。 误区十、冷热消融是治疗多发GGO的好办法 答：冷热消融并非是一种根治性的肿瘤治疗手段，但是慎重对多发GGO采用冷热消融治疗。 误区十一、脏层胸膜浸润是影响GGO的预后因素 答：传统观点认为，脏层胸膜浸润与非小细胞肺癌患者的不良预后密切相关，并被纳入了肺癌的第8版TNM分期中，但是脏层胸膜浸润不是混合GGO的预后因素。 误区十二、GGO型肺癌的术后需要长期复查 答：GGO型的肺癌不需要像肺癌术后的复查时间那么频繁： 1.接受根治性治疗的肺癌患者应该在术后2年内每6个月接受1次术后随访检查，在2年后每年接受1次术后随访检查； 2.对于原位腺癌和微浸润腺癌以及纯GGO的浸润性肺腺癌患者，考虑到其5年无复发生存率接近100%，他们可能在术后3～5年内不需要术后随访复查。   参考文献： [1]傅方求，马相宜，张扬，陈海泉.磨玻璃结节型肺癌患者的个体化全程管理策略.中国胸心血管外科临床杂志,2021,28(12).doi:10.7507/1007-4848.202109009； [2]NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2022.1版 [3]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国肺癌防治联盟专家组.肺结节诊治中国专家共识(2018年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(10):763-771.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.10.004.

前不久，我们刚给大家盘点了2021年肝胆肿瘤靶向治疗的研究进展，胆管癌收获颇丰。除此之外，免疫单药治疗领域今年也有不少新进展，接下来我们就一起看看吧！ 肝癌：一线治疗OK争霸，一阴一阳； 二线O药被撤销，国产替雷利珠单抗获批 1、纳武利尤单抗一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 2、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 3、替雷利珠单抗获批二线单药治疗，安全有效 RATIONALE 208研究是一项全球、多中心的II期研究，旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月，中位 PFS 为 2.7 个月。 4、验证性研究未达主要终点， 纳武利尤单抗肝癌二线领域遗憾离场 在获得加速审批后，III期临床研究CheckMate-459未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异。且年中时，FDA的肿瘤药物咨询委员会也以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。 在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定，自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。 […]

近年来，尿路上皮癌（UC）的治疗进展迅速，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗药物等都取得了一定的突破，使患者的生存预后得到了极大的改善。然而，筛选获益人群仍是UC治疗的关注点，寻找有效的生物标志物至关重要。本文对2021年UC领域生物标志物方面的进展进行了盘点，以飨读者。 UC免疫治疗相关生物标志物 ctDNA、记忆CD8(+)T细胞、TP53无义突变等与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗预后相关 IMvigor010是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）辅助治疗中的作用。近日，Nature发表了IMvigor010研究中循环肿瘤DNA（ctDNA）-微小残留病变（MRD）预测能力的探索性生物标志物分析结果[1]。结果表明，个体化ctDNA分析不仅可以高度准确地识别MRD，还可以预测免疫疗法的治疗结果。术后ctDNA-MRD阳性患者更可能从免疫辅助治疗中获益。 此外，一项系统回顾和荟萃分析[2]显示，高水平的记忆CD8（+）T细胞与接受免疫治疗的癌症患者更好的无进展生存期（PFS，HR 0.64）和总生存期（OS，HR 0.37）显著相关。并且在排除了其他干扰因素如化疗、放疗和靶向治疗后，记忆CD8（+）T细胞在单独给予免疫治疗的癌症患者中仍具有显著的预后价值。因此，记忆CD8（+）T细胞可能是癌症患者免疫治疗的一个有前景的预测指标。 在2021年欧洲泌尿外科学会（EAU）大会上的一项研究评估了TP53无义突变作为UC抗PD-1/PD-L1治疗的生物标志物的潜在预测价值[3]。结果发现，TP53无义突变通过降低p53和miR-34a的表达，在促进CD8+T细胞浸润、激活效应T细胞和提高PD-L1表达方面具有显著意义。TP53无义突变可能作为UC抗PD-1/PD-L1治疗应答的预测生物标志物。 抗生素使用、CDKN2A改变与ICI治疗不良预后相关 先前已确定抗生素暴露（可改变肠道微生物菌群）会对接受ICl的患者结局产生负面影响。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项基于人群的研究对此再次进行了探索[4]。该研究采用安大略省临床评价科学研究所的人群水平管理数据，纳入从2012年6月至2018年10月开始ICl治疗的所有成人实体瘤患者，并收集了使用声明数据开始ICI前1年内和60天内的抗生素暴露情况。分析发现，许多癌症患者在接受ICI前暴露于抗生素，而开始ICI前的抗生素暴露，尤其是氟喹诺酮暴露与OS较差相关，并观察到剂量效应。因此，临床医生可能需要采取改变肠道微生物组的干预措施，以帮助改善既往暴露于抗生素的接受ICl治疗患者的结局。 此外，2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上的一项研究[5]显示，CDKN2A改变与UC患者较短的OS和至治疗失败时间（TTF）相关，提示CDKN2A改变可作为接受ICI治疗的UC患者的预测生物标志物。 autoAbs特征分析或可预测ICI治疗的安全性 ICI治疗可导致重度免疫相关不良事件（irAE）。在2021年ESMO大会上，为了探索irAE的预测因子，研究人员定制了一种自身抗原（autoAg）微阵列，以分析与接受ICI治疗的患者自身免疫性疾病相关的自身抗体[6]。在临床试验中接受ICI的实体瘤患者，在基线（ICI前）、ICI开始后3-4、6-8、24周和治疗结束时采集血浆，并使用健康对照样本进行比较。 结果发现，autoAb的基线分析和ICI后的早期变化可以识别irAE高风险患者，并区分器官特异性毒性风险患者。如果得到证实，将autoAbs特征分析结合到临床实践和临床试验中可能能够更好地选择ICI治疗的患者。 分子分型相关探索 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者在根治性膀胱切除术（RC）之前进行新辅助化疗 （NAC）可带来生存获益。然而，既往有相关研究显示，分子分型可能会影响患者对治疗的反应。因此临床实践中需要相关的生物标志物来预测MIBC患者接受NAC治疗的反应。 2021年EAU大会报告的一项研究[7]，共纳入601例MIBC患者，其中247例接受NAC+RC治疗，354例仅接受RC治疗。结果显示，Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为65% vs 63%（p=0.7）。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为61% vs 71%（p=0.1）；癌症特异性生存（CSS）率结果类似，Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。该研究结果表明，对于MIUC患者，Non-Luminal型更能从NAC中获益；Luminal 型接受或者不接受NAC，预后没有显著差异。基因亚型分类有助于筛选可以从NAC中获益的MIBC患者。 卡介苗（BCG）治疗相关生物标志物探索 BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗方案，然而仍有40%-60%的患者在BCG治疗后复发或者出现疾病进展。2021年EAU大会的一项研究对高危NMIBC患者对膀胱内BCG灌注反应的预测生物标志物[8]。结果发现，尿IL-10和血TNF-α可以显著预测ICR；BCG诱导后IL-10、CTLA4、TFs（GATA3+、T-bet+和FoxP3+）和GATA3+/T-bet+比值的变化规律可以独立预测BCG反应的进一步发展。 另一项研究[9]对BCG膀胱灌注治疗NMIBC的反应和复发的体细胞特征进行了分析，并发现高肿瘤突变负荷、ARID1A和CCNE1突变可能是预测卡介苗反应的有价值的标志物。 临床病理特征 2021年EAU大会上，中国学者报告的一项研究[10]旨在分析癌症易感基因的种系突变格局，并在迄今为止最大的上尿路尿路上皮癌（UTUC）队列中探索它们的临床相关性。研究共纳入309例中国UTUC患者，使用多基因面板对从白细胞中获得的基因组DNA进行测序。 研究人员分析了105个与癌症易感性相关的基因，将UTUC患者中致病/可能致病性（P/LP）种系突变的频率与既往研究中的西方参与者进行比较。结果发现，中国UTUC患者中有很大比例具有遗传性P/LP突变，其中大部分发生在DDR基因中。这些数据强调了UTUC患者生殖系检测的重要性，这将为精准预防和指导个性化医疗提供经验证据。 另一项研究[13]对来自中国的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌（UCB）患者]的肿瘤和匹配的血液DNA进行了分析。结果发现，UTUC和UCB的突变情况存在显著差异，如INRRL1和RP1L1突变仅发生在UCB中；与UCB相比，在UTUC中更易观察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突变；82.22%的UTUC患者存在至少一个可针对性处理的突变，其中53.33%的患者可选择靶向药物治疗；82.19%的UCB患者至少有一个可针对性处理的突变，其中54.79%的患者可使用靶向药物。该研究结果表明，UTUC与膀胱癌的基因图谱不同，这可能对UC的部位特异性管理具有重要意义。 总而言之，为了提高UC治疗的疗效与安全性，寻找有效的生物标志物非常重要。随着新的生物标志物的不断探索，将助力UC更加精准和个体化的治疗。 参考资料 [1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. […]