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说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是HPV疫苗，毕竟这是第一个预防癌症的疫苗。那么对于已经患有乳腺癌的患者来说，有没有治疗型的疫苗呢？答案是：当然有！ GP2疫苗 5年随访0复发 癌症治愈不是梦！ 虎 年 SPRING FESTIVAL 在2020年的乳腺癌年度盛会——圣安东尼奥乳腺癌大会上，公布了GP2疫苗最新的临床试验结果，所有接受GP2疫苗治疗的患者，5年随访，乳腺癌复发率为0%！结结实实震撼到了大家。 此项试验共纳入168例患者，该试验的主要目的是确定新型肿瘤疫苗HER2衍生肽GP2联合免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳癌患者，术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。 结果表明：在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%（95%CI:76.2，95.5%）（p=0.0338），GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线，相当于全部治愈！ 安全性方面：GP2在无SAEs（严重不良事件）的情况下表现出良好的耐受性，并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答，这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。 GP2疫苗 究竟是什么？ 虎 年 SPRING FESTIVAL GP2 是 HER2/neu 蛋白的 9 个生物氨基酸肽；该药剂将与 FDA 批准的 GM-CSF 结合使用，用于刺激免疫反应并靶向表达 HER2/neu 的癌症。 GP2疫苗激活肿瘤特异性免疫反应的原理可以简单分为四个部分：GP2肽被抗原递呈细胞捕获；抗原递呈细胞找到能够特异性结合GP2的T细胞；这些效应T细胞被扩增并成为具有细胞毒性的效应T细胞；激活的效应T细胞结合肿瘤细胞表面HER2蛋白的GP2分子实现免疫“绞杀” 。（如图所示） 一项3期重大临床研究 正在展开… 虎 年 SPRING FESTIVAL 通过前瞻性、随机、双盲、多中心 FLAMINGO-01 3 期试验，研究人员寻求进一步探索免疫佐剂GLSI-100 在 HER2/neu 和 HLA-A*02 阳性患者中的使用，术后以及使用任何基于曲妥珠单抗的疗法或批准的生物仿制药进行治疗的第一年。 参与者将在前 6 个月内接受 6 次 GLSI-100 或盐水安慰剂皮内注射，用于初次免疫系列。他们随后将在未来 2.5 年内接受 […]

近年来，抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）因在乳腺癌、血液系统肿瘤、其他部分实体瘤中的出色表现，成为肿瘤治疗领域的新宠。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。 截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用，1款用于乳腺癌。 因ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成，理论上来说任何一个“零件”都可以替换偶联，在研发端体现出的优势就是可以持续通过“排列组合”，迭代新产品扩充研发管线。但在引发的药物副作用方面，由于ADC药物的设计和结构之复杂，使得ADC药物的毒性也会有所不同。了解不同ADC药物的不同副作用，对于更好地应用甚至判断其研发方向都十分重要。今天我们就来盘点一下ADC药物可能出现的副作用~ 01 血液学不良反应 血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重时可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可进行。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。 血小板减少症 在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。 处理 ●  2级（早期患者）、3 级血小板减少症的患者需暂停 T-DM1 用药，直至恢复至 ≤ 1 级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因 2～3 级血小板减少症 2 次推迟用药，则考虑药物减量。 ●  4级血小板减少症的患者处理与 3 级类似，但重新开始 T-DM1 用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg 调整至 3.0 mg/kg；3.0 mg/kg 调整至 2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为 2.4 […]

不知不觉，汝小爱又陪伴大家安安稳稳过一年。过年吃甜食，寓意来年“生活美好，甜蜜如意”。北有糖瓜、糖葫芦、粘豆包、驴打滚，南有汤圆、酥糖、油角、八宝饭，还有各式糖果、巧克力、饮料等也已经不分南北地出现在新春佳节的餐桌和茶桌上。可过年过得太甜美了，可对我们的乳腺来说或许就“美”不起来了。怎么说？来看看乳腺相关研究人员/理智吃货们对吃糖这件事怎么看~ 确诊乳腺癌， 还能喝含糖或甜味饮料吗？ 过去已有研究表明，胰岛素信号传导通路激活可促进肿瘤生长、缩短乳腺癌患者生存。而含糖饮料可能引起胰岛素抵抗风险增加，也可能影响生存。那含糖或甜味饮料会不会影响乳腺癌患者生存呢？2021年5月4日，美国癌症学会《Cancer》在线发表的《Consumption of sugar-sweetened and artificially sweetened beverages and breast cancer surviva》就报告了乳腺癌确诊患者的含糖饮料或添加人造甜味剂饮料摄入量与死亡率之间的相关性。 该前瞻队列研究纳入于1976年起入组30～55岁美国女性注册护士12万1700人（护士健康研究：NHS）和并于1989年起入组25～42岁美国女性注册护士11万6429人（护士健康研究二期：NHSII），1980～2010年和1991～2011年随访期间共确诊I～III期乳腺癌8863例。乳腺癌确诊后，每4年完成食物频次调查问卷，并随访直至死亡或随访结束（NHS为2014年，NHSII为2015年）。中位随访11.5年期间，共记录到全因死亡2482例，其中乳腺癌所致死亡为1050例。 乳腺癌确诊后，与不喝含糖饮料的女性相比， 每周喝2～3瓶(每瓶约355毫升）含糖饮料的女性： ●乳腺癌所致死亡率高31%（校正后HR：1.31，95%CI：1.09～1.58） ●全因死亡率高21%（校正后HR：1.21，95%CI：1.07～1.37） 每周喝3瓶以上含糖饮料的女性： ●乳腺癌所致死亡率高35%（校正后HR：1.35，95%CI：1.12～1.62；趋势P=0.001） ●全因死亡率高28%（校正后HR：1.28，95%CI：1.13～1.45；趋势P=0.0001） 而紧接着在2021年5月30日，一项发表在《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》的研究《Sugar-Sweetened Soda Consumption and Total and Breast Cancer Mortality: The Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study》，分析了来自纽约西部年龄在35岁到79岁的927名患有侵袭性乳腺癌女性，含糖饮料的摄入量与全因死亡率之间的关系。该研究使用食物频率调查表（FFQ）来评估参与者在诊断出乳腺癌之前的12至24个月内的食物和含糖饮料的摄入量，中位随访时间为18.7年。 结果显示，随访期间有386名（54.7％）乳腺癌患者死亡。与从未/很少饮用SSB参与者相比，每周饮用≥5次的全因死亡率高出62%（HR=1.62，95%CI：1.16，2.26，P趋势<0.01），乳腺癌死亡率高出85%（HR=1.85，95%CI：1.16，2.94；P趋势<0.01）。 总的来看，这两项结果都表明含糖饮料能显著增加乳腺癌患者的死亡率，乳腺癌的患者朋友在购买年货更应该注意规避含糖饮料。那本身身体棒棒的朋友，就可以安心喝了吗？ 健康人群喝含糖饮料 会更容易得乳腺癌吗？ 2019年7月10日，国际四大医学期刊之一、英国医学会《英国医学杂志》正刊发表的《Sugary drink consumption and risk of […]

肺癌中大约有59% 的HER2突变，在 2%- 6% 的患者中可以检测到高表达，在 1% 至 5% 的患者中可发生HER2突变。这些患者通常首选药物为化疗+抑制剂，但缓解率有限。数据显示，在患有HER2突变疾病的患者中，使用达克替尼 、阿法替尼仅可实现12%、 0% 至 14% 的总体缓解率 (ORR) 。在近期的一项研究中发现，在后线治疗中加入ADC，可以使患者疗效有质的突破~甚至将逆转HER2型NSCLC治疗格局！ 在试验中的HER2扩增性疾病患者，使用达克替尼、曲妥珠单抗（DS-8201）加帕妥珠单抗和 T-DM1 产生的 ORR 分别为 0%、24% 和 43%！面对缓解率成倍增长的数据，无疑是对HER2型患者的新年最好礼物~ 从TDM-1到DS-8201， ADC斩获二线NSCLC话语权   T-DM1是靶向HER2的具代表性的抗体-药物偶联物（ADC）之一，广泛应用在乳腺癌的治疗中并取得了较好的疗效。 有研究发现：T-DM1治疗免疫组化（ICH）3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%；中位随访9.2个月时，中位总生存期为10.9个月；治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%；治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。 整体来看，T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌虽然有效但仍差强人意。 曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种含有与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体；拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，exatecan 衍生物；和基于四肽的可切割接头的ADC，研究人员觉得这可能使药物比市场上其他 HER2 靶向 ADC 更有效。 曲妥珠单抗（DS-8201)目前已获得 FDA 的突破性治疗指定，用于治疗肿瘤具有HER2突变且在铂类治疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。 DESTINY-Lung01 试验 DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（0-7线）。研究纳入181例患者 队列 1（n = 49）包括HER2过度表达（免疫组织化学 [IHC] 3+ 或 IHC 2+）的患者；在这里，每 3 周给予 […]

人类科技水平的不断进步，让我们的抗癌技术有了日新月异的进展。 短短二十年间，我们创造了靶向治疗、更加精准的放化疗、免疫治疗等一系列更加高效的癌症治疗方式，让患者们的生存期有了极大的延长，甚至让晚期患者长期生存的目标得以实现。 来到近几年，不断爆炸进展的科技更是让一些疗效显著的抗癌黑科技疗法登场，例如： ● 戴上就可以实现抗癌功能的帽子（即肿瘤电场治疗，详情参考：肿瘤电场治疗首次在中国上市！这到底是个啥？）； ● 抽取并改造人体免疫细胞，让「抗癌特种兵」重返人体内部杀癌的CAR-T治疗（详情参考：史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针？）。 而就在昨天，我们又迎来了一款癌症治疗的全新黑科技——钇[90Y]微球治疗。2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。 事实上，不仅是结直肠癌肝转移的患者，早在2021年10月，钇[90Y]微球注射液就已经率先在海南博鳌乐城先行区特许使用，一位肝癌患者接受治疗后，肿瘤病灶完全缓解失去活性，肝癌肿瘤标志物AFP由180,446ng/ml降至335.76ng/ml。也就是说，肠癌肝转移、肝癌患者均可受益于这项全新的治疗技术。 钇[90Y]微球治疗，为何这项全新的治疗方式这么拗口，黑科技之处又体现在什么地方？我们要从它与众不同的治疗方式说起。 钇[90Y]微球治疗的核心原理，就是将放射性粒子植入身体，通过放射性粒子释放的能量杀死它周围的肿瘤细胞。 这种治疗方式听起来非常“惊悚”，放射性物质是我们日常生活中避之不及的高危物品，一旦沾上就与“诱发癌症”、”严重影响身体健康”等情况扯上关系。但事实上，只要我们筛选出合适的放射性粒子，它也能成为对抗癌症的杀手锏。 钇[90Y]就是研究者们精选出来的「癌症杀手」。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素，可以辐射高能量纯β射线，具有半衰期短、组织穿透距离短等特性。而将它与具有生物相容性的树脂微球（范围在20~60微米之间）结合，形成带有放射性的钇[90Y]树脂微球，就成为了我们今天的抗癌主角——钇[90Y]微球注射液。其实它就是一种“内放疗”的治疗技术。 钇[90Y]微球注射液又是怎样在不对人体造成损害的前提下，对结肠癌肝转移与肝癌患者产生优异疗效的？这与人体肝脏的特点与钇[90Y]独有的放射特性密切相关。 在常规放疗技术中，需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞，但作为最“娇弱”的器官之一，肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy，这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗无法运用，那么体内放疗就成了这类癌症的最佳疗法。 钇[90Y]树脂微球可以由医生操刀，通过微创介入治疗，将带有微球的药液直接注射至患者的肝脏。 由于肿瘤细胞旺盛的代谢特性，这些进入肝脏的微球会优先停留在肿瘤周围的微脉管系统中，利用其组织穿透距离短的特性，最大限度地发挥杀伤肿瘤的作用。 在这个时候，钇[90Y]用于癌症治疗的优点就凸显出来了：它在肝脏组织内平均射程只有2.5毫米，可以在有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，且不需要对患者进行放射隔离；它释放87%的能量仅需8天，能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 总结为一句话，钇[90Y]微球治疗让肝部肿瘤的放疗成为了可能，并且具备了不对正常的肝组织造成损害的优点，为这类癌症开辟了全新的治疗方式。 由此，我们还可以拥有更多的治疗创想：我们都知道，放疗与PD-1免疫治疗向来是最佳的治疗拍档之一，那么钇[90Y]微球治疗有没有可能在未来实现与免疫治疗的联合，为患者带来更大的获益呢？ 我们也更加期待未来钇[90Y]微球治疗更多临床数据与联用方案的组合。 目前，国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备，包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。 在既往的临床数据中，钇[90Y]微球治疗可以显著提高患者的生存期，使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会；并可显著延长肝脏无进展生存期，控制患者肝脏肿瘤进展，增加等待肝移植手术的时间。 我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后，能大大惠及更多中国的癌症患者；我们也坚信，会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现，最终实现我们攻克癌症的终极目标。  

乳腺癌作为发病率与治愈率均较高、生存时间较长的恶性肿瘤，是肿瘤慢病管理的典范。研究统计表明，在早期乳腺癌患者中，随着年龄的增长，非肿瘤因素所致死亡占比逐渐增高，部分人群的非肿瘤因素所致死亡占比甚至超越乳腺癌本身所致的死亡风险，其中，心血管疾病已成为乳腺癌人群最常见的非肿瘤死亡因素，尤其是接受化疗、内分泌治疗或绝经后的乳腺癌患者，雌激素水平大幅下降，导致血脂异常和心血管死亡风险显著增加。此外，雌激素水平的降低还可能导致骨密度(BMD)下降。   乳腺癌患者随诊随访过程中常伴随骨代谢异常、骨质疏松，显著增加患者承重骨骨折风险。发生髋骨骨折后1年之内，20%的患者会死于各种并发症，约50%的患者致残、生活质量明显下降。有研究显示，高达50%的乳腺癌患者未能坚持完整的规范内分泌治疗，从而导致疾病复发风险增加。   在乳腺癌患者随诊随访过程中，除密切监测复发转移外，更应重视乳腺癌各阶段治疗带来的不良反应及伴随疾病，理应强调患者全生命周期的全方位健康管理。   对于早期乳腺癌患者，长期随诊随访有助于早期发现疾病的复发与转移、第二原发肿瘤、治疗相关的并发症和相关伴随疾病，并给予规范的指导以促进患者康复。 HR(+)HER-2(-)乳腺癌患者随诊随访路径图 注：a建议存在腋窝淋巴结转移>4枚等高危因素的患者定期行骨扫描检查；HR：激素受体；HER-2：人表皮生长因子受体2；SERM：选择性雌激素受体调节剂；OFS：卵巢功能抑制；AI：芳香化酶抑制剂 HER-2(+)乳腺癌患者随诊随访路径图 注：a建议存在腋窝淋巴结转移>4枚等高危因素的患者定期行骨扫描检查；HR：激素受体；HER-2：人表皮生长因子受体2；SERM：选择性雌激素受体调节剂；OFS：卵巢功能抑制；AI：芳香化酶抑制剂 三阴性乳腺癌患者随诊随访路径图 注：a建议存在腋窝淋巴结转移>4枚等高危因素的患者定期行骨扫描检查 携带BRCA1/2突变乳腺癌患者随诊随访路径图 注：BRCA：乳腺癌易感基因；CA125：糖类抗原125；RRSO：降低风险的输卵管卵巢切除术   对于有转移或复发表现的晚期乳腺癌患者，在完善分期检查的同时，应将肿瘤转移灶或复发灶的活检作为病情评估的一部分，明确转移或复发的诊断，并再次评估乳腺癌分子分型，以制定针对性的治疗方案。晚期乳腺癌治疗过程中，应同时结合患者的症状、体征、影像学检查、实验室检查评估抗肿瘤治疗效果，不推荐将单纯的肿瘤标志物升高作为更改治疗方案的依据。推荐内分泌治疗的患者每2~3个月评估疗效，化疗的患者每2~3个周期评估疗效。临床医师可以综合考虑疾病进展速度、转移部位等因素，适当缩短或延长评估疗效的时间间隔。   男性乳腺癌是一种少见疾病，目前有关男性乳腺癌的相关数据大多来自回顾性病例分析，缺乏高级别证据。总体而言，男性乳腺癌的随诊随访原则可参照女性乳腺癌，但是，乳腺X线检查在男性中的价值仍有待商榷。     国家卫生健康委员会《乳腺癌诊疗规范(2021版)》建议的随诊随访内容和频率如下，供临床结合患者实际情况个体化选择。 临床体检：最初2年每3~6个月1次，其后3年每6个月1次，5年后每年1次； 乳腺超声：每6个月1次； 乳腺X线：每年1次； 胸片或胸部CT：每年1次； 腹部超声：每6个月1次，3年后改为每年1次； 存在腋窝淋巴结转移4枚以上等高危因素的患者，行基线骨扫描检查，必要时全身骨扫描每1~2年1次； 血常规、血液生化、乳腺癌标志物的检测可每6个月1次，3年后每年1次； 应用他莫昔芬的患者建议每年进行1次妇科检查。 同时结合其他临床检查项目，患者随诊随访评估指标汇总见下表。   基本随诊随访项目的复查指标和复发处理 当患者在随诊随访期间出现以下任何一种症状和体征时，如新发肿块、骨痛、胸痛、持续性头痛、呼吸困难或腹部疼痛等，仍提示可疑复发时，应立即就诊并进行相关检查；若怀疑局部复发，则应进行细胞或病理学检查。   加强随诊随访项目的复查指标和复发处理  

随着精准治疗的不断进步，联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案的获批，更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于肝癌的二线治疗。近日，该方案也公布了其在肝癌围手术期的疗效。至此，该双免方案在晚期肝癌的全程治疗中均显示出疗效。 这项单中心、随机、开放标签的II期试验研究了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗可手术切除肝癌患者的疗效和安全性。使用单克隆抗体进行免疫治疗可能有助于身体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。 在这项研究中，可切除的肝细胞癌患者被随机分配到每2周接受240 mg纳武利尤单抗静脉注射(6周前最多接受3次剂量)，在术后每4周接受480 mg纳武利尤单抗静脉注射辅助治疗，为期2年；或每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗(术前最多3次)，同时静脉注射1 mg/kg伊匹木单抗。随后在术后辅助阶段，每4周静脉给予纳武利尤单抗480mg，持续2年，每6周静脉给予伊匹木单抗1mg /kg，持续4个周期。 共纳入30例患者，随机分配27例：纳武利尤单抗组13例，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组14例。研究的主要终点是安全性和耐受性。次要终点是客观反应率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）。 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(43%)的3-4级不良事件高于纳武利尤单抗单药(23%)。最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)和天冬氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)。 单药组的中位无进展生存期估计为9.4个月(95% CI 1.47-NE)，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期估计为19.53个月(2.33 – NE)(HR 0.99, 95% CI 0.31 – 2.54)。在一项探索性分析中，13例患者中有3例(23%)使用纳武利尤单抗单药治疗有客观反应，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗无反应。使用纳武利尤单抗单药治疗的9名患者中有3名(33%)出现主要病理反应(即切除肿瘤区域坏死≥70%)，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的11名患者中有3名(27%)出现主要病理反应。 除了上述研究外，在2021 ESMO GI会议上，也公布了“O+Y”方案在新辅助治疗肝癌的数据，研究结果显示，接受根治性手术的患者，主要病理缓解（MPR，>90%的肿瘤坏死）达到了31.3% (5/16)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月（95% CI, 1.4-未达到）。 众所周知，“O+Y”开创了肝癌二线系统治疗的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。 此前，在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。这也证实了这一联合方案的安全性和有效性！ 20 22 本项研究结果显示，在可切除的肝细胞癌患者中，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗似乎是安全可行的，该研究结果也支持该方案在肝细胞癌围手术期免疫治疗的进一步研究。总的来说，无论是在围手术期还是系统治疗阶段，“O+Y”方案都显示出了优异的疗效。目前，“O+Y”方案也在胆道肿瘤的系统治疗中显示出优效性：二线治疗ORR达23%，且均为PR。我们也期待看到双免方案在肝胆肿瘤领域更多的突破，造福更多肿瘤患者。

近5年来，我国19~35岁青年人的胃癌发病率比30年前翻了一番，胃癌防治已经成为社会广泛关注的健康焦点。 据医学统计数字显示，中国肠胃病患者有1.2亿，每年新增40万胃癌患者，占世界胃癌发病人数的42%。 然而，胃癌不是由正常细胞迅速转变成癌细胞，从最开始的胃炎演变到最后的胃癌，是一个循序渐进的过程。 胃炎到胃癌有四步 Correa序列提出：从胃炎到胃癌有四步演变过程： 慢性浅表性胃炎 ↓ 慢性萎缩性胃炎 ↓ 肠上皮化生、异型增生 ↓ 胃癌 第一步：慢性浅表性胃炎 所谓浅表性胃炎，即胃黏膜组织学上有炎症细胞浸润、组织水肿等。 一般来说，只要你接受胃镜检查，几乎无一例外都会得到这个诊断。这是一个很普遍的“胃病”！ 事实上，胃镜报告中的很多慢性浅表性胃炎，只是功能性消化不良或非溃疡性消化不良，并不是胃黏膜真的有了慢性炎症。 也就是说，慢性浅表性胃炎距离胃癌还很远，所以无需惊慌。 第二步：慢性萎缩性胃炎 一般年轻患者以浅表性胃炎为主，年长患者则以慢性萎缩性胃炎为主。 我们的胃每天都要受到食物刺激，或者幽门螺杆菌的慢性感染，慢性浅表性胃炎很难彻底恢复。时间长了，会慢慢演发展为慢性萎缩性胃炎。 慢性萎缩性胃炎与年龄增大、肌体衰老、器官萎缩是相平行的。 病理表现为胃黏膜层变薄、萎缩等。浅表性胃炎和萎缩性胃炎两种病理改变可以同时存在。 好多患者认为，萎缩性胃炎属于比较严重的胃病，自然会有比较明显的不适症状。其实不然，萎缩性胃炎症状没有特异性，甚至部分患者没有明显主诉。常见症状以隐痛，饱胀不适及消化不良为主，餐后较明显，嗳气、反酸、恶心、呕吐、食欲不振等其它消化不良症状。 萎缩性胃炎的诊断靠胃镜，不能以症状来判断是否患有萎缩性胃炎。患者的症状与胃镜检查所见和病理结果并不成正比。也就是说，无明显症状的患者可能患有较严重的萎缩性胃炎；相反，有显著不适症状者未必会有胃黏膜萎缩。疾病是复杂的，不是简单一一对应关系，需要综合诊治。 慢性萎缩性胃炎发展为胃上皮原位癌的概率较高。萎缩性胃炎是胃癌主要癌前病变，经过多阶段、多基因变异积累发展为胃癌。 第三步：肠上皮化生、异型增生  胃炎反复发生，胃粘膜反复受损又修复，结果胃里长出了本该在肠道才有的细胞，出现了“肠上皮化生”。 “肠上皮化生”往往被认为是癌前病变，发展下去，就是胃癌早期。 第四步：胃癌 经过前三步的逐渐发展累积，慢慢就胃癌就来了。 作为最常见的恶性肿瘤之一，胃癌早期缺乏特异性症状与体征，因而经常导致失去最佳治疗时机。 如果出现以下症状，你要警惕了： 不能缓解的腹部不适。包括胃部闷胀、食欲不振、消化不良，伴有泛酸，且多没有诱因，口服药治疗效果不好，或者时好时坏，症状呈进行性加重的特点； 体重减轻，同时伴有疲倦无力的感觉。 大便明显变黑。因为胃内肿瘤破溃导致出血，从胃部渗出的血液到达肠部变成了黑色，再与大便一起排出体外。 哪些原因会导致慢性胃炎？ 慢性胃炎主要病因有细菌感染、机械损伤、化学损伤（如药物、酒精、十二指肠胆汁胰液反流）以及某些免疫因素和遗传因素等。 幽门螺旋杆菌（Hp）感染是慢性胃炎的主要诱因。Hp长期感染，可以通过毒素、免疫损伤等机制，加重患者胃的损伤，甚至可以促进胃黏膜一些与胃癌有关的病变恶化。 但Hp并不是唯一的罪魁祸首，饮食不规律、饮食结构不合理，对于胃黏膜造成的损伤有时更加可怕，这些因素导致胃黏膜持续受损且不能及时修复，渐而而被肠上皮细胞代替，导致了“肠上皮化生”的癌前病变，进一步发展为胃癌。 可见，胃炎是否会转化成胃癌，“久治不愈和胃黏膜长期不能修复”是两个很大的关键因素，而这更多取决于人们的健康观念和主动预防意识。 虽然胃癌周围黏膜中，萎缩性病变多见，但并没有说慢性萎缩性胃炎会必然发展成胃癌。慢性萎缩性胃炎癌变率不是很高，但两者却密切相关，胃癌是从萎缩性胃炎的肠上皮化生和异型增生一步步发展过来的。 所以呢，一旦我们发现了萎缩性胃炎，便要越早治疗越好，否则等到出现了肠上皮化生和不典型增生才重视，就变得危险了。因为轻、中度萎缩性胃炎经治疗多数还是可逆的，而重度萎缩性胃炎可逆性很小。 为了监视病变的动态变化，要定期复查胃镜。 • 一般性慢性萎缩性胃炎3年复查1次； • 不完全性结肠型肠上皮化生伴轻度不典型增生者1年1次； • 伴中度不典型增生者3个月1次； • 伴重度不典型增生者应看作是癌变，可考虑将局部病变组织切除或手术切除，以绝后患。 日常生活中，应该如何护胃呢？ 1、戒烟酒。 在胃镜检查实践中发现，男青年的萎缩性胃炎发病很高，而且严重程度与吸烟、饮酒正相关； 2、注意饮食结构。 […]

要点提示 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 新药： 艾伏尼布片在中国获批，治疗急性髓系白血病 01 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 转移性去势抵抗性前前列腺DNA修复基因缺陷（DRD），这些缺陷可通过抑制PARP 蛋白而容易受到合成致死的影响。日前，THE LANCET Oncology在线发表了GALAHAD研究，评估了PARP抑制剂尼拉帕利在既往接受雄激素信号抑制剂和紫杉烷治疗后进展的携带DRD的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。   研究发表截图 这项研究为多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验，招募了年满18岁的组织学确诊的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，且经血液、肿瘤组织或唾液样本测序证实存在DRD。受试患者每日口服尼拉帕利300 mg（每天1次）直到治疗终止、死亡或研究终止。主要研究终点是客观缓解率（ORR）。 2016年9月28日至2020年6月26日期间，共招募了289例患者，其中182位（63%）既往接受过三线或更多的针对前列腺癌的系统治疗。223例（77%）患者被纳入了总体疗效分析人群，包括BRCA突变队列（n=142）和非BRCA突变队列（n=81）。中位随访了10.0个月后，BRCA突变队列的ORR为34.2%（95%CI：23.7-46.0）。 在安全性分析人群中，最常见的需紧急治疗的任何级别的不良反应包括恶心（58%）、贫血（54%）和呕吐（38%）；最常见的3级及以上的不良事件包括贫血（33%）、血小板减少症（16%）和中性粒细胞减少症（10%）。在134例至少发生过一次严重的需紧急治疗的不良反应的患者中，最常见的也是血液学不良反应[血小板减少症（6%）和贫血（4%）]。 该研究表明，尼拉帕利用于既往积极治疗过的携带DRD（特别是BRCA突变）的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的耐受性良好，而且表现出积极的抗肿瘤活性。 02 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 在铂敏感复发性（PSR）卵巢癌（OC）患者中，与安慰剂相比，奥拉帕利单药维持治疗显著提高了无进展生存期（PFS）。然而，尚且缺乏亚洲人群的证据。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项L-MOCA研究，评估了奥拉帕利单药在亚洲PSR OC患者中的疗效和耐受性。   研究发表截图 该研究为开放标签、单臂Ⅲ期临床研究，患者每天2次口服奥拉帕利300 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是中位PFS。 研究结果显示，2018年至2020年间，225例患者入组，224例接受奥拉帕利治疗。35.7%的患者接受过≥3个疗程的化疗，35.3%的患者在最后一次以铂为基础的化疗后完全缓解，41.1%的患者无铂间隔≤12个月。 数据截止时（2020年12月25日），总体患者中位PFS为16.1个月；BRCA突变亚组和野生型BRCA亚组的中位PFS分别为21.2个月和11.0个月。99.1%的患者发生不良事件；48.7% 的患者发生3级及以上不良事件；9.4%的患者因与治疗相关的不良事件而停止治疗。 该研究显示，无论BRCA状态如何，奥拉帕利维持治疗在亚洲PSR OC患者中疗效显著，且耐受性良好。L-MOCA研究强调了奥拉帕利在这一亚洲人群中具有良好的应用前景。 03 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 日前，Thoracic Cancer在线发表了一项研究，评估了脂质体紫杉醇联合铂类新辅助化疗对局部晚期可切除食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者的疗效和安全性。   研究发表截图 该研究收集了2018年7月至2019年10月接受脂体紫杉醇+铂（顺铂、奈达铂或卡铂）术前新辅助化疗的局部晚期可切除ESCC患者。主要研究终点为R0切除术率，次要研究终点为病理完全缓解（pCR）率、1年和2年总生存率（OS）率、1年和18个月无病生存（DFS）率和安全性。 本研究共纳入32例符合条件的患者。所有患者均接受了新辅助化疗和手术。R0切除率为93.8%，pCR率为12.5%，肿瘤降期14例（47.8%）。中位随访时间为31.0 个月（95%CI：30.1-31.9）。1年和2年OS率分别为96.9%和78.1%，中位OS未达到；1年和18个月DFS 率分别为86.7%和76.7%，中位DFS未达到。新辅助化疗相关3-4级不良事件发生率为21.9%，包括中性粒细胞减少（21.9%）和白细胞减少（9.4%）。 该研究表明，脂质体紫杉醇联合铂类作为新辅助化疗对局部晚期可切除ESCC患者提供了良好的R0切除率和生存率，肿瘤降期效果显着，且安全性可控。 04 […]

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，小编为大家汇总了目前最全面的国内未上市的乳腺癌相关药物，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考~ 4 阿贝西利  (Abemaciclib) 【商品名】唯择® 【厂商】礼来 【FDA获批时间】2018年02月26日 【适应症】 1、激素受体阳性(HR )和HER2阴性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已经转移(扩散到身体其他部位)。2、与氟维司群一起用于乳腺癌激素治疗后病情恶化的女性。3、单独使用于接受激素治疗后病情恶化的女性和男性乳腺癌，以及之前因转移性疾病而接受化疗的乳腺癌患者。4、它与芳香化酶抑制剂一起使用，作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗。 【剂量和使用方法】（1）与氟维司群(Fulvestrant)联用的推荐剂量为150mg，口服，每天两次。（2）单药用药的推荐剂量为200mg，口服，每天两次。 【不良反应】最常见不良反应(发生率 ≥20%)为腹泻，中性细胞减少，恶心，腹痛，感染，疲乏，贫血，中性细胞减少，食欲减低，呕吐，头痛，和血小板减少。 相关试验： 1.此次NMPA的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 2.同时，阿贝西利单药治疗中国晚期HR阳性乳腺癌患者也有一定的肿瘤缓解率。2021年1月25日，《靶向肿瘤学》发表了一项I3Y-CR-JPBR研究报告，探讨了阿贝西利单药治疗对中国晚期癌症患者的疗效及安全性。 共有25例癌症晚期患者（其中乳腺癌21例、肺癌3例、口腔鳞状细胞癌1例）按1∶1随机分为两组，每12小时口服阿贝西利150毫克（12例）或200毫克（13例）。 结果显示，未见完全缓解，其中2例乳腺癌患者（8%）获得部分缓解，150毫克和200毫克各1例；缓解＋稳定患者17例，其中乳腺癌16例。疾病控制率为68.0%，其中乳腺癌控制率为76.2%。大多数治疗相关不良事件严重程度为1或2级，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（32%）和血小板减少（24%）。 该研究证明了阿贝西利单药治疗中国癌症患者的疗效及安全性，有待进一步扩充样本研究进行考证。 3.MonarchE是一项开放性的III期研究，研究纳入HR+、HER2-、高风险EBC患者5637例。1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 2020年9月，monarchE研究的中期分析结果在2020 ESMO会议和JCO杂志上同步揭晓。结果显示，与单独应用ET相比，阿贝西利+ET治疗IDF在统计学上有显著改善(p=.0096，HR：0.747，95%CI：0.598，0.932)，IDF事件的风险降低了25.3%。2年IDF率分别为92.2%和88.7%。DRFS也有类似的改善(HR：0.717，95%CI：0.559，0.920)，2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。 SABCS大会首次公布了monarchE研究主要终点IDFS的最终分析结果。数据显示，中位随访时间为19.1个月，该研究预期主要终点事件例数为395例，IDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR，0.713；95％CI，0.583-0.871 ；P = 0.00009）。治疗2年后组间差异为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。 阿贝西利联合辅助内分泌治疗亦改善了患者的DRFS，与中期分析时的28.3％相比，降低了31.3％的转移风险（HR：0.687；95％CI：0.551，0.858；P = 0.0009）。阿贝西利组患者的2年DRFS率为93.8%，而对照组为90.8%。所有预设的亚组中，患者均显示出一致的治疗获益。 此外，在Ki-67高表达人群中，阿贝西利联合辅助内分泌治疗可降低30.9％的复发风险（HR，0.691；95％CI，0.519-0.920；P = 0.011），IDFS具有统计学意义和临床意义。治疗2年后组间差异为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。 5 马来酸来那替尼 (neratinib maleate) 【商品名称】Nerlynx® 【生产企业】Puma Biotechnology 【PDA批准时间】2017年7月17日 【适应症】作为乳腺癌强化辅助化疗药,用于已完成注射用曲妥珠单抗(tastuzumab)治疗,疾病尚未进展,但仍存在高危因素的乳腺癌患者。 【不良反应】最常见的不良反应（＞5%）包括：腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲降低、痉挛、消化不良、AST或ALT增高，指甲疾病，皮肤干燥，腹胀，体重减轻，泌尿道感染。 【剂量和给药方式】常规剂量：240mg口服，每天一次，需伴食物服用，持续用药至少一年。 【临床数据】 1.ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。 8年随访结果显示：在意向性治疗（ITT）人群中，使用来那替尼和安慰剂的8年估计OS率分别为90.1％和90.2％ （分层HR=0.95；95％CI：0.75-1.21；P […]

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，小编为大家汇总了目前最全面的国内未上市的乳腺癌相关药物，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考~ 1 alpelisib 【商 品 名】PIQRAY 【化学成分】alpelisib 【包装规格】300mg(150mg*2) ×28片/盒 【适应症】与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗耐药的PIK3CA基因突变的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者 【使用方法】随餐口服，300mg，每天1次 【厂  商】诺华 【FDA批准时间】2019年5月24日 【临床疗效】 1.联合氟维司群将中位无进展生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。 2.单药治疗展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 […]

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20 ins插入突变，因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。本月27日，迪哲医药的DZD9008肺癌获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞！ 此前在2020年12月，DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。在2021年ASCO大会上一款来自江苏迪哲药业研发的国产药，DZD9008让大家眼前一亮，其是一款针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物。 共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。 其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。 56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。 此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。 期待中国早日迎来20ins靶向药物，为我国患者带来更好的生存预后！ amivantamab首战20ins， 奥希耐药也不在话下 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，2021年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR为）36%，中位缓解时间（DoR）为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，只在10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 与此同时，在一项I期临床研究（NCT02609776）中表明，JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望！ 本实验共纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。 据2020年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（CR1例，PR15例）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。 去年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。 Mobocertinib首款口服， DCR可达78%！ Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2021年7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。 在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受 160 […]

要点提示 NEJM：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长晚期子宫内膜癌患者PFS和OS JCO：PACIFIC研究五年生存结果公布！放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和PFS获益 新药：欧盟批准辉瑞劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC 新药：治疗三阴性乳腺癌！ADC新药戈沙妥珠单抗在新加坡获批 01 NEJM：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长晚期子宫内膜癌患者PFS和OS 日前，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项研究，旨在探索铂类化疗失败后晚期子宫内膜癌的标准治疗。 研究发表截图 在这项Ⅲ期临床研究中，研究人员以1：1的比例将先前接受过至少一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者随机分配接受仑伐替尼（20 mg，每天口服一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，每3周静脉给药）或治疗医师选择的化疗（多柔比星60 mg/m2，每3周静脉给药，或紫杉醇80 mg/m2，每周静脉给药）。两个主要研究终点是根据RECIST v1.1由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在错配修复基因正常（pMMR）患者和所有患者中评估终点。此外，该研究还评估了安全性。 研究结果显示，共有827例患者（697例pMMR和130例错配修复缺陷）被随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（n＝411）或化疗（n＝416）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组的中位PFS比化疗组更长（6.6个月vs 3.8个月；HR＝0.6；95％CI：0.50-0.72；P＜0.001）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位OS长于化疗组（17.4个月vs 12.0个月；HR＝0.68；95%CI：0.56-0.84；P＜0.001）。 该研究表明，在晚期子宫内膜癌患者中，与化疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长PFS和OS。 02 JCO：PACIFIC研究五年生存结果更新！放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和PFS获益 PACIFIC研究比较了度伐利尤单抗与安慰剂在同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。结果显示，巩固度伐利尤单抗治疗OS（HR＝0.68；95%CI：0.53-0.87；P=0.00251）和PFS（分层HR＝0.52；95%CI：0.42-0.65；P＜0.0001）的主要研究终点的显著改善有关，且安全性可控。日前，Journal of Clinical Oncology更新了PACIFIC研究五年生存结果。 研究发表截图 这项研究中，WHO体能状态为0或1（任何肿瘤PD-L1状态）的患者按照2：1的比例被随机分配接受度伐利尤单抗（10 mg/kg静脉注射；每2周给药1次，共12个月）或安慰剂治疗。 研究结果显示，713例随机分配的患者中有709例接受了度伐利尤单抗或安慰剂治疗。截至2021年1月11日[中位随访，34.2个月（所有患者）；61.6个月（审查患者）]，更新的OS（中位OS：47.5个月vs 29.1个月；分层HR＝0.72；95%CI：0.59-0.89）和PFS（中位PFS：16.9个月vs 5.6个月；分层HR＝0.55；95%CI：0.45-0.68）与主要分析保持一致。度伐利尤单抗和安慰剂的5年OS率估计分别为42.9%与33.4%，PFS率分别为33.1%和19%。 此次数据更新表明，放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和持久的PFS获益。据估计，随机分配到度伐利尤单抗的患者中有42.9%的患者在5年内仍然存活，而随机分配到度伐利尤单抗的患者中，有33.1%的患者仍然存活并且没有疾病进展，为这种情况下的护理建立了新的基准。 03 新药：欧盟批准辉瑞劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC 1月28日，辉瑞宣布欧盟委员会批准劳拉替尼新适应证上市申请，单药一线治疗ALK阳性NSCLC。 在关键III期CROWN研究中，针对之前未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者，劳拉替尼（n=149）与克唑替（n=147）相比可使疾病进展或死亡风险降低72%（HR＝0.28，P≤0.0001)。在关键次要终点客观缓解率（ORR）方面，劳拉替尼组经确证的ORR为76%，克唑替尼组为58%。 预先指定的探索性分析结果显示，劳拉替尼对脑转移患者的颅内ORR为82%[其中完全缓解（CR）率71%]，克唑替尼组为23%。劳拉替尼组患者颅内持续反应时间（DoR）达1年，患者比例为79%（n=11），而克唑替尼组这一比例为0%（n＝0）。 CROWN研究结果是劳拉替尼在美国和欧盟获批一线治疗ALK阳性NSCLC的依据，基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年加速批准的二线适应证也得到了完全批准。 04 新药：治疗三阴性乳腺癌！ADC新药戈沙妥珠单抗在新加坡获批 2月7日，创新药公司云顶新耀（Everest Medicines）宣布，新加坡卫生科学局（HSA）已批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。戈沙妥珠单抗是一款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）。 TROP-2是人滋养细胞表面抗原，它在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用，且在乳腺癌等癌症中与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。 此前，该新药已在美国获批治疗三阴性乳腺癌、尿路上皮癌。同时它还在临床研究中，探索治疗包括HR+/HER2-转移性乳腺癌、转移性NSCLC等在内的更多肿瘤类型。 参考文献： [1]Makker Vicky,Colombo Nicoletta,Casado Herráez Antonio et al.Lenvatinib plus Pembrolizumab for […]

晚期乳腺癌的治疗目的是改善生活质量、延长生存时间，合理运用各种有效的治疗方法、安排最佳治疗次序，使患者达到长期带瘤生存。 化疗是晚期乳腺癌主要治疗手段之一。其中人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性晚期乳腺癌具备以下一个因素者建议首选化疗： （１）激素受体阴性； （２）有症状的或需要快速缓解的内脏转移； （３）激素受体阳性但内分泌治疗原发耐药。 然而，在临床实践中，乳腺癌的化疗仍有一些问题。“医学界肿瘤频道”现就晚期乳腺癌化疗的6个问题进行讨论，先转发到朋友圈再看！ 01 化疗方案的选择 对于肿瘤负荷小、无明显症状的患者可优先考虑单药化疗；对于有症状的或需要快速缓解的内脏转移，可优先选择联合化疗；选择联合化疗时需要权衡疗效与不良反应。 1.既往蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者： 通常优选紫杉类药物为基础的方案，单药方案主要包括白蛋白结合型紫杉醇、多西紫杉醇和紫杉醇； 联合方案主要包括ＴＸ（紫杉类药物＋卡培他滨）、ＧＰ（吉西他滨＋顺铂）、ＧＴ（吉西他滨＋紫杉类药物）和ＴＰ（紫杉类药物＋顺铂）等，其他可选的药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和铂类（顺铂、卡铂、洛铂）等[1]。 2.蒽环类和紫杉类药物治疗均失败的复发转移性乳腺癌患者： 单药方案包括艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类等药物，联合方案包括ＮＸ（长春瑞滨＋卡培他滨）、ＮＰ（长春瑞滨＋顺铂）、ＧＸ（吉西他滨＋卡培他滨）、ＧＰ（吉西他滨＋顺铂）和优替德隆＋卡培他滨等[1]。 3.gBRCA1／BRCA2突变的HER2阴性乳腺癌：铂类可作为优选[2]。 02 化疗时长 1.与早期乳腺癌辅助化疗不同，转移性乳腺癌没有固定的治疗周期和时长；疾病进展或不良反应无法耐受时需及时更换治疗。 2.非进展的化疗６-８个周期后应综合考虑疗效、不良反应和患者意愿，决定是否继续原方案化疗；对治疗有效、不良反应轻的患者，建议原方案直到疾病进展；治疗有效但不良反应不能耐受的患者，可考虑原有效的联合方案中的１个药物或更换为口服药物进行维持治疗；联合方案仅能达到疾病稳定的患者，其中１个药物很难达到长期维持的目的，不良反应能够耐受的，建议继续原方案维持，不能耐受者考虑换药。 03 维持化疗 1.维持化疗药物，应具备高效、低毒、便于长期使用等特点，如口服化疗药物卡培他滨、长春瑞滨软胶囊、环磷酰胺等，必要时（如口服药物均无效时）静脉化疗药物也可用于维持治疗。 2.维持化疗的目的，用适合用于维持的化疗药物，让患者在生活质量得以保证的前提下，长期维持疾病缓解的状态，以达到长期控制病情、最终延长生存的目的。 3.激素受体阳性的患者，在联合化疗有效后，也可选择内分泌药物进行维持，称为换药维持。 4.维持治疗过程中仍应定期复查，疾病稳定且不良反应能够耐受者可长期使用至疾病进展。 04 化疗药物再使用 1.对于蒽环／紫杉类药物（新）辅助治疗有效或停药１年以上出现复发转移的患者，可考虑再次使用。 2.因蒽环类不可逆的心脏毒性，不优先考虑再使用，特殊情况必须再使用时，应充分评估患者的心脏情况、既往蒽环类药物的累积剂量及不良反应，避免超过限制性剂量。 3.紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、艾立布林、优替德隆等单药或联合方案，针对转移性乳腺癌治疗有效，因疾病进展以外的原因停药的，均可考虑再使用。 4.疗效好、因不良反应停药的，可考虑减量再使用。 05 不适合化疗及终止化疗的时机 1.不适合化疗的情况：ECOG体力状态评分≥３分、预计自然生存期＜３个月的患者原则上不推荐化疗，可考虑最佳支持治疗。部分患者经其他不良反应较轻的抗肿瘤治疗（如内分泌治疗和靶向治疗等）或支持治疗有效后，体力状态评分恢复至≤２分、预计自然生存期≥３个月的患者，可考虑化疗。 2.终止化疗时机：至少连续３种化疗方案均无缓解则不再建议化疗，可以根据即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2状态建议其他机制的抗肿瘤治疗（如内分泌治疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等），或鼓励患者参加新药临床研究，或考虑最佳支持治疗。 06 国内未批准、但有一定 循证医学证据的乳癌 晚期可选化疗方案（供参考） 治疗必要时，建议与患者及家属充分沟通，经患者及家属知情同意并签署协议书后可使用。 1.抗血管生成药物：对于既往化疗快速进展的三阴性乳腺癌患者；或激素受体阳性、内分泌治疗和化疗均快速进展的患者，可考虑另一种化疗药物联合抗血管生成药物，如贝伐单抗、阿帕替尼[3]和安罗替尼等。 2.PD－L1／PD1抗体抑制剂：三阴性乳腺癌一线可尝试化疗联合免疫检查点抑制剂，如白蛋白结合型紫杉醇／紫杉醇＋帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10时），阿替利珠单抗有效性需进一步确认[4]；PD-1／PD-L1抗体抑制剂治疗乳腺癌的新药临床研究国内外目前正在进行中，建议鼓励患者积极参与。 3.PAPR抑制剂：奥拉帕利和Talazoparib已被FDA批准gBRCA1／BRCA2突变的HER2阴性晚期乳腺癌适应证，可选择性使用；国产PARP抑制剂的临床研究目前正在进行，晚期乳癌患者可自愿参与[5]。 参考资料： [1]律慧敏，张梦玮，牛李敏，等．晚期乳腺癌含洛铂联合化疗疗效及安全性[J]．中华肿瘤防治杂志，2018，25（11）：803-806． [2]ＴｕｔｔＡ，ＴｏｖｅｙＨ，ＣｈｅａｎｇＭＣＵ，ｅｔａｌ．ＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎＢＲＣＡ１／２－ｍｕｔａｔｅｄａｎｄｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＢＲＣＡｎｅｓｓｓｕｂ－ｇｒｏｕｐｓ：ｔｈｅＴＮＴＴｒｉａｌ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１８，２４（５）：６２８－６３７． [3]律慧敏，张梦玮，闫敏，等．甲磺酸阿帕替尼单药治疗多药耐药晚期乳腺癌临床观察[J]．中华医学杂志，2018，98（16）：1246-1249. [4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）[J]．中国癌症杂志，2021，3（10）：954-1040． [5]河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会.河南省肿瘤诊疗质量控制中心晚期乳腺癌专家共识[J].中华肿瘤防治杂志，2021，28（22）：1710-1719.

春节期间，亲朋好友免不了要小聚一番，除了谈论一下近况，还少不了吃吃喝喝。如果亲朋中有人抽烟，那还免不了一起“喷云吐雾”，让房间里烟雾缭绕。 很多人都已经知晓，吸烟是多种癌症的危险因素。世界卫生组织指出，吸烟的人，一生中患肺癌的风险，是不吸烟人的22倍，全球肺癌死亡的三分之二与吸烟有关。   除了肺癌外，吸烟还会增加17种不同类型癌症风险，包括泌尿生殖系统癌症、头颈部癌症、消化系统癌症，以及造血系统癌症。   但即使如此，对很多烟民来讲，仍是难以戒掉，即使在患肺癌后，还是对香烟念念不忘，甚至会躲避家人偷偷抽烟。   那患了肺癌，如果继续吸烟，对人有啥影响呢？近期，一项发表于国际肺癌领域权威期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）的研究，可能为我们带来答案。   这项研究显示，患肺癌后，与继续吸烟的人相比，戒烟的人总生存期提高了近三分之一。也就是说，戒烟的肺癌患者，死亡风险明显降低，寿命得以延长。   图片来源：123RF   研究人员对已发表的21项研究进行了分析，共包含了10938名肺癌患者，其中5315名患有非小细胞肺癌，1133名患有小细胞肺癌，4490名患者的肺癌亚型不明确。   21项研究中，所有肺癌患者确诊时的年龄在60-70岁之间，男性比例范围为40.2%-91.8%，随访时间为1-28年。   研究人员统计了所有肺癌患者的治疗方式、肿瘤分期等信息。在排除这些因素影响后，研究人员发现，不论是哪种类型的肺癌，确诊肺癌后戒烟，都与更长的生存期相关。   具体来看： 在所有肺癌患者中，相比于继续吸烟的人，戒烟的人总生存期提高了29%。 在非小细胞肺癌患者中，相比于继续吸烟的人，戒烟的人总生存期提高了23%。 在小细胞肺癌患者中，相比于继续吸烟的人，戒烟的人总生存期提高了25%。 在没有明确肺癌亚型的患者中，相比于继续吸烟的人，戒烟的人总生存期提高了19%。 此外，研究人员还发现，确诊肺癌后越早戒烟，对生存期越有利。在所有肺癌患者中，相比于继续吸烟的人，确诊肺癌后1-12个月内戒烟的人，总生存期提高了190%。 图片来源：123RF 研究人员分析，患肺癌后继续吸烟，可能会通过多种机制对患者生存期产生影响，如香烟和烟雾中含有数千种有害的化学物质，可能会促进肿瘤的生长、进展和转移；降低放疗和全身治疗的疗效和耐受性；增加术后并发症和第二原发癌风险等。不过，相关机制还没有明确，需要进一步探索。   由于这项研究是荟萃分析，只是显示了患肺癌后戒烟对总生存期的影响，并没有表明因果关系。而且研究也存在一些局限性，比如吸烟状态是患者自行汇报的，可能存在偏差，对研究结果产生影响。   研究第一作者，意大利佛罗伦萨癌症研究、预防和临床网络研究所的Saverio Caini博士指出，肺癌是全球最常见和最致命的癌症之一。尽管治疗方式（即免疫治疗、新的靶向治疗、放疗等）不断改进，但与其他身体部位的癌症相比，肺癌患者的预后仍然不佳。   “我们的研究显示，即使在确诊肺癌后，医生也应该告诉患者戒烟的好处，以及戒烟永远不会太晚，并为他们提供必要的戒烟支持，促使患者尽快戒烟，提高自己生存的希望。”Saverio Caini说道。   图片来源：123RF   至于如何尽快戒烟，也有一些小技巧，希望可以帮到大家。   寻找应对压力的其他方法。有些人吸烟是为了缓解压力，因此如果想戒烟，就需要其他方法来应对压力、焦虑或其他问题。人们发现，冥想和呼吸训练、规律运动、少喝酒、饮食均衡等，有助于缓解压力、减少焦虑。   获得家人和朋友支持。如果戒烟时能获得家人和朋友的支持，那么戒烟将会更容易。如果与吸烟者在一起生活，则可能会更难以戒烟。所以，可以尝试让吸烟的家人或朋友一起戒烟；或者至少请他们不要在自己面前吸烟，也不要将香烟、烟灰缸或打火机放在自己会见到的地方。   避免与吸烟有关的诱因。人的大脑对各种联系非常敏感，因此从家中清理掉所有烟草制品，可以减少对尼古丁的渴望。吸烟者习惯在某些情况下吸烟，如果能够确定触发吸烟欲望的因素或事物，并及时避免，则将提升戒烟成功的可能性。   为戒断症状做好准备。戒烟时可能会引起身体不适，出现戒断症状，包括头痛、恶心、烦躁、焦虑、渴望吸烟、感到痛苦、注意力不集中、食欲增加、嗜睡。多喝新鲜果汁或水，多吃高纤维食物，减少饮食中的咖啡因和精制糖，对一些人来说有助于应对戒断症状。   尼古丁替代疗法和药物。尼古丁替代疗法、抗抑郁药和其他药物已被证明可以帮助没有精神健康问题的吸烟者戒烟，它们也可能对抑郁症或精神分裂症患者有帮助。不过，在服用药物时，应咨询医生，避免自行用药。   图片来源：123RF   […]

每到年初，各项统计数据就会新鲜出炉。在健康方面，值得关注的2022年美国癌症统计报告如期发布，其中的部分数据给我很多启示，让我们一起来挖掘吧。 癌症发病率和死亡率均呈下降趋势 发病率：从1990年代初开始，癌症的发病率，尤其是男性，出现急速上升趋势，而近十年的癌症发病率逐渐降低，性别之间的差距也缓慢缩小。 死亡率：自1990年代初开始，美国癌症死亡率在持续下降。据统计，截止2019年，癌症死亡率下降了32%。 2022年美国癌症统计报告 肺癌死亡率急剧下降 或是总体死亡率下降的最大驱动力 流行病学数据显示，近20年来各个癌种的死亡率均呈下降趋势，但是肺癌的死亡率下降尤为突出，这也是癌症总体死亡率下降的重要驱动力。 1990年-2019年，男性肺癌死亡率下降了56%； 2002年-2019年，女性肺癌死亡率下降了32%； 癌症死亡率下降速度加快：男性肺癌死亡率从2010-2014每年下降3.1%，加速到2015-2019年的每年下降5.4%；女性则从每年下降1.8%加速至4.3%。 肺癌患者确诊大半为早中期 我们进一步分析了肺癌的分期与发病率与死亡率的关系。众所周知，出现远处转移的晚期阶段对所有肺癌患者最危险，死亡比例最高。 但是值得注意的是，美国绝大多数肺癌患者在疾病的早中期（未发生远处转移）及时确诊，尤其是肿瘤局限在原发部位且无局部淋巴结转移的早期确诊更多。这一现象对肿瘤患者取得较好的治疗效果及较高的生活质量至关重要。 “中美”肺癌防治对比 以上相关数据让我们对肺癌治疗更有信心了。文章中提到美国肺癌治疗取得进步的原因主要有三点：控烟、早期检查和创新疗法的快速发展。那么，我国在这些方面做的如何？ 肺癌早期预防 我们在进步！ 确诊的时期对肺癌的结局有很大影响，晚期出现远处转移的患者5年生存率为6%，而未发生局部转移的则提高到60%。早诊早治这方面我们与美国确实存在一些差距，但是随着防癌科普工作的不断开展，我国肺癌筛查也有了明显的提升。 美国肺癌发病率趋势与吸烟流行率趋势有很强的的相关性。而我国，吸烟人群依旧非常庞大，男性吸烟率高达50.5%。尽管我国已经在控烟工作上坚持了10年，但吸烟率依旧较高。 （吸烟者必看这段！）对有吸烟史的人来说，进行肺癌早筛就更有必要。数据显示，对高危人群进行年度低剂量螺旋CT扫描，可降低 39% 的20包/年吸烟者的肺癌死亡率（与无干预的人相比）。 目前，低剂量螺旋CT在肺癌筛查方面具有的强大优势（辐射少还能更清楚地显示微小结节）已经得到大众的广泛认可。 新疗法的应用 我们并不差 创新疗法的快速发展和应用，也对肺癌死亡率下降起到推动作用。靶向治疗（EGFR和ALK抑制剂等）和免疫治疗等已经显著延长了非小细胞肺癌患者的生存期。 中国和美国肺癌发病存在明显不同的特点。中国患者EGFR突变比例更多，且这方面的药物如伏美替尼、阿美替尼等近两年也陆续获批上市。 此外，普雷塞替尼、卡瑞利珠单抗、恩沙替尼、信迪利单抗、赛沃替尼等越来越多新药的上市为肺癌患者带来新的希望。 “肺癌”仍是肿瘤患者的最大威胁 虽然，肺癌不是发病人数最多的病种，但在癌症死亡病例的数量统计中，肺癌仍然排名第一。 即使美国的肺癌死亡率在持续下降，美国预计肺癌死亡人数在癌症中占比高达21%，位于第一。在我国，肺癌死亡率更高，男性高达29.28%，女性高达22.96%。 2022年美国癌症统计报告-预计死亡人数 1990~2019年中国居民肺癌发病和死亡逐年增加。我相信，伴随肺癌筛查意识的增强、肺癌治疗的不断进步，国民能在此基础上认可、支持戒烟控烟措施，我国的肺癌发病和死亡率将进入下降期！ 参考文献 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，我们为大家汇总了目前最全面的国内未上市肿瘤药物系列，根据不同癌种，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考!本文为肺癌篇。 1 Sotorasib (索托拉西布AMG510) 商品名称：Lumakras 生产企业：安进 上市时间：2020年2月（香港） 包装规格：100mg×240片 适应症：用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 使用方法：960mg，每天1次。 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格； 2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办； 在2020年12月9号，AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定，并且在当月16号递交了上市申请。 AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。 2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，2021 ESMO World GI […]

2022年1月25日，FDA授予生华科的抗癌新药CX-5461（Pidnarulex）快速通道指定，作为携带BRCA1 / 2，PALB2或其他同源重组缺陷突变的乳腺癌和卵巢癌患者的一种潜在治疗选择。 快速通道是指美国FDA为鼓励药厂及生物科技公司，加速开发治疗严重疾病或未被满足医疗需求药物市场所制定的加速审查机制方案之一，Pidnarulex通过审查并取得快速审查认定，显见其在治疗具特定基因突变，包括BRCA1/2和PALB2乳癌和卵巢癌的潜力，同时也说明了在这一领域还有很大一部分患者的治疗需求亟待解决。 CX-5461： 合成致死新机制 生华科的抗癌新药CX-5461（Pidnarulex）是一款First in Class的可稳定复制叉（replicationfork）的G-四链体结构。DNA复制时，G-四链体与复制叉上的聚合酶作用，造成复制叉停滞以及基因组不稳定，从而使得DNA受损或断裂。正常情况下，DNA发生断裂后，细胞会启动一系列DNA损伤修复机制。但对于有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤，其受损DNA无法被修复，而DNA损害严重时，就会促进细胞凋亡。 在临床前动物试验中，CX-5461与PARP抑制剂联合使用，对不存在BRCA基因缺陷的肿瘤也具有抑制效果。 面对多癌种， 潜力非凡！ 目前，CX-5461正处于一项开放标签、多中心1b期试验(NCT04890613)的研究中，该试验旨在确定该药物在特定实体瘤和具有相关突变的患者中的可耐受剂量。此前，在一项1期试验(NCT02719977)的结果显示，CX-5461在治疗BRCA1/2和PALB2突变、同时对铂和其他化疗具有耐药性的患者中已展示出临床显著而持久的获益。 入组标准：患者必须年满 18 岁，ECOG 体力评分为 0 至 2，影像学证实疾病进展，且骨髓、肾脏和肝脏功能可接受。要纳入主要研究队列，患者还必须具有组织学或细胞学证实的胰腺，前列腺，乳房或卵巢恶性肿瘤，并有证据证明存在BRCA2和/或PALB2突变;他们还必须根据RECIST v1.1标准具有可测量的疾病。 该试验的探索性队列将由组织学确诊卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，具有高级别浆液性或高级别子宫内膜组织学亚型的患者组成。这些患者需要有BRCA1和/或其他HRD相关突变以及可测量疾病的书面证据。他们还需要对铂敏感，在最后一剂铂类化疗后 6 个月内没有疾病进展的证据，或者他们表现出铂类耐药性，并在最后一剂铂类治疗后 6 个月内疾病进展。 该试验共招募了52名患者，其中32名纳入主要研究队列，20名患者纳入探索性队列。主要或探索性队列的研究参与者将在28天治疗周期的第1天和第8天接受CX-5461治疗，剂量浓度为250 mg / m2或325 mg / m2，在60分钟内以静脉输注。 主要目标是确定CX-5461的推荐2期剂量，关键的次要目标是评估药物的安全性和耐受性，评估实体瘤和生殖系BRCA2和/或PALB2改变患者的抗肿瘤活性，并探讨药物对健康相关生活质量的影响。 探索性目标包括评估该药物在卵巢癌和致病/疑似致病性BRCA1突变和/或其他HRD相关体细胞突变患者中的抗肿瘤活性，研究癌症的分子特征，并检查突变特征在对CX-5461的反应或耐药性方面的预测价值，以及评估循环肿瘤DNA水平和血浆DNA动态变化的重要性。 CX-5461将有机会克服第一代DDR药物造成的抗药性，成为新一代的救援药物。期待它的喜讯~ 参考来源 Senhwa’s Pidnarulex receives US FDA fast track designation for the treatment of solid tumors with BRCA1/2, PALB2 and […]

肝胆肿瘤的诊疗在近两年取得了长足的进展，多项临床研究结果的面世使得肝胆肿瘤的治疗方式产生了很大的改变。然而，临床试验可能不能完全反映现实世界的治疗效果，而肝癌的危险因素可能因人群而异。在中国，慢性乙型肝炎病毒感染是HCC的主要病因。而发达国家HCC的主要危险因素是非酒精性脂肪性肝病。此外，临床试验倾向于排除明显侵犯胆管或门静脉主干的患者。因此，本回顾性研究对48例肝细胞癌或肝内胆管癌（ICC）患者进行仑伐替尼单用或联合抗PD-1治疗，旨在评价这些治疗在中国临床实践中的有效性和安全性。 在该项研究中，共有21例HCC患者仅采用仑伐替尼治疗，而联合治疗的HCC和ICC患者分别为18例和9例。48例患者中，根据Child-Pugh评分，4例患者肝功能为B级，其中HCC 3例；其余患者肝功能为A级。40例患者基线出现肝硬化，包括所有ICC病例和31例HCC病例。4例ICC患者，35例HCC患者有乙型肝炎病毒感染。此外，39例HCC患者均出现微血管侵犯；肉眼可见肿瘤侵及门静脉或肝外播散或两者兼有者33例；肺转移12例。仅有1例HCC患者无肝损害。 研究结果显示，所有患者的mOS为22.43个月，mPFS为8.93个月；6个月、1年和18个月的OS率分别为95.74% (95% CI, 84.01-98.92)、73.08% (95% CI, 57.45-83.74)和63.22% (95% CI, 46.99-75.70)。 仑伐替尼单药治疗的HCC患者的mOS和mPFS分别为22.43个月和11.60个月。在HCC联合治疗组中，相应的时间分别为21.77个月和7.10个月。 值得注意的是，然而，联合治疗组ICC患者mOS未达到；与此同时，mPFS为8.63个月。 影像学研究显示，总体ORR为31.25%，DCR为100%。单药治疗患者的ORR为9.52%；联合治疗ICC和HCC患者的ORR分别为44.44%和50.00%。一名接受联合治疗的HCC患者在第一次复查时获得了完全缓解。此外，14例患者获得部分缓解(包括2例接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，接受联合治疗的4例ICC和8例HCC患者)。 亚组分析 39例HCC患者中，6例AFP基线为阴性。将其余33例患者分为AFP水平低(≤200 ng/mL)组(n=18)和高(> 200 ng/mL)组(n=15)。低AFP组部分缓解3例，病情稳定15例；AFP高组分别为5例和10例。基线AFP水平与影像学评估的治疗效果之间没有关联。 低AFP组的OS(P = 0.0108)和PFS(P = 0.0330)高于高AFP组。本研究中，HCC患者基线CA19-9水平与临床疗效或预后无相关性。 此外，研究发现在9例ICC患者中，高CA-199 (>150 ng/mL) (n=4)和低CA-199(≤150 ng/mL) (n=5)患者的OS无显著差异(P=0.1401)。然而，PFS显著不同(P=0.0230)。 总的来说，仑伐替尼耐受性良好。21例(43.8%)和12例(25%)患者转氨酶水平升高(分别为1-2级和3-4级)。保肝治疗后转氨酶恢复正常，其他患者无异常。 讨论 仑伐替尼于2018年被批准作为晚期HCC的一线治疗药物。这项研究使用真实世界的数据来评估仑伐替尼与抗PD-1联合使用或不联合使用的临床疗效。目前使用仑伐替尼单药治疗的HCC患者的ORR低于REFLECT试验报告的ORR；然而，本研究的mOS (22.43 vs. 13.6个月)和mPFS (11.60 vs. 7.3个月)均高于REFLECT试验的结果。 在本研究中，9例ICC患者mOS未达到，其mPFS略高于先前报道的数据(8.63 vs. 4.9个月)；ORR也高于既往数据(44.44% vs. 25%)。这些发现提示PD-1联合仑伐替尼可能对ICC患者有益。但本研究纳入的ICC患者数量较少，随访时间较短。为了使研究结果更加可信，未来将会招募更多的患者进行分析，并延长患者的随访时间。 HCC是一种多致病机制、多危险因素的复杂疾病;使用单一的生物标记物不足以预测预后。AFP是最广泛使用和公认的血清标志物。研究发现，每两年进行一次AFP和超声波检查，可以降低37%的肝癌死亡率。在本研究中，基线AFP水平与生存相关，包括HCC患者的mOS。这一结果与REFLECT试验的结果一致，但其相关机制尚不清楚，需要进一步研究。此外，CA19-9是胆管癌诊断的生物标志物。本研究发现CA19-9可能与ICC的预后有一定的关系。但由于胆管癌的发病率较低，目前收集的数据很少，将扩大样本量以进一步支持这一结论。 在本研究中，基于目前有限的数据，研究发现仑伐替尼单独或联合抗PD-1可以有效治疗不可切除的HCC和ICC。此外，基线AFP和CA19-9水平可能有助于预测预后。除此之外，体重与仑伐替尼剂量和毒性之间的关系需要进一步研究。当然，在未来的工作中，将会扩大样本量，延长随访时间，收集更多的数据，使研究结论更加可信。  

如果在肺癌低危人群中，强调每年做一次低剂量螺旋CT（LDCT），结果会怎样？ 当地时间1月18日，《JAMA-内科学》发布中国台湾研究指出，这可能导致大量过度诊断。 该文自称，是LDCT筛查在人群中广泛使用致过度诊断的首个证据。 其统计发现，2004到2018年，中国台湾的女性早期肺癌发病率增长6倍有余，5年生存率翻番，但晚期肺癌发病率和死亡率几乎没有变化。 作为“一个优秀的筛查方案”，目的应该是通过早发现、早治疗，减少疾病进展，降低肺癌死亡率。 有评论指出，该研究存在不足和局限。包括没有筛查和不筛查的对比，没有同期的男性数据做对比。标题为“亚洲女性过度诊断”，却未纳入亚洲多国数据，未考虑种族特异性等。 年轻女性频出镜，“宣传LDCT广泛筛查” 中国台北医科大学公共卫生学院Wayne Gao是前述研究的第一作者。其在文中写道，对中国台湾来说，2000年代初期是一个关键节点。彼时，中国台湾开始出现由媒体、医院推动的LDCT机会性筛查。民众自付费用，约在150至230美元（约合人民币952-1460元）。 有时，筛查会作为“公益服务”，免费提供给特定人群，如教师、中低收入人群等。医院可从后续检查、活检和手术中获益。 在LDCT筛查相关宣传中，年轻女性的出镜率非常高。她们或躺或坐在高精度CT设备四周。广告词也颇具记忆点，比如，“从没做过LDCT的人，尤其是女性，现在就该去做”“女性基因更脆弱，不易修复病变细胞，应定期进行LDCT筛查。” Wayne Gao等人发现，2003年到2019年，中国台湾的LDCT设备数量翻番，从357台增至623台。无法分清是“民众需要广泛筛查，导致大量购入”，还是“大量购入，推动广泛筛查”。 图片来源于JAMA Intern Med “如果LDCT筛查范围扩大、标准放宽，就很难逆转或缩小了。”Wayne Gao等人表示，但在低危人群中推广LDCT，真能带来显著获益吗？ 因这一疑问，Wayne Gao联合美国布莱根妇女医院外科和公共卫生中心等，使用中国台湾癌症登记系统，开展女性肺癌发病率的生态队列研究。 这一研究纳入2004年1月1日至2018年12月31日被诊断患有肺癌的女性数据。分析时间为2020年2月13日至2021年11月10日。 研究旨在寻找两个基本证据：第一，是否提升早期发病率；第二，能否降低晚期发病率。前者能证明筛查有助于“早发现”；后者验证及早干预的有效性，以支持广泛筛查具有积极意义。 低危人群做LDCT，临床意义有限 结果显示，从流行病学特征看，随着LDCT筛查铺开，2004年-2018年，中国台湾女性的肺癌发病率明显上升，但死亡率保持稳定。也就是说，早发现、早干预并没有改善预后。 黄色为发生率曲线；深蓝色为死亡率曲线。 再来看不同阶段肺癌的发生率。 中国台湾女性人口约1200万。2004年到2018年，有57898人被诊断为肺癌（诊断时中位年龄从早年的68岁，降至65岁）。 若将2004年作为基准年，调整年龄后，早期（0-I期）肺癌发生率从每10万人的2.3例增加到14.4例（绝对差异12.1，95%CI为11.3-12.8），增加6倍以上。 但未观察到晚期（II-IV期）肺癌减少。相关发生率从每10万人的18.7例升至19.3例（绝对差异0.6，95%CI为-0.5-1.7）。 此外，研究进行期间的肺癌5年生存率，充满“迷惑性”。 数据显示，中国台湾女性的肺癌死亡率略有下降，从每10万人中17例降至16例。但5年生存率发生巨大变化，从2004年的18%增至2013年的40%。 Wayne Gao等指出，在真实世界，早期发病率上升但不伴随晚期发病率、死亡率下降，就是过度诊断的特征。 据其推测，约有7000至1.2万中国台湾女性被过度诊断，占同期肺癌检出数的12%~20.7%。这部分被检出的肺癌可能是惰性的，即恶性程度很低、生长缓慢。即使不治疗，也能带瘤生存数年。 过度诊断易造成过度治疗。一个侧面佐证的数据是，2000年到2018年，中国台湾女性开胸手术（包括肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术）相关索赔，明显增多，从每年约800例增至8000例。 Wayne Gao等人指出，其研究不是要否认LDCT筛查的意义，而是想强调“应该仅提供给重度吸烟者”。其引用美国相关筛查建议称，≥50岁、抽烟≥20包年的正在吸烟者，或戒烟不足15年者，应每年做一次LDCT筛查。 复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授陈海泉评论，这一研究的相关证据略显牵强。比如，没有做筛查和不做筛查的数量，也没有男性数据做对比。其中涉及LDCT广泛应用的时间点不明确，不能仅以CT设备数量为依据。 其次，早期癌5年生存率的上升没有排除治疗进步和癌症病理类型变化。不能排除这恰恰是LDCT广泛筛查的收益。 最后，研究所称肺癌5年生存率是以欧美国家为参照，未纳入日本、韩国、新加坡等，没考虑种族特异性。 低危低龄人群筛查应低频 Wayne Gao等人称，研究对应的是当下一个大主题：近年来，随着各国控烟力度加大，多国肺癌流行病学的特征发生改变。一项纳入69项研究的荟萃分析显示，吸烟者和非吸烟者的肺癌检出率相似。不吸烟、年轻、女性存在“高检出率”。 陈海泉教授告诉“医学界”，截至目前，相较于传统定义上的高危人群（高龄、吸烟、男性），“年轻、非吸烟、女性”该如何筛查，并没有明确标准。这或是对肺癌筛查的一大挑战。 陈海泉教授不支持“不抽烟女性加强早筛”。他指出，很多二三十岁的年轻人每年做一次LDCT。获益未必高于风险。 “年轻、非吸烟、女性”加强筛查，可能导致过度诊断偏倚。即患者被发现、确诊患病，并被计入确诊总数，但其个人的生命周期长度不变。 2014年，《JAMA-内科学》曾报道Patz等人研究，也得出类似结果。其推测称，在美国LDCT筛查出的肺癌中，超过18%可能是惰性的。LDCT筛查每挽救一条生命，就会有1.38位个体被过度诊断。这些过度诊断可能造成不必要的经济、精神负担，也会造成治疗相关的病死率增加。 陈海泉教授表示，对传统意义上的“低危人群”——不抽烟、年轻、女性，仍应提倡低龄、低频筛查。比如，二三十岁者，今年做了LDCT，结果为阴性，没有其他高危因素，可以5-10年后再做。 “有没有可能，今天查没问题，第二天癌细胞开始生长了，能不能等10年那么久？我们研究发现，在传统非高危人群中筛查出来的肺癌，96%是GGO型肺癌，这种类型的肺癌绝大部分表现为惰性，进展缓慢，发生进展快、侵袭性肺癌的可能性非常低。所以，如果对发展较快的侵袭癌，年年查也无法实现早期治疗。若是惰性癌，10年后可能还处于疾病早期。”   资料来源： 1.Association of Computed Tomographic […]

中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。尤其复发耐药后选择就非常少了作为是最常见的消化道肿瘤之一，胃癌已经严重威胁人类的生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例，其中有37.3万（48.5%）死亡病例就发生在中国！ ASCO-GI 2022圆满落幕 免疫数据新鲜出炉！ 2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI 2022）于近日以现场+虚拟会议形式召开，本届ASCO GI将讨论消化系统肿瘤领域最具创新性的科学进展。 1、首款胃癌双抗数据曝阳，卡度尼利单抗开启胃癌2.0时代 卡度尼利单抗（AK104）是一款PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物。就在这场盛会上，其公布了用于联合化疗一线治疗胃/胃食管交界部癌Ⅰb/Ⅱ期临床研究数据。这项数据的披露，是胃癌治疗史上一个重要里程碑！ 研究结果显示，截至2021年8月13日，入组的96例患者，44.8%具有肝转移。入组患者都要接受卡度尼利单抗（4、6、10mg/kg Q2W或10 、15mg/kg，Q3W）联合mXELOX化疗方案（mXELOX Q2W或XELOX Q3W）的治疗。 试验主要研究终点为ORR（RECIST v1.1）。 在中位随访时间为9.95个月中（0.4-26.8），有88例（92%）经过至少一次基线后肿瘤评估，ORR可达到65.9%（58-88），其中2（2.3%）例达到完全缓解（CR），56例（63.6%）达到部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）为92.0%（81/88）；中位持续缓解时间（DoR）为6.93个月（95% CI, 4.60-11.20）；中位无进展生存（PFS）为7.10个月（95% CI,5.55-10.48）；中位OS为17.41个月（95% CI, 12.35-NE）。 而在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS分别为17.41个月和14.65个月。 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为97.9%，最常见的为血小板计数减少（60.4%），白细胞计数减少（58.3%），中性粒细胞计数减少（56.3%），贫血（47.9%），恶心（30.2%），呕吐（30.2%）和天冬氨酸转氨酶增加（30.2%）。3级及以上TRAE发生率为62.5%，没有新的安全性信号出现。 2、不受PD-L1表达水平限制，O药一线数据再次证明自己 2020年3月11日，中国胃癌患者迎来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！是胃癌发展史上重要的程碑！2021年8月30日，欧狄沃经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃（O药）联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者！ O药联合化疗方案不受PD-L1表达水平限制，在中国患者中，接受O药联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期(OS)与无进展生存期（PFS)双重获益，且取得了更高的客观缓解率（ORR）。 一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究在近日做出更新，旨在评估欧狄沃联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。 试验纳入2031例患者，其中有1581例随机分配至NIVO+化疗组或化疗组。在试验所有随机分组的患者中，NIVO+化疗组有41%患者、化疗组有44%的患者接受了后续治疗。NIVO+化疗组的中位PFS为12.2个月（95%CI 11.3-13.5），化疗组为10.4个月（95%CI 9.7-11.2）（HR 0.75 [95%CI 0.67-0.84]）。 对于PD-L1 CPS≥10的患者，NIVO+化疗组的OS为15.0个月（95%CI 13.7-16.7），化疗组为10.9个月（95%CI 9.8-11.9）（HR 0.66 [95%CI 0.56-0.77]）。与化疗组相比，NIVO+化疗组在多个亚组中观察到OS获益。未发现新的安全性信号。大多数具有潜在免疫学病因的治疗相关不良事件为1级或2级，在所有治疗组中，仅有不足5%的患者发生3级或4级不良事件。 K药胃癌一线数据再更新， ORR可达74.4%！ 小编观注到在《NATURE》发表了一篇关于帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案用于HER2阳性胃/胃食管连接癌一线治疗的3期临床研究。据悉，在2021年5月5日时，FDA就加速批准帕博利珠单抗（K药）+曲妥珠单抗+标准化疗用于胃癌一线治疗。 这是一项名为KEYNOTE-811随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的有效性和安全性。 研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg […]

胆道肿瘤（BTC）的发病率正在逐年增加。接受系统治疗的患者，包括使用吉西他滨联合顺铂标准一线治疗，中位总生存期(OS)仍小于1年。一部分BTC患者存在潜在的可操作的分子改变，如FGFR2融合或重排或IDH1突变，并可能受益于分子靶向治疗。但大部分患者仍需要使用化疗，然而其在二线治疗中的获益是有限的，因此这些患者需要额外的治疗选择。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是细胞增殖的关键途径，该途径的失调是BTC的标志。有丝分裂原/细胞外信号调节激酶(MEK)是MAPK通路的关键中介成分，原则上是BTC治疗干预的一个有吸引力的靶点。迄今为止，MEK抑制剂在未选定的BTC患者中显示了有限的单药活性。同样，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)单药在BTC治疗中具有一定的活性，在报道的前瞻性临床试验(所有单臂研究)中，应答率约为6%~11%。 MEK抑制剂与PD-1和PD-L1抑制剂联合在结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中显示出免疫调节作用和实质性疗效。通过MEK抑制MAPK途径可能通过作用于肿瘤细胞和直接作用于免疫细胞来调节肿瘤免疫微环境(TME)，导致主要组织相容性复合体I类(MHC-1)表达增强，PD-L1表达增强，CD8+ T细胞浸润增强。本文报道了一项PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药或与MEK抑制剂Cobimetinib（考比替尼）联合治疗btc的多中心随机II期试验结果。 该研究共纳入77名符合条件的胆道肿瘤患者，随机接受阿替利珠单抗单药治疗(n = 39)或阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗(n = 38)。其中肝内胆管癌43例(55.8%)，肝外胆管癌15例(19.5%)，胆囊癌19例(24.7%)。 结果显示，该研究达到了其主要终点，表明联合治疗组患者的PFS显著长于单一治疗组(HR 0.58, 90% CI 0.35-0.93，P=0.027)。单药和联合治疗的中位无进展生存期分别为1.87个月和3.65个月。联合和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%；6个月PFS率分别为22.3%和9.4%，12个月PFS率分别为13.4%和0%。 在一项非计划的事后分析中，联合治疗在肝内胆管癌患者中观察到的更大的获益。在联合治疗时，这组患者的中位无进展生存期为4.44个月，而其他所有组的中位无进展生存期为1.71个月至2.07个月。 这项研究中，共有36例单药治疗组患者和30例联合治疗组患者的疗效可进行评估。在可评估的患者中，1名患者(2.8%)在单药治疗组有客观缓解，1名患者(3.3%)在联合治疗组有客观缓解。Cobimetinib+阿替利珠单抗和阿替利珠单抗治疗的患者的疾病控制分别为46.7%和30.6%，差异无统计学意义(P = 0.21)。 2名有反应的患者包括1名接受阿替利珠单抗单抗治疗的胆囊癌患者和1名接受联合治疗的肝内胆管癌患者。这些反应都是持久的：单药治疗的患者反应持续了大约10个月，联合治疗的反应在开始治疗后持续了2年多。 50名患者(64.9%)在研究基线时CA19-9升高，对这一患者亚群的CA19-9水平进行了常规随访。在基线时CA19-9升高的患者中，单药治疗组24例患者中有4例(16.7%)下降30%或更多，联合治疗组26例患者中有7例(26.9%)下降。 两个治疗组中接受至少1剂量研究药物的所有患者都被纳入安全性分析。与阿替利珠单抗单药治疗相比，Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗与一些不良事件更高的发生率相关，包括皮疹、瘙痒、口干、腹泻、恶心或呕吐、血小板减少和CPK(磷酸肌酸激酶)升高。这些不良反应大多为1~2级。 讨论 这项针对晚期BTC患者的多中心、开放标签、随机II期试验达到了主要终点，表明与阿替利珠单抗单药治疗相比，在阿替利珠单抗中添加Cobimetinib可改善PFS。联合治疗的安全性与两种单独药物的毒性特征一致，且与该联合治疗其他肿瘤类型的既往经验一致。 据研究人员所知，这项研究是迄今为止报道的针对BTC患者的基于免疫检查点治疗的最大的随机研究，并建立在其他研究的基础上，证明ICIs作为单一疗法在该疾病中的临床活性有限。同样，尽管MAPK通路激活在BTC中很常见，但MEK抑制剂在单药治疗或与化疗联合治疗时仅表现出适度的活性。这项研究的进行是因为临床前研究表明MEK抑制和系统免疫疗法之间的潜在协同作用。虽然本研究确实提供了证据，MEK抑制剂可能在BTC的系统免疫治疗中有一定获益。但在该研究中观察到的适度的PFS获益是反映了单个治疗的叠加效应，还是MEK免疫调节肿瘤微环境所产生的真正的协同作用，目前尚不清楚。 总的来说，这项随机II期研究达到了主要终点，表明Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗可改善PFS，且安全性可控。然而，两组治疗的客观有效率都很低，且没有观察到联合治疗组OS增加。包括Cobimetinib+阿替利珠单抗在内的免疫治疗组合值得在BTC中进行额外的研究，可能作为增加新的组合免疫治疗方法的基础。    

近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局，然而科学家们对于早期乳腺癌的探索之路也从未停歇。 但是，从结果来看，目前只有礼来的阿贝西利的MonarchE研究取得阳性结果，而辉瑞的哌柏西利的PALLAS和PENELOPE-B研究结果均为阴性，诺华的瑞博西利的NATALEE研究结果目前暂未公布，刚刚上市的恒瑞的达尔西利也还未涉足早期乳腺癌。面对众多CDK4/6抑制剂，患者该如何选择？哌柏西利进军早期乳腺癌究竟又为何失利？ 2022年1月7日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了PALLAS研究的二次分析报告，探讨了哌柏西利停药的预测因素，以及哌柏西利的剂量是否与最终临床结局有关。 PALLAS研究爆阴 停药率不背这个锅！ PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。 结果显示：在5,743例患者分析人群（其中内分泌治疗＋哌柏西利组2840例）中，1,199例(42.2%)在2年前停用哌柏西利，大多数（772例，27.2%）因不良反应停药，最常见的是中性粒细胞减少症和疲乏。两组间ET停药无差异。 哌柏西利治疗的前3个月因非方案定义的原因而停药的患者比例更高，并且随着时间推移而下降。 哌柏西利治疗持续时间的延长与iDFS改善之间无显著相关性 在加权符合方案分析中，与未接受哌柏西利的患者相比，在接受哌柏西利的患者中未观察到iDFS改善（风险比0.89；95%CI，0.72-1.11）。 综合来看，尽管哌柏西利停药率高，但是结果分析表明两组的无浸润癌生存率无显著差异，且与哌柏西利的剂量无关联。不过，停药率说明了早期乳腺癌术后辅助治疗引入新药的困难和挑战，以及需要采取干预措施降低药物毒性、改善医患沟通和支持，有助于提高新药治疗的持久性，并最大程度提高发现药物获益的机会。 阿贝西利成功进军早期乳腺癌 成为首个获批的CDK4/6i！ 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。 参考文献 https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01918?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

该病例为40岁女性，因胸痛首次入院，被诊断为左肺下叶肺癌，且双肺、胸膜、骨转移 ，分期为T1CN0M1b ⅣA期，伴EGFR21号外显子L858R突变，予以EGFR-TKI吉非替尼治疗，后因不良反应替换为奥希替尼治疗。患者17个月后疾病进展，出现耐药，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗。经治疗一段时间后，患者出现脑膜浸润，并伴有MET 扩增，予以奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，患者肿瘤缩小，脑膜浸润消失，相关头部症状明显缓解，恢复正常生活。 病例简介 图1 CT影像 图2 2021年6月影像 图3 2021年6月MRI影像 图4 2021年7月头部MRI影像 图5 2021年7月和9月胸部CT 图6 2021年7月、9月和10月头部MRI 该患者年仅40岁，就诊时便为晚期肺腺癌（T1CN0M1b ⅣA期），双肺、胸膜、骨转移，需尽快治疗。因患者为EGFR 21号外显子L858R突变，予以一代EGFR-TKI吉非替尼治疗，但出现了难以耐受的皮肤反应，因此替换为三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后，患者肿瘤逐渐缩小至稳定，且未报肺内及胸膜转移，其余肿瘤影像评估未见进展。 但靶向治疗总会出现难以避免的耐药，奥希替尼治疗17个月后，患者疾病进展，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗，予以信迪利单抗±IBI305联合+培美曲塞+顺铂治疗。不幸的是，经不到一个月的免疫治疗后，患者出现脑转移，并出现头晕、恶心、频繁呕吐等不良反应，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应，情况危急。 基因检测发现患者伴有MET扩增，因此进入另一临床研究，予以奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，一周后患者顺利出院，同时在接下来的治疗中患者肿瘤缩小（CT影像），其余肿瘤影像评估未见进展，脑膜浸润消失，随访至今无进展生存期（PFS）约为6个月。 病例提供专家 李鹏教授：EGFR靶向治疗终究难逃耐药“魔爪”，精准治疗成为破局关键因素 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。严重威胁人民群众的健康。肺癌包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。近年来，随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，NSCLC的治疗已进入了靶向治疗时代。精准治疗的前提是精准诊断，因此分子检测在NSCLC中也有着与足轻重的地位。 本文病例中，患者初诊即为晚期，且发生了EGFR 21号外显子L858R突变，予以相应的靶向治疗，患者疾病稳定，但是，该患者没有逃出“靶向治疗不可避免的会发生耐药”的魔咒，在治疗17个月后，疾病进展。 免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点，对于靶向耐药的患者，免疫治疗是否能带来获益？很遗憾，进入免疫治疗临床研究的患者很快便出现了脑膜浸润，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应等紧急情况。 既然患者为EGFR-TKI耐药进展，那么弄清楚耐药突变至关重要，据了解，EGFR-TKI 获得性耐药突变十分复杂，包括EGFR二次突变，例如T790M突变；旁路激活，例如MET基因扩增、HER2扩增或突变等；也可能由NSCLC转化为SCLC[1]。 患者经过基因检测结果为EGFR21号外显子L858R突变和MET 扩增，有幸入组临床试验进行EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，仅仅1周，患者病情便稳定下来，顺利出院。 精准检测是肺癌进准治疗的一大助力，从本病例可以看到，精准检测给患者带来的获益是巨大的，即便患者已经为晚期，脑膜浸润的情况下，基因检测依然给治疗提供了方向。同时也提示，对于经EGFR-TKI治疗的患者，进展后要及时进行MET驱动基因检测，尽快选择适合的方案（如MET-TKI赛沃替尼）或入组临床研究。 专家点评 蒋日成教授：赛沃替尼联合方案可克服继发性MET扩增，且对脑转移有效 与SCLC相比，NSCLC患者一般在确诊时已出现脑转移。有研究表明NSCLC脑转移患者预后较差，即使进行全脑放疗，患者的总生存期仅有3～6个月[2]。若未得到有效治疗，肺癌脑转移患者的生存期可能不足1个月[3]。 本病例患者病情可以说跌宕起伏，初诊便多处转移，经过EGFR-TKI治疗进展后，进行了免疫治疗，免疫治疗无果，同时脑转移伴脑膜浸润，情况十分危急，基因突变为EGFR 21号外显子L858R突变伴MET扩增，经过赛沃替尼联合奥希替尼治疗后，患者转危为安，顺利出院。 如果说基因检测是帮助医生指明了治疗方向，那么MET-TKI便是在治疗方向上为患者铺陈了一条平坦的道路。近年来，MET-TKI的研究层出不穷，其中赛沃替尼因其卓越的疗效备受关注。 在奥希替尼耐药后MET扩增方面，ORCHARD研究[4]提示，奥希替尼耐药后，MET扩增患者（17例）接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗，7例患者可达到客观缓解[均为部分缓解（PR）]，治疗客观缓解率（ORR）为41%，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。该研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。 脑转移方面，在2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]的研究中，入组患者有21%伴发脑转移，赛沃替尼治疗的ORR达47%，疾病控制率（DCR）达93%，中位PFS达6.9个月。据悉，该研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的，且研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展，有3例患者脑部病灶达到PR的水平，这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果。 该患者有幸入组了赛沃替尼的临床试验，进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗，病情得以稳定，并顺利出院。作为中国自主研发的首创新药，赛沃替尼已于2021年6月获批上市，开启了中国癌症MET靶向治疗新时代。未来随着临床研究的不断推进，赛沃替尼的使用范围还有望扩展到MET扩增肺癌患者（包括脑转移），以及胃癌、肾癌等其它实体瘤中的MET基因变异患者，以精准高效的治疗改善预后相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。   参考文献： [1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. […]

乳腺癌是最常见的女性癌症，其发病率逐年增高的同时患者发病年龄亦有愈发年轻化的趋势。近年来随着治疗手段与技术的不断提升，乳腺癌患者“带癌生存”时间不断延长，患者所需随访时间也随之延长。同时，心血管、骨以及心理健康等伴随疾病不仅可影响患者生活质量，甚至可影响患者生存获益。   因此，为进一步延长乳腺癌患者的生存获益，对乳腺癌患者规范有序地展开随访随诊工作必不可少。近期，最新修订的《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）》（下称《指南》）得以发布。医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授对此次《指南》的更新要点以及我国乳腺癌诊疗现状进行点评、解读。 乳腺癌 “带癌生存”人群数量众多，需要进行规范化管理    2020年，我国乳腺癌新发病例数达42万例，为我国女性恶性肿瘤新发病例数之首，占整体女性恶性肿瘤的19.9%，目前我国乳腺癌有三大特点： 第一，与欧美等西方国家相比，我国乳腺癌患者发病年龄更早，患者更为年轻；   第二，我国城市人群乳腺癌发病率要高于农村人群；   第三，我国乳腺癌发病率增长速率高于欧美发达国家。    3年期间，《指南》产生了这些理念上的变化    2022版《指南》是在2019版《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》基础上进行的更新修订。这三年期间，国内乳腺癌诊疗水平不断提高，多种创新药物相继获批上市并进入医保，这也使肿瘤工作者需要对患者院外治疗期间的生活方式、质量以及其他非肿瘤疾病愈发关注重视。   在2022版《指南》中，对患者循环系统、呼吸系统、运动系统、消化系统、生殖系统以及皮肤与皮下组织等数十种可能存在的不良反应均给出了具体的介绍与管理规范。对于不同病理类型的患者需进行何种随诊随访项目已有具体及介绍。   表1 乳腺癌及全方位健康管理随诊随访项目汇总 马教授指出：“过去由于患者生存期较短，临床医生往往可能仅关注心血管、骨健康等乳腺癌患者常见合并疾病。但随着患者生存期的不断延长，医生应该对患者进行更加广泛的关注，例如疫情期间，如何结合疫情防控工作对患者进行科学管理，亦需要广大临床医生加以重视。除此之外社会、心理、躯体等因素对患者生活质量的影响同样需要科学的评估与关注。”   与2019版《指南》相比，2022版《指南》在名称上有两处变化，这也体现出两版指南理念认知上的变化。第一，“从‘随访’到‘随诊随访’”，临床医生在实践工作中，不能仅仅只通过远程随访了解患者病情现状，更要督促患者主动至医院进行复诊工作，以便从医生和患者两个角度来持续关注病情状态。 第二，“从‘伴随疾病全方位管理’到‘健康管理’”，正如马教授所提到的，过去因各方面主、客观原因，医生往往仅关注患者部分“常见”伴随症状或疾病，但随着乳腺癌“带癌生存”时间不断延长，人群数量不断增多，一些并不常见的合并症往往同样具有大量患者。因此需要临床工作者从更高的角度，更广泛的关注患者的健康问题。 除此之外，2022版《指南》引入了患者报告结局（PRO）的指标。这是一种全新的理念，让患者通过填写相关调查量表，时期从患者的角度来评估治疗的疗效。虽然PRO在我国的应用仍处于起步阶段，但在部分欧美国家早已将其列入为相关研究重点评判之一。这体现出2022版《指南》对患者管理进行多维度评估的理念。 表2，3 可以与用于乳腺癌患者的普适性与特异性量表 马飞教授同时指出：“考虑到我国患者经济条件水平、教育文化水平，我国的历史文化特征等均与欧美西方国家有较大差异，因此指南中的PRO量表未来仍需进一步进行优化，以期更加符合我国患者的实际情况。”   “对于乳腺癌换的管理不仅要做到‘规范化’、也要做到‘个体化’。”马飞教授同时强调，“不同患者接受不同药物治疗所产生的疗效与不良反应皆有不同，甚至相同患者在不同时期接受同一种药物治疗所产生的疗效与不良反应也是不一样的。”因此，《指南》对不同分期的患者在接受不同手段治疗后需如何制定随诊随访策略，医生要如何预防患者产生不良反应，患者产生不同不良反应后要如何进行针对性地处理均做出了非常详细的介绍与推荐。   图1-5 不同药物所致不同不良反应管理路径图 未来对乳腺癌患者要做到“全方位、全周期”的管理 “众所周知，由于我国人口基数庞大，我国乳腺患者绝对数量早已位列世界第一，照此发展我国乳腺癌患者数量将进一步增多，因此未来对于乳腺癌的防控工作将是我国重点国家战略。”马飞教授在采访中说道。可喜的是，随着我国乳腺癌诊疗水平地逐步提高，患者的生存获益得到了极大保障，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率已超过83%，部分地区甚至更高。因此，我国有非常多“带癌生存”的乳腺癌患者。而这一人群数量也必将随着发病率与生存率的持续增高而不断增多。 “目前，我国乳腺癌规范化诊疗现状以及患者生存数据在所有癌种中均排名前列，乳腺癌‘带癌生存’人群数量已占全部肿瘤患者的40%左右，而这一数字未来将会更高。”马飞教授强调，“但在乳腺癌患者的诊疗过程中，多数时间是在院外进行药物维持治疗或康复，且多数乳腺患者可能会伴有呼吸、心血管、心理等其他疾病，因此对院外患者的规范化管理工作至关重要。” 虽然我国乳腺癌患者5年生存率约为83%，是所有肿瘤患者中生存率最高的癌种。但与欧美等发达国家相比仍然是有差距的，在欧美发达国家乳腺癌的5年生存率已达到90%以上，早期乳腺癌发病率更是高达95%以上。因此与NCCN、ASCO或ESMO等国际指南相比，2022版《指南》更符合国内乳腺癌诊疗现状，内容也更为详细。   “目前我国卫生经济水平、患者医学知识了解水平均与发到国家有很大差距。如PET-CT、核磁检测等影像学检测设备的普及程度仍有待进一步提高，多数患者影像检查均通过超声检测完成。”马飞教授谈道，“目前国内最大的问题便是医疗资源与医疗需求的严重失衡，因此，通过《指南》对患者进行‘规范化’、‘个体化’的管理，也是希望可以最大化的利用现有医疗资源对患者提供服务。”   近年来，对于乳腺癌患者的管理一直在强调“全方位、全周期”的“两全管理”模式。“如果说《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南》是在强调对患者进行‘全方位’管理。未来要将乳腺癌防控战线前移，不仅仅要做到‘控’，更要落实‘防’的理念，做到真正意义上的‘全周期’管理。加强对乳腺癌的科学预防，降低乳腺癌的发病率，这也必将是国家未来的工作重点之一。”马飞教授在采访最后说道，“乳腺癌是我国最早开展癌前筛查工作的癌种之一，除了筛查还要做好科普工作，真正从源头帮助大众做好乳腺癌预防工作，以降低我国乳腺癌的发生率。”

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。其多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。 在我国，作为继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20%～30%。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。 大多数确诊病例为局限于子宫的早期癌症（I–II期），并且早期疾病以治愈为目的进行手术治疗。 晚期疾病（III–IV期）（新诊断或复发）的治疗主要取决于肿瘤的组织病理学、分期、分级和分子标志物。 当前治疗方案 化疗是治疗子宫内膜癌的主要手段。 以卡铂为基础的化疗常用于早期疾病（作为手术的辅助治疗）和晚期、不可切除或复发性疾病（作为一线治疗）。 激素治疗的使用比例低于化疗，通常仅用于晚期或复发性疾病。 血管生成抑制剂贝伐珠单抗(Avastin，Roche/Genentech)或人表皮生长因子受体2(HER2)靶向抑制剂曲妥珠单抗（赫赛汀，Roche/Genentech）是一些晚期或复发性疾病患者的超适应症处方药物。 2017年，FDA授予PD1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，Merck&Co.）用于治疗既往治疗后进展且无替代治疗选择、不可切除或转移性高度微卫星不稳定(MSI-H)或DNA错配修复缺陷(dMMR)实体瘤。 帕博利珠单抗用于治疗原发性和复发性MSI-H或dMMR子宫内膜癌（分别约占原发性和复发性肿瘤的30%和约13-30%）。2020年其加速获准用于治疗肿瘤高突变负荷(TMB-H)实体瘤（约25%的肿瘤）。该疗法作为MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌的二线疗法正在接受FDA审查。 帕博利珠单抗还获批与乐伐替尼(Lenvima，Eisai)联合给药，乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制血管生成，用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，以及既往系统性治疗后出现疾病进展的患者（2021年7月完全批准）。 该联合治疗在欧洲（2021年11月）和日本（2021年12月）也获批用于治疗化疗后疾病进展的不可切除、晚期或复发性子宫内膜癌患者。这些批准基于III期KEYNOTE-775/309试验。 2021年4月，PD1抑制剂dostarlimab（Jemperli，葛兰素史克）获得FDA加速批准，用于既往铂类药物治疗后的复发或晚期dMMR子宫内膜癌。同时在欧洲授予条件性批准，但包括MSI-H和dMMR肿瘤。 最新治疗方案 当前，子宫内膜癌的治疗方法多种多样，在不同的治疗背景下涵盖了许多创新机制的治疗药物（如表1）。 表1.子宫内膜癌的治疗方案 两种PDL1抑制剂作为晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗正处于III期开发阶段。 目前正在评价Atezolizumab(Tecentriq，Roche/Genentech/Chugai)联合卡铂和紫杉醇治疗子宫内膜癌。Durvalumab（Imfinzi，阿斯利康）也正在与卡铂和紫杉醇联合用药进行评价。另一种PDL1抑制剂avelumab（Bavencio，辉瑞）正在微卫星稳定、MSI-H和聚合酶ε(POLE)突变的复发性或持续性子宫内膜癌中进行研究（II期）。 两种抗体-药物偶联物(ADCs)正在转移性子宫内膜癌的临床II期开发中。 第一种是sacituzumab gitecovan(Trodelvy，Gilead Sciences)，是肿瘤相关钙信号转导因子2(TROP2)的抑制剂，其正在持续性或复发性疾病，以及TROP2表达升高的患者中进行评估。 第二种ADC是trastuzumab deruxtecan (Enhertu, AstraZeneca/Daiichi Sankyo)，正在经治的晚期、不可切除或转移性HER2表达实体瘤中进行测试。 在子宫内膜癌的I/II期临床试验中有几种新型抗体正在临床试验中，其他药物也在积极的进行临床试验评估，这些药物包括依替尼单抗(Mereo BioPharma)，其靶向TIGIT；靶向PDL1和4-1BB的双特异性抗体，GEN1046(Genmab/BioNTech)；以及与纳武利尤单抗联合用药的PVRIG抑制剂。 子宫内膜癌市场分析 在2020年，子宫内膜癌市场总额达16亿美元。 其中81%的销售份额由三种药物构成：包括派姆单抗（5.7亿美元）、血管生成抑制剂贝伐单抗和乐伐替尼（各3.5亿美元）。在新型靶向疗法和药物适应症拓展的情况下，预计2029年子宫内膜癌市场将大幅增加至51亿美元。 图.子宫内膜癌市场销量估计分布 预计到2029年，PD1/PDL1抑制剂将成为销售领先的药物类别，在当年获得超过60%的主要市场销售额（32亿美元）。 派姆单抗有望成为整个子宫内膜癌市场中最畅销的药物，主要有晚期或复发性（一线）和早期疾病构成。考虑到dostarlimab的患者人群规模较大，将其扩展至一线治疗也将是一个主要的销售增长驱动因素。 仑伐替尼（与派姆单抗联合使用）的一线适应症拓展预期将提高其销售份额，特别是使用将不受MSI-H或dMMR状态的限制；然而，仑伐替尼仿制药也将随着而来。Selinexor和奥拉帕尼也可能增加一线治疗的销量；Selinexor作为化疗后的维持治疗和PD1或PDL1抑制剂的替代方案，奥拉帕尼作为durvalumab的辅助治疗，作为持续治疗的一部分。 参考文献： https://www.nature.com/articles/d41573-022-00016-2

2022年1月20日，Senhwa Biosciences公司宣布，美国FDA已授予Silmitasertib孤儿药资格，用于治疗胆道癌患者。 Silmitasertib是一种”first-in-class”的小分子药物，靶向酪蛋白激酶2（CK2），这是一种参与癌细胞DNA修复机制的蛋白质，在多种癌症中具有较高的活性，并且在DNA损伤修复中起关键作用。临床前研究证实，通过抑制CK2通路的作用，可以防止DNA修复，进而诱导细胞的凋亡。临床前研究中，Silmitasertib作为单一疗法以及与吉西他滨和顺铂等药物联合使用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用，并已被证明可耐受的毒性反应。 S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，比较了Silmitasertib +吉西他滨+顺铂的联合治疗方案与单独吉西他滨+顺铂的联合治疗方案在胆管癌(CCA)的一线治疗中的疗效和安全性。该研究在中期分析中达到了主要终点，显示了Silmitasertib +吉西他滨和顺铂组在统计学上的显著差异，这些结果提示无进展生存期(PFS)的改善具有临床意义(P<0.05)。 共有88名患者入选并确定了治疗意向(ITT)人群，其中87名患者在Ib期(n=50)和II期研究中(n=37)接受了Silmitasertib，55名患者能够完成至少一个完整的治疗周期，没有中断剂量或减少剂量，形成改良治疗意向(mITT)人群。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，与II期对照组(5.8个月)相比，mITT人群中无进展生存期(PFS)的中位数(11.2个月)具有临床意义，无进展生存期比BT22研究(5.8个月)长约5个月。mITT人群的中位OS(总生存期)(17.4个月)比BT22研究的中位OS(11.2个月)大约长6个月。mITT人群的客观反应率(ORR)(32.1%)高于BT22研究(19.5%)；疾病控制率(79.3%)也高于BT22研究(68.3%)。 安全性方面，几乎所有接受Silmitasertib治疗的患者(99%)都经历了至少1次TEAE(治疗紧急不良事件)，尽管大多数患者的严重程度为轻度或中度。最常见的与Silmitasertib治疗相关的不良反应（TEAE）为腹泻(66%)、恶心(51%)、呕吐(33%)和疲劳(31%)。 这项中期分析显示，Silmitasertib联合吉西他滨和顺铂在局部晚期或转移性CCA患者中显示了有希望的初步疗效证据，且66%的患者CA 19-9水平下降。基于这些发现，计划进行随机III期临床试验。 众所周知，目前胆道肿瘤一线标准治疗仍为吉西他滨+顺铂，但近年来已有不少研究正在进行中，试图打破这一瓶颈。在此期间也有不少药物获得FDA授予的胆道癌孤儿药资格。在刚刚落下帷幕的ASCO GI会议上，就公布了度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗胆道肿瘤患者的III期临床研究结果。2020年12月，度伐利尤单抗已被美国FDA授予孤儿药称号，用于治疗BTC。 此次公布的研究结果显示达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。 这是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 近年来，孤儿药取得了长足的进步和发展。在胆道肿瘤领域，除了上述两款药物外，还有相应的CAR-T细胞疗法同样获得了FDA授予的孤儿药资格，我们也期待能有更多的新药面世，早日造福更多的肿瘤患者！  

12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南[1]。值得注意的是，在分子靶向治疗部分，首次将EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗单独列出进行指南推荐。 图1 NCCN指南更新：EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗 NSCLC中约有10%-35%的患者伴有EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，除此之外，有12%-34%的EGFR突变NSCLC患者为不典型或罕见突变[2-4]，具体包括： 20外显子插入突变，约占9%； 18外显子G791X（X可为S、A、C、D）点突变，约占11.5%； 20外显子S768I点突变，约占5.5%； 21外显子L861Q点突变，约占5.85%。 图2 EGFR突变亚型发生率及体外对TKIs敏感性[2] 不同于20外显子插入突变患者对传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）几乎均不敏感（对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼有效率为0%，二代TKI阿法替尼有效率为11%）[4]，G719X、S768I、L861Q对传统TKI仍有治疗反应，因此指南明确将这些罕见突变分为两部分，此次更是首次将G719X、S768I、L861Q单独列出，给予不同的治疗推荐。 此次指南更新，对EGFR G719X、S768I、L861Q突变NSCLC患者共列出5种靶向药物，分别为：阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼和达可替尼，其中，阿法替尼和奥希替尼为更推荐（preferred）的治疗药物。 ▌ 阿法替尼 阿法替尼是第二代不可逆EGFR抑制剂，汇总分析数个研究中伴有G719X、S768I、L861Q突变的32例患者的疗效显示，接受阿法替尼每天40mg或50mg治疗客观缓解率（ORR）为66%，在21个治疗响应患者中，52%缓解持续时间超过12个月，33%超过18个月。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿法替尼治疗这三种不典型罕见EGFR突变晚期NSCLC患者[5]。 图3 大样本回顾性分析G719X、S768I、L861Q突变患者阿法替尼治疗疗效 在阿法替尼II期LUX-Lung2和III期LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析显示，有38例患者伴有18-21外显子罕见突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I），ORR为71.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，中位总生存期（OS）为19.4个月[3]。此外，一项大规模回顾性研究分析了693例检测到EGFR罕见突变患者的疗效，110例主突变为G719X、S768I、L861Q的患者ORR为60%，治疗失败时间为10.8个月；35例罕见突变为共突变的患者ORR为77%，治疗失败时间为14.7个月[6]。 ▌ 奥希替尼 奥希替尼为第三代不可逆EGFR-TKI，在NSCLC已被批准用于多种适应症。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R点突变）患者ORR为80%，缓解持续时间达17.2个月，中位OS达38.6个月[7]。 基于奥希替尼的显著疗效，一项韩国研究者开展的II期临床研究评估36例罕见EGFR突变患者接受奥希替尼治疗疗效，共入组G719X突变19例、L861Q突变9例和S768I突变8例，ORR分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月[8]。 图4 奥希替尼治疗EGFR罕见突变疗效瀑布图 ▌ 其他研究中的药物 来那替尼是一种不可逆的pan-HER抑制剂，在一项体外实验中，EGFR 18外显子突变对来那替尼显示出高度的敏感性。II期SUMMIT篮式试验正在评估来那替尼对该群患者的疗效。入组患者接受每天240mg来那替尼治疗，并在前8周接受洛哌丁胺预防腹泻治疗。在最初11例可评估患者中，ORR达到40%，中位PFS为9.1个月，且无3级腹泻不良事件的出现。目前来那替尼SUMMIT研究仍在招募EGFR 18外显子突变NSCLC患者[9]。 总结： NCCN在此次指南更新中首次将EGFR罕见突变单独列出进行治疗推荐，体现了在个体化精准治疗时代下，将肿瘤类型不断细分以给予最合适方案的治疗原则，使患者生存获益最大化。   参考文献： [1]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer [2]Castellanos E,Feld E,Horn L.Driven by mutations:the predictive value of mutation subtype in EGFR-mutated non-small […]

该例患者为MET14号外显子跳跃突变的晚期肺肉瘤样癌，一线治疗采用赛沃替尼治疗，疗效良好，达到部分缓解（PR），获得了7个月的无进展生存期（PFS），不良反应可耐受。赛沃替尼耐药后，二线治疗采用卡博替尼，三线治疗采用克唑替尼，均很快出现疾病进展（PD），患者的总生存期（OS）达15个月。该病例由北京大学肿瘤医院韩森教授提供，并由北京大学肿瘤医院方健教授点评。 病例简介 ▎基本情况： 患者，男，74岁。 主诉：右侧胸痛5月。 胸部增强CT：右肺上叶巨大软组织肿块，轴位较大层面约138×83 mm，上下径约126 mm，轻度强化，累及右侧第1-3肋，并存在明显上腔静脉压迫，伴侧支循环的建立。 腹部及浅表淋巴结B超：右锁骨上多发肿大淋巴结，考虑转移。 全身骨扫描：右侧第1、4肋骨盐代谢旺盛灶，转移可能。 头部MRI：未见明显转移。 右肺上叶占位穿刺活检：（右上肺）分化差的癌，形态及免疫标记支持为非小细胞肺癌（NSCLC），但未能明确区分腺、鳞分化。 免疫组化显示：ALK-Ventana(-)，CK5/6(－)，NapsinA(－)，P 40(－)，ROS-1(－)，TTF-1(－)，卡红(－)，CK(＋)，Syn(－)，CD56(－)，CgA（－）。 临床诊断：Ⅳ期右肺上叶NSCLC（T4N3M1）。 基因检测：MET基因内含子13区域存在短片段缺失（NM_000245.2：c.2888-35_2888-20del），该变异会导致mRNA水平外显子14的跳跃。 ▎诊疗经过： 本例高龄患者因胸痛就诊，初诊为MET14号外显子跳跃突变NSCLC。2018年8月31日，一线治疗采用赛沃替尼，患者用药当天诉背部疼痛明显减轻，用药1周疼痛症状完全缓解，停用止痛药物。用药6周后复查评效，胸部增强CT显示右肺上叶肿块缩小至88 mm，较治疗前缩小36%。综合评效为PR。上腔静脉压迫完全缓解，侧支循环已无造影剂充盈。用药12周和18周后确认疗效，均为维持PR，肿瘤继续缩小。治疗期间的不良反应可耐受。 图1. 赛沃替尼治疗前及治疗过程中复查评效 2019年3月8日，复查评效肿瘤进展，PFS为7个月。患者无明显症状，考虑仍临床获益，继续口服赛沃替尼。为探讨赛沃替尼的耐药原因，行二次活检。右上肺病理检查结果显示为分化差的癌，伴坏死，符合肉瘤样癌。基因检测结果显示，与基线期相比，新出现BRAF基因扩增，MET 14外显子突变丰度由58.5%升高到69.8%，MET扩增由2.4倍升高到3.1倍。 肿瘤持续进展，2019年6月，患者的二线治疗方案换为卡博替尼，治疗1个月后，疗效评估为PD。2019年7月，三线换克唑替尼治疗1个月余，疗效评估为PD。患者因肿瘤持续进展，于2019年10月29日去世，OS为15个月。 病例提供专家 韩森教授：善用基因检测，让精准诊治贯穿肺癌全病程 研究表明，驱动基因对肺恶性肿瘤细胞的持续生长、浸润和转移发挥着极其重要的作用，而驱动癌基因的失活可导致癌细胞凋亡，即癌细胞对驱动基因的抑制剂具有高敏感性。驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据[1]。随着分子生物学的发展，基因突变的检测及相应靶向药物的应用使得NSCLC的治疗水平得到极大提高。如今，靶向基因的检测已是各大医院的常规检测项目。 MET被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点，MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤样癌中占较高的比例，为4.9%-31.8%；高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率略高于日本人和中国人（3.0% -4.9% vs 0.9% -2. 8%）；在老年NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于年轻患者；MET14号外显子跳跃突变几乎总是与其他基因突变互斥，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因[2]。 该患者初诊时，行基因检测，显示为MET14号外显子跳跃突变。随着赛沃替尼的长期治疗，经过7个月的无进展生存，患者最终出现耐药。肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率和突变的位点也不一样。因此，在药物耐药、疾病进展以后，需要酌情考虑再次进行基因检测，尝试寻找其耐药机制。本例患者第二次基因检测发现出现新的BRAF基因扩增，MET14号外显子突变丰度上升，MET扩增倍数增加。但MET抑制剂的耐药机制较复杂，目前正在进一步研究中，MET抑制剂耐药后的治疗方法，也有待进一步探索。 2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》指出，对于晚期NSCLC患者，推荐检测MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因，通过在肿瘤组织中进行单基因检测技术或二代测序技术（NGS），在若组织标本不可及，可考虑检测游离/循环DNA（cf/ctDNA）。该推荐为Ⅱ级推荐，体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视[3]。 在精准医疗时代，基因检测为临床上更为准确、有效的诊疗起到了积极的指导作用。期待未来基因检测技术不断突破，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。 专家点评 方健教授：传统疗法对MET14号外显子跳跃突变肺癌的疗效有限，患者可从赛沃替尼治疗中获益 在赛沃替尼上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是化疗和免疫治疗既往用于MET14号外显子跳跃突变的疗效有限。一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位OS仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[4]。另一项临床研究中，24例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受了免疫治疗，结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位PFS仅为1.9个月，疗效未达到预期[5]。 本例患者为肺肉瘤样癌，肺肉瘤样癌是一类罕见的NSCLC，早期患者是以手术为主的综合治疗模式，但遗憾的是，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良，患者的治疗需求远未满足。 2021年《柳叶刀·呼吸医学》杂志公布了一项赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果：在全部70例患者中，独立评审委员会评估的赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[6]。 值得注意的是，肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经独立审查委员会评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经独立审查委员会评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月[6]。 基于赛沃替尼的研究成果，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》针对MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在Ⅱ级推荐中指出赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为MET靶向药物中推荐级别最高[3]。   参考文献： [1]邹黎黎,柯琦. 非小细胞肺癌靶向基因及其检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志,2020,28(3):196-200. [2]周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》. [4]Gow CH, Hsieh MS, Wu […]

来那替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（Neratinib）在国内正式获批上市，2021年来那替尼纳入国家医保药品目录，来那替尼将为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。 1 来那替尼荣登 2022版NCCN指南推荐 2022年NCCN乳腺癌指南V1版更新了两项涉及来那替尼的建议：第一个是推荐了对于激素受体阳性、HER2 阳性且已知复发风险较高的患者，建议使用来那替尼作为延长辅助治疗；第二个建议则是在HER2阳性患者的辅助治疗中使用来那替尼时，应采用剂量递增策略以提高耐受性。 FDA目前批准了来那替尼在乳腺癌中的2种适应症。第一种是作为单一药物，用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者在基于曲妥珠单抗（赫赛汀）的辅助治疗后的延长辅助治疗；第二个适应症则是与卡培他滨（希罗达）联合用于治疗在转移性环境中接受过2次或更多次抗HER2治疗方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 本次NCCN指南的（关于奈拉替尼作为延长辅助治疗）更新得到了关键的3期ExteNET试验（NCT00878709）的结果支持，ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。奈拉替尼用量为240mg，每天一次。 研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。 在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。 值得注意的是，与安慰剂相比，来那替尼在几个预先指定的亚组(包括淋巴结状态、激素受体状态和随机分组时的年龄)中显示出了iDFS的改善。 关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低： 对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%； 在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%； 在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%； 在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%； 在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。  “来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。” 研究人员总结说，“在所有组（ITT，HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。” 除了NCCN指南和FDA已有的联用方案，研究人员也在积极拓展来那替尼的“能力圈”，最近一项关于来那替尼与氟维司群联合治疗雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的II期MutHER(NCT03289039)研究结果终于在《Clinical Cancer Research》于2022年1月19日在线发表。 2 强强联合！来那替尼联合氟维司群临床获益显著 多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。而临床前研究结果已表明，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。 “来那替尼对HER2突变型非扩增MBC患者显示出适度的单药活性，我们假设在这一患者群体中，与单药治疗相比，来那替尼联合氟维司群 将提高抗肿瘤活性，”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院乳腺癌项目的临床主任，Ma表示。 这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。 来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。 试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。 在安全性方面，最常见的可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)（表2）。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，未见4级AE。其中6例(15%)接受neratinib联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n […]